JPH08504415A - 新規のペプチド、該ペプチドの製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ａ、Ｒ³、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ⁷、Ｍ、Ｑ、ａ、ｂ及びｄは明細書に記載された意味を有する〕で示されるペプチド及び該ペプチドの製造が記載されている。この新規の物質は、抗腫瘍作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のペプチド、該ペプチドの製造及び使用 本明細書に記載された発明は、腫瘍性疾患の治療について、ドラスタチン−１ ０（Dolastatin-10）と比較して潜在的に改善された治療有効性を提供する新規 のペプチド及びその誘導体を提供する。さらに、稀な天然源から苦心して精製し なければならないドラスタチン−１０と異なり、本発明による化合物は、以下詳 細に記載されているとおり、便利に合成することができる。その上、ドラスタチ ン−１０は、酸に対して不安定である。構造中の小さな変化でさえ活性の完全な 損失の原因となりうることは、記載されている（Biochemical Pharmacology、第 40巻、第8号、1859-64、1990）。 本発明による化合物には、式Ｉ： 〔式中、 Ｒ¹はアルコキシ基、有利にＣ₁〜Ｃ₄；アルキル基、有利にＣ₁〜Ｃ₇；シクロア ルキル基、有利にＣ₃〜 Ｃ₆；アルキルスルホニル基、有利にＣ₁〜Ｃ₆；トリフルオロエチル基；フルオ ロエチル基；ジフルオロエチル基；トリフルオロアセチル基；アミジノ基；ウレ イル基；ピペリジノスルホニル基；モルホリノスルホニル基；ベンジルオキシカ ルボニル基；アルコキシカルボニル基、有利にＣ₁〜Ｃ₄；アルキル基で置換され ていてもよいアミノスルホニル基、有利にＣ₁〜Ｃ₅；ヒドロキシ基；アルキル基 （有利にＣ₁〜Ｃ₄）、−Ｎ（ＣＨ₃）₂基、ニトロ基、ハロゲン原子及びＣＦ₃基 から相互に無関係に選択された３個までの置換基で置換されていてもよいフェニ ルスルホニル基；又はＮＲ⁸Ｒ⁹基（但しＲ⁸及びＲ⁹はそれぞれ水素原子又はアル キル基、有利にＣ₁〜Ｃ₄を表わす）を表わし； Ｒ²は水素原子、アルキル基、有利にＣ₁〜Ｃ₄；シクロアルキル基、有利にＣ₃〜 Ｃ₇；アシル基、有利にＣ₁〜Ｃ₈；ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＦ₃基、アルキル 基（有利にＣ₁〜Ｃ₄）及びアルコキシ基（有利にＣ₁〜Ｃ₄）から相互に無関係に 選択された３個までの置換基で置換されていてもよいベンゾイル基又はベンジル 基を表わし；あるいは Ｒ¹−Ｎ−Ｒ²は一緒になって５〜６員の複素環を表わし、この複素環は、置換さ れていなくともよいし、フェニル基、ベンジル基、アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₄ ）、Ｎ（ＣＨ₃）₂基、ニトロ基、オキソ基、 チエニル基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＯＭｅ基及びＣＯＯＥｔ基から相互に無関係に 選択された１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； Ｘは水素原子、アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）、シクロアルキル基（有利にシク ロヘキシル基）、−ＣＨ₂−シクロヘキシル基又はベンジル基を表わし； Ａはバリル基、イソロイシル基、ロイシル基、アロ−イソロイシル基、α−アミ ノイソブタノイル基、３−ｔ−ブチルアラニル基、２−ｔ−ブチルグリシル基、 ３−シクロヘキシルアラニル基、２−エチルグリシル基又は２−シクロヘキシル グリシル基からなる群から選択されており； Ｒ³は水素原子又はアルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）を表わし； Ｂは水素原子、アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）、シクロアルキル基（有利にシク ロヘキシル基）、−ＣＨ₂−シクロヘキシル基又はベンジル基を表わし； Ｄは水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基（有利にＣ₁〜Ｃ₅ ）を表わし； Ｅは水素原子又はアルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）を表わし；あるいは Ｂ及びＥは一緒になって−（ＣＨ₂）₃−基、−（ＣＨ₂）₂−基、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ＣＨ₂−基、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−基、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂−基 又は−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−基を表わし； Ｒ⁷は−ＮＲ⁴−ＣＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ−基又は （上記式中、Ｖは酸素原子又は硫黄原子を表わし；Ｙ¹は水素原子を表わし； Ｚ¹は水素原子又は低級アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₄）を表わし；あるいはＹ¹及 びＺ¹は一緒になって結合を形成し；Ｗ¹は水素原子、アルキル基（有利にＣ₁〜 Ｃ₆）又はフェニル基を表わし； Ｒ⁴は水素原子又はアルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）を表わし； Ｇは水素原子、アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）、シクロヘキシル基、−ＣＨ₂ −シクロヘキシル基又はベンジル基を表わし； Ｋは水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基（有利にＣ₁〜 Ｃ₅）を表わし； Ｌは水素原子又はアルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）を表わし；あるいは Ｒ⁴及びＧは一緒になって−（ＣＨ₂）₄−基、−（ＣＨ₂）₃−基又は−ＣＨ₂− ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂− 基を表わす）を表わし； Ｍは１−アミノペンチル−１−カルボニル基、バリル基、２−ｔ−ブチルグリシ ル基、プロリル基、ヒドロキシプロリル基、イソロイシル基、ロイシル基、３− シクロヘキシルアラニル基、フェニルアラニル基、テトラヒドロイソキノリル− ２−カルボニル基、３−チアゾリルアラニル基、３−チエニルアラニル基、ヒス チジル基、２−アミノ−インジル−２−カルボニル基、チロシル基、３−ピリジ ルアラニル基、３−ｔ−ブチルアラニル基、２−シクロヘキシルグリシル基又は ３−ナフチルアラニル基からなる群から選択されており； あるいはＲ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯ−及びＡは一緒になって、 （上記式中、 Ｔは水素原子又は低級アルキル基（有利にメチル基又はエチル基）を表わし； Ｕは水素原子又は低級アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）を表わし；ｎは１、２又は ３を表わし；Ｖは酸素原子又は硫黄原子を表わし；Ｙは水素原子を表わし；Ｚは 水素原子又は低級アルキル基（有利にメチル基）を表わし；あるいはＹ及びＺは 一緒になって結合を形成し；Ｗは水素原子、低級アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₄） 又はフェニル基を表わす）を表わし； ａ、ｂ及びｄは相互に無関係に０又は１を表わし； Ｑはヒドロキシ基、アルコキシ基（有利にＣ₁〜Ｃ₅）、フェノキシ基、ベンジル オキシ基又は置換もしく未置換のアミノ基を表わし； 但し、ｂ及びｄが０である場合には、Ｑはヒドロキシ基もしくはアルコキシ基で はない〕で示される新規のペプチド及び生理学的に許容される酸との該ペプチド の塩が含まれる。 また本発明は、式Ｉの化合物の製法、製薬学的に許容されうる担持剤とともに 該化合物を含有する医薬品ならびに哺乳動物の癌の治療への該医薬品の使用法を 提供する。 本発明による化合物の亜類には、Ｒ¹−Ｎ−Ｒ²が、 式： で示される５〜６員の複素環を表わし、この複素環は、置換されていなくてもよ いし、フェニル基、ベンジル基、アルキル基（有利にＣ₁〜Ｃ₄）、Ｎ（ＣＨ₃）₂ 基、ニトロ基、チエニル基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＯＥｔ基又はオキソ基から相互 に無関係に選択された１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい式 Ｉの化合物が含まれる。 本発明による化合物の別の亜類には、Ｑが式 Ｒ⁵−Ｎ−Ｒ⁶ 〔式中、 Ｒ⁵はＨ原子又はヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルコキシ基又はベンジルオキシ 基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基又はフルオロエチル基又はジフルオロエチル基又は トリフルオロエチル基又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基を表わし、 Ｒ⁶はＨ原子又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基又はフェニル 基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、Ｃ ＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、環系を形成していてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スル ホニル基である３個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンジル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢ ｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、環系を形成していてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキル 基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アル キル−スルホニル基である３個までの置換基で置換されていてもよい）又は ナフチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢ ｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 基、ベンゾキシ基、フェノキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である ２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンズヒドリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯ ＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基 