JP2004149538A

JP2004149538A - ドラスタチン誘導体

Info

Publication number: JP2004149538A
Application number: JP2003384393A
Authority: JP
Inventors: Andreas Haupt; ハウプトアンドレアス; Franz Emling; エムリングフランツ; Cynthia Romerdahl; ローマーダールシンシア
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2004-05-27
Also published as: CA2136339A1; JPH07506580A; MX9302927A; DK0642530T3; JP3523253B2; HU211745A9; FI945416A0; UA45304C2; CZ292612B6; CN1085563A; IL105651A0; CN1065874C; KR100286242B1; ES2118955T3; NO944419L; RU2116312C1; NO310465B1; ATE169637T1; WO1993023424A1; FI945416A

Abstract

【課題】充実性腫瘍または血液の悪性腫瘍の阻止または他の治療のために有用な，ドラスチン誘導体を提供する。
【解決手段】化学式１

［式中、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基等を，Ｒ^２は水素原子，Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基等を，Ｒ^１−Ｎ−Ｒ^２は一緒になって、フタルイミド基等を，Ａはバリル残基，イソロイシル残基，ロイシル残基等を，ＢはＮ−アルキル等を，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇはプロリル残基，ホモ−プロリル残基等を，Ｘは水素原子，アルキル基等を，ｔ，ｕ，ｖ，ｗは独立に０または１を，Ｋはヒドロキシ部分，アルコキシ部分等を示す］で示される新規ペプチドおよび生理的に認容される酸との塩を包含する。
【選択図】なし

Description

本明細書中に記載された発明は、ドラスタチン−１０およびドラスタチン−１５（米国特許第４８７９２７８号明細書、１９８９年１１月７日；米国特許第４８１６４４４号明細書、１９８９年３月２８日）と比較して、新生組織による疾患のために潜在的に改善された治療的有用性を示す新規ペプチドおよびその誘導体を提供するものである。更に、乏しい天然源から実験により生成されなければならないドラスタチン−１０およびドラスタチン−１５とは異なり、本発明による化合物は、以下に詳細に記載されているように有利に合成させることができる。更に、ドラスタチン−１０は、酸に対して不安定である。構造体内での変化が僅かであっても、活性の損失が完全に生じうることが記載されている（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第４０巻，Ｎｏ．８，第１８５９〜１８６４頁，１９９０）。

本発明による化合物は、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ^１は、アルコキシ基、有利にＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基；アルキル基、有利にＣ_１〜Ｃ_７アルキル基；シクロアルキル基、有利にＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基；アルキルスルホニル基、有利にＣ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル基；フルオロアルキル基、有利にフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプロピル基、トリフルオロイソプロピル基；トリフロロアセチル基；アミジノ基；ウレイル基；ピペリジノスルホニル基；モルホリノスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル基；アルキルオキシカルボニル基、有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル基；アルキル、有利にＣ_１〜Ｃ_５アルキルによって置換されていてもよいアミノスルホニル基；ヒドロキシ基；アルキル（有利にＣ_１〜Ｃ_４）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、ニトロ、ハロゲンおよびＣＦ_３から独立に選択された１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールスルホニル基；アルキル（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル）、アルコキシ（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ）、ニトロ、ハロゲンおよびＣＦ_３から独立に選択された３個までの置換基によって置換されていてもよいベンジル基；またはＲ^３およびＲ^４がそれぞれ水素原子またはアルキル基、有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であることができるＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^２は水素原子；アルキル基、有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基；フルオロアルキル基、有利にフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フルオロイソプロピル基、トリフルオロイソプロピル基；シクロアルキル基、有利にＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基；アシル基、有利にＣ_１〜Ｃ_８シクロアルキル基；ニトロ、ハロゲン、ＣＦ_３、アルキル（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル）およびアルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ）から独立に選択された３個までの置換基によって次の双方が置換されていてもよいベンゾイル基またはベンジル基であり；
Ｒ^１−Ｎ−Ｒ^２は一緒になって、フタルイミド基であることができるか、または置換されていなくともよいかまたはフェニル、ベンジル、アルキル（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ニトロ、チエニル、ＣＯＮＨ_２およびＣＯＯＥｔから独立に選択された１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい５または６員の複素環式基であることができ；
Ａはバリル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、アロ−イソロイシル残基、α−アミノイソブタノイル残基、３−第三ブチルアラニル残基、２−第三ブチルグリシル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、２，４−ジアミノブタノイル残基、オルニチル残基、リシル残基、２−エチルグリシル残基、２−シクロヘキシルグリシル残基、リシル残基またはアルギニル残基であり；
ＢはＮ−アルキルが有利にＮ−メチルまたはＮ−メチルであるようなＮ−アルキル−バリル残基、Ｎ−アルキル−ロイシル残基、Ｎ−アルキル−イソロイシル残基、Ｎ−アルキル−２−第三ブチルグリシル残基、Ｎ−アルキル−３−第三ブチルアラニル残基、Ｎ−アルキル−３−シクロヘキシルアラニル残基、Ｎ−アルキル−フェニルアラニル残基、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシル残基、Ｎ−アルキル−ノルロイシル残基またはＮ−アルキル−２−シクロヘキシルグリシル残基であり；
Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、プロリル残基、ホモ−プロリル残基、ヒドロキシプロリル残基、チアゾリジニル−４−カルボニル残基、１−アミノペンチル−１−カルボニル残基、バリル残基、２−第三ブチルグリシル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、フェニルアラニル残基、Ｎ−メチルフェニルアラニル残基、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボニル残基、３−チアゾリルアラニル残基、３−チエニルアラニル残基、ヒスチジル残基、１−アミノインジル−１−カルボニル残基、２，４−ジアミノブタノイル残基、アルギニル残基、３−ピリジルアラニル残基、３−第三ブチルアラニル残基、２−シクロヘキシルグリシル残基、リシル残基、ノルロイシル残基および３−ナフチルアラニル残基から構成されている群から独立に選択されたものであり；
Ｘは水素原子、アルキル基（有利に線状または分子鎖状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基）、シクロアルキル基（有利にシクロヘキシル基）、−ＣＨ_２−シクロヘキシル基またはアリールアルキル基（有利にベンジル基またはフェニルエチル基）であり；
一緒のＡおよびＢ、一緒のＦおよびＧ、一緒のＲ^１Ｒ^２Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯおよびＡ、一緒のＥおよびＦは、単独でかまたは対になって、

