UA45304C2 - Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA45304C2 UA45304C2 UA94129207A UA94129207A UA45304C2 UA 45304 C2 UA45304 C2 UA 45304C2 UA 94129207 A UA94129207 A UA 94129207A UA 94129207 A UA94129207 A UA 94129207A UA 45304 C2 UA45304 C2 UA 45304C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- rgo
- haa
- mai
- hap
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 z-aminoisobutanoyl Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 171
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 101000960114 Homo sapiens Intraflagellar transport protein 172 homolog Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100039929 Intraflagellar transport protein 172 homolog Human genes 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 101100492787 Caenorhabditis elegans mai-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 2
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N mmai Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC2=C1CC(N)C2 JLESVLCTIOAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004114 Ammonium polyphosphate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001211977 Bida Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001836 Dioctyl sodium sulphosuccinate Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 210000004124 hock Anatomy 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001182 laser chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001415 potassium malate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulphite Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Винахід може використовуватись в медицині, оскільки нові пептиди потенційно забезпечують поліпшені терапевтичні можливості для лікування неопластичних захворювань. Суть винаходу: похідні пептиду загальної формули I: R1R2N-CH(X)CO-A-B-D-(E)u-(F)v-(G)w-K, де R1 - AlkO, (нижч.) Alk, FAlk, цикло Alk, аміносульфоніл, останній може бути заміщено на Alk, OH або NR3R4, де як R3, так і R4 можуть бути представлені воднем або алкілом; R2 - водень, Alk, FAlk, цикло Alk, R1 і R2 разом - 5-членні гетероцикли, A – один з нижчезазначених амінокислотних залишків: Val, Ile, Leu, алло-Ile, н-аміноізобутаноїл, 3-трет-бутил Ala, 2-трет-бутил Gly, 3-циклогексил Ala, 2-етил Gly, 2-циклогексил Gly, Nle, NVal; B – N-Alk-Val, NVal, Leu, Ile, 2-трет-бутил Gly, 3-трет-бутил Ala, 3-циклогексил Ala, Phe або 2-циклогексил Gly; D, E, F і G – кожний незалежно може бути представлений одним з наступних залишків: Pro, гомо Pro, гідрокси Pro, тіазолідиніл-4-карбоніл, 1-амінопентил-1-карбоніл, Val, 2-трет-бутил Gly, Ile, Leu, 2-циклогексил Ala, Phe, N-метил Phe, тетрагидроизохинолил-2-карбонила, 3-тиазолил Ala, 3-тиенил Ala, His, 1-аминоиндолил-1-карбоніл, Arg, 3-піридил Ala, 3-трет-бутил Ala, 2-циклогексил Gly, NVal, NLeu або 3-нафтил Ala; X - водень, алкіл, циклоалкіл -CH2-циклогексил або арилалкіл; E та F разом – 5-членні гетероцикли, що містять азот та/або кисень, сірку; u, v і w – дорівнюють незалежно 0 або 1; K - OH, AlkO, фенокси, бензилокси, заміщена або незаміщена аміногрупа, або їхні солі з фізіологічно сумісними кислотами; фармацевтична композиція, що містить новій та активну речовину формули I в ефективній кількості.
Description
Опис винаходу
Изобретение относится к медицине. 2 Изобретением предлагаются новне производнье пептидов, проявляющие противоопухолевую активность, с потенциально улучшенньм терапевтическим действием при лечениий неопластических заболеваний по сравнению с доластатином-10 и -15 (патент США 4879278, 7 ноября 1989 года; патент США 4816444, 28 марта 1989 года). Кроме того, в отличие от доластатина-10 и -15, которьій должен бьїіть вьіделен лабораторньім путем из редких натуральньїх источников, соединения по настоящему изобретению могут бьіть синтезировань, как подробно описано ниже. Помимо зтого доластатин-10 неустойчив к кислотам. Описано, что даже небольшие изменения в структуре могут вьїізвать полную потерю активности (Віоспетіса! РіпагтасоЇіоду, том 40, Мо 8, 1859-1864, 1990).
Изобретением также предлагаєтся фармацевтическая композиция с использованием новьїх производньх пептидов.
Соединения по изобретению включают нове пептидьі формульі ві! Х
В, ч М я
І где Б! - алкокси, низший алкил, циклоалкил, фторалкил; аминосульфонил, которьій может бьіть замещен алкилом; гидрокси или МеВ, где каждьй ВЗ и В" может бьтть либо водородом, либо алкилом;
В2 - водород, алкил, фторалкил, циклоалкил; сч ре В!-М-В2 вместе могут обозначать Б5-членньй гетероцикл, которьій может бьть незамещенньм или замещенньм одним или более заместителями, представляющими собой алкильньсе группь; о
А - остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизолейцила, у-аминоизобутаноила, З-трет-бутилаланила, 2-трет-бутилглицила, З-циклогексилаланила, 2-зтилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила;
В - остаток М-алкилвалила, -норвалила, лейцила, -изолейцила, -2-трет-бутилглицила, -З-трет-бутилаланила, «т зо -3З-циклогексилаланила, -фенилаланила или 2-циклогексилглицила;
ОО, Е, Е и С независимо вьбирают из сгруппьі, состоящей из остатков пролила, гомопролила, о гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-ї -карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, со изолейцила, лейцила, З-циклогексилаланила, фенилаланила, М-метилфенилаланила, тет-рагидроизохинолил-2-карбонила, З-тиазолилаланила, З-тиенилаланила, гистидила, МО) 1-аминоиндан-1-карбонила, аргинила, З-пиридилаланила, З-трет-бутилаланила, 2-циклогексилглицила, «т норвалила, норлейцила и З-нафтилаланила;
Х - водород, алкил, циклоалкил, -СН-циклогексил или аралкил;
Е и Е вместе могут обозначать «
У снах З о
І, . ? о) Мо со і МН МН їх 8) о (9) М (95) со В) со (в) -МН / й чз» у 24 (Ф) 4 о їй им 59 60 Ї 2 где у - водород или низший алкил; 7 - водород или низший алкил; п - 1, 2 или 3; М - кислород или сера; М б5 У У - водород, низший алкил, аралкил, циклогексил или -«СН2-циклогексил; ОО - водород; ВЕ - водород или низший алкил; или К и О могут вместе образовьівать связь; О - водород, низший алкил, фенил или циклоалкил; УУ - водород, низший алкил или фенил;
М, у и м независимо равнь 0 или 1; и
К- гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенная или незамещенная аминогруппа; или их соли с физиологически совместимьїми кислотами.
Найиболее предпочтительнь!ї пептидьі! формульі І, где В!-М-В2 - 5-членньйй гетероцикл формуль!
М в- М н- М н- " - БА 1-й
ІМ которьій может бьіть незамещенньім или замещенньім одним или более заместителями, представляющими собой алкильньсе групп.
В частности, предпочтительнь! пептидь! формульї І, где К - аминогруппа формуль! 2о-М-25, в которой во - водород, низший алкил, низший алкокси, бензил; КЗ - водород, низший алкил, фенил, Ср-циклоалкил, бензил, незамещенньій или замещенньій триждь! низшей алкоксигруппой, бифенил, тиадиазолил, замещенньій низшим алкилом или -СНокК-пятичленньй гетероарил, где К - водород, бензил, а гетероарил вьібран из группь!: тиазол, тиофен и оксазол.
Причем особенно предпочтительньі! пептидь! формульі І, где М, у и м равнь 0, а К не является гидрокси, бензилокси, фенокси или алкоксигруппой; или пептидьії формуль! І, где и и у равньй 0 и К не обозначаеєет сч гидрокси- или алкоксигруппу; либо пептидь! формуль! І, где М, м и м равнь! 1 и К -гидрокси-, алкокси-, фенокси- или бензилоксигруппа, или пептидьії формуль! І, где ши у равньі 1, ж равно 0 и К - гидрокси-, алкокси-, о фенокси- или бензилоксигруппа; либо пептидьі формуль! І, где и равно 1, у и м/ равнь! 0 и К - гидрокси-, алкокси-, фенокси- или бензилоксигруппа.
Все предложеннье производнье пептида общей формуль І обладают опухоль-ингибирующей активностью. «І
Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, обладающая опухоль-ингибирующей активностью, включающая активное вещество и носитель, в которой в качестве о активного вещества она содержит пептидь! формуль І в зффективном количестве. со
Один подкласс соединений изобретения включаєет соединения формуль І, в которьїх К 1.4-82 - 5-членньй ю гетероцикл формуль! ши У и У У М и - и щ- и оЩ-
ІЇ-х І-) І--е6 « - я Ї й - с
Із» которьій может бьіть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо вьібранньіми из алкила (предпочтительно С4-Су).
Другой подкласс соединений изобретения включаєт соединения формуль і, где К - аминогруппа ї» 395 формуль! К5.м-в5. в которой в'- водород или гидрокси, или С41-С7-алкокси, или бензилокси, или С4-С7-алкил, которьій может бьїть замещен одним или более атомами фтора, или С3-С,-циклоалкил, или бензил, которьй 1 может иметь до трех заместителей, независимо вьбранньх из СЕз, нитро, С.--С-алкилсульфонила, с С.-С;-алкокси, фенокси, бензокси, галогена или С.-С.-алкила; б водород, Сі-С7-алкил, которьій может бьть
Замещен одним или более атомами фтора, или С3-С-циклоалкил, или фенил (которьій может иметь до трех о заместителей, независимо вьібранньіїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯЇ, СОМ(В2І)2, Сі-С/-алкила, которьй
Їх» может образовьвать циклическую систему, С-4-С,-алкокси, фенокси, бензокси или Сі-С-алкилсульфонила), или бензил (которьійй может иметь до трех заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЇ,
СОМ(В21)», Сі-С.-алкила, которьій может образовьвать циклическую систему, Сі-С;-алкокси, фенокси, бензокси дво или С1-С-алкилсульфонила), или нафтил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВІІ, СОМ(В2І)», Сі-С,-алкила, С.-С,-алкокси, фенокси, бензокси или
Ф) С.-С-алкилсульфонила), или бензгидрил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньх ко из СЕз, нитро, галогена, СОМНВІІ, СОМ(В2І)», Сі-С,-алкила, С.-С,-алкокси, фенокси, бензокси или
С.-С-алкилсульфонила), или бифенил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньх из во СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯ, СОМ(В2І)», С.і-С,-алкила, Сі-С,-алкокси, фенокси, бензокси или
С.і-СУ-алкилсульфонила), или трифенилметил (которьій может иметь до трех заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, Сі-С;-алкокси, фенокси, бензокси или С.-С-алкилсульфонила), или бензгидрилотил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси
УА сС.-С-алкилсульфонила), или бензгидрилметил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или С.і-С-алкилсульфонила), или нафтилметил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или С.-С-алкилсульфонила), или аценафтил (которьй может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или Сі-СУ-алкилсульфонила), или аценафтилметил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или С.і-С-алкилсульфонила), или пиридил (которьй может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси 7/0 ли Сі-С7-алкилсульфонила), или пиколил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВІІ, СОМ(В2І)», Сі-С;,-алкила, С.-С,-алкокси, бензокси, фенокси или
С.-С-алкилсульфонила), или бензотиазолил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или С--СУ-алкилсульфонила), или бензоизотиазолил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или Сі-С-алкилсульфонила), или бензопиразолил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или Сі-С-алкилсульфонила), или бензоксазолил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси го или С1-С7-алкилсульфонила), или флуоренил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или Сі-С-алкилсульфонила), или аминофлуоренил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВЯІЇ, СОМ(В2І)», Сі-С.-алкила, С.і-С;,-алкокси, бензокси, фенокси или С.-С-алкилсульфонила), или пиримидил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо с вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СООЕІ, СОМНВаІ, СОМ(В21)», Сі1-С.-алкила, которьій может образовьвать циклическую систему, Сі-С;-алкокси, бензокси, фенокси или С.-С-алкилсульфонила), или 5-членньй і) гетероарил |(которьій может иметь до трех заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, циано, СООМе, СООБКЇ, тиометила, тиозтила, тио-фенила, пиколила, ацетила, -СНоСООБІ, СОМН», СОМНВЯаЇ,
СОМ(В2І)», С.і-С/,-алкила, С3-Св-циклоалкила, С3-С,-алкилена, образующего бициклическую систему с «г зо гетеро-циклом, С.--Су-алкокси, бензокси, фенокси, фенила (которьій может иметь до четьірех заместителей, независимо вьібранньїх из нитро, СЕз, галогена или С.4-С;-алкила), бензила (которьій может иметь до четьірех о заместителей, независимо вьібранньх из нитро, СЕ», галогена, сС.-С,-алкила, нафтила, с с.-С-алкилсульфонила, фенилсульфонила или С.-С/-диалкиламино) |, или -СНЕ -5-членньій гетероарил (которьій может иметь до двух заместителей, независимо вьібранньїх из СЕз, нитро, галогена, СОМНВАЇ, о
СОМ(В2)», СООМе, СООБІ, СООСН(СНУІ)», СОМН», СООВАІ, С1-Су-алкила, Сі-С,-алкокси, бензокси, фенокси, «Її фенила, бензила, нафтила или С.-С7-алкилсульфонила |Б/ - водород, линейньй или разветвленньй
С.-СРК-алкил, бензил; или В и 2? вместе образуют группу -«СН»)з или -««СН»)4-1).
