JP3523253B2 - ドラスタチン誘導体 - Google Patents
ドラスタチン誘導体Info
- Publication number
- JP3523253B2 JP3523253B2 JP51985193A JP51985193A JP3523253B2 JP 3523253 B2 JP3523253 B2 JP 3523253B2 JP 51985193 A JP51985193 A JP 51985193A JP 51985193 A JP51985193 A JP 51985193A JP 3523253 B2 JP3523253 B2 JP 3523253B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- val
- pro
- sequence
- group
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- -1 N-methyl-valyl Chemical group 0.000 claims description 111
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 15
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 138
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 134
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 31
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQDKAYBTRUSJG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiophen-3-ol Chemical compound OC1=CS(=O)(=O)C=C1 ZMQDKAYBTRUSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IGUZJYCAXLYZEE-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trihydroxypentan-2-one Chemical compound CC(=O)C(O)C(O)CO IGUZJYCAXLYZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJCGCZFNVLQUHO-UHFFFAOYSA-N 3-dichlorophosphinimyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClP(Cl)(=N)N1CCOC1=O PJCGCZFNVLQUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100074988 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N [2h-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010501 iterative synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本明細書中に記載された発明は、ドラスタチン−10お
よびドラスタチン−15（米国特許第4879278号明細書、1
989年11月７日；米国特許第4816444号明細書、1989年３
月28日）と比較して、新生組織による疾患のために潜在
的に改善された治療的有用性を示す新規ペプチドおよび
その誘導体を提供するものである。更に、乏しい天然源
から実験により生成されなければならないドラスタチン
−10およびドラスタチン−15とは異なり、本発明による
化合物は、以下に詳細に記載されているように有利に合
成させることができる。更に、ドラスタチン−10は、酸
に対して不安定である。構造体内での変化が僅かであっ
ても、活性の損失が完全に生じうることが記載されてい
る（Biochemical Pharmacology,第40巻,No.8,第1859〜1
864頁,1990）。
よびドラスタチン−15（米国特許第4879278号明細書、1
989年11月７日；米国特許第4816444号明細書、1989年３
月28日）と比較して、新生組織による疾患のために潜在
的に改善された治療的有用性を示す新規ペプチドおよび
その誘導体を提供するものである。更に、乏しい天然源
から実験により生成されなければならないドラスタチン
−10およびドラスタチン−15とは異なり、本発明による
化合物は、以下に詳細に記載されているように有利に合
成させることができる。更に、ドラスタチン−10は、酸
に対して不安定である。構造体内での変化が僅かであっ
ても、活性の損失が完全に生じうることが記載されてい
る（Biochemical Pharmacology,第40巻,No.8,第1859〜1
864頁,1990）。
本発明による化合物は、式I:
〔式中、
R1は、アルコキシ基、有利にC1〜C4アルコキシ基；アル
キル基、有利にC1〜C7アルキル基；シクロアルキル基、
有利にC3〜C6シクロアルキル基；アルキルスルホニル
基、有利にC1〜C6アルキルスルホニル基；フルオロアル
キル基、有利にフルオロエチル基、ジフルオロエチル
基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプロピル基、
トリフルオロイソプロピル基；トリフロロアセチル基；
アミジノ基；ウレイル基；ピペリジノスルホニル基；モ
ルホリノスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル基；
アルキルオキシカルボニル基、有利にC1〜C4アルキルオ
キシカルボニル基；アルキル、有利にC1〜C5アルキルに
よって置換されていてもよいアミノスルホニル基；ヒド
ロキシ基；アルキル（有利にC1〜C4）、−Ｎ（C
H3）２、ニトロ、ハロゲンおよびCF3から独立に選択さ
れた１個またはそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよいアリールスルホニル基；アルキル（有利にC1〜
C4アルキル）、アルコキシ（有利にC1〜C4アルコキ
シ）、ニトロ、ハロゲンおよびCF3から独立に選択され
た３個までの置換基によって置換されていてもよいベン
ジル基；またはR3およびR4がそれぞれ水素原子またはア
ルキル基、有利にC1〜C4アルキル基であることができる
NR3R4であり、 R2は水素原子；アルキル基、有利にC1〜C4アルキル基；
フルオロアルキル基、有利にフルオロエチル基、ジフル
オロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプ
ロピル基、トリフルオロイソプロピル基；シクロアルキ
ル基、有利にC3〜C7シクロアルキル基；アシル基、有利
にC1〜C8シクロアルキル基；ニトロ、ハロゲン、CF3、
アルキル（有利にC1〜C4アルキル）およびアルコキシ
（C1〜C4アルコキシ）から独立に選択された３個までの
置換基によって次の双方が置換されていてもよいベンゾ
イル基またはベンジル基であり； R1−Ｎ−R2は一緒になって、フタルイミド基であること
ができるか、または置換されていなくともよいかまたは
フェニル、ベンジル、アルキル（有利にC1〜C4アルキ
ル）、Ｎ（CH3）２、ニトロ、チエニル、CONH2およびCO
OEtから独立に選択された１個またはそれ以上の置換基
によって置換されていてもよい５または６員の複素環式
基であることができ； Ａはバリル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、ア
ロ−イソロイシル残基、α−アミノイソブタノイル残
基、３−第三ブチルアラニル残基、２−第三ブチルグリ
シル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、2,4−ジ
アミノブタノイル残基、オルニチル残基、リシル残基、
２−エチルグリシル残基、２−シクロヘキシルグリシル
残基、リシル残基またはアルギニル残基であり； ＢはＮ−アルキルが有利にＮ−メチルまたはＮ−メチル
であるようなＮ−アルキル−バリル残基、Ｎ−アルキル
−ロイシル残基、Ｎ−アルキル−イソロイシル残基、Ｎ
−アルキル−２−第三ブチルグリシル残基、Ｎ−アルキ
ル−３−第三ブチルアラニル残基、Ｎ−アルキル−３−
シクロヘキシルアラニル残基、Ｎ−アルキル−フェニル
アラニル残基、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシル残
基、Ｎ−アルキル−ノルロイシル残基またはＮ−アルキ
ル−２−シクロヘキシルグリシル残基であり； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、プロリル残基、ホモ−プロリル
残基、ヒドロキシプロリル残基、チアゾリジニル−４−
カルボニル残基、１−アミノペンチル−１−カルボニル
残基、バリル残基、２−第三ブチルグリシル残基、イソ
ロイシル残基、ロイシル残基、３−シクロヘキシルアラ
ニル残基、フェニルアラニル残基、Ｎ−メチルフェニル
アラニル残基、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボ
ニル残基、３−チアゾリルアラニル残基、３−チエニル
アラニル残基、ヒスチジル残基、１−アミノインジル−
１−カルボニル残基、2,4−ジアミノブタノイル残基、
アルギニル残基、３−ピリジルアラニル残基、３−第三
ブチルアラニル残基、２−シクロヘキシルグリシル残
基、リシル残基、ノルロイシル残基および３−ナフチル
アラニル残基から構成されている群から独立に選択され
たものであり； Ｘは水素原子、アルキル基（有利に線状または分子鎖状
C1〜C6アルキル基）、シクロアルキル基（有利にシクロ
ヘキシル基）、−CH2−シクロヘキシル基またはアリー
ルアルキル基（有利にベンジル基またはフェニルエチル
基）であり； 一緒のＡおよびＢ、一緒のＦおよびＧ、一緒のR1R2N−C
HX−COおよびＡ、一緒のＥおよびＦは、単独でかまたは
対になって、 （この場合、Ｙは水素原子または低級アルキル基（有利
にメチル基またはエチル基）であり;Zは水素原子または
低級アルキル基（有利にC1〜C5アルキル基）であり;nは
１、２または３であり;Vは酸素原子または硫黄原子であ
り;Mは水素原子、低級アルキル基（有利にC1〜C4アルキ
ル基）、アリールアルキル基（有利にベンジル基または
フェネチル基）、シクロヘキシル基または−CH2−シク
ロヘキシル基であり;Qは水素原子であり;Rは水素原子ま
たは低級アルキル基（C1〜C3アルキル基）であり；或い
はＲおよびＱは一緒になって１個の結合を形成し;Uは水
素原子、低級アルキル基（有利にC1〜C4アルキル基）、
フェニル基またはシクロアルキル基（有利にシクロアル
キル基）であり;Wは水素原子、低級アルキル基（有利に
C1〜C4アルキル基）またはフェニル基である）であるこ
とができ； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは独立に０または１であり；かつＫ
はヒドロキシ部分、アルコキシ部分（有利にC1〜C4アル
コキシ部分）、フェノキシ部分、ベンジルオキシ部分ま
たは置換されたかまたは置換されていないアミノ部分で
あり； 但し、ｔ、ｕ、ｖおよびｗが０である場合には、Ｋはヒ
ドロキシ部分、アルコキシ部分、ベンゾキシ部分または
フェノキシ部分ではないものとし；さらにｔ、ｕおよび
ｖが０でえある場合には、Ｋはヒドロキシ部分またはア
ルコキシ部分ではないものとする〕で示される新規ペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩を包含す
る。
キル基、有利にC1〜C7アルキル基；シクロアルキル基、
有利にC3〜C6シクロアルキル基；アルキルスルホニル
基、有利にC1〜C6アルキルスルホニル基；フルオロアル
キル基、有利にフルオロエチル基、ジフルオロエチル
基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプロピル基、
トリフルオロイソプロピル基；トリフロロアセチル基；
アミジノ基；ウレイル基；ピペリジノスルホニル基；モ
ルホリノスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル基；
アルキルオキシカルボニル基、有利にC1〜C4アルキルオ
キシカルボニル基；アルキル、有利にC1〜C5アルキルに
よって置換されていてもよいアミノスルホニル基；ヒド
ロキシ基；アルキル（有利にC1〜C4）、−Ｎ（C
H3）２、ニトロ、ハロゲンおよびCF3から独立に選択さ
れた１個またはそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよいアリールスルホニル基；アルキル（有利にC1〜
C4アルキル）、アルコキシ（有利にC1〜C4アルコキ
シ）、ニトロ、ハロゲンおよびCF3から独立に選択され
た３個までの置換基によって置換されていてもよいベン
ジル基；またはR3およびR4がそれぞれ水素原子またはア
ルキル基、有利にC1〜C4アルキル基であることができる
NR3R4であり、 R2は水素原子；アルキル基、有利にC1〜C4アルキル基；
フルオロアルキル基、有利にフルオロエチル基、ジフル
オロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプ
ロピル基、トリフルオロイソプロピル基；シクロアルキ
ル基、有利にC3〜C7シクロアルキル基；アシル基、有利
にC1〜C8シクロアルキル基；ニトロ、ハロゲン、CF3、
アルキル（有利にC1〜C4アルキル）およびアルコキシ
（C1〜C4アルコキシ）から独立に選択された３個までの
置換基によって次の双方が置換されていてもよいベンゾ
イル基またはベンジル基であり； R1−Ｎ−R2は一緒になって、フタルイミド基であること
ができるか、または置換されていなくともよいかまたは
フェニル、ベンジル、アルキル（有利にC1〜C4アルキ
ル）、Ｎ（CH3）２、ニトロ、チエニル、CONH2およびCO
OEtから独立に選択された１個またはそれ以上の置換基
によって置換されていてもよい５または６員の複素環式
基であることができ； Ａはバリル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、ア
ロ−イソロイシル残基、α−アミノイソブタノイル残
基、３−第三ブチルアラニル残基、２−第三ブチルグリ
シル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、2,4−ジ
アミノブタノイル残基、オルニチル残基、リシル残基、
２−エチルグリシル残基、２−シクロヘキシルグリシル
残基、リシル残基またはアルギニル残基であり； ＢはＮ−アルキルが有利にＮ−メチルまたはＮ−メチル
であるようなＮ−アルキル−バリル残基、Ｎ−アルキル
−ロイシル残基、Ｎ−アルキル−イソロイシル残基、Ｎ
−アルキル−２−第三ブチルグリシル残基、Ｎ−アルキ
ル−３−第三ブチルアラニル残基、Ｎ−アルキル−３−
シクロヘキシルアラニル残基、Ｎ−アルキル−フェニル
アラニル残基、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシル残
基、Ｎ−アルキル−ノルロイシル残基またはＮ−アルキ
ル−２−シクロヘキシルグリシル残基であり； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、プロリル残基、ホモ−プロリル
残基、ヒドロキシプロリル残基、チアゾリジニル−４−
カルボニル残基、１−アミノペンチル−１−カルボニル
残基、バリル残基、２−第三ブチルグリシル残基、イソ
ロイシル残基、ロイシル残基、３−シクロヘキシルアラ
ニル残基、フェニルアラニル残基、Ｎ−メチルフェニル
アラニル残基、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボ
ニル残基、３−チアゾリルアラニル残基、３−チエニル
アラニル残基、ヒスチジル残基、１−アミノインジル−
１−カルボニル残基、2,4−ジアミノブタノイル残基、
アルギニル残基、３−ピリジルアラニル残基、３−第三
ブチルアラニル残基、２−シクロヘキシルグリシル残
基、リシル残基、ノルロイシル残基および３−ナフチル
アラニル残基から構成されている群から独立に選択され
たものであり； Ｘは水素原子、アルキル基（有利に線状または分子鎖状
C1〜C6アルキル基）、シクロアルキル基（有利にシクロ
ヘキシル基）、−CH2−シクロヘキシル基またはアリー
ルアルキル基（有利にベンジル基またはフェニルエチル
基）であり； 一緒のＡおよびＢ、一緒のＦおよびＧ、一緒のR1R2N−C
HX−COおよびＡ、一緒のＥおよびＦは、単独でかまたは
対になって、 （この場合、Ｙは水素原子または低級アルキル基（有利
にメチル基またはエチル基）であり;Zは水素原子または
低級アルキル基（有利にC1〜C5アルキル基）であり;nは
１、２または３であり;Vは酸素原子または硫黄原子であ
り;Mは水素原子、低級アルキル基（有利にC1〜C4アルキ
ル基）、アリールアルキル基（有利にベンジル基または
フェネチル基）、シクロヘキシル基または−CH2−シク
ロヘキシル基であり;Qは水素原子であり;Rは水素原子ま
たは低級アルキル基（C1〜C3アルキル基）であり；或い
はＲおよびＱは一緒になって１個の結合を形成し;Uは水
素原子、低級アルキル基（有利にC1〜C4アルキル基）、
フェニル基またはシクロアルキル基（有利にシクロアル
キル基）であり;Wは水素原子、低級アルキル基（有利に
C1〜C4アルキル基）またはフェニル基である）であるこ
とができ； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは独立に０または１であり；かつＫ
はヒドロキシ部分、アルコキシ部分（有利にC1〜C4アル
コキシ部分）、フェノキシ部分、ベンジルオキシ部分ま
たは置換されたかまたは置換されていないアミノ部分で
あり； 但し、ｔ、ｕ、ｖおよびｗが０である場合には、Ｋはヒ
ドロキシ部分、アルコキシ部分、ベンゾキシ部分または
フェノキシ部分ではないものとし；さらにｔ、ｕおよび
ｖが０でえある場合には、Ｋはヒドロキシ部分またはア
ルコキシ部分ではないものとする〕で示される新規ペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩を包含す
