JP3523253B2 - ドラスタチン誘導体 - Google Patents

ドラスタチン誘導体

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JP3523253B2 JP51985193A JP51985193A JP3523253B2 JP 3523253 B2 JP3523253 B2 JP 3523253B2 JP 51985193 A JP51985193 A JP 51985193A JP 51985193 A JP51985193 A JP 51985193A JP 3523253 B2 JP3523253 B2 JP 3523253B2
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アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー
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Description

【発明の詳細な説明】 本明細書中に記載された発明は、ドラスタチン−10お
よびドラスタチン−15（米国特許第4879278号明細書、1
989年11月７日；米国特許第4816444号明細書、1989年３
月28日）と比較して、新生組織による疾患のために潜在
的に改善された治療的有用性を示す新規ペプチドおよび
その誘導体を提供するものである。更に、乏しい天然源
から実験により生成されなければならないドラスタチン
−10およびドラスタチン−15とは異なり、本発明による
化合物は、以下に詳細に記載されているように有利に合
成させることができる。更に、ドラスタチン−10は、酸
に対して不安定である。構造体内での変化が僅かであっ
ても、活性の損失が完全に生じうることが記載されてい
る（Biochemical Pharmacology,第40巻,No.8,第1859〜1
864頁,1990）。
本発明による化合物は、式I: 〔式中、 R1は、アルコキシ基、有利にC1〜C4アルコキシ基；アル
キル基、有利にC1〜C7アルキル基；シクロアルキル基、
有利にC3〜C6シクロアルキル基；アルキルスルホニル
基、有利にC1〜C6アルキルスルホニル基；フルオロアル
キル基、有利にフルオロエチル基、ジフルオロエチル
基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプロピル基、
トリフルオロイソプロピル基；トリフロロアセチル基；
アミジノ基；ウレイル基；ピペリジノスルホニル基；モ
ルホリノスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル基；
アルキルオキシカルボニル基、有利にC1〜C4アルキルオ
キシカルボニル基；アルキル、有利にC1〜C5アルキルに
よって置換されていてもよいアミノスルホニル基；ヒド
ロキシ基；アルキル（有利にC1〜C4）、−Ｎ（C
H3）２、ニトロ、ハロゲンおよびCF3から独立に選択さ
れた１個またはそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよいアリールスルホニル基；アルキル（有利にC1〜
C4アルキル）、アルコキシ（有利にC1〜C4アルコキ
シ）、ニトロ、ハロゲンおよびCF3から独立に選択され
た３個までの置換基によって置換されていてもよいベン
ジル基；またはR3およびR4がそれぞれ水素原子またはア
ルキル基、有利にC1〜C4アルキル基であることができる
NR3R4であり、 R2は水素原子；アルキル基、有利にC1〜C4アルキル基；
フルオロアルキル基、有利にフルオロエチル基、ジフル
オロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプ
ロピル基、トリフルオロイソプロピル基；シクロアルキ
ル基、有利にC3〜C7シクロアルキル基；アシル基、有利
にC1〜C8シクロアルキル基；ニトロ、ハロゲン、CF3、
アルキル（有利にC1〜C4アルキル）およびアルコキシ
（C1〜C4アルコキシ）から独立に選択された３個までの
置換基によって次の双方が置換されていてもよいベンゾ
イル基またはベンジル基であり； R1−Ｎ−R2は一緒になって、フタルイミド基であること
ができるか、または置換されていなくともよいかまたは
フェニル、ベンジル、アルキル（有利にC1〜C4アルキ
ル）、Ｎ（CH3）２、ニトロ、チエニル、CONH2およびCO
OEtから独立に選択された１個またはそれ以上の置換基
によって置換されていてもよい５または６員の複素環式
基であることができ； Ａはバリル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、ア
ロ−イソロイシル残基、α−アミノイソブタノイル残
基、３−第三ブチルアラニル残基、２−第三ブチルグリ
シル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、2,4−ジ
アミノブタノイル残基、オルニチル残基、リシル残基、
２−エチルグリシル残基、２−シクロヘキシルグリシル
残基、リシル残基またはアルギニル残基であり； ＢはＮ−アルキルが有利にＮ−メチルまたはＮ−メチル
であるようなＮ−アルキル−バリル残基、Ｎ−アルキル
−ロイシル残基、Ｎ−アルキル−イソロイシル残基、Ｎ
−アルキル−２−第三ブチルグリシル残基、Ｎ−アルキ
ル−３−第三ブチルアラニル残基、Ｎ−アルキル−３−
シクロヘキシルアラニル残基、Ｎ−アルキル−フェニル
アラニル残基、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシル残
基、Ｎ−アルキル−ノルロイシル残基またはＮ−アルキ
ル−２−シクロヘキシルグリシル残基であり； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、プロリル残基、ホモ−プロリル
残基、ヒドロキシプロリル残基、チアゾリジニル−４−
カルボニル残基、１−アミノペンチル−１−カルボニル
残基、バリル残基、２−第三ブチルグリシル残基、イソ
ロイシル残基、ロイシル残基、３−シクロヘキシルアラ
ニル残基、フェニルアラニル残基、Ｎ−メチルフェニル
アラニル残基、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボ
ニル残基、３−チアゾリルアラニル残基、３−チエニル
アラニル残基、ヒスチジル残基、１−アミノインジル−
１−カルボニル残基、2,4−ジアミノブタノイル残基、
アルギニル残基、３−ピリジルアラニル残基、３−第三
ブチルアラニル残基、２−シクロヘキシルグリシル残
基、リシル残基、ノルロイシル残基および３−ナフチル
アラニル残基から構成されている群から独立に選択され
たものであり； Ｘは水素原子、アルキル基（有利に線状または分子鎖状
C1〜C6アルキル基）、シクロアルキル基（有利にシクロ
ヘキシル基）、−CH2−シクロヘキシル基またはアリー
ルアルキル基（有利にベンジル基またはフェニルエチル
基）であり； 一緒のＡおよびＢ、一緒のＦおよびＧ、一緒のR1R2N−C
HX−COおよびＡ、一緒のＥおよびＦは、単独でかまたは
対になって、 （この場合、Ｙは水素原子または低級アルキル基（有利
にメチル基またはエチル基）であり;Zは水素原子または
低級アルキル基（有利にC1〜C5アルキル基）であり;nは
１、２または３であり;Vは酸素原子または硫黄原子であ
り;Mは水素原子、低級アルキル基（有利にC1〜C4アルキ
ル基）、アリールアルキル基（有利にベンジル基または
フェネチル基）、シクロヘキシル基または−CH2−シク
ロヘキシル基であり;Qは水素原子であり;Rは水素原子ま
たは低級アルキル基（C1〜C3アルキル基）であり；或い
はＲおよびＱは一緒になって１個の結合を形成し;Uは水
素原子、低級アルキル基（有利にC1〜C4アルキル基）、
フェニル基またはシクロアルキル基（有利にシクロアル
キル基）であり;Wは水素原子、低級アルキル基（有利に
C1〜C4アルキル基）またはフェニル基である）であるこ
とができ； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは独立に０または１であり；かつＫ
はヒドロキシ部分、アルコキシ部分（有利にC1〜C4アル
コキシ部分）、フェノキシ部分、ベンジルオキシ部分ま
たは置換されたかまたは置換されていないアミノ部分で
あり； 但し、ｔ、ｕ、ｖおよびｗが０である場合には、Ｋはヒ
ドロキシ部分、アルコキシ部分、ベンゾキシ部分または
フェノキシ部分ではないものとし；さらにｔ、ｕおよび
ｖが０でえある場合には、Ｋはヒドロキシ部分またはア
ルコキシ部分ではないものとする〕で示される新規ペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩を包含す
る。
また、本発明は、式Ｉの化合物の製造法、このような
化合物を製薬学的に認容性の担持剤と一緒に含有する医
薬調剤およびこの医薬調剤を哺乳動物において腫瘍を治
療するために使用する方法を提供する。
本発明による化合物の１つの二次的種類は、R1−Ｎ−
R2がフタルイミド基であるか、或いは置換されていない