（この場合、Ｙは水素原子または低級アルキル基（有利にメチル基またはエチル基）であり；Ｚは水素原子または低級アルキル基（有利にＣ_１〜Ｃ_５アルキル基）であり；ｎは１、２または３であり；Ｖは酸素原子または硫黄原子であり；Ｍは水素原子、低級アルキル基（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基）、アリールアルキル基（有利にベンジル基またはフェネチル基）、シクロヘキシル基または−ＣＨ_２−シクロヘキシル基であり；Ｑは水素原子であり；Ｒは水素原子または低級アルキル基（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基）であり；或いはＲおよびＱは一緒になって１個の結合を形成し；Ｕは水素原子、低級アルキル基（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基）、フェニル基またはシクロアルキル基（有利にシクロアルキル基）であり；Ｗは水素原子、低級アルキル基（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル基）またはフェニル基である）であることができ；
ｔ、ｕ、ｖおよびｗは独立に０または１であり；かつ
Ｋはヒドロキシ部分、アルコキシ部分（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ部分）、フェノキシ部分、ベンジルオキシ部分または置換されたかまたは置換されていないアミノ部分であり；
但し、ｔ、ｕ、ｖおよびｗが０である場合には、Ｋはヒドロキシ部分、アルコキシ部分、ベンゾキシ部分またはフェノキシ部分ではないものとし；さらにｔ、ｕおよびｖが０でえある場合には、Ｋはヒドロキシ部分またはアルコキシ部分ではないものとする〕で示される新規ペプチドおよびその生理的に認容される酸との塩を包含する。

また、本発明は、式Ｉの化合物の製造法、このような化合物を製薬学的に認容性の担持剤と一緒に含有する医薬調剤およびこの医薬調剤を哺乳動物において腫瘍を治療するために使用する方法を提供する。

本発明による化合物の１つの二次的種類は、Ｒ^１−Ｎ−Ｒ^２がフタルイミド基であるか、或いは置換されていないか、またはフェニル、ベンジル、アルキル（有利にＣ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ニトロ、チエニル、オキソ、ＣＯＮＨ_２およびＣＯＯＥｔから独立に選択することができる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい式：

で示される５または６員の複素環式基であるような式Ｉの化合物を包含する。

本発明による化合物の別の二次的種類は、Ｋが式：Ｒ^５−Ｎ−Ｒ^６で示されるアミノ部分であるような式Ｉの化合物を包含し、この場合
Ｒ^５は水素原子であるか、ヒドロキシ基であるか、Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシ基であるか、ベンジルオキシ基であるか、１個またはそれ以上の弗素原子によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_７アルキル基であるか、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基であるか、または独立にＣＦ_３、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであってもよい３個までの置換基によって置換されていてもよいベンジル基であり、
Ｒ^６は水素原子であるか、１個またはそれ以上の弗素原子によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_７アルキル基であるか、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基であるか、フェニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、環式系を形成することができるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、ベンジル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、環式系を形成することができるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、ナフチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ベンゾキシ、フェノキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズヒドリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ビフェニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
トリフェニルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズヒドリルエチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズヒドリルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ナフチルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
アセナフチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
アセナフチルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ピリジル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ピコリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンゾチアゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズイソチアゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンゾピラゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンゾオキサゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
フルオレニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
アミノフルオレニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ピリミジニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、環式系を形成させることができるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
５員のヘテロアリール基［この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、チオメチル、チオエチル、チオフェニル、ピコリル、アセチル、−ＣＨ_２−ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、複素環式基と一緒になって二環式系を形成させるＣ_３〜Ｃ_４アルキレン基、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル（この場合、この基は独立にニトロ、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであることができる４個までの置換基によって置換されていてもよい）、ベンジル（この場合、この基は独立にニトロ、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ナフチル、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニル、フェニルスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_４ジアルキルアミノであることができる４個までの置換基によって置換されていてもよい）］であるか、または
−ＣＨＲ^７−５員のヘテロアリール基（この場合、この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＢｚｌ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニル［Ｒ^７＝水素原子、線状または分子鎖状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ベンジル；またはＲ^７およびＲ^５は一緒になって−（ＣＨ_２）_３−または−（ＣＨ_２）_４−を形成する］であることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）である。

