JPH07506580A - ドラスタチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ドラスタチン誘導体 本明細書中に記載された発明は、　ドラスタチン−１Ｏおよびドラスタチン−１ ６（米国特許第４８７９２７８号明細書、！９８９年目月７日；米１■第４８１ ６４４４号明細書、１９８９年３月２８日）と比較して、新生組織による疾患の ために潜在的に改善された治療的有用性を示す新規ペプチドおよびその誘導体を 提供するものである。更に、乏しい天然源から実験により生成されなければなら ないドラスタチン−１Ｏおよびドラスタチン−口とは興なり、本発咀による化合 物は、以下に詳細に記載されているように有利に合成させることができる。更に 、　ドラスタチン−１Ｏは、酸に対して不安定である。構造体内での変化が僅か であっても、活性の損失が完全に生じうろことが記載されている（　Ｂｌｏｃｂ ｅｍｌｃｍｌ　Ｐｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　’１４４０１！、　Ｎｏ、８．　 第　１８５９〜１８６４　頁、　１９９Ｇ）。 本発明による化合物は、式！： 〔式中、 Ｒ１は、アルコキ７基、有利にＣ１〜Ｃ，アルコ牛シ基：アルキル基、有利にＣ １〜Ｃシアル亭ル基；シクロアルキル基、有利にＣ１〜ｃ、Ｖクロアルキル基： アルキルスル−ニル基、有？Ｉに０１〜Ｃ，アルキルスルホニル基：フルオロア ルキル基、有利にフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、　トリフルオロエチ ル基、フルオロイソプロピル基、　トリフルオロイソプロピル基；トリフロロア セチル基；アミジノ基；ウレイル基；ヒヘリノノスルホニル基；モルホリノスル ホニル基；ベンジルオ亭７カルポニル基：アルキルオ亭ジカルボニル基、（ｒ　 ＩＩにＣ１〜ＣＩアルキルオキシカルボニル基；アルキル、有利にＣ、−Ｃ、ア ルキルによってＩＩ損されていてもよいアミノスルホニル基；ヒドロキシ基；ア ルキル（ａ利ニＣ１〜ＣＩ）、−Ｎ（ＣＨ＋）ｓ、ニトロ、７％　Ｃｌゲ／およ びＣＦｓから独立に選択された１個またはそれ以上の置換基によって置換されて いてもよいアリールスルーニル基：アルキル（有利にＣ１〜Ｃ，アルキル）、ア ルコキノ（有利にＣ３〜Ｃ４アルコキシ）、ニトロ、ハロゲンおよびＣＦｍから 独立に選択された３個までの１ｉｔｔ＊基によって置換されていてもよいベンジ ル基；またはＲ１およびＲ’がそれぞれ水素原子またはアルキル基、有利にＣｌ −Ｃ４アルキル基であることができるＮＲ”Ｒ’であり、 Ｒ″は水素原子；アルキル基、有利にＣ１〜Ｃ４アル亭ル基：フルオロアルキル 基、有利にフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、フ ルオロイソプロピル基、トリフルオロインプロピル基；／クロアルキル基、有Ｉ ＩにＣ５〜Ｃ，シクロアルキル基；７　フル基、ｑ　ＩＩにＣ，−Ｃ・シクロア ルキル基；ニトロ、ｒ）ロゲン＋　ＣＦ　Ｉ、アルキル（有利にＣ１〜Ｃ，アル キル）わ上びアルフキ／（Ｃ１〜ｃ１アルコキ／）から独立に選択された３個ま での置換基によって次の双方がｔｍされていてもよいベンゾイル基またはベンジ ル基であ）１１−　Ｎ　Ｒｌは一緒になって、フタルイミド基であることができ るか、またはＷｌｔｌｌされていなくともよいかまたはフェニル、ベンジル、ア ルキル（有利にＣ１〜Ｃ，アルキル）、Ｎ（ＣＨ＋）＋、ニトロ、チェニル、Ｃ ＯＮ　Ｈ、およびＣ００ＥＬから独立に選択された１個またはそれ以上の置換基 によって置換されていてもよい５または６員の慢素環式基であることができ；Ａ 　は　バ　リ　ル残基、イ　ン　ロ　イ　フル残基、ロ　イ　フル残基、ア　ロ 　−　イ　ノ　ロ　イ　ン　ル残基、α　−ア　ミ　ノ　イ　ソ　ブ　タ　ノ　 イ　ル残基、３−第三ブチルアラニル残基、２−第三ブチルグリフル残基、　３ −シクロヘキ／ルアラニル残基、　２゜４−ノアミノブタノイル残基、オルニチ ル残基、　リシル残基、　２−エチルグリシル残基、　２−ンクロヘキ／ルグリ ／ル残基、　リシル残基またはアルギニル残基であり。 ８４Ｎ−アルキルが有利にＮ−メチルまたはＮ−メチルであるようなＮ−アルキ ル−バリル残基、Ｎ−アルキルーロイアル残基、Ｎ−アルキル−イソロイシル残 斌、Ｎ−アルキル−２−第三ブチルグリシル残基、Ｎ−アルキル−３−第三ブチ ルアラニル残１、Ｎ−アルキル−３−シクロヘキンルアラニル残基、Ｎ−アルキ ル　フェニルアラニル残基、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシル残基、Ｎ−アル キル−ノルロイシル残基マたはＮ−アルキル−２−シフａへ亭シルグリシル残基 であり： Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、プロリル残基、ホモ−プロリル残基、　ヒドロキシプロ リル残基、チアゾリジニル−４−カルボニル残基、　１−アミノペンチル−１− カルボニル残基、バリル残基、２−第三ブチルグリフル残基、イ　ノ　ロ　イ　 ７　ル残基、ロ　イ　シル残基、３−　シ　り　ロ　ヘキ／ルアラニル残基、フ ェニルアラニル残基、Ｎ−メチルフェニルアラニル残基、テトラヒドロインキノ リル−２−カルボニル残基、３−チアゾリルアラニル残基、　３−チェニルアラ ニル残基、　ヒスチジル残基、　１−アζツインツルーｌ−カルボニル残基、２ ．４−ジアミノブタノイル残基、　アルギニル残基、　３−ピリジルアラニル残 基、３−第三ブチルアラニル残Ｍ、２−／クロヘキ／ルグリンル残基、　リシル 残基、　ノルロイフル残基および３−ナフチルアラニル残晟から構成されている 群から独立に選択されたものであり；Ｘは水素原子、アルキル基（有利に線状ま たは分子鎖状Ｃ＋−Ｃｏアルキル基）、シクロアルキル基（有利にンクロヘキシ ル基＞、−ＣＨｍ−ンクロヘキシル基マたはアリールアルキル基（有利にベンジ ル基またはフェニルエチル基）であり； 一緒のＡおよびＢ、−緒のＦおよびＧ、一緒のＲＩ　ＲｊＮ−ＣＨＸ−Ｃｏおよ びＡ、−緒１７）ＥおよびＦは、単独でかまたは対になって、 （この場合、Ｙは水素原子または低級アルキル基（有利にメチル基またはエチル 基）であり；Ｚは水素原子または低級アルキル基（有利にＣ６〜Ｃｍアルキル基 ）であり：ｎは１、２または３であり：Ｖは酸素原子または硫黄原子であり；Ｍ は水素原子、低級アルキル基（有利にＣ１〜Ｃ１アルキル基）、アリールアルキ ル基（有利にヘノジル基またはフェネチル基）、ンクロヘキ／ル基または−Ｃ１ １、−ンクロヘキシル基であす；Ｑは水素原子であり；Ｒは水素原子または低級 アルキル＋＆　＜　Ｃｔ〜ＣＩアルキル基）であり；或いはＲおよびＱは一緒に なって１個の結合を形成し：Ｕは水素原子、ａｔ級フルキル基（有利にＣ１〜Ｃ ，アルキル基）、フェニル基または／クロアルキル基（有利にシクロアルキル基 ）であり；Ｗは水素原子、低級アルキル基（有利にＣｌ−Ｃ，アルキル基）また はフェニル基である）であることができ； ＋、ＵＳ　ＶおよびＷは独立に０または１であり；かっにはヒドロ本７部分、ア ルコキン部分（’ｆｆ利にＣ１〜Ｃｌアルフキ７部分）、フェノキシ部分、ペン ジルオ牟／部分または置換されたかまたはＷ１換されていないア、ノ部分であり ； 但し、　Ｌ、ｕ＋ｖおよびＷが０である場合には、Ｋはヒドロ本７部分、アルコ キン部分、ベンゾキシ部分またはフェノキン部分ではないものとし；さらにｔ、 ｕおよびＶが０でえある場合には、Ｋはヒドロキシ部分またはアルフキ７部分で はないものとする〕で示される新規ペプチドおよびその生理的に認容される酸と の塩を包含する。 また、本発明は、式Ｉの化合物の製造法、このような化合物を製薬学的に認容性 の担持剤と一緒に含有する医薬調剤およびこの医薬調剤を哺乳動物において腫瘍 を治療するために使用する方法を提供する。 本発明による化合物の１つの二次的種類は、Ｒ’−Ｎ−ＲＩがフタルイミド基で あるか、或いは置換されていないか、またはフェニル、ベンジル、アルキル（有 利にＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（ｃＨｓ）＋、ニトロ、チェニル、オキ八　ＣＯ Ｎ　Ｈ＋およびＣ００Ｅｔから独立に選択することができる１個またはそれ以上 の置換基で置換されていてもよい式： て示される５または６員の複素環式基であるような式１の化合物を包含する。 本発明による化合物の別の二次的種類は、にが式：Ｒ＠−Ｎ　−Ｒ’で示される アミノ部分であるような式Ｉの化合物を包含し、この場合 Ｒ１は水素原子であるか、　ヒドロ牛ン基であるか、Ｃ＋〜Ｃ＋アルコキン基フ キるか、ベンジルオキシ基であるか、　Ｉｌｌ！！またはそれ以上の弗素原子に よって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ，アルキル基であるか、Ｃｍ〜Ｃマ／クロ アルキル基であるか、または独立にＣＦ　珈、ニトロ、ＣＩ−Ｃ，アルキルスル ホニル、Ｃ＋〜Ｃ，アルキルスルホニル、　Ｃ１〜Ｃ１アルコキシ、　フェノキ シ、　ベンフキ／、ハロゲンまたはＣ＋〜Ｃ，アルキルであってもよい３１１ｊ ｌまでの置換基によって置換されていてもよいヘノジル基であり、 Ｒｏは水素原子であるか、　１ｌＩＩＩまたはそれ以上の弗素原子によって置換 されていてもよいＣ８〜Ｃ，アルキル基であるか、　Ｃｏ−Ｃシンクロアルキル 基であるか、フェニル基（この場合この基は、独立にＣＦ　＊、ニトロ　／％ロ ゲノ、ＣＯＮ　ＨＢ　ｚ　ｌ、ＣＯＮ　（Ｂ　ｚ　Ｉ　）　ｅ、環式系を形成す ることができるＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ４アルコキ／、　フェノキン、ベ ンゾキシまたはＣ＋〜Ｃ！アルキル−スルホニルであることができる３ａまでの Ｗｌ置換基よって置換されていてもよい）であるか、べ／ジル基（この場合この 基は、独立にＣＦ　Ｉ−ニトロ、ｒｙ　ロゲ／、Ｃ０ＮＨＢｚ　Ｉ、ＣＯＮ　（ Ｂ　Ｚ　ｌ　）　ｍ、環式系を形成することができるＣ１〜Ｃ１アルキル、Ｃ− Ｃｌγルフキン、フェノキ７、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ，アルキル−スルホニ ルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）である か、ナフチル基（この場合この基は、独立にＣＦ　ｊｑ　ニトロ、ハロ　ゲ　ン 、Ｃ０Ｎ）ｌＢｚ　１％　ＣＯＮ　（Ｂｚ　１）　＊、Ｃ■〜Ｃ，アルキル、　 Ｃ５〜Ｃ６アルコキシ、ベンフキ／、フェノキ／またはＣ１〜Ｃ，アル牟ルース ルホニルであることができる２１ｍまでの置換基によって置換されていてもよい ）であるか、 ベノズヒドジル基（この場合この基は、独立にＣＦｓ、ニドａ、／’１　ロゲ７ ．Ｃ０ＮＩｌ［ｌｚ　１．ｃＯＮ　（Ｂｚ　Ｉ）ｓ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ＋ 〜Ｃ，アルコキン、　フェノキシ、べ／／キンまたはＣ＋〜Ｃ，アルキル−スル ホニルであることができる２＠までの置換基によって置換されていてもよい）で あるか、 ビフェニル基（この場合この基は、独立にＣＦ　Ｉ、ニトロ、Ｉ−ロ　ゲ　）、 ＣＯＮ　Ｉｆ　１１　ｚ　ｌ、ＣＯＮ　（Ｏｚ　Ｉ）　ｔ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル 、Ｃ１〜Ｃ４アルコキン、　フェノキン、ベン／キンまたはＣ１〜Ｃｆアルキル −スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよ い）であるか。 トリフェニルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ　９、　ニ　ト　ロ、／ ＼ロ　ゲ　ン、Ｃ０ＮＨＢｚｌ、　Ｃ０Ｎ（ＢＩＩ）＋−Ｃ＋〜Ｃ１アルキル、 　Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、　フェノキ／、ベンフキ７またはＣ１〜Ｃ，アルキル −スルホニルであることができる３１１１までの置換基署こよってｉＦｌ換され ていてもよい）であるか、ぺ／ズヒドジルエチル基（この場合この基鴫よ、独立 にＣＦＩ％　二　）　０．