る。
また、本発明は、式Ｉの化合物の製造法、このような
化合物を製薬学的に認容性の担持剤と一緒に含有する医
薬調剤およびこの医薬調剤を哺乳動物において腫瘍を治
療するために使用する方法を提供する。
化合物を製薬学的に認容性の担持剤と一緒に含有する医
薬調剤およびこの医薬調剤を哺乳動物において腫瘍を治
療するために使用する方法を提供する。
本発明による化合物の１つの二次的種類は、R1−Ｎ−
R2がフタルイミド基であるか、或いは置換されていない
か、またはフェニル、ベンジル、アルキル（有利にC1〜
C4アルキル）、Ｎ（CH3）２、ニトロ、チエニル、オキ
ソ、CONH2およびCOOEtから独立に選択することができる
１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
式： で示される５または６員の複素環式基であるような式Ｉ
の化合物を包含する。
R2がフタルイミド基であるか、或いは置換されていない
か、またはフェニル、ベンジル、アルキル（有利にC1〜
C4アルキル）、Ｎ（CH3）２、ニトロ、チエニル、オキ
ソ、CONH2およびCOOEtから独立に選択することができる
１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
式： で示される５または６員の複素環式基であるような式Ｉ
の化合物を包含する。
本発明による化合物の別の二次的種類は、Ｋが式:R5
−Ｎ−R6で示されるアミノ部分であるような式Ｉの化合
物を包含し、この場合 R5は水素原子であるか、ヒドロキシ基であるか、C1〜C7
アルコキシ基であるか、ベンジルオキシ基であるか、１
個またはそれ以上の弗素原子によって置換されていても
よいC1〜C7アルキル基であるか、C3〜C7シクロアルキル
基であるか、または独立にCF3、ニトロ、C1〜C7アルキ
ルスルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはC1〜
C4アルキルであってもよい３個までの置換基によって置
換されていてもよいベンジル基であり、 R6は水素原子であるか、１個またはそれ以上の弗素原子
によって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基である
か、C3〜C7シクロアルキル基であるか、フェニル基（こ
の場合この基は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHB
zl、CON（Bzl）２、環式系を形成することができるC1〜
C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る３個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、ベンジル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、環式系を
形成することができるC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C7アルキル−ス
ルホニルであることができる３個までの置換基によって
置換されていてもよい）であるか、ナフチル基（この場
合この基は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、
CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ベ
ンゾキシ、フェノキシまたはC1〜C7アルキル−スルホニ
ルであることができる２個までの置換基によって置換さ
れていてもよい）であるか、 ベンズヒドリル基（この場合この基は、独立にCF3、ニ
トロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまた
はC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個
までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ビフェニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 トリフェニルメチル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る３個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ベンズヒドリルエチル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ベンズヒドリルメチル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ナフチルメチル基（この場合この基は、独立にCF3、ニ
トロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまた
はC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個
までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 アセナフチル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 アセナフチルメチル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ピリジル基（この場合この基は、独立にCF3、ニトロ、
ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C
1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C
7アルキル−スルホニルであることができる２個までの
置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ピコリル基（この場合この基は、独立にCF3、ニトロ、
ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C
1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C
7アルキル−スルホニルであることができる２個までの
置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ベンゾチアゾリル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシま
たはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２
個までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ベンズイソチアゾリル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ベンゾピラゾリル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシま
たはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２
個までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ベンゾオキサゾリル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 フルオレニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 アミノフルオレニル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ピリミジニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、COOEt、CONHBzl、CON（Bzl）２、環式系
を形成させることができるC1〜C4アルキル、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C7アルキル
−スルホニルであることができる２個までの置換基によ
って置換されていてもよい）であるか、 ５員のヘテロアリール基［この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、シアノ、COOMe、COOEt、チオメ
チル、チオエチル、チオフェニル、ピコリル、アセチ
ル、−CH2−COOEt、CONH2、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1
〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、複素環式基と一
緒になって二環式系を形成させるC3〜C4アルキレン基、
C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル
（この場合、この基は独立にニトロ、CF3、ハロゲン、C
1〜C4アルキルであることができる４個までの置換基に
よって置換されていてもよい）、ベンジル（この場合、
この基は独立にニトロ、CF3、ハロゲン、C1〜C4アルキ
ル、ナフチル、C1〜C7アルキル−スルホニル、フェニル
スルホニルまたはC1〜C4ジアルキルアミノであることが
できる４個までの置換基によって置換されていてもよ
い）］であるか、または −CHR7−５員のヘテロアリール基（この場合、この基
は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bz
l）２、COOMe、COOEt、COOCH（CH3）２、CONH2、COOBz
l、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、
ベンゾキシ、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはC1〜
C7アルキル−スルホニル［R4＝水素原子、線状または分
子鎖状C1〜C5アルキル、ベンジル；またはR7およびR5は
一緒になって−（CH2）３−または−（CH2）４−を形成
する］であることができる２個までの置換基によって置
換されていてもよい）である。
−Ｎ−R6で示されるアミノ部分であるような式Ｉの化合
物を包含し、この場合 R5は水素原子であるか、ヒドロキシ基であるか、C1〜C7
アルコキシ基であるか、ベンジルオキシ基であるか、１
個またはそれ以上の弗素原子によって置換されていても
よいC1〜C7アルキル基であるか、C3〜C7シクロアルキル
基であるか、または独立にCF3、ニトロ、C1〜C7アルキ
ルスルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはC1〜
C4アルキルであってもよい３個までの置換基によって置
換されていてもよいベンジル基であり、 R6は水素原子であるか、１個またはそれ以上の弗素原子
によって置換されていてもよいC1〜C7アルキル基である
か、C3〜C7シクロアルキル基であるか、フェニル基（こ
の場合この基は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHB
zl、CON（Bzl）２、環式系を形成することができるC1〜
C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る３個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、ベンジル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、環式系を
形成することができるC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C7アルキル−ス
ルホニルであることができる３個までの置換基によって
置換されていてもよい）であるか、ナフチル基（この場
合この基は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、
CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ベ
ンゾキシ、フェノキシまたはC1〜C7アルキル−スルホニ
ルであることができる２個までの置換基によって置換さ
れていてもよい）であるか、 ベンズヒドリル基（この場合この基は、独立にCF3、ニ
トロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまた
はC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個
までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ビフェニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 トリフェニルメチル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る３個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ベンズヒドリルエチル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ベンズヒドリルメチル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ナフチルメチル基（この場合この基は、独立にCF3、ニ
トロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アル
キル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまた
はC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個
までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 アセナフチル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 アセナフチルメチル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ピリジル基（この場合この基は、独立にCF3、ニトロ、
ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C
1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C
7アルキル−スルホニルであることができる２個までの
置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ピコリル基（この場合この基は、独立にCF3、ニトロ、
ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキル、C
1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C
7アルキル−スルホニルであることができる２個までの
置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ベンゾチアゾリル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシま
たはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２
個までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ベンズイソチアゾリル基（この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
またはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
るか、 ベンゾピラゾリル基（この場合この基は、独立にCF3、
ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシま
たはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２
個までの置換基によって置換されていてもよい）である
か、 ベンゾオキサゾリル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 フルオレニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたは
C1〜C7アルキル−スルホニルであることができる２個ま
での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 アミノフルオレニル基（この場合この基は、独立にC
F3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C
4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキ
シまたはC1〜C7アルキル−スルホニルであることができ
る２個までの置換基によって置換されていてもよい）で
あるか、 ピリミジニル基（この場合この基は、独立にCF3、ニト
ロ、ハロゲン、COOEt、CONHBzl、CON（Bzl）２、環式系
を形成させることができるC1〜C4アルキル、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはC1〜C7アルキル
−スルホニルであることができる２個までの置換基によ
って置換されていてもよい）であるか、 ５員のヘテロアリール基［この場合この基は、独立にCF
3、ニトロ、ハロゲン、シアノ、COOMe、COOEt、チオメ
チル、チオエチル、チオフェニル、ピコリル、アセチ
ル、−CH2−COOEt、CONH2、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1
〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、複素環式基と一
緒になって二環式系を形成させるC3〜C4アルキレン基、
C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル
（この場合、この基は独立にニトロ、CF3、ハロゲン、C
1〜C4アルキルであることができる４個までの置換基に