この二次的種類は、ｔ、ｕ、ｖおよびｗが独立に０または１であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＸが低級アルキル基であり、ＡおよびＦが低級アルキルアミノ酸であり、ＢがＮ−低級アルキル化された低級アルキルアミノ酸であり；Ｄ、Ｅ、ＧおよびＫが前記のものを表わすような式Ｉの化合物を包含する。従って、前記のものを考慮した場合には、このような化合物の１組は、次のＩＩ：
Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−ＣＸＨ−ＣＯ−Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）ｗ−ＫＩＩ
によって表わすことができ、別のものは、次の式ＩＩＩ：
Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−ＣＸＨ−ＣＯ−Ａ−Ｂ−Ｐｒｏ−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）ｗ−ＫＩＩＩ
によって表わすことができる。

本発明による化合物の別の二次的種類の場合には、Ｒ^５−Ｎ−Ｒ^６は一緒になって、置換されていないかまたは独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、二環式系を複素環式基と一緒になって形成させるＣ_３〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ナフチル、ピリミジル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＢｚｌ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、チエニル、ピロリル、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_２）_４、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_２）_４Ｏ、ベンジル（この場合、この基は独立にニトロ、ハロゲン、ＣＦ_３、チオメチルまたは相応するスルホキシドもしくはスルホン、チオエチルまたは相応するスルホキシドもしくはスルホン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから構成されている群から選択された３個までの置換基によって置換されていてもよい）およびフェニル（この場合この基は独立にニトロ、ハロゲン、ＣＦ_３、チオメチル、チオエチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよび
Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシから構成されている群から選択された３個までの置換基によって置換されていてもよい）から構成されている群から選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、

から構成されている群から選択された構造を形成させることができる。

本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、ｕ、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、ベンゾキシ部分、フェノキシ部分またはアルコキシ部分ではないような式Ｉの化合物を包含する。

本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、ｕおよびｖが０であり、かつＫがヒドロキシ部分またはアルコキシ部分ではないような式Ｉの化合物を包含する。

また、本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、ｕ、ｖおよびｗが１であり、かつＫがヒドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジルオキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含する。

本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔおよびｕが１であり、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジルオキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含する。

置換基が次のものを有する式Ｉの化合物が有利である：
Ｒ^１は、エチル、メチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ウレイル、メシル、トシル、ナフチルスルホニル、フェニルスルホニル、２，４，６−トリメチルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、モルホリンスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ラクチル、トリフルオロアセチル、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］_２、アミジノ、ＣＨ_３Ｏ−、または次の残基のひとつを表す：

Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＯ−、ピバロイル、ベンゾイルまたは次の残基のひとつを表す：

またはＲ^１−Ｎ−Ｒ^２は一緒になって、次の残基のひとつを表す：

Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表す；
ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１をあらわす；
ＡおよびＢは一緒になって次のものを表す：

ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し：

ＥおよびＦは一緒になって次のものを表す：

Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯおよびＡは一緒になって次のものを表す：

Ｒ^５は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、プロピル、イソプロピル、または次のものを表す：

Ｒ^６は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロイソプロピル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、または次のものを表す：

Ｒ^５−Ｎ−ＣＨＲ^７−５員のヘテロアリールは次のものを表す：

Ｒ^５−Ｎ−Ｒ^６は一緒になって次のものを表す：

Ｋはヒドロキシ、アルコキシ（有利にＣ_１〜Ｃ_４）、フェノキシまたはベンズオキシ基を表す。

置換基が次のものを表す化合物はさらに有利である：
Ｒ^１はエチル、メチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプロピル、プロピル、シクロプロピル、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、ラクチル、メチルアミノスルホニル、トシル、ウレイル、メシル、Ｎ（ＣＨ_３）_２、アミジノ、メトキシ、ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、または３，４，５−トリメトキシベンジルを表し、
Ｒ^２は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルを表し、
Ｒ^１−Ｎ−Ｒ^２は一緒になって次のものを表し：

Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表し；
ｔ、ｕ、ｖおよびｗは無関係に０または１を表し；
ＡおよびＢは一緒になって次のものを表し：

ＦおよびＧは一緒になって次のものを表し：

ＥおよびＦは一緒になって次のものを表し：

Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯおよびＡは一緒になって次のものを表し：

Ｋはヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはベンジルオキシ基を表し；
Ｒ^５は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジルまたは３，４，５−トリメトキシベンジルを表し、
Ｒ^６は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、フェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは次のものを表す：

Ｒ^５−Ｎ−ＣＨＲ^７−５員のヘテロアリールは次のものを表し：

Ｒ^５−Ｎ−Ｒ^６は一緒になって次のものを表す：

これらの例は、本発明の範囲を制限するものではない。

式Ｉのペプチドは、有利にＬ−アミノ酸から構成されるが、１種以上のＤ−アミノ酸を含有していてもよい。

新規の化合物は、生理的に認容性の酸：たとえば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルコン酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびアセチルグリセリンとの塩として存在することができる。

新規化合物は、ペプチド化学の公知の方法で製造することができる。このように、ペプチドはアミノ酸からまたは適当な小さなペプチド断片の連結により順次組み立てることができる。順次組立において、Ｃ末端で始まり、ペプチド鎖はその都度アミノ酸１個により少しずつ伸びる。フラグメントの連結においては、異なる長さのフラグメントを一緒に連結することができ、このフラグメントは、順番に、アミノ酸から順次組立によりまたはそれ自体フラグメント連結により得ることができる。