７％Ｏゲ　ン、Ｃ０ＮＨＢｚｌ、Ｃ０Ｎ（ＢＺＩ）＋ 、Ｃ＋〜Ｃ，アルキル、　Ｃ８〜Ｃ１アルコキン、フェノキ／、ベンゾキンまた はＣ５〜Ｃ＋アルキル−スルホニルであることができる２＠家での置換基によっ てｌ１ｍ１！されていてもよい）であるか、ベノズヒドリルメチル基（この場合 この基１、独立１こＣＦ　Ｉｆ　ニトロ、／翫ロゲン、Ｃ０ＮＨＢｚ１．Ｃ０Ｎ （ロア、１）１．ｃｌ〜ＣＩアルキル、　Ｃ＋〜Ｃ，アルフキ１１フエノキ／、 ベンゾキンまたはＣ＋〜Ｃ，アルキル−スルーニルであることができる２１１ま での置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ナフチルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦｓ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ０ ＮＩＩＢｙ、１．ＣＯＮ　（Ｈｚ　ｔ’ｓ、Ｃ、−Ｃ、アルキル、Ｃ＋〜Ｃ，ア ルコキシ、　フェノキシ、へ／／キ／またはＣ１〜Ｃ，アルキル−スルホニルで あることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 アセナフチル基（この場合この基は、独立にＣＦ　ｅ、ニド　０、ハ　ロ　ゲ　 ン、Ｃ０ＮＩＩｎｚ　１．ＣＯＮ　（［Ｉｚ　ｌ）　ｓ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、 Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、　フェノキン、ぺ／ｌキ／またはＣ＋〜Ｃ，アルキル− スルホニルであることができる２１１までの置換基によって置換されていてもよ い）であるか、 アセナフチルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ　Ｉｓ　二”、ハロゲノ 、Ｃ０ＮＨＢｚ１．Ｃ０Ｎ（ＢＺｌ）１％ｃＩ〜ＣＩアルキル、　Ｃ＋〜Ｃ，ア ルコキン、フェノキン、ベンゾキノまたはＣ１〜Ｃ，アルキル−スルホニルであ ることができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ビリノル基（この場合この基は、独立にＣＦ　＋、ニトロ、ハロゲノ、　Ｃ０Ｎ ）ＩＢｚ　ｌ、ＣＯＮ　（Ｂｚ　Ｉ）＋、０１〜ＣＩアルキル、　ｃ、−Ｃ，ア ルコキシ、　フェノキン、ベノｌキ／またはＣ、＋−Ｃ、アルキル−スルホニル であることができる２１１！までのｗ１換基によって置換されていてもよい）で あるか、 ピコリル基（この場合この基は、独立にＣＦａ、ニトロ、ハＯゲ　ン、Ｃ０ＮＨ Ｂｚｌ、ＣＯＮ　（Ｂｚｌ）　ｒ％　Ｃ＋〜Ｃ１アルキル、Ｃ＋〜Ｃ１アルコキ ／、フェノキ／、べ／／キ／またはＣ＋”−ＣＴアルキル−スルホニルであるこ とができる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 べ／／チア／リジル（この場合この基は、独立にＣＦ＋、二　ト　ロ、ハ　ロ　 ゲ　ン　、Ｃ０ＮＩＩ　ロ　ｚｌ、ｃＯＮ（ｆｌｚｌ）＊、Ｃ１〜ＣＩアルキル 、　Ｃ＋〜Ｃ，アルコキン、　フェノキン、ベノ／キ／またはＣ１〜Ｃ，アルキ ル−スルホニルであることができる２＠までの置換基によって置換されていても よい）であるか、 ベノズイノチア／ジル基（この場合この基は、独立にＣＦ＋、ニ　ト　ロ、ハａ 　ゲ　ン、ＣＯＮ　Ｉｔ　Ｂ　ｚ　ｌ、Ｃ０Ｎ（８Ｚ１）＋、Ｃ＋〜Ｃ１アルキ ル、　Ｃ１〜ＣＩアルコキン、フェノキ／、ベンフキ７または（１＝　Ｃ、アノ レキルースルすニルであることができる２個までの置換基によって置換されてい てもよい）であるか、 ヘノ／ピラノリル基（この場合この基は、独立にＣＦｓ、ニ　ト　ロ、ハｅ　ゲ 　／　、ｃＯＮＨＢｚ　１．ｃＯＮ　（Ｂｚ　ＩＬ。 Ｃ７〜Ｃ，アルキル、　Ｃ３〜Ｃｌアルコキ／、　フェノキ／、ヘノフキ／また はＣ３〜Ｃ！アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によっ て置換されていてもよい）であるか、 ベノ／オキサシリルｒＡ（この場合この基１、独立番二〇１・３、　ニ　ト　ロ 、Ｉ−ロ　ゲ　ン、ＣＯＮ　Ｉｆ　ｕ　ｚ　Ｉ、ＣＯＮ　（１１ｚｌ）＊、ｃ　 、　〜ｃ　、アルキル、　Ｃ１〜ＣＩアルコキシ、　フェノキ／、ベンゾキノま たは０１〜Ｃ，アルキｌレースルトニルであることができる２個までの置換基１ こよつて置換されていてもよい）であるか、 フルオレニル基（この場合この基は、独立ζこＣＦ＋、ニド　ロ、ハロ　ゲ　７ ．Ｃ０ＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（ＢＺＩ）ｍ−Ｃ３〜Ｃｌアルキル、　Ｃ＋〜Ｃ，ア ルコキシ、　フェノキシ、へ／／キ／またはＣ１〜Ｃ，アルキル−ス！レホニル であることができる２１９１までのＭｔＩｉ基によって置換されていてもよい） であるか、 アミ／フルオレニル基（この場合この基＋１、独立にＣＦｌ、ニドｌｊ＋／Ｘロ ゲ／、Ｃ０ＮＨＢｚ　１％　ＣＯＮ　（Ｂｚｌ）＋、Ｃ１〜Ｃ１アルキル、　Ｃ １〜Ｃ４アルコキン、　フェノキ／、ベンゾキンまたはＣ１〜Ｃ，アルレキｌレ ース１１士ニルであることができる２個までの置換基によって置換されていても よい）であるか、 ビリニジニル基（この場合この基は、独立（こ（Ｆ　ｌ＋　ニド　ロ、／１　ロ 　ゲ　ン、Ｃ００Ｅｔ、　Ｃ０ＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（＋３ｚｌ）＋、環式系を形 成させること力（できる０１〜ＣＩアルキル、　ＣＩ＋−Ｃ，アルフキ／、　フ ェノキ／、ヘノフキ／またはＣ１〜Ｃ，アルキＪレースルーニルであることがで きる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ５員のへテロアリール基［この場合この基は、独立にＣＦｌｌ　ニトロ、７％　 （ｆｆゲノ、　／アノ、ＣＯＯＭｅ％　Ｃ０ＯＥ　ｔ、チオメチル、チオエチル 、チオフェニル、ピッ　リ　ル、アセ　チ　ル、　ＣＨｓ　ＣＯＯＥ　ｔ、ＣＯ Ｎ　Ｈ＊、Ｃ０ＮＨＢｚｌ、Ｃ０Ｎ（Ｂｚｌ）ｓ、Ｃ＋　〜Ｃｈ　７　／ｌ／キ ルー　Ｃｍ〜Ｃ１／クロアルキル、複素環式基と一緒になって二環式系を形成さ せるＣＩ−ｃ１アルキレン基、ｃＩ〜ＣＩアルコキ７、フキノキン、ベンゾキン 、フェニル（この場合、この基は独立にニトロ、　ＣＦ、、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ ４アルキルであることができる４個までの置換基によって置換されていてもよい ）、ベンジル（この場合、　この基は独立にニトロ、　ＣＦ　Ｉ、ハロゲン、Ｃ １〜ＣＩアルキル、ナフチル、Ｃ１〜Ｃ，アルキル−スルホニル、フェニルスル ホニルまたは０１〜Ｃ，ジアルキルアミノであることができる４個までの置換基 によって置換されていてもよい）〕であるか、または−ＣＨＲ’−５貝のへテロ アリール基（この場合、この基は、独立にＣＦ＋、二）ｏ、ハｅ＋ゲン、Ｃ０Ｎ ＨＢｚ＋−ＣＯＮ　（Ｂ　ｚ　Ｉ　）　ｔ、Ｃ００Ｂｚ１　Ｃ００Ｅｔ＋　Ｃ０ ０ＣＨ（Ｃ）（Ｉ）ｌ、Ｃ０ＮＨ，、Ｃ００Ｂｚ１．Ｃ＋〜Ｃ，アルキル−Ｃ＋ 〜Ｃ，アルフキ／、フェノキノ、ベンフキ／、フェニル、ベンジル、ナフチルま たはＣ１〜Ｃ，アルキル−スルホニル［Ｒ＋−水素原子、線状または分子鎖状Ｃ ７〜Ｃ，アルキル、ペンノル；またはＲ′およびＲ’１１−緒になって　（ＣＨ ｓ）＋−または−（ＣＭ、）、−を形成する］であることができる２＠までの置 換基によって！Ｆｉｌｌされていてもよい）である。 この二次的１１１１＋は、　ｔ、ｕ、ｖおよびＷが独立に０または１であり、Ｒ １，Ｒ１およびＸが低級アルキル基てあり、ＡおよびＦが低級アル亭ルアミノ酸 であり、ＩＩがＮ−低級アルキル化された低級アルキルアミノ酸であり：Ｄ＋Ｅ ％　Ｇおよびにが前記のものを表わすような式１の化合物を包含する。従って、 前記のものを考慮した場合には、このような化合物の１組は、次のＲ’Ｒ’Ｎ− ＣＸＨ−Ｃｏ−＾−Ｂ−Ｐｒｏ−ｒ’ｒｏ　−（Ｆ）ｖ　−（Ｇ）Ｗ−に　ＩＩ によって表わすことができ、別のものは、次の式■ＩＲ’Ｒ’Ｎ−ＣＸＨ−ＣＯ −Ａ−ローＰｒｏ−（Ｆ）ｖ−（Ｇ）　ｗ−Ｋ　Ｉ　Ｉ　＋ によって表わすことができる。 本発明による化合物の別の二次的種類の場合には、Ｒ’−Ｎ　−Ｒ’は一緒にな って、置換されていないかまたハ独立にＣＦ　ｓ、ニトロ、ハロゲン、オキソ、 　７アノ、Ｎ、　Ｎ、　−ジ　メ　チ　ル　ア　ミ　ノ、Ｃ０Ｎ）（Ｂｚｌ、Ｃ ０Ｎ（口Ｚ＋）＋、Ｃ＋〜Ｃ，アル亭ル、　Ｃ１〜Ｃ，ンクロアルキル、二１式 系を複素環式基と一緒になって形成させるＣ　、　−Ｃ、アルキレン、　Ｃ＋〜 Ｃ４アルコキシ、　フェノキ／、　ペノ／キペ　ナフチル、　ピリミジル、　Ｃ ００Ｅ１、　ｒ、　ｏ　ｏＢｚｌ、　Ｃ＋〜Ｃ＋ンクロアルキル、　ピロリノニ ル、　ピペリジニル、チェニル、　ピロリル、ＣＩ＋Ｃｏ−ＮＣ＋Ｉ　（ＣＩＩ ＋）ｊ＋　ＣＩ＋＋−Ｃｏ　Ｎ　（Ｃ１１、）４、−Ｃ１１，−Ｃｏ−Ｎ　（Ｃ １１１）、０、ベンジル（この場合、　この基は独立にニトロ、ｌ−ロゲノ、　 ＣＦ　ＩＩ　チオメチルまたは相応するスルホキ７ドもしくはスルホン、子オニ チルまたは相応するスル十キンドもしくはスルホノ、　Ｃ＋〜Ｃ１アルキルおよ びＣＩ＋−０１アＪレコキ／から構成されている群から選択された３個までの置 換凧によって置換されていてもよい）およびフェニル（この場合この基は独立に ニトロ、）＼ａゲン、　ＣＦ＋、チオメチル、チオエチル、Ｃ＋〜Ｃ＋アルキル および０１〜ＣＩアルコキノから構成されている群から選択された３個までの置 換基によって置換されて−）でもよ−１）から構成されている群から選択された １個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、から構成されている群か ら選択された構造を形成させることができる。 本発明による化合物の別の二次的種＠　＋ｉ、例え＋ｆｔ。 ｕ、ｖおよびＷが０であり、かつにがヒドロキシ部分、ベンゾキノ部分、フェノ キシ部分また＋１アルコキシ部分ではないような式冨の化合物を包含する。 本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ。 ＵおよびＶが０であり、かっＫがヒドロキシ部分またはアルコ率／部分ではない ような式１の化合物を包含す　る。 また、本発明による化合物の別の二次的種類は、例えばｔ、ｕ、ｖおよびＷが！ であり、かっＫがヒト。 キノ部分、アルコ牛シ部分、フェノキシ部分またはベノノルオ手シ部分であるよ うな式「の化合物を包含する。 本発明による化合物の別の二次的ＰＪＩｌは１例えば