である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ビフェニル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨ Ｂｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ シ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基であ る２個までの置換基で置換されていてもよい）又は トリフェニルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、 ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニ ル基である３個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンズヒドリルエチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子 、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホ ニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンズヒドリルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子 、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホ ニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ナフチルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニト ロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇ −アルキル−スルホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又 は アセナフチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮ ＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基で ある２個までの置換基で置換されていてもよい）又は アセナフチルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、 ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニ ル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ピリジル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢ ｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である ２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ピコリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢ ｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂ 基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾ キシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である２個までの置換基で置換さ れていてもよい）又は ベンゾチアゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ ＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル 基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンゾイソチアゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子 、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホ ニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンゾピラゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ ＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル 基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンゾオキサゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、 ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スル ホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は フルオレニル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮ ＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基で ある２個までの置換基で置換されていてもよい）又は アミノフルオレニル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、 ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニ ル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ピリミジル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＯＥ ｔ基、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、環系を形成していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又 はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である２個までの置換基で置換されていて もよい）又は ５員ヘタリール基（5-membered hetaryl）（但し、Ｒ⁷はＨ原子、直鎖状もし くは分枝鎖状Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基又はベンジル基を表わし；あるいはＲ⁷及 びＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂）₃−基もしくは−（ＣＨ₂）₄−基を形成する） （相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、ＣＯＯＭｅ基 、ＣＯＯＥｔ基、チオメチル基、チオエチル基、チオフェニル基、ピコリル基、 アセチル基、−ＣＨ₂−ＣＯＯＥｔ基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ （Ｂｚｌ）₂基、環系を形成していてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基、フェニル基（相互に無関係にニト ロ基、ＣＦ₃基、ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である４個までの置換 基で置換されていてもよい）、ベンジル基（相互に無関係にニトロ基、ＣＦ₃基 、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、ナフチル基、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル−ス ルホニル基、フェニルスルホニル基又はＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ基である４ 個までの置換基で置換されていてもよい）である３個までの置換基で置換されて いてもよい）又は −ＣＨＲ⁷−５員ヘタリール（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原 子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、ＣＯＯＭｅ基、ＣＯＯＥｔ基、 ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）₂基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＯＢｚｌ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基、フェニル基、ベン ジル基、ナフチル基又はＣ₁〜Ｃ₇−アル キル−スルホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）を表わす 〕 で示されるアミノ基を表わす式Ｉの化合物が含まれる。 本発明による化合物の別の亜類の場合には、Ｒ⁵−Ｎ−Ｒ⁶は一緒になって、 からなる群から選択された構造を形成していてもよく、この場合、該基は、置換 されていなくてもよいし、或いは、ＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、オキソ 基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（環系を形成していてもよい）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基、ナフチル基、ピリミジル基、ＣＯＯＥ ｔ基、ＣＯＯＢｚｌ基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル基、ピロリジニル基、ピペリ ジニル基、チエニル基、ピロリル基、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＣＨ（ＣＨ₃）₂基、− ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂）₄基、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂）₄Ｏ基、ベンジル基 （ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＦ₃基、チオメチル基又は相応するスルホキシド もしくはスルホン、チオエチル基又は相応するスルホキシドもしくはスルホン、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基及びＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基から相互に無関係に選択され た３個までの置換基で置換されていてもよい）及びフェニル基（ニトロ基、ハロ ゲン原子、ＣＦ₃基、チオメチル基、チオエチル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基及び Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基から相互に無関係に選択された３個までの置換基で置換 されていてもよい）からなる群から相互に無関係に選択された１個もしくはそれ 以上の置換基で置換されていてもよい。 