順次組み立て、およびフラグメント連結において両方とも、アミド結合の形成によるユニットが連結するために必要である。酵素的または化学的方法がこのために適している。

アミド結合の形成のための化学的方法は、Mueller, Methoden der ormanischen Chemie Vol. XV/2, pp 1 - 346, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, pp 31 - 34, 71 - 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, pp 85 - 128, John Wiley & Sons, New York, 1976 およびペプチド化学に関する他の標準的研究に詳細に記載されている。特に有利なのはアジド法、対称および混合無水物法（symmetric and mixed anhydride method）、インサイトゥ生成または形成活性エステル（in situ generated or preformed active esters）、アミノ酸のウレタン保護Ｎ−カルボキシ無水物の使用および連結試薬（活性剤、特にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−イミドホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カストロ試薬（Castro's reagent ；ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ）Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣＮ）、２，５−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（ステグリッヒ試薬（Steglich's reagent）；ＨＯＴＤＯ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））を用いるアミド連結の形成が有利である。連結試薬は単独でまたは添加剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）または２−ヒドロキシピリジンと組み合わせて使用することができる。

酵素的ペプチド合成において、通常保護基なしで行うことができるが、アミド連結の形成に関連のない反応基の可逆保護は、化学合成における両方の反応体に必要である。３つの通常の保護基技術は、化学的ペプチド合成のために有利である：ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）および９−フルオロエチルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）技術。それぞれの場合に、保護基は鎖伸張ユニットのα−アミノ基で確認される。アミノ酸保護基の詳細な評論は、Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, pp 20 to 906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974に記載されている。ペプチド鎖の組立のために使用される単位は、溶液中で、懸濁液中でまたはMerrifield in J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149に記載された方法と同様に反応させることができる。特に有利な方法は、ペプチドを順次組み立てるか、またはＺ、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護基技術を用いてフラグメントを連結することにより組み立て、反応体の一方を前記のメリフィールド技術で不溶性のポリマー支持体（以後樹脂とよぶ）と結合させることである。このことはＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護基技術を用いてポリマー支持体に順次組み立てられるペプチドに課せられ、成長するペプチド鎖は不溶性樹脂粒子へ通常Ｃ末端で結合されている（図１および２参照）。この方法は、試薬および副生成物を濾過により除去することができ、中間体の再結晶は必要ない。

保護されたアミノ酸は、単に使用した溶剤中に不溶性であり、簡単に濾過することができるような安定な物理的形態を有する適当なポリマーと連結させることができる。このポリマーは、第１の保護されたアミノ酸が共有結合により強固に結合することができる官能基を有していなければならない。この目的のために適当なのは、広範囲のポリマー、たとえばセルロース、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、スルホン化されたポリスチレン、クロロメチル化されたスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー（メリフィールド樹脂）、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ−樹脂）、フェニルアセトアミドメチル樹脂（Ｐａｍ−樹脂）、ｐ−ベンジルオキシ−ベンジル−アルコール−樹脂、ベンズヒドリル−アミン−樹脂（ＢＨＡ−樹脂）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイルオキシ−メチル−樹脂、Breipohl et al. (Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; 供給元：BACHEMの樹脂、４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノメチル）フェノキシ−樹脂（Novabiochemにより供給）またはｏ−クロロトリチル−樹脂（Biohellasにより供給）である。

溶液中でのペプチド合成のために適当なのは、反応条件下で不活性である全ての溶剤であり、特に、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）および前記した溶剤の混合物である。ポリマー支持体でのペプチド合成は、使用するアミノ酸誘導体が溶解する全ての不活性な有機溶剤中で実施することができるが、有利な溶剤は、付加的に樹脂膨潤特性を有する、たとえばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、アセトニトリルおよびＤＭＳＯ、およびこれらの溶剤の混合物である。合成の完了の後に、ペプチドをポリマー支持体から分離される。多様な樹脂を分離することができる条件は、文献中に記載されている。最も一般的に使用されるこの分離反応は、酸−およびパラジウム接触による、特に液体の無水フッ化水素、無水トリフルオロメタンスルホン酸、希釈されたまたは濃縮されたトリフルオロ酢酸中での分離、ＴＨＦまたはＴＨＦ−ＤＣＭ混合物中でモルホリンのような弱塩基の存在でパラジウム接触による分離または酢酸／ジクロロメタン／トリフルオロエタノール混合物中での分離である。保護基の選択に依存して、これらは残すこともできまたは同様に分離条件下で分離される。ペプチドの部分的脱保護は、特定の誘導化反応を実施する場合にも有効でもある。Ｎ−末端でジアルキル化されたペプチドは、溶液中での適当なＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸でのまたはポリマー支持体との連結により、またはＤＭＦ／１％酢酸中でのＮａＣＮＢＨ_３および適当なアルデヒドを用いた樹脂結合ペプチドの還元性アルキル化により製造することができる。多数の非天然起源のアミノ酸およびここに開示された多数の非アミノ酸基は、市販のものから得ることができるかまたはこの分野で公知の方法を用いて市販の有効な材料から合成することができる。たとえば、Ｒ^１およびＲ^２基を有するブロックを構成するアミノ酸は、E. Wuensch, Houben Weyl, Meth. d. Org. Chemie, Bd. XV, 1, p. 306以降, Thieme Verlag Stuttgart 1974 およびここに引用された文献に従って製造することができる。γ−またはδ−ラクタムブリッジを有するペプチドは、適当なラクタム架橋ジペプチド単位をペプチド鎖中へ取込むことにより製造することができる（R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109）。ブロックを形成するチアゾール−、オキサゾール−、チアゾリン−またはオキサゾリン−含有ジペプチドを有するペプチドは、適当なジペプチド単位をペプチド鎖中へ組込むことにより製造することができる（P. Jouin et al., Tetrahedron Letters (1992), 2807-2810; P. Wipf et al., Tetrahedron Letters (1992), 907-910; W. R. Tully, J. Med. Chem. (1991), 2065; Synthesis (1987), 235）。