【およびＵが１であり、Ｖ およびｗ　ｈｉ　Ｏであり、かっＫがＬドロ本７部分、アルコキノｔｓ分、フェ ノキ１部分またはペンノルオキ／部分であるような式藍の化合物を包含する。 置換基が次のものを有する式！の化合物が宥利である＝ Ｒ’　Ｉｔ　、エチル、メチル、２−フルオロエチル、２゜２−ジフルオロエチ ル、２，２．２−）リフルオロエチル、２−フルオロイソプロピル、トリフルオ ロイソプロピル、イソプロピル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル 、シクロペンチル、ウレイル、メシル、トシル、ナフチルスルホニル、フェニル スルホニル、２，４．６−１リメチルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、 ｔ−ブチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、モルホリンスルホニル ＋１−ブチルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル。 ラクチル、トリフルオロアセチル、ＮＨｓ、Ｎ（ＣＨｍ）倉、　Ｎ　（ＣＨｍＣ Ｈｔ）　ｌ＋　Ｎ　［ＣＨ（ＣＨｓ）　＊］　＊、アミジノ、ＣＨ，Ｏ−、また は次の残基のひとつを表すＲ１は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチｌし 。 ２．２−ジフルオロエチル、２，２．２−）リフルオロエチル、２−フルオロイ ソプロピル、トリフルオロイソプロピル９イソプロピル、プロピル、ブチル、シ クロプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、は次の残基のひとつを表す 。 またはＲ’−Ｎ−Ｒ’は一緒になって、次の残基のひとつを表す ＡおよびＢは一緒になって次のものを表す；ＦおよびＧは一緒になって次のもの を表し：ＥおよびＦは一緒になって次のものを表す：ル、プロピル、イソプロピ ル、または次のものを表すＲ“は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル。 ２．２−ノフルオロエチル、トリフルオロエチルリフルオロイソプロピル、プロ ピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、または次のものを表す： Ｒ″−Ｎ−ＣＨＲ’−５員のへテロアリールは次のものＲ’−Ｎ−Ｒ“は−緒に なって次のものを表す：にはヒドロキシ、アルコキシ（有利にＣ，−Ｃ，）、フ ェノキシまたはベンズオキシ基を表す。 置換基が次のものを表す化合物はさらに有利であるＲ１はエチル、メチル、２− フルオロエチル、２．２−ジフルオロエチル、２，２．２−トリフルオロエチル 、２−フルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、イソプロピル、プロ ピル、シクロプロピル、ベンジルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル。 ラクチル、メチルアミノスルホニル、トシル、ウレイル、メシル、　Ｎ　（ＣＨ ＊）　ｔ、アミジノ、メトキシ、ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベン ジルオキシベンジル、または３，４．５−）リメトキシベンジルを表し、 Ｒｔは水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２．２−ジフルオロエチル 、２，２．２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロ プロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピパロイル、ベンゾイルまたは ベンジルを表し、Ｒ’−Ｎ−Ｒ’は一緒になって次のものを表し：Ａ、Ｂ、Ｄ、 Ｅ、Ｆ、ＧおよびＸは前記したものを表し； １、ｕ、ｖおよびＷは無関係に０または１を表し；ＡおよびＢは一緒になって次 のものを表し：ＰおよびＧは一緒になりて次のものを表し：ＥおよびＦは一緒に なって次のものを表し：Ｒ’Ｒ’Ｎ−ＣＨＸ−ＣｏおよびＡ４−緒ニＩｔ　？　 テ次ｆｌものを表し： にはヒドロキシ、０１〜Ｃ，アルコキシまたはベンジルオキシ墓を表し； Ｒ１は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル。 ２．２−ジフルオロエチル、プロピル、イソプロピル。 シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル。 ベンジル、４−フェノキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジルまたは３，４ ．５−トリメトキシベンジルを表し。 Ｒ＠は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２．２−）リフルオロエチ ル、プロピル、イソグセビル。ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、ベンジル、４−フェノキシベンジル。 ４−ベンジルオキシベンジル、３，４．５−）リメトキシベンジル、フェニル、 ４−フェノキシフェニル。 ４−ベンジルオキシフェニル、３，４．５−トリメトキンフェニルまたは次のも のを表す： Ｒ’−Ｎ−ＣＨＲ’−５真のへテロアリールは次のものＲ’−Ｎ−Ｒ＠は一緒に なって次のものを表す。 これらの例は、本発明の範囲を制限するものではない。 式！のペプチドは、有利にＬ−アミノ酸から構成されるが、１種以上のＤ−アミ ノ酸を含有していてもよい。 新規の化合物は、生理的に認容性の酸：たとえば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸 、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸。 コハク酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ピルビン 酸、粘液酸、安息香酸、グルコン酸、シュウ酸、アスコルビン酸およびアセチル グリセリンとの塩として存在することができる。 新規化合物は、ペプチド化学の公知の方法で製造することができる。このように 、ペプチドはアミノ酸からまたは適当な小さなペプチド断片の連結により順次組 み立てることができる。順次組立において、Ｃ末端で始まり、ペプチド鎖はその 都度アミノ酸１個により少しずつ伸びる。フラグメントの連結においては、異な る長さのフラグメントを一緒に連結することができ、このフラグメントは、順番 に、アミノ酸から順次組立によりまたはそれ自体フラグメント連結により得るこ とができる。 順次組み立て、およびフラグメント連結において両方とも、アミド結合の形成に よるユニットが連結するために必要である。酵素的または化学的方法がこのため に適している。 アミド結合の形成のための化学的方法は、　Ｍｕｅｌｌｅｒ。 Ｍｅｌｈｏｄｅｎ　ｄｅ＋　ｏ＋１ＩＩａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｖｏ ｌ、　ＫＶ／２．　ＰＰ　１−３４６．　Ｔｈ１ｅｅｅ　ＶｃｒｌＢ、　５ｌｕ ｌｌｌｌａ＋１．　＋９７４；　Ｓｌｅｗａ＋ｔ。 Ｙｏｕｎｇ、　５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓ７ｎ＋ｈｅｓｉｓ 、　ｐｐ　３１−３４、７１−８２．　Ｐｉ＠ｒｃｅ　Ｃｈｃ＋ｅｉｃａｌ　Ｃ ｏｍｐｉｎ７＋　Ｒｏｃｋｆｏ＋ｄ＋　１９８４ＩＢｏｄａｎｓｔｋ７．　Ｋ１ ｍｕ＋ｎｅ＋、　Ｏｎｄ＠目ｉ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５７ｎｌｈｅｓｉｓ、　ｐ ｐ　８５−１２８．　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ７　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｌ ｋ。 １９７６およびペプチド化学に関する池の標準的研究に詳細に記載されている。 特に有利なのはアジド法、対称および混合無水物法（ｓ７ｍｍｅｔ＋ｉｃ　ａｎ ｄ　ｍ１ｘｓｄ　ａｎｈ７ｄ＋ｉｄｅ　ｍｅｌｈｏｄ）　、インサイトウ生成ま たは形成活性エステル（ｉｎ　５ｉｌｕ　ｇｅｎｅ＋５ｌｅｄ　Ｏｆ　ｐ＋ｅｌ ｏ＋ｍｃｄ　ａｃｔｉｖｅ　ｅｓｌｅ「Ｓ）、アミノ酸のウレタン保護Ｎ−カル ボキシ無水物の使用および連結試薬（活性剤、特にジシクロへキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エトキシカル ボニル−２−エトキン−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）。 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリ ド（ＥＤＣＩ）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ、Ｎ−ビス（２ −オキソ−３−オキサゾリジニル）−イミドホスホリルクロリド（ＢＯＰ−ＣＩ ）、プロモートリス−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ ＰｙＢｒｏｐ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カスドロ試薬（Ｃ ａ！ｊｒｏ’ｓ　ｒｅｉｇｅｎｌ　；　Ｂ　ＯＰ、ＰｙＢｏｐ）Ｏ−ベンゾトリ アゾリル−Ｎ、Ｎ。 Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルウロニウム塩（ＨＢ　Ｔ　Ｕ）、ジエチルホスホリ ルシアニド（ＤＥＰＣＮ）、２，５−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキ ソ−４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（ステグリッヒ試薬（Ｓｌｅｇｌｉｃ ｈ’ｓ　＋ｅａｇｃｎｌ）　；　ＨＯＴＤＯ）および１．　１′−カルボニルジ イミダゾール（ＣＤＩ））を用いるアミド連結の形成が有利である。連結試薬は 単独でまたは添加剤、たとえばＮ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡ Ｐ）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢ　ｔ）、Ｎ−ヒドロキシベ ンゾトリアジン（ＨＯＯＢ　ｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯ５ｕ） または２−ヒドロキシピリジンと組み合わせて使用することができる。 酵素的ペプチド合成において、通常保護基なしで行うことができるが、アミド連 結の形成に関連のない反応基の可逆保護は、化学合成における両方の反応体に必 要である。３つの通常の保護基技術は、化学的ペプチド合成のために有利である 　ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）および ９−フルオロエチルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）技術。それぞれの場合に、 保護基は鎖伸張ユニットのα−アミノ基で確認される。アミノ酸保護基の詳細な 評論は、Ｍｕｅｌｌｅｒ、　Ｍｅｌｈｏｄｅｎ　ｄｅ＋　ｏ＋ｇａｎｉｓｃｈｅ ｎ　ＣｈｃｍｉｅＶｏｌ、ＸＶ／ｌ、ＰＰ　２０　ｔｏ　９０６．Ｔｈｉｅｍｅ 　Ｖｅｒｌａｔ、Ｓｌｕｌｌｇａｒｌ、　１９７４に記載されている。ペプチド 鎖の組立のために使用される単位は、溶液中で、懸濁液中でまたはＭｅ「【百１ ｃｌｄ　ｉｎ　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｂｃ簡、　Ｓｅｔ、　８５　（＋９６３） 　２１４９に記載された方法と同様に反応させることができる。特に有利な方法 は、ペプチドを順次組み立てるか、またはＺ、ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護基技術 を用いてフラグメントを連結することにより組み立て、反応体の一方を的記のメ リフィールド技術で不溶性のポリマー支持体（以後樹脂とよぶ）と結合させるこ とである。このことはＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護基技術を用いてポリマー支持体 に順次組み立てられるペプチドに課せられ、成長するペプチド鎖は不溶性樹脂粒 子へ通常Ｃ末端で結合されている（図１および２参照）。この方法は、試薬およ び副生成物を濾過により除去することができ、中間体の再結晶は必要ない。 保護されたアミノ酸は、単に使用した溶剤中に不溶性であり、簡単に濾過するこ とができるような安定な物理的形態を有する適当なポリマーと連結させることが できる。このポリマーは、第１の保護されたアミノ酸が共有結合により強固に結 合することができる官能基を有していなければならない、この目的のために適当 なのは、広範囲のポリマー、たとえばセルロース。 ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、スルホン化されたポリスチレン、 クロロメチル化されたスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー（メリフィールド 樹脂）、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ−樹脂）、フェニルア セトアミドメチル樹脂（Ｐａｍ−樹脂）、ｐ−ベンジルオキシ−ベンジル−アル コール−樹脂、ベンズヒドリル−アミン−［１１１（ＢＨＡ−樹脂）、４−（ヒ ドロキシメチル）ベンゾイルオキシ−メチル−樹脂、Ｂ＋ｃｉｐｏｈｌ　ｃｌ　 ｍｌ、　（Ｔｅｌ＋ａｈｅｄｒｏｍＬｅ目ｓ＋ｓ　２１１　（１９１１７）　５ ６５；供給元　ＢＡＣＩ（ＥＭの樹脂、４−（２，４−ジメトキシフェニルアミ ノメチル）フェノキシ−樹脂（Ｎｏｖｓｂｉｏｃｈｅ園により供給）または。− クロロトリチル−樹脂（Ｂｉ・ｈｓｌｌｉｓにより供給）である。 溶液中でのペプチド合成のために適当なのは、反応条件下で不活性である全ての 溶剤であり、特に、水。 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１．４−ジオキサン、テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）および前記した 溶剤の混合物である。ポリマー支持体でのペプチド合成は、使用するアミノ酸誘 導体が溶解する全ての不活性な有機溶剤中で実施することができるが、有利な溶 剤は、付加的に樹脂膨潤特性を有する、たとえばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、アセ トニトリルおよびＤＭＳＯｌおよびこれらの溶剤の混合物である０合成の完了の 後に、ペプチドをポリマー支持体から分離される。多様な樹脂を分離することが できる条件は、文献中に記載されてし＼δ、１に、ｂ＝ａｍに使用されるこの分 離反応は、酸−およびパラジウム接触による、特に液体の無水フッ化水素、無水 トリフルオロメタンスルホン酸、希釈されたまたは濃縮されたトリフルオロ酢酸 中での分離、ＴＨＦまたはＴＨＦ−ＤＣＭ混合物中でモルホリンのような弱塩基 の存在でパラジウム接触による分離または酢酸／ジクロロメタン／トリフルオロ エタノール混合物中での分離である。保護基の選択に依存して、これらは残すこ ともできまたは同様に分離条件下で分離される。ペプチドの部分的脱保護は、特 定の誘導化反応を実施する場合にも有効でもある。Ｎ−末端でジアルキル化され たペプチドは、溶液中での適当なＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ酸でのまたはポリマ ー支持体との連結により、またはＤＭＦ／１％酢酸中でのＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ ｓおよび適当なアルデヒドを用いた樹脂結合ペプチドの還元性アルキル化により 製造することができる。多数の非天然起源のアミノ酸およびここに開示された多 数の非アミノ酸基は、市販のものから得ることができるかまたはこの分野で公知 の方法を用いて市販の有効な材料から合成することができる。たとえば、Ｒ１お よびＲｆ基を有するブロックを構成するアミノ酸は、Ｅ、　Ｗｕｅｎｓｃｈ、　 Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅ７１．　Ｍｅｌｈ、ｄ、０＋ｇ、Ｃｈｃｍｉｅ、Ｂｄ、ＸＶ 、Ｉ、ｐ、３０６以降、　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｌｕｌｌｇａｒｌ　 １９７４およびここに引用された文献に従って製造することができる。γ−また はδ−ラクタムブリッジを有するペプチドは、適当なラクタム架橋ジペプチド単 位をペプチド鎖中へ取込むことにより製造することができる（Ｒ，Ｆｔｅｉｄｉ ｎｇ＠ｔ、　Ｊ、　０＋ｇ、　Ｃｈｅｗ、　（１９８２）　１０４−１０９）　 、ブロックを形成するチアゾール−、オキサゾール−、チアゾリン−またはオキ サゾリン−含有ジペプチドを有するペプチドは、適当なジペプチド単位をペプチ ド鎖中へ組込むことにより製造することができる（Ｐ、　Ｊ＋ａｉＩＩｃｌ　ａ １１Ｔｃ＋ｔｍｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅＩｓ　（１９９２）、２８Ｇ？−２８ １０；　Ｐ、Ｗｉｐｒｅｌ　ａｌ、、　Ｔｅ１ｒａｈｅｄｒｏ＋＋　Ｌｅｌｌｅ ｔｓ　（＋９９２）＋　９０７−９１０；　Ｗ。 Ｒ，Ｔｕｌ１７．　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅ＋ａ、　（１９９＋）、　２０６５ ；　５７ｎｌｈｅｓｉｓ（１９８７）、　２３５）。 本発明の化合物は、哺乳動物にこの化合物を投与することにより、充実性腫瘍（ たとえば、肺、乳、結腸、前立腺、膀胱、直腸または子宮の腫瘍）または血液の 悪性腫瘍（たとえば白血病、リンパ腫）の阻止、または他の治療のために使用す ることができる。投与は調剤学的、有利に腫瘍学的薬剤のために通常の全ての手 段（経口および腸管外の手段、たとえば皮下、静脈内、筋肉内および腹膜腔内を 含めた手段）により行うことができる。この化合物は、単独でまたは投与の所望 の経路に適当な調剤学的に認容性の担持剤と一緒に式ｌの化合物を含有する調剤 学的組成物の形で投与することができる。このような調剤学的組成物は、たとえ ば池の治療的活性成分を含有することができる組合せ製品であることができる。 哺乳動物への投与のための用量は、活性成分の有効な腫瘍阻害量を含有し、この 活性成分は使用する特別な化合物の生物学的活性を含めた通常のファクター；投 与の手段；患者の年齢、治癒力および体重；症状の種類および広がり；治療の周 期；他の治療法の投薬；所望の効果に依存する。典型的な毎日の投与量は、経口 投与の場合、体重１ｋｇあたり５〜２５０ミリグラムであり、腸管外投与の場合 、体重１ｋｇあたり１〜１００ミリグラムである。 この新規の化合物は１通常開体または液体の調剤学的投与形態、たとえば非被覆 またはくフィルム−）被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤または溶液で 投与することができる。これらは通常の方法で製造される。活性物質は、このた めに通常の調剤学的助剤、たとえば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、 流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出保持成分、酸化防止 剤および／または噴射ガスと一緒に製造することができる（Ｌ　５ｕｃｋｅｒ　 ｅｌ　ａ＋、：　Ｐｈａ＋ｍａｔｅｕｌｉｓｃｈｅ　Ｔｓｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、 　Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ＋　５ｔｕｔｔｔｓＮ、　１９７Ｂ参照）。この 方法により得られた投与形は、通常活性物質１〜９０重量％を含有する。 次の実施例につき本発明を詳説する。タンパク質を構成するアミノ酸は、実施例 中において公知の三文字記号を用いて省略して表される。他のものは次の意味で ある：ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ａｃ＝酢酸、ＢＵ；ブチル、Ｅｔ＝エチル、 Ｍｅ＝メチル、Ｂｚｌｘベンジル。 Ａ、　総合的方法 ■、　請求項１で請求したペプチドは、前記したような標準的なＺ−およびＢｏ ａ−法を用いて古典的な溶液合成により合成されるか、またはＡＰＰＬＩＥＤ　 ＢＩＯ３ＹＳＴＥＭＳにより提供される完全自動そデル４３１Ａ合成装置を用い て固相合成の標準的方法により合成される。この装置はＢｏＣおよびＦｍｏｃ保 護基技術のための異なる合成サイクルを使用する。 、１）　Ｂｏｃ保護基技術のための合成サイクル１、ＤＣＭ中５％のトリフルオ ロ酢酸　１×３分２、ＤＣＭ中５０％のトリフルオロ酢酸　１×１分３、ＤＣＭ 洗浄　５×１分 ４、　ＤＣＭ中５％のジイソプロピルエチルアミン　１×１分５、ＮＭＰ中５％ のジイソプロピルエチルアミン　ＩＸ１分６、ＮＭＰ洗浄　５Ｘ１分 ７、　予備活性化した保護されたアミノ酸の付加（ＮＭＰ／ＤＣＭ中ＤＣＣＩ当 量およびＨＯＢ　ｔ　１当量を用いて活性化） ペプチド連結（第１部分）　ｌＸ３０分８、　２０用量％のＤＭＳＯを含有する までの反応混合物へのＤＭＳＯの添加 ９、　ペプチド連結（第２部分）　ｌＸ１６分１０、反応混合物へのジイソプロ ピルエチルアミン３，８当量の添加 １１゜ペプチド連結（第３部分）　１×７分１２、ＤＣＭ洗浄　３×１分 １３、変換が不完全な場合にはカプリングを繰返す（５，に戻る）１４、ＤＣＭ Ｃ熱中酢酸１０％、ジイソプロピルエチルアミン５％　１×２分 １５、ＤＣＭＣ熱中酢酸１０％　１×４分１６、ＤＣＭ洗浄　４×１分 １７．１に戻る ＢＯＰ−ＣＩおよびＰｙＢｒｏｐは、次のＮ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸 への連結のための試薬として使用された０反応時間は相応して増大した。＊液合 成において、Ｂｏｃ保護したアミノ酸ＮＣＡｓ　（Ｎ−１−ブチルオキシカルボ ニル−アミノ酸−Ｎ−カルボニル−無水物）またはＺ保護したアミノ酸ＮＣＡｓ （Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ酸−Ｎ−力ルボニル−無水物）の使用 は、それぞれこのタイプの連結のために最も適している。 ｂ）　Ｆｍｏｃ保護基技術の合成サイクル１、ＤＭＦ洗浄　ＩＸＩ分 ２、ＤＭＦ中２０％のピペリジン　ＩＸｄ分３、ＤＭＦ中２０％のピペリジン　 １×１６分４、ＤＭＦ洗浄　５×１分 ５、　予備活性した保護されたアミノ酸の添加ＣＤＭＦ中、ＴＢＴυ１当量およ びＤＩＰＥＡｌ、５当量による活性化） ペプチド連結　１×１０分 ６、ＤＭＦ洗浄　３Ｘ１分 ７、　変換が完了していない場合に、連結を繰返す（５，に戻る）８、　ＤＭＦ 中１０％無水酢酸　１×８分９、ＤＭＦ洗浄　３Ｘ１分 １０．２に戻る ＢＯＰ−ＣＩおよびＰｙＢｒｏｐはＮ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸への連 結のための試薬として使用された６反応時間は相応して増大した。 ＋１．　Ｎ末端の還元的アルキル化 Ａ　Ｉ　ａまたはＡ［ｂにおいてと同様に製造したペプチド樹脂を、Ｎ末端で脱 保護しくＡｌｂ中の工程２〜４またハＡ　Ｉ　ａ中の１〜６）、次イテ、ＮａＣ ＮＢＨ３３当量の添加と共にＤＭＦ／１％酢酸中のアルデヒドまたはケトンの３ 倍のモル過剰量と反応させた。反応が完了した後（ネガティブカイザー試験（ｍ ｅ（ａ＋ｉマｅＫ！目ｅｔ　１ｃｓｌ））この樹脂を水、イソプロパツール、Ｄ Ｍ　Ｆおよびジクロロメタンで数回洗浄した。 ｒｊｌ、　Ｉａおよび１■においてと同様に得られたペプチド樹脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、’ｒＥＦＬＯＮＩＩＦ装置の反応容器（ＰＥ ＮＩＮＳＵＬ＾により供給）中へ移した。スカベンジャー、有利にアニソール（ １ｍｌ／ｇ樹脂）の添加、およびトリプトファン含有ペプチドの場合、インドリ ンクホルミル基（ｉｎｄｏｌｉｃ　Ｉｏ＋−ＹＩ　ｇ＋ｏｕｐ）の除去のために チオール、有利にエタンジチオール（０，５ｍｌ／ｇ樹脂）の添加に引続き、液 体Ｎ、で冷却しながらフッ化水素中でフン化水素（１０ｍ］／ｇ樹脂）中で濃縮 （ｃｏｎｄｅｎｓｉｎｇ）させた。この混合物を０℃に温め、この温度で４５時 間撹拌した。次いでフッ化水素を減圧下でストリッピングし、残分を残留したス カベンジャーの除去のために酢酸エチルを用いて洗浄した。