か、またはフェニル、ベンジル、アルキル（有利にC1〜
C4アルキル）、Ｎ（CH3）２、ニトロ、チエニル、オキ
ソ、CONH2およびCOOEtから独立に選択することができる
１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
式： で示される５または６員の複素環式基であるような式Ｉ
の化合物を包含する。
本発明による化合物の別の二次的種類は、Ｋが式:R5
−Ｎ−R6で示されるアミノ部分であるような式Ｉの化合
物を包含し、この場合 R5は水素原子であるか、ヒドロキシ基であるか、C1〜C7
アルコキシ基であるか、ベンジルオキシ基であるか、１
個またはそれ以上の弗素原子によって置換されていても
よいC1〜C7アルキル基であるか、C3〜C7シクロアルキル
基であるか、または独立にCF3、ニトロ、C1〜C7アルキ
ルスルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはC1〜
C4アルキルであってもよい３個までの置換基によって置
換されていてもよいベンジル基であり、 R6は水素原子であるか、１個またはそれ以上の弗素原子
によって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基である
か、C3〜C7シクロアルキル基であるか、フェニル基（こ
の場合この基は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHB
zl、CON（Bzl）２、環式系を形成することができるC1〜
C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る３個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、ベンジル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、環式系を
形成することができるC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C7アルキル−ス
ルホニルであることができる３個までの置換基によって
置換されていてもよい）であるか、ナフチル基（この場
合この基は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、
CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ベ
ンゾキシ、フェノキシまたはC1〜C7アルキル−スルホニ
ルであることができる２個までの置換基によって置換さ
れていてもよい）であるか、 ベンズヒドリル基（この場合この基は、独立にCF3、ニ
トロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまた
はC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個
までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ビフェニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 トリフェニルメチル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る３個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ベンズヒドリルエチル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ベンズヒドリルメチル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ナフチルメチル基（この場合この基は、独立にCF3、ニ
トロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまた
はC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個
までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 アセナフチル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 アセナフチルメチル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ピリジル基（この場合この基は、独立にCF3、ニトロ、
ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C
1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C
7アルキル−スルホニルであることができる２個までの
置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ピコリル基（この場合この基は、独立にCF3、ニトロ、
ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C
1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C
7アルキル−スルホニルであることができる２個までの
置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ベンゾチアゾリル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシま
たはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２
個までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ベンズイソチアゾリル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ベンゾピラゾリル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシま
たはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２
個までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ベンゾオキサゾリル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 フルオレニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 アミノフルオレニル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ピリミジニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、COOEt、CONHBzl、CON（Bzl）２、環式系
を形成させることができるC1〜C4アルキル、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C7アルキル
−スルホニルであることができる２個までの置換基によ
って置換されていてもよい）であるか、 ５員のヘテロアリール基［この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、シアノ、COOMe、COOEt、チオメ
チル、チオエチル、チオフェニル、ピコリル、アセチ
ル、−CH2−COOEt、CONH2、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1
〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、複素環式基と一
緒になって二環式系を形成させるC3〜C4アルキレン基、
C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル
（この場合、この基は独立にニトロ、CF3、ハロゲン、C
1〜C4アルキルであることができる４個までの置換基に
よって置換されていてもよい）、ベンジル（この場合、
この基は独立にニトロ、CF3、ハロゲン、C1〜C4アルキ
ル、ナフチル、C1〜C7アルキル−スルホニル、フェニル
スルホニルまたはC1〜C4ジアルキルアミノであることが
できる４個までの置換基によって置換されていてもよ
い）］であるか、または −CHR7−５員のヘテロアリール基（この場合、この基
は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bz
l）２、COOMe、COOEt、COOCH（CH3）２、CONH2、COOBz
l、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、
ベンゾキシ、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはC1〜
C7アルキル−スルホニル［R4＝水素原子、線状または分
子鎖状C1〜C5アルキル、ベンジル；またはR7およびR5は