本発明の化合物は、哺乳動物にこの化合物を投与することにより、充実性腫瘍（たとえば、肺、乳、結腸、前立腺、膀胱、直腸または子宮の腫瘍）または血液の悪性腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫）の阻止、または他の治療のために使用することができる。投与は調剤学的、有利に腫瘍学的薬剤のために通常の全ての手段（経口および腸管外の手段、たとえば皮下、静脈内、筋肉内および腹膜腔内を含めた手段）により行うことができる。この化合物は、単独でまたは投与の所望の経路に適当な調剤学的に認容性の担持剤と一緒に式Ｉの化合物を含有する調剤学的組成物の形で投与することができる。このような調剤学的組成物は、たとえば他の治療的活性成分を含有することができる組合せ製品であることができる。

哺乳動物への投与のための用量は、活性成分の有効な腫瘍阻害量を含有し、この活性成分は使用する特別な化合物の生物学的活性を含めた通常のファクター；投与の手段；患者の年齢、治癒力および体重；症状の種類および広がり；治療の周期；他の治療法の投薬；所望の効果に依存する。典型的な毎日の投与量は、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり５〜２５０ミリグラムであり、腸管外投与の場合、体重１ｋｇあたり１〜１００ミリグラムである。

この新規の化合物は、通常固体または液体の調剤学的投与形態、たとえば非被覆または（フィルム−）被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤または溶液で投与することができる。これらは通常の方法で製造される。活性物質は、このために通常の調剤学的助剤、たとえば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出保持成分、酸化防止剤および／または噴射ガスと一緒に製造することができる（H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参照）。この方法により得られた投与形は、通常活性物質１〜９０重量％を含有する。

次の実施例につき本発明を詳説する。タンパク質を構成するアミノ酸は、実施例中において公知の三文字記号を用いて省略して表される。他のものは次の意味である：ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ａｃ＝酢酸、Ｂｕ＝ブチル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｂｚｌ＝ベンジル。
Ａ．総合的方法
Ｉ．請求項１で請求したペプチドは、前記したような標準的なＺ−およびＢｏｃ−法を用いて古典的な溶液合成により合成されるか、またはAPPLIED BIOSYSTEMSにより提供される完全自動モデル４３１Ａ合成装置を用いて固相合成の標準的方法により合成される。この装置はＢｏｃおよびＦｍｏｃ保護基技術のための異なる合成サイクルを使用する。
ａ）Ｂｏｃ保護基技術のための合成サイクル
１．ＤＣＭ中３０％のトリフルオロ酢酸１×３分
２．ＤＣＭ中５０％のトリフルオロ酢酸１×１分
３．ＤＣＭ洗浄５×１分
４．ＤＣＭ中５％のジイソプロピルエチルアミン１×１分
５．ＮＭＰ中５％のジイソプロピルエチルアミン１×１分
６．ＮＭＰ洗浄５×１分
７．予備活性化した保護されたアミノ酸の付加
（ＮＭＰ／ＤＣＭ中ＤＣＣ１当量およびＨＯＢｔ１当量を用いて活性化）
ペプチド連結（第１部分）１×３０分
８．２０用量％のＤＭＳＯを含有するまでの反応混合物へのＤＭＳＯの添加
９．ペプチド連結（第２部分）１×１６分
１０．反応混合物へのジイソプロピルエチルアミン３．８当量の添加
１１．ペプチド連結（第３部分）１×７分
１２．ＤＣＭ洗浄３×１分
１３．変換が不完全な場合にはカプリングを繰返す（５．に戻る）
１４．ＤＣＭ中無水酢酸１０％、ジイソプロピルエチルアミン５％
１×２分
１５．ＤＣＭ中無水酢酸１０％１×４分
１６．ＤＣＭ洗浄４×１分
１７．１に戻る
ＢＯＰ−ＣｌおよびＰｙＢｒｏｐは、次のＮ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸への連結のための試薬として使用された。反応時間は相応して増大した。溶液合成において、Ｂｏｃ保護したアミノ酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）またはＺ保護したアミノ酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）の使用は、それぞれこのタイプの連結のために最も適している。
ｂ）Ｆｍｏｃ保護基技術の合成サイクル
１．ＤＭＦ洗浄１×１分
２．ＤＭＦ中２０％のピペリジン１×４分
３．ＤＭＦ中２０％のピペリジン１×１６分
４．ＤＭＦ洗浄５×１分
５．予備活性した保護されたアミノ酸の添加
（ＤＭＦ中、ＴＢＴＵ１当量およびＤＩＰＥＡ１．５当量による活性化）
ペプチド連結１×６１分
６．ＤＭＦ洗浄３×１分
７．変換が完了していない場合に、連結を繰返す（５．に戻る）
８．ＤＭＦ中１０％無水酢酸１×８分
９．ＤＭＦ洗浄３×１分
１０．２に戻る
ＢＯＰ−ＣｌおよびＰｙＢｒｏｐはＮ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸への連結のための試薬として使用された。反応時間は相応して増大した。
ＩＩ．Ｎ末端の還元的アルキル化
ＡＩａまたはＡＩｂにおいてと同様に製造したペプチド樹脂を、Ｎ末端で脱保護し（ＡＩｂ中の工程２〜４またはＡＩａ中の１〜６）、次いで、ＮａＣＮＢＨ_３３当量の添加と共にＤＭＦ／１％酢酸中のアルデヒドまたはケトンの３倍のモル過剰量と反応させた。反応が完了した後（ネガティブカイザー試験(negative Kaiser test)）この樹脂を水、イソプロパノール、ＤＭＦおよびジクロロメタンで数回洗浄した。
ＩＩＩ．ＩａおよびＩＩにおいてと同様に得られたペプチド樹脂の後処理
ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、ＴＥＦＬＯＮＨＦ装置の反応容器（PENINSULAにより供給）中へ移した。スカベンジャー、有利にアニソール（１ｍｌ／ｇ樹脂）の添加、およびトリプトファン含有ペプチドの場合、インドリックホルミル基（indolic formyl group）の除去のためにチオール、有利にエタンジチオール（０．５ｍｌ／ｇ樹脂）の添加に引続き、液体Ｎ_２で冷却しながらフッ化水素中でフッ化水素（１０ｍｌ／ｇ樹脂）中で濃縮（condensing）させた。この混合物を０℃に温め、この温度で４５時間撹拌した。次いでフッ化水素を減圧下でストリッピングし、残分を残留したスカベンジャーの除去のために酢酸エチルを用いて洗浄した。このペプチドを３０％の濃度の酢酸を用いて抽出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させた。
ＩＶ．ＩｂおよびＩＩにおけると同様に得られたペプチド樹脂の後処理
ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、次いで、アミノ酸成分に依存して引続く分離方法の一つにかけた（Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourene 1985）。