よって置換されていてもよい）、ベンジル（この場合、
この基は独立にニトロ、CF3、ハロゲン、C1〜C4アルキ
ル、ナフチル、C1〜C7アルキル−スルホニル、フェニル
スルホニルまたはC1〜C4ジアルキルアミノであることが
できる４個までの置換基によって置換されていてもよ
い）］であるか、または −CHR7−５員のヘテロアリール基（この場合、この基
は、独立にCF3、ニトロ、ハロゲン、CONHBzl、CON（Bz
l）２、COOMe、COOEt、COOCH（CH3）２、CONH2、COOBz
l、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェノキシ、
ベンゾキシ、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはC1〜
C7アルキル−スルホニル［R4＝水素原子、線状または分
子鎖状C1〜C5アルキル、ベンジル；またはR7およびR5は
一緒になって−（CH2）３−または−（CH2）４−を形成
する］であることができる２個までの置換基によって置
換されていてもよい）である。
この二次的種類は、ｔ、ｕ、ｖおよびｗが独立に０ま
たは１であり;R1、R2およびＸが低級アルキル基であ
り、ＡおよびＦが低級アルキルアミノ酸であり、ＢがＮ
−低級アルキル化された低級アルキルアミノ酸であり;
D、Ｅ、ＧおよびＫが前記のものを表わすような式Ｉの
化合物を包含する。従って、前記のものを考慮した場合
には、このような化合物の１組は、次のII: R1R2N−CXH−CO−Ａ−Ｂ−Pro−Pro−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）
ｗ−Ｋ II によって表わすことができ、別のものは、次の式III: R1R2N−CXH−CO−Ａ−Ｂ−Pro−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）ｗ−
Ｋ III によって表わすことができる。
たは１であり;R1、R2およびＸが低級アルキル基であ
り、ＡおよびＦが低級アルキルアミノ酸であり、ＢがＮ
−低級アルキル化された低級アルキルアミノ酸であり;
D、Ｅ、ＧおよびＫが前記のものを表わすような式Ｉの
化合物を包含する。従って、前記のものを考慮した場合
には、このような化合物の１組は、次のII: R1R2N−CXH−CO−Ａ−Ｂ−Pro−Pro−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）
ｗ−Ｋ II によって表わすことができ、別のものは、次の式III: R1R2N−CXH−CO−Ａ−Ｂ−Pro−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）ｗ−
Ｋ III によって表わすことができる。
本発明による化合物の別の二次的種類の場合には、R5
−Ｎ−R6は一緒になって、置換されていないかまたは独
立にCF3、ニトロ、ハロゲン、オキソ、シアノ、N,N,−
ジメチルアミノ、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C6アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、二環式系を複素環式基と
一緒になって形成させるC3〜C4アルキレン、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ナフチル、ピリミジ
ル、COOEt、COOBzl、C3〜C6シクロアルキル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、チエニル、ピロリル、−CH2−CO
−NCH（CH3）２、−CH2−CO−Ｎ（CH2）４、−CH2−CO
−Ｎ（CH2）4O、ベンジル（この場合、この基は独立に
ニトロ、ハロゲン、CF3、チオメチルまたは相応するス
ルホキシドもしくはスルホン、チオエチルまたは相応す
るスルホキシドもしくはスルホン、C1〜C4アルキルおよ
びC1〜C4アルコキシから構成されている群から選択され
た３個までの置換基によって置換されていてもよい）お
よびフェニル（この場合この基は独立にニトロ、ハロゲ
ン、CF3、チオメチル、チオエチル、C1〜C4アルキルお
よびC1〜C4アルコキシから構成されている群から選択さ
れた３個までの置換基によって置換されていてもよい）
から構成されている群から選択された１個またはそれ以
上の置換基で置換されていてもよい、 から構成されている群から選択された構造を形成させる
ことができる。
−Ｎ−R6は一緒になって、置換されていないかまたは独
立にCF3、ニトロ、ハロゲン、オキソ、シアノ、N,N,−
ジメチルアミノ、CONHBzl、CON（Bzl）２、C1〜C6アル
キル、C3〜C6シクロアルキル、二環式系を複素環式基と
一緒になって形成させるC3〜C4アルキレン、C1〜C4アル
コキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ナフチル、ピリミジ
ル、COOEt、COOBzl、C3〜C6シクロアルキル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、チエニル、ピロリル、−CH2−CO
−NCH（CH3）２、−CH2−CO−Ｎ（CH2）４、−CH2−CO
−Ｎ（CH2）4O、ベンジル（この場合、この基は独立に
ニトロ、ハロゲン、CF3、チオメチルまたは相応するス
ルホキシドもしくはスルホン、チオエチルまたは相応す
るスルホキシドもしくはスルホン、C1〜C4アルキルおよ
びC1〜C4アルコキシから構成されている群から選択され
た３個までの置換基によって置換されていてもよい）お
よびフェニル（この場合この基は独立にニトロ、ハロゲ
ン、CF3、チオメチル、チオエチル、C1〜C4アルキルお
よびC1〜C4アルコキシから構成されている群から選択さ
れた３個までの置換基によって置換されていてもよい）
から構成されている群から選択された１個またはそれ以
上の置換基で置換されていてもよい、 から構成されている群から選択された構造を形成させる
ことができる。
本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、
ｕ、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、
ベンゾキシ部分、フェノキシ部分またはアルコキシ部分
ではないような式Ｉの化合物を包含する。
ｕ、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、
ベンゾキシ部分、フェノキシ部分またはアルコキシ部分
ではないような式Ｉの化合物を包含する。
本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、
ｕおよびｖが０であり、かつＫがヒドロキシ部分または
アルコキシ部分ではないような式Ｉの化合物を包含す
る。
ｕおよびｖが０であり、かつＫがヒドロキシ部分または
アルコキシ部分ではないような式Ｉの化合物を包含す
る。
また、本発明による化合物の別の二次的種類は、例え
ばｔ、ｕ、ｖおよびｗが１であり、かつＫがヒドロキシ
部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジル
オキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含する。
ばｔ、ｕ、ｖおよびｗが１であり、かつＫがヒドロキシ
部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジル
オキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含する。
本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔお
よびｕが１であり、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒ
ドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分または
ベンジルオキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含す
る。
よびｕが１であり、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒ
ドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分または
ベンジルオキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含す
る。
置換基が次のものを有する式Ｉの化合物が有利であ
る： R1は、エチル、メチル、２−フルオロエチル、2,2−ジ
フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−フ
ルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソ
プロピル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、ウレイル、メシル、トシル、ナフ
チルスルホニル、フェニルスルホニル、2,4,6−トリメ
チルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、モルホ
リンスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、メチル
アミノスルホニル、ラクチル、トリフルオロアセチル、
NH2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、Ｎ［CH（C
H3）２］２、アミジノ、CH3O−、または次の残基のひと
つを表す： R2は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２
−フルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、
イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、（CH3）2CHCO−、ピ
バロイル、ベンゾイルまたは次の残基のひとつを表す： またはR1−Ｎ−R2は一緒になって、次の残基のひとつを
表す： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表
す； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１をあらわす； ＡおよびＢは一緒になって次のものを表す： ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し： ＥおよびＦは一緒になって次のものを表す： R1R2N−CHX−COおよびＡは一緒になって次のものを表
す： R5は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、プロ
ピル、イソプロピル、または次のものを表す： R6は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオ
ロイソプロピル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、または次のものを表す： R5−Ｎ−CHR7−５員のヘテロアリールは次のものを表
す： R5−Ｎ−R6は一緒になって次のものを表す： Ｋはヒドロキシ、アルコキシ（有利にC1〜C4）、フェノ
キシまたはベンズオキシ基を表す。
る： R1は、エチル、メチル、２−フルオロエチル、2,2−ジ
フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−フ
ルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソ
プロピル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、ウレイル、メシル、トシル、ナフ
チルスルホニル、フェニルスルホニル、2,4,6−トリメ
チルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、モルホ
リンスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、メチル
アミノスルホニル、ラクチル、トリフルオロアセチル、
NH2、Ｎ（CH3）２、Ｎ（CH2CH3）２、Ｎ［CH（C
H3）２］２、アミジノ、CH3O−、または次の残基のひと
つを表す： R2は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２
−フルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、
イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、（CH3）2CHCO−、ピ
バロイル、ベンゾイルまたは次の残基のひとつを表す： またはR1−Ｎ−R2は一緒になって、次の残基のひとつを
表す： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表
す； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１をあらわす； ＡおよびＢは一緒になって次のものを表す： ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し： ＥおよびＦは一緒になって次のものを表す： R1R2N−CHX−COおよびＡは一緒になって次のものを表
す： R5は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、プロ
ピル、イソプロピル、または次のものを表す： R6は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオ
ロイソプロピル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、または次のものを表す： R5−Ｎ−CHR7−５員のヘテロアリールは次のものを表
す： R5−Ｎ−R6は一緒になって次のものを表す： Ｋはヒドロキシ、アルコキシ（有利にC1〜C4）、フェノ
キシまたはベンズオキシ基を表す。
置換基が次のものを表す化合物はさらに有利である：
R1はエチル、メチル、２−フルオロエチル、2,2−ジフ
ルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−フル
オロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプ
ロピル、プロピル、シクロプロピル、ベンジルオキシカ
ルボニル、メチルオキシカルボニル、ラクチル、メチル
アミノスルホニル、トシル、ウレイル、メシル、Ｎ（CH
3）２、アミジノ、メトキシ、ベンジル、４−フェノキ
シベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、または3,4,
5−トリメトキシベンジルを表し、 R2は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イ
ソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイ
ルまたはベンジルを表し、 R1−Ｎ−R2は一緒になって次のものを表し： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表
し； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１を表し； ＡおよびＢは一緒になって次のものを表し： ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し： ＥおよびＦは一緒になって次のものを表し： R1R2N−CHX−COおよびＡは一緒になって次のものを表
し： Ｋはヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはベンジルオキ
シ基を表し； R5は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジ
ル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジルオキシベン
ジルまたは3,4,5−トリメトキシベンジルを表し、 R6は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジ
ルオキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、フ
ェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシ
フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニルまたは次のも
のを表す： R5−Ｎ−CHR7−５員のヘテロアリールは次のものを表
し： R5−Ｎ−R6は一緒になって次のものを表す： これらの例は、本発明の範囲を制限するものではな
い。
ルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−フル
オロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプ
ロピル、プロピル、シクロプロピル、ベンジルオキシカ
ルボニル、メチルオキシカルボニル、ラクチル、メチル
アミノスルホニル、トシル、ウレイル、メシル、Ｎ（CH
3）２、アミジノ、メトキシ、ベンジル、４−フェノキ
シベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、または3,4,
5−トリメトキシベンジルを表し、 R2は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イ
ソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイ
ルまたはベンジルを表し、 R1−Ｎ−R2は一緒になって次のものを表し： Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表
し； ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１を表し； ＡおよびＢは一緒になって次のものを表し： ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し： ＥおよびＦは一緒になって次のものを表し： R1R2N−CHX−COおよびＡは一緒になって次のものを表
し： Ｋはヒドロキシ、C1〜C4アルコキシまたはベンジルオキ
シ基を表し； R5は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−ジフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジ
ル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジルオキシベン
ジルまたは3,4,5−トリメトキシベンジルを表し、 R6は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、2,2
−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジ
ルオキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジル、フ
ェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシ
フェニル、3,4,5−トリメトキシフェニルまたは次のも
のを表す： R5−Ｎ−CHR7−５員のヘテロアリールは次のものを表
し： R5−Ｎ−R6は一緒になって次のものを表す： これらの例は、本発明の範囲を制限するものではな
い。
式Ｉのペプチドは、有利にＬ−アミノ酸から構成され
るが、１種以上のＤ−アミノ酸を有していてもよい。
るが、１種以上のＤ−アミノ酸を有していてもよい。
新規の化合物は、生理的に認容性の酸：たとえば塩
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン
酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アス
パラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルコン
酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびアセチルグリセリ
ンとの塩として存在することができる。
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン
酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アス
パラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルコン
酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびアセチルグリセリ
ンとの塩として存在することができる。
新規化合物は、ペプチド化学の公知の方法で製造する
ことができる。このように、ペプチドはアミノ酸からま
たは適当な小さなペプチド断片の連結により順次組み立
てることができる。順次組立において、Ｃ末端で始ま
り、ペプチド鎖はその都度アミノ酸１個により少しずつ
伸びる。フラグメントの連結においては、異なる長さの
フラグメントを一緒に連結することができ、このフラグ
メントは、順番に、アミノ酸から順次組立によりまたは
それ自体フラグメント連結により得ることができる。
ことができる。このように、ペプチドはアミノ酸からま
たは適当な小さなペプチド断片の連結により順次組み立
てることができる。順次組立において、Ｃ末端で始ま
り、ペプチド鎖はその都度アミノ酸１個により少しずつ
伸びる。フラグメントの連結においては、異なる長さの
フラグメントを一緒に連結することができ、このフラグ
メントは、順番に、アミノ酸から順次組立によりまたは
それ自体フラグメント連結により得ることができる。
順次組み立て、およびフラグメント連結において両方
とも、アミド結合の形成によるユニットが連結するため
に必要である。酵素的または化学的方法がこのために適
している。
とも、アミド結合の形成によるユニットが連結するため
に必要である。酵素的または化学的方法がこのために適
している。
アミド結合の形成のための化学的方法は、Mueller,Me
thoden der ormanischen Chemie Vol.XV/2,pp 1−346,T
hieme Verlag,Stuttgart,1974;Stewart,Young,Solid Ph
ase Peptide Synthesis,pp 31−34,71−82,Pierce Chem
ical Company,Rockford,1984;Bodanszky,Klausner,Onde
tti,Peptide Synthesis,pp 85−128,John Wiley ＆ Son
s,New York,1976およびペプチド化学に関する他の標準
的研究に詳細に記載されている。特に有利なのはアジド
法、対称および混合無水物法（symmetric and mixed an
hydride method）、インサイトゥ生成または形成活性エ
ステル（in situ generated or preformed active este
rs）、アミノ酸のウレタン保護Ｎ−カルボキシ無水物の
使用および連結試薬（活性剤、特にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド
（DIC）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリン（EEDQ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリ
ド（EDCI）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（PPA）、
N,N−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−イ
ミドホスホリルクロリド（BOP−Cl）、ブロモ−トリス
−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェー
ト（PyBrop）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、
カストロ試薬（Castro's reagent;BOP、PyBop）Ｏ−ベ
ンゾトリアゾリル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニ
ウム塩（HBTU）、ジエチルホスホリルシアニド（DEPC
N）、2,5−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−３−オキソ−
４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（ステグリッヒ試
薬（Steglich's reagent）;HOTDO）および1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（CDI））を用いるアミド連結の
形成が有利である。連結試薬は単独でまたは添加剤、た
とえばN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（DMAP）、
Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（HOBt）、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアジン（HOOBt）、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（HOSu）または２−ヒドロキシピリジン
と組み合わせて使用することができる。
thoden der ormanischen Chemie Vol.XV/2,pp 1−346,T
hieme Verlag,Stuttgart,1974;Stewart,Young,Solid Ph
ase Peptide Synthesis,pp 31−34,71−82,Pierce Chem
ical Company,Rockford,1984;Bodanszky,Klausner,Onde
tti,Peptide Synthesis,pp 85−128,John Wiley ＆ Son
s,New York,1976およびペプチド化学に関する他の標準
的研究に詳細に記載されている。特に有利なのはアジド
法、対称および混合無水物法（symmetric and mixed an
hydride method）、インサイトゥ生成または形成活性エ
ステル（in situ generated or preformed active este
rs）、アミノ酸のウレタン保護Ｎ−カルボキシ無水物の
使用および連結試薬（活性剤、特にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド
（DIC）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリン（EEDQ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリ
ド（EDCI）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（PPA）、
N,N−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−イ
ミドホスホリルクロリド（BOP−Cl）、ブロモ−トリス
−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェー
ト（PyBrop）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、
カストロ試薬（Castro's reagent;BOP、PyBop）Ｏ−ベ
ンゾトリアゾリル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニ
ウム塩（HBTU）、ジエチルホスホリルシアニド（DEPC
N）、2,5−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−３−オキソ−
４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（ステグリッヒ試
薬（Steglich's reagent）;HOTDO）および1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（CDI））を用いるアミド連結の
形成が有利である。連結試薬は単独でまたは添加剤、た
とえばN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（DMAP）、
Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（HOBt）、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアジン（HOOBt）、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド（HOSu）または２−ヒドロキシピリジン
と組み合わせて使用することができる。
酵素的ペプチド合成において、通常保護基なしで行う
ことができるが、アミド連結の形成に関連のない反応基
の可逆保護は、化学合成における両方の反応体に必要で
ある。３つの通常の保護基技術は、化学的ペプチド合成
のために有利である：ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）および９−フ
ルオロエチルメトキシカルボニル（Fmoc）技術。それぞ
れの場合に、保護基は鎖伸張ユニットのα−アミノ基で
確認される。アミノ酸保護基の詳細な評論は、Mueller,
Methoden der organischen Chemie Vol.XV/1,pp 20 to
906,Thieme Verlag,Stuttgart,1974に記載されている。
ペプチド鎖の組立のために使用される単位は、溶液中
で、懸濁液中でまたはMerrifield in J.Amer.Chem.Soc.
85（1963）2149に記載された方法と同様に反応させるこ
とができる。特に有利な方法は、ペプチドを順次組み立
てるか、またはＺ、BocまたはFmoc保護基技術を用いて
フラグメントを連結することにより組み立て、反応体の
一方を前記のメリフィールド技術で不溶性のポリマー支
持体（以後樹脂とよぶ）と結合させることである。この
ことはBocまたはFmoc保護基技術を用いてポリマー支持
体に順次組み立てられるペプチドに課せられ、成長する
ペプチド鎖は不溶性樹脂粒子へ通常Ｃ末端で結合されて
いる（図１および２参照）。この方法は、試薬および副
生成物を濾過により除去することができ、中間体の再結
晶は必要ない。
ことができるが、アミド連結の形成に関連のない反応基
の可逆保護は、化学合成における両方の反応体に必要で
ある。３つの通常の保護基技術は、化学的ペプチド合成
のために有利である：ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）および９−フ
ルオロエチルメトキシカルボニル（Fmoc）技術。それぞ
れの場合に、保護基は鎖伸張ユニットのα−アミノ基で
確認される。アミノ酸保護基の詳細な評論は、Mueller,
Methoden der organischen Chemie Vol.XV/1,pp 20 to
906,Thieme Verlag,Stuttgart,1974に記載されている。
ペプチド鎖の組立のために使用される単位は、溶液中
で、懸濁液中でまたはMerrifield in J.Amer.Chem.Soc.
85（1963）2149に記載された方法と同様に反応させるこ
とができる。特に有利な方法は、ペプチドを順次組み立
てるか、またはＺ、BocまたはFmoc保護基技術を用いて
フラグメントを連結することにより組み立て、反応体の
一方を前記のメリフィールド技術で不溶性のポリマー支
持体（以後樹脂とよぶ）と結合させることである。この
ことはBocまたはFmoc保護基技術を用いてポリマー支持
体に順次組み立てられるペプチドに課せられ、成長する
ペプチド鎖は不溶性樹脂粒子へ通常Ｃ末端で結合されて
いる（図１および２参照）。この方法は、試薬および副
生成物を濾過により除去することができ、中間体の再結
晶は必要ない。
保護されたアミノ酸は、単に使用した溶剤中に不溶性
であり、簡単に濾過することができるような安定な物理
的形態を有する適当なポリマーと連結させることができ
る。このポリマーは、第１の保護されたアミノ酸が共有
結合により強固に結合することができる官能基を有して
いなければならない。この目的のために適当なのは、広
範囲のポリマー、例えばセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリメタクリレート、スルホン化されたポリスチ
レン、クロロメチル化されたスチレン／ジビニルベンゼ
ンコポリマー（メリフィールド樹脂）、４−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂（MBHA−樹脂）、フェニルアセト
アミドメチル樹脂（Pam−樹脂）、ｐ−ベンジルオキシ
−ベンジル−アルコール−樹脂、ベンズヒドリル−アミ
ン−樹脂（BHA−樹脂）、４−（ヒドロキシメチル）ベ
ンゾイルオキシ−メチル−樹脂、Breipohl et al.（Tet
rahedron Letters 28（1987）565;供給元:BACHEMの樹
脂、４−（2,4−ジメトキシフェニルアミノメチル）フ
ェノキシ−樹脂（Novabiochemにより供給）またはｏ−
クロロトリチル−樹脂（Biohellasにより供給）であ
る。
であり、簡単に濾過することができるような安定な物理
的形態を有する適当なポリマーと連結させることができ
る。このポリマーは、第１の保護されたアミノ酸が共有
結合により強固に結合することができる官能基を有して
いなければならない。この目的のために適当なのは、広
範囲のポリマー、例えばセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリメタクリレート、スルホン化されたポリスチ
レン、クロロメチル化されたスチレン／ジビニルベンゼ
ンコポリマー（メリフィールド樹脂）、４−メチルベン
ズヒドリルアミン樹脂（MBHA−樹脂）、フェニルアセト
アミドメチル樹脂（Pam−樹脂）、ｐ−ベンジルオキシ
−ベンジル−アルコール−樹脂、ベンズヒドリル−アミ
ン−樹脂（BHA−樹脂）、４−（ヒドロキシメチル）ベ
ンゾイルオキシ−メチル−樹脂、Breipohl et al.（Tet
rahedron Letters 28（1987）565;供給元:BACHEMの樹
脂、４−（2,4−ジメトキシフェニルアミノメチル）フ
ェノキシ−樹脂（Novabiochemにより供給）またはｏ−
クロロトリチル−樹脂（Biohellasにより供給）であ
る。
溶液中でのペプチド合成のために適当なのは、反応条
件下で不活性である全ての溶剤であり、特に、水、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、アセトニトリル、ジクロロメタン（DC
M）、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）および前記した溶
剤の混合物である。ポリマー支持体でのペプチド合成
は、使用するアミノ酸誘導体が溶解する全ての不活性な
有機溶剤中で実施することができるが、有利な溶剤は、
付加的に樹脂膨潤特性を有する、たとえばDMF、DCM、NM
P、アセトニトリルおよびDMSO、およびこれらの溶剤の
混合物である。合成の完了の後に、ペプチドをポリマー
支持体から分離される。多様な樹脂を分離することがで
きる条件は、文献中に記載されている。最も一般的に使
用されるこの分離反応は、酸−およびパラジウム接触に
よる、特に液体の無水フッ化水素、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、希釈されたまたは濃縮されたトリフル
オロ酢酸中での分離、THFまたはTHF−DCM混合物中でモ
ルホリンのような弱塩基の存在でパラジウム接触による