一緒になって−（CH2）３−または−（CH2）４−を形成
する］であることができる２個までの置換基によって置
換されていてもよい）である。
この二次的種類は、ｔ、ｕ、ｖおよびｗが独立に０ま
たは１であり;R1、R2およびＸが低級アルキル基であ
り、ＡおよびＦが低級アルキルアミノ酸であり、ＢがＮ
−低級アルキル化された低級アルキルアミノ酸であり;
D、Ｅ、ＧおよびＫが前記のものを表わすような式Ｉの
化合物を包含する。従って、前記のものを考慮した場合
には、このような化合物の１組は、次のII: R1R2N−CXH−CO−Ａ−Ｂ−Pro−Pro−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）
ｗ−Ｋ II によって表わすことができ、別のものは、次の式III: R1R2N−CXH−CO−Ａ−Ｂ−Pro−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）ｗ−
Ｋ III によって表わすことができる。
本発明による化合物の別の二次的種類の場合には、R5
−Ｎ−R6は一緒になって、置換されていないかまたは独
立にCF3、ニトロ、ハロゲン、オキソ、シアノ、N,N,−
ジメチルアミノ、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C6アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、二環式系を複素環式基と
一緒になって形成させるC3〜C4アルキレン、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ナフチル、ピリミジ
ル、COOEt、COOBzl、C3〜C6シクロアルキル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、チエニル、ピロリル、−CH2−CO
−NCH（CH3）２、−CH2−CO−Ｎ（CH2）４、−CH2−CO
−Ｎ（CH2）4O、ベンジル（この場合、この基は独立に
ニトロ、ハロゲン、CF3、チオメチルまたは相応するス
ルホキシドもしくはスルホン、チオエチルまたは相応す
るスルホキシドもしくはスルホン、C1〜C4アルキルおよ
びC1〜C4アルコキシから構成されている群から選択され
た３個までの置換基によって置換されていてもよい）お
よびフェニル（この場合この基は独立にニトロ、ハロゲ
ン、CF3、チオメチル、チオエチル、C1〜C4アルキルお
よびC1〜C4アルコキシから構成されている群から選択さ
れた３個までの置換基によって置換されていてもよい）
から構成されている群から選択された１個またはそれ以
上の置換基で置換されていてもよい、 から構成されている群から選択された構造を形成させる
ことができる。
本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、
ｕ、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、
ベンゾキシ部分、フェノキシ部分またはアルコキシ部分
ではないような式Ｉの化合物を包含する。
本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、
ｕおよびｖが０であり、かつＫがヒドロキシ部分または
アルコキシ部分ではないような式Ｉの化合物を包含す
る。
また、本発明による化合物の別の二次的種類は、例え
ばｔ、ｕ、ｖおよびｗが１であり、かつＫがヒドロキシ
部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジル
オキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含する。
本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔお
よびｕが１であり、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒ
ドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分または
ベンジルオキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含す
る。
置換基が次のものを有する式Ｉの化合物が有利であ
る： R1は、エチル、メチル、２−フルオロエチル、2,2−ジ
フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−フ
ルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソ
プロピル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、ウレイル、メシル、トシル、ナフ
チルスルホニル、フェニルスルホニル、2,4,6−トリメ
チルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、モルホ
リンスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、メチル
アミノスルホニル、ラクチル、トリフルオロアセチル、
NH2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、Ｎ［CH（C
H3）２］２、アミジノ、CH3O−、または次の残基のひと
つを表す： R2は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２
−フルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、
イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、（CH3）2CHCO−、ピ
バロイル、ベンゾイルまたは次の残基のひとつを表す： またはR1−Ｎ−R2は一緒になって、次の残基のひとつを
表す： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表
す； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１をあらわす； ＡおよびＢは一緒になって次のものを表す： ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し： ＥおよびＦは一緒になって次のものを表す： R1R2N−CHX−COおよびＡは一緒になって次のものを表
す： R5は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、プロ
ピル、イソプロピル、または次のものを表す： R6は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオ
ロイソプロピル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、または次のものを表す： R5−Ｎ−CHR7−５員のヘテロアリールは次のものを表
す： R5−Ｎ−R6は一緒になって次のものを表す： Ｋはヒドロキシ、アルコキシ（有利にC1〜C4）、フェノ
キシまたはベンズオキシ基を表す。
置換基が次のものを表す化合物はさらに有利である： R1はエチル、メチル、２−フルオロエチル、2,2−ジフ
ルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−フル
オロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプ
ロピル、プロピル、シクロプロピル、ベンジルオキシカ
ルボニル、メチルオキシカルボニル、ラクチル、メチル
アミノスルホニル、トシル、ウレイル、メシル、Ｎ（CH
3）２、アミジノ、メトキシ、ベンジル、４−フェノキ
シベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、または3,4,
5−トリメトキシベンジルを表し、 R2は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イ
ソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイ
ルまたはベンジルを表し、 R1−Ｎ−R2は一緒になって次のものを表し： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表
し； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１を表し； ＡおよびＢは一緒になって次のものを表し： ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し： ＥおよびＦは一緒になって次のものを表し： R1R2N−CHX−COおよびＡは一緒になって次のものを表
し： Ｋはヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはベンジルオキ
シ基を表し； R5は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジ
ル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジルオキシベン
ジルまたは3,4,5−トリメトキシベンジルを表し、 R6は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジ
ルオキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、フ
ェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシ
フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニルまたは次のも
のを表す： R5−Ｎ−CHR7−５員のヘテロアリールは次のものを表
し： R5−Ｎ−R6は一緒になって次のものを表す： これらの例は、本発明の範囲を制限するものではな
い。
式Ｉのペプチドは、有利にＬ−アミノ酸から構成され
るが、１種以上のＤ−アミノ酸を有していてもよい。
新規の化合物は、生理的に認容性の酸：たとえば塩
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン
酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アス
パラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルコン
酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびアセチルグリセリ
ンとの塩として存在することができる。
新規化合物は、ペプチド化学の公知の方法で製造する
ことができる。このように、ペプチドはアミノ酸からま
たは適当な小さなペプチド断片の連結により順次組み立
てることができる。順次組立において、Ｃ末端で始ま
り、ペプチド鎖はその都度アミノ酸１個により少しずつ
伸びる。フラグメントの連結においては、異なる長さの
フラグメントを一緒に連結することができ、このフラグ
メントは、順番に、アミノ酸から順次組立によりまたは
それ自体フラグメント連結により得ることができる。
順次組み立て、およびフラグメント連結において両方
とも、アミド結合の形成によるユニットが連結するため
に必要である。酵素的または化学的方法がこのために適
している。
アミド結合の形成のための化学的方法は、Mueller,Me
thoden der ormanischen Chemie Vol.XV/2,pp 1−346,T
hieme Verlag,Stuttgart,1974;Stewart,Young,Solid Ph
ase Peptide Synthesis,pp 31−34,71−82,Pierce Chem
ical Company,Rockford,1984;Bodanszky,Klausner,Onde
tti,Peptide Synthesis,pp 85−128,John Wiley ＆ Son
s,New York,1976およびペプチド化学に関する他の標準
的研究に詳細に記載されている。特に有利なのはアジド
法、対称および混合無水物法（symmetric and mixed an
hydride method）、インサイトゥ生成または形成活性エ
ステル（in situ generated or preformed active este
rs）、アミノ酸のウレタン保護Ｎ−カルボキシ無水物の
使用および連結試薬（活性剤、特にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド
（DIC）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリン（EEDQ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリ
ド（EDCI）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（PPA）、
N,N−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−イ
ミドホスホリルクロリド（BOP−Cl）、ブロモ−トリス
−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェー
ト（PyBrop）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、
カストロ試薬（Castro's reagent;BOP、PyBop）Ｏ−ベ
ンゾトリアゾリル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニ
ウム塩（HBTU）、ジエチルホスホリルシアニド（DEPC
N）、2,5−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−３−オキソ−
４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（ステグリッヒ試
薬（Steglich's reagent）;HOTDO）および1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（CDI））を用いるアミド連結の
形成が有利である。連結試薬は単独でまたは添加剤、た
とえばN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（DMAP）、
Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（HOBt）、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアジン（HOOBt）、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（HOSu）または２−ヒドロキシピリジン
と組み合わせて使用することができる。
酵素的ペプチド合成において、通常保護基なしで行う
ことができるが、アミド連結の形成に関連のない反応基
の可逆保護は、化学合成における両方の反応体に必要で
ある。３つの通常の保護基技術は、化学的ペプチド合成
のために有利である：ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）および９−フ
ルオロエチルメトキシカルボニル（Fmoc）技術。それぞ
れの場合に、保護基は鎖伸張ユニットのα−アミノ基で
確認される。アミノ酸保護基の詳細な評論は、Mueller,
Methoden der organischen Chemie Vol.XV/1,pp 20 to
906,Thieme Verlag,Stuttgart,1974に記載されている。
ペプチド鎖の組立のために使用される単位は、溶液中
で、懸濁液中でまたはMerrifield in J.Amer.Chem.Soc.
85（1963）2149に記載された方法と同様に反応させるこ
とができる。特に有利な方法は、ペプチドを順次組み立
てるか、またはＺ、BocまたはFmoc保護基技術を用いて
フラグメントを連結することにより組み立て、反応体の
一方を前記のメリフィールド技術で不溶性のポリマー支
持体（以後樹脂とよぶ）と結合させることである。この
ことはBocまたはFmoc保護基技術を用いてポリマー支持
体に順次組み立てられるペプチドに課せられ、成長する
ペプチド鎖は不溶性樹脂粒子へ通常Ｃ末端で結合されて
いる（図１および２参照）。この方法は、試薬および副
生成物を濾過により除去することができ、中間体の再結
晶は必要ない。
保護されたアミノ酸は、単に使用した溶剤中に不溶性
であり、簡単に濾過することができるような安定な物理
的形態を有する適当なポリマーと連結させることができ
る。このポリマーは、第１の保護されたアミノ酸が共有
結合により強固に結合することができる官能基を有して
いなければならない。この目的のために適当なのは、広
範囲のポリマー、例えばセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリメタクリレート、スルホン化されたポリスチ
レン、クロロメチル化されたスチレン／ジビニルベンゼ
ンコポリマー（メリフィールド樹脂）、４−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂（MBHA−樹脂）、フェニルアセト
アミドメチル樹脂（Pam−樹脂）、ｐ−ベンジルオキシ
−ベンジル−アルコール−樹脂、ベンズヒドリル−アミ
ン−樹脂（BHA−樹脂）、４−（ヒドロキシメチル）ベ
ンゾイルオキシ−メチル−樹脂、Breipohl et al.（Tet
rahedron Letters 28（1987）565;供給元:BACHEMの樹
脂、４−（2,4−ジメトキシフェニルアミノメチル）フ
ェノキシ−樹脂（Novabiochemにより供給）またはｏ−
クロロトリチル−樹脂（Biohellasにより供給）であ
る。
溶液中でのペプチド合成のために適当なのは、反応条