適当なＴＦＡ混合物中でのペプチド樹脂の懸濁液を室温で一定時間撹拌し、次いでこの樹脂を濾別し、ＴＦＡおよびＤＣＭで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮し、ペプチドをジエチルエーテルの添加により沈殿させた。氷浴中で冷却した後、沈殿物を濾別し、３０％の酢酸中に収容し、凍結乾燥させた。
Ｖ．ｏ−クロロトリチル樹脂（Biohellasにより供給）を使用した場合、酢酸／トリフルオロエタノール／ジクロロメタン混合物（１：１：３）中のペプチド樹脂の懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、この樹脂を吸引濾過し、分離溶液を用いて完全に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、水で処理した。沈殿した固体を濾過または遠心分離により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥した。
ＶＩ．ペプチドの精製および特性決定
精製は、ゲルクロマトグラフィー（SEPHADEX G-10, G-15/ 10% HOAc, SEPHADEX LH 20/MeOH）により、および場合により引続く中圧クロマトグラフィー（固定相：HD-SIL C-18, 20-45μ、１００オングストローム；可動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ＝０．１ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏの勾配）により実施した。

生じた生成物の純度は、分析的ＨＰＬＣにより測定した（固定相：１００２．１ｍｍＶＹＤＡＣＣ−１８、５ｌ、３００オングストローム；可動相：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡで緩衝、４０℃）。特性決定はアミノ酸分析および高速原子衝撃質量スペクトル分析により行った。
Ｂ．特定の方法
例１（配列番号：１）

Ｆｍｏｃ−ＲＩＮＫ−樹脂（置換０．４６ｍｍｏｌ／ｇ）１．９８ｇ（０．８４ｍｍｏｌのバッチサイズに相当）を、ＡＩｂと同じようにそれぞれ次のもの：

１．２６ｍｍｏｌと反応させた。

Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、連結試薬としてＰｙＢｒｏｐを用いて連結させた。反復合成サイクルが完了した後、ペプチド−樹脂はＮ−末端脱保護され（ＡＩｂ中の工程２〜４）、さらにＡＩＩ中と同様のホルムアルデヒド水溶液と反応させ、次いで、減圧下で乾燥させた。生じた樹脂をＡＩＶと同様にＴＦＡ開裂にかけた。粗製生成物（５９０ｍｇ）をゲル濾過（SEPHADEX-LH-20）により精製した。収量は２９５ｍｇであった。
例２（配列番号：２）

Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ｐ−アルコキシベンジル−アルコール−樹脂（置換０．７３ｍｍｏｌ／ｇ）（３ｍｍｏｌのバッチサイズに相当）４．１１ｇを、ＡＩｂと同様にそれぞれ次のもの：

４．５ｍｍｏｌと反応させた。

Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、この場合、増大する反応時間と共にＰｙＢｒｏｐまたはＢｏｐ−Ｃｌを用いて二重連結で反応させた。合成が完了した後、ペプチド樹脂をＮ末端脱保護し（ＡＩｂにおける工程２〜４）、さらに、ＡＩＩと同様にホルムアルデヒド水溶液と反応させ、次いで減圧下で乾燥させた。このように得られた樹脂をＡＩＶと同様にＴＦＡ分離にかけた。粗製生成物（７５０ｍｇ）を直接次の連結に使用した。この化合物１００ｍｇを、２日間室温でＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ１９２μｌの添加と共に、（Ｓ）−２−［１−アミノ−２−フェニルエチル］チアゾール４５ｍｇおよびＰｙＢｏｐ２３０ｍｇと反応させた。この反応混合物をゲルクロマトグラフィー（Sephadex LH-20,メタノール）により精製し、この生成物フラクションを合わせた。生成物８３ｍｇが得られた。