Зтот подкласс включает соединения формульї І, где М, м и м независимо равньї 0 или 1; в, В? и х- низший « алкил, А и Е - аминокислоть! низшего алкила, В - М-низшая алкилированная аминокислота низшего алкила, О, З
Е, о и К имеют вьішеприведеннье значения. С учетом вьішесказанного, одна группа таких соединений может с бьіть позтому изображена формулой ІІ
Із» в'в2гМм-схнН-СО-А-О-Рго-Рго-(Е) /-()-К, а другая - формулой ЇЇ 15 в'вгМм-схнН-СО-А-О-Рго-Рго-(Е) /-(5)у-К. ї5» В другом подклассе соєдинений предлагаемого изобретения К2-М-ВЕЗ вместе могут образовьівать структури, вьібранньсе из группьї, состоящей из 1 (95) о 50
ГТ» (Ф) ко бо б5
-М БО, -М во -М -М 5
Уж І М
Ї ) 20 / х -М (в) се 25 о 30 г й
Ге) -н КОД ою й чу Фф 7 которье могут бьіть незамещенньми или замещенньми одним или более заместителями, независимо « дю вьібранньми из группьії, состоящей из СЕ з, нитро, галогена, оксо, циано, М,М-диметиламино, СОМНВЇ, з
СОМ(В2І)», С.і-Св-алкила, С3-Св-циклоалкила, С3-С,-алкилена, образующего бициклическую систему с с гетероциклом, С.--С,-алюкокси, фенокси, бензокси, нафтила, пиримидила, СООЕЇ, СООВЯЇ, Сз-Св-циклоалкила, :з» пиролидинила, пиперидинила, тиенила, пирролила, -СНь-СО-МСН(СН з)», -«СНь-СО-М(СН»)4, -«СНь-СО-МЩ(СН»)О, бензила (которьій может иметь до трех заместителей, независимо вьібранньх из нитро, галогена, СЕз, тиометила или соответствующего сульфоксида или сульфона, тиозтила или соответствующего сульфоксида 1» или сульфона, С--С,.-алкила и С.і-С,-алкокси) и фенила (которьій может иметь до трех заместителей, независимо вьібранньх из нитро, галогена, СЕз, тиометила, тиозтила, С4-С;-алкила и С.-С,-алкокси). 1 Предпочтительньї соединения формульі І, в которьїх заместители имеют следующие значения: о В! - зтил, метил, 2-фторотил, 2,2-дифторзтил, 2,2,2-трифторотил, 2-фторизопропил, трифторизопропил, 5р зопропил, пропил, бутил, пентил, циклопропил, циклопентил, морфолиносульфонил, («в трет-бутиламиносуль-фонил, метиламиносульфонил, МН», МЩ(СНз)», МСНьЬСНУ)», МІСН(СНЗ)21»; ї» 2 - водород, метил, зтил, 2-фторотил, 2,2-дифторотил, 2,2,2-трифторзтил, 2-фторизопропил, трифторизопропил, изопропил, пропил, бутил, циклопропил; или В!-М-В2 вместе обозначают один из остатков, приведенньх на фиг. 1;
А, В, р, Е, Е, С и Х имеют вьішеприведенньє значения;
М, у и м независимо равньї 0 или 1; о А и В вместе обозначают злементь по фиг. 2 - 6; ко Е и С вместе обозначают злементь по фиг. 7 -11;
Е и Е вместе обозначают злементь по фиг. 12 -13; 60 В'В2-СНХ-СО и А вместе обозначают злементь по фиг. 14 - 17;
Во - водород, метил, зтил, 2-фторзтил, 2,2-дифторзтил, трифторизопропил, пропил, изопропил или злементь по фиг. 18; 29 - водород, метил, зтил, 2-фторзтил, 2,2-дифторотил, трифторзтил, трифторизопропил, пропил, изопропил, трет-бутил или злементь по фиг. 19 - 27; 65 5 -М-СНе 7 -5-членньй гетероарил обозначаєт злементь по фиг. 28;
22-м-259 вместе обозначают злементь по фиг. 29 - 33;
К- гидрокси, алкокси (предпочтительно С.-Су), фенокси или бензокси.
Более предпочтительнь! соединения, в которьїх заместители имеют следующие значения:
В! - зтил, метил, 2-фторзтил, 2,2-дифторотил, 2,2,2-трифторотил, 2-фторизопропил, трифторизопропил, изопропил, пропил, циклопропил, бензилоксикарбонил, метилоксикарбонил, лактил, метиламиносульфонил, тозил, уреил, мезил, М(СН»з)», амидино, метокси, бензил, 4-феноксибензил, 4-бензилоксибензил или 3,4,5-триметоксибензил; 2 - водород, метил, зтил, 2-фторзтил, 2,2-дифторзтил, 2,2,2-трифторзтил, изопропил, пропил, бутил, 70 циклопропил, формил, ацетил, пропионил, пивалоил, бензоил или бензил;
В!-М-К2 вместе обозначают
СН СН
З КІ! 0 во ух -ЖХ- З ще -К --- -- ї-Е-- --- 8-3
СН 4
З
З б, х 22-Х -к у - -н у й с 0
З те-- т в нн - с -М 5 -М 2-4 -К 5-0 -М 8) о кош м Де --/ м;
А, В, Б, ЕЕ, ЕЕ, б и Х имеют з Вншеприведеннье значения; З
Е и Е вместе обозначают о
Ге) й ро ла 0- й 0- ю 9 З «І
І ні
З
В'В2М-СНХ-СО и А вместе обозначают злементь! по фиг. 34, 35; 8 с К- гидрокси, С.4-С.-алкокси или бензилокси; а 5 - водород, метил, зтил, 2-фторзтил, 2,2-дифторотил, пропил, изопропил, циклопропил, циклопентил, ,» циклогексил, бензил, 4-феноксибензил, 4-бензилоксибензил или 3,4,5-триметоксибензил; 5 - водород, метил, зтил, 2-фторозтил, 2,2-дифторзтил, пропил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, бензил, 4-феноксибензил, 4-бензилоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил, фенил, - 4-феноксифенил, 4-бензилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил или злементь по фиг. 36 - 38; с в?-М-СНЕ 7-5-членньїй гетероарил обозначаєт
ГК) СООГЕ М СОС о й ЇЇ У 5 5 2 ! (Ф) ко
М СН бо й 7 її 5 5
І
85-М-25 вместе обозначают злементь по фиг. 39 - 41. 65 Зти примерьї иллюстрируют, но не ограничивают обьем настоящего изобретения.
Пептидьі формуль! | состоят предпочтительно из І-аминокислот, однако они могут содержать одну или более ОЮО-аминокислот.
Нове соединения могут присутствовать в виде солей с физиологически приемлемьми кислотами, такими как хлористоводородная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота,
Мметансульфокислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, серная кислота, І-глутаминовая кислота,
І-аспарагиновая кислота, пировиноградная кислота, слизевая кислота, бензойная кислота, глюкуроновая кислота, щавелевая кислота, аскорбиновая кислота и ацетилглицин.
Новне соединения могут бьіть полученьі известньіми методами в химии пептидов. Так, пептидь! могут бьіть 7/0 синтезировань! последовательньм присоединением аминокислот либо путем конденсации соответствующих пептидньїх фрагментов. При осуществлений последовательной конденсации, начиная с С-конца, пептидную цепь удлиняют постепенно с помощью одной аминокислоть! за один раз. При соединений фрагментов можно связьшвать фрагментьї различной длинь, и фрагментьь в свою очередь могут бьть получень! путем последовательной конденсации аминокислот или из самих себя посредством присоединения фрагментов.
Как при последовательном наращивании цепи, так и при конденсации фрагментов необходимо связать звенья путем образования амидной связи. Для зтой цели пригодньї ферментативньсе и химические способь.
Химические способьі получения амидной связи описаньі подробно в работах МиШПег, Меїподеп дег огдапізспеп Спетіе, т. ХМ/2, с. 1 - 364, Тпіете Мепад, Біда 1974; е(емжмагії, Моипд, ЗОЇЇй Ріазе Реріїде
Зупіпевів, с. 31 - 34, 71 - 82, Ріегсе Спетіса! Сотрапу, КосКіога, 1984; Водапз2Ку, Кіаизпег, Опаейці,
Реріїде бЗупіпевзів, с. 85 - 128, дойп МУйПеу 5 Бопв, Мем МогК, 1976, и других стандартньїх работах по химийи пептидов. Особое предпочтение отдается азидному способу, способу симметричньїх и смешанньх ангидридов, активньїх сложньїх зфиров, полученньх іп зйШ или предварительно, использованию уретан-защищенньх
М-карбоксиангидридов аминокислот и образованию амидной связи с использованием связующих агентов (активаторов), особенно дициклогексилкарбодиимида (0Сс), диизопропилкарбодиимида (ІС), сч 1-зтоксикарбо-нил-2-зтокси-1,2-дигидрохинолина (ЕЕБО), хлоргидрата 1 -зтил-3- (З-диметиламинопропил) карбодиимида (ЕОСІ), н-пропанфосфонового ангидрида (РРА), і)
М,М-бис(2-оксо-3-оксазолвдинил)-имидофосфорилхлорида (ВОР-СІ), бром-триспирролидинфосфония гекса-фторфосфата (РуВгор), дифенилфосфорилазида (ОРРА) реагента Кастро (ВОР, РуВор),
О-бензотриазолил-М,М,М',М'-тетраметилурониевьїх солей (НВТШ), дизтилфосфорилцианида (ОЕРСМ), «г зо 2,5-дифенил-2,3-дигидро-3-оксо-4-гидроксит иофендиоксида (реагента Стеглиха; нОотро) и 1,1--карбонилдиимидазола (СО). Связующие реагенть! могут бьіть использовань! в отдельности или в сочетаний о с такими присадками, как М,М-диметил-4-аминопиридин (ОМАР), М-гидроксибензотриазол (НОВО, с
М-гидроксибензотриазин (НООВІО), М-гидроксисукцинимид (НОзЗи) или 2-гидро-ксипиридин.
В то время, как в ферментативном пептидном синтезе обьічно можно манипулировать защитньіми группами, о з5 В хиМмическом синтезе обратимая защита реакционноспособньїх групп, не реагирующих при образований «г пептидной амидной связи, необходима для обоих реагентов. Для осуществления химического пептидного синтеза предпочтительньі три традиционньїх метода введения защитньїх групп: бензилоксикарбонила (7), трет-бутоксикарбонила (Вос) и 9-фторенилметоксикарбонила (Етос). В каждом случаеє идентифицируют защитную группу на 5-аминогруппе звена, удлиняющего цепь. Подробньій обзор аминокислотньїх защитньх « групп приведен в работе МийПег, Меодеп дег огдапізснеп Спетіє, т. ХМ/1, с. 20 - 906, Тпіетег Мепад, Пд с Зішйдагі, 1974. Звенья, используемье для образования пептидной цепи, могут бьть подвергнуть й взаймодействию в растворе, в суспензий или с применением метода, аналогичного описанному Мегїтійеїй в и? У. Атег.Спет.бос. 85 (1963) 2149. Особенно предпочтительньмми методами являются те, в которьїх пептидь! собирают последовательно, либо путем связьівания фрагментов с использованием метода защитньх групп 7,
Вое или Ртос, причем один реагент в указанном методе Меїгїтійеій связан с нерастворимьмм полимерньм ї» носителем (далее назьшвается также полимером). Зто обьчно приводит к тому, что пептид собирается последовательно на полимерном носителе с использованием метода защитньїх групп Вое или Етос, растущая і-й пепти ная цепь ковалентно связьшваєтся у С-окончания с нерастворимьіми полимерньми частицами. Зтот г) метод дает возможность отделить реагентьі и побочньіе продуктьї фильтрацией и по зтой причине отпадает 5р необходимость в перекристаллизации промежуточньїхх продуктов. о Защищеннье аминокислоть! могут бьіть соединеньі с любьми пригодньіми полимерами, которье должнь
Та» бьіть просто нерастворимь!ми в используемьх растворителях и должньі иметь устойчивую физическую форму, которая облегчает проведение фильтрации. Полимер должен содержать функциональную группу, к которой первая защищенная аминокислота может бьть присоединена надежно ковалентной связью. Для зтой цели 5в пригодно большое количество разнообразньх полимеров, например целлюлоза, поливиниловьй спирт, полиметакрилат, сульфонированньй полистирол, сополимер хлорметилированного стирола/дивинилбензола іФ) (смола МегтійеІд4), смола 4-метилбензгидриламина (МВНА-смола), фенилацетамидометил-смола (Рат-смола), ко п-бензилокси-бензил-спирт-смола, бензгидриламин-смола (ВНА-смола), 4-(гидроксиметил) бензоилокси-метил/ смола, смола Вгеїропі еї аїЇ. (Тейапедгоп Іейегз 28 (1987) 565; поставляется фирмой ВАСНЕМ), 4- бо (2,4-диметоксифениламинометил) -фенокси -смола (поставляєтся фирмой Момабіоспега) или о-хлортритил-смола (поставляется фирмой Віопе!|Іавз).