件下で不活性である全ての溶剤であり、特に、水、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、アセトニトリル、ジクロロメタン（DC
M）、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）および前記した溶
剤の混合物である。ポリマー支持体でのペプチド合成
は、使用するアミノ酸誘導体が溶解する全ての不活性な
有機溶剤中で実施することができるが、有利な溶剤は、
付加的に樹脂膨潤特性を有する、たとえばDMF、DCM、NM
P、アセトニトリルおよびDMSO、およびこれらの溶剤の
混合物である。合成の完了の後に、ペプチドをポリマー
支持体から分離される。多様な樹脂を分離することがで
きる条件は、文献中に記載されている。最も一般的に使
用されるこの分離反応は、酸−およびパラジウム接触に
よる、特に液体の無水フッ化水素、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、希釈されたまたは濃縮されたトリフル
オロ酢酸中での分離、THFまたはTHF−DCM混合物中でモ
ルホリンのような弱塩基の存在でパラジウム接触による
分離または酢酸／ジクロロメタン／トリフルオロエタノ
ール混合物中での分離である。保護基の選択に依存し
て、これらは残すこともできまたは同様に分離条件下で
分離される。ペプチドの部分的脱保護は、特定の誘導化
反応を実施する場合にも有効でもある。Ｎ−末端でジア
ルキル化されたペプチドは、溶液中での適当なN,N−ジ
アルキルアミノ酸でのまたはポリマー支持体との連結に
より、またはDMF/1％酢酸中でのNaCNBH3および適当なア
ルデヒドを用いた樹脂結合ペプチドの還元性アルキル化
により製造することができる。多数の非天然起源のアミ
ノ酸およびここに開示された多数の非アミノ酸基は、市
販のものから得ることができるかまたはこの分野で公知
の方法を用いて市販の有効な材料から合成することがで
きる。たとえば、R1およびR2基を有するブロックを構成
するアミノ酸は、E.Wuensch,Houben Weyl,Meth.d.Org.C
hemie,Bd.XV,1,p.306以降,Thieme Verlag Stuttgart 19
74およびここに引用された文献に従って製造することが
できる。γ−またはδ−ラクタムブリッジを有するペプ
チドは、適当なラクタム架橋ジペプチド単位をペプチド
鎖中へ取込むことにより製造することができる（R.Frei
dinger,J.Org.Chem.（1982）104−109）。ブロックを形
成するチアゾール−、オキサゾール−、チアゾリン−ま
たはオキサゾリン−含有ジペプチドを有するペプチド
は、適当なジペプチド単位をペプチド鎖中へ組込むこと
により製造することができる（P.Jouin et al.,Tetrahe
dron Letters（1992）,2807−2810;P.Wipf et al.,Tetr
ahedron Letters（1992）,907−910;W.R.Tully,J.Med.C
hem.（1991）,2065;Synthesis（1987）,235）。
本発明の化合物は、哺乳動物にこの化合物を投与する
ことにより、充実性腫瘍（たとえば、肺、乳、結腸、前
立腺、膀胱、直腸または子宮の腫瘍）または血液の悪性
腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫）の阻止、または他の
治療のために使用することができる。投与は調剤学的、
有利に腫瘍学的薬剤のために通常の全ての手段（経口お
よび腸管外の手段、たとえば皮下、静脈内、筋肉内およ
び腹膜腔内を含めた手段）により行うことができる。こ
の化合物は、単独でまたは投与の所望の経路に適当な調
剤学的に認容性の担持剤と一緒に式Ｉの化合物を含有す
る調剤学的組成物の形で投与することができる。このよ
うな調剤学的組成物は、たとえば他の治療的活性成分を
含有することができる組合せ製品であることができる。
哺乳動物への投与のための用量は、活性成分の有効な
腫瘍阻害量を含有し、この活性成分は使用する特別な化
合物の生物学的活性を高めた通常のファクター；投与の
手段；患者の年齢、治癒力および体重；症状の種類およ
び広がり；治療の周期；他の治療法の投薬；所望の効果
に依存する。典型的な毎日の投与量は、経口投与の場
合、体重1kgあたり５〜250ミリグラムであり、腸管外投
与の場合、体重1kgあたり１〜100ミリグラムである。
この新規の化合物は、通常固体または液体の調剤学的
投与形態、たとえば非被覆または（フィルム−）被覆錠
剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤または溶液で投与
することができる。これらは通常の方法で製造される。
活性物質は、このために通常の調剤学的助剤、たとえば
錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節
剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出保持
成分、酸化防止剤および／または噴射ガスと一緒に製造
することができる（H.Sucker et al.:Pharmazeutische
Technologie,Thieme−Verlag,Stuttgart,1978参照）。
この方法により得られた投与形は、通常活性物質１〜90
重量％を含有する。
次の実施例につき本発明を詳説する。タンパク質を構
成するアミノ酸は、実施例中において公知の三文字記号
を用いて省略して表される。他のものは次の意味であ
る:TFA＝トリフルオロ酢酸、Ac＝酢酸、Bu＝ブチル、Et
＝エチル、Me＝メチル、Bzl＝ベンジル。
A. 総合的方法 I. 請求項１で請求したペプチドは、前記したような標
準的なＺ−およびBoc−法を用いて古典的な溶液合成に
より合成されるか、または、APPLIED BIOSYSTEMSにより
提供される完全自動モデル431A合成装置を用いて固相合
成の標準的方法により合成される。この装置はBocおよ
びFmoc保護基技術のための異なる合成サイクルを使用す
る。
ａ） Boc保護基技術のための合成サイクル 1. DCM中30％のトリフルオロ酢酸 １×３分 2. DCM中50％のトリフルオロ酢酸 １×１分 3. DCM洗浄 ５×１分 4. DCM中５％のジイソプロピルエチルアミン １×１分 5. NMP中５％のジイソプロピルエチルアミン １×１分 6. NMP洗浄 ５×１分 7. 予備活性化した保護されたアミノ酸の付加 （NMP/DCM中DCC1当量およびHOBt1当量を用いて活性化） ペプチド連結（第１部分） １×30分 8. 20用量％のDMSOを含有するまでの反応混合物へのDM
SOの添加 9. ペプチド連結（第２部分） １×16分 10.反応混合物へのジイソプロピルエチルアミン3.8当量
の添加 11.ペプチド連結（第３部分） １×７分 12.DCM洗浄 ３×１分 13.変換が不完全な場合にはカプリングを繰返す（5.に
戻る） 14.DCM中無水酢酸10％、ジイソプロピル エチルアミン５％ １×２分 15.DCM中無水酢酸10％ １×４分 16.DCM洗浄 ４×１分 17.1に戻る BOP−ClおよびPyBropは、次のＮ−メチルアミノ酸に
引続くアミノ酸への連結のための試薬として使用され
た。反応時間は相当して増大した。溶液合成において、
Boc保護したアミノ酸NCAs（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）またはＺ
保護したアミノ酸NCAs（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）の使用は、それ
ぞれこのタイプの連結のために最も適している。
ｂ） Fmoc保護基技術の合成サイクル 1. DMF洗浄 １×１分 2. DMF中20％のピペリジン １×４分 3. DMF中20％のピペリジン １×16分 4. DMF洗浄 ５×１分 5. 予備活性した保護されたアミノ酸の添加 （DMF中、TBTU1当量およびDIPEA1.5当量による活性化） ペプチド連結 １×61分 6. DMF洗浄 ３×１分 7. 変換が完了していない場合に、連結を繰返す（5.に
戻る） 8. DMF中10％無水酢酸 １×８分 9. DMF洗浄 ３×１分 10.2に戻る BOP−ClおよびPyBropはＮ−メチルアミノ酸に引続く
アミノ酸への連結のための試薬として使用された。反応
時間は相応して増大した。
II. Ｎ末端の還元的アルキル化 A I aまたはA I bにおいてと同様に製造したペプチド
樹脂を、Ｎ末端で脱保護し（A I b中の工程２〜４また
はA I a中の１〜６）、次いで、NaCNBH33当量の添加と
共にDMF/1％酢酸中のアルデヒドまたはケトンの３倍の
モル過剰量と反応させた。反応が完了した後（ネガティ
ブカイザー試験（negative Kaiser test））この樹脂を
水、イソプロパノール、DMFおよびジクロロメタンで数
回洗浄した。
III. I aおよびIIにおいてと同様に得られたペプチド
樹脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、TEFLONHF装置の反
応容器（PENINSULAにより供給）中へ移した。スカベン