次の化合物が製造され、例１および２に従って製造することができた：

合成された新規の化合物のＭＳ−特性決定のための例は次の表に示した。

表１−例１および２により製造された化合物の配列同定

末端の−ＮＨ_２は、Ｃ末端アミノ酸がそのアミド形であることを意味する。

本発明の化合物は、たとえば次に記載の方法を含めた通常の方法により抗ガン活性について分析することができる。
Ａ．試験管内方法
細胞毒性は付着細胞系のための標準的方法、たとえばマイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（microculture tetrazolium assay）（ＭＴＴ）を用いて測定することができる。このアッセイの詳細は出版されている（Alley, MC et al, Cancer Research 48:589-601, 1988）。腫瘍細胞、たとえばＨＴ−２９結腸ガンまたはＬＸ−１肺腫瘍の指数的に成長する培養を、微量滴定プレート培養つくるために使用した。細胞は９６個のくぼみを有するプレート中で１個のくぼみあたり５０００〜２００００個の細胞を接種し（媒体１５０μｌ中）、３７℃で一晩中成長させた。試験化合物を１０^−４Ｍ〜１０^−１０Ｍの間で変動する１０倍の希釈液の形で添加した。次いで、細胞を４８時間インキュベートした。それぞれのくぼみ中の変動可能な細胞数の測定のために、ＭＴＴ染料を添加した（生理食塩水中３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの３ｍｇ／ｍｌ溶液５０μｌ）。この混合物を３７℃で５日間インキュベートし、次いで２５％ＳＤＳ（ｐＨ２）５０μｌをそれぞれのくぼみに添加した。一晩中インキュベートした後、５５０ｎｍでのそれぞれのくぼみの吸光度を、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して読取った。複製されたくぼみ（replicated wells）からのデーターの平均＋／−ＳＤについての値を、％Ｔ／Ｃの式を用いて計算した（処理／対照の生存細胞の％）。

５０％の成長阻害のＴ／Ｃを生じる試験化合物の濃度がＩＣ_５０である。
Ｂ．生体内方法
本発明の化合物は、さらに臨床的有用性を示す生体内活性のための多様な前臨床アッセイを試験することができた。このようなアッセイは、この分野で公知のように、有利にヒト起源の腫瘍組織を移植（異種移植）したヌードマウスを用いて行った。試験化合物を異種移植を行ったマウスに投与することによりその抗腫瘍効果について評価した。
特に、無胸腺ヌードマウス中で成長させたヒト腫瘍を、約５０ｍｇのサイズの腫瘍断片を用いて新規の受容動物中へ移植した。移植した日を０日とした。６日後に、マウスを、それぞれの投与で５〜１０匹のマウスのグループに静脈内または腹膜腔内注射で与える試験化合物で治療した。この化合物を、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で毎日５日間、１０日間、１５日間与えた。腫瘍の直径および体重を週２回測定した。腫瘍容量をノギス（Vernier calipers）で測定した直径および次の式を用いて計算した：
（長さ × 幅^２）／２＝腫瘍重量ｍｇ
平均腫瘍重量はそれぞれの治療グループについて計算され、Ｔ／Ｃ値は未処理の対照腫瘍に関してそれぞれのグループについて測定された。

本発明による新規の化合物は、前記したアッセイ系において試験管内での良好な活性および前記した生体内系で抗腫瘍活性を示した。

ポリマー支持体上でのＢｏｃ保護基技術を示す略図。ポリマー支持体上でのＦｍｏｃ保護基技術を示す略図。

Claims

式Ｉ：
［Ｒ^１Ｒ^２Ｎ-ＣＨＸ-ＣＯ］- Ａ - Ｂ -［Ｄ］_ｔ -［Ｅ］_ｕ -［Ｆ］_ｖ -［Ｇ］_ｗ - ＫＩ
〔式中、
Ｒ^１−Ｎ−Ｒ^２がフタルイミド基であるか、或いは
置換されていないか、またはフェニル、ベンジル、アルキル、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ニトロ、チエニル、オキソ、ＣＯＮＨ_２およびＣＯＯＥｔから独立に選択することができる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい式：

