NO310465B1 - Peptider med anticancer aktivitet og farmasöytisk blanding derav - Google Patents

Peptider med anticancer aktivitet og farmasöytisk blanding derav Download PDF

Info

Publication number
NO310465B1
NO310465B1 NO19944419A NO944419A NO310465B1 NO 310465 B1 NO310465 B1 NO 310465B1 NO 19944419 A NO19944419 A NO 19944419A NO 944419 A NO944419 A NO 944419A NO 310465 B1 NO310465 B1 NO 310465B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenoxy
nitro
halogen
Prior art date
Application number
NO19944419A
Other languages
English (en)
Other versions
NO944419L (no
NO944419D0 (no
Inventor
Andreas Haupt
Franz Emling
Cynthia Romerdahl
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO944419D0 publication Critical patent/NO944419D0/no
Publication of NO944419L publication Critical patent/NO944419L/no
Publication of NO310465B1 publication Critical patent/NO310465B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer peptider med anticancer aktivitet og en farmasøytisk blanding derav sammenlignet med dolastatin-10 og -15 (US patent nr. 4.879.278, 7. november 1989 og US patent nr. 4.816.444, 28. mars 1989) . Dessuten, i motsetning til dolastatin-10 og -15 som det er meget arbeids-krevende å rense fra vanskelig tilgjengelig naturlige utgangs-materialer, så kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig syntetiseres slik det er beskrevet i detalj nedenfor. I tillegg er dolastatin-10 ustabilt overfor syre. Det er beskrevet at selv meget små forandringer i strukturen kan gi et fullstendig tap av aktivitet (Biochemical Pharmacology, vol. 40, nr. 8, 1859-64, 1990) .
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter nye peptider med formel I
hvor
R<1> er Ci-ialkyl, Ci-7-cykloalkyl, alkylsulfonyl, fluoralkyl,
eller NR<3>R<4>, hvor R3 og R<4> kan hver være enten hydrogen eller d-7-alkyl;
R<2> er hydrogen, Ci-7-alkyl, fluoralkyl, C3-7-cykloalkyl; eller Rx-N-R2 kan sammen være
I
A er en valyl, isoleucyl, leucyl, allo-isoleucccyl, 3-tert-butylalanyl, 2-tert-butylglycul, 3-cykloheksylalanyl, 2-etylglycyl, 2-cykloheksylglycyl, norleucyl eller norvalyl-rest;
B er en N-alkyl-valyl, -norvalyl, -leucyl, -isoleucyl,
2-tert-butylglycyl, -3-tert-butylalanyl, -3-cykloheksyl-
alanyl, -f enylalanyl', eller -2-cykloheksylglycyl-rest; D og E er uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl,.
homo-prolyl, hydroksyprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl; F og G er uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl,
homo-prolyl,hydroksyprolyl, tiazolidinyhl-4-karbonyl, 1-aminopentyl-1-karbonyl, valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 3-cykloheksylalanyl, fenylalanyl, N-metyl-fenylalanyl, tetrahydroisokinolyl-2-karbonyl, 3-tiazolylalanyl, 3-tienylalanyl, histidyl, 1-aminoindyl-l-karbonyl, 3-pyridylalanyl, 3-tert-butylalanyl, 2-cykloheksylglycyl, norvalyl, norleucyl og 3-natfylalanyl-rester;
X er C^-alkyl, C3.7cykloalkyl, -CH2-cykloheksyl eller
C6.aryl - C^alkyl,
E og F kan sammen være
hvor V er oksygen eller svovel; U er hydrogen, C^-alkyl,
fenyl eller C3.7-cykloalkyl ;
u, v og w er uawhengige 0 eller 1; og
K er hydroksy,alkoksy, fenoksy, benzyloksy eller en
aminogruppe med formelen R<5->N-R<6> der
R<5> er hydrogen, eller hydroksy, eller en Ci-7-alkoksy, eller benzyloksygruppe, eller Ci-7-alkyl, eller fluoralkyl, eller C3-7-cykloalkyl, eller en benzylgruppe som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, Ci-7-alkylsulfonyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, halogen
eller Ci-4-alkyl;
R<6> er H, eller Ci-7-alkyl, eller C3-7-cykloalkyl,
eller fluoralkyl, eller fenyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl som kan danne et cyklisk system, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, eller Ci-7-alkylsulfonyl) , eller benzyl (som kan
være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl som kan danne et cyklisk system, d-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, eller C:-7-alkylsulfonyl), eller
naftyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C1-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, benzoksy, fenoksy, eller Ci-7-alkylsulfonyl), eller
benzhydryl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller
bifenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller
trifenylmetyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra
gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller
benzhydryletyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4- -- . alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller
benzhydrylmetyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
naftylmetyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl, Ci-„-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl)
eller
acenaftyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-„-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
acenaftylmetyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
pyridyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2/ d-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
pikolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, d-^-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl)
eller
benzotiazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller benzisotiazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
benzopyrazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulf onyl) eller
benzoksazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
fluorenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, d-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
aminofluorenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci_4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller
pyrimidyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl som kan danne et cyklisk system, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller
en 5-leddet heteroarylgruppe [som kan være substituert
med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, cyano, COOMe, COOEt, tiometyl, tioetyl, tiofenyl, pikolyl, acetyl, -CH2-COOEt, CONH2, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl som kan danne et cyklisk system, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, fenyl (som kan være substituert med opp til fire substituenter. som uavhengig av hverandre kan være nitro, CF3, halogen eller Ci-4-alkyl), benzyl (som kan være substituert med opp til fire substituenter som uavhengig av hverandre kan være nitro, CF3, halogen, Ci-4-alkyl, naftyl, Cx-7-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller Ci-4-dialkylamino) ] , eller en -CHR<7->5-leddet heteroarylgruppe (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hveranedre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, COOMe, COOEt, COOCH(CH3)2, CONH2, COOBzl, d- t-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, fenyl, benzyl, naftyl eller Ci-7-alkyl-sulfonyl [R7 = H, en lineær eller grenet d-5-alkylgruppe, benzyl; eller hvor R<7> og R<5> til-sammen kan danne gruppen -(CH2)3- eller -(CH2)4-]);
eller der R5-N-R6 sammen danner strukturer valgt fra gruppen
som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, okso, cyano, N,N-dimetylamino, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl, C3.4-alkylengruppe som danner et kondensert ringsystem, C^-alkoksy, fenoksy, benzoksy, naftyl, pyrimidyl, COOEt, COOBzl, C3.6-cykloalkyl, pyrolidinyl, piperidinyl, tienyl, pyrolyl, -CH2-CO-NCH (CH3) 2, -CH2-CO-N (CH2) 4, -CH2-CO-N(CH2) 40, benzyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitro, halogen, CF3, tiometyl eller det tilsvarende sulfoksid eller sulfon, tioetyl eller det tilsvarende sulfoksid eller sulfon, C^-alkyl og C^-alkoksy) , og fenyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitro, halogen, CF3, tiometyl, tioetyl, C1.4-alkyl og C^-alkoksy) . Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske blandinger inneholdende et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1. fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, Én undergruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forbindelser med formel I hvor R^N-R<2> er ftalimido eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe med formelen:
En annen undergruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. forbindelser med formel I hvor u, v og w er null, mens K ikke er en hydroksy, benzoksy, fenoksy eller alkoksygruppe.