ジャー、有利にアニソール（1ml/g樹脂）の添加、およ
びトリプトファン含有ペプチドの場合、インドリックホ
ルミル基（indolic formyl group）の除去のためにチオ
ール、有利にエタンジチオール（0.5ml/g樹脂）の添加
に引続き、液体N2で冷却しながらフッ化水素中でフッ化
水素（10ml/g樹脂）中で濃縮（condensing）させた。こ
の混合物を０℃に温め、この温度で45時間撹拌した。次
いでフッ化水素を減圧下でストリッピングし、残分を残
留したスカベンジャーの除去のために酢酸エチルを用い
て洗浄した。このペプチドを30％の濃度の酢酸を用いて
抽出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させた。
IV. I bおよびIIにおけると同様に得られたペプチド樹
脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、次いで、アミノ酸
成分に依存して引続く分離方法の一つにかけた（Wade,T
regear,Howard Florey Fmoc Workshop Manual,Melboure
ne 1985）。
適当なTFA混合物中でのペプチド樹脂の懸濁液を室温
で一定時間撹拌し、次いでこの樹脂を濾別し、TFAおよ
びDCMで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮し、ペプチ
ドをジエチルエーテルの添加により沈殿させた。氷浴中
で冷却した後、沈殿物を濾別し、30％の酢酸中に収容
し、凍結乾燥させた。
V. ｏ−クロロトリチル樹脂（Biohellasにより供給）
を使用した場合、酢酸／トリフルオロエタノール／ジク
ロロメタン混合物（1:1:3）中のペプチド樹脂の懸濁液
を室温で１時間撹拌した。次いで、この樹脂を吸引濾過
し、分離溶液を用いて完全に洗浄した。合わせた濾液を
真空中で濃縮し、水で処理した。沈殿した固体を濾過ま
たは遠心分離により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し
減圧下で乾燥した。
VI. ペプチドの精製および特性決定 精製は、ゲルクロマトグラフィー（SEPHADEX G−10,G
−15/ 10％HOAc,SEPHADEX LH 20/MeOH）により、および
場合により引続く中圧クロマトグラフィー（固定相:HD
−SIL C−18,20−45μ、100オングストローム；可動相:
A＝0.1％TFA/MeOH、Ｂ＝0.1TFA/H2Oの勾配）により実施
した。
生じた生成物の純度は、分析的HPLCにより測定した
（固定相:100 2.1mmVYDAC Ｃ−18、51、300オングス
トローム；可動相:CH3CN/H2O勾配、0.1％TFAで緩衝、40
℃）。特性決定はアミノ酸分析および高速原子衝撃質量
スペクトル分析により行った。
B. 特定の方法 例１（配列番号:1） N,N−ジメチル−Val−Val−Ｎ−メチル−Val−Pro−Pro
−Val−Phe−NH2 Fmoc−RINK−樹脂（置換0.46mmol/g）1.98g（0.84mmol
のバッチサイズに相当）を、A I bと同じようにそれぞ
れ次のもの： Fmoc−Phe−OH Fmoc−Ｎ−メチル−Val−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Pro−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Pro−OH 1.26mmolと反応させた。
Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、連結試薬と
してPyBropを用いて連結させた。反復合成サイクルが完
了した後、ペプチド−樹脂はＮ−末端脱保護され（A I
b中の工程２〜４）、さらにA II中と同様のホルムアル
デヒド水溶液と反応させ、次いで、減圧下で乾燥させ
た。生じた樹脂をA IVと同様にTFA開裂にかけた。粗製
生成物（590mg）をゲル濾過（SEPHADEX−LH−20）によ
り精製した。収量は295mgであった。
例２（配列番号:2） Fmoc−Pro−ｐ−アルコキシベンジル−アルコール−
樹脂（置換0.73mmol/g）（3mmolのバッチサイズに相
当）4.11gを、A I bと同様にそれぞれ次のもの： Fmoc−Ｎ−MeVal−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Val−OH 4.5mmolと反応させた。
Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、この場合、
増大する反応時間と共にPyBropまたはBop−Clを用いて
二重連結で反応させた。合成が完了した後、ペプチド樹
脂をＮ末端脱保護し（A I bにおける工程２〜４）、さ
らに、A IIと同様にホルムアルデヒド水溶液と反応さ
せ、次いで減圧下で乾燥させた。このように得られた樹
脂をA IVと同様にTFA分離にかけた。粗製生成物（750m
g）を直接次の連結に使用した。この化合物100mgを、２
日間室温でDMF中のDIPEA192μｌの添加と共に、（Ｓ）
−２−［１−アミノ−２−フェニルエチル］チアゾール
45mgおよびPyBop230mgと反応させた。この反応混合物を
ゲルクロマトグラフィー（Sephadex LH−20,メタノー
ル）により精製し、この生成物フラクションを合わせ
た。生成物83mgが得られた。
次の化合物が製造され、例１および２に従って製造す
ることができた： 合成された新規の化合物のMS−特性決定のための例は
次の表に示した。
省略形の記号Xaa…は次の意味である： 末端の−NH2は、Ｃ末端アミノ酸がそのアミド形であ
ることを意味する。
本発明の化合物は、たとえば次に記載の方法を含めた
通常の方法により抗ガン活性について分析することがで
きる。
A. 試験管内方法 細胞毒性は付着細胞系のための標準的方法、たとえば
マイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（microcul
ture tetrazolium assay）（MTT）を用いて測定するこ
とができる。このアッセイの詳細は出版されている（Al
ley,MC et al,Cancer Research 48:589−601,1988）。
腫瘍細胞、たとえばHT−29結腸ガンまたはLX−１肺腫瘍
に指数的に成長する培養を、微量滴定プレート培養つく
るために使用した。細胞は96個のくぼみを有するプレー
ト中で１個のくぼみあたり5000〜20000個の細胞を接種
し（媒体150μｌ中）、37℃で一晩中成長させた。試験
化合物を10-4M〜10-10Mの間で変動する10倍の希釈液の
形で添加した。次いで、細胞を48時間インキュベートし
た。それぞれのくぼみ中の変動可能な細胞数の測定のた
めに、MTT染料を添加した（生理食塩水中３−（4,5−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテト
ラゾリウムブロミドの3mg/ml溶液50μｌ）。この混合物
を37℃で５日間インキュベートし、次いで25％SDS（pH
2）50μｌをそれぞれのくぼみに添加した。一晩中イン
キュベートした後、550nmでのそれぞれのくぼみの吸光
度を、ELISAリーダーを使用して読取った。複製された
くぼみ（replicated wells）からのデーターの平均＋／
−SDについての値を、％T/Cの式を用いて計算した（処
理／対照の生存細胞の％）。
50％の成長阻害のT/Cを生じる試験化合物の濃度がIC
50である。
B. 生体内方法 本発明の化合物は、さらに臨床的有用性を示す生体内
活性のための多様な前臨床アッセイを試験することがで
きた。このようなアッセイは、この分野で公知のよう
に、有利にヒト起源の腫瘍組織を移植（異種移植）した
ヌードマウスを用いて行った。試験化合物を異種移植を
行ったマウスに投与することによりその抗腫瘍効果につ
いて評価した。
特に、無胸腺ヌードマウス中で成長させたヒト腫瘍
を、約50mgのサイズの腫瘍断片を用いて新規の受容動物
中へ移植した。移植した日を０日とした。６日後に、マ
ウスを、それぞれの投与で５〜10匹のマウスのグループ
に静脈内または腹膜腔内注射で与える試験化合物で治療
した。この化合物を、10〜100mg/kg体重の投与量で毎日
５日間、10日間、15日間与えた。腫瘍の直径および体重
を週２回測定した。腫瘍容量をノギス（Vernier calipe
rs）で測定した直径および次の式を用いて計算した： （長さ×幅２）/2＝腫瘍重量mg 平均腫瘍重量はそれぞれの治療グループについて計算
され、T/C値は未処理の対照腫瘍に関してそれぞれのグ
ループについて測定された。
本発明による新規の化合物は、前記したアッセイ系に
おいて試験管内での良好な活性および前記した生体内系
で抗腫瘍活性を示した。
配列表 （１） 一般情報 （ｉ） 出願人： （Ａ） ベーアーエスエフ・アクチエンゲゼルシャ