Для пептидного синтеза в растворе пригоднь! все растворителя, которне инертнь! в реакционньїх условиях, особенно вода, М,М-диметилформамид (ОМЕ), диметилсульфоксид (ОМ50О), ацетонитрил, дихлорметан (ОСМ), 1,4-диоксан, тетрагидрофуран (ТНЕ), М-метил-2-пирролидон (ММР) и ссмеси указанньїх растворителей. 65 Пептидньй синтез на полимерном носителе может бьть осуществлен во всех инертньїх органических растворителях, в которьїх не растворяются используемье аминокислотнье производнье; однако предпочтительнь! растворители, дополнительно приводящие к набуханию полимеров, такие как ОМЕ, ОСМ,
ММР, ацетонитрил и ОМ5О, а также смеси зтих растворителей. После завершения синтеза пептид отщепляют от полимерной смольі. Условия отщепления различньїх типов полимеров раскрьїть! в литературе. Найболее часто используемьіми реакциями отщепления являются реакции катализируемьми кислотой и палладием, особенно отщепление в жидком безводном фтороводороде, в безводной трифторметансульфокислоте, в разбавленной или концентрированной трифторуксусной кислоте, палладий-катализируемое отщепление в ТНЕ или смесях ТНЕ-ОСМ в присутствии слабого основания, такого как морфолин, или расщепление в смесях уксусной кислотьї, дихлорметана и трифторзтанола. В зависимости от вьібранньїх защитньїх групп они могут 7/0 бьіть удержаньй или аналогичньм образом отщепленьй в условиях отщепления полимера. Частичное освобождение от защитньх групп пептида целесообразно, когда необходимо осуществить определеннье реакции для получения производньїх. Пептидьі, диалкилированнье у М-концевого азота, могут бьіть получень либо путем введения соответствующих М,М-диалкиламинокислот в растворе, либо на полимерном носителе, или же путем восстановительного алкилирования пептида, связанного с полимером, в смеси ОМЕ/195 уксусной 7/5 Кислотьі с МасСМмВНу подходящими альдегидами. Различнье аминокислоть! неприродного происхождения, а также различнье неаминокислотнье составляющие, раскрьіваемьсе в данном описаний, могут бьіть получень из вьшускаемьх промьішленностью реагентов, либо синтезированьь из промьішленнодоступньїх реагентов с использованием известньїх способов. Например, аминокислотьії, составляющие фрагменть с остатками В и В? ; могут бьіть полученьї в соответствии с работой Е. М/ипзсп, Ноцбреп УУеуї, Мей. а. Огуд. Спетіє, Ва.Хм, 1, р. 306 оІоміпу, Тпіете Мегіад ЗішНоагі 1974, и литературньіми ссьілками в ней. Пептидь! с мостиками у- или 5-лактама могут бьть полученьі путем включения соответствующих дипептидньїх звеньев, соединенньїх мостиковой связью с лактамом (К.Ргеїдіпдег, У. Огд. Спет. бос. (1982) 104-109) в пептидную цепь. Пептидьї с тиазол-, оксазол-, тиазолин- или оксазолинсодержащими дипептидньми фрагментами могут бьіть получень! путем включения соответствующих дипептидньїх звеньев (Р.доціп еї аї!., Темйгапедгоп І еЦегз (1992), 2807-2810; Р.ММірї с еї аїЇ,, Тейгапедгоп І ецегв (1992), 907-910; МУ.К.ТиПу, У.Мед.Спет. (1991), 2065; Зупіпезів (1987), 235) в о пептидную цепь.
Соединения изобретения могут бьіть использовань! для ингибирования или иного лечения твердьїх опухолей (например, опухолей легких, молочной железьі, ободочной кишки, простатьі, мочевого пузьіря, прямой кишки или зндометриальньх опухолей) или гематологических злокачественньхх образований (например, лейкемий, «Ж лимфом) путем введения соединения в организм млекопитающего. Введение может бьіть осуществлено любьм способом, являющимся общепринятьм в фармацевтике, предпочтительно в онкологии с помощью агентов, о включая пероральнье и парентеральнье способьі, такие как подкожньїй, внутривенньій, внутримьішечньй и со внутрибрюшинньй путь введения. Соединения могут бьть введень по отдельности или в виде фармацевтических композиций, содержащих соединение формуль! І вместе с фармацевтически приемлемьм о носителем, подходящим для желаемого пути введения. Такие фармацевтические композиции могут бьть чу комбинированньїми продуктами, то есть могут также содержать другие терапевтически активнье компоненть!.
Дозировка, вводимая млекопитающему, содержит зффективное опухоль-ингибирующее количество активного компонента, которое зависит от традиционньїх факторов, включая биологическую активность « конкретного используемого соединения, способ введения, возраст, здоровье и массу тела реципиента, природу
М состояние симптомов, частоту лечения, введение других терапевтических препаратов, а также искомьй - с зффект. Обьічная суточная доза составляет приблизительно 5 - 250мг на кг массь! тела при пероральном ц введений и приблизительно 1 - 100Омг на 1мг массь! тела при парентеральном введений. "» Новьне соединения могут вводиться в традиционньїх твердьїх или жидких формах, например таблетках без оболочки или с пленочньм покрьтием, капсулах, порошках, гранулах, суппозиториях или растворах. Они изготавливаются традиционньім способом. Для зтой цели активнье вещества могут бьіть переработань! с щ» применением традиционньїх фармацевтических носителей, таких как связующие таблеток, наполнители, сл консервантьі, дезинтеграторьі таблеток, регуляторьі текучести, пластификаторь,, смачивающие агенть, диспергаторьі, змульгаторьі, растворители, композициийи пролонгированного действия, антиоксиданть! и/или (95) газьі-вьитеснители (см. Н.БискКег еї аІ."Рпаптагеціізспе Тесппоіодіе, Тпіете-Мегіад, Зішноагї, 1978). Формь! для о 50 введения, полученнье таким путем, обьічно содержат 1 - 9095 по массе активного вещества.
Следующие примерь! предназначеньі для иллюстрации изобретения. Протеиногенньюе аминокислоть дань! в т» примерах в сокращении с использованием известного трехбуквенного кода. Другие обозначения следующие:
ТЕА - трифторуксусная кислота, Ас - уксусная кислота, Еї-- зтил, Ви - бутил, Ме - метил, Вл! - бензил.
А. Общие методики.
І. Пептидьї, заявленньое в п.1 формуль! изобретения, либо синтезированьі классическим способом синтеза в растворе с использованием стандартного 2- и Вос-метода, описанного вьіше, либо полученьі! стандартньіми о методами твердофазного синтеза на полностью автоматическом синтезаторе модели 431 А, поставляемом ко фирмой АРРІГЕЮ ВІОЗУЗТЕМ5. Аппарат использует различньюе синтетические цикль! для методов защитньх групп Вое и Етос. бо а). Синтетический цикл для метода защитной группь! Вое: 1. 3096 трифторуксусная кислота в ОСМ - 1 х Змин. 2. 5096 трифторуксусная кислота в ОСМ - 1 х Тмин.
З. Промьівка ОСМ - 5 х Тмин. 4. 596 диизопропилотиламин в ОСМ -- 1 х Тмин. 65 5. 5960 диизопропилзтиламин в ММР -- 1 х ТІмин. 6. Промьівка ММР -- 5 х Імин.
7. Добавление предварительно активированной защищенной аминокислотьі (активация с помощью 1 зквивалента ОСС и 1 зквивалента НОВІ в ММР/ОСМ); образование пептидной связи (1-ая часть) - 1 х ЗОмин. 8. Добавление ОМ5О в реакционную смесь до тех пор, пока не останется 2095 ОМ5О по обьему. 9. Образование пептидной связи (2-ая часть) - 1 х 1бмин. 10. Добавление 3,8 зквивалента диизопропилотиламина в реакционную смесь. 11. Образование пептидной связи (3-я часть) - 1 х 7мин. 12. Промьівка ОСМ - З х мин. 13. Если превращение неполное, повторяют стадию образования пептидной связи (возврат к 5). 76 14. 1095 уксусньій ангидрид, 595 диизопропилотиламин в ОСМ -- 1 х 2мин. 15. 1095 уксусньій ангидрид в ОСМ - 1 х 4мин. 16. Промьівка ОСМ -- 4 х мин. 17. Возврат к 1.
ВОР-СІ и РуВгор используют в качестве реагентов взаиймодействия аминокислотьі вслед за 7/5 М-метиламинокислотами. Время реакции соответственно возрастает. При синтезе в растворе использование либо Вос-защищенньх аминокислотньх МСА (М-трет-бутилоксикарбонил-аминокислота-М-ка рбокси-ангидридов), либо 2-защищенньх аминокислотньх МСА (М-бензилоксикарбониламинокислота-М-карбокси-ангидридов), соответственно, является наиболее благоприятньїм для такого типа реакции. б). Синтетический цикл для метода защитной группь! Етос: 1. Промьівка ОМЕ -- 1 х Імин. 2. 2096 пиперидин в ОМЕ - 1 х 4мин. 3. 2096 пиперидин в ОМЕ -- 1 х 1бмин. 4. Промьівка ОМЕ - 5 х ТІмин. сч 5. Добавление предварительно активированной аминокислоть! (активирование 1 зквивалентом ТВТИШ и 1,5 зквивалентами ОІРЕА в ОМЕ); образование пептидной связи -- 1 х б1мин. (8) 6. Промьівка ОМЕ - З х Тмин. 7. Если превращение не завершено, повторяют образование пептидной связи (возврат к 5). 8. 10965 уксусньій ангидрид в ОМЕ -- 1 х вмин. «г зо 9. Промьівка ОМЕ - З х Тмин. 10. Возврат к 2. о
ВОР-СІ и РуВгор используют в качестве реагентов для взаймодействия аминокислот вслед за с
М-метиламинокислотами. Время реакции соответственно возрастает.
Ії. Восстановительное алкилирование М-концевого азота. о
Пептид-полимер, полученньій в соответствии со стадиями АїЇа и АІб, освобождают от М-концевой защить «Е (стадия 2-4 в АЇІбЄ или 1-6 в Аа) и затем подвергают взаймодействию с З-кратньім молярньім избьїтком альдегида или кетона в ЮОМЕ/195 уксусной кислоте с добавлением З зквивалентов МасМмВ-Нз. По завершений реакции (негативньійй тест Кайзера) полимер промьівают несколько раз водой, изопропанолом, ОМЕ и дихлорметаном.
ПІ. Обработка пептид-полимеров, полученньмх в соответствии со стадиями Іди ІІ. «
Пептид-полимер сушат при пониженном давлений и переносят в реакционньій сосуд аппарата ТЕР ОМ НЕ сь) с (поставляемого фирмой РЕМІМЗШІА) После добавления акцептора, предпочтительно анизола (мл/г
Й полимера), а в случае тиольньїх триптофан-содержащих пептидов, с целью отщепления индолформильной а группьі, предпочтительно зтандитиола (0,5мл/г полимера), осуществляют конденсирование во фтороводороде (1Омл/г полимера), охлаждая смесь жидким М». Смесь оставляют нагреваться до температурь ОС и перемешивают при зтой температуре в течение 45мин. Затем фтороводород упаривают при пониженном ї5» давлениий и остаток промьтувают зтилацетатом для удаления оставшегося акцептора. Пептид зкстрагируют
З0Фо-ной уксусной кислотой и фильтруют, после чего фильтрат лиофилизуют. 1 ІМ. Обработка пептид-полимеров, полученньх на стадиях Іри ІІ. оо Пептид-полимер сушат при пониженном давлениий и затем подвергают одной из методик отщепления, 5р приведенньх в табл.1, в зависимости от аминокислотного состава (У/аде, Тгедеаг, Ноугага Ріогеу Етос УУогкеПпор о Мапаиаї, Меїроигпе 1985). ї» Суспензию пептид-полимера в пригодной смеси ТЕА перемешивают при комнатной температуре в течение указанного времени, после чего полимер отфильтровьвают и промьівают ТРА и ОСМ. Фильтрат и промьівнье жидкости концентрируют и пептид осаждают путем добавления дизтилового зфира. После охлаждения в ледяной бане осадок отфильтровьівают, растворяют в З09о-ной уксусной кислоте и лиофилизуют.
М. Когда используют о-хлортритил-полимер (поставляемьй фирмой ВіопеїІаз), суспензию пептид-полимера в
Ф) смеси уксусная кислота/трифторзтанол/дихлорметан (1:1:3.) перемешивают при комнатной температуре в ка течение ї1ч. Затем полимер отфильтровьивают отсасьванием и тщательно промьвают раствором для отщепления. Обьединеннье фильтрать! концентрируют в вакууме и обрабатьшвают водой. Осажденное твердое бо Вещество удаляют фильтрацией или центрифугированием, промьівают дизтиловьім зфиром и сушат при пониженном давлении.
МІ. Очистка и идентификация пептидов.
Очистку осуществляют гель-хроматографией (ЗЕРНАОЕХ 0-10, 0 - 15/ 1095 НОАс, ЗЕРНАОЕХ І Н2гО/МЕОН) с использованием или без использования последующей хроматографии под средним давлением (стационарная 65 фаза: НО-5ІЇ С-18,2 -45мкмМ, 100 4 ; подвижная фаза: градиент с А - 0,190 ТЕА/МеОнН, В - 0,195 ТЕА/НьЬО).
А
Чистоту полученньіїх продуктов определяют аналитической ЖХВД (стационарная фаза: 100 2,1мм МУрАС
С-18, Бл, 300 а ; подвижная фаза: СНЗСМ/Н»О градиент, забуферено с помощью 0,195 ТРА, 40"С).
А
Характеристики получают с помощью аминокислотного анализа и масс-спектроскопией с бомбардировкой тяжельми ядрами.
Б. Конкретнье примерь!.
Пример 1 (БЕО ІЮ МО: 1).