本発明による化合物の別の亜類には、ｂが０である 式Ｉの化合物が含まれる。 本発明による化合物のさらに別の亜類には、ｄが０であり、ｂが−ＮＨ⁴−Ｃ ＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ−基でありかつＱがヒドロキシ基もしくはアルコキ シ基ではない式Ｉの化合物が含まれる。 本発明による化合物のさらに別の亜類には、ｂ及びｄが０でありかつＱがヒド ロキシ基もしくはアルコキシ基ではない式Ｉの化合物が含まれる。 本発明による化合物のさらに別の亜類には、ｄが０であり、Ｒ⁷が である式Ｉの化合物が含まれる。 本発明による化合物の別の亜類には、ａが０である式Ｉの化合物が含まれる。 本発明による化合物のさらに別の亜類には、ａ及びｄが０である式Ｉの化合物 が含まれる。 本発明による化合物の別の亜類には、ｂ及びｄが１でありかつＱがヒドロキシ 基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又はベンジルオキシ基である式Ｉの化合物が含まれ る。 置換基が次の意味を表わす化合物は、有利である： Ｒ¹は、エチル基、メチル基、トリフルオロエチル基、フルオロエチル基、ジフ ルオロエチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチ ル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、ウレイル基、メシル基、トシル基 、ナフチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、２，４，６−トリメチルスル ホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシ カルボニル基、モルホリノスルホニル基、ｔ−ブチルアミノスルホニル基、メチ ルアミノスルホニル基、トリフルオロアセチル基、ＮＨ₂基、Ｎ（ＣＨ₃）₂基、 Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂基、Ｎ［ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂基、アミジノ基、ＣＨ₃Ｏ−基を 表わし、 Ｒ²は、Ｈ原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ− ブチル基、シクロプロピル基、ホルミル基、アヤチル基、プロピオニル基、（Ｃ Ｈ₃）₂ＣＨＣＯ−基、ピバロイル基、ベンゾイル基又は を表わし、 あるいはＲ¹−Ｎ−Ｒ²は一緒になって を表わし、 Ｘは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂ 基、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃基、ｔ−ブチル基、−ＣＨ₂−シクロヘキシル 基又はベンジル基を表わし； Ａは、バリル基、イソロイシル基、ロイシル基、アロ−イソロイシル基、３−ｔ −ブチルアラニル基、２−ｔ−ブチルグリシル基、３−シクロヘキシルアラニル 基、２−エチルグリシル基又は２−シクロヘキシルグリシル基を表わし； Ｒ³は、水素原子、メチル基又はエチル基を表わし；Ｂは、水素原子、メチル基 、エチル基、イソプロビル基、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂基、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ ＣＨ₃基、ｔ−ブチル基、−ＣＨ₂−シクロヘキシル基又はベンジル基を表わし ； Ｄは、水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ 基又はｔ−ブチルオキシ基を表わし； Ｅは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｔ−ブチル基を表わ し；あるいは Ｂ及びＥは、一緒になって−（ＣＨ₂）₂−基、−（ＣＨ₂）₃−基、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ₂−基又は−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−基を表わしてもよく； Ｒ⁷は、−ＮＲ⁴−ＣＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ−基又は （上記式中、 Ｖは酸素原子又は硫黄原子を表わし；Ｙ¹は水素原子を表わし；Ｚ¹は水素原子又 はメチル基を表わし；あるいはＹ¹及びＺ¹は一緒になって結合を形成してもよく ；Ｗ¹は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基又はフ ェニル基を表わし； Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を表わし；Ｇは水素原子、メチル基、エチル基、イ ソプロピル基、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂基、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃基、ｔ− ブチル基、−ＣＨ₂−シクロヘキシル基又はベンジル基を表わし； Ｋは水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基又は ｔ−ブトキシ基を表わし； Ｌは水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表わし；あるいは Ｒ⁴及びＧは一緒になって−（ＣＨ₂）₄−基、−（ＣＨ₂）₃−基又は−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ₂ −基を表わす）を表わし； Ｍはバリル基、２−ｔ−ブチルグリシル基、プロリル基、ヒドロキシプロリル基 、イソロイシル基、ロイシル基、３−シクロヘキシルアラニル基、フェニルアラ ニル基、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボニル基、３−チアゾリルアラニ ル基、３−チエニルアラニル基、２−アミノインジル−２−カルボニル基、チロ シル基、３−ピリジルアラニル基、３−ｔ−ブチルアラニル基、２−シクロヘキ シルグリシル基又は３−ナフチルアラニル基からなる群から選択されており； ａ、ｂ及びｄは相互に無関係に０又は１を表わし； あるいはＲ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯ及びＡは一緒になって を表わし、 Ｑはヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式 ＮＲ⁵Ｒ⁶ 〔式中、 Ｒ⁵は水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロエチル基、フルオロエチ ル基又はジフルオロエチル基、プロピル基、イソプロピル基又は を表わし、 Ｒ⁶は水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロエチル基、プロピル基、イ ソプロピル基、ｔ−ブチル基又は を表わし、 あるいはＲ⁵−Ｎ−Ｒ⁶は一緒になって を表わし〕で示されるアミノ基を表わす。 置換基が次の意味を表わす化合物は、さらに有利である： Ｒ¹は、エチル基、メチル基、トリフルオロエチル基、フルオロエチル基、ジフ ルオロエチル基、イソプロピル基、プロピル基、シクロプロピル基、ベンジルオ キシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、ラクチル基、メチルアミノスル ホニル基、トシル基、ウレイル基、メシル基、Ｎ（ＣＨ₃）₂基、アミジノ基又は ＣＨ₃Ｏ−基を表わし； Ｒ²は、Ｈ原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基 、シクロプロピル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基 、ベンゾイル基又はベンジル基を表わし；あるいは Ｒ¹−Ｎ−Ｒ²は一緒になって を表わし、 Ｘは、水素原子、メチル基、イソプロピル基、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂基、−Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃基、ｔ−ブチル基又はベンジル基を表わし； Ａは、バリル基、イソロイシル基、ロイシル基、２−ｔ−ブチルグリシル基又は ２−エチルグリシル基を表わし； Ｒ³は、水素原子、メチル基又はエチル基を表わし； Ｂは、水素原子、メチル基、イソプロピル基、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂基、−Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃基、ｔ−ブチル基又はベンジル基を表わし； Ｄは、水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基又はｔ−ブチルオキシ基を表わし； Ｅは、水素原子、メチル基、イソプロピル基、ｔ−ブ チル基又はエチル基を表わし；あるいは Ｂ及びＥは一緒になって−（ＣＨ₂）₃−基又は−（ＣＨ₂）₂−基を表わし； Ｒ⁷は、 を表わし； Ｍはプロリル基、ヒドロキシプロリル基、バリル基、イソロイシル基、２−ｔ− ブチルグリシル基、フェニルアラニル基、テトラヒドロイソキノリル−２−カル ボニル基、２−アミノインジル−２−カルボニル基、チロシル基、３−ナフチル アラニル基からなる群から選択されており； ａ、ｂ及びｄは相互に無関係に０又は１を表わし； あるいはＲ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯ−及びＡは一緒になって を表わし、 Ｑはヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、ベンジルオキシ基又は式 ＮＲ⁵Ｒ⁶ 〔式中、 Ｒ⁵は水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロエチル基、フルオロエチ ル基、ジフルオロエチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 シクロペンチル基、シクロヘキシル基を表わし； Ｒ⁶は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブ チル基、ベンジル基、４−フェノキシベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル 基、３，４，５−トリメトキシベンジル基、フェニル基、４−フェノキシフェニ ル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基又 は を表わし、 あるいはＲ⁵−Ｎ−Ｒ⁶は一緒になって を表わし〕で示されるアミノ基を表わす。 次に、本発明を例につき詳説する。しかしながら、本発明はこの例の範囲内で 限定されるものではない。 式Ｉの化合物は、有利にＬ−アミノ酸又はＬ−アミノ酸から誘導された成分か らなるが、しかし、該化合物は、１個もしくはそれ以上のＤ−アミノ酸又はＤ− アミノ酸から誘導された成分を含有していてもよい。 特に適当な生理学的に許容される酸は、次のとおりである： 塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレ イン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、 Ｌ−アスパラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、ア スコルビン酸及びアセチルグリシン。 