フト （Ｂ） 番地：カール−ボッシュ−シュトラーセ38 （Ｃ） 町：ルードビッヒスハーフェン （Ｅ） 国：ドイツ連邦共和国 （Ｆ） 郵便番号:W−6700 （Ｇ） 電話:0621/6048526 （Ｈ） ファックス:0621/6043123 （Ｉ） テレックス:1762175170 （ii） 発明の名称：新規ペプチド、その製造および
使用 （iii） 配列の数:57 （iv） コンピューター読み取り可能形態： （Ａ） 媒体タイプ：ディスケット、3.5インチ、2
DD （Ｂ） コンピューター:IBM AT−互換機、 80286プロセッサー （Ｃ） オペレーションシステム:MS−DOS バージ
ョン5.0 （Ｄ） ソフトウェア：ワードパーフェクト バー
ジョン5.1 （２） 配列番号:1 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:1 （２） 配列番号:2 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポリジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:2 （２） 配列番号:3 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:3 （２） 配列番号:4 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:4 （２） 配列番号:5 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:5 （２） 配列番号:6 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:6 （２） 配列番号:7 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:7 （２） 配列番号:8 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:7 （２） 配列番号:9 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:9 （２） 配列番号:10 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:10 （２） 配列番号:11 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:11 （２） 配列番号:12 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:12 （２） 配列番号:13 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:13 （２） 配列番号:14 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:14 （２） 配列番号:15 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:15 （２） 配列番号:16 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:16 （２） 配列番号:17 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:17 （２） 配列番号:18 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:18 （２） 配列番号:19 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:19 （２） 配列番号:20 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:20 （２） 配列番号:21 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:21 （２） 配列番号:22 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:22 （２） 配列番号:23 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:23 （２） 配列番号:24 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:24 （２） 配列番号:25 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:25 （２） 配列番号:26 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:26 （２） 配列番号:27 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:27 （２） 配列番号:28 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:28 （２） 配列番号:29 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:29 （２） 配列番号:30 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:30 （２） 配列番号:31 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:31 （２） 配列番号:32 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:32 （２） 配列番号:33 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:33 （２） 配列番号:34 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:34 （２） 配列番号:35 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:35 （２） 配列番号:36 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:36 （２） 配列番号:37 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:37 （２） 配列番号:38 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:38 （２） 配列番号:39 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:39 （２） 配列番号:40 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:40 （２） 配列番号:41 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:41 （２） 配列番号:42 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:42 （２） 配列番号:43 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:43 （２） 配列番号:44 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:44 （２） 配列番号:45 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:45 （２） 配列番号:46 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:46 （２） 配列番号:47 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:47 （２） 配列番号:48 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:48 （２） 配列番号:49 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:49 （２） 配列番号:50 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:50 （２） 配列番号:51 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:51 （２） 配列番号:52 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:52 （２） 配列番号:53 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:53 （２） 配列番号:54 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:54 （２） 配列番号:55 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:55 （２） 配列番号:56 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:56 （２） 配列番号:57 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:57