М, М-диметил- Ма!- МаІ-М-метил- МаІ-Рго-Рго-МаІ-Рпе-МН» 70 1,98г. Етос-КІМК-полимера (замещение 0,4бммоля/г), соответствующие порции 0,84ммоля, подвергают взаймодействию, как в стадии АБ, с использованием 1,2бммоля каждого из нижеприведенньїх соединений:
Етос-Рпе-ОН Рітос-М-метил-МаІ-СН
Етос-МаІ-ОН ЕГтос-МаІ-ОН
Етос-Рго-ОН Етос-МаІ-ОН
Етос-Рго-ОН.
Аминокислоту вслед за М-метиламино-кислотой связьівают с РуВгор в качестве реагента связьівания. После завершения синтетических циклов пептид-полимер подвергают освобождению от М-концевой защить (стадиий 2 - 4 в АІБ) и далее подвергают взаймодействию с водньім раствором формальдегида, как в АЇЇ, после чего сушат при пониженном давлений. Полученньій полимер подвергают ТРА-отщеплению, как в стадии АЇМ. Неочищенньй продукт (590мг) очищают гель-фильтрацией (ЗЕРНАОЕХ-І Н-20). Вьїход составляет 295мг.
Пример 2 (БЕО ІЮ МО: 2). с о
М, М-диметил-Уа1-У81-М-Ме-Ува1-РгОо-НУ й « 4,11г полимера-Етос-Рго-п-алкоксибензилового спирта (замещение 0,7Зммоля/г), соответствующие порцийи ав!
Зммоля, подвергают взаймодействию, как в стадии АЮ, с использованием 4,бммоля каждого из нижеприведенньх соединений: о
Етос-М-МемаІ-ОН ю
Етос-МаІ-ОСН
Етосмацон. т
Аминокислоту вслед за М-метиламино-кислотой в данном случаеє подвергают взаймодействию с применением двойной защитьі с помощью РуВгор или Вор-СІ при повьішениий времени реакции. После завершения синтеза пептид-полимер подвергают освобождению от М-концевой защить! (стадии 2-4 в АБ) и « далее взаймодействию с водньім раствором формальдегида, как в стадии АЇІЇ, после чего сушат при пониженном З давленийи. Пептид-полимер, полученньій таким путем, подвергают ТЕА-расщеплению, как в стадии АЇМ. Сьрой с продукт (750мг) используют непосредственно для дальнейшего взаймодействия. 100мг зтого соединения з» подвергают взаймодействию с 45мг (5)-2-(1-амино-2-фенилотиліІтиазола и 230мг РуВор с добавлением 192мМкл
ПІРЕА в ОМЕ при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь очищают гель-хроматографией (ЗЕРНАОЕХ-Ї Н-20, метанол) и фракции продукта обьединяют. Получают 8Змг продукта. ї» 45 В соответствий с примерами 1 и 2 бьіли получень и могут бьіть получень! соединения, приведенньсе в табл. 2. с Примерь для получения характеристик с помощью масс-спектроскопии в отношений синтезированньмх новьх соединений приведень в табл. 3.
Мамі В табл. 4 указана последовательность соединений, полученньх в соответствии с примерами 1 и 2. ав! 250 Перечисление последовательностей.
Ім 0) Общая информация () Заявитель (А) ВАЗЕ АКіепдезеїІзспай (В) улица: Сагі-Возсп-5ігаззе 38 (С) город: І идж/ідзпатеп
ГФ) (Е) страна: Германия т (Р) индекс: МУ-6700 (б) телефон: 0621/6048526 (Н) телефакс: 0621/6043123 60 (І) телекс: 1762175170 (І) Название изобретения: новье пептидь, их получение и их применение (ПП) Число последовательностей: 57 (ІМ) Машиночитаемьій носитель: бо (А) тип носителя: дискета, 3,5 дюйма, 2 х двойная плотность
(В) компьютер: ІВМ АТ-совместимьй, процессор 80286 (С) оперативная система: М5-0О5 версия 5.0 (Ю) программное обеспечение: УУогаРепесі версия 5.1 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 1: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 9 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная 70 (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО: 1:
Хаа ма! Ма! Хаа Маї Рго Рго Ма! Рне 1 5 т (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 2: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: ЗЕО ІЮО МО: 2:
Хаа Маї Хаа Рго Хаа 1 5 с о (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 3: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй - (р) топология: линейная о (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ о
МО: 3: ю
Хаа маї Хаа Рго Рго Ма! Рпе чІ 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 4: (Ї) Характеристики последовательности: « (А) длина: 7 аминокислот - с (В) тип: аминокислотньй й (р) топология: линейная "» (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 4: щ»
Хаа Маї Хаа Рго Рго Ма! Хаа о 1 5 (95) (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 5: («в) 50 (Ї) Характеристики последовательности:
І» (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ (Ф) МО: 5: о Хаа Маї Хаа Рго Рго Маї Ніз 1 5 60 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 6: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй бо (0) топология: линейная
(І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 6:
Хаа Хаа Хаа Рго Рго Маї Тгтр 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 7: (Ї) Характеристики последовательности: то (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ т5 МО: 7:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Хаа Рпе 1 5 20 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 8: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (Юр) топология: линейная с 25 (І) Молекулярньй тип: пептид о (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 8:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Не Рпе чІ 30 1 5 о (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 9: со (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот о 35 (В) тип: аминокислотньй «І (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 9: « 40 - с Хаа Маї Хаа Рго Хаа Ма! Рне 1 5 ;» (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 10: (Ї) Характеристики последовательности: їх (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй 1 (р) топология: линейная сю (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
ФО мозо
Т» Хаа Маї Хаа Хаа Рго Ма! Рне 1 5 (2) Информация о последовательности 5ЕО ІЮ МО: 11:
ГФ) (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот о (В) тип: аминокислотньй (Юр) топология: линейная 60 (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 11:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Ма! Рпе б5 1 5
(2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 12: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 12:
Хаа Хаа Рго Рго Маї Рпе 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 13: (Ї) Характеристики последовательности: т (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 13:
Хаа Іе Хаа Рго Рго Ма! Рпе 1 5 с (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 14: о (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная - (І) Молекулярньй тип: пептид о (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 14: і
Хаа Хаа Хаа Рго Рго Ма! Рне що 1 5 « (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 15: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот « (В) тип: аминокислотньй - с (р) топология: линейная й (І) Молекулярньй тип: пептид "» (ХІ) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ
МО: 15: ї» Хаа Геи Хаа Рго Рго Ма! Рне 1 5 1 сю (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 16: (Ї) Характеристики последовательности: («в) (А) длина: 7 аминокислот
І» (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 16: о Хаа Маї Хаа Рго Рго Рне Рпе 1 5 6о (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 17: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная бо (І) Молекулярньй тип: пептид
(ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 17:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Маї 9 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 18: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот то (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 18:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Хаа 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 19: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид се (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ о
МО: 19:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Маї 1 5 чІ (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 20: - (Ї) Характеристики последовательности: со (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй о (О) топология: линейная «І (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 20: «
Хаа Хаа Хаа Рго Рго Ма! шщ с 1 5 :з» (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 21: (Ї) Характеристики последовательности: 15 (А) длина: б аминокислот їх (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная 1 (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ (95)
МО: 21: о 50
Хаа Маї Хаа Хаа Рго Маї
ГТ» 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 22: (Ї) Характеристики последовательности:
ГФ) (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй о (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид 60 (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 22:
Хаа Маї Хаа Рго Хаа Маї 1 5 б5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 23:
(Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 4 аминокислоть (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 23: 70 Хаа Ма! Хаа Хаа 1 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 24: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот т (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ
МО: 24:
Хаа Хаа Хаа Рго Рго 1 5 (2) Информация о последовательности 5ЕО ІЮ МО: 25: с (Ї) Характеристики последовательности: о (А) длина: 4 аминокислоть (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид - (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ о
МО: 25: со
Хаа ще Рго Рго ю « (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 26: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 4 аминокислоть (В) тип: аминокислотньй « (О) топология: линейная - с (І) Молекулярньй тип: пептид й (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ "» МО: 26:
Хаа Ммаї Хаа Рго ї» 1 1 (2) информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 27: сю (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот («в) 50 (В) тип: аминокислотньй
І» (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 27:
ГФ) Хаа Хаа Хаа Рго Хаа кю 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 28: 6о (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид бо (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 28:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Ма! Хаа 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 29: () Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная то (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 29:
Хаа Хаа Рго Рго Ма! 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 30: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 30: с
Хаа Ма! Рго Рго Ма! Рпе о 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 31: «І (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 4 аминокислоть о (В) тип: аминокислотньй со (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид о (ХІ) Описание последовательности: БЕЗ ІЮ «І
МО: 31:
Хаа Маї! Рго Рго ! « - (2) информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 32: с (Ї) Характеристики последовательности: :з» (А) длина: 4 аминокислоть (В) тип: аминокислотньй 15 (р) топология: линейная їх (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ 1 МО: 32: о Хаа Хаа Рго Хаа о 50 4
Т» (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 33: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот 59 (В) тип: аминокислотньй
ГФ) (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид де (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 33: 60
Хаа Маї Хаа Рго Хаа Рпе 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 34: 65 (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот
(В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 34:
Хаа Хаа Рго Рго Хаа 1 5 то (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 35: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная т (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 35:
Хаа Хаа Рго Хаа Рпе 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 36: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот с (В) тип: аминокислотньй о (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 36: «
Хаа Маї Хаа Рго Рго Рне Рпе о 1 5 со (2) информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 37: о (Ї) Характеристики последовательности: «І (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид « (ХІ) Описание последовательности: БЕЗ ІЮ - с МО: 37: ; т Хаа Маї Хаа Рго Рго Хаа Хаа 1 5 їх (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 38: (Ї) Характеристики последовательности: 1 (А) длина: 7 аминокислот сю (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная - («в) (ІЇ) Молекулярньй тип: пептид
ГТ» (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: З8:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Геи Рнпе 4 5 о (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 39: де (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот 6о (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 39: б5
Хаа Маї Хаа Рго Рго Пе Рпе
1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 40: (Ї) Характеристики последовательности: 9 (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид / (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 40:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Маї Аа 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 41: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 41:
Хаа Хаа Хаа Рго Рго Ма! Рпе с 1 5 о (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 42: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот ч;Е (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная о (І) Молекулярньй тип: пептид со (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 42: о «
Хаа Хаа Хаа Рго Рго Маї 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 43: « 20 (Ї) Характеристики последовательности: з с (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй :з» (Юр) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ їз МО: 43: 1 Хаа маї Хаа Рго Рго Ма! Рпе о 1 5 о 20 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 44: (Ї) Характеристики последовательности:
Т» (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная 29 (І) Молекулярньй тип: пептид
ГФ) (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ юю МО: 44:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Маї бо 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 45: () Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот (В) тип: аминокислотньй 65 (Юр) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид
(ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 45:
Хаа Іе Хаа Рго Хаа 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 46: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот то (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 46:
Хаа Маї Хаа Рго Хаа Маї 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 47: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид се (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ о
МО: 47:
Хаа Маї Хаа Рго Хаа І еи Рне 1 5 чІ (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 48: - (Ї) Характеристики последовательности: со (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй о (О) топология: линейная «І (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 48: «
Хаа маї Хаа Рго Хаа Хаа шщ с 1 5 :з» (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 49: (Ї) Характеристики последовательности: 15 (А) длина: б аминокислот їх (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная 1 (І) Молекулярньй тип: пептид сю (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 49: о 50
Хаа Г еи Хаа Рго Рго Хаа
ГТ» 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 50: (Ї) Характеристики последовательности:
ГФ) (А) длина: б аминокислот (В) тип: аминокислотньй о (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид 60 (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 50:
Хаа Г еи Хаа Рго Рго Хаа 1 5 б5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 51:
(Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 51: 70 Хаа Гуз Хаа Рго Рго Ма! Рпе 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 52: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот т (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 52:
Хаа Гуз Хаа Рго Рго Маї 1 5 (2) Информация о последовательности 5ЕО ІЮ МО: 53: с (Ї) Характеристики последовательности: о (А) длина: 5 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид - (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ о
МО: 53: со
Хаа Гуз Хаа Рго Рго 1 5 ю « (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 54: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 5 аминокислот (В) тип: аминокислотньй « (О) топология: линейная - с (І) Молекулярньй тип: пептид й (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ "» МО: 54:
Хаа Гуз Хаа Рго Хаа ї» 1 Б 1 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮО МО: 55: сю (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: б аминокислот - («в) (В) тип: аминокислотньй
І» (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 55:
ГФ) Хаа Хаа Хаа Рго Рго Ма! кю 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 56: 6о (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид бо (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 56:
Хаа Хаа Хаа Рго Рго Ма! Рне 1 5 (2) Информация о последовательности ЗЕО ІЮ МО: 57: (Ї) Характеристики последовательности: (А) длина: 7 аминокислот (В) тип: аминокислотньй то (р) топология: линейная (І) Молекулярньй тип: пептид (ХІ) Описание последовательности: 5ЗЕО ІЮ
МО: 57:
Хаа Маї Хаа Рго Рго Маї Гув 1 5
Сокращения имеют значения, приведеннье на фиг. 42 - 71.
Окончание -МН» означает: что С-концевая аминокислота находится в ее амидной форме.
Соединения изобретения могут бьть провереньії на противоопухолевую активность традиционньми методиками, например, описанньіми ниже.
А. Методика іп міїго.