分離または酢酸／ジクロロメタン／トリフルオロエタノ
ール混合物中での分離である。保護基の選択に依存し
て、これらは残すこともできまたは同様に分離条件下で
分離される。ペプチドの部分的脱保護は、特定の誘導化
反応を実施する場合にも有効でもある。Ｎ−末端でジア
ルキル化されたペプチドは、溶液中での適当なN,N−ジ
アルキルアミノ酸でのまたはポリマー支持体との連結に
より、またはDMF/1％酢酸中でのNaCNBH3および適当なア
ルデヒドを用いた樹脂結合ペプチドの還元性アルキル化
により製造することができる。多数の非天然起源のアミ
ノ酸およびここに開示された多数の非アミノ酸基は、市
販のものから得ることができるかまたはこの分野で公知
の方法を用いて市販の有効な材料から合成することがで
きる。たとえば、R1およびR2基を有するブロックを構成
するアミノ酸は、E.Wuensch,Houben Weyl,Meth.d.Org.C
hemie,Bd.XV,1,p.306以降,Thieme Verlag Stuttgart 19
74およびここに引用された文献に従って製造することが
できる。γ−またはδ−ラクタムブリッジを有するペプ
チドは、適当なラクタム架橋ジペプチド単位をペプチド
鎖中へ取込むことにより製造することができる（R.Frei
dinger,J.Org.Chem.（1982）104−109）。ブロックを形
成するチアゾール−、オキサゾール−、チアゾリン−ま
たはオキサゾリン−含有ジペプチドを有するペプチド
は、適当なジペプチド単位をペプチド鎖中へ組込むこと
により製造することができる（P.Jouin et al.,Tetrahe
dron Letters（1992）,2807−2810;P.Wipf et al.,Tetr
ahedron Letters（1992）,907−910;W.R.Tully,J.Med.C
hem.（1991）,2065;Synthesis（1987）,235）。
件下で不活性である全ての溶剤であり、特に、水、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、アセトニトリル、ジクロロメタン（DC
M）、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）および前記した溶
剤の混合物である。ポリマー支持体でのペプチド合成
は、使用するアミノ酸誘導体が溶解する全ての不活性な
有機溶剤中で実施することができるが、有利な溶剤は、
付加的に樹脂膨潤特性を有する、たとえばDMF、DCM、NM
P、アセトニトリルおよびDMSO、およびこれらの溶剤の
混合物である。合成の完了の後に、ペプチドをポリマー
支持体から分離される。多様な樹脂を分離することがで
きる条件は、文献中に記載されている。最も一般的に使
用されるこの分離反応は、酸−およびパラジウム接触に
よる、特に液体の無水フッ化水素、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、希釈されたまたは濃縮されたトリフル
オロ酢酸中での分離、THFまたはTHF−DCM混合物中でモ
ルホリンのような弱塩基の存在でパラジウム接触による
分離または酢酸／ジクロロメタン／トリフルオロエタノ
ール混合物中での分離である。保護基の選択に依存し
て、これらは残すこともできまたは同様に分離条件下で
分離される。ペプチドの部分的脱保護は、特定の誘導化
反応を実施する場合にも有効でもある。Ｎ−末端でジア
ルキル化されたペプチドは、溶液中での適当なN,N−ジ
アルキルアミノ酸でのまたはポリマー支持体との連結に
より、またはDMF/1％酢酸中でのNaCNBH3および適当なア
ルデヒドを用いた樹脂結合ペプチドの還元性アルキル化
により製造することができる。多数の非天然起源のアミ
ノ酸およびここに開示された多数の非アミノ酸基は、市
販のものから得ることができるかまたはこの分野で公知
の方法を用いて市販の有効な材料から合成することがで
きる。たとえば、R1およびR2基を有するブロックを構成
するアミノ酸は、E.Wuensch,Houben Weyl,Meth.d.Org.C
hemie,Bd.XV,1,p.306以降,Thieme Verlag Stuttgart 19
74およびここに引用された文献に従って製造することが
できる。γ−またはδ−ラクタムブリッジを有するペプ
チドは、適当なラクタム架橋ジペプチド単位をペプチド
鎖中へ取込むことにより製造することができる（R.Frei
dinger,J.Org.Chem.（1982）104−109）。ブロックを形
成するチアゾール−、オキサゾール−、チアゾリン−ま
たはオキサゾリン−含有ジペプチドを有するペプチド
は、適当なジペプチド単位をペプチド鎖中へ組込むこと
により製造することができる（P.Jouin et al.,Tetrahe
dron Letters（1992）,2807−2810;P.Wipf et al.,Tetr
ahedron Letters（1992）,907−910;W.R.Tully,J.Med.C
hem.（1991）,2065;Synthesis（1987）,235）。
本発明の化合物は、哺乳動物にこの化合物を投与する
ことにより、充実性腫瘍（たとえば、肺、乳、結腸、前
立腺、膀胱、直腸または子宮の腫瘍）または血液の悪性
腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫）の阻止、または他の
治療のために使用することができる。投与は調剤学的、
有利に腫瘍学的薬剤のために通常の全ての手段（経口お
よび腸管外の手段、たとえば皮下、静脈内、筋肉内およ
び腹膜腔内を含めた手段）により行うことができる。こ
の化合物は、単独でまたは投与の所望の経路に適当な調
剤学的に認容性の担持剤と一緒に式Ｉの化合物を含有す
る調剤学的組成物の形で投与することができる。このよ
うな調剤学的組成物は、たとえば他の治療的活性成分を
含有することができる組合せ製品であることができる。
ことにより、充実性腫瘍（たとえば、肺、乳、結腸、前
立腺、膀胱、直腸または子宮の腫瘍）または血液の悪性
腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫）の阻止、または他の
治療のために使用することができる。投与は調剤学的、
有利に腫瘍学的薬剤のために通常の全ての手段（経口お
よび腸管外の手段、たとえば皮下、静脈内、筋肉内およ
び腹膜腔内を含めた手段）により行うことができる。こ
の化合物は、単独でまたは投与の所望の経路に適当な調
剤学的に認容性の担持剤と一緒に式Ｉの化合物を含有す
る調剤学的組成物の形で投与することができる。このよ
うな調剤学的組成物は、たとえば他の治療的活性成分を
含有することができる組合せ製品であることができる。
哺乳動物への投与のための用量は、活性成分の有効な
腫瘍阻害量を含有し、この活性成分は使用する特別な化
合物の生物学的活性を高めた通常のファクター；投与の
手段；患者の年齢、治癒力および体重；症状の種類およ
び広がり；治療の周期；他の治療法の投薬；所望の効果
に依存する。典型的な毎日の投与量は、経口投与の場
合、体重1kgあたり５〜250ミリグラムであり、腸管外投
与の場合、体重1kgあたり１〜100ミリグラムである。
腫瘍阻害量を含有し、この活性成分は使用する特別な化
合物の生物学的活性を高めた通常のファクター；投与の
手段；患者の年齢、治癒力および体重；症状の種類およ
び広がり；治療の周期；他の治療法の投薬；所望の効果
に依存する。典型的な毎日の投与量は、経口投与の場
合、体重1kgあたり５〜250ミリグラムであり、腸管外投
与の場合、体重1kgあたり１〜100ミリグラムである。
この新規の化合物は、通常固体または液体の調剤学的
投与形態、たとえば非被覆または（フィルム−）被覆錠
剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤または溶液で投与
することができる。これらは通常の方法で製造される。
活性物質は、このために通常の調剤学的助剤、たとえば
錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節
剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出保持
成分、酸化防止剤および／または噴射ガスと一緒に製造
することができる（H.Sucker et al.:Pharmazeutische
Technologie,Thieme−Verlag,Stuttgart,1978参照）。
この方法により得られた投与形は、通常活性物質１〜90
重量％を含有する。
投与形態、たとえば非被覆または（フィルム−）被覆錠
剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤または溶液で投与
することができる。これらは通常の方法で製造される。
活性物質は、このために通常の調剤学的助剤、たとえば
錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節
剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出保持
成分、酸化防止剤および／または噴射ガスと一緒に製造
することができる（H.Sucker et al.:Pharmazeutische
Technologie,Thieme−Verlag,Stuttgart,1978参照）。
この方法により得られた投与形は、通常活性物質１〜90
重量％を含有する。
次の実施例につき本発明を詳説する。タンパク質を構
成するアミノ酸は、実施例中において公知の三文字記号
を用いて省略して表される。他のものは次の意味であ
る:TFA＝トリフルオロ酢酸、Ac＝酢酸、Bu＝ブチル、Et
＝エチル、Me＝メチル、Bzl＝ベンジル。
成するアミノ酸は、実施例中において公知の三文字記号
を用いて省略して表される。他のものは次の意味であ
る:TFA＝トリフルオロ酢酸、Ac＝酢酸、Bu＝ブチル、Et
＝エチル、Me＝メチル、Bzl＝ベンジル。
A. 総合的方法
I. 請求項１で請求したペプチドは、前記したような標
準的なＺ−およびBoc−法を用いて古典的な溶液合成に
より合成されるか、または、APPLIED BIOSYSTEMSにより
提供される完全自動モデル431A合成装置を用いて固相合
成の標準的方法により合成される。この装置はBocおよ
びFmoc保護基技術のための異なる合成サイクルを使用す
る。
準的なＺ−およびBoc−法を用いて古典的な溶液合成に
より合成されるか、または、APPLIED BIOSYSTEMSにより
提供される完全自動モデル431A合成装置を用いて固相合
成の標準的方法により合成される。この装置はBocおよ
びFmoc保護基技術のための異なる合成サイクルを使用す
る。
ａ） Boc保護基技術のための合成サイクル
1. DCM中30％のトリフルオロ酢酸 １×３分
2. DCM中50％のトリフルオロ酢酸 １×１分
3. DCM洗浄 ５×１分
4. DCM中５％のジイソプロピルエチルアミン １×１分
5. NMP中５％のジイソプロピルエチルアミン １×１分
6. NMP洗浄 ５×１分
7. 予備活性化した保護されたアミノ酸の付加
（NMP/DCM中DCC1当量およびHOBt1当量を用いて活性化）
ペプチド連結（第１部分） １×30分
8. 20用量％のDMSOを含有するまでの反応混合物へのDM
SOの添加 9. ペプチド連結（第２部分） １×16分 10.反応混合物へのジイソプロピルエチルアミン3.8当量
の添加 11.ペプチド連結（第３部分） １×７分 12.DCM洗浄 ３×１分 13.変換が不完全な場合にはカプリングを繰返す（5.に
戻る） 14.DCM中無水酢酸10％、ジイソプロピル エチルアミン５％ １×２分 15.DCM中無水酢酸10％ １×４分 16.DCM洗浄 ４×１分 17.1に戻る BOP−ClおよびPyBropは、次のＮ−メチルアミノ酸に
引続くアミノ酸への連結のための試薬として使用され
た。反応時間は相当して増大した。溶液合成において、
Boc保護したアミノ酸NCAs（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）またはＺ
保護したアミノ酸NCAs（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）の使用は、それ
ぞれこのタイプの連結のために最も適している。
SOの添加 9. ペプチド連結（第２部分） １×16分 10.反応混合物へのジイソプロピルエチルアミン3.8当量
の添加 11.ペプチド連結（第３部分） １×７分 12.DCM洗浄 ３×１分 13.変換が不完全な場合にはカプリングを繰返す（5.に
戻る） 14.DCM中無水酢酸10％、ジイソプロピル エチルアミン５％ １×２分 15.DCM中無水酢酸10％ １×４分 16.DCM洗浄 ４×１分 17.1に戻る BOP−ClおよびPyBropは、次のＮ−メチルアミノ酸に
引続くアミノ酸への連結のための試薬として使用され
た。反応時間は相当して増大した。溶液合成において、
Boc保護したアミノ酸NCAs（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）またはＺ
保護したアミノ酸NCAs（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）の使用は、それ
ぞれこのタイプの連結のために最も適している。
ｂ） Fmoc保護基技術の合成サイクル
1. DMF洗浄 １×１分
2. DMF中20％のピペリジン １×４分
3. DMF中20％のピペリジン １×16分
4. DMF洗浄 ５×１分
5. 予備活性した保護されたアミノ酸の添加
（DMF中、TBTU1当量およびDIPEA1.5当量による活性化）
ペプチド連結 １×61分
6. DMF洗浄 ３×１分
7. 変換が完了していない場合に、連結を繰返す（5.に
戻る） 8. DMF中10％無水酢酸 １×８分 9. DMF洗浄 ３×１分 10.2に戻る BOP−ClおよびPyBropはＮ−メチルアミノ酸に引続く
アミノ酸への連結のための試薬として使用された。反応
時間は相応して増大した。
戻る） 8. DMF中10％無水酢酸 １×８分 9. DMF洗浄 ３×１分 10.2に戻る BOP−ClおよびPyBropはＮ−メチルアミノ酸に引続く
アミノ酸への連結のための試薬として使用された。反応
時間は相応して増大した。
II. Ｎ末端の還元的アルキル化
A I aまたはA I bにおいてと同様に製造したペプチド
樹脂を、Ｎ末端で脱保護し（A I b中の工程２〜４また
はA I a中の１〜６）、次いで、NaCNBH33当量の添加と
共にDMF/1％酢酸中のアルデヒドまたはケトンの３倍の
モル過剰量と反応させた。反応が完了した後（ネガティ
ブカイザー試験（negative Kaiser test））この樹脂を
水、イソプロパノール、DMFおよびジクロロメタンで数
回洗浄した。
樹脂を、Ｎ末端で脱保護し（A I b中の工程２〜４また
はA I a中の１〜６）、次いで、NaCNBH33当量の添加と
共にDMF/1％酢酸中のアルデヒドまたはケトンの３倍の
モル過剰量と反応させた。反応が完了した後（ネガティ
ブカイザー試験（negative Kaiser test））この樹脂を
水、イソプロパノール、DMFおよびジクロロメタンで数
回洗浄した。
III. I aおよびIIにおいてと同様に得られたペプチド
樹脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、TEFLONHF装置の反
応容器（PENINSULAにより供給）中へ移した。スカベン
ジャー、有利にアニソール（1ml/g樹脂）の添加、およ
びトリプトファン含有ペプチドの場合、インドリックホ
ルミル基（indolic formyl group）の除去のためにチオ
ール、有利にエタンジチオール（0.5ml/g樹脂）の添加
に引続き、液体N2で冷却しながらフッ化水素中でフッ化
水素（10ml/g樹脂）中で濃縮（condensing）させた。こ
の混合物を０℃に温め、この温度で45時間撹拌した。次
いでフッ化水素を減圧下でストリッピングし、残分を残
留したスカベンジャーの除去のために酢酸エチルを用い
て洗浄した。このペプチドを30％の濃度の酢酸を用いて
抽出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させた。
樹脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、TEFLONHF装置の反
応容器（PENINSULAにより供給）中へ移した。スカベン
ジャー、有利にアニソール（1ml/g樹脂）の添加、およ
びトリプトファン含有ペプチドの場合、インドリックホ
ルミル基（indolic formyl group）の除去のためにチオ
ール、有利にエタンジチオール（0.5ml/g樹脂）の添加
に引続き、液体N2で冷却しながらフッ化水素中でフッ化
水素（10ml/g樹脂）中で濃縮（condensing）させた。こ
の混合物を０℃に温め、この温度で45時間撹拌した。次
いでフッ化水素を減圧下でストリッピングし、残分を残
留したスカベンジャーの除去のために酢酸エチルを用い
て洗浄した。このペプチドを30％の濃度の酢酸を用いて
抽出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させた。
IV. I bおよびIIにおけると同様に得られたペプチド樹
脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、次いで、アミノ酸
成分に依存して引続く分離方法の一つにかけた（Wade,T
regear,Howard Florey Fmoc Workshop Manual,Melboure
ne 1985）。
脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、次いで、アミノ酸
成分に依存して引続く分離方法の一つにかけた（Wade,T
regear,Howard Florey Fmoc Workshop Manual,Melboure
ne 1985）。
適当なTFA混合物中でのペプチド樹脂の懸濁液を室温
で一定時間撹拌し、次いでこの樹脂を濾別し、TFAおよ
びDCMで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮し、ペプチ
ドをジエチルエーテルの添加により沈殿させた。氷浴中
で冷却した後、沈殿物を濾別し、30％の酢酸中に収容
し、凍結乾燥させた。
で一定時間撹拌し、次いでこの樹脂を濾別し、TFAおよ