新規の化合物は、常法で製造することができる。従 って該化合物は、逐次的に組み立てることもできるし、適当な小フラグメントを 結合することによって組み立てることもできる。逐次的な組み立ての場合には、 Ｃ末端から出発してペプチド鎖は、毎回アミノ酸もしくは構成単位１個ずつ段階 的に延長される。フラグメント結合の場合には、異なる長さのフラグメントを一 緒に結合することは可能であり、かつフラグメントは、順次、アミノ酸もしくは 構成単位からの逐次的な合成によって得ることができる。 逐次的な組み立て及びフラグメント結合の両方の場合に、アミド結合を形成す ることによって単位を結合することが必要である。これには、酵素による方法及 び化学的な方法が適当である。 アミド結合を形成させるための化学的な方法は、Mueller著、Methoden der Or ganischen Chemie第XV/2巻、1〜364頁、Thieme Verlag，Stuttgart、1974年；St ewart，Young著、Solid Phase Peptide Synthesis、31〜34頁、71〜82頁、Pierc e Chemical Company，Rockford，1984年；Bodanszky，Klausner，Ondetti著、Pe ptide Synthesis、85〜128頁、John Wiley & Sons，New York、1976年及びペプ チド化学における標準的な著作に詳細に記載されている。特に有利であるのは、 アジド法、対照無水物法及び混合無水物法、イン・シトウ（in situ）で生成も しくは前形成された活性エステル、アミノ酸のウレタン保護されたＮ−カルボキ シア ンヒドリドの使用ならびに結合試薬、特にジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ ＣＣ）、ジイソプロビルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エトキシカルボニル− ２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１−エチル−３−（３ −ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド ヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、 ｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オ キサゾリジニル）−アミドホスホリル クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ブロモ−ト リス−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ） 、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カストロ試薬（Castro's reagent ）（ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ トラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ Ｎ）、２，５−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシチ オフェン ジオキシド（ステグリッチ試薬（Steglich's reagent）；ＨＯＴＤＯ ）及び１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用することによるア ミド結合の形成である。結合試薬は、単独で使用することもできるし、添加剤、 例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシ− ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアジン（ＨＯＯ Ｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（ＨＯＳｕ）又はＮ−ヒ ドロキシピリジンとの組合せ物の形で使用することもできる。 酵素によるペプチド合成の場合には保護基を不要にすることが通常可能である のに対して、化学的な合成の場合の両方の反応成分には、アミド結合の形成に関 係しない反応性基の可逆的な保護が必要である。次の３つの常用の保護基法は、 化学的なペプチド合成に有利である：ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）法、ｔ− ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）法及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ ｍｏｃ）法。鎖延長単位のα−アミノ基上の保護基は、それぞれの場合に共通し ている。アミノ酸保護基の詳細な説明は、Mueller著、Methoden der Organische n Chemie第XV/1巻、20〜906頁、Thieme Verlag，Stuttgart、1974年に記載され ている。ペプチド鎖の組み立てに使用される単位は、溶液もしくは懸濁液中で反 応させることもできるし、メリフィールド（Merrifield）によってJ．Amer．Che m．Soc．85（1963）2149に記載されている方法と同様の方法によって反応させる こともできる。特に有利な方法は、ペプチドを、不溶性の高分子担体（以下、樹 脂と呼称されることもある）に結合している上記メリフィールド法の場合の反応 成分の１つを用いて、Ｚ、ＢｏｃもしくはＦｍｏｃ保護基法を使用することによ って、逐次的にかもしくはフラグメント結合によって組み立てる方法である。こ の方法によって、典型的に、ペプ チドは、ＢｏｃもしくはＦｍｏｃ保護基法の使用によって高分子担体上で逐次的 に組み立てられ、この場合、成長するペプチド鎖は、不溶性の樹脂粒子にＣ末端 で共有結合される（図１及び２参照）。この方法によって、濾過による試薬及び 副生成物の除去が可能となり、かつ従って再結晶は必要ない。 保護アミノ酸もしくは構成単位は、使用される溶剤中で不溶であることならび に濾過を容易にする安定した物理的形状を有していることのみを必要とするいか なる適当なポリマーとも結合することができる。このポリマーは、最初の保護ア ミノ酸が共有結合によって固着することができる官能基を有していなければなら ない。多くの種類のポリマー、例えばセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ メタクリレート、スルホン化ポリスチレン、クロロメチル化スチレン／ジビニル ベンゼン共重合体（メリフィールド樹脂）、４−メチルベンズヒドリルアミン樹 脂（ＭＢＨＡ樹脂）、フェニルアセトアミドメチル樹脂（Ｐａｍ樹脂）、ｐ−ベ ンジルオキシ−ベンジル−アルコール樹脂、ベンズヒドリル−アミン樹脂（ＢＨ Ａ樹脂）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイルオキシ−メチル樹脂、ブライポ ール（Breipohl）他による樹脂（Tetrahedron Letters28（1987）565；BACHEM社 より提供）、４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノメチル）フェノキシ樹脂 （Novabiochem社より提供）又はｏ−クロロトリチル 樹脂（Biohellas社より提供）は、この目的に適当である。 反応条件下で不活性である全ての溶剤、特に水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロ メタン（ＤＣＭ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ− メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びこれら溶剤の混合物は、溶液中のアミド 結合の形成に適当である。高分子担体の合成は、使用されるアミノ酸誘導体が可 溶である全ての不活性有機溶剤中で実施することができるが；しかしながら、有 利な溶剤は、樹脂膨張特性を付加的に有しており、このような例は、ＤＭＦ、Ｄ ＣＭ、ＮＭＰ、アセトニトリル及びＤＭＳＯならびにこれら溶剤の混合物である 。合成が終了した後に、化合物は高分子担体から分離される。種々の種類の樹脂 の分離が可能である条件は、上記文献に記載されている。最も常用される分離反 応は、酸及びパラジウムにより触媒される、特に、液体無水フッ化水素中、無水 トリフルオロメタンスルホン酸中、希薄もしくは濃厚なトリフルオロ酢酸中での 分離、パラジウム触媒される、弱塩基、例えばモルホリンの存在下でのＴＨＦも しくはＴＨＦ−ＤＣＭ混合物中での分離或いは酢酸／ジクロロメタン／トリフル オロエタノール混合物中での分離である。選択された保護基に依存して、該保護 基は、分離条件下で残留する 場合もあるし、分離する場合もある。またペプチドの保護基が部分的に外される ことは、誘導体化反応を実施すべき場合には、有意義なことである。Ｎ末端でジ アルキル化された化合物は、溶液中又は高分子担体上での適当なＮ，Ｎ−ジ−ア ルキルアミノ酸の結合によって、（例えばＭｅＯＨ中のＮａＣＮＢＨ₃を用いた ）溶液中の還元アルキル化によって、或いはＮａＣＮＢＨ₃及び適当なアルデヒ ドを用いた、ＤＭＦ／１％の酢酸中での、樹脂に結合した化合物の還元アルキル 化によって得ることができる。γ−もしくはδ−ラクタム橋を有する化合物は、 ラクタム橋を有する適当なジペプチド単位（R．Freidinger著、J．Org．Chem． （1982年）104〜109頁）をペプチド鎖に組み込むことによって得ることができる 。チアゾール−、オキサゾール−、チアゾリン−もしくはオキサゾリン含有ジペ プチド構成単位を有する化合物は、適当なペプチド単位（U．Schmidt他著、Synt hesis（1987年）、233〜236頁；P．Jouin他著、Tetrahedron Letters（1992年） 、2807〜2810頁；P．Wipf他著、Tetrahedron Letters（1992年）、907〜910頁； W．R．Tully著、J．Med．Chem．（1991年）、2065頁；Synthesis（1987年）、23 5頁；T．Shioiri他著、J．Org．Chem．（1987年）、1252〜1255頁；R．Pettit他 著、J．Am．Chem．Soc．（1989年）、5463〜65頁）をペプチド鎖に組み込むこと によって得ることができる。−ＮＲ³−ＣＨＢ−ＣＨＤ−ＣＨＥ−Ｃ Ｏ−及び−ＮＲ⁴−ＣＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ−の構造を有する構成単位は 、文献によれば、例えば適当な保護されたアミノ酸アルデヒドを適当なアルキル 化する化学種、例えばホスホネート、亜リン酸イリド（phosphorous ylides）、 エバンス試薬等（S．Shibuya他著、Heterocycles（1990年）、1597〜1600頁；M ．Braun他著、Angew．Chem．（1987年）、24〜37頁；Angew．Chem．1992年、104 、No.10；T．Shioiri他著、PeptideChemistry 1989年、N．Yanaihara（編）、29 1〜296頁；pettit他著、J．Am．Chem．Soc．1989年、111、5463；T．Shioiri著 、Tetrahedron Letters 1991、931〜934頁；K．Koga著、Tetrahedron Letters 1 991、2395〜2398頁）と反応させることによって得ることができる。 