Цитотоксичность может бьть измерена с использованием стандартной методики для линий адгезивньх клеток, такой как с использованием тетразолиевой пробьі на микрокультуре (МТТ). Детали данного анализа СМ опубликовань! (АМПМеу, МС еї аЇ,, Сапсег Кезеагсі, 48: 589-601, 1988). Зкспоненциально растущие культурь о опухолевьїх клеток, таких как клетки НТ-29 карциномь! ободочной кишки или І Х-1 опухоли легкого, используют с тем, чтобьї получить культурьї клеток в микроплатах. Клетки внісевают при концентрации 5000 - 20000 клеток на лунку в 9б-луночньїх планшетах (в 15О0мкл средь) и вьращивают в течение ночи при температуре 3776.
Добавляют испьітуемье соєдинения при 10-кратньїх разбавлениях, варьирующихся от 10 "М до 1079М. Затем - клетки инкубируют в течение 48ч. Для определения количества жизнеспособньх клеток в каждую лунку о добавляют краситель МТТ (5Омкл Змг/мл раствора 3-(4,5-ди-метилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида в солевом растворе). Зту смесь инкубируют при температуре 37"С в течение 5ч, после чего в каждую лунку і, добавляют БбОмкл 2590-ного додецилсульфата натрия (505), рН 2. После инкубации в течение ночи ю спектральную поглощательную способность каждой лунки при 55О0нм регистрируют с использованием планшет-ридера твердофазного иммуноферментного анализа. Вьічисляют значения для средних стандартньйх - отклонений «ж / - от данньїх из репликативньїх лунок, используя формулу 95 О/К (96 отношения обработанньх клеток к контрольньм). о бобраб отанн неклетки « - й 56 9: - - - Є Є Є хк1050 - 1 то сб контрольнье клетки пт с Концентрация испьтуемого соединения, которая дает О/К, равную 50906-ному ингибированию роста, "з обозначается как ІСвко (ингибирующая рост на 5095 концентрация). " Б. Методика іп мімо.
Соединения изобретения могут бьіть далее испьітаньі в любом из различньїх доклинических анализов на активность іп мімо, что является показателем клинической пригодности. Такие анализьї осуществляют на т- бесшерстньх мьмшах, которьм трансплантирована ("ксенотрансплантирована") опухолевая ткань, с предпочтительно человеческого происхождения, что хорошо известно в данной области техники. Испьітуемье соединения оцениваются на их противоопухолевую зффективность после введения ксенотрансплантатнесущим о мьішам. Более конкретно, человеческие опухоли, вьиіращеннье на бесшерстньїх мьішах (бестимусньїх мьішах с о 20 Ммутацией по гену пиде), трансплантируют новьїх реципиентньїх животньїх с использованием опухолевьх фрагментов, которне имеют размер около 50мг. День трансплантации обозначен как день 0. Через 6 - 10 дней ї» мьшей обрабатьшвшают испьтуемьм соединением, вводимьм внутривенно или внутри-брюшинно в виде иньекции, в группах по 5 - 10 мьішей на каждую дозу. Соединения назначают ежедневно в течение 5 дней, 10 дней или 15 дней при дозировке 10 - 100Омг/кг массь! тела. Диаметр опухолей и массь!ї тела измеряют дваждь в 22 неделю. Обьемь опухолей вьічисляют с использованием диаметров, измеренньїх кронциркулем Верниера, и
ГФ) формуль! (длина х ширина?2)/2 - мг массьі опухоли кю Средние массь опухолей вьічисляют в отношений каждой лечебной группь, а значения О/К определяют в отношений каждой группь! относительно нелеченьїх контрольньїх опухолей.
Новье соединения изобретения проявляют хорошую активность іп мйго в вьішеупомянутьїх системах 60 анализовии противоопухолевую активность в вьиішеупомянутой системе іп мімо.
Ниже приводятся данньсе по характеристике свойств полученньїх соединений.
В частности, приведеньі сведения о масс-спектроскопиий пептидов (см. табл. 3). С помощью методики А, которая раскрьта в материалах заявки, зти соединения бьіли проанализированьії на противоопухолевую активность. Результатьі зтого анализа представлень в табл. 5. Далее бьіла изучена цитотоксичность зтих бо пептидов с помощью окрашивания кристаллическим фиолетовь!м (см. табл. 6). Некоторне из соединений бьіли протестированьі в доклиническом анализе для определения противоопухолевой активности іп мімо. В табл. 8 дань! соответствующие сведения.
Соли заявленньїх соединений можно получить путем обработки пептидов зквивалентньм количеством
Кислоть и концентрированием осадка. В табл. 8 приведеньї даннье, полученньсе для указанньїх солей.
Таким образом, материаль;, содержащиеся в описаний, показьвают наличие противоопухолевой активности у пептидов согласно изобретению. Кроме того, они содержат достовернье даннье, подтверждающие пригодность заявленного способа для лечения онкологических заболеваний у млекопитающих. Поскольку новье соединения в испьтаниях іп мімо не проявили токсичности, их можно считать малотоксичньми или 7/0 спаботоксичньми.
Соединения зтого изобретения могут бьіть проанализированьї на противоопухолевую активность с помощью обьічньїх методик, например, приведенньх ранее.
А. Методика іп міго, приведенная вьіше. Результатьї анализа противоопухолевой активности соединений приведень! в табл. 5.
Далее соединения по изобретению анализировались на противоопухолевую активность с помощью количественного анализа кристаллического фиолетового на цитотоксичность.
Зтот анализ проводили в соответствии с методом, описанньім Ріїск Н. апа сСійога с.Е., У. Іттипої. Мей. 68, 167-175 (1984). Протеийньї жизнеспособного монослоя клеток окрашивались после зкспозиции в цитоток-сичном лекарстве и колориметрически измерялось количество. Тестируемье клетки (СХ-1, клон Ккарциномь! человека) помещали в 96-ячеийстую лунку микротитровальной пластинки при плотности 2-3 0.10 клеток/лунку и культивировали при стандартньїх условиях культивирования (КРМІ с 1090-ной фетальной сьівороткой теленка и 195 необязательньїх аминокислот) при 37"С и 596 СО» в течение 1 дня. Затем клетки подвергали воздействию тестируемьми соединениями в нескольких концентрациях. Контроль инкубировали в среде отдельно. После дальнейшей инкубации в течение 72ч культуральную среду перемешивали путем с об Встряхивания и добавляли 58мкл окрашенного кристаллического фиолетового в каждую лунку. После окрашивания в течение 20мин окрашенньй раствор сливали и пластинки отмьівали сильной струей водь до тех і) пор, пока весь несвязанньїйй краситель удалится.
Оставшийся нерастворимьй кристаллический краситель растворяли, добавляя 10Омкл раствора, содержащего 5095 зтанола и 0,195 уксусной кислотьі к каждой лунке. Монослой каждой лунки определяют с «г зо Мспользованием микротитровальньх пластинок ЕГІЗА счетчик при 540нм (Тіепес Мийізсап, Ріому. Гар.
Меспепнпеїйт). Концентрация тестируемого соединения, которая дает Т/С 5095 ингибирование роста, била о обозначена как ІОво. Результать! анализа цитотоксической активности описьтваемьх соединений приведень в /(е табл. 6.
Методика іп мімо. Щео,
Далее соединения согласно изобретению тестировались в доклиническом анализе для определения «г активности іп мімо, которая показьівает их клиническую пригодность. Анализ проводили на бесшерстньїх мьішах, которьім бьли трансплантированьй (ксенот-рансплантировань) опухолевье ткани, предпочтительно человеческой природь), как зто хорошо известно из данной области техники. Тестируемье соединения оценивали на их противоопухолевую зффективность после введения мьішам, несущим ксенотрансплантат. « Более конкретно, опухоли молочной железь! человека (МХ-1), которніе бьіли вніращеньі у бесшерстньїх мьішей 7-3) с (бестимусньїх мьшей с мутацией в гене пиде) трансплантировали в новьїх мьшей реципиентов. День трансплантации обозначали как 0 день. Спустя 6 - 10 дней мьішей обрабатьівали тестируемьіми соединениями, ;» которье вводили внутривенно, при каждой дозе использовали группьі в 5 - 10 мьішей. Соединения давали каждьй день, в течение З недель, при дозе 1 - 10Омг/кг веса тела. Диаметр опухоли и вес тела измеряли дваждь в неделю. Размер опухоли определяли с использованием диаметра, измеренного циркулем Верниера, и їх формуль! сл (длина х ширина?2)/2 - мм? обьем опухоли (фиг. 72).
Значение массьі опухоли рассчитано для каждой обработанной группьі и Т/С значение определялось для о каждьїх соответствующих необработанньїх контрольньїх опухолей.
На фиг. 72 дана противоопухолевая активность на примере опухоли молочной железь (соединения примера о У.
Чл» Второй пример показьіваєт мьішей, которье бьіли обработань! соединением примера 234, 25мг/кг три раза в неделю в течение трех недель. Все опухоли в обработанной группе исчезли, в то время как в контроле опухоли вьіросли такими большими, что мьіши погибли. Невніросшие опухоли наблюдались у обработанньїх мьішей.
Регресс опухоли наблюдали при дозах, которне не бьіли токсичньіми для лошадей (фиг. 73).
На фиг. 73 дана противоопухолевая активность на примере соединения 234.
Ф, Сравнительное изучение соединения примера 234 и его гидрохлорида іп мімо и іп міго. Цитотоксичность іп ко міо приведена в табл. 7.
Активность іп мімо против МХ-1, человеческих карцином молочной железь! ксенотрансплантированньх (5.с.) бо бесшерстньїм мьішам.
На фиг. 74 дана противоопухолевая активность соединений по изобретению іп мйго против МХ-1, человеческой карциномь! молочной железь.
Свободньсе амидь и их гидрохлоридь! показали одинаковую биологическую активность.
Аналогичнье соединения тестировались іп мімо. 65 Другие соединения бьіли также исследовань! на модели МХ-1, как описано ниже. Соединения бьли изучень ім.
Соединения, которне имели хорошую активность на МХ-1 модели, бьли таюже тестировань: на дополнительньїх моделях іп мімо. Влияние на рост опухоли описьїваемьїх соединений, тестируемьх іп мімо, приведено в табл. 8.
Зти даннье показьівают, что новніе соединения обладают свойствами хороших ингибиторов роста опухоли.