びDCMで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮し、ペプチ
ドをジエチルエーテルの添加により沈殿させた。氷浴中
で冷却した後、沈殿物を濾別し、30％の酢酸中に収容
し、凍結乾燥させた。
V. ｏ−クロロトリチル樹脂（Biohellasにより供給）
を使用した場合、酢酸／トリフルオロエタノール／ジク
ロロメタン混合物（1:1:3）中のペプチド樹脂の懸濁液
を室温で１時間撹拌した。次いで、この樹脂を吸引濾過
し、分離溶液を用いて完全に洗浄した。合わせた濾液を
真空中で濃縮し、水で処理した。沈殿した固体を濾過ま
たは遠心分離により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し
減圧下で乾燥した。
を使用した場合、酢酸／トリフルオロエタノール／ジク
ロロメタン混合物（1:1:3）中のペプチド樹脂の懸濁液
を室温で１時間撹拌した。次いで、この樹脂を吸引濾過
し、分離溶液を用いて完全に洗浄した。合わせた濾液を
真空中で濃縮し、水で処理した。沈殿した固体を濾過ま
たは遠心分離により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し
減圧下で乾燥した。
VI. ペプチドの精製および特性決定
精製は、ゲルクロマトグラフィー（SEPHADEX G−10,G
−15/ 10％HOAc,SEPHADEX LH 20/MeOH）により、および
場合により引続く中圧クロマトグラフィー（固定相:HD
−SIL C−18,20−45μ、100オングストローム；可動相:
A＝0.1％TFA/MeOH、Ｂ＝0.1TFA/H2Oの勾配）により実施
した。
−15/ 10％HOAc,SEPHADEX LH 20/MeOH）により、および
場合により引続く中圧クロマトグラフィー（固定相:HD
−SIL C−18,20−45μ、100オングストローム；可動相:
A＝0.1％TFA/MeOH、Ｂ＝0.1TFA/H2Oの勾配）により実施
した。
生じた生成物の純度は、分析的HPLCにより測定した
（固定相:100 2.1mmVYDAC Ｃ−18、51、300オングス
トローム；可動相:CH3CN/H2O勾配、0.1％TFAで緩衝、40
℃）。特性決定はアミノ酸分析および高速原子衝撃質量
スペクトル分析により行った。
（固定相:100 2.1mmVYDAC Ｃ−18、51、300オングス
トローム；可動相:CH3CN/H2O勾配、0.1％TFAで緩衝、40
℃）。特性決定はアミノ酸分析および高速原子衝撃質量
スペクトル分析により行った。
B. 特定の方法
例１（配列番号:1）
N,N−ジメチル−Val−Val−Ｎ−メチル−Val−Pro−Pro
−Val−Phe−NH2 Fmoc−RINK−樹脂（置換0.46mmol/g）1.98g（0.84mmol
のバッチサイズに相当）を、A I bと同じようにそれぞ
れ次のもの： Fmoc−Phe−OH Fmoc−Ｎ−メチル−Val−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Pro−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Pro−OH 1.26mmolと反応させた。
−Val−Phe−NH2 Fmoc−RINK−樹脂（置換0.46mmol/g）1.98g（0.84mmol
のバッチサイズに相当）を、A I bと同じようにそれぞ
れ次のもの： Fmoc−Phe−OH Fmoc−Ｎ−メチル−Val−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Pro−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Pro−OH 1.26mmolと反応させた。
Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、連結試薬と
してPyBropを用いて連結させた。反復合成サイクルが完
了した後、ペプチド−樹脂はＮ−末端脱保護され（A I
b中の工程２〜４）、さらにA II中と同様のホルムアル
デヒド水溶液と反応させ、次いで、減圧下で乾燥させ
た。生じた樹脂をA IVと同様にTFA開裂にかけた。粗製
生成物（590mg）をゲル濾過（SEPHADEX−LH−20）によ
り精製した。収量は295mgであった。
してPyBropを用いて連結させた。反復合成サイクルが完
了した後、ペプチド−樹脂はＮ−末端脱保護され（A I
b中の工程２〜４）、さらにA II中と同様のホルムアル
デヒド水溶液と反応させ、次いで、減圧下で乾燥させ
た。生じた樹脂をA IVと同様にTFA開裂にかけた。粗製
生成物（590mg）をゲル濾過（SEPHADEX−LH−20）によ
り精製した。収量は295mgであった。
例２（配列番号:2）
Fmoc−Pro−ｐ−アルコキシベンジル−アルコール−
樹脂（置換0.73mmol/g）（3mmolのバッチサイズに相
当）4.11gを、A I bと同様にそれぞれ次のもの： Fmoc−Ｎ−MeVal−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Val−OH 4.5mmolと反応させた。
樹脂（置換0.73mmol/g）（3mmolのバッチサイズに相
当）4.11gを、A I bと同様にそれぞれ次のもの： Fmoc−Ｎ−MeVal−OH Fmoc−Val−OH Fmoc−Val−OH 4.5mmolと反応させた。
Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、この場合、
増大する反応時間と共にPyBropまたはBop−Clを用いて
二重連結で反応させた。合成が完了した後、ペプチド樹
脂をＮ末端脱保護し（A I bにおける工程２〜４）、さ
らに、A IIと同様にホルムアルデヒド水溶液と反応さ
せ、次いで減圧下で乾燥させた。このように得られた樹
脂をA IVと同様にTFA分離にかけた。粗製生成物（750m
g）を直接次の連結に使用した。この化合物100mgを、２
日間室温でDMF中のDIPEA192μｌの添加と共に、（Ｓ）
−２−［１−アミノ−２−フェニルエチル］チアゾール
45mgおよびPyBop230mgと反応させた。この反応混合物を
ゲルクロマトグラフィー（Sephadex LH−20,メタノー
ル）により精製し、この生成物フラクションを合わせ
た。生成物83mgが得られた。
増大する反応時間と共にPyBropまたはBop−Clを用いて
二重連結で反応させた。合成が完了した後、ペプチド樹
脂をＮ末端脱保護し（A I bにおける工程２〜４）、さ
らに、A IIと同様にホルムアルデヒド水溶液と反応さ
せ、次いで減圧下で乾燥させた。このように得られた樹
脂をA IVと同様にTFA分離にかけた。粗製生成物（750m
g）を直接次の連結に使用した。この化合物100mgを、２
日間室温でDMF中のDIPEA192μｌの添加と共に、（Ｓ）
−２−［１−アミノ−２−フェニルエチル］チアゾール
45mgおよびPyBop230mgと反応させた。この反応混合物を
ゲルクロマトグラフィー（Sephadex LH−20,メタノー
ル）により精製し、この生成物フラクションを合わせ
た。生成物83mgが得られた。
次の化合物が製造され、例１および２に従って製造す
ることができた： 合成された新規の化合物のMS−特性決定のための例は
次の表に示した。
ることができた： 合成された新規の化合物のMS−特性決定のための例は
次の表に示した。
省略形の記号Xaa…は次の意味である：
末端の−NH2は、Ｃ末端アミノ酸がそのアミド形であ
ることを意味する。
ることを意味する。
本発明の化合物は、たとえば次に記載の方法を含めた
通常の方法により抗ガン活性について分析することがで
きる。
通常の方法により抗ガン活性について分析することがで
きる。
A. 試験管内方法
細胞毒性は付着細胞系のための標準的方法、たとえば
マイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（microcul
ture tetrazolium assay）（MTT）を用いて測定するこ
とができる。このアッセイの詳細は出版されている（Al
ley,MC et al,Cancer Research 48:589−601,1988）。
腫瘍細胞、たとえばHT−29結腸ガンまたはLX−１肺腫瘍
に指数的に成長する培養を、微量滴定プレート培養つく
るために使用した。細胞は96個のくぼみを有するプレー
ト中で１個のくぼみあたり5000〜20000個の細胞を接種
し（媒体150μｌ中）、37℃で一晩中成長させた。試験
化合物を10-4M〜10-10Mの間で変動する10倍の希釈液の
形で添加した。次いで、細胞を48時間インキュベートし
た。それぞれのくぼみ中の変動可能な細胞数の測定のた
めに、MTT染料を添加した（生理食塩水中３−（4,5−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテト
ラゾリウムブロミドの3mg/ml溶液50μｌ）。この混合物
を37℃で５日間インキュベートし、次いで25％SDS（pH
2）50μｌをそれぞれのくぼみに添加した。一晩中イン
キュベートした後、550nmでのそれぞれのくぼみの吸光
度を、ELISAリーダーを使用して読取った。複製された
くぼみ（replicated wells）からのデーターの平均＋／
−SDについての値を、％T/Cの式を用いて計算した（処
理／対照の生存細胞の％）。
マイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（microcul
ture tetrazolium assay）（MTT）を用いて測定するこ
とができる。このアッセイの詳細は出版されている（Al
ley,MC et al,Cancer Research 48:589−601,1988）。
腫瘍細胞、たとえばHT−29結腸ガンまたはLX−１肺腫瘍
に指数的に成長する培養を、微量滴定プレート培養つく
るために使用した。細胞は96個のくぼみを有するプレー
ト中で１個のくぼみあたり5000〜20000個の細胞を接種
し（媒体150μｌ中）、37℃で一晩中成長させた。試験
化合物を10-4M〜10-10Mの間で変動する10倍の希釈液の
形で添加した。次いで、細胞を48時間インキュベートし
た。それぞれのくぼみ中の変動可能な細胞数の測定のた
めに、MTT染料を添加した（生理食塩水中３−（4,5−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテト
ラゾリウムブロミドの3mg/ml溶液50μｌ）。この混合物
を37℃で５日間インキュベートし、次いで25％SDS（pH
2）50μｌをそれぞれのくぼみに添加した。一晩中イン
キュベートした後、550nmでのそれぞれのくぼみの吸光
度を、ELISAリーダーを使用して読取った。複製された
くぼみ（replicated wells）からのデーターの平均＋／
−SDについての値を、％T/Cの式を用いて計算した（処
理／対照の生存細胞の％）。
50％の成長阻害のT/Cを生じる試験化合物の濃度がIC
50である。
50である。
B. 生体内方法
本発明の化合物は、さらに臨床的有用性を示す生体内
活性のための多様な前臨床アッセイを試験することがで
きた。このようなアッセイは、この分野で公知のよう
に、有利にヒト起源の腫瘍組織を移植（異種移植）した
ヌードマウスを用いて行った。試験化合物を異種移植を
行ったマウスに投与することによりその抗腫瘍効果につ
いて評価した。
活性のための多様な前臨床アッセイを試験することがで
きた。このようなアッセイは、この分野で公知のよう
に、有利にヒト起源の腫瘍組織を移植（異種移植）した
ヌードマウスを用いて行った。試験化合物を異種移植を
行ったマウスに投与することによりその抗腫瘍効果につ
いて評価した。
特に、無胸腺ヌードマウス中で成長させたヒト腫瘍
を、約50mgのサイズの腫瘍断片を用いて新規の受容動物
中へ移植した。移植した日を０日とした。６日後に、マ
ウスを、それぞれの投与で５〜10匹のマウスのグループ
に静脈内または腹膜腔内注射で与える試験化合物で治療
した。この化合物を、10〜100mg/kg体重の投与量で毎日
５日間、10日間、15日間与えた。腫瘍の直径および体重
を週２回測定した。腫瘍容量をノギス（Vernier calipe
rs）で測定した直径および次の式を用いて計算した： （長さ×幅２）/2＝腫瘍重量mg 平均腫瘍重量はそれぞれの治療グループについて計算
され、T/C値は未処理の対照腫瘍に関してそれぞれのグ
ループについて測定された。
を、約50mgのサイズの腫瘍断片を用いて新規の受容動物
中へ移植した。移植した日を０日とした。６日後に、マ
ウスを、それぞれの投与で５〜10匹のマウスのグループ
に静脈内または腹膜腔内注射で与える試験化合物で治療
した。この化合物を、10〜100mg/kg体重の投与量で毎日
５日間、10日間、15日間与えた。腫瘍の直径および体重
を週２回測定した。腫瘍容量をノギス（Vernier calipe
rs）で測定した直径および次の式を用いて計算した： （長さ×幅２）/2＝腫瘍重量mg 平均腫瘍重量はそれぞれの治療グループについて計算
され、T/C値は未処理の対照腫瘍に関してそれぞれのグ
ループについて測定された。
本発明による新規の化合物は、前記したアッセイ系に
おいて試験管内での良好な活性および前記した生体内系
で抗腫瘍活性を示した。
おいて試験管内での良好な活性および前記した生体内系
で抗腫瘍活性を示した。
配列表
（１） 一般情報
（ｉ） 出願人：
（Ａ） ベーアーエスエフ・アクチエンゲゼルシャ
フト （Ｂ） 番地：カール−ボッシュ−シュトラーセ38 （Ｃ） 町：ルードビッヒスハーフェン （Ｅ） 国：ドイツ連邦共和国 （Ｆ） 郵便番号:W−6700 （Ｇ） 電話:0621/6048526 （Ｈ） ファックス:0621/6043123 （Ｉ） テレックス:1762175170 （ii） 発明の名称：新規ペプチド、その製造および
使用 （iii） 配列の数:57 （iv） コンピューター読み取り可能形態： （Ａ） 媒体タイプ：ディスケット、3.5インチ、2
DD （Ｂ） コンピューター:IBM AT−互換機、 80286プロセッサー （Ｃ） オペレーションシステム:MS−DOS バージ
ョン5.0 （Ｄ） ソフトウェア：ワードパーフェクト バー
ジョン5.1 （２） 配列番号:1 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:1 （２） 配列番号:2 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポリジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:2 （２） 配列番号:3 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:3 （２） 配列番号:4 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:4 （２） 配列番号:5 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:5 （２） 配列番号:6 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:6 （２） 配列番号:7 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:7 （２） 配列番号:8 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:7 （２） 配列番号:9 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:9 （２） 配列番号:10 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:10 （２） 配列番号:11 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:11 （２） 配列番号:12 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:12 （２） 配列番号:13 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:13 （２） 配列番号:14 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:14 （２） 配列番号:15 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:15 （２） 配列番号:16 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:16 （２） 配列番号:17 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:17 （２） 配列番号:18 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:18 （２） 配列番号:19 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:19 （２） 配列番号:20 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:20 （２） 配列番号:21 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:21 （２） 配列番号:22 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:22 （２） 配列番号:23 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:23 （２） 配列番号:24 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:24 （２） 配列番号:25 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:25 （２） 配列番号:26 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:26 （２） 配列番号:27 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:27 （２） 