En annen undergruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. de forbindelser med formel I hvor u og v er null, og K er forsjellig fra en hydroksy eller alkoksygruppe.
Enda en annen undergruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. forbindelser med formel I hvor f.eks. u, v og w er 1, og K er en hydroksy, alkoksy, fenoksy eller benzyloksygruppe.
Ytterligere en undergruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. de med formel I hvor u og v er 1, w er 0, og K er en hydroksy^ alkoksy, fenoksy eller benzyloksygruppe.
Ytterligere en undergruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. slike forbindelser med formel I, hvor u er 1, v og w er 0, mens K er en hydroksy, alkoksy, fenoksy eller benzyloksygruppe.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Peptidene med formel I er fortrinnsvis sammensatt av L-aminosyrer, men kan også inneholde én eller flere D-aminosyrer.
De nye forbindelsene kan være tilstede som salter med fysiologisk tolererte syrer som saltsyre, sitronsyre, tartar-syre, melkesyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, maursyre, maleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, malon-syre, svovelsyre, L-glutaminsyre, L-aspartinsyre, pyrudrue-syre, slimsyre, benzosyre, glukoronsyre, oksalsyre, askorbin-syre og acetylglycin.
De nye forbindelsene kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra peptidkjemien. Således kan peptidene settes sammen sekvensmessig fra aminosyrer eller ved å binde sammen egnede mindre peptidfragmenter. I en fremgangsmåte hvor man bruker sekvensmessig sammensetning, så starter man med C-terminusgruppen i peptidkjeden og forlengder denne trinnsvis med én aminosyre hver gang. Ved fragmentkobling er det mulig å binde sammen fragmenter med forskjellige lengder, og disse fragmenter kan igjen fremstilles ved sekvensmessig sammensetning fra aminosyrer, enten som enkeltsyrer eller ved fragmentkobling.
Både ved sekvensmessig sammensetning eller ved fragmentkobling er det nødvendig å binde enhetene sammen ved at det dannes en amidbinding. Både enzymatiske og kjemiske fremgangsmåter kan brukes for dette formål.
Kjemiske fremgangsmåter for dannelse av amidbindingen er beskrevet i detalj av Muller,-Methoden der organischen Chemie, Vol. XV/2, pp 1 til 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, pp 31 til 34, 71 til 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, pp 85 til 128, John Wiley & Sons, New York, 1976 og andre standardverk med hensyn til peptidkjemi. Spesiell preferanse er gitt azidmetoden, den symmetriske og blandede anhydridmetoden, in situ-utviklede eller på forhånd dannede aktive estere, bruken av uretan-beskyttede N-karboksyanhydrider av aminosyrer og dannelsen av amidbindingen ved å bruke koblingsreagenser (aktivatorer, da spesielt dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodi-imid (DIC), l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDQ), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (EDCI), n-propanfosfonsyreanhydrid (PPA), N,N-bis(2-okso-3-oksazolidinyl)-midofosforylklorid (B0P-C1), brom-tris-pyrrolidinofosfoniumheksa-fluorfosfat (PyBrop), difenyl-fosforylazid (DPPA), Castro's reagens (BOP, PyBop), O-benzo-triazolyl-N,N,N<1>,N'-tetrametyluroniumsalter (HBTU), dietyl-fosforylcyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksytiofendioksyd (Steglich's reagens; HOTDO) og 1,1'-karbonyldiimidazol (CDI). Koblingsreagensene kan brukes alene eller i kombinasjon med additiver såsom N,N-dimetyl-4-amino-pyridin (DMAP), N-hydroksy-benzotriazol (HOBt), N-hydroksy-benzotriazin (HOOBt), N-hydroksysukcinimid (HOSu) eller 2-hydroksypyridin.