АГ 01110 деепор|дремя реакумя, я
Таблица 2
З. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Рпе 4. Хаа Маї Хап Ро Рго Ма! Хас 5. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хай 6. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хае 7. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хаї 8. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Ніз-МН» 9. Хро Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе-МК»о 10. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Хад-МН» 11. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хай 12 . Хаа Хре Хап Рго Рго Ма! Ттр-МН» 13. Хаа Маї Хап Рго Рго Хаї Рне-МН» сч 14. Хає Маї Хап Рго Рго Пе Рпе-МН» 15. Хаа Маї Хап Рго Хаї Ма! Рпе-МН» о 16. Хаа Маї Хап Рго Хак Ма! Рпе-МН» 17. Хаа Маї Хап Хак Рго Ма! Рпе-МН» 18. Хаа Маї Хап Хаї Рго Ма! Рпе-МН» « 19. Хаа Маї Хао Рго Рго Ма! Рне-МН» 20. Хаа Маї Хат Рго Рго Ма! Рпе-МН» о 21. Хаа Хар Ро Рго Ма! Рне-МН» со 22. Хаа Хад Ро Рго Ма! Рне-МН» 23. Хаа Пе Хап Рго Рго Ма| Рпе-МН» ів) 24. Хаа Хаї Хап Рго Рго Ма! Рпе-МН» « 25. Хаа І еи Хап Ріо Рго Ма! Ріпе-МН» 25. Хаг Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе-МН» 27. Хаз Ма! Хап Рго Рго Ма| Рпе-МН» 23. Хаї Ма! Хап Рго Рго Ма! Рпе-МН» « 20 29. Хацм Маї Хап Рго Хаї Ма! Рпе-МН» ш-в 30. Хам Маї Хап Рго Рго Ма! Ріпе-МН» с 31. Хап Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе-МН» :з» 32. Хам Ма! Хап Рго Рго Ма! Рпе-МН» 33. Хах Маї Хап Рго Рго Ма! Ріпе-МН» 34. Хаа Маї Хап Ро Рго Рпе Ріпе-МН» їз 35. Ха Маї Хап Рго Рго Ма! Ріпе-МН» 36. Хра Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе-МН» 1 37. Хаа маї Хап Рго Рго МаІ-МНо о З8. Хаа Маї Хап Рго ХЬЬ 39. Хаа Маї Хап Рго Хрс о 40. Хаа Маї Хап Рго Рго Хрс
Т» 41. Хах Маї Хап Рго Рго МаІ-МНо 42. Хамг Ма! Хап Рго Рго МаІ-МН»о 43. Хаї Ма! Хап Рго Рго МаІ-МНо 44. Хаа Хаї Хап Рго Рго МаІ-МНо 45. Хаа Маї Хап Рго Рго Хаї-МН»о (Ф. 46. Хаа Ма! Хап Хак Рго МаІ-МН»о
ГІ 47. Хаа Маї Хап Рго Хак МаІ-МНо 43. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї во 49. Хам Маї Хап Рго Рго МаІ-МНо 50. Хаа Маї Хап Рго Рго-МН» 51. Хаа Маї Хап Рго Рго 52. Хаа Маї Хап Рго ХБІ 53. Хаа Ма! Хап ХЬЬ 65 54. Хаа Маї Хап Хрс 55. Хаа Ма! Хап Хра
56. Хаа Маї Хап ХП 57. Хаа Маї Хап Хрі 58. Хаа Ма! Хап ХЬК 59. Хаа Маї Хап ХрІ 6С. Хаа Ма! Хап Хот 61. Хаа Маї Хап Хбп 62. Хах Маї Хап Рго Рго-МН» 63. Хам/ Маї Хап Рго Рго-МН» 70 64. Хро Маї Хап Рго Рго-МН» 65. Хас Маї Хап Рго Рго-МН»о 66. Хаа Хаї Хап Рго Рго-МН» 67. Хаї Хаї Хап Рго Рго-МН» 68. Хаа Хар Рго Рго-МН» 69. Хаа Хад Рго Рго-МН» 70. Хам Маї Хап Рго Рго-МН» 71. Хаа Хар Рго-МНо 72. Хаа Хад Рго-МН» 73. Хаа Маї Хап Рго 74. Хаа Ма! Хрр 75. Хаа Ма! Хвра 76. Хаа Маї Хьг 77. Хаа Ма! Хр» 78. Хаа Маї Хап ХБг сч 79. Хаа Ма! Хр о 80. Хаа Маї Хри 81. Хаа Ма! Хрм 82. Хаа Ма! Хм 83. Хах Маї Хап Рго-МН» «г зо 84. Хро Маї Хап Рго-МН» 85. Хам Маї Хап Рго-МНо о 86. Хаа Маї Хап Рго Хбп с 87. Хаа Ма! Хап Рго Хвра 88. Хаа Ма! Хап Ро Хрі о 89. Хаа Маї Хап Рго ХрІ «Е 90. Хро Ма! Хал Рго Ха 91. Хро Маї Хап Рго ХрІ 92. Хро Хре Хап Рго ХБа 93. Хаа Маї Хап Рго Хрх « 94. Хаа Хре Хап Рго Рго-МН» з с 95. Хву Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 96. Хай Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» ;» 97. Хее Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 98. Хеї Ма! Хап Рго Рго Ма! Рне МН» 99. Хр Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» їх 100. Хед Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 101. Хса Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» о 102. Хсь Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 2) 103. Хсь Маї Хао Рго Рго Ма! Рпе МН» 104,ХСОС Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» о 105. Хсе Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» ї» 107. Хсу Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 108. Хей Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 109. Хсі Ма! Хап Рго Рго Маї Рпе МН» 110, Хек Маї Хап Рго Рго Маї Рне МН» 111. Хсї Ма! Хап Рго Рго Маї Рпе МН»
Ф) 112. Хст Маї Хап Рго Рго Маї Рпе МН» ка 113. Хсп Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 114. Хнп Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» во 115. Хпо Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 116. Хпр Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 117. Хна Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 118. Хву Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 119. Хеа Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 65 120. Хее Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 121. Хеї Ма! Хап Рго Рго Ма! МН»
122. Хв: Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 123. Хед Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 124. Хса Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 125. Хсь Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 126. Хсс Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 127. Хсе Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 128.Хсу Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 129,Хев Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 70 130. Хсі Ма! Хап Рго Рго Ма! МН» 131. Хек Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 132. Хсі Ма! Хап Рго Рго Ма! МН» 133. Хст Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 134. Хсп Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 135. Хнп Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 136. Хо Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 137. Хпр Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 138. Хна Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 139. Хру Маї Хап Рго Рго МН» 140. Хеа Маї Хап Рго Рго МН» 141. Хее Маї Хап Рго Рго МН» 142. Хеї Ма! Хап Рго Рго МН» 143. Хр: Маї Хап Рго Рго МН» 144. Хед Ма! Хап Рго Рго МН» сч 145. Хса Маї Хап Рго Рго МН» 146.Хсь Ма! Хап Рго Рго МНо і) 147. Хсс Маї Хап Рго Рго МН» 148. Хсе Маї Хап Рго Рго МН» 149. Хсд Маї Хап Рго Рго МН» «г зо 150. Хей Маї Хап Рго Рго МН» 151. Хсі Ма! Хап Рго Рго МН» о 152. Хек Маї Хап Рго Рго МН» с 153. Хсі Ма! Хап Рго Рго МН» 154, Хст Маї Хап Рго Рго МН» о 155. Хсп Маї Хап Рго Рго МН» «Е 156. Хнп Маї Хап Рго Рго МН» 157. Хпо Маї Хап Рго Рго МН» 158. Хпр Маї Хап Рго Рго МН» 159. Хна Маї Хап Рго Рго МН» « 160. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хеї з с 161. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Хет 162. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Хео ;» 163. Хаа Ммаї Хап Рго Рго Маї Хер 164. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! Хед 165. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Хех їх 166. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! Хеу 167. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Хр о 168. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї ХтТе 2) 169. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! ХТ 170. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Хти о 171. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Ху ї» 172. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Хї 173. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! Хм 174. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Хїх 175. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! Хда 176. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! Хда
Ф) 177. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Хад ка 178. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хоп 179. Хаа МаїЇ Хап Рго Рго Маї Хаї во 180. Хаа МаїЇ Хап Рго Рго Маї Хаї 181. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Хов 182. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Хом 183. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! Хпе 184. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! Хау 65 185. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Ххпа 186. Хаа Ма! Хап Рго Рго Ма! ХНПБ
187. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Хис 188. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї ХНІ 189. Хаа Маї Хап Рго Рго Хеп 190. Хаа Маї Хап Рго Рго Хеп 191. Хаа Маї Хап Рго Рго Хео 192. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хер 193. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хед 194. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хег 70 195. Хаа Маї Хап Рго Рго Хеї 196. Хаа Маї Хап Рго Рго Хец 197. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хез 198. Хаа Маї Хап Рго Рго Хем/ 199. Хаа Маї Хап Рго Рго Хе 200. Хаа Маї Хап Рго Рго Хіс 201. Хаа Маї Хап Рго Рго Хїї 202. Хаа Маї Хап Рго Рго Хії 203. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хі 204. Хаа Маї Хап Рго Рго Хі? 205. Хаа Маї Хап Рго Рго Хас 206. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хаї 207. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хдт 208. Хаа Маї Хап Рго Рго Хаг 209. Хаа Маї Хап Рго Рго Ха сч 210. Хаа Маї Хап Рго Рго Ход5 211. Хаа Маї Хап Рго Рго Хах і) 212. Хаа Маї Хап Рго Рго Хна 213. Хаа Маї Хап Рго Рго ХК 214. Хаа Маї Хап Рго Хек «г зо 215. Хаа Маї Хап Рго Хеп 216. Хаа Маї Хап Рго Хег о 217. Хаа Маї Хап Рго Хер с 218. Хаа Маї Хап Рго Хе 219. Хаа Маї Хап Рго Хег що) 220. Хаа Маї Хап Рго Хеї «Е 221. Хаа Маї Хап Рго Хец 222. Хаа Маї Хап Рго Хез 223. Хаа Маї Хап Рго Ха 224. Хаа Маї Хап Рго ХІІ « 225. Хаа Ма! Хап Рго Хід з с 226. Хаа Ма! Хап Рго Хі . 227. Хаа Маї Хап Рго ХІК ит 228. Хаа Ма! Хап Рго Хіт 229. Хаа Маї Хап Рго Хіп 230. Хаа Маї Хап Рго ХЮ їх 231. Хаа Маї Хап Рго Хір 232. Хаа Маї Хап Рго Хід о 233. Хаа Ма! Хап Рго Хіт 2) 234. Хаа Ма! Хап Ро Ху 235. Хаа Маї! Хап Рго Хдб о 236. Хаа Маї Хап Рго Хде ї» 237. Хаа Ма! Хап Рго Хок 238. Хаа Маї Хап Рго Хоп 239. Хаа Ма! Хап Рго ХнНі 240. Хаа Маї Хап Рго Хдо 241. Хаа Маї Хап Рго Хар