本発明による化合物は、哺乳動物への化合物の投与による充実性腫瘍（例えば 肺、乳房、結腸、前立腺、膀胱、直腸の腫瘍又は子宮の腫瘍）又は血液学的悪性 腫瘍（例えば白血病、リンパ腫）の抑制もしくは治療に使用することができる。 投与は、経口的方法及び非経口的、即ち皮下、静脈内、筋肉内及び腹腔内による 方法を含む、医薬品、有利に腫瘍学的薬剤にとって都合のよい方法のいずれによ っても行なうことができる。該化合物は、単独で投与することもできるし、式Ｉ の化合物を、所望される投与経路に適当である、製薬学的に許容される担持剤と 一緒に含有する医薬品の形で 投与することもできる。このような医薬品は、組合せ生成物であってもよく、即 ち、他の治療学的に活性である成分を含有していてもよい。 哺乳動物への投与すべき量は、使用される本化合物の生物学的活性；投与方法 ；レシピエントの年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び範囲；治療頻度；他 の治療の投与；ならびに所望される効果を含む通常の因子に依存する活性成分の 腫瘍抑制有効量を含有する。典型的な日用量は、経口投与においては体重１ｋｇ あたり約５〜２５０ｍｇであり、かつ非経口投与においては体重１ｋｇあたり約 １〜１００ｍｇである。 適当な投与の形は、１単位あたり活性成分約１０〜５００ｍｇを含有する。従 って活性成分は、通常、組成物の全体重量を基礎として約１〜９０重量％からな る。新規の化合物は、常用の固体もしくは液体の医薬品投与の形、例えば、被覆 されていないかもしくは（フィルムで）被覆された錠剤、カプセル、粉末剤、顆 粒、坐薬又は溶液の形で投与することができる。これらは、常法で製造される。 該活性物質は、この目的のために常用の医薬品助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤 、防腐剤、錠剤崩壊剤、流れ調整剤（flow regulators）、可塑剤、湿潤剤、分 散剤、乳化剤、溶剤、持効性組成物、酸化防止剤及び／又は噴射ガス（propella nt gas）（H．Sucker他著、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stu ttgart、1978年参照）を用い て加工することができる。上記方法で得られた投与の形は、通常、活性物質１〜 ９０重量％を含有している。 次に、本発明を例につき詳説する。タンパク質生成アミノ酸は、例中では、周 知の３文字の略号を使用することによって省略されている。他の意味は、次のと おりである：ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ａｃ＝酢酸、Ｂｕ＝ブチル、Ｅｔ＝エ チル、Ｍｅ＝メチル、Ｂｚｌ＝ベンジル。 Ａ． 一般的方法 Ｉ． 請求項１で特許の保護が請求された化合物を、前記の標準的なＺ法及びＢ ｏｃ法を使用することによる古典的な溶液合成によってか、或いは固相合成の標 準法によって、手動又はAPPLIED BIOSYSTEMS社によって提供される完全自動モデ ル４３１Ａ合成装置で合成する。Ｂｏｃ保護基法及びＦｍｏｃ保護基法について の異なる合成作業周期は、次のとおりである： ａ） Ｂｏｃ保護基法についての合成作業周期 １． ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸３０％ １×３分間 ２． ＤＣＭ中トリフルオロ酢酸５０％ １×１分間 ３． ＤＣＭ洗浄 ５×１分間 ４． ＤＣＭ中ジイソプロピルエチルアミン５％ １×１分間 ５． ＮＭＰ中ジイソプロピルエチルアミン５％ １×１分間 ６． ＮＭＰ洗浄 ５×１分間 ７． 前活性化された保護アミノ酸（ＮＭＰ／ＤＣＭ中のＤＣＣＩ当量及びＨＯ Ｂｔ１当量を用いた活性化）の添加； ペプチド結合（第１部） １×３０分間 ８． 反応混合物がＤＭＳＯを２０容量％含有するまでの反応混合物へのＤＭＳ Ｏの添加 ９． ペプチド結合（第２部） １×１６分 間 １０． 反応混合物へのジイソプロピルエチルアミン３．８当量の添加 １１． ペプチド結合（第３部） １×７分間 １２． ＤＣＭ洗浄 ３×１分間 １３． 変換が不完全である場合には、結合の繰り返し（５．に戻る） １４． ＤＣＭ中無水酢酸１０％、ジイソプロピルエチルアミン５％ １×２分間 １５． ＤＣＭ中無水酢酸１０％ １×４分間 １６． ＤＣＭ洗浄 ４×１分間 １７． １．に戻る。 ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒｏｐを、Ｎ−メチルアミノ酸又はＮ−メチル基を有 する構成単位の後に続くアミノ酸の結合のための試薬として使用した。反応時間 は、相応して増加した。溶液合成の場合には、Ｂｏｃ−アミノ酸−ＮＣＡｓ（Ｎ −ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボキシ−アンヒドリド）又 はＺ−アミノ酸−ＮＣＡｓ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸−Ｎ−カ ルボキシ−アンヒドリド）を使用することはそれぞれ、この種の結合にとって最 も有利である。 ｂ） Ｆｍｏｃ保護基法についての合成作業周期 １． ＤＭＦ洗浄 １×１分間 ２． ＤＭＦ中ピペリジン２０％ １×４分間 ３． ＤＭＦ中ピペリジン２０％ １×１６分間 ４． ＤＭＦ洗浄 ５×１分間 ５． 前活性化された保護アミノ酸（ＤＭＦ中のＴＢＴＵ１当量及びＤＩＰＥＡ １．５当量を用いた活性化）の添加； ペプチド結合 １×６１分間 ６． ＤＭＦ洗浄 ３×１分間 ７． 変換が不完全である場合には、結合の繰り返し（５．に戻る） ８． ＤＭＦ中無水酢酸１０％ １×８分間 ９． ＤＭＦ洗浄 ３×１分間 １０． ２に戻る。 ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒｏｐを、Ｎ−メチルアミノ酸もしくはＮ−メチル基 を有する構成単位の後に続くアミノ酸の結合のための試薬として使用した。反応 時間は、相応して増加した。 ＩＩ． Ｎ末端の還元アルキル化 ＡＩａもしくはＡＩｂに従って得られたペプチド樹脂のＮ末端の保護基を外し （ＡＩｂの段階２〜４又はＡＩａの１〜６）、かつさらにＮａＣＮＢＨ₃３当量 が添加された、ＤＭＦ／１％の酢酸中の３倍モルの過剰量のアルデヒドもしくは ケトンと反応させた。反応が終了した後に（ネガティブ・カイザー試験（negati v e Kaiser test））、樹脂を水、イソプロパノール、ＤＭＦ及びジクロロメタン で数回洗浄した。 ＩＩＩ． Ｉａ及びＩＩに従って得られたペプチド樹脂の仕上げ ペプチド樹脂を減圧下で乾燥し、かつTEFLON HF装置（PENINSULA社によって提 供される）の反応容器中に移した。スカベンジャー、有利にアニソール（樹脂の １ｍｌ／ｇ）及び、インドール性ホルミル基を除去するためのチオールのトリプ トファン含有ペプチドの場合には有利にエタンジチオール（樹脂の０．５ｍｌ／ ｇ）を添加し、かつ引き続き、液体Ｎ₂で冷却しながらフッ化水素（樹脂の１０ ｍｌ／ｇ）中で縮合した。この混合物を０℃に加熱し、かつこの温度で４５分間 撹拌した。さらにフッ化水素を減圧下でストリッピング除去し、かつ残留したス カベンジャーを除去するために残留物を酢酸エチルで洗浄した。混合物を濃度３ ０％の酢酸で抽出しかつ濾過し、さらに濾液を凍結乾燥した。 ＩＶ． Ｉｂ及びＩＩに従って得られたペプチド樹脂の仕上げ ペプチド樹脂を減圧下で乾燥し、かつさらに、アミノ酸組成に応じて、次の分 離方法の１つを行なった（Wade，Tregear，Howard Florey Fmoc Workshop Manua l，Melbourne 1985）。 適当なＴＦＡ混合物中のペプチド樹脂の懸濁液を室温で上記の時間撹拌し、か つさらに樹脂を濾別し、かつＴＦＡ及びＤＣＭで洗浄した。濾液及び洗液を濃厚 化し、かつ化合物をジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。氷浴中での冷 却後に沈殿物を濾別し、３０％の酢酸中に吸収しかつ凍結乾燥した。 Ｖ． ｏ−クロロトリチル樹脂（Biohellas社によって提供される）が使用され る場合には、酢酸／トリフルオロエタノール／ジクロロメタン混合物（１：１： ３）中のペプチド樹脂の懸濁液を室温で１時間撹拌した。さらに樹脂を吸引によ って濾別しかつ分離用溶液で十分に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃厚化し かつ水で処理した。沈殿した固体を濾過もしくは遠心分離によって除去し、ジエ チルエーテルで洗浄し、かつ減圧下で乾燥した。 ＶＩ． 化合物の精製及び特性決定 精製を、連続中圧クロマトグラフィー処理（subsequ ent-medium pressure chromatography）（固定相：HD-SIL C-18、２０〜４５μ 、１００Å；移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂ Ｏでの勾配）を共用するかもしくは共用せずしてゲルクロマトグラフィー処理 （SEPHADEX G-10、G-15／１０％のＨＯＡｃ、SEPHADEX LH20／ＭｅＯＨ）によっ て実施した。得られた生成物の純度を分析ＨＰＬＣ（固定相：１００ ２．１ｍ ｍ VYDAC C-18、５１、３００Å；移動相：ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ勾配、０．１％Ｔ ＦＡで緩衝された、４０℃）によって測定した。特性決定を高速原子衝撃質量分 光法及び¹Ｈ−もしくは¹３Ｃ−分光法によって行なった。 Ｂ． 特別な方法 例 １ フェニルアラニンアミド ヒドロクロリド０．４ｇ（２ｍモル）及びＢｏｃ− Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ₃）₂］−ＣＨ（ＯＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ０ ．５５ｇ（２ｍモル；文献に従って合成された：S．Shibuya他著、Heterocycles 、第31巻、第9号、1597〜160 0頁（1990年））をＤＭＦ中に溶解した。ＤＥＰＣＮ ０．４ｇ（２．２ｍモル ）及びジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．４ｍｌの添加後に、反応混合物 を室温で一晩中撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル中に 吸収させ、かつ５％のクエン酸水溶液、水、５％のＮａＨＣＯ₃及びＮａＣｌ溶 液で十分に洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ乾燥するま で蒸発させた。残留物（０．６６ｇ）を真空中で乾燥し、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１： １） ５ｍｌを２時間用いて保護基を外し、かつ乾燥するまで蒸発させた。この ようにして得られた保護基が外されたフラグメントをＤＭＦ中に溶解し、かつＮ −ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリン−Ｎ−カルボキシアンヒドリド０．４４ ｇ（１．８ｍモル）と４５℃で反応させた。５時間の撹拌後に溶剤を真空中で蒸 発させ、酢酸エチルを添加し、かつ有機層を５％のクエン酸水溶液、５％のＮａ ＨＣＯ₃水溶液、水及びＮａＣｌ水溶液で十分に洗浄し、かつＮａ₂ＳＯ₄上で乾 燥した。溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ残留物（０．７ｇ、１．３ｍモル）をＴ ＦＡ／ＤＣＭ（１：１）５ｍｌで２時間処理した。溶剤混合物の蒸発及びＫＯＨ 上での乾燥後に、残留物をＤＭＦ中に溶解し、かつＮ，Ｎ−ジメチルバリン０． １９ｇ（１．