配列番号:28 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:28 （２） 配列番号:29 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:29 （２） 配列番号:30 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:30 （２） 配列番号:31 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:31 （２） 配列番号:32 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:32 （２） 配列番号:33 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:33 （２） 配列番号:34 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:34 （２） 配列番号:35 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:35 （２） 配列番号:36 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:36 （２） 配列番号:37 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:37 （２） 配列番号:38 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:38 （２） 配列番号:39 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:39 （２） 配列番号:40 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:40 （２） 配列番号:41 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:41 （２） 配列番号:42 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:42 （２） 配列番号:43 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:43 （２） 配列番号:44 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:44 （２） 配列番号:45 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:45 （２） 配列番号:46 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:46 （２） 配列番号:47 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:47 （２） 配列番号:48 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:48 （２） 配列番号:49 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:49 （２） 配列番号:50 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:50 （２） 配列番号:51 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:51 （２） 配列番号:52 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:52 （２） 配列番号:53 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:53 （２） 配列番号:54 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:54 （２） 配列番号:55 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:55 （２） 配列番号:56 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:56 （２） 配列番号:57 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:57
フト （Ｂ） 番地：カール−ボッシュ−シュトラーセ38 （Ｃ） 町：ルードビッヒスハーフェン （Ｅ） 国：ドイツ連邦共和国 （Ｆ） 郵便番号:W−6700 （Ｇ） 電話:0621/6048526 （Ｈ） ファックス:0621/6043123 （Ｉ） テレックス:1762175170 （ii） 発明の名称：新規ペプチド、その製造および
使用 （iii） 配列の数:57 （iv） コンピューター読み取り可能形態： （Ａ） 媒体タイプ：ディスケット、3.5インチ、2
DD （Ｂ） コンピューター:IBM AT−互換機、 80286プロセッサー （Ｃ） オペレーションシステム:MS−DOS バージ
ョン5.0 （Ｄ） ソフトウェア：ワードパーフェクト バー
ジョン5.1 （２） 配列番号:1 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:1 （２） 配列番号:2 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポリジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:2 （２） 配列番号:3 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:3 （２） 配列番号:4 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:4 （２） 配列番号:5 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:5 （２） 配列番号:6 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:6 （２） 配列番号:7 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:7 （２） 配列番号:8 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:7 （２） 配列番号:9 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:9 （２） 配列番号:10 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:10 （２） 配列番号:11 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:11 （２） 配列番号:12 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:12 （２） 配列番号:13 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:13 （２） 配列番号:14 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:14 （２） 配列番号:15 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:15 （２） 配列番号:16 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:16 （２） 配列番号:17 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:17 （２） 配列番号:18 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:18 （２） 配列番号:19 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:19 （２） 配列番号:20 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:20 （２） 配列番号:21 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:21 （２） 配列番号:22 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:22 （２） 配列番号:23 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:23 （２） 配列番号:24 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:24 （２） 配列番号:25 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:25 （２） 配列番号:26 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:26 （２） 配列番号:27 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:27 （２） 配列番号:28 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:28 （２） 配列番号:29 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:29 （２） 配列番号:30 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:30 （２） 配列番号:31 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:31 （２） 配列番号:32 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:4アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:32 （２） 配列番号:33 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:33 （２） 配列番号:34 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:34 （２） 配列番号:35 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:35 （２） 配列番号:36 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:36 （２） 配列番号:37 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:37 （２） 配列番号:38 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:38 （２） 配列番号:39 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:39 （２） 配列番号:40 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:40 （２） 配列番号:41 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:41 （２） 配列番号:42 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:42 （２） 配列番号:43 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:43 （２） 配列番号:44 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:44 （２） 配列番号:45 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:45 （２） 配列番号:46 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:46 （２） 配列番号:47 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:47 （２） 配列番号:48 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:48 （２） 配列番号:49 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:49 （２） 配列番号:50 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:50 （２） 配列番号:51 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:51 （２） 配列番号:52 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:52 （２） 配列番号:53 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:53 （２） 配列番号:54 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:5アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:54 （２） 配列番号:55 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:6アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:55 （２） 配列番号:56 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:56 （２） 配列番号:57 （ｉ） 配列の特徴： （Ａ） 長さ:7アミノ酸 （Ｂ） 型：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 配列の種類：ペプチド （xi） 配列：配列番号:57
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 エムリング，フランツ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―6700 ルードヴ
ィッヒスハーフェン リーメスシュトラ
ーセ ２
(72)発明者 ローマーダール，シンシア
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
0177 ウェイランド コチツエート ロ
ード 260
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＥＵＲＯＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (8)
- 【請求項１】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3ま
たは−CH2CH2CH2CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項２】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1は−（Ｃ＝Ｏ）CH3でありかつR2は−CH3であ
るかまたは R1は−（Ｃ＝Ｏ）OC（CH3）３でありかつR2はＨであ
り、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項３】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２、−CH2−フェニルまたは−CH2（C
H3）３であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項４】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルまたは２−第三ブチルグリシルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項５】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 Ｄはプロリルであり、 Ｅはホモ−プロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 ｖおよびｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項６】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 Ｆはバリルであり、 ｖは10であり、 ｗは０であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項７】式I: ［R1R2N−CHX−CO］−Ａ−Ｂ−［Ｄ］ｔ−［Ｅ］ｕ−
［Ｆ］ｖ−［Ｇ］ｗ−Ｋ Ｉ 〔式中、R1およびR2は−CH3であり、 Ｘは−CH（CH3）２であり、 Ａはバリルであり、 ＢはＮ−メチル−バリルであり、 ＤおよびＥはプロリルであり、 ｔおよびｕは１であり、 Ｆはバリルまたはフェニルアラニルであり、 Ｇはフェニルアラニルであり、 ｖおよびｗは１であり、 Ｋはヒドロキシまたは式R5−Ｎ−R6のアミノ部分であ
り、この場合R5およびR6は、それぞれ水素または置換さ
れていてもよいC1〜C7アルキルである］で示されるペプ