Ф) 242. Хаа Маї Хап Рго Хода ка 243. Хаа Ма! Хап Рго Хаї 244. Хаа Ма) Хап Ро Хом во 245. Хаа Маї Хап Рго Ха; 246. Хаа Маї Хап Рго Хнга 247. Хаа Хсо Ріо Рго Ма! Рне МН» 248. Хаа Хер Рго Рго Ма! Рне МН» 249. Хаа Хса Рго Рго Ма! Рне МН» 65 250. Хаа Хсег Рго Рго Ма! Рпе МН» 251. Хаа Хсз Рго Рго Маї Рпе МН»
252. Хаа Ха Ріо Рго Ма! Рпе МН» 253. Хаа Хси Рго Рго Ма! Рне МН» 254. Хаа Хом Рго Ріо Ма! Рпе МН» 255. Хаа Хсм Ріо Ріо Маї Рпе МН» 256. Хаа Хсх Рго Рго Ма! Рпе МН» 257. Хаа Хсу Ро Ріо Маї Рпе МН» 258. Хаа Хаа Рго Рго Ма! Рпе МН» 259. Хаа Хаь Рго Рго Ма! Рпе МН» 70 260. Хаа Хас Рго Рго Ма! Рне МН» 261. Хаа Хаа Рго Рго Ма! Рпе МН» 262. Хаа Хаї Рго Рго Ма! Рпе МН» 263. Хаа Хад Рго Рго Ма! Рпе МН» 264. Хаа Хан Рго Рго Ма! Рне МН» 265. Хаа Хсо Рго Рго Ма! МН» 266. Хаа Хер Рго Рго Ма! МН» 267. Хаа Хса Рго Рго Ма! МН» 268. Хаа Хсаг Рго Рго Ма! МН» 269. Хаа Хсз Рго Рго Ма! МН» 270. Хаа Ха Ріо Рго Ма! МН» 271. Хаа Хси Рго Рго Ма! МН» 272. Хаа Хсмі Рго Рго Ма! МН» 273. Хаа Хсм Ріо Рго Ма! МН» 274. Хаа Хсх Ріо Рго Ма! МН» сч 275. Хаа Хсу Ріо Рго Ма! МН» 278. Хаа Хсг Рго Рго Уаі МНо і) 2717. хаа Хда Рго Рго Маї МН» 278. Хаа Хаь Рго Рго Ма! МН» 279. Хаа Хас Рго Рго Ма! МН» «г зо 280. Хаа Хае Рго Рго Ма! МН» 281. Хаа хХаї Рго Рго Ма! МН» о 282. Хаа Хад Рго Рго Ма! МН» с 283. Хаа Хан Рго Рго Ма! МН» 284. Хаа Хсо Рго Рго МНо о 285. Хаа Хер Рго Рго МН» «Е 286. Хаа Хсд Рго Рго МН» 287. Хаа Хсаг Рго Рго МН» 288. Хаа Хсв Ріо Рго МН» 289. Хаа Хе Рго Рго МН» « 290. Хаа Хси Рго Рго МН» з с 291. Хаа Хом Рго Рго МН» . 292. Хаа Хсм Ро Рго МН» а 293. Хаа Хсх Рго Рго МН» 294. Хаа Хсу Рго Рго МН» 295. Хаа Хсз Ріо Рго МН» їх 296. Хаа Хаа Рго Рго МН» 297. хаа ХдьЬ Рго Рго МН» о 298. Хаа Хас Ро Рго МН» 2) 299. Хаа Хаа Рго Рго МН»
З00. Хаа хХаї Рго Рго МН» о 301. Хаа Хад Рго Рго МН» ї» 302. Хаа Хан Рго Рго МН» 303. Хаз Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 304. хагХап Рго Рго Ма! Рпе МН» 305. Хашм Хал Рго Рго Ма! Рпе МН» 306. Хам Хап Рго Рго Ма! Рпе МН»
Ф) 307. Хам/ Хап Рго Рго Ма! Рне МН» ка 308. Хах Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 309. хау Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» во 310. ха; Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 311. Хеа Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 312. Хеь Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 313. Хес Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 314. Хаз Хап Рго Рго Ма! МН» 65 315. ХхагХап Рго Рго Ма! МН» 316. Хашим Хап Рго Рго Ма! МН»
317. Хам Хап Рго Рго Ма! МН» 318. Хам Хап Рго Рго Ма! МН» 319. хХах Хап Рго Рго Маї МН» 320. хау Хап Рго Рго Ма! МН» 321. ха; Хап Рго Рго Ма! МН» 322. Хеа Хап Рго Рго Ма! МН» 323.Хеб Хап Рго Рго Ма! МН» 324. Хес Хап Рго Рго Ма! МН» 70 325.Хаз Хап Рго Рго МН» 326. ХхагХап Рго Рго МН» 327. Хашм Хап Рго Рго МН» 328.Хам Хап Рго Рго МН» 329. Хам Хап Рго Рго МН» 330. хХах Хап Рго Рго МН» 331. Хау Хап Рго Рго МН» 232. Ха Хаїг Рго Рго МН» 333. Хеа Хап Рго Рго МН» 334. Хеь Хап Рго Рго МН» 335. Хес Хап Рго Рго МНо 336. Хаз Ма! Рго Рго Ма! Рпе МН» 337. Хаз Ма! Рго Рго МН» 338. Хам Ма! Рго Рго МН» 339. Хаз Хап Рго Ху сч 340. Хам Хап Рго Ху 341. Хаа Маї ХНИ Рго Рго Маї Рпе МН» і) 342. Хаа Маї Хпа Рго Рго Ма! Рпе МН» 343. Хаа Ма! ХНН Рго Рго Ма! Рпе МН» 344. Хаа Маї ХНИ Рго Рго Ма! МН» «г зо 345. Хаа Маї Хна Рго Рго Ма! МН» 346. Хаа Маї Хпп Рго Рго Ма! МН» о 347. Хаа Маї ХНИ Рго Рго МН» с 348. Хаа Маї Хна Рго Рго МН» 349. Хаа Ма! ХНА Рго Рго МН» о 350. Хаа Маї ХНИ Рго Ху «Е 351. Хаа Маї Хна Рго Ху 352. Хаа Маї Хпп Рго Ху 353. Хаа Маї ХНИ Рго Хар 354. Хаа Ма! Хнад Рго Хар « 355. Хаа Ма! ХПй Рго Хор з с 356. Хей Маї Хап Рго Ху . 357. Хвру маї Хап Рго Ху и?» 358. Хбу ма! Хап Рго Хпі 359. Хеї Ма! Хап Рго Ху 360. Хеї Ма! Хап Рго Хнпі їх 361. Хеа Маї Хап Рго Ху 362. Хса Ма! Хап Рго Хпі о 363. Хаа Ма! Хап Рго Хар Ре МН» 2) 364. Хаа Ма! Хап Рго Хад Ре МН» 365. Хаа Ма! Хап Рго Хаг Ре МН» о 366. Хаа Ма! Хап Рго Хар МН» ї» 367. Хаа Ма! Хап Рго Хад МН» 368. Хаа Ма! Хап Рго Хаг МН» 369. Хаа Маї Хап Рго Рго Хаї МН» 370. Хаа Маї Хап Рго Рго Хсв МН» 371. Хаа Маї Хап Рго Рго Хсі МН»
Ф) 372. Хаа Маі Хап Рго Рго Хси МН» ка 373. Хаа Хсв Рго Рго Ххаї МН» 374. Хаа Хсї Рго Рго Хаї МН» во 375. Хаа Хсз Рго Хар Рпе МН» 376. Хаа Хсі Рго Хар Рпе МН» 377. Хаа Хсв Ріо Хар МН» 378. Хаа Хсї Рго Хар МН» 379. Хаа Хсз Ро Хадя Мне 65 380. Хаа Хсї Рго Хад МН» 381. Хаа Хсз Рго Хаг МН»
382. Хаа Хсї Рго Хаг МН» 383. Хаа Маї Хап Рго Рго Хаї МН» 384. Хаа Маї Хап Рго Ро Ххак МН» 385. Хаа Маї Хап Рго Рго Хаї МН» 386. Хаа Маї Хап Рго Рго Хат МН» 387. Хаа Маї Хап Рго Рго Хап МН» 388. Хаа Маї Хап Рго Рго Хао МН» 389. Хса Ма! Хап Рго Рго Ре Рпе МН» 70 390. Хву Маї Хап Рго Рго Ре Рпе МН» 391. Хса Ма! Хап Рго Рго Ре Рпе МН» 392. Хеї Ма! ХНГРго Рго (Геи Рпе МН» 393. Хеї Ма! ХНИ Рго Рго І еи Аіс МН» 394. Хеї Ма! ХНИ Рго Рго І еи Тіс МН» 395. Хеї Ма! Хап Рго Ху 396. Хеї Ма! Хап Рго ХБа 397. Хеї Маї Хап Рго ХП 398. Хеї Ма! Хап Рго Хаоап 399. Хса Хеї Рго Ху 400. Хаа (І еи Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 401. Хаа І еи Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 402. Хаа Іе Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 403. Хаа Маї Хап Рго Рго (Геи Ре МН» 404. Хаа Маї Хап Ро Рго Ге Рпе МН» сч 405. Хаа Маї Хап Рго Рго Пе Ре МН» 406. Хаа Маї Хап Рго Рго Ма! Сар МН» і) 407. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї АІа МН» 408. Хаа Саб Хап Ріо Рго Маї Рне МН» 409. Хаа Раб Хап Рго Рго Ма! МН» «г зо 410. Хаа Саб Хап Рго Рго МН» 411. Хпг Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» о 412. Хпи Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» с 413. ХпЕ Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 413(а). Хнпи Маї Хап Рго Рго Ма! МН» о 414. ХпгМаї Хап Рго Рго МН» «Е 415. Хпи Маї Хап Рго Рго МН» 416. Хаа Маї Хну Рго Рго Ма! Рпе МН» 417. Хаа Маї Хн2 Рго Рго Ма! Рпе МН» 418. Хаа Маї Хну Рго Рго Ма! МН» « 419. Хаа Маї Хп2 Рго Рго Ма! МН» з с 420. Хаа Маї Хну Рго Рго МН» . 421. Хаа І еи Хна Ріо Рго МН» а 422. Хаа Ма! Хну Ху 423. Ха Ма! Хп:2 Ху 424. Хпм Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» їх 425. Хпм Ма! Хап Рго Рго Маї Рпе МН» 426. Хпих Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» о 427. Хпм Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 2) 428. Хпм/ Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 429. Хних Маї Хап Рго Рго Ма! МН» о 430. Хпу Ма! Хап Рго Рго МН» ї» 431. Хпм Маї Хап Рго Рго МН» 432. ХпАх Маї Хап Рго Рго МН» 433. Хаа Ма! Хап Ро Хіа 434. Хаа Ма! Хап Ро Хір 435. Хаа Ма! Хап Ро Хіс
Ф, 436. Хаа Ма! Хап Ріо Хід ка 437. Хаа Ма! Хап Ро Хіе 438. Хру Маї Хап Рго Хіа во 439. Хру Маї Хап Рго Хір 440. Хру Маї Хап Рго Хіс 441. Хру Маї Хап Рго Хіай 442. Хру Маї Хап Рго Хіе 443. Хса Ма! Хап Рго Хіа 65 444 .Хса Ма! Хап Рго Хір 445. Хса Ма! Хап Рго Хіс
446. Хса Маї Хап Рго Хіа 447. Хса Маї Хап Рго Хіе 448. Хей Маї Хап Рго Хіс 449. Хей Маї Хаг. Рго Хір 450. Хей Маї Хап Рго Хіс 451. Хей Маї Хап Рго Хіа 452. Хей Маї Хап Рго Хіе 453. Хру І еи Хап Рго Хіа 70 454. Хру І еи Хап Рго Хір 455. Хру Пе Хап Рго Хіс 456. Хру Пе Хап Рго Хіс 457. Хру І еи Хап Рго Хіе 458. Хса І еи Хап Рго Хіа 459. Хса Маї Хай Рго Хір 460. Хса Маї Хао Рго Хіс 461. Ха Ма! ХНИ Рго Хак Геи Ре МН» 462. Хап Ма! ХНН Рго Хпг Геи Ре МН» 463. Хей Маї ХНИ Рго Хак Геи Рпе МН» 464. Хей Маї ХНН Рго Хпг Геи Ре МН» 465. Хаї Ма! ХГ Рго Хак Ма! МН» 466. Хас Маї ХНИ Рго Хпг Ма! МН» 467. Хеа Маї Хпиї Рго Хак Ма! МН» 468. Хеа Маї ХП Рго Хнг Ма! МН» с 469. Хаї Ма! ХП Рго Хак МН» 470. Ха Ма! ХГ Рго Хпиг МН» о 471. Хей Маї Хі Рго Хак МН» 472. Хаї ма! ХНА Рго Хіа 473. Хаї Ма! ХНИ Рго Хі «Е зо 474. Хей Маї ХНІ Рго Хіс 475. Хей Маї ХНї Рго Хіа о 476. Хаї Ма! ХНІ Рго Хіе со 477. Хаї Ма! ХП Рго Хиз МН» 478. Хеа Маї Хпї Рго Хпив МН» що) 479. Хаї Ма! ХП Рго Хак Хі? «Е 480. Хаї Ма! ХП Рго Хпг Хі? 481. Хей Ма! Хі Рго Хак Хі? 482. Хей Ма! ХП Рго ХнНг Хі27 483. Хаї Ма! ХП Рго Хак Хр « 484. Хаї Ма! ХН Рго Хнг Хр з с 485. Хей Ма! ХП Рго Хак Хрм/ . 486. Хей Ма! ХП Рго Хпг Хр ит 487. Хаї Ма! ХІЇ Рго Хак Хег 488. Хаї Ма! ХП Рго Хпг Хег 489. Хей Маї ХНИ Рго Хак Хег їх 490. Хей Маї ХП Рго Хнпг Хег 491.Хаї Маї ХА Рго Хак Хаї о 492 .Хаї Ма! ХНИ Рго Хнг Хаї 2) 493.Хеа Маї ХА Рго Хак Хаї 494. Хей Маї ХНА Рго Хнг Хаї о 455. Хаї Ма! ХНї Рго Хак Хії ї» 456. Хаї Ма! ХН Рго Хпг Хії 457. Хей Маї ХНІ Рго Хак Хії 498. Хей Маї ХНН Рго Хнпг Хії 499. Хаї Ма! ХНИ Рго Хак Хід 500.Хаї Ма! ХНИ Рго Хниг Хід
Ф) 501. Хей Маї ХП Рго Хак Хід ка 502. Хей Маї ХП Рго ХНг Хід 503. Хаа Маї Хап Рго Рго Хії во 504.Хаа Маї Хап Рго Хід 505. Хса Ма! Хап Рго Рго Хії 506. Хса Ма! Хап Рго Хід 507. Хвру Ма! Хап Рго Рго ХІіЇ 508. Хру Ма! Хап Рго Хід 65 509. Хей Маї Хап Рго Рго Хії 510. Хей Маї Хап Рго Хід
511. Хаа І еи Хап Рго Рго Хії 512. Хаа І еи Хап Рго Хід 513. Хса І еи Хап Рго Рго Хії 514. Хса І еи Хап Рго Хід 515. Хру І еи Хап Рго Рго ХІіЇ 516. Хву Г еи Хап Рго Хід 517. Хей Г еи Хап Рго Рго Хії 518. Хес І еи Хап Рго Хід 70 519. Хаа І уз Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 520. Хаа | уз Хап Рго Рго Ма! МН» 521. Хаа І уз Хап Рго Рго МН» 522. Хаа | уз Хап Рго Ху 523. Хаа Спд Хап Рго Рго Маї МН» 524. Хаа Спд Хап Ро Рго МН» 525. Хаа Спад Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 526. Хаа Маї Хії Рго Рго Ма! Рпе МН» 527. Хаа Маї Хії Ро Рго Ма! МН» 528. Хаа Маї Хії Рго Рго МН» 529. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Гуз МН» 530. Хаа Ма! Хап Рго ХікК 531. Хаа Маї Хап Рго Рго Хії МН» 532. Хаа Ма! Хри 533. Хру Ма! Хри с 534. Хса Ма! Хри 535. Хаа Ма Хру о 536. Хру Ма! Хру 537. Хса Ма! Хрм 538. Хаа Маї Хап Рго Ро Хар «г зо 539. Хаа Ма! Хап Ха 540. Хіга Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» о 541. Хіп Ма! Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» с 542. Хіо Ма! Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 543. Хір Ма! Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» о 544. Хід Маї Хаг Рго Рго Ма! Рпе МН» «Е 545. Хка Маї Хаг.