Mens det normalt ikke er nødvendig å bruke beskyttende grupper ved enzymatisk peptidsyntese, så er det nødvendig for begge reaktantene i den kjemiske syntese å anvende en reversibel beskyttelse av reaktive grupper som ikke inngår i dannelsen av amidbindingen. Tre vanlige kjente teknikker med hensyn til beskyttende grupper er foretrukket for den kjemiske peptidsyntesen; benzyloksykarbonyl (Z), t-butoksykarbonyl (Boe) og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc) teknikken. I hvert tilfelle er den beskyttende gruppen på a<->aminogruppen på den kjedeforlengende enheten. En detaljert oversikt over amino-syrebeskyttende grupper er gitt av Muller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/l, pp 20 til 906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. De enheter som skal brukes for å sette sammen peptidkjeden, kan reageres i løsning, i suspensjon eller ved en fremgangsmåte som er lik den som er beskrevet av Merrifield i J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149. Spesielt foretrukne fremgangsmåter er de hvor peptidene er satt sammen sekvensmessig eller ved fragmentkobling, idet man bruker Z, Boe eller Fmoc-beskyttende grupper og hvor én av reaktantene i-nevnte Merrifield-teknikk er bundet til et uløselig polymerisk underlag (i det etterfølgende kalt harpiksen). Dette er særlig typisk når peptidet settes sammen sekvensmessig på et polymerisk underlag og hvor man bruker Boe eller Fmoc-beskyttende grupper, mens den voksende peptidkjeden er kovalent bundet ved hjelp av C-terminusgruppen til de uløselige harpikspartiklene (kfr. fig. 1 og 2). Denne fremgangsmåten gjør det mulig å fjerne reagenser og biprodukter ved filtrering, slik at det derfor er unødvendig med om-krystallisering av mellomprodukter.
De beskyttede aminosyrer kan bindes til enhver egnet polymer, idet det eneste kravet er at denne skal være uløselig i de anvendte løsemidler og må ha en stabil fysisk form som gjør filtreringen lett. Polymeren må inneholde en funksjonell gruppe som den første beskyttede aminosyren kan festes til ved hjelp av en kovalent binding. Egnet for dette formål er en rekke forskjellige polymerer, f.eks. cellulose, polyvinyl-alkohol, polymetakrylat, sulfonert polystyren, klormetylert styren/divinylbenzen-sampolymer (Merrifiled-harpiks), 4-metyl-benzhydrylaminharpiks (MBHA-harpiks), fenylacetamidometyl-harpiks (Pam-harpiks) , p-benzyloksy-benzyl-alkohol-harpiks,--benzylhydryl-amin-harpiks (BHA-harpiks), 4-(hydroksymtyl)-benzoyloksy-metyl-harpiks, harpiksen til Breipohl et al.
(Tetrahedron Letters 28 (1987) 656; levert av BACHEM), 4-(2,4-dimetoksyfenylaminometyl)fenoksy-harpiks (levert av Novabio-chem) eller o-klortrityl-harpiks (levert av Biohellas).
Egnet for peptidsyntese i løsning er alle løsemidler som er interte under de anvendte reaksjonsbetingelser, da spesielt vann, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), acetonitril, diklormetan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metyl-2-pyrrolidon (NMP) og blandinger av disse. Peptidsyntese på et polymerisk underlag kan utføres i alle inerte organiske løsemidler hvor de anvendte aminosyre-derivatene er løselig, men de foretrukne løsemidler har dessuten haprikssvellende egenskaper, f.eks. DMF, DCM, NMP, acetonitril og DMSO, og blandinger av disse. Etter at syntesen er fullført, kan peptidet spaltes av det polymeriske - underlaget. De betingelser under hvilke en slik avspaltning finner sted, er beskrevet i litteraturen. De mest vanlige spaltningsreaksjoner er syre- og palladium-katalyserte reaksjoner, da spesielt spalting i flytende vannfri hydrogenfluorid, i vannfri trifluormetansulfonsyre, i fortynnet eller konsentrert trifluoreddiksyre, en palladium-katalysert spalting i THF eller THF-DCM-blandinger i nærvær av en svak base som morfolin, eller spalting i eddiksyre/diklormetan/- trifluoretanolblandinger. Avhengig av de valgte beskyttende grupper, så kan disse enten beholdes eller på lignende måte avspaltes under nevnte spaltingsbetingelser. Delvis fjerning av de beskyttende grupper fra peptidet kan også utføres når man siden ønsker å anvende visse derivatiseringsreaksjoner. Peptider som er dialkylert ved N-terminusgruppen, kan fremstilles enten ved å koble de passende N,N-di-alkylaminosyrene i løsning eller på et polymerisk underlag, eller ved en reduktiv alkylering av det harpiksbundne peptidet i DMF/1% eddiksyre ved hjelp av NaCNBH3 og passende aldehyder. De forskjellige ikke-naturlige forekommende aminosyrer så vel som forskjellige ikke-aminosyregrupper som her er beskrevet, kan enten kjøpes fra kommersielle kilder eller syntetiseres fra-kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. F.eks. kan aminosyrebyggende blokker med R<1> og R<2->grupper fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåten som er bskrevet av E. Wiinsch, Houben Weyl, Meth. d. Org. Chemie, Bd, XV, 1, p. 306 og etterfølgende, Thieme Verlag Stuttgart 1974 og litteraturreferanser som er angitt der. Peptider med F- eller <5->laktambroer kan fremstilles ved å inkorporere passende dipeptidenheter med laktam-broer (R. Freidinger, J. Org. Chem. (1982) 104-109) i peptidkjeden. Peptider med tiazol-, oksazol-, tiazolin- eller oksazolin-holdige dipeptidbyggeblokker kan fremstilles ved å inkorporere passende dipeptidiske enheter (P. Jouin et al., Tetrahedron Letters (1992), 2807-2810; P. Wipf et al., Tetrahedron Letters (1992), 907-810; W.R. Tully, J. Med. Chem.
(1991), 2065; Synthesis (1987), 235) i peptidkjeden.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes • for å hemme eller på annen måte å behandle faste svulster (f.eks. svulster i lungen, brystet, kolon, prostata, blæren, rektum eller endometriale svulster) eller hematologiske ond-artede tilstander (f.eks. leukemi, lymfom) ved at man tilfører forbindelsen til pasienten som skal behandles. Tilførsel kan skje ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter som er vanlig kjente i den farmasøytiske industrien, fortrinnsvis onkologiske midler, heri inngår orale eller parenterale fremgangsmåter som f.eks. subkutenøst, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt. Forbindelsene kan tilføres alene eller i form av farmasøytiske preparater eller blandinger som inneholder en forbindelse med formel I sammen med et farma-søytisk akseptabelt bærestoff som er passende for den for-ønskede tilførselsvei. Slike farmasøytiske preparater kan være kombinasjonsprodukter, dvs. de kan også inneholde andre
terapeutisk aktive bestanddeler.
Den dose som skal tilføres pasienten vil inneholde en effektiv svulsthemmende mengde av den aktive bestanddelen, og størrelsen vil være avhengig av vanlig kjente faktorer så som den biologisk aktivitet til den spesielle forbindelse som anvendes; tilføreselsvei; alder, helse og kroppsvekt på pasienten; type og grad av symptomer; frekvensbehandling; tilførsel av andre terapeutiske midler; og den effekt som ønskes. En typisk daglig dose vil ligge mellom 5 og 250 mg pr. kg kroppsvekt ved oral tilførsel eller mellom 1 og 100 mg pr. kg kroppsvekt ved parenteral tilførsel.
De nye forbindelsene kan tilføres i vanlig kjente faste eller flytende farmasøytiske tilførselsformer, f.eks. ubelagte eller filmbelagte tabletter, kapsler, pulvere, granulater, suppositorier eller løsninger. Disse fremstilles på vanlig kjent måte. De aktive bestanddeler kan for dette formål opparbeides ved hjelp av vanlig kjente farmasøytiske hjelpe-midler såsom tablettbindemidler, fyllstoffer, konserverings-midler, tablettnedbrytningsmidler, strømningsregulatorer, mykningsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgerings-midler, løsemidler, sammensetninger for vedvarende frigjøring, antioksydasjonsmidler, og/eller drivgasser (kfr. H. Sucker et - al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). De forskjellige typer av doseringsformer man frem-stiller på denne måten, vil vanligvis inneholde fra 1-90 vekt-% av den aktive forbindelsen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De aminosyrer som inngår i proteinene er i eksemplene forkortet ved hjelp av den kjente tre-bokstavskoden. Andre betydninger er: TFA = trifluoreddiksyre, Ac = eddiksyre, Bu = butyl, Et = etyl, Me = metyl, Bzl = benzyl.
A. Fl<p>n<p>r<p>ll<p> fr<p>mgangfitnaf<p>r
I. De peptider som er nevnt i krav 1, kan enten syntetsieres ved hjelp av den klassiske løsningssyntese hvor man bruker den standard Z- eller Boc-metodologi som er beskrevet ovenfor, eller ved standaradfremgangsmåter hvor man bruker fastfase-syntese i et komplett automatisk synteseapparat av modell 431A som leveres av APPLIED BIOSYSTEMS. Dette apparatet bruker forskjellige syntetiske cykler for de tekikker hvor man henholdsvis bruker Boe- eller Fmoc-beskyttende grupper.
B0P-C1 og PyBrop ble brukt som reagenser for kobling av aminosyren etter N-metylaminosyrer. Reaksjonstidene ble tilsvarende øket. Ved en syntese i løsning, er bruken av enten Boc-beskyttede aminosyre NCAs (N-tert-butyloksy-karbonylaminosyre-N-karboksy-anhydrider) eller Z-beskyttede- . aminosyre NCA (N-benzyloksykarbonyl-aminosyre-N-karboksyanhydrider) henholdsvis de mest fordelaktige for denne type kobling.
B0P-C1 og PyBrop ble brukt som reagenser for kobling på aminosyren som følger N-metylaminosyrene. Reaksjonstidene ble tilsvarende øket.
II. Reduktiv alkylering av N-terminus-gruppen.
De peptidharpiksr som ble fremstilt som beskrevet under
Ala eller Alb, fikk fjernet sine beskyttende grupper ved N-terminusgruppen (trinn 2-4 i Alb eller 1-6 i Ala) og så reagert med et 3-ganger molart overskudd av aldehyd eller keton i en blanding av DMF med 1% eddiksyre med tilsetning av 3 ekvivalenter NaCNBH3. Etter at reaksjonen var ferdig (negativ Kaiser-prøve), ble harpiksen vasket flere ganger mfd . vann, isopropanol, DMF og diklormetan). III. Opparbeiding av de peptidharpikser hvis fremstilling er beskrevet under Ia og II.
Peptidharpiksen ble tørket under redusert trykk og over-ført til et reaksjonskar i et TEFLON HF-apparat (levert av PENINSULA). Tilsetning av et absorpsjonsmiddel, fortrinnsvis anisol (1 ml/g harpiks), og i forbindelsen med tryptofan-inneholdende peptider av en tiol for å fjerne indoliske formylgrupper, fortrinnsvis etanditiol (0,5 ml/g harpiks), fulgt av en kondensering i hydrogenfluorid (10 ml/g harpiks) under avkjøling med flytende nitrogen. Blandingen ble hensatt for oppvarming til 0°C og rørt ved denne temperatur i 45 minutter. Hydrogenfluoridet ble så fjernet under redusert trykk, og resten ble vasket med etylacetat for å fjerne gjenværende absorpsjonsmiddel. Peptidet ble så ekstrahert med 30% eddiksyre og filtrert, hvoretter filtratet ble fryse-tørket. IV. Opparbeiding av peptidharpiksene fremstilt som beskrevet under Ib og II.
Peptidharpiksen ble tørket under redusert trykk og så underkastet én av de følgende spaltingsmetoder avhengig av aminosyresammensetningen (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
Spaltningsbetingelser
Suspensjonen av peptidhapriksen i en egnet TFA-blanding ble rørt ved romtemperatur i det angitte tidsrom, hvoretter harpiksen ble frafiltrert og vasket med TFA og DCM. Filtratet og vaskeløsningene ble konsentrert, og peptidet ble utfylt ved å tilsette dietyleter. Etter avkjøling på et isbad, ble bunn-fallet frafiltrert og oppløst i 30% eddiksyre og lyofilisert. V. Når man brukte en o-klortritylharpiks (levert av Biohellas), så ble suspensjonen av peptidharpiksen i en eddiksyre/trifluoretanol/diklormetanblanding (1:1:3) rørt ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble så frafiltrert med sug og vasket flere ganger med spaltningsløsningen. De samlede filtrater ble så konsentrert i vakuum og behandlet med vann. Det utfelte faste stoff ble fjernet ved filtrering eller sentrifugering, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk.
VI. Rensing og karakterisering av petpidene.
Rensing ble utført ved gelkromatografi (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) med eller uten etterfølgende middels trykk-kromatografi (stasjonær fase: HD-SIL C-18, 20-4 5 x, 100 Å; mobil fase: gradient med A = 0,1% TFA/MeOH, B = TFA/H20) .
Renheten på de resulterende produkter ble bestemt ved analytisk HPLC (stasjonær fase: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 liter, 300 Å; mobil fase: CH3CN/H20 gradient, bufret med 0,1% TFA, 40°C) . Karakterisering ble utført ved hjelp av amino-syreanalyse og massespektroskopi med hurtig atombombardement.
B . Sppsi f i Vk- P frpmg^ ngsmåtpr
EKSEMPEL 1 (SEKV. ID NR.: 1)
N,N-dimetyl-Val-Val-N-metyl-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2
1,98 g Fmoc-RINK-harpiks (substitusjon 0,46 mmol/g) , noe som tilsvarer en porsjonsstørrelse på 0,84 mmol, ble reagert som beskrevet i avsnitt Alb med 1,26 mmol av hver av de følgende fragmenter:
Amonosyren som følger etter N-metylaminosyren, ble koblet med PyBrop som koblingsreagens. Etter at den interaktive syntetiske cyklus var ferdig, så ble peptidharpiksen behandlet slik at man fjernet den beskyttende gruppen på N-terminale grupper (trinnene 2-4 i Alb), og ble så reagert med en vandig - formaldehydløsning som beskrevet i All og så tørket under redusert trykk. Den resulterende harpiksen ble underkastet en TFA-spaltning som beskrevet i AIV. Råproduktet (590 mg) ble renset ved gelfiltrering (SEPHADEX-LH-20). Utbyttet var 295 mg.
EKSEMPEL 2 (SEKV. ID NR.: 2)
N,N-dimetyl-Val-Val-N-Me-Val-Pro
4,11 g Fmoc-Pro-p-alkoksybenzyl-alkohol-harpiks (substitusjon 0,73 mmol/g), som tilsvarer en porsjonsstørrelse på 3 mmol, ble reagert som beskrevet under avsnitt Alb med 4,5 mmol av hver av de følgende fragementer: Fmoc-N-MeVal-OH Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Den aminosyren som følger N-metylaminosyren, ble i dette tilfellet reagert med dobbeltkobling, idet man brukte PyBrop eller Bop-Cl med økende reaksjonstider. Etter at syntesen var ferdig, fjernet man de beskyttende grupper på den N-terminale aminosyren i peptidharpiksen (trinnene 2-4 i Alb), og' produktet ble ytterligere reagert med en vandig formaldehyd-løsning som i All og så tørket under redusert trykk. Den fremstilte harpiksen ble så underkastet en TFA-spaltning som i AIV. Råproduktet på 750 mg ble brukt direkte i neste kobling.
100 mg av denne forbindelsen ble reagert med 45 mg (S)-2-[l-amino-2-fenyletyl]tiazol og 230 mg PyBop med tilsetning av 192 ul DIPEA i DMF ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjons-blandingen ble renset ved gelkromatografi (Sephadex LH-20, metanol), og produktfraksjonene ble slått sammen. Man fikk fremstilt 83 mg produkt.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1 og 2:
Eksempler på MS-karakteriseringen av de nye syntetiserte forbindelsene er gitt i den følgende tabell.
Tabell I - Sekvensidentifikasjon for forbindelser fremstilt ved hjelp av fremgangsmåtene fra eksemplene 1 og 2
Symbolene Xaa.... i foregående tabell har følgende betydning:
Xaa: N,N-dimetylvalin
Endelesen -NH2 har den betydning at den C-terminale aminosyren er i sin amidform.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli bedømt for sin anti-canceraktivitet ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter, f.eks. slik det er beskrevet nedenfor.
A. In vitro- metodikk
Cytotoksisitet kan måles ved hjelp av standardmetoder for tilfestede cellelinjer som f.eks. mikrokultur-tetrazolium-prøven (MTT). Detaljer i denne prøven er publisert tidligere (Alley, MC et al., Cancer Research 48:589-601, 1988). Eksponensielt voksende kulturer av svulstceller, f.eks. HT-29 kolon karcinom eller LX-1 lungesvulst, ble brukt for å frem-stille mikrotiterplatekulturer. Cellene ble utsådd i en mengde på 5000-20.000 celler pr. brønn i 96-brønners plater (i 150 fil media), og dyrket over natten ved 37 °C. Prøvefor-bindelsene ble tilsatt i 10-gangers fortynninger som varierte fra 10"'' M til 10"<10> M. Cellene ble så inkubert i 48 timer.
For å bestemme antall levende celler i hver brønn, ble det tilsatt MTT-fargestoff (50 ul av en 3 mg/ml løsning av 3-(3,4-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid i salt-løsning). Denne blanding ble inkubert ved 37°C i 5 timer, og " så ble hver brønn tilsatt 50 ul 25% SDS, pH 2. Etter inkubering over natten avleste man absorpsjonen i hver brønn ved 550 nm ved hjelp av et ELISA-avlesningsapparat. Verdiene for midlet +/- standardavvik for data fra parallelle brønner ble beregnet idet man brukte formelen % T/C (% levende celler behandlet/kontroll).
Den konsentrasjon av prøveforbindelsen som gir en T/C på 50% veksthemming, ble betegnet som IC50.
B. In vivo- metodikk
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan ytterligere prøves i en rekke forskjellige pre-kliniske prøver for undersøkelse av vivo-aktivitet som har vist seg å ha klinisk anvendelse. Slike prøver utføres på nakne mus hvor svulstvev, fortrinnsvis av human opprinnelse, er blitt transplantert ("xenografert") slik det er velkjent innen kreftforskningen. Prøveforbindelsene ble bedømt for sin effekt mot svulst etter en tilførsel til de transplanterte musene. Mer spesifikt ble humane svulstceller som var dyrket i atymiske nakne mus, transplantert over til nye mottagerdyr, hvor man brukte svulstfragmenter som hadde en størrelse på ca. 50 mg. Den dag man utførte transplanteringen ble angitt som dag 0. 6 til 10 dager senere, ble musene behandlet med prøve-forbindelsene som ble gitt som en intravenøs eller intraperitoneal injeksjon, og man behandlet fra 5-10 mus med hver dose. Forbindelsene ble gitt daglig over 5, 10 eller 15 dager med doser som varierte fra 10-100 mg/kg kroppsvekt. To ganger i uken målte man svulstdiametere og kroppsvekter. Svulstvolumene ble beregnet idet man brukte de diametere man målte med Vernier-passere, og beregningene ble foretatt ved hjelp av formelen:
(lengde x bredde2) /2 = mg svulstvev
Midlere svulstvekter ble beregnet for hver behandlings-gruppe, og man beregnet T/C-verdiene for hver gruppe i forhold til ubehandlede kontrollgrupper.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser god in vitro-aktivitet i de ovennevnte prøvesystemer og anti-tumoraktivitet i ovennevnte in vivo-system.
SEKVENSLISTER
(1) GENERELL INFORMASJON
(i) SØKER:
(A) BASF Aktiengesellschaft
(B) GATE: Carl-Bosch-Strasse 38
(C) BY: Ludwigshafen
(E) LAND: Tyskland
(F) ZIP: W-6700
(G) TELEFON: 0621/6048526 (H) TELEFAKS: 0621/6043123 (I) TELEKS: 1762175170 (ii) TITTEL PÅ OPPFINNELSEN: Nye peptider, deres fremstilling og anvendelse.
(iii) ANTALL SEKVENSER: 57
(iv) COMPUTERAVLESBAR FORM:
(A) MEDIUM TYPE: Diskett, 3,5 tommer, 2 DD (B) COMPUTER: IBM AT-compatible, 80286 prosessor (C) OPERASJONSSYSTEM: MS-DOS versjon 5.0 (D) PROGRAMVARE: WordPerfect versjon 5.1
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 1:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 9 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 1:
Xaa Val Val Xaa Val Pro Pro Val Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 2:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 2:
Xaa Val Xaa Pro Xaa
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 3:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 3:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR. : 4:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 4: Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa 15
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 5:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 5:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val His
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 6:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 6:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Trp
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 7:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 7:
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 8:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 8:
Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 9:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 9:
Xaa Val Xaa Pro Xaa Val Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 10:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 10:
Xaa Val Xaa Xaa Pro Val Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 11:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 11:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 12:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 12:
Xaa Xaa Pro Pro Val Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 13:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 13:
Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 14:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 14:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 15:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(Xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 15:
Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 16:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(Xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 16: Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe 15
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 17:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 17:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 18:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 18:
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 19:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 19: Xaa Val Xaa Pro Pro Val
15
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 20:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 20:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 21:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 21:
Xaa Val Xaa Xaa Pro Val
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 22:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 22:
Xaa Val Xaa Pro Xaa Val
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 23:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 4 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 23:
Xaa Val Xaa Xaa
1
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 24:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 24:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 25:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 4 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 25:
Xaa Xaa Pro Pro
1
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 26:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 4 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 26:
Xaa Val Xaa Pro
1
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 27:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 27:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 28:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 28:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 29:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 29:
Xaa Xaa Pro Pro Val
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 30:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 30:
Xaa Val Pro Pro Val Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 31:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 4 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(Xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 31:
Xaa Val Pro Pro
1
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 32:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 4 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 32:
Xaa Xaa Pro Xaa
1
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 33:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 33:
Xaa Val Xaa Pro Xaa Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 34:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 34:
Xaa Xaa Pro Pro Xaa
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 35:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 35:
Xaa Xaa Pro Xaa Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 36:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 36:
Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 37:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 37:
Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Xaa
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 38:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 38:
Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 39:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 39:
Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 40:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 40: Xaa Val Xaa Pro Pro Val Ala 1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 41:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 41:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 42:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 42:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 43:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 43:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 44:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 44:
Xaa Val Xaa Pro Pro Val
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 45:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: 1ineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 45:
Xaa Ile Xaa Pro Xaa
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 46:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 46: Xaa Val Xaa Pro Xaa Val
15
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 47:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 47:
Xaa Val Xaa Pro Xaa Leu Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 48:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 48:
Xaa Val Xaa Pro Xaa Xaa
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 49:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 49:
Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 50:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 50:
Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 51:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 51:
Xaa Lys Xaa Pro Pro Val Phe
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 52:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 52:
Xaa Lys Xaa Pro Pro Val
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 53:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 53:
Xaa Lys Xaa Pro Pro
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 54:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 5 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(Xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 54:
Xaa Lys Xaa Pro Xaa
1 5 (2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 55:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 6 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR.: 55: Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
15
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 56:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 56:
Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe
1 5
(2) INFORMASJON FOR SEKV. ID. NR.: 57:
(i) SEKVENSKARAKTERISTIKA:
(A) LENGDE: 7 aminosyrer
(B) TYPE: aminosyre
(D) TOPOLOGI: lineær
(ii) MOLEKYLTYPE: peptid
(xi) SEKVENSBESKRIVELSE: SEKV. ID NR. : 57: Xaa Val Xaa Pro Pro Val Lys 15

Claims (8)

1. Peptid med anticancer aktivitet, karakterisert ved formel I hvor R<1> er C1-7alkyl, C^-cykloalkyl, alkylsulfonyl, fluoralkyl, eller NR<3>R<4>, hvor R<3> og R<4> kan hver være enten hydrogen eller C^-alkyl; R<2> er hydrogen, C^-alkyl, fluoralkyl, C3_7-cykloalkyl; eller R1-N-R2 kan sammen være A er en valyl, isoleucyl, leucyl, allo-isoleucccyl, 3-tert- butylalanyl, 2-tert-butylglycul, 3-cykloheksylalanyl, 2-etylglycyl, 2-cykloheksylglycyl, norleucyl eller norvalyl-rest; B er en N-alkyl-valyl, -norvalyl, -leucyl, -isoleucyl, 2-tert-butylglycyl, -3-tert-butylalanyl, -3-cykloheksylalanyl, -fenylalanyl, eller -2-cykloheksylglycyl-rest; D og E er uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl,. homo-prolyl, hydroksyprolyl, tiazolidinyl-4-karbonyl; F og G er uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl, homo-prolyl,hydroksyprolyl, tiazolidinyhl-4-karbonyl, 1-aminopentyl-l-karbonyl, valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 3-cykloheksylalanyl, fenylalanyl, N-metyl-fenylalanyl, tetrahydroisokinolyl-2-karbonyl, 3-tiazolylalanyl, 3-tienylalanyl, histidyl, 1-aminoindyl-l-karbonyl, 3-pyridylalanyl, 3-tert-butylalanyl, 2- cykloheksylglycyl, nbrvalyl, norleucyl og 3-natfylalanyl-rester; X er C^-alkyl, C3_7cykloalkyl, -CH2-cykloheksyl eller Cg.aryl-d^alkyl, E og F kan sammen være hvor V er oksygen eller svovel; U er hydrogen, C^-alkyl, fenyl eller C3_7-cykloalkyl; u, v og w er uawhengige 0 eller 1; og K er hydroksy,alkoksy, fenoksy, benzyloksy eller en aminogruppe med formelen R<5->N-R<6> der R<5> er hydrogen, eller hydroksy, eller en Cx.7-alkoksy, eller benzyloksygruppe, eller C^-alkyl, eller fluoralkyl, eller C3_7-cykloalkyl, eller en benzylgruppe som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, C^-alkylsulfonyl, C^-alkoksy, fenoksy, benzoksy, halogen eller C^-alkyl; R<6> er H, eller C^-alkyl, eller C3.7-cykloalkyl, eller fluoralkyl, eller fenyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl som kan danne et cyklisk system, C1.4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, eller C^-alkylsulfonyl) , eller benzyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C1.4-alkyl som kan danne et cyklisk system, C1.4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, eller C^-alkylsulfonyl), eller naftyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen CF3/ nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-„-alkyl, Ci-4-alkoksy, benzoksy, fenoksy, eller Ci-7-alkylsulfonyl), eller benzhydryl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller bifenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller trifenylmetyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, d-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller benzhydryletyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, C1-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller benzhydrylmetyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller naftylmetyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, C1-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller acenaftyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller acenaftylmetyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3,-nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulf onyl) eller pyridyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller pikolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller benzotiazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller benzisotiazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller benzopyrazolyl (som kan være substituert.med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, C^-alkyl, C:-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller benzoksazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller fluorenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, C1-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) eller aminofluorenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl, C1-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulf onyl) eller pyrimidyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, COOEt, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl som kan danne et cyklisk system, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy eller Ci-7-alkyl-sulfonyl) , eller en 5-leddet heteroarylgruppe [som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre kan være CF3, nitro, halogen, cyano, COOMe, COOEt, tiometyl, tioetyl, tiofenyl, pikolyl, acetyl, -CH2-COOEt, CONH2, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-4-alkyl som kan danne et cyklisk system, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, fenyl (som kan være substituert med opp til fire substituenter som uavhengig av hverandre kan være nitro, CF3, halogen eller d-4-alkyl) , benzyl (som kan være substituert med opp til fire substituenter som uavhengig av hverandre kan være nitro, CF3, halogen, Ci-4-alkyl, naftyl, Ci-7-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller Ci-4-dialkylamino) ] , eller en -CHR<7->5-leddet heteroarylgruppe (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig av hveranedre kan være CF3, nitro, halogen, CONHBzl, CON(Bzl)2, COOMe, COOEt, COOCH(CH3)2, CONH2, COOBzl, d-4-alkyl, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, fenyl, benzyl, naftyl eller Ci-7-alkyl-sulfonyl [R<7> = H, en lineær eller grenet Ci-5-alkylgruppe, benzyl; eller hvor R7 og R<5> til-sammen kan danne gruppen -(CH2)3- eller ~(CH2)4-]); eller der R<5.>N-R<6> sammen danner strukturer valgt fra gruppen som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av CF3, nitro, halogen, okso, cyano, N,N-dimetyl-amino, CONHBzl, CON(Bzl)2, Ci-6-alkyl, C3-4-alkylengruppe som danner et kondensert ringsystem, Ci-4-alkoksy, fenoksy, benzoksy, naftyl, pyrimidyl, COOEt, COOBzl, C3.6-cykloalkyl, pyrolidinyl, piperidinyl, tienyl, pyrolyl, -CH2-CO-NCH (CH3) 2, -CH2-CO-N (CH2) u -CH2-CO-N (CH2) 40, benzyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitro, halogen, CF3, tiometyl eller det tilsvarende sulfoksid eller sulfon, tioetyl eller det tilsvarende sulfoksid eller sulfon, Ci-4- - alkyl og Ci-4-alkoksy) , og fenyl (som kan være substituert med opp til tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av nitro, halogen, CF3, tiometyl, tioetyl, Ci-4-alkyl og Ci-4-alkoksy) .
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Rx<->N-R<2> er ftalimido eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe med formelen: -»Q eller Q
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at u, v og w er null, mens • K er forskjellig fra en hydroksy, benzoksy, fenoksy eller alkoksygruppe.
4. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at u og v er null, mens K er forskjellig fra en hydroksy eller alkoksygruppe.
5. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at u, v og w er 1, mens K er en hydroksy, alkoksy, fenoksy eller benzyloksygruppe.
6. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at u og v er 1, mens w er 0, og K er en hydroksy, alkoksy, fenoksy eller benzyloksygruppe .
7. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at u er 1, v og w er 0 og K er en hydroksy, alkoksy, fenoksy eller benzyloksygruppe.
8. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den inneholder et farma-søytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
NO19944419A 1992-05-20 1994-11-18 Peptider med anticancer aktivitet og farmasöytisk blanding derav NO310465B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88578892A 1992-05-20 1992-05-20
US98569692A 1992-11-25 1992-11-25
PCT/EP1993/001138 WO1993023424A1 (en) 1992-05-20 1993-05-10 Derivatives of dolastatin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO944419D0 NO944419D0 (no) 1994-11-18
NO944419L NO944419L (no) 1995-01-09
NO310465B1 true NO310465B1 (no) 2001-07-09

Family

ID=27128772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19944419A NO310465B1 (no) 1992-05-20 1994-11-18 Peptider med anticancer aktivitet og farmasöytisk blanding derav

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0642530B1 (no)
JP (2) JP3523253B2 (no)
KR (1) KR100286242B1 (no)
CN (1) CN1065874C (no)
AT (1) ATE169637T1 (no)
AU (1) AU669710B2 (no)
CA (1) CA2136339C (no)
CZ (1) CZ292612B6 (no)
DE (1) DE69320339T2 (no)
DK (1) DK0642530T3 (no)
ES (1) ES2118955T3 (no)
FI (1) FI120692B (no)
HU (2) HUT71398A (no)
IL (1) IL105651A (no)
MX (1) MX9302927A (no)
NO (1) NO310465B1 (no)
NZ (1) NZ252147A (no)
RU (1) RU2116312C1 (no)
SI (1) SI9300267A (no)
UA (1) UA45304C2 (no)
WO (1) WO1993023424A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831002A (en) * 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
DE4415997A1 (de) * 1994-05-06 1995-11-09 Basf Ag Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung
DE4415998A1 (de) * 1994-05-06 1995-11-09 Basf Ag Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung
DE19527574A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden
DE19527575A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von peptidischer Wirkstoffe
US5807984A (en) * 1995-11-09 1998-09-15 Basf Aktienegesellschaft Oligopeptides, the preparation and use thereof
US20010009901A1 (en) 1996-12-11 2001-07-26 Basf Aktiengesellschaft Germany Antineoplastic peptides
TW474946B (en) * 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
AU775090B2 (en) * 1995-12-15 2004-07-15 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Antineoplastic peptides
US5741892A (en) * 1996-07-30 1998-04-21 Basf Aktiengesellschaft Pentapeptides as antitumor agents
US5939527A (en) * 1996-07-30 1999-08-17 Basf Aktiengesellschaft Tetrapeptides as antitumor agents
US5965537A (en) * 1997-03-10 1999-10-12 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus
US6143721A (en) 1997-07-18 2000-11-07 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
EP1049481B1 (en) * 1997-09-24 2005-04-20 Arizona Board Of Regents Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same
US6686445B1 (en) 1997-09-24 2004-02-03 Arizona Board Of Regents, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same
US5985837A (en) * 1998-07-08 1999-11-16 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
US7718600B2 (en) 2000-09-29 2010-05-18 The Trustees Of Princeton University IAP binding compounds
JP2007512366A (ja) 2003-11-24 2007-05-17 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ プラバスタチンの精製方法
WO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879278A (en) * 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
KR0185440B1 (ko) * 1991-08-09 1999-04-01 야마구찌 다까시 신규의 테트라 펩티트 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
RU94046434A (ru) 1996-10-27
CA2136339C (en) 2008-02-05
SI9300267A (sl) 1993-12-31
JP3523253B2 (ja) 2004-04-26
CN1085563A (zh) 1994-04-20
IL105651A (en) 1998-07-15
EP0642530A1 (en) 1995-03-15
FI945416A0 (fi) 1994-11-17
CZ292612B6 (cs) 2003-11-12
NO944419L (no) 1995-01-09
HUT71398A (en) 1995-11-28
FI945416A (fi) 1994-11-17
AU669710B2 (en) 1996-06-20
CA2136339A1 (en) 1993-11-25
CN1065874C (zh) 2001-05-16
IL105651A0 (en) 1993-09-22
ES2118955T3 (es) 1998-10-01
JP2004149538A (ja) 2004-05-27
CZ284394A3 (en) 1995-05-17
JPH07506580A (ja) 1995-07-20
ATE169637T1 (de) 1998-08-15
UA45304C2 (uk) 2002-04-15
WO1993023424A1 (en) 1993-11-25
RU2116312C1 (ru) 1998-07-27
DE69320339D1 (de) 1998-09-17
HU211745A9 (en) 1995-12-28
NO944419D0 (no) 1994-11-18
AU4066293A (en) 1993-12-13
EP0642530B1 (en) 1998-08-12
NZ252147A (en) 1996-10-28
FI120692B (fi) 2010-01-29
DK0642530T3 (da) 1998-10-26
KR100286242B1 (ko) 2001-04-16
DE69320339T2 (de) 1998-12-17
MX9302927A (es) 1993-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100437986B1 (ko) 신규한 돌라스타틴 유도체, 그들의 제법 및 용도
EP0674652B1 (en) Dolastatin analog
US7662786B2 (en) Dolastatin 15 derivatives
NO310465B1 (no) Peptider med anticancer aktivitet og farmasöytisk blanding derav
WO1997022621A2 (en) Antineoplastic peptides

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired