KR20000076099A - Ｃ-말단에 카르보닐 및 헤테로고리 작용기를 갖는 돌라스타틴 15 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항암 작용제로서 유용한 신규 펩티드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식(I): A - B - D - E - F - G를 가지며, 여기에서, A, B, D 및 E는 각각 α-아미노산 잔기이다. 하나의 구체예에서, F는 아자시클로알칸카르복실산 잔기이다. 이 구체예에서, G는 1가 라디칼, 예를 들어, 수소 원자, 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기이다. 또 다른 구체예에서, F는 아자시클로알킬기이고, G는 탄소-탄소 결합에 의해 F에 연결된 헤테로아릴기이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 조성물중의 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 사람과 같은 포유류의 암을 치료하는 방법을 포함한다.
Description
세포 증식 억제인자로서 상당한 활성을 갖는 다수의 짧은 펩티드는 인도양 군소(sea hare) 돌라벨라 아우리쿨라리아(Dolabella auricularia)로부터 분리된다[참조: Bai, et al., Biochem. Pharmacology, 40:1859-1864(1990); Beckwith, et al., J. Natl. Cancer Inst., 85:483-488(1993), 본원에 참조으로 인용됨]. 상기 펩티드는 돌라스타틴 1-10(Pettit 등의 미국 특허 제 4,816,444호) 및 돌라스타틴-15(유럽 특허 출원 제 398558호)를 포함한다. 예를 들어, 돌라스타틴 15는 여러 유형의 사람 질병에 대해 효력있는 강한 예측 물질인, 국제 암 협회의 P388 림프종 백혈병(PS계) 세포계의 증식을 현저하게 억제한다. 돌라벨라 우리쿨라리아에 존재하는 극소량의 여러 돌라스타틴 펩티드(100kg 군소당 약 1mg)과 이에 따른 평가 및 사용하기에 충분한 양을 정제하는데 겪는 어려움은 이들 화합물을 합성하고자 동기를 부여하였다[참조: Roux, et al., Tetrahedron, 50: 5345-5360(1994); Shioiri, et al., Tetrahedron, 49: 1913-24 (1993); Patino, et al., Tetrahedron, 48: 4115-4122 (1992); 본원에서 참고 문헌으로 인용됨]. 그러나, 합성 돌라스타틴 15는 수성계에 가용성이 불량하고, 합성하는 데 고가의 출발 물질이 요구된다는 결점을 갖는다. 또한, 이러한 출발물질들은 구조적으로 개질된 돌라스타틴 15 유도체를 합성하고, 평가하도록 유도하였다[참조: Bioorganic ＆ Med. Chem. Lett., 4: 1947-50(1994); WO 93 03054; JP-A-06234790, WO 93 23 424].
그러나, 유용한 가용성을 가지며 효과적이고 경제적으로 제조될 수 있는 돌라스타틴 15의 생활성을 갖는 합성 화합물은 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본원 발명의 화합물은 하기 식(I)의 펩티드 및 이것의 산 염을 포함한다:
A - B - D - E - F - G (I)
A, B, D 및 E는 각각 α-아미노산 잔기이고, A는 아미노 말단에 위치한다. 하나의 구체예에서, F는 아자시클로알칸카르복실산 잔기이다. 이 구체예에서, G는 1가 라디칼, 예를 들어, 수소 원자, 알킬기, 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기, 알콕시알킬기, 카르복시알킬기, 아미노카르보닐알킬기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아릴옥시카르보닐알킬기, 알킬술피닐알킬기, 아릴술피닐알킬기, 알킬술포닐알킬기, 아릴술포닐알킬기, 히드로카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬- 또는 아릴술피닐기 또는 알킬- 또는 아릴술포닐기이다. 또 다른 구체예에서, F는 아자시클로알킬기이고, G는 탄소-탄소 결합에 의해 F에 연결된 헤테로아릴기이다.
본 발명의 또 다른 일면은 화학식(I) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 추가의 구체예는 사람과 같은 동물의 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 유효량의 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 조성물로 포유 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 항종양 활성을 갖는 펩티드에 관한 것이다. 또한, 이들 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 이러한 조성물을 포유 동물에 투여하므로써, 사람과 같은 포유 동물의 암을 치료하는 방법을 포함한다.
군소 돌라벨라 아우리쿨라리아로부터 분리된 펩티드, 돌라스타틴 15은 세포 증식에 효능있는 억제인자이다. 그러나, 이 화합물은 군소에 미량으로만 존재하며, 이에 따라 분리시키기가 어렵다. 또한, 합성하는데 많은 비용이 들며 수용성이 불량하다. 그러나, 본원에서 기재되는 바와 같이, 돌라스타틴 15는 항종양 활성을 보유하거나 천연 생성물보다 항종양 활성을 크게 보이면서 상기와 같은 단점을 극복하는 화합물의 개발에 출발 물질로서 제공될 수 있다. 본 출원인은 돌라스타틴 15의 특정한 구조적 변경이 돌라스타틴 10 및 15와 비교하여 종양성 질병을 치료하는 데 놀라운 개선된 치료 효과를 가지는 화합물을 제공함을 발견하였다. 돌라스타틴 15 유도체는 다중 약제 내성 종양계에서도 활성을 보이며, 수성 용매중에서도 예상치 못한 높은 가용성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 상세히 기재되는 바와 같이 용이하게 합성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "1가 라디칼"은 제 2의 중성 분자 단편과 하나의 공유 결합을 형성할 수 있는 전기적으로 중성인 분자 단편을 의미하는 것으로 의도된다. 1가 라디칼에는 수소 원자, 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필기), 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소 및 브롬 원자), 아릴기(예를 들어, 페닐 및 나프틸기), 알콕시기(예를 들어, 메톡시 및 에톡시기)가 포함된다. 인접 시그마 결합 원자상의 두개의 1가 라디칼은 또한 함께 인접 원자 간에 π 결합을 형성할 수 있다. 두개의 1가 라디칼은 또한 예를 들어 폴리메틸렌 단위에 의해 함께 결합되어 고리 구조를 형성할 수도 있다. 예를 들어, 단위 -N(R)R'-(R 및 R'은 각각 1가 라디칼이다)은 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 또한, 동일 원자에 결합된 두개의 1가 라디칼은 또한 알킬리덴기, 예를 들어, 프로필리덴기, 또는 산소 원자와 같은 2가 라디칼을 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "잔기"는 아미노산 또는 히드록시산과 같은 분자로부터 물 분자(하나의 산소 원자, 두개의 수소 원자)의 원소를 제거한 후 잔류하는 분자 단편을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "직쇄 알킬"은 측쇄이지 않거나 선형인 알킬기, 예를 들어, 직쇄 프로필(n-프로필, -CH2CH2CH3)을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)로서 표시될 수 있다:
A - B - D - E - F - G (I)
상기 식에서, A, B, D 및 E는 각가 α-아미노산 잔기이다. 하나의 구체예에서, F는 아자시클로알칸카르복실산 잔기이다. 이 구체예에서, G는 수소 원자, 알킬기, 알콕시알킬기, 카르복시알킬기, 아미노카르보닐알킬기, 아릴알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 아미노알킬기, 아릴옥시카르보닐알킬기, 알킬술피닐알킬기, 아릴술피닐알킬기, 알킬술포닐알킬기, 아릴술포닐알킬기, 히드로카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬- 또는 아릴술피닐기 및 알킬- 또는 아릴술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1가 라디칼이다. 또 다른 구체예에서, F는 아자시클로알킬기이고, G는 탄소-탄소 결합에 의해 F에 연결된 헤테로아릴기이다.
화학식(I)의 펩티드는 일반적으로 L-아미노산으로 구성되나, 이들 펩티드는 하나 이상의 D-아미노산을 함유할 수 있다. 이들 펩티드는 또한 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 말론산, 황산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 피루브산, 무크산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 N-아세틸글리신을 포함하는 생리적으로 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 각각의 성분 및 청구되는 화합물을 사용하는 방법에 대한 상세한 설명을 포함하여 본 발명이 하기에서 상세히 기술될 것이다.
본 발명의 화합물
A의 정의
하나의 구체예에서, A는 하기 화학식(IIa)의 프롤린 유도체이다:
상기 식에서,
na는 정수, 바람직하게는, 0, 1, 2 또는 3이다.
Ra는 수소 원자 또는 직쇄, 측쇄이거나 고리형일 수 있으며, 1 내지 약 3개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C1-C3-알킬과 같은 1가 라디칼이며, 적합한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-메틸-2-플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 또는 시클로프로필이고, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이 바람직하다.
이 구체예에서, R1 a는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐기와 같은 1가 라디칼이다. 페닐기는 치환될 수 있으며, 적합한 치환기에는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는, 불소, 염소 및 브롬; C1-C4-알킬기, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기가 포함된다.
R2 a, R3 a, R4 a및 R5 a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기와 같은 1가 라디칼이다. Ra및 R1 a는 함께 프로필렌 다리를 형성할 수 있다.
또 다른 구체예에서, A는 하기 화학식(IIIa)의 치환된 글리신 유도체이다:
상기 식에서,
Ra는 상기 화학식(IIa)에서 기재된 바와 동일한 의미를 가지며,
R1 a는 1가 라디칼, 예를 들어, 수소 원자 또는 저급 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필기이다.
이 구체예에서, R6 a는 수소 원자, 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 또는 C3-C8-시클로알킬 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, C1-C4-옥소알킬기(예를 들어, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸 또는 1,1-디메틸히드록시메틸), C2-C5알케닐기(예를 들어, 비닐 및 1-메틸비닐), 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기와 같은 1가 라디칼이다. 적합한 페닐 치환기에는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 및 알킬, 메톡시, 에톡시 트리플루오로메틸, 또는 니트로기가 포함된다. R7 a는 1가 라디칼, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
또 다른 구체예에서, A는 하기 화학식(IVa)의 α-아미노산 잔기이다:
상기 식에서,
ma는 정수, 바람직하게는 1 또는 2 이다.
Ra및 R7 a는 상기 화학식(IIIa)에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 구체예에서, A는 하기 화학식(Va)의 α-아미노산 잔기이다:
상기 식에서,
Ra및 R7 a는 상기 화학식(IIIa)에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 구체예에서, A는 하기 화학식(VIa)의 치환된 프롤린 유도체이다:
상기 식에서,
Ra및 R1 a는 상기 화학식(IIa)에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 가지며,
Xa는 1가 라디칼, 바람직하게는 히드록실, 메톡시 또는 에틸기 또는 불소 원자이다.
또 다른 구체예에서, A는 하기 화학식(VIIa)의 티아프롤릴 유도체이다:
상기 식에서,
Ra, R1 a, R2 a, R3 a, R4 a및 R5 a는 상기 화학식(IIa)에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
또 다른 구체예에서, A는 하기 화학식(VIIIa)의 1,3-디히드로이소인돌 유도체이다:
상기 식에서,
Ra는 상기 화학식(IIa)에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 가지며,
또 다른 구체예에서, A는 하기 화학식(IXa)의 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 유도체이다:
상기 식에서,
Za는 단일 또는 이중 결합이고,
Ra는 상기 화학식(IIa)에 대해 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
3-카르보닐 치환기는 엑소 또는 엔도 배위를 가질 수 있다.
B의 정의
B는 발릴, 이소류실, 알로-이소류실, 노르발릴, 2-3차-부틸글리실 또는 2-에틸글리실 잔기이다. B는 또한 하기 화학식 (IIb)의 잔기일 수 있다:
상기 식에서,
R1 b및 R2 b는 각각 1가 라디칼이다.
R1 b는 바람직하게는 수소이고, R2 b는, 예를들어, 시클로프로필기, 직쇄 또는 측쇄 부틸기, 바람직하게는 3차-부틸기, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 또는 메틸비닐기이다. 또한, R1 b및 R2 b는 함께 이소프로필리덴일 수 있다.
D의 정의
D는 N-알킬발릴, N-알킬-2-에틸글리실, N-알킬-2-3차-부틸글리실, N-알킬노르류실, N-알킬이소류실, N-알킬-알로-이소류실 또는 N-알킬-노르발릴 잔기이며, 상기 D의 정의에서 알킬기는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 구체예에서, D는 하기 화학식(IId)의 α-아미노 카르복실산 유도체이다:
상기 식에서,
Rd는 화학식(IIIa)에서의 Ra에 대해 기재된 의미를 지니며,
R1 d는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소원자이고,
R2 d는 1가 라디칼, 예컨대, 시클로프로필기, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 또는 1-메톡시비닐기이다.
또한, R1 d및 R2 d는 함께 이소프로필리덴기를 형성할 수 있다.
또한, D는 하기 화학식(IIId)의 프롤린 유도체일 수 있다:
상기 식에서,
nd는 정수, 예를들어, 1 또는 2 이고,
R3 d는 화학식(IIIa)에서의 R1 a에 대해 기재된 의미를 지니고,
Xd는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소원자이고, nd가 1인 경우에는,히드록실, 메톡시, 에톡시 또는 불소 원자일 수 있다.
E의 정의
E는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴 또는 히드록시프롤릴 잔기 또는 하기 화학식(IIe)의 시클릭 α-아미노 카르복실산 잔기이다:
상기 식에서,
ne는 정수, 바람직하게는, 0, 1 또는 2이고,
R1 e는 화학식(IIIa)에서의 R1 a에 대해 기재된 의미를 지니며,
R2 e및 R3 e은 각각 1가 라디칼이고, 독립적으로 수소원자 또는 메틸기일 수 있으며,
R4 e는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소원자, 히드록실, 메톡시, 에톡시 또는 불소이고,
R5 e는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소원자이다.
ne가 1인 경우에, R3 e및 R4 e가 함께 이중결합을 형성하거나, R4 e및 R5 e가 함께 이중결합된 산소 디라디칼일 수 있다. ne가 1 또는 2인 경우, R1 e및 R2 e가 함께 이중결합을 형성할 수 있다.
또 다른 구체예에서, E는 하기 화학식(IIIe)의 2- 또는 3-아미노-시클로펜탄카르복실산 잔기이다:
상기 식에서,
Re는 1가 라디칼, 예컨대, 메틸 또는 에틸기이고,
R1 e는 화학식(IIIa)에서의 R1 a에 대해 기재된 의미를 지닌다.
F의 정의
본 발명의 한가지 구체예에서, F는 하기 화학식 (IIf)의 아자시클로알칸카르복실산 잔기이다:
상기 식에서,
af는 정수, 바람직하게는, 0, 1, 또는 2이고,
카르보닐기는 질소원자에 대해 위치 1 또는 위치 2이며, 위치 1이 바람직하다.
이러한 구체예에서, G는 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐원자, 바람직하게는 불소원자에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기일 수 있다.
G는 또한 하기 화학식(IIg)의 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다:
-(CH2)aa-R1 1(IIg)
상기 식에서,
ag는 정수, 바람직하게는, 0, 1 또는 2이고,
R1 1는 알가 라디칼, 예컨대, 치환되거나 비치환된 아릴기, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다.
적합한 아릴기 치환기에는 하나 이상의 할로겐원자, 바람직하게는 불소, 브롬, 또는 염소원자, C1-C4-알킬기, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌, 니트로 또는 시아노기, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 또는 아미노기, 또는 C1-C6-디알킬아미노기가 포함되며, 여기서, 알킬기는 또한 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있다. R1 1은 또한 5-원 또는 6-원, 바람직하게는 질소-, 산소- 또는 황-함유, 고리 시스템일 수 있는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기로서 벤젠고리에 융합될 수 있다. 이러한 기의 예로는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린 잔기로부터 수소원자를 제거함으로써 유도된 헤테로아릴기가 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기 치환기는 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기이다.
본 발명의 또 다른 아류 화합물에는 G가 하기 화학식(IIIg)의 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐기인 화학식(I)의 화합물이 포함된다:
-(CH2)bg-(C=O)cg-OR2 1(IIIg)
상기 식에서,
bg는 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
cg는 정수, 바람직하게는, 0 또는 1이며,
bg및 cg는 동시에 0일 수는 없으며,
R2 1는 1가 라디칼, 예컨대, 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소원자, 특히 CF2-잔기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이다.
적합한 아릴기 치환기에는 하나 이상의 할로겐원자, 바람직하게는 불소, 브롬, 또는 염소원자, C1-C4-알콕시기, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌, 니트로, 또는 시아노기, C1-C7-알콕시카르보닐기, C1-C7-알킬술포닐기, 아미노기 또는 C1-C6-디알킬아미노기가 포함되며, 여기서, 알킬기는 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
G는 하기 화학식(IVg)의 아미노카르보닐알킬 또는 아미노카르보닐기이다:
상기 식에서,
dg는 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고,
eg는 정수, 바람직하게는 0 또는 1이며, dg및 eg는 동시에 0일 수 없다.
R3 1및 R4 1는 각각 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 특히 CF2-잔기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 바람직하게는, 페닐 또는 나프틸기로부터 서로 독립적으로 선택될 수 있는 1가 라디칼이다. 적합한 아릴 치환기에는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자, 또는 하나 이상의 C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C6-디알킬-아미노기가 포함되며, C1-C6-디알킬-아미노기에서 알킬기는 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성할 수 있다. N(R3 1)R4 1는 또한 fg가 4, 5 또는 6중에서 선택된 정수인 화학식 N(CH2)fg의 고리 시스템을 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 아류의 화합물에는 G가 하기 화학식(Vg)의 알킬- 또는 아릴술피닐알킬, 알킬- 또는 아릴술포닐알킬, 알킬- 또는 아릴술포닐 또는 알킬- 또는 아릴술피닐기인 화학식(I)의 화합물이 포함된다:
-(CH2)gg-S(O)hg-R5 1(Vg)
상기 식에서,
gg는 정수, 예를들어, 1 또는 2이고,
hg는 1 또는 2이고,
R5 1은 1가 라디칼, 바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 페닐기이다.
G는 또한 하기 화학식(VIg)의 알킬- 또는 아릴카르보닐알킬기 또는 히드로카르보닐알킬기일 수 있다:
-(CH2)ig-(C=O)-R6 1(VIg)
상기 식에서,
ig는 정수, 예를들어, 1 또는 2이고;
R6 1은 1가 라디칼, 예컨대, 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 치환되거나 비치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴기, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다.
적합한 아릴 및 헤테로아릴 치환기에는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하나 이상의 C1-C4-알콕시기, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로 또는 시아노기, C1-C7-알콕시카르보닐기, C1-C7-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C1-C6-디알킬아미노기가 포함되며, 여기서, 알킬기는 임의로 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, F는 하기 화학식(IIIf)의 아자시클로알칸 유도체이다:
상기 식에서,
bf는 정수, 예컨대, 0, 1 또는 2 이다.
본 구체예에서, G는 질소원자에 대해서 1 또는 2 위치, 바람직하게는 1 위치에서 탄소-탄소 결합에 의해 F에 연결된 헤테로아릴기이다. 예를들어, G는 화학식(VIIg)의 헤테로아릴기일 수 있다:
상기 식에서,
X는 NH기, 산소원자 또는 황원자이고,
R7 1및 R8 1은 각각 1가 라디칼이고, 독립적으로 수소원자, 또는 할로겐원자, 바람직하게는 불소에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기일 수 있다.
R7 1및 R8 1은 또한 각각 독립적으로 하기 화학식(II1)의 1가 라디칼이다:
-(CH2)a1-R9 1(II1)
상기 식에서,
a1은 정수, 바람직하게는 0, 1, 또는 2이고,
R9 1은 1가 라디칼, 예컨대, 치환되거나 비치환된 아릴기이고, 여기서, 아릴기는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
적합한 아릴 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자, C1-C4-알킬기, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌, 니트로 또는 시아노기, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C6-디알킬아미노기이며, C1-C6-디알킬아미노기에서 알킬기는 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성할 수 있다. R9 1는 또한 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 예를들어, 5- 또는 6-원, 바람직하게는 질소-, 산소- 또는 황-함유, 고리 시스템으로서, 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 수소원자를 제거함으로써 유도된 기와 같은 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기 치환기에는 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실, 또는 페닐기가 포함된다.
G는 또한 하기 화학식(VIIIg)의 헤테로아릴기일 수 있다:
상기 식에서,
X는 NR12 1기이며,
R12 1은 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나;
X는 산소이고,
R10 1및 R11 1은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나, R10 1및 R11 1은 각각 독립적으로 상기된 바와 같은 화학식(II1)의 1가 라디칼이다.
G는 또한 하기 화학식 (IXg)의 방향족 디아조기일 수 있다:
상기 식에서, X는 NH기, 산소원자 또는 황 원자이고,
R13 1은 1가 라디칼, 예를들어, 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이다.
R13 1은 또한 상기된 바와 같은 화학식(II1)의 1가 라디칼일 수 있다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 펩티드 합성의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 펩티드는 개별적 아미노산으로부터 순차적으로, 또는 적합한 작은 펩티드 단편에 의해 제조될 수 있다. 순차적 제조에서, 펩티드 사슬은 C-말단에서 출발하여 단계당 1개의 아미노산에 의해 단계적으로 연장된다. 단편 커플링에서, 여러 길이의 단편이 함께 결합될 수 있으며, 단편은 또한 아미노산으로부터의 순차적 어셈블리에 의해 또는 여전히 짧은 펩티드의 단편 커플링에 의해 수득될 수 있다.
순차적 어셈블리 및 단편 커플링 둘 모두에서는, 아미드 결합을 형성시킴으로써 단위를 결합시키는 것이 필요하여, 이는 다양한 효소적 및 화학적 방법에 의해 수행될 수 있다. 아미드 결합을 형성시키기 위한 화학적 방법은 펩티드 화학에 대한 표준 문헌에 상세하게 기술되어 있다 [참조 : Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 and 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky, et al., Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley ＆ Sons, New York, (1976)]. 바람직한 방법은 아지드 방법, 대칭 및 혼합 무수물 방법, 현장 발생 또는 수행 활성 에스테르의 사용, 아미노산의 우레탄 보호 N-카르복시 무수물의 사용, 및 카르복실산 활성화제와 같은 커플링 시약을 사용하는 아미드 결합, 특히 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), n-프로판-포스폰산 무수물(PPA), N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)이미노-포스포릴 클로라이드(BOP-Cl), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrop), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 카스트로 시약(BOP, PyBop), O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄염(HBTU), 디에틸포스포릴 시안화물(DEPCN), 2,5-디페닐-2,3-디히드로-3-옥소-4-히드록시-티오펜 디옥사이드(스테글리시 시약; HOTDO), 및 1,1'-카르보닐-디이미다졸(CDI)의 형성을 포함한다. 커플링 시약은 단독으로 사용되거나, N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시벤조트리아진(HOOBt), N-히드록시숙신이미드(HOSu), N-히드록시아자벤조트리아졸(HOAt), 아자벤조트리아졸릴-테트라메틸우로늄염(HATU, HAPyU) 또는 2-히드록시피리딘과 같은 첨가제와 배합되어 사용될 수 있다.
효소적 펩티드 합성에서는 보호기의 사용이 일반적으로 필요하지 않지만, 화학적 합성에서는 두가지 반응물 모두에 대해 아미드 결합의 형성에 수반되지 않는 반응성 기의 가역적 보호가 필요하다. 화학적 펩티드 합성을 위해서는 3가지의 통상적인 보호기 기술, 즉 벤질옥시카르보닐(Z), t-부톡시카르보닐(Boc) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 기술이 바람직하다. 각각의 경우에, 사슬 연장 단위의 α-아미노기 상의 보호기가 확인되었다. 아미노산 보호기의 상세한 개관은 문헌 [Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, pp. 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974)]에 기재되어 있다. 펩티드를 어셈블링하기 위해 사용되는 단위는 용액 중에서, 현탁액 중에서, 또는 문헌[Merrifield in J. Am. Chem. Soc., 85:2149 (1963)]에 기술되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 반응할 수 있다. 특히 바람직한 방법은 펩티드를 순차적으로 어셈블링시키거나, Z, Boc 또는 Fmoc 보호기 기술을 사용하는 단편 커플링에 의해 어셈블링시키면서, 상기 메리필드 (Merrifield) 기술로 반응물 중 하나를 불용성 중합체 지지체(하기에서는 수지로서 언급함)에 결합시키는 방법이다. 이는 통상적으로, 펩티드를 Boc 또는 Fmoc 보호기 기술을 사용하여 중합체 지지체 상에서 순차적으로 어셈블링시키면서, 성장하는 펩티드 사슬을 C 말단에서 불용성 수지 입자에 공유결합시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 시약 및 부생성물을 여과에 의해 분리해내기 때문에, 중간 생성물을 재결정화시킬 필요가 없다.
보호된 아미노산은 사용되는 용매 중에 불용성이어야 하고 여과되기 쉬운 안정한 물리적 형태를 가져야 하는 임의의 적합한 중합체에 결합될 수 있다. 중합체는 제 1 보호된 아미노산에 공유결합될 수 있는 작용기를 함유해야 한다. 이를 이위, 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리메타크릴레이트, 술폰화된 폴리스티렌, 클로로메틸화된 스티렌/디비닐벤젠 공중합체(메리필드 수지), 4-메틸벤즈히드릴아민 수지(MBHA 수지), 페닐아세트아미도메틸 수지(Pam 수지), p- 벤질옥시-벤질-알코올 수지, 벤즈히드릴-아민 수지(BHA 수지), 4-(히드록시메틸)-벤조일-옥시메틸 수지, 브레이폴(Breipohl) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 28:565 (1987); BACHEM에 의해 공급됨]의 수지, 4-(2,4-디메톡시페닐아미노메틸)페녹시 수지[노바바이오켐 (Novabiochem)에 의해 공급됨] 또는 o-클로로트리틸 수지[바이오헬라스(Biohellas)에 의해 공급됨]을 포함하는 매우 다양한 중합체가 적합하다.
펩티드 합성에 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 임의의 용매, 특히 물, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다.
중합체 지지체 상에서의 펩티드 합성은 아미노산 유도체 출발 물질을 용해시킬 수 있는 적합한 불활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직한 용매는 DMF, DCM, NMP, 아세토니트릴, DMSO 및 이들 용매의 혼합물과 같이, 수지 팽윤 특성을 추가로 갖는다. 합성 후에, 펩티드는 중합체 지지체로부터 분열된다. 이러한 분열을 다양한 유형의 수지에 대해 수행하는 조건은 관련문헌에 공지되어 있다. 가장 통상적으로 사용되는 분열 반응은 산 또는 팔라듐 촉매 반응이며, 산 촉매 반응은 예를 들어 액체 무수 플루오르화수소, 무수 트리플루오로메탄술폰산, 묽거나 진한 트리플루오로아세트산, 및 아세트산/디클로로메탄/트리플루오로에탄올 혼합물 중에서 수행된다. 팔라듐 촉매 반응은 모르폴린과 같은 약염기의 존재하에 THF 또는 THF-DCM 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 보호기가 또한, 이들 조건하에 분열될 수 있다.
펩티드의 부분 탈보호가 또한 특정 탈활성화 반응 전에 필요할 수 있다. 예를 들어, N 말단에서 디알킬화된 펩티드는 적합한 N,N-디알킬아미노산을 용액중에서 펩티드에 결합시킴으로써, 수지 결합 펩티드를 DMF/1% 아세트산 중에서 NaCNBH3및 적합한 무수물로 환원성 알킬화시킴으로써, 또는 알데히드 또는 케톤의 존재하에 Pd/C에 의해 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.
하기의 3가지 반응식은 본 발명의 화합물의 합성의 더욱 상세한 설명을 제공한다 :
반응식 I
여기에서, 테트라펩티드 A-B-D-E-OH는 상기 기술된 펩티드 커플링을 위한 방법을 사용하여 아자시클로알킬 유도체와 커플링된다.
반응식 II
여기에서, N-말단 보호 테트라펩티드 A'-B-D-E-OH는 상기 기술된 펩티드 커플링 방법을 사용하여, 아자시클로알킬 유도체 F-G와 커플링되어 중간 화합물 A'-B-D-E-F-G를 제공한다. 그 다음, N-보호기는 상기 기술된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제거된다. 그 다음, 기 Ra및 R7 a가 상기 기술된 바와 같이 환원성 알킬화를 통해 아미노 말단에 결합될 수 있다.
반응식 III
반응식 III에서, 테트라펩티드는 구성 단위 F의 보호된 형태인 F'와 커플링된다. F는 또한 기 G의 전구물질에 결합될 수 있다. 그 다음, 중간생성물 A-B-D-E-F'는 산화반응 또는 환원반응과 같은 반응에 의해 최종 생성물로 전환될 수 있다. 하나의 구체예에서, F'는 피롤리디닐 알코올이고, 중간생성물 A-B-D-E-F'는 스웨른(Swern) 산화 및 데스-마르틴(Des-Martin) 시약에 의한 산화와 같은 완만한 산화 방법에 의해 최종 생성물로 산화된다.
본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 구성 단위는 하기의 일반적 방법에 의해 제조될 수 있다 :
(a) 피롤리디닐-케톤 및 피페리디닐-케톤
피롤리디닐-케톤에 대한 수가지 경로가 관련문헌에 공지되어 있다. 상응하는 피롤릴 케톤을 촉매로서 플라티늄 산화물을 사용하여 수소화시킴으로써 라세미 피롤리디닐-케논이 수득될 수 있다 [참조 : Kaiser, et al., J. Org. Chem., 49:4203 (1984)]. 키랄 피롤리디닐-케논 L- 또는 D-프롤린이 출발물질로서 사용될 수 있다. 고리 질소에 대한 보호기로서, 3차 부틸옥시카르보닐기(boc 기), 벤질옥시카르보닐(Z 기) 또는 플루오레닐-카르보닐기(fmoc 기)가 사용될 수 있다.
프롤린 유도체, 특히 N-Boc-프롤린-2-티오피리딜 에스테르 또는 N-Boc-프롤린 N-메톡시-N-메틸아민을 그리나드 시약 또는 리튬 시약과 같은 유기 금속 시약을 처리함으로써 N-Boc 보호된 피롤리디닐-케톤이 수득될 수 있다. N-Boc-프롤린-N-메톡시-N-메틸아민으로부터의 N-Boc-피롤리디닐 메틸 케톤[참조: Trost, J. Am. Chem. Soc., 111; 4988 (1989)]; N-Boc-프롤린 N-메톡시-N-메틸아미드로부터의 N-Boc-피롤리디닐-펜타플루오로에틸-케톤[참조: Angelastro, M.R., et al., Tetrahedron Letters, 33:3265 (1992)]; 및 N-Boc-프롤린 2-티오피리딜 에스테르로부터의 N-Boc-피롤리디닐 메틸 케논[참조: Conrow, R., et al., J. Org. Chem., 51:938 (1986)]을 포함하는 수가지 예가 관련문헌에 보고되어 있다.
HCl과 같은 강산[참조: Angelastro, M.R., et al., Tetrahedron Letters, 33:3265 (1992)] 또는 트리플루오로아세트산[참조: Goldstein, S.W., et al., J. Org. Chem., 57:1179 (1992)]에 의한 처리에 의해 Boc-보호기의 제거가 달성될 수 있었다. 이 방법에 의해 알킬- 및 아릴-피롤리디닐-케톤이 제조되었다.
이들 구성 단위에 대한 제 2 접근법은 Boc-보호된 프롤린 알데히드를 친핵성 시약으로 처리하여 상응하는 알코올을 생성시키는 것을 포함한다. 상기 알코올은 통상적 방식으로 탈보호되고, 펩티드에 커플링될 수 있다. 알코올의 산화는 스웨른 산화 및 데스-마르틴 시약에 의한 산화와 같은 완만한 산화 방법에 의해 달성될 수 있다. 피롤리디노-티아졸 케톤을 함유하는 펩티드의 합성의 일례는 문헌[Tsutsumi, S., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4:831 (1994)]에 기술되어 있다. 대안적으로, 알코올은 우선 케톤으로 산화된 후에, N-보호기가 제거될 수 있다. 시판용 트리플루오로메틸-트리메틸실란에 의한 알데히드의 트리플루오로메틸화는 테트라부틸암모늄 클로라이드에 의해 촉매될 수 있다 [참조 : Olah, G., J. Am. Chem. Soc., 111:393 (1989)]. 탈보호 및 테트라펩티드에 대한 커플링 후에, 알코올은 스웨른 산화 및 데스-마르틴 시약에 의한 산화와 같은 완만한 산화 방법에 의해 케톤으로 산화될 수 있다.