このペプチドを３０ ％の濃度の酢酸を用いて抽出し、濾過し、濾液を凍結乾燥させた。 ＩＶ、　ＩｂおよびＩＩにおけると同様に得られたペプチド樹脂の後処理 ペプチド樹脂を減圧下で乾燥させ、次いで、アミノ酸成分に依存して引続く分離 方法の一つにかけた（Ｗｅｄｅ、　Ｔｔｅ口ｓｒ、　Ｈｏｖａ＋ｄ　Ｆｌｏ＋ｅ ７　Ｆｍｏｃ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ　Ｍａｎｕａｌ。 Ｍｅｌｂｏｕ＋ｅｎｅ　１９８５）　＋＋適当なＴＦＡ混合物中でのペプチド樹 脂の懸濁液を室温で一定時間撹拌し、次いでこの樹脂を濾別し、ＴＦＡおよびＤ ＣＭで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮シ、ペプチドをジエチルエーテルの添 加により沈殿させた。水浴中で冷却した後、沈殿物を濾別し、３０％の酢酸中に 収容し、凍結乾燥させた。 Ｖ、　ｏ−クロロトリチル樹脂（Ｂｉｏｈｅｌｌａｓにより供給）を使用した場 合、酢酸／トリフルオロエタノール／ジクロロメタン混合物（１：　１　：　３ ）中のペプチド樹脂の暫濁液を室温で１時間撹拌した１次いで、この樹脂を吸引 濾過し、分離溶液を用いて完全に洗浄した。 合わせた濾液を真空中で濃縮し、水で処理した。沈殿した固体を濾過または遠心 分離により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥した。 ■！、　ペプチドの精製および特性決定精製は、ゲルクロマトグラフ　イー　（ ＳＥＰ）ＩＡＤＥＸ　Ｇ−１０゜Ｇ−１５／　１０％ＨＯ＾ｃ、　５ＥＰＨＡＤ ＥＸ　ＬＨ２０／ＭｓＯ）ｌ）により、および場合により引続く中圧クロマトグ ラフィー（固定相　）１０−５ＩＬ　Ｃ−１８，２０−４５μ、１００オングス トローム；可動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ，Ｂ−０，ＩＴ　Ｆ　Ａ　／ 　Ｈ＊　Ｏの勾配）により冥施した。 生じた生成物の純度は、分析的ＨＰＬＣにより測定した（固定相：１００　２． １ｍｍＶＹＤＡＣＣ−１８，５１，３００オングストローム８可動相＋ＣＨ、Ｃ Ｎ／８１０勾配、０．１％ＴＦＡで緩衝、４０℃）。 特性決定はアミノ酸分析および高速原子衝撃質量スペクトル分析により行った。 Ｂ、　特定の方法 例１　（配列番号：１） Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｖａｌ−ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｖ ｌｋｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｆｍｏｃ−ＲＩＮＫ−樹脂（置換０．４６ｍｍｏｌ／ｇ ＞１．９８ｇ　（０，８４ｍｍｏ　＋のパッチサイズに相当）を、Ａ［ｂと同じ ようにそれぞれ次のものＦ’ｍｏＣ−Ｐｈｅ−０１（Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｖ ａｌ−ＯＨＰ＋ｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨＦＴｈｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨＦｍｏｃ−Ｐｒ ｏ−ＯＨＦｍｏｃ−Ｖａｌ−０）ＩＦｍＯＣ−Ｐｒｏ−ＯＨ １，２６ｍｍｏｌと反応させた。 Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、連結試薬としてＰｙＢｒｏＰを用いて 連結させた０反複合成サイクルが完了した後、ペプチド−樹脂はＮ−末端脱保護 され（Ａｌｂ中の工程２〜４）、さらにＡＩＩ中と同様Ｑホルムアルデヒド水Ｒ ｊ＆と反応させ、次いで、減圧下で乾燥させた。生じた樹脂をＡＩＶと同様にＴ ＦＡ開裂にかけた。粗製生成物（５９０ｍｇ）をゲル濾過（ＳＥＰ）ＩＡＤＥＸ −Ｌ）Ｉ−２０）により精製した。収量は２９５ｍｇであった。 Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ｐ−アルコキシヘンシル−アルコール−樹脂（置換０．７３ ｍｍｏ　ｌ／ｇ）（３ｍｍｏｆのバッチサイズに相当）４．１１ｇを、Ａｌｂと 同様にそれぞれ次のもの Ｆ’ｍｏｃ−Ｎ−ＭｅＶａｌ−ＯＨ ＦＴＩ′Ｉｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ ４，５ｍｍｏ＋と反応させた。 Ｎ−メチルアミノ酸に引続くアミノ酸を、この場合、増大する反応時間と共にＰ ｙＢｒｏｐまたはＢｏｐ−ＣＩを用いて二重連結で反応させた１合成が完了した 後、ペプチド樹脂をＮ末端脱保護しくＡｌｂにおける工１１２〜４）、さらに、 Ａｌｌと同様にホルムアルデヒド水溶液と反応させ、次いで減圧下で乾燥させた 。 このように得られた樹脂をＡＩＶと同様にＴＦＡ分離にかけた。粗製生成物（７ ５０ｍｇ）を直接法の連結に使用した。この化合物１００ｍｇを、２日問１１ｄ ｌでＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ１９２μｌの添加と共に、（Ｓ）−２−［１−アミノ −２−フェニルエチル〕チアゾール４５ｍｇおよびＰｙＢｏｐ２３０ｍｇと反応 させた。 この反応混合物をゲルクロマトグラフィー（Ｓｓｌｌｈａｄｅ’１Ｌ１１−２０ ．メタノール）により精製し、この生成物７う□クシシンを合わせた。生成物８ ３ｍｇが得られた。 次の化合物が製造され１例１および２に従って製造することができた。 ３２、　Ｘａｗ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　ｐｈｅ−ＮＨ２３ ３、Ｘａｘ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ−ＮＨ。 ３５、　Ｘ＆Ｚ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ−ＮＨ３３ ６、ｘｂａ　Ｖａｌ　ｘａｎ　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　ｐｈｓ−ＮＨ２３７、 ｘａａ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　ｐｒｏ　Ｖａｌ−、ＩＪ）！２４２、　ｘａ ｗ　Ｖａｌ　ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ−Ｎｏ２４３、　Ｘ＆ｔ　Ｖａｉ 　ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖｌｋｌ−ＮＨ２４４、ｘａａ　Ｘａｉ　ｘａｎ　 Ｐｒｅ　ｐｒｏ　Ｖａ１＝ＮＨ３４５、Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒ ｏ　Ｘａｉ−ＮＨ２４６、ｘａａ　Ｖａｌ　ｘａｎ　Ｘａｋ　ｐｒｏ　Ｖｌｌｌ −８８２’７５、Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｘｂｑ １７４、Ｘａａ　ＶａＩＸａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｘｆｘ２２１．Ｘａ ａ　Ｖａｌ　Ｘ顛Ｐｒｏ　Ｘｅｕ３６２、Ｘｃａ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｘ ｈｉ４０９．ｘａａ　Ｄａｂ　Ｘａｎ　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｎ１４２５４ ９、　Ｘｉｐ　Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ｖａＩＭＨ２５５０，Ｘｉｑ 　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｎ）Ｉ２５５４、　Ｘｉｏ　Ｖａ ｌ　ｘａｎ　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＮＨ２５５５、Ｘｉｐ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　ｐｒｏ 　ｐｒｏ　ＭＨ２５６２、Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｘ紡Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｘ１ｖ５６４ 、Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　ｆｌｒｏ　Ｘ１ｙ５７０、Ｘｋｅ　Ｖａｌ 　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ　ＮＨ２５７１、Ｘｋｆ　Ｖａｌ　 Ｘａｎ　ｐｒｏ　ｐｒｏ　Ｖａｌ　ｐｈ＠ＭＨ２５７２、ＸｋｇＶａｌ　ｘａｎ 　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｐｈｌ！　ＮＨ２５７３、Ｘｋｈ　ＶａＩＸａｎ　 ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ｖａＩＰｈ＊　ｋｌＨ２５フ４．Ｘａａ　Ｖａｌ　ｘａｎ　Ｐ ｒｏ　ｐｒｏ　Ｖａｔ　Ｎ）＋２５７５、　Ｘｋｆ　Ｖａｌｘａｎ　ｐｒｏ　ｐ ｒｏ　ｖａｌｓｏｗ５フロ、Ｘｋｇ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ 　Ｎ＋４１５７７、　Ｘｋｈ　Ｖａｌ　Ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　ＮＨ ＝５７１１、　Ｘｋ＠Ｖａｌ　Ｘａｎ　ｐｒｏ　ｐｒｏ　Ｎ）＋１５フ９．Ｘｋ ｆ　Ｖａｌ　ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＮＨ１５８０、Ｘｋ（ｌ　Ｖａｌ　ｘａ ｎ　Ｐｒｏ　ｐｒｏ　Ｍ匂５８１、　ＸｋｈＶａｌ　ｘａｎ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　 ＮＨ１５８２、ｘａａ　Ｘｃｚ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ　Ｎ＋４２５ ８３、Ｘｅｄ　Ｖａｌ　Ｘｈｆ　Ｐｒｏ　Ｘｈｒ　ＮＨ１合成された新規の化合 物のＭＳ−特性決定のための例は次の表に示した。 表１−例１および２により製造された化合物の配列同定省略形の記号Ｘａｓ・・ ・は次の意味である：Ｘ亀！