３ｍモル：文献に従って合成された：例えば、R．E．Bowmann著、J ．Chem．Soc．1959年、1342頁参照）、ＤＥＰＣＮ ０．２５ｇ（ １．５ｍモル）及び０ＤＩＰＥＡ ０．７ｍｌを添加した。反応混合物を室温で 一晩中撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、かつSEPHADEX LH-20カラム上でクロマト グラフィー処理した。生成物画分を集め、溶剤を蒸発させ、この場合、化合物１ が０．４６ｇ得られた。 例 ２ ベンジルアミン０．２９ｇ（２ｍモル）及びＢｏｃ−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ［Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）₂］−ＣＨ（ＯＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ ０．５５ｇ（２ｍモル； 文献に従って合成された：S．Shibuya他著、Heterocycles、第31巻、第9号、159 7〜1600頁（1990年））をＤＭＦ中に溶解した。ＤＥＰＣＮ ０．４ｇ（２．２ ｍモル）及びＤＩＰＥＡ １．４ｍｌの添加後に、反応混合物を室温で一晩中撹 拌し、溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル中に吸収させ、かつ５ ％のクエン酸水溶液、水、５％のＮａＨＣＯ₃及びＮａＣｌ溶液で十分に洗浄し た。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ乾燥するまで蒸発させた。残 留物（０．５１ｇ）を真空中で乾燥し、ＴＦＡ／ＤＣＭ （１：１）５ｍｌを２時間用いて保護基を外し、かつ乾燥するまで蒸発させた。 このようにして得られた保護基が外されたフラグメントをＤＭＦ中に溶解し、か つＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−バリン−Ｎ−カルボキシアンヒドリド０． ４ｇ（１．６ｍモル）と４５℃で反応させた。５時間の撹拌後に溶剤を真空中で 蒸発させ、酢酸エチルを添加し、かつ有機層を５％のクエン酸水溶液、５％のＮ ａＨＣＯ₃水溶液、水及びＮａＣｌ水溶液で十分に洗浄し、かつＮａ₂ＳＯ₄上で 乾燥した。溶剤を減圧下で蒸発させ、かつ残留物（０．５１ｇ、１．１ｍモル） をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）５ｍｌで２時間処理した。溶剤混合物の蒸発及びＫ ＯＨ上での乾燥後に、残留物をＤＭＦ中に溶解し、かつＮ，Ｎ−ジメチルバリン ０．１６ｇ（１．１ｍモル）、ＤＥＰＣＮ ０．２３ｇ（１．４ｍモル）及びＤ ＩＰＥＡ ０．７ｍｌを添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、乾燥する まで蒸発させ、かつSEPHADEX LH-20カラム上でクロマトグラフィー処理した。生 成物画分を集め、溶剤を蒸発させ、この場合、化合物１が０．３６ｇ得られた。 次の化合物が得られ、かつこれら化合物は、例１及び２に従って製造すること ができる： 上記一覧中の記号Ｘａａ．．．は、次の意味を有する： Ｘａａ： Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン Ｘａｄ： テトラヒドロイソキノリンカルボン酸 Ｘａｆ： ｔ−ロイシン又は２−ｔ−ブチルグリシン Ｘａｇ： Ｎ−Ｎ−ジメチルイソロイシン Ｘａｈ： Ｎ，Ｎ−ジメチルロイシン Ｘａｉ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｔ−ロイシン Ｘａｋ： Ｎ−アミジノ−バリン Ｘａｌ： Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルバリン Ｘａｍ： Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルバリン Ｘａｓ： Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルバリン Ｘａｖ： Ｎ，Ｎ−ジエチルバリン Ｘａｗ： Ｎ−フルオロエチルバリン Ｘａｘ： Ｎ，Ｎ−ジプロピルバリン Ｘａｙ： Ｎ−シクロプロピルバリン Ｘｂｎ： Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ｔ−ロイシン Ｘｃｓ： Ｎ−ウレイル−バリン Ｘｃｔ： Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニン Ｘｃｕ： ３−チエニルアラニン Ｘｃｖ： Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−ｔ−ロイシン Ｘｄｒ： ３−ナフチルアラニン Ｘｄｖ： Ｎ−メチルアミノスルホニル−バリン Ｘｄｗ： Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−バリン Ｘｄｘ： Ｎ−ラクチル−Ｎ−メチル−バリン 末尾の−ＮＨ₂は、Ｃ末端のアミノ酸もしくは構成 単位がアミドの形であることを意味する。 本発明による化合物は、抗癌活性について、例えば下記の方法を含む常法によ って検定することができる。 Ａ． 生体外方法論 細胞毒性は、付着細胞列についての標準法、例えばミクロ培養テトラゾリウム 検定（microculture tetrazolium assay）（ＭＴＴ）を使用することによって測 定することができる。この検定の詳細については、刊行されている（Alley，MC 他著、Cancer Research 48:589〜601頁、1988年）。指数的に増殖する腫瘍細胞 、例えばＨＴ−２９結腸癌又はＬＸ−１肺腫瘍は、微量滴定平板培養を得るため に使用される。細胞は、９６穴プレート（96-well plate）の１穴あたり５００ ０〜２００００細胞で播種され（培地１５０μｌで）、かつ３７℃で一晩増殖さ せる。試験化合物を１０倍に希釈した形で１０^-4モル〜１０^-10モルの幅をもっ て添加した。さらに細胞は、４８時問インキュベートされる。各穴中の生菌数を 測定するためにＭＴＴ色素を添加した（塩類溶液中の３−（４，５−ジメチルチ アゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの３ｍｇ／ ｍｌの溶液５０μｌ）。この混合物を３７℃で５時間インキュベートし、かつさ らに２５％のＳＤＳ５０μｌ（ｐＨ２）を各穴に添加した。一晩のインキュベー ション後に、各穴の吸光度は、ＥＬＩＳＡリーダを用いて５５０ｎｍで読み取ら れる。複製された穴からのデータの平均＋／−ＳＤの値は、 Ｔ／Ｃ％（処理／対照の生菌％）の式を用いることによって計算される。 増殖の５０％の阻害のＴ／Ｃを生じさせる試験化合物の濃度は、ＩＣ₅₀として 示されている。 Ｂ． 生体内方法論 さらに本発明による化合物は、いずれもの種々の臨床前検定で、臨床的有効性 を示しうる生体内活性について試験することができる。このような検定は、この 分野ではよく知られているとおり、腫瘍細胞、有利にヒトの器官の腫瘍細胞が移 植された（「異種移植された」）ヌードマウスを用いて行なわれる。試験化合物 は、異種移植されたマウスへの投与後に抗腫瘍効果について評価される。 より明確には、無胸腺ヌードマウス内で増殖したヒトの腫瘍を、約５０ｍｇの 大きさの腫瘍断片を用いることによって新たな受容動物に移植する。移植日は、 第０日として示される。６〜１０日後にマウスを試験化合物で処理し、この場合 、該化合物は、各投与ごとにマウス５〜１０匹のグループで、静脈内もしくは腹 腔内注射として与えられる。該化合物を５日間、１０日間もしくは１５日間毎日 １０〜１００ｍｇ／体重ｋ ｇの投与量で与えた。腫瘍の直径及び体重を週２回測定した。腫瘍量を、ノギス を用いて測定された直径及び次式を使用することによって計算する： （長さ×幅²）／２ ＝ 腫瘍重量ｍｇ 平均腫瘍重量を各処理グループについて計算し、かつＴ／Ｃ値を各グループに ついて未処理の対照腫瘍に対して決定する。 配列リスト （１） 一般情報： （ｉ）出願人： （Ａ）名称： ビーエーエスエフ・アクチエンゲゼルシャフト （Ｂ）住所： カールーボッシューストラーセ３８ （Ｃ）都市名： ルードウィッヒスハーフェン （Ｅ）国名： ドイツ連邦共和国 （Ｆ）郵便番号（ＺＩＰ） ： Ｄ−６７０５６ （Ｇ）電話： ０６２１／６０４８５２６ （Ｈ）ファックス： ０６２１／６０４３１２３ （Ｉ）テレックス： １７６２１７５１７０ （ｉｉ）発明の名称： 新規のペプチドならびに該ペプチドの製造及び使用 （ｉｉｉ）配列数： ９ （ｉｖ）コンピュータ読み取り可能形式： （Ａ）媒体種類： フロッピー・ディスク （Ｂ）コンピュータ： ＩＢＭ ＰＣコンパチブル （Ｃ）オペレーティング・システム： ＰＣ−ＤＯＳ／ＭＳ−ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア： PatentIn Release #1.0、 バージョン #1.25（EPO） （２）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ−Ｏ： １に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ５アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ５アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ４アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トボロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ４アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トボロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ５アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ４アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トボロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ４アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トボロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ４アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トボロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８： （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９に関する情報： （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ： ４アミノ酸 （Ｂ）種類： アミノ酸 （Ｃ）鎖： 一重 （Ｄ）トボロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子種類： ペプチド （ｘｉ）配列表記： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リッター， クルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―69115 ハイデル ベルク アルベルト―マイス―シュトラー セ 12 (72)発明者 クリンゲ， ダグマール ドイツ連邦共和国 Ｄ―69120 ハイデル ベルク ブリュッケンコプフシュトラーセ 15 (72)発明者 カイルハウアー， ゲルハルト アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01752 マルボロ ラウンドトップ ロー ド 185 (72)発明者 ロマーダール， シンシア アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01778 ウェイランド コウチーテュエイ ト ロード 260 (72)発明者 バルロッツァーリ， テレサ アメリカ合衆国 マサチューセッツ ブル ックリン ビーコン ストリート 51 111 (72)発明者 クィアン， シャオドング アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02181 ウェルズレイ キングスバリー ストリート 72