프롤린의 여러 α-, β- 및 γ-디카를보닐 유도체가 공지되어 있다. HCl에 의한 처리에 의해 Boc-보호된 유도체로부터 (S)-1-피롤리디닐-1,2-프로판디온 하이드로클로라이드가 수득되었다 [참조 : Conrow, R., et al., J. Org. Chem., 51:938 (1986)]. N-Boc 보호된 프롤리날에 리튬 에틸아세테이트를 첨가하고, 계속해서, 예를 들어 크롬 트리옥사이드에 의해 산화시킴으로써 에틸 N-Boc-피롤리디닐-β-케토아세테이트가 수득된다 [참조 : Hanson, G. J., et al., Tetrahedron Letters, 27:3577 (1986)]. 아미노산 유도체로부터의 β-케토디플루오로에스테르의 제조는 문헌[J. Med. Chem., 35:4795 (1992)]에 기술되어 있으며, 제 1 단계에서 브로모디플루오로아세테이트의 레포르마트스키(Reformatsky) 시약을 사용하고 산화 단계에서 데스-마르틴 시약을 사용하는, 케토에스테르에 대해 상기 기술된 방법과 유사하다.
피페리디닐-케톤 및 7원 아자헤테로고리를 갖는 케톤의 합성을 위해 피롤리디닐-케톤에 대해 상기 기술된 방법과 유사한 방법이 사용될 수 있다. 이러한 합성에 대한 출발물질은 피페콜린산을 포함하며, 이들의 3개의 이성질체는 모두 시판용이고, 2-피페콜린산에 대해 거울상 이성질체도 또한 시판용이다. 예를 들어, 메틸 케톤은 메틸 그리나드 시약에 의한 N-Boc-((2-피리딜티오)-카르보닐)-피페리딘의 처리에 의해 체조되어 왔다 [참조 : J. Am. Chem. Soc., 115:11393 (1993)].
(b) 피롤리디닐-옥사졸 및 피페리디닐-옥사졸
아미노산으로부터 유도된 옥사졸에 대한 수가지 합성 접근법이 관련 문헌에 공지되어 있다. 일반적으로, N-보호된 아미노산은 상기 기술된 바와 같이 펩티드 합성에 대한 통상적인 방법을 사용하여 아미노케톤 또는 다른 2-아미노-카르보닐 유도체와 커플링된다. 예를 들어, Z- 또는 Boc-보호기가 사용되어 아미노 질소를 보호할 수 있다. 이 때, 아미노산의 β-케토아미드로부터 물이 제거되어 상응하는 옥사졸이 수득될 수 있다. 이들 화합물의 탈수를 위해, 오산화인, 삼염화인, 오염화인 및 티오닐 클로라이드를 포함하는 수가지 시약이 사용되어 왔다. 또 다른 바람직한 방법은 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀과 같은 포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀을, 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에서 트리에틸아민, 디아자비시클로운데켄, 메틸-모르폴린 또는 피리딘의 존재하에, 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 테트라클로로메탄, 테트라브로모메탄, 클로로포름 및 퍼클로로에탄과 같은 염화 탄화수소 또는 브롬화 탄화수소와 배합하여 사용하는 것이다. 예를 들어, 상기 방법에 따라 트립토판 유도 옥사졸이 제조되었다 [참조 : Gordon, T.D., et al., Tetrahedron Letters, 34:1901 (1993)]. 또한, 트리페닐포스핀, 요오딘 및 트리에틸아민의 배합물이 옥사졸의 양호한 수율을 제공하는 것으로 보고되어 있다 [참조 : Wipf, P., et al., J. Org. Chem., 58:3604 (1993)].
옥사졸을 생성시키는 또 다른 방법은 아미노산을 펩티드 합성에서의 아미드 결합 형성의 일반적 방법을 사용하여 2-아미노알코올과 커플링시키는 것을 포함한다. 옥사졸린으로의 고리화는 부르게스(Burgess) 시약, (메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트)[참조: Wipf, P., et al., Tetrahedron Letters, 33:907 (1992); Wipf, P., et al., J. Am. Chem., Soc., 114:01975 (1992); Wipf, P. et al., J. Org. Chem., 58:1575 (1993)] 또는 미츠노부(Mitsunobu) 반응(트리페닐포스핀/디이소프로필 아조디카르복실레이트)[참조: Wipf, P., et al., Tetrahedron Letters, 33:6267 (1992)]를 사용함으로써 달성될 수 있다. 옥사졸로의 산화는 니켈퍼옥사이드를 사용하여 수행될 수 있다 [참조 : Evans, D.L., et al., J. Org. Chem., 44:497 (1979)].
상기 방법은 또한, N-보호된 D- 또는 L-프롤린으로 출발하여 상응하는 피롤리디닐-옥사졸을 합성하고, N-보호된 D- 또는 L-피페콜린산으로 출발하여 상응하는 피페리디닐-옥사졸을 합성하기 위해 사용될 수 있다.
옥사졸 생성에 후에, N-보호기는 예를 들어, Boc-보호된 화합물을 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 생성된 염 또는 유리 염기는 후속 커플링 단계에 사용될 수 있다.
(c) 피롤리디닐-티아졸 및 피페리디닐-티아졸
티아졸의 일반적 합성 방법은 치환된 할로-피루베이트에 의한 아미노산의 N-보호된 티오아미드의 축합을 수반하는 한취(Hantzsch) 합성이다. 그러나, 상기 방법은 아미노산 부분에서의 라세미화에 의해 수행되는 것이 일반적이다. 더 완만한 방법이 라세미화를 피하기 위해 개발되었다. 첫번째로, N-보호된 아미노산은 상기 기술된 바와 같은 펩티드 합성에 대한 통상적인 방법을 사용하여 아미노케톤 또는 다른 2-아미노-카르보닐 유도체와 커플링된다. 예를 들어 환류하는 테트라히드로푸란 중에서, 고온에서, 라베슨 시약을 사용하는 단일 포트 반응으로 티온화, 고리화 또는 탈수화가 달성될 수 있다 [참조 : Gordon, T.D., et al., Tetrahedron Letters, 34:1901 (1993)].
티아졸린은 하기와 같이 합성될 수 있다 : 첫번째로, 상응하는 N-보호된 아미노산이 펩티드 합성에서의 아미노 결합 형성의 일반적 방법을 사용하여 2-실록시에틸아민과 커플링된다. 라베손(Lawesson) 시제에 의해 아미드를 티온화시킨 후, 실릴기를 제거하고, 티아졸린으로의 고리화를 버게스(Burgess) 시제 (메틸 N-(트리에틸아미노-술포닐)카르바메이트) 또는 미추노부(Mitsunobu) 반응 (트레페닐-포스핀/디이소프로필 아조디카르복실레이트)을 사용하여 달성시킨다 [참조: Wipf, P., et al., Tetrahedron Letters, 33: 6267 (1992)].
(d) 피롤리디닐-이미다졸 및 피페리디닐-이미다졸
이미다졸은, 상응하는 아미노산의 β-케톤아미드를, 암모늄염 또는 아민으로 처리한 후, 탈수제를 사용하여 탈수시키거나 수분을 공비제거시킴으로써 제조될 수 있다 [참조: Gordon, T.D., et al., Tetrahedron Letters, 34: 1901 (1993)].
(e) 피롤리디닐-이속사졸 및 피페리디닐-이속사졸
이속사졸은, 히드록실아민과 1,3-디케톤의 반응, 즉, 3-케토-옥심의 고리화, 또는 N-옥사이드의 알킨으로의 1,3-쌍극성 고리화 첨가반응에 의해 제조될 수 있다. 5-(N-메틸-피롤리디닐)-3-메틸-이속사졸의 합성 과정은 (N-메틸-피롤리딘-2-일)-4-옥소-부틸-2-옥심을 메탄술포닐-클로라이드 및 트리에틸아민을 염기로서 사용하여 고리화시키는 것으로 공지되어 있다 [참조: Elliott, R., et al. Synthesis, 7: 772 (1950)].
산화 니트릴 및 상응하는 이속사졸의 제조 방법은 케이.비.쥐. 토르셀 (K.B.G. Torssell)의 문헌 [Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, VCH Verlagsgesellschafft, Weinheim]에 기재되어 있다.
(f) 피롤리디닐-피라졸 및 피페리디닐-피라졸
피라졸은, 히드라진 또는 1치환된 히드라진을 상응하는 디케톤 또는 3-케토아세토니트릴과 극성 용매, 예를 들어 알코올 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 피롤리디닐-케톤의 합성 과정은 공지되어 있다. 예를 들어, 2-메틸-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)-2H-피라졸-3-일-아민을 상응하는 니트릴 및 히드라진으로부터 제조된다 [참조: Adachi, et al., Chem. Pharm. Bull., 35: 3235 (1987)] .
(g) 피롤리디닐-옥사디아졸 및 피페리디닐-옥사디아졸
피롤리디닐-옥사디아졸 및 피페리디닐-옥사디아졸은, 상응하는 디아실히드라진을, 인산 무수물 및 미량의 산, 예를 들어 메탄술폰산으로 탈수시키거나 헥사메틸디실라잔 및 테트라부틸암모늄 플루오라드로 탈수시킴으로써 제조될 수 있다 [참조: Rigo, et al., J. Heterocycl. Chem., 23: 253 (1986); Rigo, et al., Synth. Comm., 16: 1665 (1986)]. 디아실히드라진은, 상응하는 N 보호된 카르복실산을 또 다른 카르복실산의 히드라지드와 결합시킴으로써 제조된다 [참조: Sheradsky, et al., Tet . Lett., 32: 133 (1991)]. 또 다른 간단한 방법은 히드라진을 티오닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시켜서, 1,2,3,4-옥사티아디아졸-S-옥사이드 중간물을 형성시키는 방법이다. 그 후, 1,3,4-옥사디아졸은 이산화황의 가열 제거 반응에 의해 형성된다 [참조: Borg, et al., J. Org. Chem., 60: 3112 (1995)].
(h) 피롤리디닐-티오디아졸 및 피페리디닐-티오디아졸
피롤리디닐-1,3,4-티아디아졸 및 피페리디닐-1,3,4-티아디아졸은, 상응하는 히드라존을 라베손 시제 또는 PS와 반응시킴으로써 수득될 수 있다 [참조: Sawtney, et al., J. Indian Chem. Soc. B, 30: 407 (1991); Lancelot, et al., J. Heterocycl. Chem., 17: 625 (1980)]. 아실히드라진은 전술된 바와 같이 제조된다.
본 발명의 화합물을 사용하는 방법
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 조합된 형태의 화학식 (I)의 화합물을 투여함으로써, 포유동물, 예를 들어 사람의 고형 종양 (예를 들어, 폐, 유방, 결장, 전립선, 방광, 직장 또는 자궁내막의 종양) 또는 혈액학적 악성종양 (예를 들어, 백혈병, 림프종)의 형성을 부분 또는 완전 억제시키거나 치료하는 (예를 들어, 고형 종양의 추가 발생을 역전시키거나 억제시키는) 방법을 포함한다. 제제는 단독 투여되거나, 제제와 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 약제 제제, 바람직하게는 종양 제제에 통상적인 임의의 수단에 의해 수행될 수 있으며, 예로는 경구 및 비경구 수단, 예를 들어 피하, 정맥내, 근내 및 복강내, 비강 또는 직장 투여가 있다.
포유동물, 예를 들어 사람에게 투여되는 용량은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 본원에 사용된 "치료적 유효량"이란 종양 또는 혈액학적 악성종양의 형성을 억제시키거나 (부분 또는 완전), 고형 종양 또는 기타 악성종양의 발생을 반전시키거나, 추가 진행을 억제 또는 완화시키기에 충분한 양을 의미한다. 특정 질환 또는 치료 방법의 경우, 용량은 공지된 방법을 사용하여 실험적으로 결정되며, 사용되는 특정 화합물의 생물학적 활성; 투여 수단; 대상의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질과 정도; 치료 빈도; 기타 치료제의 투여; 및 원하는 효과 등의 인자에 의해 좌우될 것이다. 전형적인 1일 용량은 경구 투여의 경우에 체중 1㎏ 당 약 1 내지 약 50㎎이고, 비경구 투여의 경우에 체중 1㎏ 당 약 0.5 내지 약 20㎎이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 고체상 또는 액체상 약제 투여 형태, 예를 들어 피복되지 않거나 (필름) 피복된 정제, 캡슐, 분말, 미립, 좌약 또는 용액으로 투여될 수 있다. 이들은 통상적인 방식으로 제조된다. 활성 물질은 이를 위해 통상적인 약제 보조제, 예를 들어 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 분해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 에멀션화제, 용매, 지연 방출 조성물, 산화방지제 및/또는 추진용 기체로 처리될 수 있다 (참조: H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). 이 방식으로 수득된 투여형은 약 1 내지 약 90 중량%의 활성 성분을 함유하는 것이 전형적이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
단백질생성 아미노산을 실시예에서는 공지된 3문자 코드를 사용하여 약기하였다. 사용된 그 밖의 약어는 다음과 같다: TFA = 트리플루오로아세트산, Ac = 아세트산, DCM = 디클로로메탄, DMSO = 디메틸술폭시드, Bu = 부틸, Et = 에틸, Me = 메틸, Bzl = 벤질. 기재된 화합물에서, 달리 언급되지 않는 한, 모든 단백질생성 아미노산은 L 아미노산이다.
일반적 재료 및 방법
본 발명의 화학식 A-B-D-E-OH 또는 A'-B-D-E-OH의 테트라펩티드 (여기서, A'는 A의 N 보호된 형태임) 또는 상응하는 에스테르를 전술된 표준 Z 또는 Boc 방법을 사용하여 통상적인 용액 합성법에 의해 합성하였다. 이들 테트라펩티드에 대한 일반적 루트는 독일 특허 출원 DE 4415998호에 기재되어 있으며, 특히 테트라펩티드 Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe; Me2Val-Val-MeVal-Pro-OMe x HCl; Z-Ile-Ile-MeVal-Pro-OMe 및 Me2Ile-Ile-MeVal-Pro-OMe가 있다.
이들 테트라펩티드의 산은 DE 4415998에 기재된 바와 같이 에스테르를 나트륨 또는 리튬 히드록시드로 염기성 가수분해시킴으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 테트라펩티드는 고체상 합성의 표준 방법에 의해, 어플라이드 바이오시스템즈 (APPLIED BIOSYSTEMS)에 의해 공급된 전자동 모델 431A 합성기로 합성된다. 장치는 하기와 같이 Boc 및 Fmoc 보호기 기법을 위해 상이한 합성 사이클을 사용한다.
Boc 보호기 기법을 위한 합성 사이클
1. DCM 중의 30% 트리플루오로아세트산 1 x 3 분
2. DCM 중의 50% 트리플루오로아세트산 1 x 1 분
3. DCM 세척 5 x 1 분
4. DCM 중의 5% 디이소프로필에틸아민 1 x 1 분
5. NMP 중의 5% 디이소프로필에틸아민 1 x 1 분
6. NMP 세척 5 x 1 분
7. 예비활성화된 보호된 아미노산 (NMP/DCM 중의 DCC 1 당량과 HOBt 1 당량에 의한 활성화)의 첨가; 펩티드 결합 (첫 번째 부분) 1 x 30 분
8. DMSO 20 부피%를 함유할 때까지 반응 혼합물에
DMSO를 첨가
9. 펩티드 결합 (두 번째 부분) 1 x 16 분
10. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민
3.8 당량을 첨가
11. 펩티드 결합 (세 번째 부분) 1 x 7 분
12. DCM 세척 3 x 1 분
13. 전환이 불충분한 경우,
결합 반응을 반복 (5번으로 되돌아감)
14. DCM 중의 10% 아세트산 무수물,
5% 디이소프로필에티아민 1 x 2 분
15. DCM 중의 10% 아세트산 무수물 1 x 4 분
16. DCM 세척 4 x 1 분
17. 1번으로 되돌아감.
BOP-C1 및 PyBrop를 시제로서 사용하여 아미노산을 N-메틸아미노산에 결합시켰다. 반응 시간을 상응하게 늘렸다. 용액 합성의 경우, Boc 보호된 아미노산 NCA (N-3차부틸옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-무수물) 또는 Z 보호된 아미노산 NCA (N-벤질옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-무수물)을 각각 사용하는 것이 이 유형의 결합에 가장 유리하다.
Fmoc 보호기 기법을 위한 합성 사이클
1. DMF 세척 1 x 1 분
2. DMF 중의 20% 피페리딘 1 x 4 분
3. DMF 중의 20% 피페리딘 1 x 16 분
4. DMF 세척 5 x 1 분
5. 예비활성화된 보호된 아미노산 (DMF 중의 TBTU 1 당량과 DIPEA 1.5 당량에 의한 활성화)의 첨가; 펩티드 결합 1 x 61 분
6. DMF 세척 3 x 1 분
7. 전환이 불충분한 경우,
결합 반응을 반복 (5번으로 되돌아감)
8. DMF 중의 10% 아세트산 무수물 1 x 8 분
9. DMF 세척 3 x 1 분
10. 2번으로 되돌아감.
BOP-C1과 PyBrop를 시제로서 사용하여 아미노산을 N-메틸아미노산에 결합시켰다. 반응 시간을 상응하게 늘렸다.
N 말단의 환원성 알킬화
상기 제조된 펩티드-수지를 N 말단에서 탈보호시킨 후, DMF/1% 아세트산 중의 3배 몰 과량의 알데히드 또는 케톤과 반응시키면서 NaCNBH33 당량을 첨가시켰다. 반응이 완결된 후 (네거티브 카이저(Kaiser) 테스트), 수지를 물, 이소프로판올, DMF 및 디클로로메탄으로 수회 세척시켰다.
펩티드-수지의 조작
Boc 보호기 방법으로 수득한 펩티드-수지를 감압하에 건조시키고, 테플론 에이치에프(TEFLON HF) 장치 (페닌술라(PENINSULA)에 의해 공급됨)의 반응 용기에 옮겼다. 그 후, 스캐빈저, 일반적으로 아니솔 (수지 1g 당 1㎖)을 첨가하고, 추가로, 트립토판 함유 펩티드의 경우, 티올 (수지 1g 당 0.5㎖), 바람직하게는 에탄디티올을 첨가하여, 인돌산 포르밀기를 제거하였다. 그 후, 이것을 액체 N2의 조 중에서 불화 수소 (수지 1g 당 10㎖)의 존재하에 응축시켰다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 45분간 교반시켰다. 그 후, 불화 수소를 감압하에 스트립핑시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여, 임의의 잔여 스캐빈저를 제거하였다. 펩티드를 30% 아세트산으로 세척 및 여과시키고, 여액을 동결건조시켰다.
Fmoc 보호기 방법으로 수득한 펩티드-수지 를 감압하에 건조시킨 후, 아미노산 조성에 따라 하기 분해 과정 중의 하나로 처리하였다 [참조: Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985]. 적당한 TFA 혼합물 중의 펩티드-수지의 현탁액을 실온에서 지정된 시간 동안 교반시킨 후, 수지를 여과시키고, TFA 및 DCM으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 농축시키고, 펩티드를 디에틸 에테르를 첨가시킴으로써 침전시켰다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과시키고, 30% 아세트산으로 추출하고, 동결건조시켰다.
o-클로로트리틸-수지 (바이오헬라스(Biohellas)에 의해 공급됨)을 사용하는 경우, 아세트산/트리플루오로에탄올/디클로로메탄 혼합물 (1:1:3) 중의 펩티드-수지의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 현탁액을 여과시키면서 흡인시키고, 펩티드-수지를 분해 용액으로 철저히 세척하였다. 조합된 여액을 진공하에 농축시키고, 물로 처리하였다. 침전된 고형물을 여과 또는 원심분리에 의해 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
펩티드의 정제 및 특징화
정제를, 후속 중압 크로마토그래피 (정지상: HD-SIL C-18, 20-45 m, 100 Å; 이동상: A가 0.1% TFA/MeOH이고 B가 0.1% TFA/H2O인 구배)하거나 하지 않으면서, 겔 크로마토그래피 (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH)에 의해 수행하였다. 생성된 생성물의 순도를 분석 HPLC (정지상: 100 2.1 mm VYDAC C-18, 5ℓ, 300Å; 이동상: CH3CN/H2O 구배, 0.1% TFA로 완충됨, 40%C)에 의해 결정하였다.
폴리펩티드를 고속 원자 충격 질량 분광학에 의해 특징화하였다.
실시예 1. 피롤리디닐 케톤의 합성
(a) N-메틸-N-메톡시-(Boc-프롤린)-아미드의 합성
디클로로메탄 250㎖ 중의 Boc-프롤린 30g과 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 13.6g의 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 26.73g, N-히드록시-벤조트리아졸 18.83g 및 N-메틸-모르폴린 49.34g을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨, 시트르산의 5% 수용액 및 염수로 순차 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하여, N-메틸-N-메톡시-(Boc-프롤린)-아미드 22.9g을 수득하였다.