で示される５または６員の複素環式基であり、
Ａはバリル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、アロ−イソロイシル残基、α−アミノイソブタノイル残基、３−第三ブチルアラニル残基、２−第三ブチルグリシル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、２，４−ジアミノブタノイル残基、オルニチル残基、リシル残基、２−エチルグリシル残基、２−シクロヘキシルグリシル残基、ノルロイシル残基、ノルバリル残基またはアルギニル残基であり；
ＢはＮ−アルキル−バリル残基、Ｎ−アルキル−ノルバリル残基、Ｎ−アルキル−ロイシル残基、Ｎ−アルキル−イソロイシル残基、Ｎ−アルキル−２−第三ブチルグリシル残基、Ｎ−アルキル−３−第三ブチルアラニル残基、Ｎ−アルキル−３−シクロヘキシルアラニル残基、Ｎ−アルキル−フェニルアラニル残基またはＮ−アルキル−２−シクロヘキシルグリシル残基であり；
Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、プロリル残基、ホモ−プロリル残基、ヒドロキシプロリル残基、チアゾリジニル−４−カルボニル残基、１−アミノペンチル−１−カルボニル残基、バリル残基、２−第三ブチルグリシル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、フェニルアラニル残基、Ｎ−メチルフェニルアラニル残基、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボニル残基、３−チアゾリルアラニル残基、３−チエニルアラニル残基、ヒスチジル残基、１−アミノインジル−１−カルボニル残基、２，４−ジアミノブタノイル残基、アルギニル残基、３−ピリジルアラニル残基、３−第三ブチルアラニル残基、２−シクロヘキシルグリシル残基、リシル残基、ノルバリル残基、ノルロイシル残基および３−ナフチルアラニル残基から構成されている群から独立に選択されたものであり；
Ｘは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＨ_２−シクロヘキシル基またはアリールアルキル基であり；
一緒のＡおよびＢ、一緒のＦおよびＧ、一緒のＲ^１Ｒ^２Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯおよびＡ、一緒のＥおよびＦは、単独でかまたは対になって、

（この場合、Ｙは水素原子または低級アルキル基であり；Ｚは水素原子または低級アルキル基であり；ｎは１、２または３であり；Ｖは酸素原子または硫黄原子であり；Ｍは水素原子、低級アルキル基、アリールアルキル基、シクロヘキシル基または−ＣＨ_２−シクロヘキシル基であり；Ｑは水素原子であり；Ｒは水素原子または低級アルキル基であり；或いはＲおよびＱは一緒になって１個の結合を形成し；Ｕは水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはシクロアルキル基であり；Ｗは水素原子、低級アルキル基またはフェニル基である）であることができ；
ｔ、ｕ、ｖおよびｗは独立に０または１であり；かつ
Ｋが式：Ｒ^５−Ｎ−Ｒ^６で示されるアミノ部分であり、この場合
Ｒ^５は水素原子であるか、ヒドロキシ基であるか、Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシ基であるか、ベンジルオキシ基であるか、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル基であるか、フルオロアルキル基であるか、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基であるか、または独立にＣＦ_３、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよいベンジル基であり、
Ｒ^６は水素原子であるか、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル基であるか、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル基であるか、フルオロアルキル基であるか、フェニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、環式系を形成することができるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンジル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、環式系を形成することができるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ナフチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、ベンゾキシ、フェノキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズヒドリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ビフェニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ)_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
トリフェニルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズヒドリルエチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズヒドリルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ナフチルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
アセナフチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
アセナフチルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ピリジル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ピコリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンゾチアゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンズイソチアゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンゾピラゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ベンゾオキサゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
フルオレニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
アミノフルオレニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
ピリミジニル基（この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、環式系を形成させることができるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、
５員のヘテロアリール基［この場合この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、チオメチル、チオエチル、チオフェニル、ピコリル、アセチル、−ＣＨ_２−ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、環式系を形成させることができるＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル（この場合、この基は独立にニトロ、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであることができる４個までの置換基によって置換されていてもよい）、ベンジル（この場合この基は独立にニトロ、ＣＦ_３、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ナフチル、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニル、フェニルスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_４ジアルキルアミノであることができる４個までの置換基によって置換されていてもよい）］であるか、または
−ＣＨＲ^７−５員のヘテロアリール基（この場合、この基は、独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＯＢｚｌ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキル−スルホニル［Ｒ^７＝水素原子、線状または分子鎖状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ベンジル；またはＲ^７およびＲ^５は一緒になって−（ＣＨ_２）_３−または−（ＣＨ_２）_４−を形成する］であることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）である〕で示されるペプチドおよびその生理的に認容される酸との塩。
Ｋが、置換されていないかまたは独立にＣＦ_３、ニトロ、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、縮合環化された環系を形成させるＣ_３〜Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ナフチル、ピリミジル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＢｚｌ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、チエニル、ピロリル、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_２）_４、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_２）_４Ｏ、ベンジル（この場合、この基は独立にニトロ、ハロゲン、ＣＦ_３、チオメチルまたは相応するスルホキシドもしくはスルホン、チオエチルまたは相応するスルホキシドもしくはスルホン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから構成されている群から選択された３個までの置換基によって置換されていてもよい）およびフェニル（この場合、この基は独立にニトロ、ハロゲン、ＣＦ_３、チオメチル、チオエチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから構成されている群から選択された３個までの置換基によって置換されていてもよい）から構成されている群から選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、

から構成されている群から選択された構造を形成させることができる一緒になったＲ^５−Ｎ−Ｒ^６である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
ｔ、ｕ、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、ベンゾキシ部分、フェノキシ部分またはアルコキシ部分ではない、請求項１記載の式Ｉの化合物。
ｔ、ｕおよびｖが０であり、かつＫがヒドロキシ部分またはアルコキシ部分ではない、請求項１記載の式Ｉの化合物。
ｔ、ｕ、ｖおよびｗが１であり、かつＫがヒドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジルオキシ部分である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
ｔ、ｕおよびｖが１であり、ｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジルオキシ部分である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
ｔおよびｕが１であり、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジルオキシ部分であるような式Ｉの化合物を包含する。