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： 〔式中、 Ｒ¹はアルコキシ基；アルキル基；シクロアルキル基；アルキルスルホニル基 ；トリフルオロエチル基；フルオロエチル基；ジフルオロエチル基；トリフルオ ロアセチル基；アミジノ基；ウレイル基；ピペリジノスルホニル基；モルホリノ スルホニル基；ベンジルオキシカルボニル基；アルコキシカルボニル基；アルキ ル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基；ヒドロキシ基；アルキル基、 −Ｎ（ＣＨ₃）₂基、ニトロ基、ハロゲン原子及びＣＦ₃基から相互に無関係に選 択された１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルスルホ ニル基；又はＮＲ⁸Ｒ⁹基（但しＲ⁸及びＲ⁹はそれぞれ水 素原子又はアルキル基を表わす）を表わし； Ｒ²は水素原子、アルキル基；シクロアルキル基；アシル基；ニトロ基、ハロ ゲン原子、ＣＦ₃基、アルキル基及びアルコキシ基（有利にＣ₁〜Ｃ₄）から相互 に無関係に選択された３個までの置換基で置換されていてもよいベンゾイル基又 はベンジル基を表わし；あるいは Ｒ¹−Ｎ−Ｒ²は一緒になって５〜６員の複素環を表わし、この複素環は、置換 されていなくともよいし、フェニル基、ベンジル基、アルキル基、Ｎ（ＣＨ₃）₂ 基、オキソ基、ニトロ基、チエニル基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＯＭｅ基及びＣＯＯ Ｅｔ基から相互に無関係に選択された１個もしくはそれ以上の置換基で置換され ていてもよく； Ｘは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＨ₂−シクロヘキシル基 又はベンジル基を表わし； Ａはバリル基、イソロイシル基、ロイシル基、アロ−イソロイシル基、α−ア ミノイソブタノイル基、３−ｔ−ブチルアラニル基、２−ｔ−ブチルグリシル基 、３−シクロヘキシルアラニル基、２−エチルグリシル基又は２−シクロヘキシ ルグリシル某からなる群から選択されており； Ｒ³は水素原子又はアルキル基を表わし； Ｂは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＨ₂−シクロヘキシル基 又はベンジル基を表わし； Ｄは水素原子、ヒドロキシ基、アセトキシ基又はアルコキシ基を表わし； Ｅは水素原子又はアルキル基を表わし；あるいは Ｂ及びＥは一緒になって−（ＣＨ₂）₃−基、−（ＣＨ₂）₂−基、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ＣＨ₂−基、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−基、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂− 基又は−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−基を表わし； Ｒ⁷は−ＮＲ⁴−ＣＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ−基又は （上記式中、Ｖは酸素原子又は硫黄原子を表わし；Ｙ¹は水素原子を表わし ；Ｚ¹は水素原子又は低級アルキル基を表わし；あるいはＹ¹及びＺ¹は一緒にな って結合を形成し；Ｗ¹は水素原 子、アルキル基又はフェニル基を表わし； Ｒ⁴は水素原子又はアルキル基を表わし； Ｇは水素原子、アルキル基、シクロヘキシル基、−ＣＨ₂−シクロヘキシル 基又はベンジル基を表わし； Ｋは水素原子、ヒドロキシ基、アセトキシ基又はアルコキシ基を表わし； Ｌは水素原子又はアルキル基を表わし；あるいは Ｒ⁴及びＧは一緒になって−（ＣＨ₂）₄−基、−（ＣＨ₂）₃−基又は−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−基を表わす）を表わし； Ｍは１−アミノペンチル−１−カルボニル基、バリル基、２−ｔ−ブチルグリ シル基、プロリル基、ヒドロキシプロリル基、イソロイシル基、ロイシル基、３ −シクロヘキシルアラニル基、フェニルアラニル基、テトラヒドロイソキノリル −２−カルボニル基、３−チアゾリルアラニル基、３−チエニルアラニル基、ヒ スチジル基、２−アミノインジル−２−カルボニル基、チロシル基、３−ピリジ ルアラニル基、３−ｔ−ブチルアラニル基、２−シクロヘキシルグリシル基又は ３−ナフチルアラニル基からなる群から選択されており； あるいはＲ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯ−及びＡは一緒 になって、 （上記式中、 Ｔは水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｕは水素原子又は低級アルキル 基を表わし；ｎは１、２又は３を表わし；Ｖは酸素原子又は硫黄原子を表わし； Ｙは水素原子を表わし；Ｚは水素原子又は低級アルキル基を表わし；あるいはＹ 及びＺは一緒になって結合を形成し；Ｗは水素原子、低級アルキル基又はフェニ ル基を表わす） を表わし； ａ、ｂ及びｄは相互に無関係に０又は１を表わし；Ｑはヒドロキシ基、アルコ キシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基又は置換もしく未置換のアミノ 基を表わし； 但し、ｂ及びｄが０である場合には、Ｑはヒドロキシ基もしくはアルコキシ基 ではない〕で示されるペプチド及び生理学的に許容される酸との該ペプチドの塩 。 ２．Ｒ¹−Ｎ−Ｒ²が式： で示される５〜６員の複素環であり、この複素環は、置換されていなくてもよ いし、フェニル基、ベンジル基、アルキル基、Ｎ（ＣＨ₃）₂基、ニトロ基、チエ ニル基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＯＥｔ基又はオキソ基から相互に無関係に選択され た１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、 請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３．Ｑが式 Ｒ⁵−Ｎ−Ｒ⁶ 〔式中、 Ｒ⁵はＨ原子又はヒドロキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルコキシ基又はベンジルオキ シ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基又はフルオロエチル基又はジフルオロエチル基又 はトリフルオロエチル基又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基を表わし、 Ｒ⁶はＨ原子又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基又はトリフルオロエチル基又はフェニ ル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、 ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、環系を形成していてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−ス ルホニル基である３個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンジル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨ Ｂｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、環系を形成していてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキ ル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−ア ルキル−スルホニル基である３個までの置換基で置換されていてもよい）又は ナフチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨ Ｂｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルコキシ基、ベンゾキシ基、フェノキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−ス ルホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンズヒドリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ ＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル 基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ビフェニル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮ ＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基で ある２個までの置換基で置換されていてもよい）又は トリフェニルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子 、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホ ニル基である３個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンズヒドリルエチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原 子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スル ホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンズヒドリルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原 子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スル ホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ナフチルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ ＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル 基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は アセナフチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯ ＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ基、フェノキシ基、ベン ゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である２個までの置換基で置換 されていてもよい）又は アセナフチルメチル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子 、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホ ニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ピリジル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨ Ｂｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ シ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基であ る２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ピコリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨ Ｂｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ シ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基であ る２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンゾチアゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、 ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよ い）又は ベンゾイソチアゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原 子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スル ホニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンゾピラゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、 ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニ ル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ベンゾオキサゾリル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子 、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホ ニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は フルオレニル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯ ＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル コキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基 である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は アミノフルオレニル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子 、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホ ニル基である２個までの置換基で置換されていてもよい）又は ピリミジル基（相互に無関係にＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＯ Ｅｔ基、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、環系を形成していてもよい Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基 又はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である２個までの置換基で置換されてい てもよい）又は ５員ヘタリール基（相互に無関係にＣＦ₃基、 ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、ＣＯＯＭｅ基、ＣＯＯＥｔ基、チオメチル 基、チオエチル基、チオフェニル基、ピコリル基、アセチル基、−ＣＨ₂−ＣＯ ＯＥｔ基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、環系を形成 していてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基 、ベンゾキシ基、フェニル基（相互に無関係にニトロ基、ＣＦ₃基、ハロゲン原 子又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である３個までの置換基で置換されていてもよい） 、ベンジル基（相互に無関係にニトロ基、ＣＦ₃基、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル基、ナフチル基、Ｃ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基、フェニルスルホ ニル基又はＣ₁〜Ｃ₄−ジアルキルアミノ基である４個までの置換基で置換されて いてもよい）である３個までの置換基で置換されていてもよい）又は −ＣＨＲ⁷−５員ヘタリール（但し、Ｒ⁷はＨ原子、直鎖状もしくは分枝鎖状 Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基又はベンジル基を表わし；あるいはＲ⁷及びＲ⁵は一緒にな って−（ＣＨ₂）₃−基もしくは−（ＣＨ₂）₄−基を形成する）（相互に無関係に ＣＦ₃基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＯＮＨＢｚｌ基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、 ＣＯＯＭｅ基、ＣＯＯＥｔ基、ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）₂ 基、ＣＯＮＨ₂基、ＣＯＯＢｚｌ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基又 はＣ₁〜Ｃ₇−アルキル−スルホニル基である２個までの置換基で置換されていて もよい）を表わす〕 で示されるアミノ基である、 請求項１記載の式Ｉの化合物。 ４．Ｑが、 からなる群から選択された構造を形成するＲ⁵−Ｎ−Ｒ⁶のアミノ基であり、この 場合、該基は、置換されていなくてもよいし、或いは、ＣＦ³基、ニトロ基、ハ ロゲン原子、オキソ基、シアノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、ＣＯＮＨＢｚｌ 基、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）₂基、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（環系を形成していてもよい ）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基、フェノキシ基、ベンゾキシ基、ナフチル基、ピリ ミジル基、ＣＯＯＥｔ基、ＣＯＯＢｚｌ基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル基、ピロ リジニル基、ピペリジニル基、チエニル基、ピロリル基、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＣ Ｈ（ＣＨ₃）₂基、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂）₄基、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ ）₄Ｏ基、ベンジル基（ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＦ₃基、チオメチル基又は相 応するスルホキシドもしくはスルホン、チオエチル基又は相応するスルホキシド もしくはスルホン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基及びＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基から相互 に無関係に選択された３個までの置換基で置換されていてもよい）及びフェニル 基（ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＦ₃基、チオメチル基、チオエチル基、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル基及びＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基から相互に無関係に選択された３個 までの置換基で置換されていてもよい）からなる群から相互に無関係に選択され た１個もしくはそれ以 上の置換基で置換されていてもよい、 請求項１記載の式Ｉの化合物。 ５．ｂが０である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ６．ｄが０であり、ｂが−ＮＨ⁴−ＣＨＧ−ＣＨＫ−ＣＨＬ−ＣＯ−基であり かつＱがヒドロキシ基もしくはアルコキシ基ではない、請求項１記載の式Ｉの化 合物。 ７．ｂ及びｄが０でありかつＱがヒドロキシ基もしくはアルコキシ基ではない 、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ８．ｄが０であり、Ｒ⁷が である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 ９．ａが０である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 １０．ａ及びｄが０である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 １１．ｂ及びｄが１でありかつＱがヒドロキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又は ベンジルオキシ基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 １２．医薬品において、製薬学的に許容されうる担持剤及び請求項１記載の化合 物の治療学的有効量を含有することを特徴とする医薬品。 １３．哺乳動物の腫瘍を治療する方法において、該腫瘍を有する哺乳動物に、請 求項１記載の式Ｉの化合物の腫瘍を抑制する量を投与することを特徴とする、哺 乳動物の腫瘍の治療法。 １４．請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法において、該化合物をペプチ ド化学の公知方法によって製造することを特徴とする、ペプチドの製法。