(b) (S)-Boc-피롤리딘-2-일-메틸케톤의 제조
테트라히드로푸란 70㎖ 중의 N-메틸-N-메톡시-(Boc-프롤린)-아미드 2.0g의 용액에, 테트라히드로푸란 중의 3M 염화 메틸마그네슘 3㎖ 부분을 -40℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제시켜서, (S)-Boc-프롤리딘-2-일-메틸케톤 1.66g을 수득하였다.
c) (S)-피롤리딘-2-일-메틸케톤 트리플루오로아세트산 부가염의 제조
25ml의 디클로로메탄 중의 1.66g의 (S)-Boc-피롤리딘-2-일-메틸케톤 용액에 트리플루오로아세트산 25ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 0.80g의 미정제 (S)-피롤리딘-2-일-메틸케톤 트리플루오로아세트산 부가염을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO, 270MHz) d=1.75-2.0(m, 4H), 2.2(s, 3H), 3.1(m, 2H), 4.5(d, 1H), 8.7(m, 1H), 10.4(m, 1H) ppm
실시예 2: 피롤리디닐 헤테로고리의 제조
(a) N-(N'-Boc-피롤리디닐)메틸페닐케톤의 합성
BOC-pro-OH (6.2g, 29mmol) 및 2-아미노-아세토페논.HCl (5.0g, 29mmol)을 290mL의 건조 CH2Cl2중에 용해시키고 생성된 용액으로 0℃로 냉각시켰다. HOBT·H2O (1.4g, 9.6mmol) EDC.HCl를 첨가하고 이어서 NMM (3.8mL, 35mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 중탄산나트륨 포화 용액(3X), 물(3X), 5% 시트르산 및 물로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 9.5g의 황색 오일을 생성시켰다. 디이소프로필 에테르중에 오일을 용해시켰을 때, 백색 결정의 침전물이 생성되었고, 이를 건조하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수득량: 8.6g (89%).
1H-NMR (DMSO-d6): 8.1-8.25, m, 1H; 8.0, d, 2H; 7.65, t, 1H; 7.5, t, 2H; 4.5-4.7, m, 2H; 4.1-4.25, m, 1H; 3.2-3.5, m, 2H; 2.0-2.2, m, 1H; 1.7-1.9, m, 3H; 1.3, 및 1.4, s, 함께 9H.
(b) 2-(N-BOC-피롤리디닐)-4-페닐옥사졸
N-(N'-BOC-피롤리디닐)메틸페닐케톤 (2.5g, 7.5mmol)을 이질소 대기하에 40mL의 건조 아세토니트릴중에 용해시켰다. 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후, 트리페닐포스핀(4.0g, 15mmol), 퍼클로로에탄(3.6g, 15mol) 및 트리에틸아민(4.3mL, 30mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액, 5% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 미정제 고형물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 1.5g(64%)의 연한 갈색 고형물을 생성시켰다.
1H NMR (DMSO-d6): 7.6-7.8, m, 3H; 7.5, t, 2H; 7.4, t, 1H; 4.8-5.0, m, 1H; 3.45-3.6, m, 1H; 3.3-3.45, m, 1H; 2.2-2.4, m, 1H; 1.8-2.1, m, 3H; 1.2 및 1.4, s, 함께 9H.
(c) 2-(N-BOC-피롤리디닐)-4-페닐옥사졸의 탈보호
BOC 보호된 화합물 3 (100mg, 0.3mmol)을 10mL의 건조 디에틸에테르 중에 용해시키고 12mL의 HCl 포화된 에테르로 처리하였다. 생성된 현탁액을 5일 동안 실온에서 교반시켰다. 그런 다음, 2N NaOH 용액으로 pH를 11로 조절하였다. 유기층을 분리해내고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 69.2mg의 무색 오일을 수득하였다.
실시예 3: (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-메틸케톤(화합물 I-1)의 합성
(a) (S)-Z-Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-메틸케톤의 합성
0℃에서 디클로로메탄중의 3.0g의 Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH 및 0.89g의 (S)-피롤리딘-2-일-메틸케톤 트리플루오로아세트산 부가염의 용액에 1.03g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, 0.72g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 2.16g의 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액, 5% 시트르산 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/이소프로판올/트리에틸아민 94:5:1)에 의해 정제하여 1.03g의 ((S)-Z-Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-메틸케톤을 수득하였다. FAB-MS: 656.9 (M + H+).
(b) (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-메틸케톤의 합성
메탄올 150ml중의 ((S)-Z-Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-메틸케톤 1.03g의 용액에 목탄상의 팔라듐 38mg (팔라듐 10 중량%)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 대기압 및 실온에서 수소화시켰다. 포름알데히드 수용액 1.0ml(37중량%) 및 목탄상의 팔라듐 0.226g을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 대기압 및 실온에서 수소화시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소프로판올/트리에틸아민 94:5:1)에 의해 정제하여 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-메틸-케톤 0.64g을 수득하였다. FAB-MS: 550.8 (M + H+)
1H-NMR (DMSO-d6, 270MHz) δ=0.7(m, 6H), 0.8-1.0(m, 12H), 1.75-2.05(m, 7H), 2.0(s, 3H), 2.2(s, 6H), 2.6(d, 1H), 3.05(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.5-4.6(m, 2H), 4.95(d, 1H), 8.05(d, 1H) ppm
실시예 4: 2-[(S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)]-5-페닐옥사졸(화합물 III-12)의 합성
Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH (1.72g, 3.8mmol) 및 2-(피롤리딘-2-일)-4-페닐-옥사졸(0.8g, 3.8mmol)을 메틸렌 클로라이드 40mL 중에 용해시키고 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, HOBT·H2O (0.5g, 3.8mmol) 및 EDC·HCl (0.7g, 3.8mmol)을 첨가한 후, NMM (0.5mL, 4.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 2N NaOH 및 물로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고 생성된 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다. 수득량:1.85g. FAB-MS: 651 (M + H+).
상기된 방법을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
I-5 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)부틸케톤 FAB-MS:592.5 (M + H+)
I-12 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)메톡시-메틸케톤 FAB-MS: 581 (M + H+)
I-14 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)벤질케톤 FAB-MS: 626 (M + H+)
I-15 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)페닐케톤 FAB-MS: 612 (M + H+)
I-19 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)-케톤 FAB-MS: 680 (M + H+)
I-20 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-(2-메톡시페닐)-케톤 FAB-MS: 642 (M + H+)
I-22 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-(4-메톡시페닐) 케톤 FAB-MS: 642.5 (M + H+)
I-32 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-(4-플루오로페닐) 케톤 FAB-MS: 630.5 (M + H+)
I-37 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-(2,4-비스(메톡시)페닐)-케톤 FAB-MS: 672 (M + H+)
I-39 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-(3,4,5-트리스(메톡시)페닐)-케톤 FAB-MS: 702 (M + H+)
I-49 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-(2-티아졸릴)-케톤 FAB-MS: 619 (M + H+)
I-54 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-트리플루오로메틸-케톤 FAB-MS: 621.5 (M + H3O+)
I-63 에틸 (S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-3-옥소-프로피오네이트 FAB-MS: 622 (M + H+)
I-79 N-벤질-(S)-(4)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)-4-옥소-부타노일 아미드 FAB-MS: 711 (M + H+)
III-26 2-[(S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)]-4-메틸-티아졸 FAB-MS: 605 (M + H+)
III-28 2-[(S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)]-3,4-디메틸-티아졸 FAB-MS: 619 (M + H+)
III-32 2-[(S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)]-5-3차-부틸-티아졸 FAB-MS: 647 (M + H+)
III-35 2-[(S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)]-4-페닐티아졸 FAB-MS: 667 (M + H+)
III-36 2-[(S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)]-5-페닐티아졸 FAB-MS: 667 (M + H+)
III-46 2-[(S)-(Me2Val-Val-MeVal-Pro-피롤리딘-2-일)]-4-카르보닐에톡시티아졸 FAB-MS: 663 (M + H+)
하기 표 1-8에 기재된 화합물은 다음과 같이 상기 기술된 방법 및 상기 약술된 다양한 기본 원리의 합성을 위한 일반적인 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다:
화합물 I-1 내지 I-103 및 II-1 내지 II-103 : 피롤리디닐 케톤 및 피페리디닐 케톤;
화합물 III-1 내지 III-24 및 IV-1 내지 IV-24: 피롤리디닐-옥사졸 및 피페리디닐-옥사졸;
화합물 III-25 내지 III-48 및 IV-25 내지 IV-48: 피롤리디닐-티아졸 및 피페리디닐-티아졸;
화합물 III-49 내지 III-72 및 IV-49 내지 IV-72: 피롤리디닐-이미다졸 및 피페리디닐-이미다졸;
화합물 V-1 내지 V-24 및 VI-1 내지 VI-24: 피롤리디닐-이소옥사졸 및 피페리디닐-이소옥사졸;
화합물 V-25 내지 V-48 및 VI-25 내지 VI-48: 피롤리디닐-피라졸 및 피페리디닐-피라졸;
화합물 VII-1 내지 VII-9 및 VIII-1 내지 VIII-9: 피롤리디닐-1,3,4-옥사디아졸 및 피레리디닐-1,3,4-옥사디아졸;
화합물 VII-10 내지 VII-17 및 VIII-10 내지 VIII-17: 피롤리디닐-1,3,4-티아디아졸 및 피페리디닐-1,3,4-티아디아졸.
표 1: A는 Me2Val이고, B는 Val이고, D는 MeVal이고, E는 Pro이고, F는 화학식(IIf)이며, af는 1이고, -(C=O)-G 기는 화학식(IIf)의 화합물의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
표 2: A는 Me2Val이며, B는 Val이며, D는 MeVal이며, E는 Pro이며, F는 화학식 Ⅱf이며, aF는 2이며, -(C=O)-G 기는 화학식 Ⅱf의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
표 3: A는 Me2Val이며, B는 Val이며, D는 MeVal이며, E는 Pro이며, F는 화학식 Ⅲf이며, G는 화학식 Ⅶg이며, bf= 1, G는 화학식 Ⅲf의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
표 4: A는 Me2Val이며, B는 Val이며, D는 MeVal이며, E는 Pro이며, F는 화학식 Ⅲf이며, G는 화학식 Ⅶg이며, bf= 2, G는 화학식 Ⅲf의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
표 5: A는 Me2Val이며, B는 Val이며, D는 MeVal이며, E는 Pro이며, F는 화학식 Ⅲf이며, G는 화학식 Ⅷg이며, bf= 1, G는 화학식 Ⅲf의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
표 6: A는 Me2Val이며, B는 Val이며, D는 MeVal이며, E는 Pro이며, F는 화학식 Ⅲf이며, G는 화학식 Ⅷg이며, bf= 2, G는 화학식 Ⅲf의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
표 7: A는 Me2Val이며, B는 Val이며, D는 MeVal이며, E는 Pro이며, F는 화학식 Ⅲf이며, G는 화학식 Ⅸg이며, bf= 1, G는 화학식 Ⅲf의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
표 8: A는 Me2Val이며, B는 Val이며, D는 MeVal이며, E는 Pro이며, F는 화학식 Ⅲf이며, G는 화학식 Ⅸg이며, bf= 2, G는 화학식 Ⅲf의 질소 원자에 대하여 위치 1에 있다.
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생물학적 활성의 평가
시험관내 방법
세포 파괴를 마이크로컬쳐 테트라졸리움 분석(MTT)와 같은 부착 세포주의 표준 방법을 이용하여 측정하였다. 이러한 분석의 더욱 상세한 설명은 문헌[Alley, M.C., et al., Cancer Research, 48:589-610, (1988)]. HT-29 결장 암종 세포의 대수 증식 배양을 이용하여 미세 적정 플레이트 배양을 하였다. 세포를 96-웰 플레이트(150ml의 배지)에 웰당 5000 내지 20,000의 세포로 시딩하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 10-4M 내지 10-10M의 10배 희석시킨 시험 화합물을 첨가하였다. 그 후, 세포를 48시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 웰에서 살아있는 세포의 수를 측정하기 위해, MTT 염료를 첨가하였다(50ml의 염수중의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드의 3mg/ml 용액). 이러한 화합물을 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하고, 50ml의 25% SDS(pH 2)를 각각의 웰에 첨가하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 550nm에서 각각의 웰의 흡광도를 ELISA 리더를 이용하여 측정하였다. 중복된 웰로부터의 평균 +/- SD에 대한 값을 식 % T/C(처리된 살아남은 세포/대조군 %)을 이용하여 계산하였다. 50%의 성장 억제의 T/C를 갖는 시험 화합물의 농도는 IC50으로 나타내었다.
표 9에는 HT-29 세포 시스템에서 측정된 IC50값을 나타내었다.
표 9:
생체내 방법
본 발명의 화합물을 임상 유용성을 나타내는, 생체내 활성에 대한 다양한 임상전 분석으로 추가로 시험할 수 있다. 이러한 분석은 본 분야에 잘 공지된 바와 같은 바람직하게는 사람 오리진의 종양 조직이 이식된("이종 이식된") 누드 마우스로 수행된다. 시험 화합물을 이식편 함유 마우스에 투여한 후, 이들의 항종양 효과에 대해 평가하였다.
상기에 기재된 화합물 I-15를 P388 쥐의 림프구 백혈병 스크리닝 모델에서 시험하였다. P388 셀스(celss)를 이식 7일 후에 복막을 세척하므로써 수용체 마우스로부터 채취하고, 약을 5일 연속으로 정맥내 투여하였다. 비처리된 마우스의 생존 기간은 11 내지 13일이었다. 데이타는 하기 표 9에 기재되어 있으며, 이는 평균 생존 시간(MST 및 T/C%(처리된/대조군%)로서 대조군에 대한 수명의 증가)을 나타낸다. 국제 암 협회 지침(National Cancer Istitute guideline)에 따르면, 128 내지 190%의 T/C%는 우수한 활성으로 조절되는 약제를 나타내는 것이다.
표 10: P388 쥐 백혈병에 대한 화합물 I-15의 활성
또한, 불멸의 누드 마우스에서 성장된 사람 종양은, 크기가 약 50mg인 종양 단편을 이용하여 새로운 수용체 동물에 이식될 수 있다. 이식 날짜는 0일로서 나타내었다. 6 내지 10일 후에, 5 내지 10마리의 마우스 군에 각각의 용량으로 시험 화합물을 정맥내 또는 복막내 투여하였다. 화합물을 5일, 10일 또는 15일 동안 10-100mg/kg 체중의 용량으로 매일 투여하였다. 종양 직경 및 체중을 주에 두번씩 측정하였다. 종양 질량을 베르니어 캘리퍼(Vernier caliper)로 측정된 직경 및 하기 식을 이용하여 계산하였다:
(길이 x 폭2) / 2 = 종양 질량(mg)
평균 종양 질량을 각각의 처리군에 대해 계산하고, T/C 값을 비처리된 종양에 대한 각각의 군에 대해 측정하였다.
균등물
당업자는 본원에 설명된 본 발명의 특정 구체예에 상응하는 것을 단지 일정한 실험을 이용하여 인지할 수 있거나 확인할 수 있다. 이러한 균등물은 하기 청구범위의 범위내에 포함된다.
Claims (42)
- 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 산 부가염:A - B - D - E - F - G상기 식에서,A, B, D 및 E는 각각 α-아미노산 잔기이고;F는 아자시클로알칸카르복실산 잔기이고, G는 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐 및 아릴술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼이거나;F는 아자시클로알킬기이고, G는 헤테로아릴기이다.
- 제 1항에 있어서, 산이 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 말론산, 황산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 피루브산, 무크산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 N-아세틸글리신으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(IIa)의 프롤린 유도체임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,na는 0, 1, 2 또는 3이고;Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이고,R1 a는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐기, 또는 치환된 페닐기(여기에서, 페닐은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기를 포함하는 치환기로 치환된다)이거나;Ra및 R1 a는 함께 프로필렌 다리를 형성하고;R2 a는 수소 원자 또는 메틸기이고;R3 a는 수소 원자 또는 메틸기이고;R4 a는 수소 원자 또는 메틸기이며;R5 a는 수소 원자 또는 메틸기이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(IIIa)의 α-아미노산임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이고;R1 a는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬기이고;R6 a는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기,할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, C1-C4-옥소알킬기, C2-C5알케닐기, 페닐기, 또는 치환된 페닐기(여기에서, 페닐은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기를 포함하는 치환기로 치환된다)이며;R7 a는 메틸기 또는 에틸기이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(IVa)의 α-아미노산 잔기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,ma는 1 또는 2이고;Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이며;R7 a는 메틸기 또는 에틸기이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(Va)의 α-아미노산 잔기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이며;R7 a는 메틸기 또는 에틸기이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(VIa)의 α-아미노산임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이고;R1 a는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐기, 또는 치환된 페닐기(여기에서, 페닐은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기를 포함하는 치환기로 치환된다)이거나;Ra및 R1 a는 함께 프로필렌 다리를 형성하며;Xa는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 또는 불소 원자이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(VIIa)의 α-아미노산임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이고,R1 a는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐기, 또는 치환된 페닐기(여기에서, 페닐은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기를 포함하는 치환기로 치환된다)이거나;Ra및 R1 a는 함께 프로필렌 다리를 형성하며;R2 a, R3 a, R4 a및 R5 a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(VIIIa)의 α-아미노산 잔기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 화학식(IXa)의 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 유도체임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,3-카르보닐 부분은 엔도 또는 엑소 위치에 있고;Za는 단일 또는 이중 결합이며;Ra는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이다.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 발릴, 이소류실, 알로-이소류실, 노르발릴, 2-3차-부틸글리실 또는 2-에틸글리실 잔기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, B가 하기 화학식 (IIb)의 잔기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,R1 b는 수소이고,R2 b는 시클로프로필, 직쇄 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 또는 1-메틸비닐기이거나;R1 b및 R2 b는 함께 이소프로필리덴기를 형성한다.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, D가 N-알킬발릴, N-알킬-2-에틸글리실, N-알킬-2-3차-부틸글리실, N-알킬노르류실, N-알킬-이소류실, N-알킬-알로-이소류실 또는 N-알킬노르발릴 잔기이며, N-알킬기가 메틸 또는 에틸기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, D가 하기 화학식(IId)의 α-아미노산 유도체임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,Rd는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이고;R1 d는 수소 원자이고,R2 d는 시클로프로필, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 또는 1-메톡시비닐기이거나;R1 d및 R2 d는 함께 이소프로필리덴기를 형성한다.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, D가 하기 화학식(IIId)의 α-아미노산임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,nd는 1 또는 2 이고,R3 d는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이고,Xd는 수소 원자이거나;nd는 1이고,Xd는 불소 원자, 또는 히드록실, 메톡시, 에톡시기이다.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, E가 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴 또는 히드록시프롤릴 잔기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, E가 하기 화학식(IIe)의 α-아미노산임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,ne는 0, 1 또는 2 이고,R1 e는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이고,R2 e는 수소 원자 또는 메틸기이고,R3 e은 수소 원자 또는 메틸기이고,R4 e는 수소 원자, 불소 원자, 히드록실, 메톡시 또는 에톡시기이며,R5 e는 수소 원자이거나;ne는 1이고,R3 e및 R4 e는 함께 이중 결합을 형성하거나;ne는 1이고,R4 e및 R5 e는 함께 이중 결합된 산소 디라디칼을 형성하거나;ne는 1 또는 2 이고,R1 e및 R2 e는 함께 이중 결합을 형성한다.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, E가 하기 화학식(IIIe)의 아미노시클로펜탄카르복실산 잔기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,Re는 메틸 또는 에틸기이며;R1 e는 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, 직쇄 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필기이다.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, E가 하기 화학식(IIf)의 아자시클로알칸카르복실산임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,af는 0, 1, 또는 2 이고,카르보닐기는 질소 원자에 대해 위치 1 또는 위치 2에 있다.
- 제 19항에 있어서, G가 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 19항에 있어서, G가 하기 화학식(IIg)의 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기임을 특징으로 하는 화합물:-(CH2)aa-R1 1(IIg)상기 식에서,ag는 0, 1 또는 2 이고;R1 1는 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노, 또는 C1-C6-디알킬아미노기를 포함하는 치환기를 치환된다); 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기를 포함하는 치환기로 치환된다)이다.
- 제 19항에 있어서, G가 하기 화학식(IIIg)의 알콕시카르보닐알킬 또는 아릴옥시카르보닐알킬기임을 특징으로 하는 화합물:-(CH2)bg-(C=O)cg-OR2 1(IIIg)상기 식에서,bg는 1, 2 또는 3 이고;cg는 0 또는 1이며;R2 1는 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함하는 치환기로 치환된다)이다.
- 제 19항에 있어서, G가 하기 화학식(IVg)의 아미노카르보닐알킬기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,dg는 1, 2 또는 3 이고,eg는 0 또는 1이며,R3 1및 R4 1는 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함하는 치환기로 치환된다)이거나;R3 1, R4 1및 질소 원자는 함께 8개 이하의 탄소 원자를 포함하는 고리계를 형성한다.
- 제 19항에 있어서, G가 하기 화학식(Vg)의 알킬술피닐알킬 또는 아릴술피닐알킬기임을 특징으로 하는 화합물:-(CH2)gg-S(O)hg-R5 1(Vg)상기 식에서,gg는 1 또는 2 이고;hg는 1 또는 2 이며;R5 1은 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 페닐기이다.
- 제 19항에 있어서, G가 하기 화학식(VIg)의 알킬- 또는 아릴카르보닐알킬기임을 특징으로 하는 화합물:-(CH2)ig-(C=O)-R6 1(VIg)상기 식에서,ig는 1 또는 2 이고;R6 1은 수소 원자, 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기이다.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, F가 하기 화학식(IIIf)의 아자시클로알킬기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,bf는 0, 1 또는 2 이고;G는 질소 원자에 대해서 1 또는 2 위치에 있는 헤테로아릴기이다.
- 제 26항에 있어서, G가 화학식(VIIg)의 헤테로아릴기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,X는 NH기, 산소 원자 또는 황 원자이고;R7 1및 R8 1은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기 또는 C3-C8-시클로알킬 -C1-C4-알킬기이거나;R7 1및 R8 1은 각각 독립적으로 하기 화학식(II1)의 1가 라디칼이다:-(CH2)a1-R9 1(II1)상기 식에서,a1은 0, 1, 또는 2 이며;R9 1은 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함한다); 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 헤테로아릴기 치환기는 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기를 포함한다)이다.
- 제 26항에 있어서, G가 하기 화학식(VIIIg)의 헤테로아릴기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,X는 NR12 1기이며,R12 1은 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나;X는 산소 원자이고,R10 1및 R11 1은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나;R10 1및 R11 1은 각각 독립적으로 하기 화학식(II1)의 1가 라디칼이다:-(CH2)a1-R9 1(II1)상기 식에서,a1은 0, 1, 또는 2 이며;R9 1은 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함하는 치환기로 치환된다); 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기를 포함하는 치환기로 치환된다)이다.
- 제 26항에 있어서, G가 하기 화학식(IXg)의 방향족 디아조 헤테로고리기임을 특징으로 하는 화합물:상기 식에서,X는 NH기, 산소원자 또는 황 원자이고,R13 1은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나;R13 1은 하기 화학식(II1)의 1가 라디칼이다:-(CH2)a1-R9 1(II1)상기 식에서,a1은 0, 1, 또는 2 이며;R9 1은 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함하는 치환기로 치환된다); 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기를 포함하는 치환기로 치환된다)이다.
- 하기 화학식의 화합물:A - B - D - E - F - G상기 식에서,A는 N,N-디메틸발릴이고;B는 발릴이고;D는 N-메틸발릴이고;E는 프롤릴이며;F는 하기 화학식(IIf)의 물질이다:상기 식에서,af는 0, 1, 또는 2 이며,G는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼이다.
- 제 30항에 있어서, af이 1 이고, G가 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 하기 화학식의 화합물:A - B - D - E - F - G상기 식에서,A는 N,N-디메틸발릴이고;B는 발릴이고;D는 N-메틸발릴이고;E는 프롤릴이며;F는 하기 화학식(IIIf)의 물질이다:상기 식에서,bf는 0, 1 또는 2 이고;G는 하기 화학식(VIIg)의 헤테로아릴기이다:상기 식에서,X는 NH기, 산소 원자 또는 황 원자이고;R7 1및 R8 1은 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기 또는 C3-C8-시클로알킬 -C1-C4-알킬기이거나;R7 1및 R8 1은 각각 독립적으로 하기 화학식(II1)의 1가 라디칼이다:-(CH2)a1-R9 1(II1)상기 식에서,a1은 0, 1, 또는 2 이며;R9 1은 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함하는 치환기로 치환된다); 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기를 포함하는 치환기로 치환된다)이다.
- 하기 화학식의 화합물:A - B - D - E - F - G상기 식에서,A는 N,N-디메틸발릴이고;B는 발릴이고;D는 N-메틸발릴이고;E는 프롤릴이며;F는 하기 화학식(IIIf)의 물질이다:상기 식에서,bf는 1 또는 2 이고;G는 하기 화학식(VIIIg)의 헤테로아릴기이다:상기 식에서,X는 NR12 1기이며,R12 1은 수소원자, 또는 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나;X는 산소 원자이고,R10 1및 R11 1은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나;R10 1및 R11 1은 각각 독립적으로 하기 화학식(II1)의 1가 라디칼이다:-(CH2)a1-R9 1(II1)상기 식에서,a1은 0, 1, 또는 2 이며;R9 1은 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함하는 치환기로 치환된다); 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기를 포함하는 치환기로 치환된다)이다.
- 하기 화학식의 화합물:A - B - D - E - F - G상기 식에서,A는 N,N-디메틸발릴이고;B는 발릴이고;D는 N-메틸발릴이고;E는 프롤릴이며;F는 하기 화학식(IIIf)의 물질이다:상기 식에서,bf는 0, 1 또는 2 이고;G는 하기 화학식(IXg)의 방향족 디아조기이다:상기 식에서,X는 NH기, 산소원자 또는 황 원자이고,R13 1은 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, 할로겐 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C8-알킬기, C3-C8-시클로알킬기, 또는 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬기이거나;R13 1은 하기 화학식(II1)의 1가 라디칼이다:-(CH2)a1-R9 1(II1)상기 식에서,a1은 0, 1, 또는 2 이며;R9 1은 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 디옥시메틸렌, 니트로, 시아노, C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알킬술포닐, 아미노 또는 C1-C7-디알킬아미노기를 포함하는 치환기로 치환된다); 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-C6-알킬, 히드록실 또는 페닐기를 포함하는 치환기로 치환된다)이다.
- 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 산 부가염 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물:A - B - D - E - F - G
- 포유류에게 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 산 부가염을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하여, 포유류의 암을 치료하는 방법:A - B - D - E - F - G
- 제 36항에 있어서, 포유류가 사람임을 특징으로 하는 방법.
- 의료용, 예를 들어 치료에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어, 폐, 가슴, 결장, 전립선, 방광, 직장, 또는 자궁내 종양) 및 악성 혈액질환(예를 들어, 백혈병 및 림프종증)으로부터 선택되는 하나 이상의 암의 치료(예를 들어, 반전 또는 억제에 의한 치료)에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어, 폐, 가슴, 결장, 전립선, 방광, 직장, 또는 자궁내 종양) 및 악성 혈액질환(예를 들어, 백혈병 및 림프종증)으로부터 선택되는 하나 이상의 암의 치료를 위한 약제의 제조에 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
- 암, 예를 들어 고형 종양(예를 들어, 폐, 가슴, 결장, 전립선, 방광, 직장, 또는 자궁내 종양) 및 악성 혈액질환(예를 들어, 백혈병 및 림프종증)으로부터 선택되는 하나 이상의 암의 치료를 위한 약제를 제조하는 방법으로서, 이 약제의 필수 성분으로서 제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염:A - B - D - E - F - G상기 식에서,A는 하기 화학식(IIa)의 프롤린 유도체(상기 식에서,na는 0, 1, 2 또는 3이고;Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 고리형 C1-C3알킬이고,R1 a는 수소, C1-C3알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이거나;Ra및 R1 a는 함께 프로필렌 다리를 형성하고;R2 a, R3 a, R4 a및 R5 a는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸기이다); 또는하기 화학식(IIIa)의 α-아미노산 유도체(상기 식에서,Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 고리형 C1-C3알킬이고,R1 a는 수소 또는 C1-C4-알킬기이고,R6 a는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐이거나;R1 a는 알킬기이고,R6 a는 C1-C6-알킬, 시클로알킬메틸, 벤질 또는 치환된 벤질이고;R7 a는 수소 또는 알킬이다); 또는하기 화학식(IVa)의 α-아미노산 유도체(상기 식에서,ma는 1 또는 2이고;Ra는 수소 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이며;R7 a는 수소 또는 알킬기이다); 또는하기 화학식(Va)의 α-아미노산 유도체(상기 식에서,Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이며;R7 a는 수소 또는 알킬기이다); 또는화학식(VIa)의 α-아미노산(상기 식에서,Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이고,R1 a는 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이거나;Ra및 R1 a는 함께 프로필렌 다리를 형성하며;Xa는 히드록실, 알콕시, 또는 불소 원자이다); 또는하기 화학식(VIIa)의 α-아미노산(상기 식에서,Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이고,R1 a는 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이거나;Ra및 R1 a는 함께 프로필렌 다리를 형성하며;R2 a, R3 a, R4 a및 R5 a는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다); 또는하기 화학식(VIIIa)의 α-아미노산 잔기(상기 식에서, Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이다); 또는하기 화학식(IXa)의 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 유도체(상기 식에서,3-카르보닐 부분은 엔도 또는 엑소 위치에 있고;Za는 단일 또는 이중 결합이며;Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이다); 또는하기 화학식(Xa)의 α-아미노산 잔기(상기 식에서,na는 0, 1, 2 또는 3 이고;Ra는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이며;R7 a는 수소 또는 알킬이다)이고,B는 발릴, 이소류실, 알로-이소류실, 노르발릴, 2-3차-부틸글리실 또는 2-에틸글리실 잔기; 또는하기 화학식 (IIb)의 잔기(상기 식에서,R1 b는 수소이고,R2 b는 알킬 또는 알케닐이거나;R1 b및 R2 b는 함께 이소프로필리덴기를 형성한다)이고,D는 N-알킬발릴, N-알킬-2-에틸글리실, N-알킬-2-3차-부틸글리실, N-알킬노르류실, N-알킬-이소류실, N-알킬-알로-이소류실 또는 N-알킬노르발릴 잔기; 또는하기 화학식(IId)의 α-아미노산 잔기(상기 식에서,Rd는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이고;R1 d는 수소이고,R2 d는 알킬, 치환된 알킬 또는 알케닐이거나;R1 d및 R2 d는 함께 이소프로필리덴기를 형성한다); 또는하기 화학식(IIId)의 α-아미노산 잔기(상기 식에서,nd는 1 또는 2 이고,R3 d는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이고,Xd는 수소이거나;nd는 1이고,Xd는 불소, 또는 히드록시, 메톡시, 에톡시기이다)이고,E는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴 또는 히드록시프롤릴 잔기; 또는하기 화학식(IIe)의 α-아미노산 잔기(상기 식에서,ne는 0, 1 또는 2 이고,R1 e는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이고,R2 e및 R3 e은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,R4 e는 수소, 히드록시, 또는 알콕시이며,R5 e는 수소 또는 불소이거나;ne는 1이고,R3 e및 R4 e는 함께 이중 결합을 형성하거나;ne는 1이고,R4 e및 R5 e는 함께 이중 결합된 산소 디라디칼을 형성하거나;ne는 1 또는 2 이고,R1 e및 R2 e는 함께 이중 결합을 형성한다); 또는하기 화학식(IIIe)의 아미노시클로펜탄카르복실산 잔기(상기 식에서,Re는 알킬이며;R1 e는 수소, 또는 치환되지 않거나 불소 원자로 치환된 알킬이다)이고,F는 아자시클로알칸카르복시산 잔기이고,G는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나;F는 아자시클로알킬기이며,G는 헤테로아릴기이다.
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| FR2856685B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2005-09-23 | Merck Sante Sas | Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN1938046B (zh) | 2003-11-06 | 2014-03-19 | 西雅图基因公司 | 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物 |
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| ES2701076T3 (es) | 2012-11-24 | 2019-02-20 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células |
| WO2015127685A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
| WO2016086357A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methyl oxazole orexin receptor antagonists |
| US9987255B2 (en) | 2014-12-19 | 2018-06-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists |
| CN104952808A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-30 | 广州先艺电子科技有限公司 | 一种预置金锡盖板及其制造方法 |
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| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| CN116143678A (zh) | 2016-11-14 | 2023-05-23 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用 |
| CN109776342A (zh) * | 2019-02-26 | 2019-05-21 | 北京大学深圳研究生院 | 顺式β-氨基酸及其衍生物的合成方法 |
| US20240132487A1 (en) * | 2019-10-17 | 2024-04-25 | Givaudan Sa | Substituted azacyles as trmp8 modulators |
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| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
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