Рго Рго Ма! Рпе МН» 546. Хіт Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 547. Хіп Ма! Хап Рго Рго Ма! МН» 548. Хіо Ма! Хап Рго Рго Ма! МН» « 549. Хір Ма! Хап Рго Рго Ма! МН» з с 550.Хід Маї Хап Рго Рго Ма! МН» . 551. Хка Маї Хап Рго Рго Ма! МН» а 552. Хіт Ма! Хап Рго Рго МН» 553. Хіп Ма! Хап Рго Рго МН» 554. Хіо Ма! Хап Рго Рго МН» їх 555. Хір Ма! Хап Рго Рго МН» 556. Хід Ма! Хап Рго Рго МН» о 557. Хка Маї Хап Рго Рго МН» 2) 558. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Хіг 559. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хів о 560. Хаа Маї Хап Рго Рго Маї Хії ї» 561. Хаа Ма! Хап Рго Рго Маї Хі 562. Хаа Маї Хап Рго Рго Хім 563. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хім/ 564. Хаа Маї Хап Рго Рго Хіу 565. Хаа Ма! Хап Рго Рго Хіх іФ) 566. Хаа Маї Хап Ро Хіг ка 567. Хаа Ма! Хап Ро Хха 568. Хаа Маї Хап Рго ХКЬ во 569. Хаа Маї Хап Рго Хкс 570. ХКе Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 571. ХКГ Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 572. Хка Ма! Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 573. ХКА Маї Хап Рго Рго Ма! Рпе МН» 65 574. ХКе Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 575. ХКГ Маї Хап Рго Рго Ма! МН»
576. ХкКа Ма! Хап Рго Рго Ма! МН» 577. ХКА Маї Хап Рго Рго Ма! МН» 578. ХКе Ма! Хап Рго Рго МН» 579. ХКГ Маї Хап Рго Рго МН» 580. Хкао Ма! Хап Рго Рго МН» 581. ХКА Маї Хап Рго Рго МН» 582. Хаа Хсз Рго Рго Ма! Рпе МН» 583. Хей Ма! ХП Рго Хпг МН» пи 7) ів а 2 сч о « зо о
Ф ю зв - « о З с з 5 т. в вве о вв - Ж щ св о ю во вв 234 641 о ше нн с пи: НН і 29 сч 2 о « з я
ІО со 38, 39, 52, 86 - 91, 93, 214 - 246, 350 - 362, 366 - 368, 395 - 398, 433 - 452, 459, 460, 469 - 478, 504, 2
Пен МНН нан ПО НИ з ч нн ши
ШТ « « « 66 2 ллл « ш 000777- 37. 2 ЛЗ (« Л« 55 2 ло з с нн ши
І» в м сл
Фо о» їх зв о ю во бо 363 - 365 33 то ї5 сч що о ч » о о ю з - « й З с г» з » с С ввохют о вою о їх яв
Ф) ю во бо 227 10-8 ю 2 сч з о « о й о зв « б вхюв пвяхюв « з щ - г» е т, о 7
І» о ю бо
Пример Активность Комментарий
70 другие модели - РЗ88 лейкемия, ОМСАК овариальная карцинома, ОХ меланома человека
Claims (1)
- Формула винаходуМ1. Производнье пептида общей формуль! І І -СН-СО-А-В-0-(Е1 -ГЕ)І -ІЇ0) -К а "и У є У сі що в) где Б! - алкокси, низший алкил, циклоалкил, фторалкил, аминосульфонил, которьйй может бьть замещен алкилом; гидрокси или МАЕ, где каждьй ВЗ и ВЕ" может бьіть либо водородом, либо алкилом; В2 - водород, алкил, фторалкил, циклоалкил; Й В!- М - ВК? вместе могут обозначать 5-членньій гетероцикл, которьій может бьть незамещенньм или о замещенньм одним или более заместителями, представляющими собой алкильньсе группь; А - остаток валила, изолейцила, лейцила, аллоизолейцила, ж -аминоизобутаноила, З-трет-бутилаланила, со 2-трет-бутилглицила, З-циклогексилаланила, 2-зтилглицила, 2-циклогексилглицила, норлейцила, норвалила; Іо) В - остаток М-алкил-валила, -норвалила, -лейцила, -изолейцила, -2-трет -бутилглицила, З-трет « -бутилаланила, З-циклогексилаланила, -фенилаланила или -2-циклогексилглицила; ОО, Е, Е и С независимо вьбирают из сгруппьі, состоящей из остатков пролила, гомопролила, гидроксипролила, тиазолидинил-4-карбонила, 1-аминопентил-1-карбонила, валила, 2-трет-бутилглицила, изолейцила, лейцила, З-циклогексилаланила, фенилаланила, М-метилфенилаланила, « дю тетрагидроизохинолил-2-карбонила, З-тиазолилаланила, З-тиенилаланила, ГИСТИДИЛа, пев) 1-аминоиндолил-1-карбонила, аргинила, З-пиридилаланила, З-трет-бутилаланила, 2-циклогексилглицила, с норвалила, норлейцила и З-нафтилаланила; :з» Х - водород, алкил, циклоалкил, -СНо-циклогексил или арилалкил; Е и Е вместе могут обозначать Сг» 1 (95) (ав) «г» ко бо б5 где М - водород г У ) З п ве; Со «МН -М о; о со - МН 4 м У З У о з « й Х їй 1 о со Со ю У « - с гі ? ."» . . или низший алкил; 7 обозначаєт водород или низший алкил; п 1, 2 или 3; - М - кислород или сера; сл М - водород, низший алкил, арилалкил, циклогексил или -СНо- циклогексил; о О - водород; о 20 К - водород или низший алкил; или К и О могут вместе образовьівать связь; ї» М - водород, низший алкил, фенил или циклоалкил; МУ - водород, низший алкил или фенил; М, м и м независимо равньї 0 или 1; К - гидрокси, алкокси, фенокси, бензилокси или замещенная или незамещенная аминогруппа, о и их соли с физиологически совместимьїми кислотами.2. Пептидьі формуль! І по п. 1, отличающиеся тем, что Б! - М - БК? обозначаєт 5-членньй гетероцикл де формуль! бо б5 которьій может бьїть незамещенньім или -М -М -МЇ. анвнаннввтьнантья чишинита «аканта «ваипишатить І І І І | І 7 замещенньїм одним или более заместителями, представляющими собой алкильньсе группь.З. Пептидьі формульі І по п. 1, отличающиеся тем, что К - аминогруппа формуль! о-м-85, в которой ЕК? - водород, низший алкил, низший алкокси, бензил; во- водород, низший алкил, фенил, С5 - циклоалкил, бензил, незамещенньй или замещенньй триждь низшей алкоксигруппой, бифенил, с У тиадиазолил, замещенньй низшим алкилом или -СНоВ'/ -пятичленньім гетероарилом, где Б / - водород, (3) бензил, а гетероарил вьібран из группь!: тиазол, тиофен, оксазол.4. Производнье пептида общей формульїі І по п. 1, представляющие собой пептидьі! формуль І, гдец, м и м равнь 0 и К не является гидрокси-, бензилокси-, фенокси- или алкоксигруппой. « зо 5. Производнье пептида общей формульї І по п. 1, представляющие собой пептидь! формуль І, гдечЧи м равнь 0 и К не обозначаєт гидрокси- или алкоксигруппу. (ав)6. Производнье пептида общей формульі І по п. 1, представляющие собой пептидьі формуль! І, гдеий, м и м со равнь! 1 и К обозначает гидрокси-, алкокси-, фенокси- или бензилоксигруппу.7. Производнье пептида общей формульї І по п. 1, представляющие собой пептидь! формуль І, гдечЧи м юю равнь! 1, м/ равно 0 и К обозначает гидрокси-, алкокси-, фенокси- или бензилоксигруппу. «8. Производнье пептида общей формульі І по п. 1, представляющие собой пептидьі формуль І, где у равно 1, м и м равнь 0 и К обозначает гидрокси-, алкокси-, фенокси- или бензилоксигруппу.9. Производнье пептида общей формульі І по п. 1, обладающие опухоле-ингибирующей активностью.10. Фармацевтическая композиция, обладающая опухолеингибирующей активностью, включающая активное « дю вещество и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит пептидьі формульі | -о с в зффективном количестве. . и? щ» 1 (95) («в) с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88578892A | 1992-05-20 | 1992-05-20 | |
| US98569692A | 1992-11-25 | 1992-11-25 | |
| PCT/EP1993/001138 WO1993023424A1 (en) | 1992-05-20 | 1993-05-10 | Derivatives of dolastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45304C2 true UA45304C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=27128772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA94129207A UA45304C2 (uk) | 1992-05-20 | 1993-05-10 | Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642530B1 (uk) |
| JP (2) | JP3523253B2 (uk) |
| KR (1) | KR100286242B1 (uk) |
| CN (1) | CN1065874C (uk) |
| AT (1) | ATE169637T1 (uk) |
| AU (1) | AU669710B2 (uk) |
| CA (1) | CA2136339C (uk) |
| CZ (1) | CZ292612B6 (uk) |
| DE (1) | DE69320339T2 (uk) |
| DK (1) | DK0642530T3 (uk) |
| ES (1) | ES2118955T3 (uk) |
| FI (1) | FI120692B (uk) |
| HU (2) | HUT71398A (uk) |
| IL (1) | IL105651A (uk) |
| MX (1) | MX9302927A (uk) |
| NO (1) | NO310465B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ252147A (uk) |
| RU (1) | RU2116312C1 (uk) |
| SI (1) | SI9300267A (uk) |
| UA (1) | UA45304C2 (uk) |
| WO (1) | WO1993023424A1 (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| DE4415997A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neuer peptidischer Wirkstoff und dessen Herstellung |
| DE4415998A1 (de) * | 1994-05-06 | 1995-11-09 | Basf Ag | Neue Tetrapeptide, ihre Herstellung Verwendung |
| DE19527574A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden |
| DE19527575A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von peptidischer Wirkstoffe |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| AU775090B2 (en) * | 1995-12-15 | 2004-07-15 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Antineoplastic peptides |
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5741892A (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pentapeptides as antitumor agents |
| US5939527A (en) * | 1996-07-30 | 1999-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Tetrapeptides as antitumor agents |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6143721A (en) | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO1999015130A2 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | ARIZONA BOARD OF REGENTS, actingon behalf of ARIZ ONA STATE UNIVERSITY | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
| US6686445B1 (en) | 1997-09-24 | 2004-02-03 | Arizona Board Of Regents, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Synthetic antineoplastic agents derived from dolastatin 15 and methods of making same |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| ATE415413T1 (de) | 2002-07-15 | 2008-12-15 | Univ Princeton | Iap-bindende verbindungen |
| ATE412409T1 (de) | 2003-11-24 | 2008-11-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Verfahren zur reinigung von pravastatin |
| WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| ATE190983T1 (de) * | 1991-08-09 | 2000-04-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
-
1993
- 1993-05-10 RU RU94046434A patent/RU2116312C1/ru active
- 1993-05-10 CA CA002136339A patent/CA2136339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 DE DE69320339T patent/DE69320339T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 KR KR1019940704157A patent/KR100286242B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 UA UA94129207A patent/UA45304C2/uk unknown
- 1993-05-10 AU AU40662/93A patent/AU669710B2/en not_active Expired
- 1993-05-10 AT AT93909931T patent/ATE169637T1/de active
- 1993-05-10 HU HU9403320A patent/HUT71398A/hu unknown
- 1993-05-10 WO PCT/EP1993/001138 patent/WO1993023424A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-10 ES ES93909931T patent/ES2118955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 NZ NZ252147A patent/NZ252147A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 DK DK93909931T patent/DK0642530T3/da active
- 1993-05-10 CZ CZ19942843A patent/CZ292612B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 IL IL10565193A patent/IL105651A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-10 EP EP93909931A patent/EP0642530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 JP JP51985193A patent/JP3523253B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 MX MX9302927A patent/MX9302927A/es unknown
- 1993-05-20 SI SI9300267A patent/SI9300267A/sl unknown
- 1993-05-20 CN CN93107702A patent/CN1065874C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-17 FI FI945416A patent/FI120692B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-18 NO NO19944419A patent/NO310465B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00711P patent/HU211745A9/hu unknown
-
2003
- 2003-11-13 JP JP2003384393A patent/JP2004149538A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100286242B1 (ko) | 2001-04-16 |
| IL105651A0 (en) | 1993-09-22 |
| HU211745A9 (en) | 1995-12-28 |
| NO944419D0 (no) | 1994-11-18 |
| CN1065874C (zh) | 2001-05-16 |
| RU94046434A (ru) | 1996-10-27 |
| FI945416A0 (fi) | 1994-11-17 |
| AU669710B2 (en) | 1996-06-20 |
| CZ284394A3 (en) | 1995-05-17 |
| DK0642530T3 (da) | 1998-10-26 |
| CN1085563A (zh) | 1994-04-20 |
| EP0642530B1 (en) | 1998-08-12 |
| JPH07506580A (ja) | 1995-07-20 |
| HUT71398A (en) | 1995-11-28 |
| RU2116312C1 (ru) | 1998-07-27 |
| IL105651A (en) | 1998-07-15 |
| SI9300267A (sl) | 1993-12-31 |
| WO1993023424A1 (en) | 1993-11-25 |
| CA2136339A1 (en) | 1993-11-25 |
| NO944419L (no) | 1995-01-09 |
| EP0642530A1 (en) | 1995-03-15 |
| JP3523253B2 (ja) | 2004-04-26 |
| DE69320339T2 (de) | 1998-12-17 |
| NZ252147A (en) | 1996-10-28 |
| NO310465B1 (no) | 2001-07-09 |
| CZ292612B6 (cs) | 2003-11-12 |
| MX9302927A (es) | 1993-11-01 |
| FI945416A (fi) | 1994-11-17 |
| ES2118955T3 (es) | 1998-10-01 |
| DE69320339D1 (de) | 1998-09-17 |
| ATE169637T1 (de) | 1998-08-15 |
| AU4066293A (en) | 1993-12-13 |
| FI120692B (fi) | 2010-01-29 |
| JP2004149538A (ja) | 2004-05-27 |
| CA2136339C (en) | 2008-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45304C2 (uk) | Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція | |
| TWI504597B (zh) | 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物 | |
| KR101229504B1 (ko) | 리버스턴 유사체의 신규 화합물 및 그의 용도(1) | |
| DK2410844T3 (en) | Inhibitors of hepatitis C virus replication | |
| US8163698B2 (en) | Dolastatin 15 derivatives | |
| RU2132334C1 (ru) | Аналог долостатина | |
| CN109879877B (zh) | 一种可降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用 | |
| CA2217682A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP2007508347A5 (uk) | ||
| CZ376397A3 (cs) | Derivát dolastatinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CN115666575A (zh) | 化合物及其用途 | |
| CN115698720A (zh) | 特征在于促红细胞生成素产生肝细胞受体a2(epha2)的过表达的疾病的治疗 | |
| EP4247815A1 (en) | Compounds and uses thereof | |
| JP2002533436A (ja) | ピラゾール化合物及びその使用 | |
| AU2021248368B2 (en) | Compounds for inhibition of fibroblast activation protein | |
| EP4031143A1 (en) | Therapeutic conjugates | |
| US5939527A (en) | Tetrapeptides as antitumor agents | |
| JP2020500907A (ja) | 細胞外クエン酸の取込みの阻害剤としてのスルホンアミド | |
| EP1864994B1 (en) | Par-2 agonist | |
| CZ135898A3 (cs) | Nové antagonisty LH-RH se zlepšeným účinkem | |
| Marastoni et al. | HIV protease inhibitors: synthesis and activity of N-aryl-N′-hydroxyalkyl hydrazide pseudopeptides | |
| WO2024026262A1 (en) | Substituted pyrazolyl-pyridinyl compounds as ligand directed degraders of irak3 | |
| CA3199926A1 (en) | 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxa|mide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia | |
| CA3216773A1 (en) | Compounds and uses thereof | |
| CN117447466A (zh) | 噁唑类化合物及其制备方法和用途 |