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エムリング，フランツ ドイツ連邦共和国 Ｄ―6700 ルードヴ ィッヒスハーフェン リーメスシュトラ ーセ ２ (72)発明者 ローマーダール，シンシア アメリカ合衆国 マサチューセッツ 0177 ウェイランド コチツエート ロ ード 260 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＵＲＯＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
    ［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3ま
    たは−CH2CH2CH2CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
    り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
    れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
    チドおよびその生理的に認容される酸との塩。
  2. 【請求項２】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
    ［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1は−（Ｃ＝Ｏ）CH3でありかつR2は−CH3であ
    るかまたは R1は−（Ｃ＝Ｏ）OC（CH3）３でありかつR2はＨであ
    り、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
    り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
    れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
    チドおよびその生理的に認容される酸との塩。
  3. 【請求項３】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
    ［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２、−CH2−フェニルまたは−CH2（C
    H3）３であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
    り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
    れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
    チドおよびその生理的に認容される酸との塩。
  4. 【請求項４】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
    ［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルまたは２−第三ブチルグリシルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
    り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
    れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
    チドおよびその生理的に認容される酸との塩。
  5. 【請求項５】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
    ［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 Ｄはプロリルであり、 Ｅはホモ−プロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
    り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
    れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
    チドおよびその生理的に認容される酸との塩。
  6. 【請求項６】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
    ［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 Ｆはバリルであり、 ｖは10であり、 ｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
    り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
    れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
    チドおよびその生理的に認容される酸との塩。
  7. 【請求項７】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
    ［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 Ｆはバリルまたはフェニルアラニルであり、 Ｇはフェニルアラニルであり、 ｖおよびｗは１であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
    り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
    れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
    チドおよびその生理的に認容される酸との塩。
  8. 【請求項８】ペプチドが Xaa−Val−Xan−Val−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xaa−Val−Xan−Val−Xbb、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe、 Xaa−Val−Xan−Pro−Xak−Val−Phe−NH2、 Xaa−Xai−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xat−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xav−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xax−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−Phe−Phe−NH2、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−Val−NH2、 Xaa−Val−Xan−Xbh、 Xca−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xho−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xby−Val−Xan−Pro−Pro−NH2、 Xaa−Val−Xan−Pro−Xfy、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−tLeu−Phe−NH2および Xiq−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2から構成され
    ている群から選択されており、この場合Xaaは、N,N−ジ
    メチルバリルであり、Valはバリルであり、XanはＮ−メ
    チルバリルであり、Proはプロリルであり、Pheはフェニ
    ルアラニルであり、Xakはホモープロリルであり、Xaiは
    ２−第三ブチルグリシルであり、XatはN,N−ジメチル−
    第三ロイシルであり、XavはＮ−アセチル−Ｎ−メチル
    バリルであり、XaxはN,N−ジブチルバリルであり、Xca
    はN,N−ジプロピルバリルであり、XhoはN,N−ジメチル
    フェニルアラニルであり、XbyはN,N−ジエチルバリルで
    あり、tLeuは第三ブチルグリシルであり、かつXiqはＮ
    −第三ブチルオキシカルボニル−バリルであり、Xfyは 【化１】 であり、Xbhは であり、 Xbbは である、 式Ｉのペプチド
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