、Ｎ、Ｎ−ジメチルバリン Ｘ＠ｈ：　１−７ミノインダンー１−カルボン酸Ｘｓ＋：　ｔ−ロイシンまたは ２−ｔ−ブチルグリシンＸａｋ：　ホモプロリンまたはピペコリン酸Ｘａｌ：　 １−７ミノベンタンーｌ−カルボン酸Ｘａｍ：　Ｎ−メチルイソロイシン Ｘａｎ：　Ｎ−メチルバリン Ｘａｏ：　Ｎ−メチルロイシン Ｘａｎ：　Ｎ−メチルバリン Ｘａｏ：　Ｎ−メチルロイシン Ｘａｒ：　Ｎ−Ｎ−ジメチルイソロイシンＸｉｓ二　Ｎ、　Ｎ−ジメチルロイシ ンＸａｔ：　Ｎ、Ｎ−ジメチル−（−ロイシンＸｓｕ：　Ｎ、　Ｎ−ジメチル− ａ−ｔ−ブチルアラニンＸ＊Ｖ：　Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルバリンＸａｗ：　 Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルバリンＸｄ：　Ｎ、Ｎ−ジプチルバリン Ｘｂ＠：　Ｎ−ペンノルバリン Ｘｂｙ：　Ｎ、Ｎ−ジエチルバリン η広　Ｎ、Ｎ−ビス（２−フルオロエチル）バリン特表千７−５０６５８０　（ ３１） Ｘｃａ：　Ｎ、　Ｎ−ジプロピルバリンＸｃｂ：　Ｎ−シクロプロピルバリン Ｘｅｄ：　Ｎ、Ｎ−ジエチル−（−ロイシンＸｅｅ：　Ｎ、Ｎ−ジトリフルオロ エチル−１−０イシンＸｅｆ：Ｎ、Ｎ−ジブ０ビル−を−ロイシンＸｅｇ：　Ｎ −シクロプロピル−を−ロイシン特表千７−５０６５８０　（３５） Ｘｈｆ：　Ｎ−メｆルー２−Ｌ−ブｔｋ’ｆす’ｉンＸｈｇ：　Ｎ−メチル−ａ −ｔ−ブチルアラニンＸｈｈ：　Ｎ−エチルバリン Ｘｈｎ：　Ｎ−ウレイルーバリン Ｘｈｏ：　Ｎ、Ｎ−ジメチルフェニルアラニンｘｈρ：Ｎ、Ｎ−ジエチルフェニ ルアラニンＸｈｑ：　Ｎ、Ｎ−ジプロピルフェニルアラニンＸｂｒ：　ヒドロキ シプロリン Ｘｈｓ・　３−チェニルアラニン Ｘｈｔ：　Ｎ、　Ｎ−ジメチル−３−シクロヘキシルアラニンＸｈｕ：　Ｎ、Ｎ −ジエチル−３−シクロへキシルアラニンＸｈｖ：　Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロ ピル−を−ロイシンＸｈｗ：　Ｎ−メチル−Ｎ−インプロピル−ロイシンＸｈｘ ：　Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−イソロイシンＸｈｙ：　Ｎ−メチル−３− シクロヘキシル−アラニンＸ１１Ｚ：　Ｎ−メチルーフェニルアラニンＸｉｈ： 　２−シクロヘキシルグリシンＸｉｉ：　Ｎ−メチル−２−シクロへキシルグリ シンＸｉｍ：　Ｎ−メチルアミノスルホニル−バリンｘｉｎ：　Ｎ−＜−ブチル アミノスルホニル−バリンＸｉｏ：　Ｎ−モルホリノスルホニル−バリンＸｉｐ ：　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリンＸｉｑ：　Ｎ−（−ブチルオキシカ ルボニル−バリン造二　フェニルアラニン−メチルエステルＸ廊：　フェニルア ラニン−エチルエステルＸｉｔ：　フェニルアラニン−ベンジルエステル）Ｇｕ ：　フェニルアラニン−１−ブチルエステルＸｉｖ：　バリン−ベンジルエステ ル Ｘｆｗ：　バリン−メチルエステル Ｘ故：　バリン−エチルエステル Ｘｉｙ：　バリン−亀−ブチルエステルＸ７　プロリン−ベンジルエステル Ｘｋａ：　プロリン−メチルエステル Ｘｋｂ：　プロリン−エチルエステル Ｘｋｃ：　プロリン−電−ブチルエステルＸｋｄ：　Ｎ−ラクチル−バリン Ｘｋｅ＋　Ｎ−メチルスルホニル−バリンＸｋｆ：　Ｎ−メチル−Ｎ−メチルス ルホニル−バリンＸｋｇ：　Ｎ　−）シル−バリン Ｘｋｈ：　Ｎ−フタリル−バリン 末端の−ＭＨＩは、Ｃ末端アミノ酸がそのアミド形であることを意味する。 本発明の化合物は、たとえば次に記載の方法を含めた通常の方法により抗ガン活 性について分析することができる。 Ａ、　試験管内方法 細胞毒性は付着細胞系のための標準的方法、たとえばマイクロカルチャーテトラ ゾリウムアッセイ（１ｏｃｕＮｕ＋ｅ　ｊｅｌ＋ａｔｏｌｉｕ＋ｅ　５ｓｓｓア ）（ＭＴＴ）を用いて定することができる。このアッセイの詳細は出版されてい る（ＡＩＩｅ７．　ＭＣｓｌ　＊ｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４８ ：５８９−６０１、１９８８）。腫瘍細胞、たとえばＩＩＴ−２９結腸ガンまた はＬＸ−１肺腫瘍の指数的に成長する培養を、微量滴定プレート培養つくるため に使用した。細胞は９６個のくぼみを有するプレート中で１個のくぼみあたり５ ０００〜２００００個の細胞を接種しく媒体１５０μｍ中）、３７℃で一晩中成 長させた。試験化合物を１０−’Ｍ〜１０−”Ｍの間で変動する１０倍の希釈液 の形で添加した。次いで、細胞を４８時間インキュベートした。それぞれのくぼ み中の変動可能な細胞数の測定のために、ＭＴＴ染料を添加した（生理食塩水中 ３−　Ｃ４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ ゾリウムプロミドの３ｍｇ　／　ｍ　＋溶液５０μｍ）、この混合物を３７℃で ５日間インキュベートし、次いで２５％ＳＤＳ　（ＰＨ２）５０ｐｌをそれぞれ のくぼみに添加した。−晩中インキュベートした後、５５０ｎｍでのそれぞれの くぼみの吸光度を、ＥＬＩＳＡリーダーを使用して読取った。 複製されたくぼみ（＋＠ｐｌｉｃ＊ｔａｄ　ｙｅｌｌｓ）からのデーターの平均 ＋／−５Ｄについての値を、％Ｔ／Ｃの式を用いて計算した（処理／対照の生存 細胞の％）。 ５０％の成長阻害のＴ／Ｃを生じる試験化合物の濃度がＩＣ５ｅである。 Ｂ、　生体内方法 本発明の化合物は、さらに臨床的有用性を示す生体内活性のための多様な前臨床 アッセイを試験することができた。このようなアッセイは、この分野で公知のよ うに、有利にヒト起源の腫瘍組織を移植（異種移植）したヌードマウスを用いて 行った。試験化合物を異種移植を行ったマウスに投与すること（こよりその抗腫 瘍効果について評価した。 特に、無胸腺ヌードマウス中で成長させたヒト腫瘍を、約５０ｍｇのサイズの腫 瘍断片を用１．％て新規の受容動物中へ移植した。移植した日を０８とした。６ 日後に、マウスを、それぞれの投与で５〜１０匹のマウスのグループに静脈内ま たは腹膜腔内注射で与える試教化合物で治療した。この化合物を、１０〜１００ ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で毎日５日間、１０日間、１５日間与えた。腫瘍の直径 および体重を週２回測定した。 腫瘍容量をノギス（Ｖｅ＋ｎ１ｅｒ　ｃａｌｉｐｅｒｓ）で測定した直径および 次の式を用いて計算した： （長さ　Ｘ　幅’）／２＝腫瘍重量ｍｇ平均腫瘍重量はそれぞれの治療グループ について計算され、Ｔ／Ｃ値は未処理の対照腫瘍に関してそれぞれのグループに ついて測定された。 本発明による新規の化合物は、前記したアッセイ系において試験管内での良好な 活性および前記した生体内系で抗腫瘍活性を示した。 配列表 （１）　一般情報 （ｉ）　出黒人： （Ａ）　ペーアーエスエフ・アクチェンゲゼルシャフト（Ｂ）　番地：カールー ポッシューシェトラーセ３８（Ｃ）　町：ルードビフヒスハーフェン（Ｅ）　国 ：ドイツ連邦共和国 （Ｆｌ　郵便番号：Ｗ−６７００ （Ｇ）　電話：０６２１／６０４８５２６（Ｈ）　ファックス：０６２１／６０ ４３１２３（１）　テレックス：１７６２１７５１７０（ｉｆ）　発明の名称； 新規ペプチド、その製造および使用（Ｉ１五）　配列の数＝５７ （ｉ　ｖ）　コンとエータ−読み取り可能形態：（Ａ）　媒体タイプ・ディスケ ット、３．５インチ、２ＤＤ（Ｂ）　コンピューター：ＩＢＭＡＴ−互換ｍ。 ８０２８６プロセツサー （Ｃ）　オペレーションシステム：ＭＳ−ＤＯＳ　バージョン５．　０（Ｄ）　 ソフトウェア：ワードパーフェクト　バージョン５．１（２）　配列番号　１ （ｉ）　配列の特徴： （Ａ）　長さ：９アミノ酸 （Ｂｌ　型・アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー：直鎖状 （ｉｌ）　配列の挿頚：ペプチド （ｘｉ）　配列：配列番号：１ Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　ＰｈｅＸ ａａ　Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｐｈｅ（２）　配列番号：８ （ｉ）　配列の特徴： （Ａ）　長さニアアミノ酸 （Ｂ）　型；アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー：直鎖状 （ｉ　ｉ）　配列の種１１：ペプチド （ｘｉ）　配列；配列番号ニア （ｉｌ　配列の特徴： （Ａ＋　長さニアアミノ酸 （Ｂｌ　型；アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー二直鎮状 （１１）　配列の種類：ペプチド （ｘｌ）　配列：配列番号：９ （２）　配列番号　１Ｏ （ｉｌ　配列の特徴； ＩＡＩ　長さ　７アミノ酸 （Ｂｌ　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー・直鎖状 （＋１）　配列の種類・ペプチド （ｘｌ）　配列・配列番号・１０ （２）　配列番号＝１１ （ｉ）　配列の特徴： （Ａ）　長さニアアミノ酸 （Ｂ）　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー；直鎖状 （ｉｉ）　配列の種類：ペプチド （ｘｉ）　配列：配列番号：１ｌ （２）　配列番号：１２ （ｉ）　配列の特徴： （＾）　長さ二６アミノ酸 （Ｂｌ　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー：直鎖状 （ｉｉ）　配列の種Ｒ：ペプチド （ｘｉ）　配列：配列番号＝１２ （２）　配列番号＋１３ （ｉｌ　配列の特徴： （＾）　長さニアアミノ酸 （Ｂ）　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー、直鎖状 （ｉ　ｆｌ　配列の＃Ｉ頚：ペプチド （Ｄ）　トポロジー−直鎖状 （五１）　配列の種＊、ペプチド （ｘｉ）　配列：配列番号：１９ （２）　配列番号＝２０ （ｉ）　配列の特徴； （Ａ）　長さ・６アミノ酸 （Ｂ）　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー二直鎖状 （ｉ　ｉ）　配列の種１！ＩＩ：ペプチド（ｘｌ）　配列：配列番号；２０ （２）　配列番号：２１ （ｉ）　配列の特徴・ （Ａ）　長さ＝６アミノ酸 （Ｂｌ　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー：直鎖状 （ｉｌ）　配列のｌＩ類・ペプチド （×１）　配列；配列番号：２１ （２）　配列６号　２２ （＋）　配列の特徴 ＦＡ）　長さ、６アミノ酸 （Ｂｌ　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー・直鎖状 （ｉ　ｉ）　配列の種類；ペプチド （ｘｉ）　配列：配列番号：２２ （２）　配列番号：２３ （ｉ）　配列の特徴： （Ａ）　長さ：４アミノ酸 （Ｂ）　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー】直鎖状 （ｉ　ｉ）　配列の種類：ペプチド （ｘｉ）　配列：配列番号：２３ （２）　配４１番号；２４ （１）　配列の特徴： （Ａ）　長さ＝５アミノ酸 （Ｂｌ　型；アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー：直鎖状 （ｉｉ）　配列の種Ｕ：ベブチド （ｘｌ）　配列；配列番号・２４ （２）　配列番号・２５ ｆｉ）　配列の特徴・ （２）　配列番号：３１ （２）　配列番号＝３４ （ｘｉ）　配列：配列番号・４２ （１１）　配列の種類：ベブチド （Ａ）　１％さ、５アミノ酸 （Ｂ）　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー：直鎖状 （１１）　配列の種！？！：ベブチド （ｘｌ）　配列：配列番号＝５４ （２）　配列番号：５５ （１）　配列の特徴。 （Ａ）　長さ、６アミノ酸 （Ｂｌ　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー＝直鎮状 （１１）　配列の種類：ペプチド （ｘｉ）　配列・配列番号：５５ （２）　配列番号・５６ （ｉｌ　配列の特徴： （Ａ）　長さ、７アミノ酸 （Ｂｌ　型　アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー＋ｇ鎖状 （１１）　配列の１１類：ペプチド （ｘｉ）　配列、配列番号　５６ （２）　配列番号：５７ （ｉ）　配列の特徴： （Ａ）　長さ：フアミノ酸 （Ｂｌ　型二アミノ酸 （Ｄ）　トポロジー：直鎖状 （ｉ　ｉ）　配列の１ｌＩＬペプチド （ｘｌ）　配列：配列番号：５７ 国　ａ　珈　喜　纏　牛 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｋ　５／１０７ ７１０６　Ｚ　Ｎ　Ａ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。 ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。 ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ 、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ。 ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ ＦＩ （７２）発明者　エムリング、フランツドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルード ヴイッヒスハーフェン　リーメスシュトラーセ（７２）発明者　ローマーダール 、シンシアアメリカ合衆国　マサチューセッツ　０１７７ウエイランド　コチツ エート　ロード