チドおよびその生理的に認容される酸との塩。 - 【請求項８】ペプチドが Xaa−Val−Xan−Val−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xaa−Val−Xan−Val−Xbb、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe、 Xaa−Val−Xan−Pro−Xak−Val−Phe−NH2、 Xaa−Xai−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xat−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xav−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xax−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−Phe−Phe−NH2、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−Val−NH2、 Xaa−Val−Xan−Xbh、 Xca−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xho−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2、 Xby−Val−Xan−Pro−Pro−NH2、 Xaa−Val−Xan−Pro−Xfy、 Xaa−Val−Xan−Pro−Pro−tLeu−Phe−NH2および Xiq−Val−Xan−Pro−Pro−Val−Phe−NH2から構成され
ている群から選択されており、この場合Xaaは、N,N−ジ
メチルバリルであり、Valはバリルであり、XanはＮ−メ
チルバリルであり、Proはプロリルであり、Pheはフェニ
ルアラニルであり、Xakはホモープロリルであり、Xaiは
２−第三ブチルグリシルであり、XatはN,N−ジメチル−
第三ロイシルであり、XavはＮ−アセチル−Ｎ−メチル
バリルであり、XaxはN,N−ジブチルバリルであり、Xca
はN,N−ジプロピルバリルであり、XhoはN,N−ジメチル
フェニルアラニルであり、XbyはN,N−ジエチルバリルで
あり、tLeuは第三ブチルグリシルであり、かつXiqはＮ
−第三ブチルオキシカルボニル−バリルであり、Xfyは 【化１】 であり、Xbhは であり、 Xbbは である、 式Ｉのペプチド
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88578892A | 1992-05-20 | 1992-05-20 | |
| US885,788 | 1992-05-20 | ||
| US98569692A | 1992-11-25 | 1992-11-25 | |
| US985,696 | 1992-11-25 | ||
| PCT/EP1993/001138 WO1993023424A1 (en) | 1992-05-20 | 1993-05-10 | Derivatives of dolastatin |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003384393A Division JP2004149538A (ja) | 1992-05-20 | 2003-11-13 | ドラスタチン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07506580A JPH07506580A (ja) | 1995-07-20 |
| JP3523253B2 true JP3523253B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=27128772
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51985193A Expired - Lifetime JP3523253B2 (ja) | 1992-05-20 | 1993-05-10 | ドラスタチン誘導体 |
| JP2003384393A Pending JP2004149538A (ja) | 1992-05-20 | 2003-11-13 | ドラスタチン誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003384393A Pending JP2004149538A (ja) | 1992-05-20 | 2003-11-13 | ドラスタチン誘導体 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642530B1 (ja) |
| JP (2) | JP3523253B2 (ja) |
| KR (1) | KR100286242B1 (ja) |
| CN (1) | CN1065874C (ja) |
| AT (1) | ATE169637T1 (ja) |
| AU (1) | AU669710B2 (ja) |
| CA (1) | CA2136339C (ja) |
| CZ (1) | CZ292612B6 (ja) |
| DE (1) | DE69320339T2 (ja) |
| DK (1) | DK0642530T3 (ja) |
| ES (1) | ES2118955T3 (ja) |
| FI (1) | FI120692B (ja) |
| HU (2) | HUT71398A (ja) |
| IL (1) | IL105651A (ja) |
| MX (1) | MX9302927A (ja) |
| NO (1) | NO310465B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ252147A (ja) |
| RU (1) | RU2116312C1 (ja) |
| SI (1) | SI9300267A (ja) |
| UA (1) | UA45304C2 (ja) |
| WO (1) | WO1993023424A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| DE4415997A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung |
| DE4415998A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
| DE19527574A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden |
| DE19527575A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von peptidischer Wirkstoffe |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| AU775090B2 (en) * | 1995-12-15 | 2004-07-15 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Antineoplastic peptides |
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US5939527A (en) * | 1996-07-30 | 1999-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Tetrapeptides as antitumor agents |
| US5741892A (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pentapeptides as antitumor agents |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6143721A (en) | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| ATE293638T1 (de) * | 1997-09-24 | 2005-05-15 | Univ Arizona | Synthetische antineoplastische wirkstoffe abgeleitet von dolastatin 15 sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US6686445B1 (en) | 1997-09-24 | 2004-02-03 | Arizona Board Of Regents, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| ES2318167T3 (es) | 2002-07-15 | 2009-05-01 | The Trustees Of Princeton University | Compuestos de union a iap. |
| WO2005051372A2 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Method of purifying pravastatin |
| MX2024002571A (es) | 2021-09-03 | 2024-03-20 | Toray Industries | Composicion farmaceutica para tratamiento y/o prevencion de cancer. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| DK0934950T3 (da) * | 1991-08-09 | 2002-07-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Tetrapeptidderivat |
-
1993
- 1993-05-10 CZ CZ19942843A patent/CZ292612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 IL IL10565193A patent/IL105651A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 JP JP51985193A patent/JP3523253B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 DE DE69320339T patent/DE69320339T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 HU HU9403320A patent/HUT71398A/hu unknown
- 1993-05-10 KR KR1019940704157A patent/KR100286242B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 AT AT93909931T patent/ATE169637T1/de active
- 1993-05-10 RU RU94046434A patent/RU2116312C1/ru active
- 1993-05-10 AU AU40662/93A patent/AU669710B2/en not_active Expired
- 1993-05-10 ES ES93909931T patent/ES2118955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 CA CA002136339A patent/CA2136339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 WO PCT/EP1993/001138 patent/WO1993023424A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-10 DK DK93909931T patent/DK0642530T3/da active
- 1993-05-10 NZ NZ252147A patent/NZ252147A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 UA UA94129207A patent/UA45304C2/uk unknown
- 1993-05-10 EP EP93909931A patent/EP0642530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 MX MX9302927A patent/MX9302927A/es unknown
- 1993-05-20 CN CN93107702A patent/CN1065874C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-20 SI SI9300267A patent/SI9300267A/sl unknown
-
1994
- 1994-11-17 FI FI945416A patent/FI120692B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-18 NO NO19944419A patent/NO310465B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00711P patent/HU211745A9/hu unknown
-
2003
- 2003-11-13 JP JP2003384393A patent/JP2004149538A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO944419D0 (no) | 1994-11-18 |
| DE69320339D1 (de) | 1998-09-17 |
| FI120692B (fi) | 2010-01-29 |
| HU211745A9 (en) | 1995-12-28 |
| IL105651A (en) | 1998-07-15 |
| CA2136339C (en) | 2008-02-05 |
| CA2136339A1 (en) | 1993-11-25 |
| CZ292612B6 (cs) | 2003-11-12 |
| CN1085563A (zh) | 1994-04-20 |
| DK0642530T3 (da) | 1998-10-26 |
| MX9302927A (es) | 1993-11-01 |
| JPH07506580A (ja) | 1995-07-20 |
| UA45304C2 (uk) | 2002-04-15 |
| CN1065874C (zh) | 2001-05-16 |
| NO310465B1 (no) | 2001-07-09 |
| FI945416A (fi) | 1994-11-17 |
| ATE169637T1 (de) | 1998-08-15 |
| DE69320339T2 (de) | 1998-12-17 |
| JP2004149538A (ja) | 2004-05-27 |
| RU94046434A (ru) | 1996-10-27 |
| KR100286242B1 (ko) | 2001-04-16 |
| SI9300267A (sl) | 1993-12-31 |
| HUT71398A (en) | 1995-11-28 |
| AU4066293A (en) | 1993-12-13 |
| NZ252147A (en) | 1996-10-28 |
| ES2118955T3 (es) | 1998-10-01 |
| FI945416A0 (fi) | 1994-11-17 |
| EP0642530B1 (en) | 1998-08-12 |
| AU669710B2 (en) | 1996-06-20 |
| IL105651A0 (en) | 1993-09-22 |
| EP0642530A1 (en) | 1995-03-15 |
| NO944419L (no) | 1995-01-09 |
| CZ284394A3 (en) | 1995-05-17 |
| WO1993023424A1 (en) | 1993-11-25 |
| RU2116312C1 (ru) | 1998-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3523253B2 (ja) | ドラスタチン誘導体 | |
| US5502032A (en) | Peptides, the preparation and use thereof | |
| JP3957751B2 (ja) | 新規ドラスタチン誘導体、その製法及び使用 | |
| RU2195462C2 (ru) | Производные доластатина 15 | |
| JP3939354B2 (ja) | 抗腫瘍性ペプチド | |
| SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20031211 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040109 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040206 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080220 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090220 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100220 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100220 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110220 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120220 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130220 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140220 Year of fee payment: 10 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |