HU211745A9 - Novel peptides, the preparation and use thereof - Google Patents
Novel peptides, the preparation and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211745A9 HU211745A9 HU95P/P00711P HU9500711P HU211745A9 HU 211745 A9 HU211745 A9 HU 211745A9 HU 9500711 P HU9500711 P HU 9500711P HU 211745 A9 HU211745 A9 HU 211745A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pro
- val
- xan
- xaa
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 90
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 13
- -1 amidino, ureido, piperidino-sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 708
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 60
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 claims description 2
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004599 benzpyrazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 abstract 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 197
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 152
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 152
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 81
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 32
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 8
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- MLDFWFKDAWCBSV-JXVYMESPSA-N Dolastatin 12 Chemical compound CN1C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)OC(=O)[C@@H](C)[C@@H](CC)NC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 MLDFWFKDAWCBSV-JXVYMESPSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045562 dolastatin 12 Proteins 0.000 description 2
- MLDFWFKDAWCBSV-UHFFFAOYSA-N dolastatin 12 Natural products CN1C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CNC(=O)C(C(C)CC)OC(=O)C(C)C(CC)NC(=O)C(C)N(C)C(=O)C(C)(C)C(=O)C(C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 MLDFWFKDAWCBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N (1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1SC=CN=1)C1=CC=CC=C1 ADXGZQRJIYRSGK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JGPUSELROZRMEW-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-(tert-butylsulfamoylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)NC(C)(C)C JGPUSELROZRMEW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IYNQJZCKFDCWNW-MRVPVSSYSA-N (2S)-3,3-dimethyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)N(C)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C IYNQJZCKFDCWNW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SFMPOAWDFHFSEN-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-tert-butylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)N1CCC[C@H]1C(O)=O SFMPOAWDFHFSEN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IJKKTQLUXOILBQ-GDVGLLTNSA-N (2s)-2-(2-hydroxypropanoylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)O IJKKTQLUXOILBQ-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FJBAOZHBRMLMCP-NSHDSACASA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 FJBAOZHBRMLMCP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UEMIBDLUNNCJIY-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-(cyclopropylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC1CC1 UEMIBDLUNNCJIY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- DKVOTNPNNGKMQP-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclopropylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC1CC1 DKVOTNPNNGKMQP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OIJSDANCPHWBIZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(diethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCN(CC)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OIJSDANCPHWBIZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FZLYRJBAUQHHIH-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(dimethylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N(C)C)C(O)=O FZLYRJBAUQHHIH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LQCFOXIMMJFQLP-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-(dipropylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C LQCFOXIMMJFQLP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BACJPLUYDYHAEG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(dipropylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O BACJPLUYDYHAEG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JGGJWJXQKLTXAE-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(dipropylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCN(CCC)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JGGJWJXQKLTXAE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N (2s)-2-(ethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHRMEJWWMGUKAM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AKFZJYZYVABSGC-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(methanesulfonamido)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NS(C)(=O)=O AKFZJYZYVABSGC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(thiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC=1C=CSC=1 WRQSUCJAKAMYMQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FRYIZRQYLKRXTI-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[acetyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)=O FRYIZRQYLKRXTI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BLRQXMHAGNJVHO-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[benzyl(methyl)azaniumyl]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 BLRQXMHAGNJVHO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NETVUQPXDTYRKU-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(diethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN(CC)[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 NETVUQPXDTYRKU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LHDYFRDUTYSAQC-JTQLQIEISA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(dimethylamino)propanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 LHDYFRDUTYSAQC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GBMDYACPQYNUGA-VIFPVBQESA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 GBMDYACPQYNUGA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HGQJORNZBYBOOJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-methyl-2-(methylsulfamoylamino)butanoic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HGQJORNZBYBOOJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NRPLYAOFFYZZRJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-methyl-2-(morpholin-4-ylsulfonylazaniumyl)butanoate Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)N1CCOCC1 NRPLYAOFFYZZRJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZYFUNXTYNIYYJI-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZYFUNXTYNIYYJI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VFMISJBBULYBFN-LURJTMIESA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)S(C)(=O)=O VFMISJBBULYBFN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LJMLITNTQNOMJA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)C LJMLITNTQNOMJA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N (2s)-4,4-dimethyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)(C)C XKQSRLFMHOHZQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SXUMHPBMAOTLCW-VIFPVBQESA-N (2s)-4-methyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)C SXUMHPBMAOTLCW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UEDIYMVBQLUMMW-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[methyl(propan-2-yl)amino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(C)C UEDIYMVBQLUMMW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-2,3-dihydroindene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)(C(O)=O)CCC2=C1 HTTPGMNPPMMMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HEFKKYCXFOTNTB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylthiomorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)S1 HEFKKYCXFOTNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIPGCXIZVZSEC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(C(C)C)C(O)=O)C(=O)C2=C1 UUIPGCXIZVZSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CCN(CC)C(C(C)C)C(O)=O XUWHRJBRJWTAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSXCVMRXXJTLX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-(methylazaniumyl)acetate Chemical compound CNC(C(O)=O)C1CCCCC1 VBSXCVMRXXJTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYYXDARQOHWBPO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NNC(C)=N1 XYYXDARQOHWBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRSPUHXEPWUBZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1CCNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical group CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N ornithyl group Chemical group N[C@@H](CCCN)C(=O)O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RJBVJBGFJIHJSZ-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RJBVJBGFJIHJSZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Az itt leírt találmány új peptideket és azok származékait bocsátja rendelkezésre, amelyek daganatos betegségek kezelésére a Dolastatin-10 és -12-höz (4 897 278 és 4 816 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) viszonyítva potenciálisan jobb terápiás felhasználási lehetőséget nyújtanak. Továbbá, a Dolastatin-10 és -12-től eltérően, amelyeket szűkös természetes forrásokból laboratóriumilag kell tisztítani, a találmány szerinti vegyületek az alábbiakban részletesen leírtak szerint szintetikusan könnyen előállíthatók. Ezenkívül a Dolastatin-10 savakkal szemben nem stabil. Leírták, hogy már kis változások a szerkezetben az aktivitás teljes elvesztését okozhatják [Biochemical Pharmacology, 40, (8) 1859-64 (1990)].
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű új peptidek - amelyek képletében R1 jelentése alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-; alkil-, előnyösen 1-7 szénatomos alkil-; cikloalkil-, előnyösen 3-6 szénatomos cikloalkil-; alkilszulfonil-, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-; fluor-alkil-, előnyösen fluor-etil-, difluor-etil-, trifluor-etil-, fluor-izopropil-, trifluor-izopropil-; trifluor-acetil-. amidino-, ureido-, piperidino-szulfonil-. morfolino-szulfonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, (alkil-oxi)-karbonil-, előnyösen 1-4 szénatomos (alkil-oxi)-karbonil- vagy amino-szulfonil-csoport, utóbbi alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet; hidroxicsoport, aril-szulfonil-csoport, amely egy vagy több csoporttal szubsztituált lehet, és ezek a csoportok egymástól függetlenül lehetnek alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, illetve halogénatom; benzilcsoport, amely legfeljebb háromszor szubsztituált lehet az alábbi csoportok valamelyikével: alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxi-, nitrovagy (trifluor-metilLesöpört vagy halogénatom; vagy NR’R4 általános képletű csoport, amely képletben R3 és R4 egyaránt lehet hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport:
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen 1—4 szénatomos alkil-, fluor-alkil-, előnyösen fluor-etil-, difluor-etil-, trifluor-etil-, fluor-izopropil-, trifluor-izopropil-, cikloalkil-, előnyösen 3-7 szénatomos cikloalkil-, acil-, előnyösen 1-8 szénatomos acilcsoport; benzoil- vagy benzilcsoport, amelyek mindegyike legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével: nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil- és alkoxi-, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
R'-N-R2 együttesen lehet ftálimidocsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy töob szubsztituenst tartalmazó, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek fenil-, benzil-, alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro-, tienil-, karbamoil- vagy etoxi-karbonil-csoport;
A jelentése valil-. izoleucil-, leucil-, alloizoleucil-, aamino-izobutanoil-. 3-terc-butil-alanil-, 2-terc-butil-glicil-, 3-ciklohexil-alanil-, 2,4-diamino-butanoil-, ornitil-, lizil-, 2-etil-glicil-, 2-ciklohexil-gIícil-, lizil- vagy arginil-maradék;
B jelentése Ν-alkil-valil-, -leucil-, -izoleucil-, -2-tercbutil-glicil-, -3-terc-butil-alanil-, -3-ciklohexil-alanil-, -fenilalanil-, -2-etil-glicil-, -norleucil- vagy -2ciklohexil-glicil-maradék, amelyekben az N-alkilcsoport előnyösen N-metil- vagy N-etil-csoport;
D, E, FésG egymástól függetlenül lehetnek prolii-, homoprolil-, hidroxi-prolil-, tiazolidin-4-karbonil-,
1- amino-pentil-l-karbonil-, valil-, 2-terc-butil-glicil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-alanil-, fenilalanil-, Ν-metil-fenilalanil-, tetrahidroizokinolil-2karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, hisztidil-, 1-amino-inden-l-karbonil-, 2,4-diamino-butanoil-, arginil-, 3-piridil-alanil-, 3-terc-butil-alanil-,
2- ciklohexil-glicil-, lizil-, norleucil-és 3-naftil-alanil-maradékok;
X jelentése hidrogénatom, alkil-, előnyösen egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkil-, cikloalkil-, előnyösen ciklohexil-, ciklohexil-metil- vagy aril-alkil-, előnyösen bezil- vagy fenil-etil-csoport;
A és B együtt, F és G együtt, az R’R2N-CHX-CO általános képletű csoport és
A együtt, E és F együtt vagy egyedül vagy páronként lehetnek (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportok, amely képletekben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2 vagy 3,
V jelentése oxigén- vagy kénatom,
M jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, aril-alkil-, előnyösen benzil- vagy fenil-etil-, ciklohexil- vagy ciklohexilmetil-csoport,
Q jelentése hidrogénatom,
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R és Q együtt kötést képezhetnek,
U jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy cikloalkil-, előnyösen ciklohexilcsoport, és
W jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport lehet;
t, u, v, és W értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1 lehet; és
K jelentése hidroxi-, alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aminocsoport lehet;
azzal a fenntartással, hogy ha t, u, v és w értéke 0, akkor K jelentése hidroxi-, alkoxi-, benziloxi- vagy fenoxicsoporttól eltérő; és azzal a további fenntartással. hogy ha t, u és v értéke 0, akkor K jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoporttól eltérőés ezek fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sói. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló mód2
HU 211 745 A9 szerek, az ezeket a vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá ezen készítményeknek emlősökben előforduló daganatos megbetegedések kezelésére alkalmas módszerek is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik alosztályát képezik azok a vegyületek, amelyekben R’-N-R2 általános képletű csoport jelentése ftálimidocsoport, illetve az alábbi, 5- vagy 6-tagú heterociklusok valamelyike: 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil-, 1pirazolil-, 1-imidazolil-, l-(l,2,4-triazolil)-, piperidino-, morfolino-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il- és l,l-dioxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4il-csoport, melyek lehetnek szubsztituálatlanok, illetve egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak egymástól függetlenül az alábbi csoportok valamelyikével: fenil-, benzil-, a’kil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, dimetil-amino-, nitro-, tienil-, oxo-, karbamoil- és etoxi-karbonil-csoporttal.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alosztályát képezik azok a vegyületek, amelyekben K jelentése R5-N-R6 általános képletű aminocsoport, amely képletben
R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több fluoratommal szubsztituált lehet, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy benzilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül trifluor-metil-, nitro-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, illetve halogénatommal;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több fluoratommal szubsztituált lehet, vagy
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport- vagy fenilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-. nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1—4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidrilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehel egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy bifenililcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy trifenil-metil-csoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzhidril-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy naftil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkilszulfonil-csoporttal); vagy acenaftenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy acenaftenil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy piridil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamo3
HU 211 745 A9 il-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benztiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benztiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzpirazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy benzoxazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-. benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy fluorenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-. N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-. benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy amino-fluorenil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal. trifluor-metil-, nitro-. N-benzil-karbamoil-. Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-. 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxivagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal); vagy pirimidilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, etoxi-karbonil-, Nbenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert is képezhet, továbbá 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-. benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportokkal); vagy
5-tagú heteroarilcsoport [amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, tio-metil-, tio-etil-, tio-fenil-, amino-piridil-, acetil-, etoxi-karbonil-metil-. karbamoil-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3^4 szénatomos alkilén-csoporttal, mely utóbbi a heterociklussal biciklusos rendszert képez, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal), benzilcsoporttal (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal)]; vagy
-CHR7-5-tagú heteroarilcsoport (amely általános képletű csoport legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzilkarbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, karbamoil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal, a fenti általános képletben R7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; vagy R7 és R5 együtt -(CH2)3- vagy -(CH2)4- csoportot képeznek.
Ez az alosztály az (I) általános képletű vegyületek közül azokat foglalja magában, amelyeknél a t, u, v és a w értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, továbbá R1, R2 és X jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, A és F rövid szénláncú aminosavmaradékok, B jelentése Nrövid szénláncú alkilcsoportot tartalmazó rövid szénláncú aminosavmaradék, D, E, G és K jelentése pedig azonos az előzőekben megadottakkal. Az előzőekben mondottak szerint az ilyen vegyületek egyik csoportját a (II) általános képlettel, egy másik csoportjukat pedig a (III) általános képlettel jellemezhetjük.
A találmány szerinti vegyületek egy másik alosztályát azok a vegyületek alkotják, amelyekben az R5-NR6 általános képletű molekularész az alább felsorolt csoportok valamelyikét jelentheti; 1,1-dioxo-tetrahidro-1.4-tiazin-4-il-, l-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 1pirrolidinil-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 2-izoindolinil-, 1 -indolinil-, l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, 1,2,3,4tetrahidro-kinolin-l-il-, piperidino-, 4-(difenil-metil)piperazin-l-il-. 4.4-difenil-l-piperidinil-, morfolino-. 4-[9-(9,10-dihidro)-antril]-piperazin-Ι-il-, piperazinil-, 4-(9-fluorenil)-piperazin- 1-il-, 4-{5-(dibenzo[a,d]cikloheptil)}-piperazin-1 -il-, 4-(difenil-metilén)-piperidin-l-il-, 6,7-difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il- vagy 6-fenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-csoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak halogénatommal, trifluormetil-, nitro-, OXO-, ciano-, Ν,Ν-dimetil-amino-, Nbenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, illetve 3-4 szénatomos alkilén-csoporttal, amely utóbbi a heterociklussal biciklusos rendszert alkot, továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-. fenoxi-, benziloxi-, naftil-, pirimidil-, etoxi-karbonil-. benzil-oxi-karbonil-. 3-6 szénatomos cikloalkil-, pirrolidinil-, piperidinil-, tienil-, pirrolil-, Ν-izopropil-karbamoil-metil-, pirrolidino-karbonilmetil-, morfolino-karbonil-metil- vagy benzilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, triflu4
HU 211 745 A9 or-metil-, tio-metil- vagy a megfelelő szulfoxid-, illetve szulfoncsoporttal, vagy tioetil-, illetve a megfelelő szulfoxid- vagy szulfoncsoporttal, ezenkívül 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal) vagy fenilcsoporttal (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil-, tio-etil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben a t, u, v és w értéke 0, és K jelentése hidroxi-, benzil-oxi-, fenoxi- vagy alkoxicsoporttól eltérő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben a t, u és v értéke 0, és K jelentése hidroxivagy alkoxicsoporttól eltérő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek. amelyekben t, u, v és w értéke 1, és K jelentése hidroxi-. alkoxi-, fenoxi- vagy (benzil-oxi)-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek még egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben t, u és v értéke 1 és w értéke 0, és K jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi- vagy (benzil-oxi)-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben t és u értéke 1, és v és w értéke 0, és K jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi- vagy (benzil-oxi)-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok. amelyekben a szubsztituensek jelentése a következő:
R1 etil-, metil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2trifluor-etil-, 2-fluor-izopropil-, trifluor-izopropil-, izopropil-, propil-, butil-, pentil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ureido-, mezil-, tozil-, naftil-szulfonil-, fenil-szulfonil-, 2,4,6-trimetil-szulfonil-, benziloxi-karbonil-, terc-butil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-. morfolino-szulfonil-, terc-butil-amino-szulfonil-. metil-amino-szuifonil-. laktil-. trifluor-acetil-. amino-. Ν,Ν-dimetil-amino-, N,N-dietil-amino-, Ν,Ν-diizopropil-amino-, amidino-, metoxibenzil-, 4-metil-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4fluor-benzil-4-metoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil-, 4terc-butil-benzil-. 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)benzil-, 2,4-dimetil-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 4izopropil-benzil-, 3-(trifluor-metil)-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-, 2,6-dimetoxi-benzil- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport;
R2 hidrogénatom, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-diflu10 or-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-fluor-izopropil-, trifluor-izopropil-, izopropil-, propil-, butil-, ciklopropil-, formil-, acetil-, propionil-, 2-metil-propionil-, pivaloil-, benzoil-, illetve benzil-, 4-metil-benzil-, 4(trifluor-metil)-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-metoxibenzil-, 4-butoxi-benzil-, 4-terc-butil-benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 2,4-dimetilbenzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 3-(trifluor-metil)-benzil-, 2,5-dimetoxi-benzil-, 2,6-dimetoxi-benzil- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport; vagy
R'-N-R2 együtt a következő csoportok valamelyikét jelenti: 1-pirrolil-, 2,5-dimetil-1-pirrolil-, 2,3,4,5tetrametil-1 -pirrolil-, 3-etil-2,4-dimetil-1 -pirrolil-, 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 2-metilimidazol-l-il-,
2.4.5- trimetil-imidazol-Ι-il-, 4-karbamoil-imidazol-l-il-, 5-karbamoil-imidazol-l-il-, 2-izopropilimidazol-l-il-, 3,4,5-trimetil-pirazol-l-il-, 3-metilpirazol-l-il-, 2-etil-imidazol-l-il-, 4-metil-imidaζοΐ-l-il-, 3,5-dimetil-pirazol-l-il-, 2-fenil-imidazol1- il-, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-1-il-, 2-etil-l-pirrolil-, 4-fenil-imidazol-Ι-il-, 3-metil-4-nitro-pirazol-1 -il-, 4-(etoxi-karbonil)-pirazol-l-il-, 3-metil-1-pirrolil-,
2- (4-metoxi-benzil)-imidazol- Ι-il-, 5-(2-tienil)-pirazol-l-il-, 5-nitro-pirazol-l-il-, 4,5,6,7-tetrahidroindazol-l-il-, 3,5-di(terc-butil)-pirazol-l-il-, 5-fenil-3-metil-pirazol-1 -il-, 4-fenil-3-metil-pirazol-1 il-, 4-bróm-3-metil-pirazol-l-il-, 3,5-difenil-pirazol-l-il-, 4-metil-pirazol-l-il-, 4-bróm-3,5-dimetilpirazol-l-il-, 1,2,4-triazol-Ι-il-, 3-nitro-l,2,4-triazol-1-il-, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-Ι-il-, 1-pirrolidinil-, 2,5-dimetil-pirrolidin-1 -il-, piperidino-, 2,6-dimetil-piperidin-1 -il-, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-lil-, 4,4-dimetil-piperidin-l-il-, 4-terc-butil-, piperidin-1-il-, 4-(dimetil-amino)-piperidin-l-il-, 4-fenilpiperidin-1-il-, 4-benzil-piperidin-l-il-, morfolino-,
3.5- dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 3-etil-5-metil-tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 2,6-dietil-tetrahidro1,4-oxazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-oxazin4-il-, tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro-1,4-ti azin-4-i 1-, 1,1 -dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, 3,5-dimetil-piperidin-l-il-, 1-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, szukcinimido és ftálimidocsoport;
A, B, D, E, F, G és X jelentése megegyezik a korábban megadottakkal;
t, u, v és w értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
A és B együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
HU 211 745 A9
HU 211 745 A9
HU 211 745 A9
CO -
HU 211 745 A9
F és G együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
HU 211 745 A9
HU 211 745 A9
HU 211 745 A9
E és F együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
HU 211 745 A9
R'R2N-CHX-CO- és
A együtt a következő általános képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
HU 211 745 A9
HU 211 745 A9
HU 211 745 A9
R5 hidrogénatom, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, trifluor-izopropil-, propil-, izopropil- vagy ciklopropil-. ciklopentil-, ciklohexil-, 2-(trifluormetil)-benzil-csoport, továbbá benzil-, 4-metil-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil4-fluor-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil4-terc-butil-benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil oxi)-benzil-, 2,4-dimetil-benzil-, 2,4-dimetoxi-ben
HU 211 745 A9 zil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 3-(trifluor-metil)-benzil-, 2,5dimetoxi-benzil-, 2,6-dimetoxi-benzil- vagy 3,4,5trimetoxi-benzil-, 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilvagy 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-6-metil-csoport;
R6 hidrogénatom, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, trifluor-etil-, trifluor-izopropil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 2-(trifluor-metil)-benzil-, benzil-, 4metil-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-fluorbenzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-butoxi-benzil-, 4-tercbutil-benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 2,4-dimetil-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3,4dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 4-izopropil-benzil-, 3-(trifluor-metil)-benzil-, 2,5-dimetoxibenzil-, 2,6-dimetoxi-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil- vagy 1,2,3,4tetrahidro-naftil-6-metil-csoport, továbbá 2-fenil-1 -[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-1 -[4-(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil1 -[4-(N,N-dimetil-karbamoil)-tiazol-2-il]-etil-, 2fenil-l-(4-karbamoil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-1-(4(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-1[4-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-1 [4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-feniI-l-[4-(benzil-oxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2fenil-l-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-1-[5fenil-4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-1 -[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-1-(4fenil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil- l-(4-fenil-5-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-1-(4-( l-naftil)-tiazol-2-il]etil-, 3-metil-2-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-lbutil-, 3-metil-2-[4-(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]1- butil-, 3-metil-2-[4-(benzil-oxi-karbonil)-tiazol2- il]-1 -butil-, 3-metil-2-(4-karbamoil-tiazol-2-il)-1 butil-, 3-metil-2-[4-(N,N-dimetil-karbamoil)-tiazol-2-il]-1 -butil-, 3-metil-2-[4-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-l-butil-, 3-metil-2-[4-(N,N-dibenzilkarbamoil)-tiazol-2-il]-l-butil-, 3-metil-2-(4-(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-l-butil-, 3-metil-2(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-1 -butil-, 3-metil-2-[5-feni 14-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-l-butil-, 3metiI-2-(4-metil-tiazol-2-il)-l-butil-, 3-metil-2-[5fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-l-butil-, 3-metil-2-(4-fenil-5-metil-tiazol-2-il)-l-butil-, 3-metil2-(4-fenil-tiazol-2-il)-l-butil-, 3-metiI-2-[4-(l-naftil)-tiazol-2-il]-l-butil-, 3-metil-2-[4-(2-naftil)-tiazol-2-il]-l-butil-, 3-fenil-2-[4-(2-naftil)-tiazol-2-il]1-butil-, [4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, [4(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, [4-(benziloxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, [4-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-, [4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-, [4-(N,N-dimetil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-, [4-(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-metil-, (4,5-dimetil-tiazol-2-il)-metil-, [5fenil-4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-metil-, (4-metil-tiazol-2-il)-metil-, [5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, (4-fenil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(2-naftil)-tiazol-2-il]-metil-, (4-fenil-5-metil-tiazol-2-il)-metil-, [4-(l-naftil)-tiazol-2-il]-metil-, 5(metoxi-karbonil)-2-furil-, 3-(etoxi-karbonil)-4metil-2-tienil-, 3,5-bisz(etoxi-karbonil)-4-metil-2tienil-, 4-(metoxi-karbonil)-3-tienil-, 2-(metoxikarbonil)-4-nitro-3-tienil-, 2,5-diklór-3-tienil-, 2acetil-3-tienil-, 2-(metoxi-karbonil)-3-tienil-, 3-ciano-5-(metoxi-karbonil)-4-metil-2-tienil-, tiazol-2il-, 5-klór-tiazol-2-il-, 4-(benzol-szulfonil)-3-tienil-,
5-bróm-tiazol-2-il-, 4-metil-tiazol-2-il-, 5-nitro-tiazol-2-il-, 4-fenil-tiazol-2-il-, 4-(terc-butil)-tiazol-2il-, 4-(l-naftil)-tiazol-2-il-, 4-(2-naftil)-tiazol-2-il-,
4,5-dimetil-tiazol-2-il-, 4-(trifluor-metil)-tiazol-2il-, ciklopenteno[b]tiazol-2-il-, 4-klór-benztiazol-2il-, 4-[(etoxi-karbonil)-metil]-tiazol-2-il-, benztiazol-2-il-, 6-metil-benztiazol-2-il-, l-fenil-3-metilpirazol-5-il-, 1,3-dimetil-pirazol-5-il-, 3-ciklopropil-l-metil-pirazol-5-il-, l-etil-pirazol-5-il-, 3-izoxazolil-, 3-metil-izotiazol-5-il-, 3,5-dimetil-izoxazol-4-il-, l,3,5-trimetil-pirazol-4-il-, 5-metil-izoxazol-3-il-, 3-metil-izoxazol-5-il-, benzizotiazol-3-il-,
3.4- dimetil-izoxazol-5-il-, 3 - (éti I-tio)-1,2,4-tiadiazol-5-iI-, 3-(fenil-tio)-l,2,4-tiadiazol-5-il-, 3-(metiltio)-1,2,4-tiadiazol-5-il-, 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5il-, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-trifluor-metil)1.3.4- tiadiazol-5-il-, l,3,4-tiadiazol-2-il-, 2-(tercbutil)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(etil-tio)-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-ciklopropil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2(Ν,Ν-diizopropil-amino)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-fenil-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(3-piridil-metiI)-1,3,4tiadiazol-5-il-, 2-(4-nitro-fenil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(3-metil-pentán-3-il)-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(2metil-benzil)-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-(2-metil-benzil)-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 5-klór-benzizoxazol-2-il-,
4- izopropil-2-pirimidil-, 4-metil-5-(etoxi-karbonil)2-pirimidil-, ciklopenteno[b]-2-pirimidil-, 1-naftil-, 2-metil-l-naftil-, 2,4-dimetil-l-naftil-, 4-metoxi-lnaftil-, l,3-dimetil-2-naftil-, 2-naftil-, l-(l-naftil)etil-, 1-naftil-metil-, (acenaftilén-l-il)-metil-, l-(2naftil)-etil-, [fenil-(4-metoxi-fenil)]-metil-, 3,3-difenil-1 -propil-, difenil-metil-, 9-fluorenil-, trifenilmetil-, [tritil-], 4-ciano-l-naftil-, 4-fluor-1-naftil-,
7-fluor-l-naftil-, 6-metoxi-2-naftil-, fenil-, 4-metilfenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4fluor-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4(terc-butil)-fenil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-(benzil-oxi)fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-,
2,4,6-trimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, (l-metil-2-pirrolil)-metil-, furfuril-, 2-tienil-metil-, 3-tienil-metil-, (3-metil-izoxazol-5-il)-metil-, 2-piridil-metil-, (5-(2,4-difluor-fenil)-furán-2-il]-metil-, 3-piridil-metil-, 5-metil-2-tienil-, 4-piridil-metil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-,
5- karbamoil-2-piridil-, 1,1 -difenil-2-etil-, 4'-metoxi-bifenil-4-il-, 4-bifenilil-, 3,2'-dimetil-bifenil-4il- vagy 2-fIuorenil-csoport;
R5-N-CHR7-5-tagú heterociklusnak a következő csoportok felelnek meg:
2-[4-(etoxi-karbont 1)-tiazol-2-iJ]-1 -pirrolidinil-, 2[4-(metoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-l-pirrolidinil-, 217
HU 211 745 A9 [4-(benzil-oxi-karbonil)-tiazol-2-il]-l-pirrolidinil-, 2-[4-(N,N-dimetil-karbamoil)-tiazol-2-il]-l-pirrolidinil-, 2-(4-karbamoil-tiazol-2-iI)-l-pirrolidinil-, 2(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-l-pirrolidinil-, 2-[4-(N,Ndibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-l-pirrolidinil-, 2- 5 [4-(etoxi-karbamoil)-5-metil-tiazol-2-il]-l -pirrolidinil-, 2-[4-(N-benzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-l-pirrolidinil-, 2-(4-metil-tiazol-2-il)-l-pirrolidinil-, 2-[5fenil-4-(N,N-dibenzil-karbamoil)-tiazol-2-il]-lpirrolidinil-, 2-[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2- 10 il]-l-pirrolidinil-, 2-(4-fenil-5-metil-tiazol-2-il]-lpirrolidinil-, 2-(4-fenil-tiazol-2-il)-1 -pirrolidinil-, 2-[4-( 1-naftil)-tiazol-2-iI]-1-pirrolidinil-, vagy 2[4-(2-naftil)-tiazol-2-il]-l-pirrolidinil-csoport;
R5-N-R6 együtt a következő csoportokat jelenti:
1- pirrolidinil-, 2,5-dimetil-l-pirrolidinil-, 2-(2-tienil)-l-pirrolidinil-, Ν-metil-N-metoxi-amino-, piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-tetrahidro-l,4oxazin-4-il-, 3,5-dietil-tetrahidro-l ,4-oxazin-4-il-, 3,5-dimetil-tetrahidro-l,4-oxazin-4-il-, 2,6-dietil- 20 tetrahidro-1,4-oxazin-4-il-, 2,6-dimetil-tetrahidro1,4-tiazin-4-il-, 2,6-dimetil-piperidinil-, tetrahidro1.4- tiazin-4-il-, 1,1 -dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-,
3.5- dimetil-1 -piperidinil-, 4,4-dimetil-1 -piperidini 1 , 4-(terc-butil)-l-piperidinil-, 4-izopropil-l-piperi- 25 dinil-, 4-fenil-1 -piperidinil-, 4-benzil-l-piperidinil-,
4-( 1 -piperidinil)-1 -piperidinil-, 4-( 1 -pirrolidinil)-1 piperidinil-, 3-aza-spiro[5,5]undekán-3-il-, 4-(4terc-butil)-fenil-1 -piperidinil-, 4-oxo-l-piperidinil-, 4-(benzil-oxi-karbonil)-1 -piperidinil-, 2,4,6-trimetil-1-piperidinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l-il-, 6metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-1 -il-, 6-fluor1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-l-il-, 6-(trifluor-metil)1.2.3.4- tetrahidro-kinolin-1 -il-, 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-1-il-, 4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ki- 35 nolin-1 -il-, 1 -metil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-, 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoli η-2-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-,
6.7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-,
6.7- dihidroxi-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 40
2- il-, 4-fenil-4-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, 1 -indolinil-, 2-metil-1-indolinil-, 2,3-dimetil-l-indolinil-, 6-fluor-l-indolinil-, 2,7-dimetil1-indolinil-, 6-nitro-l-indolinil-, 5-ciano-l-indolinil-, 5-bróm-l-indolinil-, 2-izoindolinil-, 1-benzil- 45
1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-2-il-, 4-metil-l-piperazinil-, 4-etil-l -piperazinil-, 4-ciklopentil-l-piperazinil-, 4-izopropil-l-piperazinil-, 4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil-, 4-(terc-butil)-l-piperazinil-, 4formil-1 -piperazinil-, 4-(3-klór-fenil)-1 -piperazinil-, 4-ciklohexil-1 -piperazinil-, 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-piperazinil-, 4-fenil-1-piperazinil-, 4-[(pirrolidino-karbamoil)-metil]-l-piperazinil-, 4-[(morfolino-karbamoil)-metil]-l-piperazinil-, 4-[(N-izopropil-karbamoil)-metil]-l-piperazinil-, 4-ciklopropil-1-piperazinil-, 2,4,6-trimetil-1 -piperazinil-, 4(1 -naftil)-1 -piperazinil-, 4-[4-(terc-butil)-fenil]-1 piperazinil-, 4-[4-(trifluor-metiI)-fenil]-l-piperazinil-, 4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil-, 4-(4-nitrofenil)-1 -piperazinil-, 4-(4-metil-fenil)-1 -piperazinil-, 4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l-piperazinil-, 4-(2pirimidinil)-1 -piperazinil-, 4-(4-metil-fenil)-2,6-dimetil-piperazi nil-, 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 -piperazinil-, 4-(3-metil-fenil)-l-piperazinil-, 4-(3-metoxi-fenil)-1 -piperazinil-, 4-(2-metil-fenil)-1 -pipera15 zinil-, 4-(2-etoxi-fenil)-l-piperazinil-, 4-[(2-metiltio)-fenil]-l-piperazinil-, 4-(3,5-dimetoxi-fenil)-lpiperazinil-, 4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-l-il-, 4[9-(9,10-dihidro)-antril]-piperazin-l-il-, 4-(difenilmetil)-piperazin- Ι-il-, 4-(9-fluorenil)-piperazin-1 il-, 4-{5-(dibenzo[a,d]cikloheptil}-piperazin-l-il-,
4-benzil-piperazin-l-il-, 4-[4-(terc-butil)-fenil]-piperazin-l-il-, 4-(difenil-metilén)-piperazin-l-il-, 6fenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-, 4,4-difenil-piperidin-1 -il- vagy 6,7-difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept3-il-csoport;
K hidroxi-, alkoxi-, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoxi-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a következő:
R1 etil-, metil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2trifluor-etil-, 2-fluor-izopropil-, trifluor-izopropil-, izopropil-, propil-, ciklopropil-, benzil-oxi-karbonil-, laktil-, metil-amino-szulfonil-, tozil-, ureido-, mezil-, Ν,Ν-dimetil-amino-, amidino-, metoxi-, benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-benzil-oxi-benzil- vagy
3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport;
R2 hidrogénatom, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, izopropil-, propil-, butil-, ciklopropil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, benzoil- vagy benzil-csoport;
R'-N-R2 együtt Ι-pirrolil-, 2,5-dimetil-1 -pirrolil-, 1imidazolil-, 1-pirazolil-, 2-metil-1-ímidazolil-, ftálimido-, 1,2,4-triazol-1 -il-, piperidino-, 2,5-dimetil-pirrolidin-l-il-, szukcinimido-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, l,l-dioxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 1-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il- vagy morfolino-csoport;
A, B, D, E, F, G és X jelentése azonos a korábban megadottakkal;
t, u, v és w értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
A és B együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
CH.
HU 211 745 A9
HU 211 745 A9
CH)
C(CH3)3
E és F együtt a következő képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
HU 211 745 A9
R'R2N-CHX-CO- és A együtt a következő általános képletek valamelyikével ábrázolt csoportot képeznek:
HU 211 745 A9
K hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxicsoport;
R5 hidrogénatom, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benziloxi)-benzil- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport,
R6 hidrogénatom, metil-, etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, 4-fenoxi-benzil-, 4-(benzil-oxi)-benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, fenil-, 4-fenoxi-fenil-, 4-(benzil-oxi)-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 2-fenil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-etil-, 2-fenil-l-(4-fenil-tiazol-2-il)-etil-, 2-fenil-1 -(4-metil-tiazol-2-il)-etil-, 2-metil-l-(4-fenil-tiazol-2-il)-l-butil-, 2-metil-l-[4-(etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-l-butil-, 2-metil-l-[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-l-butil-, [4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-metil-, (4-fenil-tiazol-2-il)-metil-, [5-fenil-4-(etoxi-karbonil)]-metil-, (4-metil-tiazol2-il)-metil-, 4-metil-tiazol-2-il-, 4-( 1 -naftil)-tiazol2-il-, tiazol-2-il-, 4-fenil-tiazol-2-il-, 4-trifluor-metil-tiazol-2-il-, 2-benz-tiazolil-, 4-(2-naftil)-tiazol2-il-, benzizotiazol-3-il-, 5-(trifluor-metil)-l ,3,4tiadiazol-2-il-, 3-(metil-tio)-l,2,4-tiadiazol-5-il-, 5fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il-, 3-metil-5-izotíazolíI-, 3fenil-1,2,4-izotiazol-5-il-, 5-klór-benzoxazol-2-il-, 4-izopropil-pirimidin-2-il-, 1-naftil-, 2-naftil-, 1naftil-metil-, (acenaftilén-l-il)-metil-, 3,3-difenil-1 propil-, difenil-metil-, 9-fluorenil-, tritil-, 2,2-difenil-etil-, 4'-metoxi-bifenil-4-il-, 2-fluorenil-, 6(1,2.3,4-tetrahidro-naftil)-metil-. (l-metil-2-pirrolil)-metil~. furfuril-, (3-metil-izoxazol-5-il)-metil-, 4-piridil-metil-, (5-metil-2-tienil)-metil-, 3-tienilmetil-, 2-tieniI-metil-, 3-piridil-metil-, 2-piridil-metil-, 5-karbamoil-2-piridil- vagy 4-piridil-csoport;
R5-N-CHR7-5-tagú heterociklusnak a következő csoportok felelnek meg:
2-(4-(etoxi-karbonil)-tíazol-2-iI]-pirrolidin-I-il-, 2[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1 il-, 2-(4-fenil-tiazol-2-il)-pirrolidin-1 -il- vagy 2-(4metil-ti azol-2-il )-pirrolidin-1 -il-csoport;
R5-N-R6 együtt a következő csoportok:
-pirrolidinil-, 1,1 -dioxo-tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il-, N-metil-N-metoxi-amiηο-, 4-( 1 -piperidinil)-piperidin-1 -il-, morfolino-, 4fen il -1 -piperidinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-1 -il-,
1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-2-il-, 1 -indolinil-, 2izoindolinil-, 4-metiI-piperazin-l-il-, 6,7-dimetoxi1.2.3.4- tetrahidro-izokinolin-2-il-, 4-ciklopenti 1-piperazin-l-il-, 4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-il-, 4fenil-piperazin-1 -il-, 4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 il-, 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piperazin-l-il-, 4-[9(9,10-dihídro)-antril]-piperazin-1 -il-, 4-(difenilmetil)-piperazin-1 -il-, 4-fluorenil-piperazin-1 -il-,
4.4- difenil-piperidin-1 -il-, 4-benzil-piperazin-l-il-,
6,7-difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-, 4-(difenilmetilén)-piperidin-1-il-, vagy 4-{5-(dibenzo[a,d]cikloheptil)} -piperazin-1 -il-csoport.
Ezek a példák illusztrálják, de semmilyen tekintetben nem korlátozzák a jelen találmányt.
Az (I) általános képletű peptidek elsősorban L-aminosavakból épülnek fel, de tartalmazhatnak egy vagy több D-aminosavat is.
Az új vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sók formájában is előfordulhatnak. Ilyen fiziológiailag elviselhető savak például: sósav, citromsav, borkősav, tejsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, hangyasav, maleinsav, fumársav, almasav, borostyánkősav, malonsav, kénsav, L-glutaminsav, L-aszparaginsav, piroszőlősav, nyálkasav, benzoesav, glükuronsav oxálsav, aszkorbinsav és acetil-glicin.
Az új vegyületeket a peptidkémia jól ismert módszereinek segítségével lehet előállítani. így a peptideket fel lehet építeni szekvenciálisán aminosavakból vagy a megfelelő kisebb peptid fragmentumok összekapcsolásával. A szekvenciális felépítés esetében a peptidlánc C-terminálisától kiindulva lépésenként hosszabbítjuk azt, esetenként egy-egy aminosawal. Ha fragmentumokat kapcsolunk össze, lehetőség van különböző hosszúságú fragmentumok összekapcsolására, ugyanakkor ezeket a fragmentumokat felépíthetjük aminosavakból szekvenciális módon, illetve ezek is előállíthatók kisebb fragmentumok összekapcsolásával.
Mind szekvenciális, mind pedig a fragmentum kapcsolási eljárás esetében feltétlenül szükséges, hogy az egységek amid kötés létesítésével kapcsolódjanak össze. Erre a célra enzimes és kémiai módszerek egyaránt alkalmazhatók.
Az amid kötés kialakítására alkalmas kémiai módszereket részletesen ismertetik az alábbi szakkönyvek: Müller, Methoden dér organischen Chemie Vo. XV/2, 1-364., Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart & Jung: Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34., 71-82., Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky. Klausner, Ondetti. Peptide Synthesis, 85128., John Wiley and Sons, New York, 1976 és a peptidkémia egyéb alapvető munkái. Különösen előnyösen alkalmazható az azidos módszer, a szimmetrikus és a vegyes anhidrides módszer, az in situ kialakított vagy a preformált aktív észterek alkalmazása, az aminosavak uretán segítségével védett N-karboxi-anhidridjeinek felhasználása, illetve az amid kötés kapcsolást elősegítő reagensek segítségével történő kialakítása. Ilyen reagensek például az aktivátorok, különösen a diciklohexil-karbodiimid (DDC), a diizopropilkarbodiimid (DIC), l-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin (EEDQ), az l-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]-karbodiimid (EDCI), a propán-foszfonsav-anhidrid (PPA), az N,N-bisz(2-oxo-oxazolidin-3-il)-amido-foszforil-klorid (BOP-C1), a bróm-tris-pirrolidinofoszfónium-hexafluoro-foszfát (PyBrop), a difenilfoszforil-azid (DPPA), a Castro-féle reagens (BOP, PyBop), O-benzotriazolil-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-só (HBTU), a dietil-foszforil-cianid (DEPCN), az
1,1 -dioxo-2,3-dihidro-4-hidroxi-3-oxo-2,5-difenil-tiofén (Steglich-féle reagens; HOTDO) és az 1,1-karbonil-diimidazol (CDI). A kapcsolást elősegítő reagenseket alkalmazhatjuk egyedül vagy olyan additív anyagokkal kombinálva, mint például az N,N-dimetil-4amino-piridin (DMAP), az N-hidroxi-benztriazol
HU 211 745 A9 (HOBt), az N-hidroxi-benztriazin (HOBt), az N-hidroxi-szukcinimid (HOSu) vagy a 2-hidroxi-piridin.
Míg az enzimes peptidszintézisnél normális esetben eltekinthetünk a védőcsoportok alkalmazásától, addig a kémiai szintézis esetében a peptidkötés kialakításában részt nem vevő reaktív csoportokat reverzibilis módon védeni kell mindkét reaktánsnál. A kémiai peptidszintéziseknél három előnyös védőcsoport-technikát alkalmazhatunk: a (benzil-oxi )-karbonil- (Z), a terc-butoxikarbonil- (Boc) és a 9-fluorenil-metoxi-karbonil(Fmoc)-technikát. Az azonosítás minden esetben a láncot meghosszabbító egység α-aminocsoportján lévő védőcsoport szerint történik. Az aminosavak védőcsoportjait részletesen tárgyalja az alábbi szakkönyv: Müller, Methoden dér organischen Chemie Vol. XV/1, 20906., Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. A peptidláncok felépítésére alkalmazott egységeket reagáltathatjuk oldatban, szuszpenzióban vagy a Merrifield által ismertetett [J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)] módszerhez hasonló módon. Különösen előnyösek azok a módszerek, amelyeknél a peptideket szekvenciálisán vagy fragmentum kapcsolással építjük fel Z, Boc vagy Fmoc védőcsoport technikát alkalmazva oly módon, hogy a reaktánsok egyike a már említett Merrifield technika szerint oldhatatlan polimer hordozóhoz (ezt a továbbiakban gyantának nevezzük van kötve. Ez utóbbinak tipikus következménye, hogy a polimer hordozón a peptid a Boc vagy a Fmoc védőcsoport technika alkalmazása mellett szekvenciálisán épül fel, és a növekvő peptidlánc a C-terminális részen kovalens kötéssel kapcsolódik az oldhatatlan gyantarészecskékhez (lásd az 1. és a 2. ábrát). Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy a reagenseket és a melléktermékeket egyszerű szűréssel távolítsuk el. ezáltal feleslegessé válik az intermedierek átkristályosítása.
A védett aminosavakat olyan megfelelő polimerekhez kapcsolhatjuk, amelyek az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok, és a szűrést megkönnyítő, stabil fizikai állaggal rendelkeznek. A polimernek rendelkeznie kell továbbá olyan funkciós csoporttal, amelyhez az első védett aminosav stabil, kovalens kötéssel hozzákapcsolható. Erre a célra a polimerek egész sora alkalmas, például a cellulóz, a polivinil-alkohol, a polimetakrilát, a szulfonált polisztirol, a klór-metilezett sztirol/divinil-benzol kopolimer (az úgynevezett Merrifield gyanta), a 4-metil-benzhidril-amin-gyanta (MBHA-gyanta), a fenil-acetamido-metil-gyanta (Pam-gyanta), a para-(benzil-oxi)-benzil-alkoholgyanta, a benzhidril-amin-gyanta (BHA-gyanta), a 4(hidroxi-metil)-benzil-oxi-metil-gyanta, [a Breitpohl és munkatársai által leírt gyanta, Tetrahedron Letters 28, 565 (1987); szállító cég: BACHEM], a 4-(2,4-dimetoxi-fenil-amino-metil)-fenoxi-gyanta (szállító cég: Novabiochem) vagy az o-klór-tritil-gyanta (szállító cég: Biohellas).
Az oldatban végrehajtott peptidszintéziseknél minden olyan oldószer megfelelő, amely a reakció körülményei között inért módon viselkedik. Ilyen oldószer különösen a víz, Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), acetonitril, metilén-diklorid (DCM), 1,4-dioxán, tetrahidrofurán (THF), N-metil-2pirrolidon (NMP) és a fent nevezett oldószerek keverékei. A polimer hordozón végrehajtott peptidszintézisek minden olyan inért szerves oldószerben kivitelezhetők, amelyekben a felhasznált aminosav-származékok oldhatók, előnyösek azonban azok az oldószerek, amelyek ezenkívül duzzasztják is a gyantát, mint például a DMF, DCM, NMP, acetonitril és a DMSO, valamint ezek keverékei. A szintézis befejezése után a peptidet lehasítjuk a polimer hordozóról. A szakirodalom részletesen ismerteti azokat a körülményeket, amelyek között a peptidek lehasíthatók a különböző típusú gyantákról. A hasítási reakciók leginkább sav- vagy palládium-katalizáltak, így például történhet a hasítás cseppfolyós, vízmentes hidrogén-fluoridban, vízmentes trifluor-metánszulfonsavban, hígított vagy koncentrált trifluor-ecetsavban; lehetséges továbbá a palládium-katalizált hasítás tetrahidrofuránban vagy THF-DCM elegyben gyenge bázisok, például morfolin jelenlétében, de lehetséges a hasítás ecetsav/metilén-diklorid/trifluor-etanol elegyben is. A választott védőcsoporttól függően a hasítás körülményei között ezek a csoportok változatlanok maradhatnak, de le is hasadhatnak. A peptid védőcsoportjainak részleges eltávolítása különösen akkor lényeges, amikor különböző származékképző reakciókat hajtunk végre. Az N-terminális végén dialkilezett peptidek kétféle módon állíthatók elő: egyik lehetőség a megfelelő N,N-dialkil-aminosav kapcsolása oldatban, a másik pedig a polimer hordozóhoz kötött peptid reduktív alkilezése 1 % ecetsavat tartalmazó N.N-dimetil-formamidban nátrium-[ciano-trihidrido-borát] és a megfelelő aldehid jelenlétében. A különböző nem-természetes aminosavakat, továbbá az alkalmazott, nem aminosav típusú molekularészeket beszerezhetjük a kereskedelemben, vagy szintetizálhatjuk ezeket a kereskedelemben kapható anyagokból kiindulva a szakirodalomban jól ismert eljárások alapján. Például az R1 és R2 helyettesítőket tartalmazó molekularészek előállíthatók az E. Wünsch által leírtak szerint [Houben Weyl. Meth. d. Org. Chemie, Bd. XV, 1, p. 306 following, Thieme-Verlag, Stuttgart, (1974) és az ott idézett szakirodalom], A - vagy δ-laktám hidakat tartalmazó peptideket a megfelelő laktám-áthidalásokat tartalmazó dipeptid egységek beépítésével [R. Freidenger, J. Org. Chem. 104-109 (1982)] nyerhetjük. Hasonlóképpen, a tiazol-, oxazol-, tiazolin- vagy oxazolin-gyűrűket tartalmazó peptidek a megfelelő dipeptid-egységeknek a peptidláncba történő beépítésével állíthatók elő [P. Jouin et al.: Tetrahedron Letters 28078210 (1992); P. Wipf et al.: Tetrahedron Letters 907910 (1992); W. R. Tully, J. Med. Chem., 2065 (1991); Synthesis 235 (1987)].
A találmány szerinti vegyületek emlősökben előforduló szolid tumorok (például tüdőrák, mellrák, vastagbélrák, prosztatarák, hólyagrák, végbélrák vagy a méhnyálkahártya daganatai) továbbá a vérképző szervek rosszindulatú elfajulásainak (például leukémiák, limfómák) gátlására vagy kezelésére használhatók fel. A kezelés történhet az általánosan használatos gyógyászati, különösen pedig az onkológiai hatóanyagok al23
HU 211 745 A9 kalmazására jellemző módon, beleértve az orális és a parenterális adagolást, így például a szubkután, intravénás, intramuszkuláris és az intraperitoneális adagolást egyaránt. A vegyületeket adhatjuk egyedül vagy gyógyászati készítményként, amely az (I) általános képlet szerinti vegyület mellett a kívánt kezelési mód tekintetében gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot is tartalmaz. Az ilyen gyógyászati készítmény kombinációs készítmény is lehet, azaz tartalmazhat egyéb, gyógyászatilag hatékony komponenst is.
Az emlősöknél alkalmazott dózis az aktív komponens hatékony, tumorgátló hatású mennyiségét tartalmazza, amely viszont függ a szokásos tényezőktől, mint például az alkalmazott vegyület biológiai aktivitásától, az alkalmazás módjától, a kezelendő páciens korától, egészségi állapotától, testtömegétől, a tünetek természetétől és mértékétől, a kezelések gyakoriságától, az egyéb gyógykezelésektől és az elérni kívánt hatástól. A jellemző napi dózis mintegy 5 és 250 mg/testtömeg kg közé esik.
Az új vegyületeket az általában szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények formájában, azaz bevonat nélküli vagy (film)bevonatú tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, kúpok vagy oldatok formájában adagolhatjuk. Ezek a jól ismert módon állíthatók elő. A készítményekhez az aktív anyagok mellett alkalmazhatjuk a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, mint például a tabletta kötő-, a töltő-, a konzerváló-, illetve a tabletta szétesését elősegítő anyagokat, folyékonyság szabályozókat, lágyítókat, nedvesítő és diszpergáló szereket, emulgeálókat, oldószereket, szabályozott hatóanyag-leadású kompozíciókat, antioxidánsokat és/vagy hajtógázokat (lásd: H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az ilyen módon előállított adagolási formák aktív hatóanyag tartalma súly szerint 1-90% között lehet a szokásos körülmények esetében.
A következő példák - szándékunk szerint - bemutatják a találmányt. A proteinekben előforduló aminosavakat a példákban a szokásos hárombetűs kóddal rövidítjük. Az egyéb rövidítések jelentése a következő: TFA = trifluor-ecetsav. Ac = ecetsav, Bu = butil, Et = etil, Me = metil, Bzl = benzil.
A) Általános eljárások
1. Az 1. igénypont szerinti peptideket vagy a klaszszikus. oldatban végrehajtott, a fentebb leírt sztenderd Z- vagy Boc-módszerrel vagy a szilárd fázisú szintézis sztenderd módszereivel állítjuk elő; ez utóbbi esetben egy, az Applied Biosystems cég 431A típusú, teljesen automatizált szintetizátorát alkalmaztuk. Ez a készülék a Boc, illetve Fmoc végőcsoport technikáktól függően különböző szintetikus ciklusokat használ.
a) A Boc védőcsoport technika szintetikus ciklusa
1. 30% trifluor-ecetsavat tartalmazó metilén-diklorid 1x3 perc
2. 50% trifluor-ecetsavat tartalmazó metilén-diklorid lxl perc
3. mosás metilén-dikloriddal 5x1 perc
4. 5% diizopropil-etil-amin metilén-dikloridban lxl perc
5. 5% diizopropil-etil-amin N-metilpirrolidonban lxl perc
6. mosás N-metil-pirrolidonnal 5x1 perc
7. az előaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens DCC-vel és 1 ekvivalens HOBt-vel történik NMP/DCM elegyben);
peptidkapcsol ás (1. rész) 1 x30 perc
8. DMSO hozzáadása a reakcióelegyhez, amíg annak DMSO tartalma térfogat szerint 20% lesz
9. peptidkapcsolás (2. rész) 1x16 perc
10. a reakcióelegyhez 3,8 ekvivalens diizopropil-etil-amint adunk
11. peptidkapcsolás (3. rész) 1x7 perc
12. mosás metilén-dikloriddal 3x1 perc
13. ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást meg kell ismételni (vissza az 5. lépéshez)
14. 10% ecetsav-anhidrid és 5% diizopropiletil-amin metilén-dikloridban 1x2 perc
15. 10% ecetsav-anhidrid metiléndikloridban 1x4 perc
16. mosás metilén-dikloriddal 4x1 perc
17. vissza az 1. lépéshez
Az N-metil-aminosavakat követő aminosavak kapcsolásának elősegítésére BOP-C1 és PyBrop reagenseket alkalmaztunk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveltük. Az oldatban végrehajtott szintézisnél vagy Boc-védett aminosav NCAs-t [N-(terc-butoxikarbonil)-aminosav N-karboxi-anhidridet] vagy Z-védett aminosav NCAs-t (N-(benzil-oxi-karbonil)-aminosav N-karboxi-anhidridet] használtunk előnyösen az ilyen típusú kapcsolásokhoz.
b) A Fmoc védőcsoport technika szintetikus ciklusa
1. mosás DMF-dal lxl perc
2. 20% piperidin DMF-ban 1x4 perc
3. 20% piperidin DMF-ban 1x16 perc
4. mosás DMF-dal 5x1 perc
5. az előaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens TBTU-val és 1,5 ekvivalens DIPEA-val történt DMF-ban); peptid kapcsolás 1x61 perc
6. mosás DMF-dal 3x1 perc
7. ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást meg kell ismételni (vissza az 5. lépéshez)
8. 10% ecetsav DMF-ban 1x8 perc
9. mosás DMF-dal 3x1 perc
10. vissza a 2. lépéshez.
Az N-metil-aminosavakat követő aminosavak kapcsolásának elősegítése céljából a BOP-C1 és PyBrop reagenseket alkalmaztuk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveltük.
II. Az N-terminális rész reduktív alkilezése
Az Alá vagy az Alb szerint előállított, gyantához kötött peptid N-terminális végéről a védőcsoportot eltávolítottuk (az Alb 2-4. lépései, illetve az Alá 1-6. lépései), majd ezután az aldehid vagy keton 3-szoros
HU 211 745 A9 moláris feleslegével, és 3 ekvivalens nátrium-[cianotrihidrido-borát]-tál reagáltattuk 1% ecetsavat tartalmazó DMF-ban. Amint a reakció befejeződött (a Kaiser-teszt negatív volt) a gyantát néhányszor átmostuk vízzel, izopropanollal, DMF-dal és metilén-dikloriddal.
III. Az la és a II szerint kapót peptid-gyanta komplexum feldolgozása
A peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson megszárítottuk, és átvittük egy TEFLON HF berendezés reakcióterébe (szállító cég: PENINSULA). Hozzáadtuk a reaktív molekularészt (ion vagy gyök) megkötni képes adalékanyagot (,,scavanger”-t), előnyösen anizolt (a gyanta minden grammjára 1 ml-t), a triptofánt tartalmazó peptidek esetében valamilyen tiolt is, amely az indol N-ről eltávolítja a védő formilcsoportot; erre a célra előnyösen használható az etán-ditiol (a gyanta minden grammjára 0,5 ml-t), ezt követően - cseppfolyós nitrogénes hűtés közben - hidrogén-fluoridot kondenzáltunk az elegybe (a gyanta minden grammjára számítva 10 ml-t). Az elegyet engedjük felmelegedni 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten keverjük 45 percig. Ezután a hidrogén-fluoridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk (sztrippeljük), és a maradékot átmossuk etil-acetáttal azzal a céllal, hogy a „scavanger” maradékát eltávolítsuk. A peptidet 30%-os ecetsavval extraháljuk, az extraktot szűrjük, majd liofilizáljuk.
IV. Az Ib és II szerint előállított gyanta-peptid komplexum feldolgozása
A peptid-gyanta komplexumot csökkentett nyomáson megszárítottuk, majd az alább ismertetendő hasítási eljárások valamelyikének vetettük alá, az aminosav összetételtől függően (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985).
| Hasítási körülmények | |||
| TFA | Reaktív molekularészt megkötni képes adalékanyag („scavanger”) | Reakció- idő | |
| I. | 95% | 5% víz | 1,5 óra |
| 2. | 95% | 5% etán-ditiol/anizol (1:3) | 1,5 óra |
A peptid-gyanta komplexumnak a megfelelő TFAkeverékkel képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertük a megadott ideig, majd a gyantát kiszűrtük, mostuk trifluor-ecetsavval és metilén-dikloriddal. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítés után betöményítettük, és a peptidet dietil-éterrel kicsaptuk. Jeges fürdőben lehűtöttük, a csapadékot szűrtük, felvettük 30%-os ecetsavban, és liofilizáltuk.
V. Amikor o-klór-tritil-gyantát (szállító cég: Biohellas) használtunk, a peptid-gyanta komplexum szuszpenziót ecetsav/trifluor-etanol/metilén-diklorid (1:1:3) arányú elegyében kevertük szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. A gyantát szívatással szűrtük, és alaposan átmostuk a hasító oldószereleggyel. Az egyesített szűrletet vákuumban betöményítettük és vizet adtunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrtük vagy centrifugáltuk, dietil-éterrel mostuk, és csökkentett nyomáson megszárítottuk.
VI. A peptidek tisztítása és jellemzése
A tisztítás gél kromatográfiával történt (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX
LH20/MeOH), esetenként ezt követően középnyomású kromatográfiát is alkalmaztunk (stacioner fázis: HD-SIL C-18, 20-45 u, 10 nm; mozgó fázis: grádiens elúció az A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,l% TFA/HjO eleggyel).
A kapott termékek tisztaságát analitikai HPLC-vel határoztuk meg (stacioner fázis: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 1, 30 nm; mozgó fázis: acetonitril/víz grádiens, 0,1% trifluor-ecetsavval pufféról va, 40 °C). A jellemzés ezt követően aminosav-analízissel és tömegspektroszkópiával (FAB) történt.
B) Specifikus eljárások
1. példa
1. számú szekvencia
N,N-Dimetil-Val-Val-N-metil-Val-Pro-Pro-Val-PheNH2
1,98 g Fmoc-RINK-gyantát (a helyettesítés mértéke 0,46 mmol/g), amely 0,84 mmol reakcióméretnek felel meg, az Alb-ben leírtak szerint reagáltattunk az alábbi vegyületek mindegyikének 1,26 mmol-nyi mennyiségével:
Fmoc-Phe-OH Fmoc-N-metil-Val-OH
Fmoc-Val-OH Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH Fmoc-Val-OH
Fmoc-Pro-OH
Az N-metil-aminosavat követő aminosavat PyBrop kapcsoló reagens segítségével kapcsoltuk a peptidláncba. Az ismétlődő szintetikus ciklusok befejezése után a peptid-gyanta komplexum N-terminális végéről eltávolítottuk a védőcsoportot (a 2-4 lépések az Alb-ben), majd tovább reagáltattuk vizes formaldehid oldattal az Ali szerint, végül csökkentett nyomáson megszárítottuk. A kapott gyantát az AIV szerinti TFA hasításnak vetettük alá. A nyersterméket (590 mg) gélszűréssel tisztítottuk (SEPHADEX-LH20). Kitermelés: 295 mg.
2. példa
2. számú szekvencia
N,N-Dimetil-Val-Val-N-ME-Val-Pro-N-[2-fenil-l(2-tiazolil)-etil J-amid
4,11 g Fmoc-Pro-p-alkoxi-benzil-alkohol gyantát (a helyettesítés mértéke 0,73 mmol/g), amely 3 mmol-os reakcióméretnek felel meg, az Alb-ben leírtak szerint reagáltattunk az alábbi vegyületek mindegyikének
4,5 mmol-nyi mennyiségével:
Fmoc-N-Me-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH.
Az N-metil-aminosavat követő aminosavat ebben az esetben kettős kapcsolással, PyBrop vagy Bop-Cl kapcsolást elősegítő reagens alkalmazásával, megnövelt reakcióidő alatt kapcsoltuk be a peptidláncba. Amint a szintézis teljessé vált, a peptid-gyanta komp25
HU 211 745 A9 lexum N-terminális végéről eltávolítottuk a védőcsoportot (2-4 lépések az Alb-ben), tovább reagáltattuk vizes formaldehid oldattal az Ali szerint, végül csökkentett nyomáson megszárítottuk. Az így nyert gyantát az AIV szerint TFA hasításnak vetettük alá. A nyersterméket (750 mg) közvetlenül továbbvittük a következő kapcsolási reakcióba. Ezen vegyület 100 mg-ját reagáltattuk 45 mg (S)-2-(l-amino-2-fenil-etil)-tiazollal és 230 mg PyBop-pal 192 μΐ DIPEA jelenlétében DMF-ban, szobahőmérsékleten 2 napon keresztül. A reakcióelegyet gél kromatográfiával tisztítottuk (SEPHADEX-LH-20, metanol), és a terméket tartalmazó frakciók egyesítése után 83 mg terméket kaptunk.
Előállítottuk még az itt következő vegyületeket, melyek az 1. és a 2. példa szerint állíthatók elő:
3. Xaa Val Xan Pro Pro Val Phe
4. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xac
5. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xad
6. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xae
7. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xaf
8. Xaa Val Xan Pro Pro Val His-NH2
9. Xbo Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
10. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xag-NH2
11. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xah
12. Xaa Xbe Xan Pro Pro Val Trp-NH,
13. Xaa Val Xan Pro Pro Xai Phe-NH2
14. Xae Val Xan Pro Pro Ile Phe-NH,
15. Xaa Val Xan Pro Xal Val Phe-NH2
16. Xaa Val Xan Pro Xak Val Phe-NH2
17. Xaa Val Xan Xak Pro Val Phe-NH2
18. Xaa Val Xan Xal Pro Val Phe-NH2
19. Xaa Val Xao Pro Pro Val Phe-NH2
20. Xaa Val Xam Pro Pro Val Phe-NH2
21. Xaa Xap Pro Pro Val Phe-NH2
22. Xaa Xaq Pro Pro Val Phe-NH2
23. Xaa Ile Xan Pro Pro Val Phe-NH2
24. Xaa Xai Xan Pro Pro Val Phe-NH2
25. Xaa Leu Xan Pro Pro Val Phe-NH2
26. Xar Val Xan Pro Pro Val Phe-NH,
27. Xas Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
28. Xat Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
29. Xau Val Xan Pro Xal Val Phe-NH2
30. Xav Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
31. Xan Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
32. Xaw Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
33. Xax Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
34. Xaa Val Xan Pro Pro Phe Phe-NH2
35. Xaz Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
36. Xba Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
37. Xaa Val Xan Pro Pro Val-NH,
38. Xaa Val Xan Pro Xbb
39. Xaa Val Xan Pro Xbc
40. Xaa Val Xan Pro Pro Xbd
41. Xax Val Xan Pro Pro Val-NH2
42. Xaw Val Xan Pro Pro Val-NH2
43. Xat Val Xan Pro Pro Val-NH/
44. Xaa Xai Xan Pro Pro Val-NH2
45. Xaa Val Xan Pro Pro Xai-NH2
46. Xaa Val Xan Xak Pro Val-NH2
47. Xaa Val Xan Pro Xak Val-NH2
48. Xaa Val Xan Pro Pro Val
49. Xav Val Xan Pro Pro Val-NH2
50. Xaa Val Xan Pro Pro-NH2
51. Xaa Val Xan Pro Pro
52. Xaa Val Xan Pro Xbf
53. Xaa Val Xan Xbb
54. Xaa Val Xan Xbc
55. Xaa Val Xan Xbg
56. Xaa Val Xan Xbb
57. Xaa Val Xan Xbi
58. Xaa Val Xan Xbk
59. Xaa Val Xan Xbl
60. Xaa Val Xan Xbm
61. Xaa Val Xan Xbn
62. Xax Val Xan Pro Pro-NH2
63. Xaw Val Xan Pro Pro-NH2
64. Xbo Val Xan Pro Pro-NH2
65. Xat Val Xan Pro Pro-NH2
66. Xaa Xai Xan Pro Pro-NH2
67. Xat Xai Xan Pro Pro-NH2
68. Xaa Xap Pro Pro-NH2
69. Xaa Xaq Pro Pro-NH2
70. Xav Val Xan Pro Pro-NH2
71. Xaa Xap Pro-NH2
72. Xaa Xaq Pro-NH2
73. Xaa Val Xan Pro
74. Xaa Val Xbp
75. Xaa Val Xbq
76. Xaa Val Xbr
77. Xaa Val Xbs
78. Xaa Val Xan Xbf
79. Xaa Val Xbt
80. Xaa Val Xbu
81. Xaa Val Xbv
82. Xaa Val Xbw
83. Xax Val Xan Pro-NH2
84. Xbo Val Xan Pro-NH2
85. Xav Val Xan Pro-NH2
86. Xaa Val Xan Pro Xbn
87. Xaa Val Xan Pro Xbg
88. Xaa Val Xan Pro Xbi
89. Xaa Val Xan Pro Xbl
90. Xbo Val Xan Pro Xbg
91. Xbo Val Xan Pro Xbl
92. Xbo Xbe Xan Pro Xbg
93. Xaa Val Xan Pro Xbx
94. Xaa Xbe Xan Pro Pro-NH2
95. Xby Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
96. Xed Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
97. Xee Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
98. Xef Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
99. Xbz Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
100. Xeg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
101. Xca Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
102. Xcb Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
103. Xcb Val Xao Pro Pro Val Phe NH2
104. Xcc Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
105. Xce Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
107. Xcg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
HU 211 745 A9
108. Xch Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
109. Xci Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
110. Xck Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
111. Xcl Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
112. Xcm Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
113. Xcn Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
114. Xhn Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
115. Xho Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
116. Xhp Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
117. Xhq Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
118. Xby Val Xan Pro Pro Val NH2
119. Xed Val Xan Pro Pro Val NH2
120. Xee Val Xan Pto Pro Val NH2
121. Xef Val Xan Pro Pro Val NH2
122. Xbz Val Xan Pro Pro Val NH2
123. Xeg Val Xan Pro Pro Val NH2
124. Xca Val Xan Pro Pro Val NH2
125. Xcb Val Xan Pro Pro Val NH2
126. Xcc Val Xan Pro Pro Val NH2
127. Xce Val Xan Pro Pro Val NH2
128. Xcg Val Xan Pro Pro Val NH2
129. Xch Val Xan Pro Pro Val NH2
130. Xcí Val Xan Pro Pro Val NH2
131. Xck Val Xan Pro Pro Val NH2
132. Xcl Val Xan Pro Pro Val NH2
133. Xcm Val Xan Pro Pro Val NH2
134. Xcn Val Xan Pro Pro Val NH2
135. Xhn Val Xan Pro Pro Val NH2
136. Xho Val Xan Pro Pro Val NH2
137. Xhp Val Xan Pro Pro Val NH2
138. Xby Val Xan Pro Pro Val NH2
139. Xby Val Xan Pro Pro NH2
140. Xed Val Xan Pro Pro NH2
141. Xee Val Xan Pro Pro NH2
142. Xef Val Xan Pro Pro NH2
143. Xbz Val Xan Pro Pro NH2
144. Xeg Val Xan Pro Pro NH2
145. Xca Val Xan Pro Pro NH2
146. Xcb Val Xan Pro Pro NH2
147. Xcc Val Xan Pro Pro NH2
148. Xce Val Xan Pro Pro NH2
149. Xcg Val Xan Pro Pro NH2
150. Xch Val Xan Pro Pro NH->
151. Xci Val Xan Pro Pro NH2~
152. Xck Val Xan Pro Pro NH2
153. Xcl Val Xan Pro Pro NH2
154. Xcm Val Xan Pro Pro NH2
155. Xcn Val Xan Pro Pro NH2
156. Xhn Val Xan Pro Pro NH2
157. Xho Val Xan Pro Pro NH2
158. Xhp Val Xan Pro Pro NH2
159. Xhq Val Xan Pro Pro NH2
160. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xei
161. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xem
162. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xeo
163. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xep
164. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xeq
165. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xex
166. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xey
167. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfb
168. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfe
169. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfh
170. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfu
171. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfv
172. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xft
173. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfw
174. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfx
175. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xga
176. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgd
177. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgg
178. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgh
179. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgi
180. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgl
181. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgs
182. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgv
183. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhe
184. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgy
185. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhd
186. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhb
187. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhc
188. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhl
189. Xaa Val Xan Pro Pro Xeh
190. Xaa Val Xan Pro Pro Xen
191. Xaa Val Xan Pro Pro Xeo
192. Xaa Val Xan Pro Pro Xep
193. Xaa Val Xan Pro Pro Xeq
194. Xaa Val Xan Pro Pro Xer
195. Xaa Val Xan Pro Pro Xet
196. Xaa Val Xan Pro Pro Xeu
197. Xaa Val Xan Pro Pro Xes
198. Xaa Val Xan Pro Pro Xew
199. Xaa Val Xan Pro Pro Xez
200. Xaa Val Xan Pro Pro Xfc
201. Xaa Val Xan Pro Pro Xff
202. Xaa Val Xan Pro Pro Xfi
203. Xaa Val Xan Pro Pro Xfs
204. Xaa Val Xan Pro Pro Xfz
205. Xaa Val Xan Pro Pro Xgc
206. Xaa Val Xan Pro Pro Xgf
207. Xaa Val Xan Pro Pro Xgm
208. Xaa Val Xan Pro Pro Xgr
209. Xaa Val Xan Pro Pro Xgu
210. Xaa Val Xan Pro Pro Xgs
211. Xaa Val Xan Pro Pro Xgx
212. Xaa Val Xan Pro Pro Xha
213. Xaa Val Xan Pro Pro Xhk
214. Xaa Val Xan Pro Xek
215. Xaa Val Xan Pro Xen
216. Xaa Val Xan Pro Xer
217. Xaa Val Xan Pro Xep
218. Xaa Val Xan Pro Xeq
219. Xaa Val Xan Pro Xer
220. Xaa Val Xan Pro Xet
221. Xaa Val Xan Pro Xeu
222. Xaa Val Xan Pro Xes
223. Xaa Val Xan Pro Xfa
224. Xaa Val Xan Pro Xfd
225. Xaa Val Xan Pro Xfg
226. Xaa Val Xan Pro Xfl
227. Xaa Val Xan Pro Xfk
HU 211 745 A9 2
| 228. Xaa Val Xan Pro Xfm | 288. Xaa Xcs Pro Pro NH2 | |
| 229. Xaa Val Xan Pro Xfn | 289. Xaa Xct Pro Pro NH2 | |
| 230. Xaa Val Xan Pro Xfo | 290. Xaa Xcu Pro Pro NH2 | |
| 231. Xaa Val Xan Pro Xfp | 291. Xaa Xcw Pro Pro NH2 | |
| 232. Xaa Val Xan Pro Xfq | 5 | 292. Xaa Xcv Pro Pro NH2 |
| 233. Xaa Val Xan Pro Xfr | 293. Xaa Xcx Pro Pro NH2 | |
| 234. Xaa Val Xan Pro Xfy | 294. Xaa Xcy Pro Pro NH2 | |
| 235. Xaa Val Xan Pro Xgb | 295. Xaa Xcz Pro Pro NH2 | |
| 236. Xaa Val Xan Pro Xge | 296. Xaa Xda Pro Pro NH2 | |
| 237. Xaa Val Xan Pro Xgk | 10 | 297. Xaa Xdb Pro Pro NH2 |
| 238. Xaa Val Xan Pro Xgn | 298. Xaa Xdc Pro Pro NH2 | |
| 239. Xaa Val Xan Pro Xhi | 299. Xaa Xdd Pro Pro NH2 | |
| 240. Xaa Val Xan Pro Xgo | 300. Xaa Xdf Pro Pro NH2 | |
| 241. Xaa Val XanProXgp | 301. Xaa Xdg Pro Pro NH2 | |
| 242. Xaa Val Xan Pro Xgq | 15 | 302. Xaa Xdh Pro Pro NH2 |
| 243. Xaa Val Xan Pro Xgt | 303. Xds Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 244. Xaa Val Xan Pro Xgw | 304. Xdt Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 245. Xaa Val Xan Pro Xgz | 305. Xdu Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 246. Xaa Val Xan Pro Xhm | 306. Xdv Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 247. Xaa Xco Pro Pro Val Phe NH2 | 20 | 307. Xdw Xan Pro Pro Val Phe NH2 |
| 248. Xaa Xcp Pro Pro Val Phe NH2 | 308. Xdx Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 249. Xaa Xcq Pro Pro Val Phe NH2 | 309. Xdy Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 250. Xaa Xcr Pro Pro Val Phe NH2 | 310. Xdz Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 251. Xaa Xcs Pro Pro Val Phe NH, | 311. Xea Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 252. Xaa Xct Pro Pro Val Phe NH2 | 25 | 312. Xeb Xan Pro Pro Val Phe NH, |
| 253. Xaa Xcu Pro Pro Val Phe NH, | 313. Xec Xan Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 254. Xaa Xcw Pro Pro Val Phe NH2 | 314. Xds Xan Pro Pro Val NH2 | |
| 255. Xaa Xcv Pro Pro Val Phe NH2 | 315. Xdt Xan Pro Pro Val NH2 | |
| 256. Xaa Xcx Pro Pro Val Phe NH, | 316. Xdu Xan Pro Pro Val NH2 | |
| 257. Xaa Xcy Pro Pro Val Phe NH, | 30 | 317. Xdv Xan Pro Pro Val NH2 |
| 258. Xaa Xda Pro Pro Val Phe NH2 | 318. Xdw Xan Pro Pro Val NH2 | |
| 259. Xaa Xdb Pro Pro Val Phe NH, | 319. Xdx Xan Pro Pro Val NH, | |
| 260. Xaa Xdc Pro Pro Val Phe NH2 | 320. Xdy Xan Pro Pro Val NH, | |
| 261. Xaa Xdd Pro Pro Val Phe NH, | 321. Xdz Xan Pro Pro Val NH2 | |
| 262. Xaa Xdf Pro Pro Val Phe NH, | 35 | 322. Xea Xan Pro Pro Val NH2 |
| 263. Xaa Xdg Pro Pro Val Phe NH, | 323. Xeb Xan Pro Pro Val NH2 | |
| 264. Xaa Xdh Pro Pro Val Phe NH2 | 324. Xec Xan Pro Pro Val NH, | |
| 265. Xaa Xco Pro Pro Val NH, | 325. Xds Xan Pro Pro NH2 | |
| 266. Xaa Xcp Pro Pro Val NH, | 326. Xdt Xan Pro Pro NH2 | |
| 267, Xaa Xcq Pro Pro Val NH, | 40 | 327. Xdu Xan Pro Pro NH2 |
| 268. Xaa Xcr Pro Pro Val NH, | 328. Xdv Xan Pro Pro NH2 | |
| 269. Xaa Xcs Pro Pro Val NH, | 329. Xdw Xan Pro Pro NH2 | |
| 270. Xaa Xct Pro Pro Val NH, | 330. Xdx Xan Pro Pro NH2 | |
| 271. Xaa Xcu Pro Pro Val NH, | 331. Xdy Xan Pro Pro NH2 | |
| 272. Xaa Xcw Pro Pro Val NH2 | 45 | 332. Xdz Xan Pro Pro NH2 |
| 273. Xaa Xcv Pro Pro Val NH2 | 333. Xea Xan Pro Pro NH2 | |
| 274. Xaa Xcx Pro Pro Val NH2 | 334. Xeb Xan Pro Pro NH2 | |
| 275. Xaa Xcy Pro Pro Val NH, | 335. Xec Xan Pro Pro NH, | |
| 276. Xaa Xcz Pro Pro Val NH2 | 336. Xds Val Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 277. Xaa Xda Pro Pro Val NH2 | 50 | 337. Xds Val Pro ProNH2 |
| 278. Xaa Xdb Pro Pro Val NH2 | 338. Xdv Val Pro Pro NH2 | |
| 279. Xaa Xdc Pro Pro Val NH, | 339. Xds Xan Pro Xfy | |
| 280. Xaa Xde Pro Pro Val NH2 | 340. Xdv Xan Pro Xfy | |
| 281. Xaa Xdf Pro Pro Val NH, | 3+1. Xaa Val Xhf Pro Pro Val Phe NH, | |
| 282. Xaa Xdg Pro Pro Val NH, | 55 | 342. Xaa Val Xhg Pro Pro Val Phe NH2 |
| 283. Xaa Xdh Pro Pro Val NH, | 343. Xaa Val Xhh Pro Pro Val Phe NH2 | |
| 284. Xaa Xco Pro Pro NH2 | 344. Xaa Val Xhf Pro Pro Val NH2 | |
| 285. Xaa Xcp Pro Pro NH2 | 345. Xaa Val Xhg Pro Pro Val NH2 | |
| 286. Xaa Xcq Pro Pro NH2 | 346. Xaa Val Xhh Pro Pro Val NH2 | |
| 287. Xaa Xcr Pro Pro NH2 | 60 | 347. Xaa Val Xhf Pro Pro NH2 |
348. Xaa Val Xhg Pro Pro NH2
349. Xaa Val Xhh Pro Pro NH2
350. Xaa Val Xhf Pro Xfy
351. Xaa Val Xhg Pro Xfy
352. Xaa Val Xhh Pro Xfy
353. Xaa Val Xhf Pro Xgb
354. Xaa Val Xhg Pro Xgb
355. Xaa Val Xhh Pro Xgb
356. Xed Val Xan Pro Xfy
357. Xby Val Xan Pro Xfy
358. Xby Val Xan Pro Xhi
359. XefVal Xan Pro Xfy
360. XefVal Xan Pro Xhi
361. Xca Val Xan Pro Xfy
362. Xca Val Xan Pro Xhi
363. Xaa Val Xan Pro Xdp Phe NH2
364. Xaa Val Xan Pro Xdq Phe NH2
365. Xaa Val Xan Pro Xdr Phe NH2
366. Xaa Val Xan Pro Xdp NH2
367. Xaa Val Xan Pro Xdq NH2
368. Xaa Val Xan Pro Xdr NH2
369. Xaa Val Xan Pro Pro Xdi NH2
370. Xaa Val Xan Pro Pro Xcs NH2
371. Xaa Val Xan Pro Pro Xct NH2
372. Xaa Val Xan Pro Pro Xcu NH2
373. Xaa Xcs Pro Pro Xdi NH2
374. Xaa Xct Pro Pro Xdi NH2
375. Xaa Xcs Pro Xdp Phe NH2
376. Xaa Xct Pro Xdp Phe NH2
377. Xaa Xcs Pro Xdp NH2
378. Xaa Xct Pro Xdp NH2
379. Xaa Xcs Pro Xdq NH2
380. Xaa Xct Pro Xdq NH2
381. Xaa Xcs Pro Xdr NH2
382. Xaa Xct Pro Xdr NH2
383. Xaa Val Xan Pro Pro Xdi NH2
384. Xaa Val Xan Pro Pro Xdk NH2
385. Xaa Val Xan Pro Pro Xdi NH2
386. Xaa Val Xan Pro Pro Xdm NFL
387. Xaa Val Xan Pro Pro Xdn NH2’
388. Xaa Val Xan Pro Pro Xdo NH2
389. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2
390. Xby Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2
391. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2
392. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Phe NH2
393. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Aic NH2
394. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Tic NH2
395. Xef Val Xan Pro Xfy
396. Xef Val Xan Pro Xbg
397. XefVal Xan ProXbh
398. XefVal Xan ProXgn
399. Xca Xct Pro Xfy
400. Xaa tLeu Xan Pro Pro Val Phe NH2
401. Xaa Leu Xan Pro Pro Val Phe NH2
402. Xaa He Xan Pro Pro Val Phe NH2
403. Xaa Val Xan Pro Pro tLeu Phe NH2
404. Xaa Val Xan Pro Pro Leu Phe NH2
405. Xaa Val Xan Pro Pro íle Phe NH2
406. Xaa Val Xan Pro Pro Val Dab NH2
407. Xaa Val Xan Pro Pro Val Ala NH2
HU 211 745 A9
408. Xaa Dab Xan Pro Pro Val Phe NH2
409. Xaa Dab Xan Pro Pro Val NH2
410. Xaa Dab Xan Pro Pro NH2
411. Xht Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
412. Xhu Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
413. Xht Val Xan Pro Pro Val NH2 413(a). Xhu Val Xan Pro Pro Val NH2
414. Xht Val Xan Pro Pro NH2
415. Xhu Val Xan Pro Pro NH2
416. Xaa Val Xhy Pro Pro Val Phe NH2
417. Xaa Val Xhz Pro Pro Val Phe NH2
418. Xaa Val Xhy Pro Pro Val NH2
419. Xaa Val Xhz Pro Pro Val NH2
420. Xaa Val Xhy Pro Pro NH2
421. Xaa Leu Xhz Pro Pro NH2
422. Xaa Val Xhy Xfy
423. Xa Val Xhz Xfy
424. Xhv Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
425. Xhw Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
426. Xhx Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
427. Xhv Val Xan Pro Pro Val NH2
428. Xhw Val Xan Pro Pro Val NH2
429. Xhx Val Xan Pro Pro Val NH2
430. Xhv Val Xan Pro Pro NH2
431. Xhw Val Xan Pro Pro NH2
432. Xhx Val Xan Pro Pro NH2
433. Xaa Val Xan Pro Xia
434. Xaa Val Xan Pro Xib
435. Xaa Val Xan Pro Xic
436. Xaa Val Xan Pro Xid
437. Xaa Val Xan Pro Xie
438. Xby Val Xan Pro Xia
439. Xby Val Xan Pro Xib
440. Xby Val Xan Pro Xic
441. Xby Val Xan Pro Xid
442. Xby Val Xan Pro Xie
443. Xca Val Xan Pro Xia
444. Xca Val Xan Pro Xib
445. Xca Val Xan Pro Xic
446. Xca Val Xan Pro Xid
447. Xca Val Xan Pro Xie
448. Xed Val Xan Pro Xia
449. Xed Val Xan Pro Xib
450. Xed Val Xan Pro Xic
451. Xed Val Xan Pro Xid
452. Xed Val Xan Pro Xie
453. Xby Leu Xan Pro Xia
454. Xby Leu Xan Pro Xib
455. Xby íle Xan Pro Xic
456. Xby íle Xan Pro Xid
457. Xby Leu Xan Pro Xie
458. Xca Leu Xan Pro Xia
459. Xca Val Xao Pro Xib
460. Xca Val Xao Pro Xic
461. Xat Val Xhf Pro Xak Leu Phe NH2
462. Xat Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH2
463. Xed Val Xhf Pro Xak Leu Phe NH2
464. Xed Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH2
465. Xat Val Xhr Pro Xak Val NH2
466. Xat Val Xhf Pro Xhr Val NH2
HU 211 745 A9
467. Xed Val Xhf Pro Xak Val NH2
468. Xed Val Xhf Pro Xhr Val NH2
469. Xat Val Xhf Pro Xak NH2
470. Xat Val Xhf Pro Xhr NH2
471. Xed Val Xhf Pro Xak NH2
472. Xat Val Xhf Pro Xia
473. Xat Val XhfProXib
474. Xed Val Xhf Pro Xic
475. Xed Val Xhf Pro Xid
476. Xat Val Xhf Pro Xie
477. Xat Val Xhf Pro Xhs NH2
478. Xed Val Xhf Pro Xhs NH2
479. Xat Val Xhf Pro Xak Xfz
480. Xat Val Xhf Pro Xhr Xfz
481. Xed Val Xhf Pro Xak Xfz
482. Xed Val Xhf Pro Xhr Xfz
483. Xat Val Xhf Pro Xak Xbw
484. Xat Val Xhf Pro Xhr Xbw
485. Xed Val Xhf Pro Xak Xbw
486. Xed Val Xhf Pro Xhr Xbw
487. Xat Val Xhf Pro Xak Xer
488. Xat Val Xhf Pro Xhr Xer
489. Xed Val Xhf Pro Xak Xer
490. Xed Val Xhf Pro Xhr Xer
491. Xat Val Xhf Pro Xak Xgi
492. Xat Val Xhf Pro Xhr Xgi
493. Xed Val Xhf Pro Xak Xgi
494. Xed Val Xhf Pro Xhr Xgi
495. Xat Val Xhf Pro Xak Xif
496. Xat Val Xhf Pro Xhr Xif
497. Xed Val Xhf Pro Xak Xif
498. Xed Val Xhf Pro Xhr Xif
499. Xat Val Xhf Pro Xak Xig
500. Xat Val Xhf Pro Xhr Xig
501. Xed Val Xhf Pro Xak Xig
502. Xed Val Xhf Pro Xhr Xig
503. Xaa Val Xan Pro Pro Xif
504. Xaa Val Xan Pro Xig
505. Xca Val Xan Pro Pro Xif
506. Xca Val Xan Pro Xig
507. Xby Val Xan Pro Pro Xif
508. Xby Val Xan Pro Xig
509. Xed Val Xan Pro Pro Xif
510. Xed Val Xan Pro Xig
511. Xaa Leu Xan Pro Pro Xif
512. Xaa Leu Xan Pro Xig
513. Xca Leu Xan Pro Pro Xif
514. Xca Leu Xan Pro Xig
515. Xby Leu Xan Pro Pro Xif
516. Xby Leu Xan Pro Xig
517. Xed Leu Xan Pro Pro Xif
518. Xed Leu Xan Pro Xig
519. Xaa Lys Xan Pro Pro Val Phe NH2
520. Xaa Lys Xan Pro Pro Val NH->
521. Xaa Lys Xan Pro Pro NH?
522. Xaa Lys Xan Pro Xfy
523. Xaa Chg Xan Pro Pro Val NH2
524. Xaa Chg Xan Pro Pro NH2
525. Xaa Chg Xan Pro Pro Val Phe NH2
526. Xaa Val Xii Pro Pro Val Phe NH2
527. Xaa Val Xii Pro Pro Val NH2
528. Xaa Val Xii Pro Pro NH2
529. Xaa Val Xan Pro Pro Val Lys NH2
530. Xaa Val Xan Pro Xik
531. Xaa Val Xan Pro Pro Xil NH2
532. Xaa Val Xbu
533. Xby Val Xbu
534. Xca Val Xbu
535. Xaa Val Xbv
536. Xby Val Xbv
537. Xca Val Xbv
538. Xaa Val Xan Pro Pro Xab
539. Xaa Val Xan Xab
540. Xim Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
541. Xin Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
542. Xio Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
543. Xip Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
544. Xiq Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
545. Xkd Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
546. Xim Val Xan Pro Pro Val NH2
547. Xin Val Xan Pro Pro Val NH2
548. Xio Val Xan Pro Pro Val NH2
549. Xip Val Xan Pro Pro Val NH2
550. Xiq Val Xan Pro Pro Val NH2
551. Xkd Val Xan Pro Pro Val NH2
552. Xim Val Xan Pro Pro NH2
553. Xin Val Xan Pro Pro NH2
554. Xio Val Xan Pro Pro NH2
555. Xip Val Xan Pro Pro NH2
556. Xiq Val Xan Pro Pro NH2
557. Xkd Val Xan Pro Pro NH2
558. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xir
559. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xis
560. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xit
561. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xiu
562. Xaa Val Xan Pro Pro Xiv
563. Xaa Val Xan Pro Pro Xiw
564. Xaa Val Xan Pro Pro Xiy
565. Xaa Val Xan Pro Pro Xix
566. Xaa Val Xan Pro Xiz
567. Xaa Val Xan Pro Xka
568. Xaa Val Xan Pro Xkb
569. Xaa Val Xan Pro Xkc
570. Xke Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
571. Xkf Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
572. Xkg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
573. Xkh Val Xan Pro Pro Val Phe NH2
574. Xke Val Xan Pro Pro Val NH2
575. Xkf Val Xan Pro Pro Val NH2
576. Xkg Val Xan Pro Pro Val NH2
577. Xkh Val Xan Pro Pro Val NH2
578. Xke Val Xan Pro Pro NH2
579. Xkf Val Xan Pro Pro NH2
580. Xkg Val Xan Pro Pro NH2
581. Xkh Val Xan Pro Pro NH2
582. Xaa Xcz Pro Pro Val Phe NH2
583. Xed Val Xhf Pro Xhr NH2
A szintetizált új vegyületek tömegspektrummal történő jellemzésére néhány példát mutat be a következő táblázat (1. táblázat).
HU 211 745 A9
1. táblázat
| A példa száma | Tömegspektrum (FAB) segítségével meghatározott molekulatömeg | A példa száma | Tomegspektrum (FAB) segítségével meghatározott molekulatömeg |
| 3 1 | 798 | 56 | 550 |
| 16 | 810 | 101 | 853 |
| 24 | 811 | 115 | 845 |
| 28 | 811 | 139 | 579 |
| 30 | 825 | 234 | 641 |
| 33 | 881 | 403 | 811 |
| 34 | 845 | 544 | 869 |
| 37 | 649 |
2. táblázat
Az I. és a 2. példák szerint előállított vegyületek szekvenciáinak azonosítása
| A vegyületek száma | A szekvencia száma |
| 38, 39, 52, 86-91,93, 214-246, 350362. 366-368, 395-398, 433-452, ' 459. 460, 469-478. 504, 506. 508, 510,530,566-569,583 | 2 |
| 1 3,9,26-28,30-33,35,36.95-117, j 341-343.416.417,424-426,526. 540-545. 570-573 | 3 |
| 4-7. 10, 11,406, 558-561 | 4 |
| 8 | 5 |
| 12 | 6 |
| 13,392,403 | 7 |
| 14 | 8 |
| 15, 16, 29 | 9 |
| 17. 18 | — 10 |
| 19, 20 | 11 |
| 21,22, 247-264, 303-313, 582 | 12 |
| 23, 402 | 13 |
| 24, 400 | 14 |
| 25. 401 | 15 |
| 34 | 16 |
| 37,118-138, 344-346 | 17 |
| 40,45, 189-213, 369-372, 383-388, 503, 505. 507, 509, 531, 538, 562-565 | 18 |
| 41-43,48,49, 527 | 19 |
| 44 | 20 |
| 46,50.51,62-65, 70, 139-159,347349,414,415,420,421,430-432, 528,552-557,578-581 | 21 |
| 47 | 22 |
| 53-61.78,422,423,539 | 23 |
| A vegyületek száma | A szekvencia száma |
| 66, 67, 94,410, 524 | 24 |
| 68, 69, 284-302, 325-335 | 25 |
| 73, 83-85 | 26 |
| 92 | 27 |
| 160-188 | 28 |
| 265-283,314-324 | 29 |
| 336 | 30 |
| 337, 338 | 31 |
| 339, 340, 377-382, 399 | 32 |
| 363-365 | 33 |
| 373,374 | 34 |
| 375, 376 | 35 |
| 389-391 | 36 |
| 393, 394 | 37 |
| 404 | 38 |
| 405 | 39 |
| 407 | 40 |
| 408 | 41 |
| 409 | 42 |
| 411,412,418,419, 427^129, 546551,574-577 | 43 |
| 413,413(a), 453,454, 457,458, 512, 514,516,518,44 | |
| 455, 456 | 45 |
| 465-468 | 46 |
| 461-464 | 47 |
| 479-502 | 48 |
| 515,517 | 49 |
| 513 | 50 |
| 519 | 51 |
| 520 | 52 |
| 521 | 53 |
| 522 | 54 |
| 523 | 55 |
| 525 | 56 |
| 529 | 57 |
Az Xaa... szimbólumok jelentése összefoglalóan a következő:
Xaa: N,N-Dimetil-valin
Xab: 1 - {N-[2-fenil-1 -(2-tiazolil)-etil]-karbamoil} -2metil-propil-amino-csoport
Xac: l-(N,N-Dibenzil-karbamoil)-2-fenil-etil-aminocsoport
Xad: 1 -(N,N-Diizopropil-karbamoil)-2-fenil-etil-amino-csoport
Xae: l-(N-izopropil-karbamoil)-2-fenil-etil-aminoc söpört
HU 211 745 A9
Xaf: l-[N-(2-tiazolil-metil)-karbamoil]-2-fenil-etilamino-csoport
Xag: Karboxi-tetrahidro- i zokinoli n
Xah: 1-Amino-1-karboxi-indán
Xai: Terc-leucin vagy 2-terc-butil-glicin Xak: Homoprolin vagy pipekolinsav Xal: 1-Amino-1-karboxi-pentán Xam:N-Metil-izoleucin Xan: N-Metil-valin
Xao: N-Metil-leucin
Xar: N.N-Dimetil-izoleucin
Xas: N,N-Dimetil-leucin
Xat: Ν,Ν-Dimetil-terc-leucin
Xau: N.N-Dimetil-3-(terc-butil)-alanin
Xav: N-Acetil-N-metil-valin
Xaw:N-Benzil-N-metil-valin
Xax: N.N-Dibutil-valin
Xaz: 2-Guanidino-3-metil-butiril-csoport Xba: N-Benzil-valin
Xbb: 2-{N-[2-Fenil-1 -(2-tiazolil )-etil]-karbamoil) -1 pirrolidinil-csoport
Xbc: 2-{N-[(2-tiazolil)-metil]-karbamoil}-l-pirrolidinil-csoport
Xbd: l-(N,N-Dibenzil-karbamoil)-2-metil-l-propilamino-csoport
Xbe· O
NH;
Xbf: 2-(N,N-Dibenzil-karbamoil)-l-pirrolidinil-csoport
Xbg:2-[N-(2-Tiazolil)-karbamoil]-l-pirrolidinil-csoport
Xbh: 2-{N-[(2-Tiazolil)-metil]-karbamoil} -1 -pirrolidinil-csoport
Xbi: 2-(N-Furfuril-karbamoil)-l-pirrolidinil-csoport Xbk: 2-[N-(2-Piridil-metil)-karbamoil]-l-pirrolidinilcsoport
Xbl: 2-[N-(3-Piridil-metil)-karbamoil]-l -pirrolidinilcsoport
Xbm: 2-(N-Fenil-karbamoil)-l-pirrolidinil-csoport Xbn: 2-[(N-Benzil-N-metil)-karbamoil]-1-pirrolidinilcsoport
Xbo: N-Izopropil-N-metil-valin
Xbp: l-[N-(2-Piridil-metil)-karbamoil]-3-metil-N-metil-propil-amino-csoport
Xbq: 1 -[N-(3-Piridil-metil)-karbamoil]-3-metil-N-metil-propil-amino-csoport
Xbr: 1 -[N-(4-Piridil-metil)-karbamoil]-3-metil-N-metil-propil-amino-csoport
Xbt: l-[N-(2-Fenil-etil)-karbamoil]-3-metil-N-metilpropil-amino-csoport
Xbu: l-{[N-(2-Tiazolil)-metil]-karbamoil)-3-metil-Nmetil-propil-amino-csoport
Xbv: l-(N-Furfuril-karbamoil)-3-metil-N-metil-propil amino-csoport
Xbw: 1 -[N-(2-Tienil-metil)-karbamoil]-3-metil-propil10 amino-csoport
Xbx: 2- {N-[(5-Trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-kar bamoil} -1 -pirolidinil-csoport
Xby: N,N-Dietil-valin
Xbz: N,N-Bisz-2-fluor-etil-valin
Xca: N,N-Dipropil-valin Xcb: N-Ciklopropil-valin Xcd:
Xcs
Xcf:
Xcg:
Xch:
Xcc
Xck:
CH(CHi);
CHj
ΛΎ o VV-coCH(CHj):
Θ í?
V^co—
CH(CHj);
<*1 o •ykoCH(CHs)2 o ° ^VCCM
CH{CHj)2
CH,
CHJ CH(CH,)2
Xd:
Xcm.
Xer.:
Y^coCH(CH,)2 η o
CH(CHjX ^V-coCH(CH,):
Xco:
CO-
CHj/CH’
Xda.
-OYcoHU 211 745 A9
Xdh
Xdr
Xdk:
Xdl:
Xdra:
Xda:
Xdo:
Xdp:
HU 211 745 A9
Xds: 2-[l-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-propil]-tiazol4-karbonil-csoport
Xdt: 2-[l-(N,N-Dietil-amino)-2-metil-propil]-tiazol-4karbonil-csoport
Xdu: 2-[l-(N.N-Dipropil-amino)-2-metil-propil]-tiazol-4-karbonil-csoport
Xdv: 2-[l-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-propil-5-metil-tiazol-4-karbonil-csoport
Xdw:2-[l-(N,N-Dietil-amino)-2-metil-propil]-5-metiltiazol-4-karbonil-csoport
Xdx: 2-[ l-(N,N-Dipropil-amíno)-2-metil-propiI]-5-metil-tiazol-4-karbonil-csoport
Xdy:2-[l-(N,N-Dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-tiazol-4-karbonil-csoport
Xdz: 2-[ l-(N,N-Dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-5metil-tiazol-4-karbonil-csoport
Xea: 2-[l-(N.N-Dimetil-amino)-2-meti!-propil]-5.5-dimetil-2-tiazolin-4-karbonil-csoport
Xeb: 2-[l-(N,N-Dimetil-amino)-2-metil-propil]-5-metil-2-izoxazolin-4-karbonil-csoport
Xec. 2-[ l-(N,N-Dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-5metil-2-izoxazolin-4-karbonil-csoport
Xed: N.N-Dietil-terc-leucin
Xee: N,N-Bisz(trifluor-etil)-terc-leucin
Xef: N,N-Dipropil-terc-leucin
Xeg: N-Ciklopropil-terc-leucin
Xeh: l-(N-Cik]opentil-karbamoil)-2-metil-propil-amino-csoport
Xei: 2-Fenil-l-(N-ciklopentil-karbamoil)-etil-aminoc söpört
Xek; 2-(N-Ciklopentil-karbamoil)-l-pirrolidinil-csoport
Xel: 1 -[N-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-karbamoil]-2-metil-1 -propil-amino-csoport
Xem:2-Fenil-l-[N-(3.4,5-trimetoxi-benzil)-karbamoil]-etil-amino-csoport
Xen: 2-[N-(3.4,5-Trimetoxi-benzil)-karbamoil]-l-pirrolidinil-csoport
Xeo: 2-Fenil-1 -[4-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]-eti)-amino-csoport
Xep: 2-Fenil-1 - [4-(etoxi-karboni 1 )-5-metil - 2-ti ázol i 1 ] etil-amino-csoport
Xeq: 2-Fenil- l-(4-fenil-2-tiazolil)-etil-amino-csoport Xer: 2-Metil-1 -[4-(etoxi-karboníI)-2-tíazoIiI]-propiIc söpört
Xes: 2-Metil-1 -(4-fenil-2-tiazoliI )-propil-amino-csoport
Xet: 2-melil-1-|4-(etoxi-karbonil)-5-metil-2-tiazolil]1 -propil-amino-csoport
Xeu: 2-Metil-1 -[5-fenil-4-(etoxi-karbonil)-2-tiazolil]1 -propil-amino-csoport
Xev: 2-Fenil-1-{[4-(difenil-metilén)-piperidil]-karbamoil}-etil-amino-csoport
Xew:2-Metil-l-[N-(2-acetil-3-tienil)-karbamoil]-propil-amino-csoport
Xex: 2-Fenil-l-[N-(2-acetil-3-tienil)-karbamoil]-etilamino-csoport
Xey: 2-Fenil- 1-[N-(1,3-dimetil-5-pirazolil)-karbamoil]-etil-amino-csoport
Xez: 2-Metil-l-[N-(l,3-dimetil-5-pirazolil)-karbamoil J-1 -propil-amino-csoport
Xfa: 2-[N-( 1,3-Dimetil-5-pirazolil)-karbamoil]-1 -pirrolidinil-csoport
Xfb: 2-Fenil-l-[N-(3-metil-5-izotiazolil)-karbamoil]etil-amino-csoport
Xfc: l-[N-(3-Metil-izotiazolil)-karbamoil]-2-metilpropil-amino-csoport
Xfd: 2-[N-(3-Metil-5-izotiazolil)-karbamoil]-pirrolidinil-csoport
Xfe: 2-Fenil-1 -[N-(3-izoxazolil)-karbamoil]-etil-amino-csoport
Xff: 1 -[N-(3-IzoxazoliI)-karbamoil]-2-metil-propilamino-csoport
Xfg: 2-[N-(3-Izoxazolil)-karbamoil]-l-pirrolidinil-csoport
Xfh: 2-Fenil-l-{N-[2-(trifluor-metil )-1,3,4-tiadiazol-5il]-karbamoil)-etil-amino-csoport
Xfi: l-{N-[2-(Trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-5-il]-karbamoil} -2-metil-propil-amino-csoport
Xfk: 2-{N-[2-(Trifluor-metil)-1.3,4-tiadiazol-5-il]-karbamoil) -1 -pirrolidinil-csoport
Xfl: 2-[N-(2-Fenil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-karbamoil]-1pirrolidinil-csoport
Xfm:2-[N-(5-Klór-benzoxazol-2-il)-karbamoil]-l -pirrolidinil-csoport
Xfn: 2-[N-(4-Izopropil-pirimidin-2-il)-karbamoil]-lpiaolidinil-csoport
Xfo: 2-[N-(l-Naftil-metil)-karbamoil]-l-pirrolidinilcsoport
Xfp: 2-[N-( l-AcenaftiIén-metil)-karbamoil]-l-pirrolidinil-c söpört
Xfq: 2-[N-(4-Bifenilil)-karbamoil]-l -pirrolidinil-csoport
Xfr: 2-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-l -pirrolidinilcsoport
Xfs: l-[N-(Difenil-metil-karbamoil]-2-metil-propilamino-csoport
Xft: 2-Fenil- l-[N-(difenil-metil)-karbamoil]-etil-amino-csoport
Xfu: 2-Fenil-1 -[N-( I-naftil-metil)-karbamoil]-etil-amino-csoport
Xfv: 2-Fenil-1 -[N-( l-acenaftilén-metil)-karbamoil]etil-amino-csoport
Xfw: 2-Fenil- l-(N-fenil-karbamoil)-etil-amino-csoport Xfx: 2-Fenil-1-[N-(4-benzil-oxi-fenil)-karbamoil]-etilamino-csoport
Xfy: 2-(N-Benzil-karbamoil)-l-pirrolidinil-csoport Xfz: 1 -(N-Benzil-karbamoil)-2-metil-propil-aminoc söpört
HU 211 745 A9
Xga: 2-Fenil-1 -(N-benzil-karbamoil)-etil-amino-csoport
Xgb.2-[N-(4-Benzil-oxi-benzil)-karbamoiI]-]-pirrolidinil-csoport
Xgc: 1 -[N-(4-Benzil-oxi-benzil)-karbamoil]-2-metilpropi 1-amino-csoport
Xgd: 2-Fenil-1 -[N-(4-benzil-oxi-benzil)-karbamoil]etil-amino-csoport
Xge: 2-[N-(4-Fenoxi-benzil)-karbamoil]-l-pirrolidinilc söpört
Xgf: 1 -[N-(4-Fenoxi-benzil)-karbamoil]-2-metil-propi 1-amino-csoport
Xgg: 2-Fenil-1 -[N-(4-fenoxi-benzil)-karbamoil]-etilamino-csoport
Xgh: 2-Fenil-1 -(N-furfuril-karbamoil)-etil-amino-csoport
Xgi: 2-Fenil-l-[N-(2-tienil-metil)-karbamoil]-etil-amino-csoport
Xgk: 2-{N-[(3-Metil-5-izoxazolil)-metiI]-karbamoil}1 -pirrolidinil-csoport
Xgl: 2-Fenil-l-{N-[(3-metil-5-izoxazolil)-metil]-karbamoil}-éti 1-amino-csoport
Xgm:l-{N-[(3-Metil-5-izoxazolil)-metil]-karbamoil}2-metil-1 -propil-amino-csoport
Xgn: 2-[4-(Etoxi-karbon il )-tiazol-2-il ]-1 -pirrolidinilcsoport
Xgo: 2-[4-(Etoxi-karbonil)-5-metil-tiazol-2-il]-l -pirrolidinil-csoport
Xgp: 2-(4-Fenil-tiazol-2-il)-l -pirrolidinil-csoport Xgq: 2-( l-Pirrolidinil-karbonil)-l -pirrolidinil-csoport Xgr: 2-( l-Pirrolidinil-karbonil)-2-metil-propil-aminoc söpört
Xgs: 2-Fenil-1 -(1 -pirrolidinil-karbonil)-etil-aminocsoport
Xgt: 2-[(1,2,3,4-Tetrahidro-kinolin- 1-il)-karbonil]-1 pirrolidinil-csoport
Xgu: 1 -[(1.2,3,4-Tetrahidro-kinolin-1 - il )-karbonil] - 2metil-1 -propil-amino-csoport
Xgv: 2-Feni 1-[ (1,2,3.4-Tetrahidro-kinolin-1 -il)-karbonil]-etil-amino-csoport
Xgw:2-{ [4-(Difenil-metil)-piperazin-l-il]-karbonil)-lpirrolidinil-csoport
Xgx: l-{[4-(Difenil-metil)-piperazin-l-il]-karbonil}-2metil-propil-amino-csoport
Xgy: 2-Fenil-1 -{[4-(difeniI-metil )-piperazin-1 -il]-karbonil )-etil-amino-csoport
Xgz: 2-{(6,7-Difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il)-karbonil} -1 -pirrolidinil-csoport
Xha: 1 - {(6,7-Difenil-3-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il)-karbonil}-2-metil-propil-amino-csoport
Xhb: 2-Fenil- 1 -{(óJ-difenil-S-azabiciklofS^.Olhept-Sili-karbonilj-etil-amino-c söpört
Xhc: 2-Fenil-1 -[ {4-(9-(9,10-dihidro )-antril]-piperazin1 -il) -karbonil]-etil-amino-csoport
Xhd: 2-Fenil-1-{ [4-(9-fluorenil)-piperazin-1 -il]-karbonil}-etil-amino-csoport
Xhe: 2-Fenil-l-{[4-(dibenzo[a,d]ciklohepl-5-il)-piperazin-l-il]-karbonil)-etil-amino-csoport
Xhf: N-Metil-2-(terc-butil)-glicin
Xhg: N-Metil-3-(terc-butil)-alanin
Xhh:N-Etil-valin
Xhi: (R vagy S) 4-Hidroxi-2-(N-benzil-karbamoil]-lpirrolidinil csoport
Xhk: l-[(N-Metil-N-metoxi)-karbamoil]-2-metil-propil-amino-csoport
Xhl: 2-Fenil-l-[(N-metil-N-metoxi)-karbamoil]-etilamino-csoport
Xhm:2-[(N-Metil-N-metoxi)-karbamoiI]-l-pirrolidinil csoport
Xhn: N-Ureido-valin
Xho: Ν,Ν-Dimetil-fenilalanin
Xhp: N,N-Dietil-fenilalanin
Xhq: N,N-Dipropil-fenilalanin
Xhr: Hidroxi-prolin
Xhs: 3-Tienil-alanin
Xht: N,N-Dimetil-3-ciklohexil-alanin
Xhu:N,N-Dietil-3-ciklohexil-alanin
Xhv:N-Izopropil-N-metil-terc-leucin
Xhw:N-Izopropil-N-metil-leucin
Xhx:N-Izopropil-N-metil-izoleucin
Xhy: N-Metil-3-ciklohexil-alanin
Xhz: N-Metil-fenilalanin
Xia: (R vagy S) 4-Hidroxi-2-[N-(2-tiazolil)-karbamoi 1 ] -1 -pirrolidinil-csoport
Xib: (R vagy S) 4-hidroxi-2-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol2-il)-karbamoil]-1 -pirrolidinil-csoport
Xic: (R vagy S) 4-Hidroxi-2-(N-furfuril-karbamoil)-l pirrolidinil-csoport
Xid: (R vagy S) 4-Hidroxi-2-[N-(2-tienil-metil)-karba moil]-1 -pirrolidinil-csoport
Xie: (R vagy S) 4-Hidroxi-2-[N-(l-acenaftilén-metil)karbamoil]-1 -pirrolidinil-csoport
Xif: 1 -[N-(2-Tiazolil)-karbamoil]-2-metiI-propil-amino-csoport
Xig: 2-Fenil-1 -[N-(2-tiazoIil)-karbamoil]-etil-aminoc söpört
Xih: 2-Ciklohexil-glicin
Xii: N-Metil-2-ciklohexil-glicin
Xik: 2-[N-(5-Karbamoil-2-piridil)-karbamoil]-1 -pirrolidinil-csoport
Xim:N-(Metil-amino-szulfonil)-valin Xin: N-[(Terc-butil)-amino-szulfonil]-valin Xio: N-(Morfolino-szulfonil)-valin Xip: N-(Benzil-oxi-karbonil)-valin Xiq: N-(Terc-butoxi-karbonil)-valin Xir: Metil-fenilalaninát
Xis: Etil-fenilalaninát
Xit: Benzil-fenilalaninát
Xiu: Terc-butil-fenilalaninát
Xiv: Benzil-valinát
Xiw: Metil-valinát
Xix: Etil-valinát
Xiy: Terc-butil-valinát
HU 211 745 A9
Xiz: Benzil-prolinát
Xka: Metil-prolinát
Xkb: Etil-prolinát
Xkc: Terc-butil-prolinát
Xkd: N-Laktil-valin
Xke: N-(Metil-szulfonil)-valin
Xkf: N-Metil-N-(metil-szulfonil)-valin
Xkg: N-Tozil-valin
Xkh: N-Ftalil-valin
Az -NH2 végződés azt jelenti, hogy a peptid C-terminális aminosavja amid formában található.