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｒ１は、アルコキシ基；アルキル基；シクロアルキル基；アルキルスルホニル基 ；フルオロアルキル基；トリフロロアセチル基；アミジノ基；ウレイル基；ピペ リジノスルホニル基；モルホリノスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル基； アルキルオキシカルボニル基；アルキルによって置換きれていてもよいアミノス ルホニル基；ヒドロキシ基；アルキル、−Ｎ（ＣＨ２）６、ニトロ、ハロゲンお よびＣＦ３から独立に選択きれた１個またはそれ以上の置換基によって置換され ていてもよいアリールスルホニル基；アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン およびＣＦ３から独立に選択された３個までの置換基によって置換されていても よいべンジル基；またはＲ６およびＲ４がそれぞれ水素原子またはアルキル基で あることができるＮＲ３Ｒ４であり、 Ｒ３は水素原子；アルキル基；フルオロアルキル基；シクロアルキル基；アシル 基；ニトロ、ハロゲン、ＣＦ６、アルキルおよびアルコキシから独立に選択され た３個までの置換基によって双方とも置換されていてもよいべンゾイル基または ベンジル基であり；Ｒ１−Ｎ−Ｒ３は一緒になって、フタルイミド基であること ができるか、または置換されていなくともよいかまたはフェニル、ベンジル、ア ルキル、Ｎ（ＣＨ■）２、ニトロ、チェニル、ＣＯＮＨ■およびＣＯＯＥｔから 独立に選択された１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい５ または６員の複素環式基であることができ； Ａはバリル残基、イソロイシル残基、ロイシル残基、アロ−イソロイシル残基、 α−アミノイソブタノイル残基、３−第三ブチルアラニル残基、２−第三ブチル グリシル残基、３−シクロヘキシルアラニル残基、２，４−ジアミノブタノイル 残基、オルニチル残基、リシル残基、２−エチルグリシル残基、２−シクロへキ シルグリシル残基、ノルロイシル残基、ノルバリル残基またはアルギニル残基で あり；ＢはＮ−アルキル−バリル残基、Ｎ−アルキル−ノルバリル残基、Ｎ−ア ルキル−ロイシル残基、Ｎ−アルキル−イソロイシル残基、Ｎ−アルキル−２− 第三ブチルグリシル残基、Ｎ−アルキル−３−第三ブチルアラニル残基、Ｎ−ア ルキル−３−シクロヘキシルアラニル残基、Ｎ−アルキル−フェニルアラニル残 基またはＮ−アルキル−２−シクロヘキシルグリシル残基であり； Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、プロリル残基、ホモ−プロリル残基、ヒドロキシプロリ ル残基、チアゾリジニル−４−カルボニル残基、１−アミノベンチル−１−カル ボニル残基、バリル残基、２−第三ブチルグリシル残基、イソロイシル残基、ロ イシル残基、３シクロへキシルアラニル残基、フェニルアラニル残基、Ｎ−メチ ルフェニルアラニル残基、テトラヒドロイソキノリル−２−カルボニル残基、３ −チアゾリルアラニル残基、３−チェニルアラニル残基、ヒスチジル残基、１− アミノインジル−１−カルボニル残基、２，４−ジアミノブタノイル残基、アル ギニル残基、３−ピリジルアラニル残基、３−第三ブチルアラニル残基、２−シ クロへキシルグリシル残基、リシル残基、ノルバリル残基、ノルロイシル残基お よび３−ナフチルアラニル残基から構成されている群から独立に選択きれたもの であり；Ｘは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＨ■−シクロヘキ シル基またはアリ−ルアルキル基であり； 一緒のＡおよびＢ、一緒のＦおよびＧ、一緒のＲ１Ｒ２Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯおよび Ａ、一緒のＥおよびＦは、単独でかまたは対になって、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼ （この場合、Ｙは水素原子または低級アルキル基であり；Ｚは水素原子または低 級アルキル基であり；ｎは１、２または３であり；Ｖは酸素原子または硫黄原子 であり；Ｍは水素原子、低級アルキル基、アリ−ルアルキル基、シクロヘキシル 基または−ＣＨ７−シクロヘキシル基であり；Ｑは水素原子であり；Ｒは水素原 子または低級アルキル基であり；或いはＲおよびＱは一緒になって１個の結合を 形成し；Ｕは水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはシクロアルキル基で あり；Ｗは水素原子、低級アルキル基またはフェニル基である）であることがで き；ｔ、ｕ、ｖおよびｗは独立に０または１であり；かつ Ｋはヒドロキシ部分、アルコキシ部分、フェノキシ部分、ベンジルオキシ部分ま たは置換されたかまたは置換されていないアミノ部分であり；但し、ｔ、ｕ、ｖ およびｗが０である場合には、Ｋはヒドロキシ部分、アルコキシ部分、ベンゾキ シ部分またはフェノキシ部分ではないものとし；さらにｔ、ｕおよびｖが０でえ ある場合には、Ｋはヒドロキシ部分またはアルコキシ部分ではないものとする〕 で示されるペプチドおよびその生理的に認容される酸との塩。
2. ２．Ｒ１−Ｎ−Ｒ２がフタルイミド基であるか、或いは置換されていないか、ま たはフェニル、ベンジル、アルキル、Ｎ（ＣＨ１）２、ニトロ、チェニル、オキ ソ、ＣＯＮＨ２およびＣＯＯＥｔから独立に選択することができる１個またはそ れ以上の置換基で置換されていてもよい式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼で示される５または６員の 複素環式基である、請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｋが式：Ｒ５−Ｎ−Ｒ６で示されるアミノ部分であり、この場合 Ｒ５は水素原子であるか、ヒドロキシ基であるか、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基であ るか、べンジルオキシ基であるか、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基であるか、フルオロア ルキル基であるか、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基であるか、または独立にＣＦ３ 、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ １〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アル キルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよいべンジ ル基であり、 Ｒ６は水素原子であるか、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基であるか、Ｃ３〜Ｃ７シクロア ルキル基であるか、フルオロアルキル基であるか、フェニル基（この場合この基 は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、 環式系を形成することができるＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フ ェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができ る３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ベンジル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢ ｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、環式系を形成することができるＣ１〜Ｃ４アルキル 、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル− スルホニルであることができる３個までの置換基によって置換されていてもよい ）てあるか、 ナフチル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢ ｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベン ゾキシ、フェノキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる ２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ベンズヒドリル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯ ＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ 、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることが てきる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、ビフェニル 基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、Ｃ ＯＮ（Ｂｚｌ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、 べンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個まで の置換基によって置換されていてもよい）であるか、 トリフェニルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、 ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ キシ、フェノキシ、べンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであるこ とができる３個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、ベンズ ヒドリルエチル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯ ＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ 、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることが できる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、ベンズヒド リルメチル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨ Ｂｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フ ェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができ る２個までの置換基によって置換きれていてもよい）であるか、ナフチルメチル 基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、Ｃ ＯＮ（Ｂｚ１）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、 ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個まで の置換基によって置換きれていてもよい）であるか、アセナフチル基（この場合 この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシま たはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によ って置換きれていてもよい）であるか、アセナフチルメチル基（この場合この基 は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）３、 Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ １〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置 換されていてもよい）であるか、ピリジル基（この場合この基は、独立にＣＦ３ 、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）３、Ｃ１〜Ｃ４アルキ ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル −スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換されていてもよ い）であるか、 ピコリル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢ ｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェ ノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる ２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ベンゾチアゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ２、ニトロ、ハロゲン、Ｃ ＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ シ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであること ができる２個までの置換基によって置換きれていてもよい）であるか、ベンズイ ソチアゾリル基（この場合この基は、独立にＣＦ１、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮ ＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）１、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることがで きる２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるが、ベンゾビラゾ リル基（この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ 、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキ シ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個 までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、ベンゾオキサゾリル基 （この場合この基は、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯ Ｎ（Ｂｚｌ）３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、べ ンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個までの 置換基によって置換されていてもよい）であるか、フルオレニル基（この場合こ の基は、独立にＣＦ６、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ） ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまた はＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によっ て置換きれていてもよい）であるか、アミノフルオレニル基（この場合この基は 、独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、Ｃ １〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１ 〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができる２個までの置換基によって置換 されていてもよい）であるか、ピリミジニル基（この場合この基は、独立にＣＦ ６、ニトロ、ハロゲン、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）１、環 式系を形成させることができるＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フ ェノキシ、ベンゾキシまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニルであることができ る２個までの置換基によって置換されていてもよい）であるか、 ５員のヘテロアリール基［この場合この基は、独立にＣＦｔ、ニトロ、ハロゲン 、シアノ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、チオメチル、チオエチル、チオフェニル、 ピコリル、アセチル、−ＣＨ３−ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＢｚｌ、Ｃ ＯＮ（Ｂｚｌ）２、環式系を形成させることができるＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル（この場合、この基は独 立にニトロ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであることができる４個ま での置換基によって置換きれていてもよい）、ベンジル（この場合この基は独立 にニトロ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ナフチル、Ｃ１〜Ｃ７アル キル−スルホニル、フェニルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノであ ることができる４個までの置換基によって置換されていてもよい）］であるか、 または −ＣＨＲ７−５員のヘテロアリール基（この場合、この基は、独立にＣＦ３、ニ トロ、ハロゲン、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥ ｔ、ＣＯＯＣＨ〔ＣＨ２）２、ＣＯＮＨ３、ＣＯＯＢｚｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル 、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニル、ベンジル、ナフ チルまたはＣ１〜Ｃ７アルキル−スルホニル［Ｒ７＝水素原子、線状または分子 鎖状Ｃ１〜Ｃ５アルキル、べンジル；またはＲ７およびＲ■は一緒になって−（ ＣＨ２）■−または−（ＣＨ２）４−を形成する］であることができる２個まで の置換基によって置換きれていてもよい）である、請求項１記載の式Ｉの化合物 。
4. ４．Ｋが、置換されていないかまたは独立にＣＦ３、ニトロ、ハロゲン、オキソ 、シアノ、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノ、ＣＯＮＨＢｚｌ、ＣＯＮ（Ｂｚｌ）３、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル、縮合環化された環系を形成させるＣ■〜Ｃ４アルキレン、 Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、ナフチル、ピリミジル、ＣＯ ＯＥｔ、ＣＯＯＢｚｌ、Ｃ■〜Ｃ■シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニ ル、チェニル、ピロリル、−ＣＨ３−ＣＯ−ＮＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ■−Ｃ Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）４、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２）４Ｏ、ベンジル〈この場合 、この基は独立にニトロ、ハロゲン、ＣＦ３、チオメチルまたは相応するスルホ キシドもしくはスルホン、チオエチルまたは相応するスルホキシドもしくはスル ホン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから構成されている群か ら選択された３個までの置換基によって置換されていてもよい〉およびフェニル （この場合、この基は独立にニトロ、ハロゲン、ＣＦ３、チオメチル、チオエチ ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから構成されている群から 選択された３個までの置換基によって置換きれていてもよい）から構成されてい る群から選択きれた１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、 ▲数式、化学式、表等があります▼ から構成きれている群から選択された構造を形成させることができる一緒になっ たＲ■−Ｎ−Ｒ■である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
5. ５．ｔ、ｕ、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、ベンゾキシ部分 、フェノキシ部分またはアルコキシ部分ではない、請求項１記載の式Ｉの化合物 。
6. ６．ｔ、ｕおよびｖが０であり、かつＫがヒドロキシ部分またはアルコキシ部分 ではない、請求項１記載の式Ｉの化合物。
7. ７．ｔ、ｕ、ｖおよびｗが１であり、かつＫがヒドロキシ部分、アルコキシ部分 、フェノキシ部分またはベンジルオキシ部分である、請求項１記載の式Ｉの化合 物。
8. ８．７．ｔ、ｕおよびｖが１であり、ｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、 アルコキシ部分、フェノキシ部分またはべンジルオキシ部分である、請求項１記 載の式Ｉの化合物。
9. ９．ｔおよびｕが１であり、ｖおよびｗが０であり、かつＫがヒドロキシ部分、 アルコキシ部分、フェノキシ部分またはベンジルオキシ部分であるような式Ｉの 化合物を包含する。
10. １０．殊に腫瘍学的疾病を治療するために医薬に使用される式Ｉの化合物または その塩。
11. １１．医薬調剤において、製薬学的に認容性の担持剤および請求項１記載の化合 物部の治療に有効な量を含有する、医薬調剤。
12. １２．哺乳動物の腫瘍を治療する方法において、このような腫瘍を有する哺乳動 物に請求項１記載の化合物の腫瘍阻害量を投与することを特徴とする、哺乳動物 の腫瘍を冶療する方法。
13. １３．請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法において、ペプチド化学の公 知方法により製造することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造す る方法。