A találmány szerinti vegyületek daganatellenes aktivitását a szokásos módszerekkel vizsgálhatjuk, ideértve például a következőkben ismertetendő módszereket is.
A) In vitro módszerismertetés
A sejttoxicitást a tapadó sejtvonalakra kidolgozott sztenderd módszerek valamelyikével (ilyen például a mikrokultúra tetrazólium próba, angol eredetű rövidítése: MTT) határozhatjuk meg. Ezen próba részletei a szakirodalomból ismertek [Alley, M. C. et. a).: Cancer Research 48. 589-601 (1988)]. A méréshez szükséges mikrotitráló lemez kultúrához exponenciálisan növekvő daganatos sejteket, például HT-29 vastagbél karcinóma vagy LX-1 tüdőtumor sejteket használtunk fel. A 96 mintahelyes mikrotitráló lemez mindegyik mintahelyébe 5000-20 000 sejtet helyeztünk be 150 μΐ tápfolyadékban. és éjjelen át 37 °C-on növesztettük azokat. A vizsgálni szándékozott vegyületeket tízszeres hígításban adtuk a mintahelyekhez 104 és 10'° mólnyi mennyiségben. Ezután 48 órán keresztül inkubáltuk a sejteket. Az élő sejtek számának meghatározása céljából mindegyik mintahelyhez MTT festéket adtunk, éspedig a 2,5-difenil-3-(4,5-dimetil-tiazol-2-ilFtetrazólium-bromid 3 mg/ml koncentrációjú oldatából 50 μΙ-t. A képződött elegyet ezután 5 órán keresztül 37 “C-on inkubáltuk. majd a mintahelyek mindegyikéhez 50 μΐ 25%-os nátrium-lauril-szulfát-oldatot, pH 2 adtunk. Éjjelen át történt inkubálás után a mintahelyek abszorbanciáját 550 nm-nél határoztuk meg ELISA leolvasó segítségével. Az osztódott sejteket tartalmazó míntahelyek adatainak átlagát és +/- hibáját az alábbi képlet alapján számíthatjuk ki:
a kezelt sejtek optikai sűrűsége χ 1OO~T/C% a kontroll sejtek optikai sűrűsége (a T jelentése: kezelt, a C jelentése: kontroll, a T/C% értelmezése: az élő sejtek %-a a kezelt, illetve a kontroll mintahelyekben).
A vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely a sejtek növekedését 50%-ban gátolta, az úgynevezett IC5() érték.
B) in vivő módszerismertetés
A találmány szerinti vegyületek in vivő hatékonyságának vizsgálata különböző preklinikai vizsgáló módszerekkel történhet; a kapott adatok alapján következtetni lehet azok klinikai felhasználhatóságára. A vizsgálatokat rendszerint olyan meztelen egereken végzik, amelyekbe daganatos szövetet, előnyösen humán eredetűt, ültetnek be (ezek az úgynevezett „xenograft” állatok); ez az eljárás jól ismert ezen a hatásterületen. A vizsgálandó vegyületek daganatellenes hatékonyságát úgy értékelik, hogy ilyen xenograftot hordozó állatokat kezelnek velük.
Részletesen szólva, a tímuszoktól megfoszfott meztelen egerekben kifejlődött humán eredetű daganatos szöveteket másik állatba (úgynevezett recipiensbe) ültetik át; az átültetett daganatos szövet tömege 50 mg. Az átültetés napja a 0-ik nap. Hat-tíz nappal később az egereket a vizsgálandó anyagokkal kezelik intravénás vagy intraperitoniális injekcióval, és mindegyik dózishoz egy 5-10 állatból álló csoport tartozik. A vegyületeket naponta adagoljuk 5 napon, vagy 10, illetve 15 napon keresztül, az alkalmazott dózis pedig ΙΟΙ 00 mg/testtömeg kg. A tumor átmérőjét és az állat testtömegét hetente kétszer mérjük. A tumor térfogatát a Vernier mérőkörzővel mért tumor átmérőből határozzuk meg az alábbi képlet alapján:
(hosszúságxszélesség2)/2 = a tumor tömege mg-ban
Mindegyik kezelt csoportnál kiszámítjuk az átlagos tumortömeget, és meghatározzuk a T/C értékét mindegyik csoportnál a kezeletlen kontrollcsoport tumorméretéhez viszonyítva.
A találmány szerinti új vegyületek jó in vitro és in vivő aktivitást mutattak a fentebb ismertetett vizsgáló rendszerekben.
Szekvenciák jegyzéke
1. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 9 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 1. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Val Xaa | Val Pro Val Phe |
| 1 | 5 |
2. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
(A) Hosszúság: 5 aminosavmaradék (B) Típus: aminosav (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (xi) A szekvencia leírása: 2. számú szekvencia Xaa Val Xaa Pro Xaa 1 5
3. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 3. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val Phe |
| 1 | 5 |
HU 211 745 A9
4. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 4. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val Xaa |
5
10. számú szekvenciavázlat (i)A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 10. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Xaa | Pro Val Phe |
5
5. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 5. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val His |
5
11. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 11. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val Phe |
| 1 | 5 |
6. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (11) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 6. számú szekvencia | |
| Xaa | Xaa Xaa Pro | Pro Val Trp |
5
12. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 12. számú szekvencia | |
| Xaa | Xaa Pro Pro | Val Phe |
| 1 | 5 |
7. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (XI) | A szekvencia leírása: 7. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Xaa Phe |
5
13. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 13. számú szekvencia | |
| Xaa | Ile Xaa Pro | Pro Val Phe |
| 1 | 5 |
8. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 8. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Ile Phe |
5
14. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 14. számú szekvencia | |
| Xaa | Xaa Xaa Pro | Pro Val Phe |
| 1 | 5 |
9. számú szekvenciavázlat 15. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői: (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | 55 (B) | Típus: aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | (D) | Topológia: lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 9. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 15. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Xaa Val Phe | Xaa | Leu Xaa Pro Pro Val Phe |
| 1 | 5 | 60 1 | 5 |
HU 211 745 A9
16. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
22. számú szekvenciavázlai (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 5 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 16. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 22. számú szekvencia | ||
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Phe Phe | Xaa | Val Xaa Pro | Xaa Val |
| 1 | 5 | 1 | 5 |
17. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
23. számú szekvenciavázlat
| (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 4 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 15 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 17. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 23. számú szekvencia | ||
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val | Xaa | Val Xaa Xaa |
18. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
24. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 5 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia. | lineáris | 25 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 18. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 24. számú szekvi | ||
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Xaa | Xaa | Xaa Xaa Pro | Pro |
| 1 | 5 | 1 | 5 |
19. számú szekvenciavázlat (it A szekvencia jellemzői:
25. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| IA) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 4 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | ÍB) | Típus. | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 35 (D) | Topológia: | lineáris |
| di I | Molekulatípus: | peptid | (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (XI) | A szekvencia leírása: 19. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 25. számú szekvencia | ||
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val | Xaa | Xaa Pro Pro |
20. számú szekvenciavázlai (i) A szekvencia jellemzői:
26. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 4 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 45 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 20. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 26. számú szekvencia | ||
| Xaa | Xaa Xaa Pro | Pro Val | Xaa | Val Xaa Pro |
21. számú szekvenciavázlat 27. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői: (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 5 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | 55 (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid | (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 21. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 27. számú szekvencia | ||
| Xaa | Val Xaa Xaa | Pro Val | Xaa | Xaa Xaa Pro | Xaa |
| 1 | 5 | 60 1 | 5 |
HU 211 745 A9
28. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
34. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 5 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 5 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 28. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 34. számú szekvencia | ||
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val Xaa | Xaa | Xaa Pro Pro | Xaa |
| 1 | 5 | 1 | 5 |
29. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
35. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 5 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 5 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 15 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 29. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 35. számú szekvencia | ||
| Xaa | Xaa Pro Pro | Val | Xaa | Xaa Pro Xaa | Phe |
| 1 -L | 5 | 1 | 5 |
30. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
36. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 25 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 30. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 36. számú szekvi | ||
| Xaa | Val Pro Pro | Val Phe | Xaa | Val Xaa Pro | Pro Phe Phe |
| 1 | 5 | 1 | 5 |
31. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
37. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 4 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 35 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 31. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 37. számú szekv | ||
| Xaa | Val Pro Pro | Xaa | Val Xaa Pro | Pro Xaa Xaa |
32. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
38. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 4 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav | (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris | 45 (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid | (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 32. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 38. számú szekvencia | ||
| Xaa | Xaa Pro Xaa | Xaa | Val Xaa Pro | Pro Leu Phe |
33. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
(A) Hosszúság: 6 aminosavmaradék (B) Típus: aminosav 55 (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (xi) A szekvencia leírása: 33. számú szekvencia Xaa Val Xaa Pro Xaa Phe 1 5 60
39. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
(A) Hosszúság: 7 aminosavmaradék (B) Típus: aminosav (D) Topológia: lineáris (ii) Molekulatípus: peptid (xi) A szekvencia leírása: 39. számú szekvencia Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe 1 5
HU 211 745 A9
| 40. számú szekvenciavázlat | 46. számú szekvenciavázlat | |||
| (i) A szekvencia jellemzői: | (i) A szekvencia jellemzői: | |||
| (A) | Hosszúság: 7 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: 6 aminosavmaradék | |
| (B) | Típus: aminosav | (B) | Típus: aminosav | |
| (D) | Topológia. lineáris | 5 | (D) | Topológia: lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: peptid | (ü) | Molekulatípus: peptid | |
| (xi) | A szekvencia leírása: 40. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 46. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro Pro Val Alá | Xaa | Val Xaa Pro Xaa Val | |
| 1 | 5 | 10 | 1 | 5 |
| 41. számú szekvenciavázlat | 47. számú szekvenciavázlat | |||
| (i) A szekvencia jellemzői: | (i) A szekvencia jellemzői: | |||
| (A) | Hosszúság: 7 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: 7 aminosavmaradék | |
| (B) | Típus: aminosav | (B) | Típus: aminosav | |
| (D) | Topológia: lineáris | 15 | (D) | Topológia: lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: peptid | (ii) | Molekulatípus: peptid | |
| (xi) | A szekvencia leírása: 41. számú szekvencia | (Xi) | A szekvencia leírása: 47. számú szekvencia | |
| Xaa | Xaa Xaa Pro Pro Val Phe | Xaa | Val Xaa Pro Xaa Leu Phe | |
| 1 | 5 | 20 | 1 | 5 |
| 42. számú szekveneiavázlat | 48. számú szekvenciavázlat | |||
| (i) A szekvencia jellemzői: | (i) A szekvencia jellemzői: | |||
| (A) | Hosszúság: 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: 6 aminosavmaradék | |
| (B) | Típus: aminosav | (B) | Típus: aminosav | |
| (D) | Topológia: lineáris | 25 | (D) | Topológia: lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: peptid | (ü) | Molekuiatípus: peptid | |
| (xi) | A szekvencia leírása: 42. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 48. számú szekvencia | |
| Xaa | Xaa Xaa Pro Pro Val | Xaa | Val Xaa Pro Xaa Xaa | |
| 1 | 5 | 30 | 1 | 5 |
| 43. számú szekvenciavázlat | 49. számú szekvenciavázlat | |||
| (i) A szekvencia jellemzői: | (i) A szekvencia jellemzői: | |||
| (A) | Hosszúság: 7 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság. 6 aminosavmaradék | |
| (B) | Típus: aminosav | (B) | Típus: aminosav | |
| (D) | Topológia: lineáris | 35 | (D) | Topológia: lineáris |
| () | Molekulatípus: peptid | (ii) | Molekulatípus: peptid | |
| (xi) | A szekvencia leírása: 43. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 49. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro Pro Val Phe | Xaa | Leu Xaa Pro Pro Xaa | |
| 1 | 5 | 40 | 1 | 5 |
| 44. számú szekveneiavázlat | 50. számú szekvenciavázlat | |||
| (i) A szekvencia jellemzői: | (i) A szekvencia jellemzői: | |||
| (A) | Hosszúság: 6 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: 6 aminosavmaradék | |
| (B) | Típus: aminosav | (B) | Típus: aminosav | |
| (D) | Topológia: lineáris | 45 | (D) | Topológia: lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: peptid | (ü) | Molekulatípus: peptid | |
| (xi) | A szekvencia leírása: 44. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 50. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro Pro Val | Xaa | Leu Xaa Pro Pro Xaa | |
| 1 | 5 | 50 | 1 | 5 |
| 45. számú szekvenciavázlat | 51. számú szekvenciavázlat | |||
| 0 | i) A szekvencia jellemzői: | (i) A szék vencia jellemzői: | ||
| (A) | Hosszúság: 5 aminosavmaradék | (A) | Hosszúság: 7 aminosavmaradék | |
| (B) | Típus: aminosav | 55 | (B) | Típus: aminosav |
| (D) | Topológia: lineáris | (D) | Topológia: lineáris | |
| (ü) | Molekulatípus: peptid | (ü) | Molekulatípus: peptid | |
| (xi) | A szekvencia leírása: 45. számú szekvencia | (xi) | A szekvencia leírása: 7. számú szekvencia | |
| Xaa | Ile Xaa Pro Xaa | Xaa | Lys Xaa Pro Pro Val Phe | |
| 1 | 5 | 60 | 1 | 5 |
HU 211 745 A9
52. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság. | 6 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 52. számú szekvencia | |
| Xaa | Lys Xaa Pro | Pro Val |
| 1 | 5 |
53. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 5 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 53. számú szekvencia | |
| Xaa | Lys Xaa Pro | Pro |
| 1 | 5 |
54. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 5 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 54. számú szekvencia | |
| Xaa | Lys Xaa Pro | Xaa |
| 1 | 5 |
55. számú szekvenciavázlat fi) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 6 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ii) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 55. számú szekvencia | |
| Xaa | Xaa Xaa Pro | Pro Val |
| 1 | 5 |
56. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 56. számú szekvencia | |
| Xaa | Xaa Xaa Pro | Pro Val Phe |
| 1 | 5 |
57. számú szekvenciavázlat (i) A szekvencia jellemzői:
| (A) | Hosszúság: | 7 aminosavmaradék |
| (B) | Típus: | aminosav |
| (D) | Topológia: | lineáris |
| (ü) | Molekulatípus: | peptid |
| (xi) | A szekvencia leírása: 57. számú szekvencia | |
| Xaa | Val Xaa Pro | Pro Val Lys |
| 1 | 5 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (22)
1. Egy (I) általános képletű peptid - amely képletben
R1 jelentése alkoxi-, alkil-, cikloalkil-, alkil-szulfonil-, fluor-alkil-, trifluor-acetil-, amidino-, ureido-, piperidino-szulfonil-, morfolino-szulfonil-, benzil-oxikarbonil-, alkoxi-karbonil-, szulfamoil- (amely szubsztituálva lehet alkilcsoporttal), hidroxi-, arilszulfonil- (amely szubsztituálva lehet halogénatom, illetve alkil-, dimetil-amino-, nitro- és trifluor-metil-csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel), benzil- (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet halogénatom, illetve alkil-, alkoxi-, nitro- és trifluormetil-csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel) vagy NR3R4-csoport, ahol az R3 és R4 mindegyike vagy hidrogénatom vagy alkilcsoport lehet;
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, acil-, benzoil- vagy benzilcsoport (amely két utóbbi legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet halogénatom, illetve nitro-, trifluor-metil-, alkil- és alkoxicsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel);
R’-N-R2 együtt lehet ftálimidocsoport, illetve egy 5vagy 6-tagú heterociklus, amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált a fenil-, benzil-, alkil-, dimetil-amino-, nitro-, tienil-, karbamoil- és etoxikarbonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel;
A jelentése valil-, izoleucil-, leucil-, allo-izoleucil-, α-amino-izobutanoil-, 3-(terc-butil)-alanil-, 2-(tercbutil)-glicil-, 3-ciklohexil-alanil-, 2,4-diamino-butanoil-, omitil-, lizil-, 2-etil-gliciI-, 2-ciklohexil-glicil-. norleucil-. norvalil- vagy arginil-maradék;
B jelentése Ν-alkil-valil-, -norvalil-, -leucil-, -izoleucil-, -2-(terc-butil)-glicil-, -3-(terc-butil)-alanil-, -3ciklohexil-alanil-, -fenilalanil- vagy -2-ciklohexilglicil-maradék;
D, E, F és G jelentése a prolii-, homoprolil-, hidroxiprolil-, tiazolidin-4-karbonil-, 1-amino-pentil-lkarbonil-, valil-, 2-(terc-butil)-glicil-, izoleucil-, leucil-, 3-ciklohexil-alanil-, fenilalanil-. N-metil-fenilalanil-, tetrahidro-izokinolil-2-karbonil-, 3-tiazolil-alanil-, 3-tienil-alanil-, hisztidil-, 1-amino-indán-1-karbonil-, 2,4-diamino-butanoil-, arginil-. 3piridil-alanil-, 3-(terc-butil)-alanil-, 2-ciklohexilglicil-, lizil-. norvalil-, norleucil- és 3-naftil-alanilmaradékból álló csoportból egymástól függetlenül kiválasztott aminosav-maradék;
X jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, -CH2ciklohexil- vagy aril-alkil-csoport;
A és B együtt, F és G együtt, az R’R2N-CHX-CO- és A együtt, E és F együtt, egyedül vagy párosával (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot jelenthet, amely képletekben
Y jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
HU 211 745 A9 n értéke 1, 2 vagy 3;
V jelentése oxigén- vagy kénatom;
M jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, arilalkil-ciklohexil- vagy -CH2-ciklohexil-csoport;
Q jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
R és Q együtt kötést alkothat;
U jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, fenil- vagy cikloalkilcsoport; és
W jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy fenilcsoport;
t, u, v, és w értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; és K jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aminocsoport; azzal a fenntartással, hogy ha t, u, vés w értéke 0, akkor K jelentése hidroxi-, alkoxi-, benzil-oxi- vagy fenoxicsoporttól eltérő és továbbá, ha t, u és v értéke 0, akkor K jelentése hidroxi- vagy alkoxicsoporttól eltérő és fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R’-N-R2 jelentése ftálimido-csoport vagy egy 5- vagy 6-tagú heterociklus az 1 -pirrolidinil-. Ι-pirrolil-, 1-pirazolil-, 1-imidazolil-, 1,2,4-triazol1-il-, piperidino-, morfolino-, tetrahidro-1.4-tiazin-4-il-, l-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il- vagy 1,1-dioxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-csoportok közül, amely lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált a fenil-, benzil-, alkil-, dimetil-amino-, nitro-. tienil-, oxo-. karbamoil- vagy etoxikarbonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben K jelentése R5-N-R6 általános képletű aminocsoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fluor-alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport (amely utóbbi legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet halogénatom. illetve trifluor-metil-. nitro-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilvagy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fluor-alkilvagy fenilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet, halogénatom, illetve trifluormetil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil- (amely gyűrűs rendszert is képezhet), 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzilcsoport [amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet, halogénatom, illetve trifluormetil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil- (amely gyűrűs rendszert is képezhet), 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel]; vagy naftilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, fenoxi- vagy 1-7 szénatomos alkilszulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzhidrilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve trifluor-metil-, nitro-, Nbenzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonilcsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy bifeni le söpört (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy tritilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált, lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzhidril-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-. 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzhidril-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluor-metil-. nitro-. N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy naftil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-. Ν,Ν-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy acenaftenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-. fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy
HU 211 745 A9 acenaftenil-metil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy piridilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzotiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-. 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzizotiazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluor-metil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzpirazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-. 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy benzoxazolilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy fluorenilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom. illetve a trifluormetil-, nitro-. Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy amino-fluorenil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, halogénatom, illetve a trifluor-metil-. nitro-, Ν-benzil-karbamoil-. N,N-dibenzil-karbamoil-. 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-. benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy pirimidilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet halogénatom, illetve a trifluormetil-, nitro-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituensekkel); vagy
5-tagú heteroarilcsoport [amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet az egymástól függetlenül kiválasztott alább felsorolt csoportok valamelyikével: halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, tio-metil-, tio-etil-, tio-fenil-, pikolil-, acetil-, etoxi-karbonilmetil-, karbamoil-, Ν-benzil-karbamoil-, N,N-dibenzil-karbamoil-, 1—4 szénatomos alkil-, (amely egy gyűrűs rendszert képezhet), 1—4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi- fenil- (amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal), benzil(amely legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül kiválasztott halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, naftil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, fenil-szulfonil- vagy 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal)]; vagy
-CHR7-5-tagú heteroaril (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet egymástól függetlenül kiválasztott halogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, karbamoil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal), amelyben R7 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; vagy
R5 és R7 együtt -(CH2)3- vagy -(CH2)4- csoportot képeznek.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben K jelentése R5-N-R6 általános képletű csoport, amelyek együtt az alábbi csoportok valamelyikét képezhetik: l,l-dioxo-tetrahidro-l,4tiazin-4-il-, l-oxo-tetrahidro-l,4-tiazin-4-il-, 1-pirrolidinil-, tetrahidro-l-l,4-tiazin-4-il-, 2-izoindolinil-, 1indolinil-, 1-piperazinil-, morfolino-, piperidino-,
1,2,3,4-tetrahidro-kinolin- 1-il-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-, 4-difenil-metil-l-piperazinil-, 4-(9-fluorenil)-l-piperazinil-, 4,4-difenil-1-piperidinil-, 4-(difenil-metilén)-1 -piperidinil-, 6,7-difenil-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il-, 4-(5-dibenzo[a,d]-cikloheptil)-l-piperazinil-, 6-fenil-azabiciklo[3,2,0]hept-3-il- vagy 4[9-(9,10-dihidro-antril)]-1 -piperazinil-csoport, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituálva lehetnek egymástól függetlenül egy vagy több egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituenssel az alábbiak közül: halogénatom, trifluor-metil-. nitro-, oxo-, ciano-, Ν,Ν-dimetil-amino-, N-benzil-karbamoil-, Ν,Ν-dibenzil-karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-csoport (amely anellált gyűrűrendszert képezhet), továbbá 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benzil43
HU 211 745 A9 oxi-, naftil-, pirimidil-, etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, pirrolidinil-, piperidinil-, tienil-, pirrolil-, N-izopropil-karbamoil-metil-, Ν-tetrametilén-karbamoil-metil-, morfolino-karbonilmetil-, benzil- (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, etil-tio-, etil-szulfinil-, etil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal), végül fenilcsoport (amely legfeljebb háromszorosan szubsztituált lehet egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, trifluor-metil-, tio-metil-, tioetil-, 1-4 szénatomos alkil-, és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal).
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben t, u, v és w értéke 0, és K jelentése hidroxi-, benzil-oxi-, fenoxi- vagy alkoxi-csoporttól eltérő.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben t, u és v értéke 0, és K jelentése hidroxi- vagy alkoxi-csoporttól eltérő.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben t, u. v és w értéke 1, és K jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. amelyekben t, u és v értéke 1, w értéke 0, és K jelentése hidroxi-. alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxi-csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - amelyekben t és u értéke 1, v és w értéke 0, és K jelentése hidroxi-. alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxi-csoport.
10. Egy (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának felhasználása rákos betegség kezelésére szolgáló gyógyszerben.
11. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
12. Egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület emlősben tumor kezelésére való felhasználása, ami ilyen tumorral rendelkező emlősnek a vegyület tumort gátló mennyiségének beadásából áll.
13. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a vegyületet a peptidkémia ismert módszereivel állítjuk elő.
14. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, különösen ahogy az előbbiekben leírtuk vagy példákkal szemléltettük azokat.
15. Egy 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk vagy példákkal szemléltettük.
16. A 12. igénypont szerinti felhasználás, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk vagy példákkal szemléltettük.
17. Eljárás egy 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk vagy példákkal szemléltettük.
18. Gyógyszerkészítmény tumor és/vagy rákos betegség kezelésére emlősben, amely készítmény egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak bármely izomerét vagy fizológiásan elfogadható sóját tartalmazza.
19. Egy, az 1-11., 14., 15. és 18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy készítmény felhasználása egy emlősben tumor és/vagy rákos betegség kezelésére szolgáló vegyület vagy készítmény gyártásában, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk vagy példákkal szemléltettük.
20. Egy. az 1-11., 14., 15., 18. és 19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy készítmény, amenynyiben emlősökben tumorok kezelésében való felhasználásra szolgáló utasításokkal van ellátva.
21. Egy 20. igénypont szerinti vegyület vagy készítmény, amennyiben az utasítások nyomtatott vagy írott formában vannak.
22. Egy 21. igénypont szerinti vegyület vagy készítmény, olyan csomagolásban vagy tárolóedényben szállítva, amelyen vagy amelyben az említett utasítások vannak.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88578892A | 1992-05-20 | 1992-05-20 | |
| US98569692A | 1992-11-25 | 1992-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211745A9 true HU211745A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27128772
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403320A HUT71398A (en) | 1992-05-20 | 1993-05-10 | Derivatives of dolastatin |
| HU95P/P00711P HU211745A9 (en) | 1992-05-20 | 1995-06-30 | Novel peptides, the preparation and use thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403320A HUT71398A (en) | 1992-05-20 | 1993-05-10 | Derivatives of dolastatin |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642530B1 (hu) |
| JP (2) | JP3523253B2 (hu) |
| KR (1) | KR100286242B1 (hu) |
| CN (1) | CN1065874C (hu) |
| AT (1) | ATE169637T1 (hu) |
| AU (1) | AU669710B2 (hu) |
| CA (1) | CA2136339C (hu) |
| CZ (1) | CZ292612B6 (hu) |
| DE (1) | DE69320339T2 (hu) |
| DK (1) | DK0642530T3 (hu) |
| ES (1) | ES2118955T3 (hu) |
| FI (1) | FI120692B (hu) |
| HU (2) | HUT71398A (hu) |
| IL (1) | IL105651A (hu) |
| MX (1) | MX9302927A (hu) |
| NO (1) | NO310465B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ252147A (hu) |
| RU (1) | RU2116312C1 (hu) |
| SI (1) | SI9300267A (hu) |
| UA (1) | UA45304C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993023424A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| DE4415997A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung |
| DE4415998A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
| DE19527574A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden |
| DE19527575A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von peptidischer Wirkstoffe |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| AU775090B2 (en) * | 1995-12-15 | 2004-07-15 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Antineoplastic peptides |
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5741892A (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pentapeptides as antitumor agents |
| US5939527A (en) * | 1996-07-30 | 1999-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Tetrapeptides as antitumor agents |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6143721A (en) | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO1999015130A2 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | ARIZONA BOARD OF REGENTS, actingon behalf of ARIZ ONA STATE UNIVERSITY | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
| US6686445B1 (en) | 1997-09-24 | 2004-02-03 | Arizona Board Of Regents, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| ATE415413T1 (de) | 2002-07-15 | 2008-12-15 | Univ Princeton | Iap-bindende verbindungen |
| ATE412409T1 (de) | 2003-11-24 | 2008-11-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Verfahren zur reinigung von pravastatin |
| WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| ATE190983T1 (de) * | 1991-08-09 | 2000-04-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
-
1993
- 1993-05-10 RU RU94046434A patent/RU2116312C1/ru active
- 1993-05-10 CA CA002136339A patent/CA2136339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 DE DE69320339T patent/DE69320339T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 KR KR1019940704157A patent/KR100286242B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 UA UA94129207A patent/UA45304C2/uk unknown
- 1993-05-10 AU AU40662/93A patent/AU669710B2/en not_active Expired
- 1993-05-10 AT AT93909931T patent/ATE169637T1/de active
- 1993-05-10 HU HU9403320A patent/HUT71398A/hu unknown
- 1993-05-10 WO PCT/EP1993/001138 patent/WO1993023424A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-10 ES ES93909931T patent/ES2118955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 NZ NZ252147A patent/NZ252147A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 DK DK93909931T patent/DK0642530T3/da active
- 1993-05-10 CZ CZ19942843A patent/CZ292612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 IL IL10565193A patent/IL105651A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 EP EP93909931A patent/EP0642530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 JP JP51985193A patent/JP3523253B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 MX MX9302927A patent/MX9302927A/es unknown
- 1993-05-20 SI SI9300267A patent/SI9300267A/sl unknown
- 1993-05-20 CN CN93107702A patent/CN1065874C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-17 FI FI945416A patent/FI120692B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-18 NO NO19944419A patent/NO310465B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00711P patent/HU211745A9/hu unknown
-
2003
- 2003-11-13 JP JP2003384393A patent/JP2004149538A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100286242B1 (ko) | 2001-04-16 |
| IL105651A0 (en) | 1993-09-22 |
| NO944419D0 (no) | 1994-11-18 |
| CN1065874C (zh) | 2001-05-16 |
| RU94046434A (ru) | 1996-10-27 |
| FI945416A0 (fi) | 1994-11-17 |
| AU669710B2 (en) | 1996-06-20 |
| CZ284394A3 (en) | 1995-05-17 |
| DK0642530T3 (da) | 1998-10-26 |
| CN1085563A (zh) | 1994-04-20 |
| EP0642530B1 (en) | 1998-08-12 |
| JPH07506580A (ja) | 1995-07-20 |
| HUT71398A (en) | 1995-11-28 |
| RU2116312C1 (ru) | 1998-07-27 |
| IL105651A (en) | 1998-07-15 |
| SI9300267A (sl) | 1993-12-31 |
| WO1993023424A1 (en) | 1993-11-25 |
| CA2136339A1 (en) | 1993-11-25 |
| NO944419L (no) | 1995-01-09 |
| EP0642530A1 (en) | 1995-03-15 |
| JP3523253B2 (ja) | 2004-04-26 |
| DE69320339T2 (de) | 1998-12-17 |
| NZ252147A (en) | 1996-10-28 |
| NO310465B1 (no) | 2001-07-09 |
| CZ292612B6 (cs) | 2003-11-12 |
| MX9302927A (es) | 1993-11-01 |
| FI945416A (fi) | 1994-11-17 |
| ES2118955T3 (es) | 1998-10-01 |
| DE69320339D1 (de) | 1998-09-17 |
| UA45304C2 (uk) | 2002-04-15 |
| ATE169637T1 (de) | 1998-08-15 |
| AU4066293A (en) | 1993-12-13 |
| FI120692B (fi) | 2010-01-29 |
| JP2004149538A (ja) | 2004-05-27 |
| CA2136339C (en) | 2008-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72067A (en) | Dolostatin analog | |
| HU211745A9 (en) | Novel peptides, the preparation and use thereof | |
| KR100437986B1 (ko) | 신규한 돌라스타틴 유도체, 그들의 제법 및 용도 | |
| KR20000076099A (ko) | Ｃ-말단에 카르보닐 및 헤테로고리 작용기를 갖는 돌라스타틴 15 유도체 | |
| SK187999A3 (en) | Dolastatin 15 derivatives and use thereof | |
| CA2237721C (en) | Antineoplastic peptides | |
| CZ20001211A3 (cs) | Prostředky pro léčení revmatoidní artritidy |