HU230376B1 - Tripeptidil peptidáz inhibitorok - Google Patents
Tripeptidil peptidáz inhibitorok Download PDFInfo
- Publication number
- HU230376B1 HU230376B1 HU0302770A HUP0302770A HU230376B1 HU 230376 B1 HU230376 B1 HU 230376B1 HU 0302770 A HU0302770 A HU 0302770A HU P0302770 A HUP0302770 A HU P0302770A HU 230376 B1 HU230376 B1 HU 230376B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 title 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 8
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- KYWJNXDUENQSPB-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-benzoxazol-5-amine Chemical compound N=1C2=CC(N)=CC=C2OC=1CC1=CC=CC=C1 KYWJNXDUENQSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000005652 Acrinathrin Substances 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000146553 Ceiba pentandra Species 0.000 description 1
- 235000003301 Ceiba pentandra Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710089098 Cholecystokinins Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920003299 Eltex® Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000002329 Inga feuillei Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000209510 Liliopsida Species 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRUUNMYPIBZBQH-UHFFFAOYSA-N Methazole Chemical compound O=C1N(C)C(=O)ON1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LRUUNMYPIBZBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101800001386 Peptide II Proteins 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001516577 Phylloxera Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N acrinathrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C/C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[K+].[K+] ZOSVFAIIFHTUEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- ILHIHKRJJMKBEE-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyethane Chemical compound CCOO ILHIHKRJJMKBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013918 magnesium diglutamate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063886 magnesium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100629 oral lozenge Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003864 primary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 150000003865 secondary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- KQTLORDYYALRNH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;dihydrate Chemical compound O.O.[OH-].[Na+] KQTLORDYYALRNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
A tsláfmány tárgya áj (1) általános képletÜ. vugyőletek.. amelyek membtán trípeptldii pepridáz inhibitorok. amelyek inaktiváiják az endogén neofopeptloeket. például kolecísztokiníneket íCCK-kgt:). A találmány továbbá kiterjed a vegyülitek előállítást eljárásaira, gyógyászati készítményekre, amelyek a vegyűíetekei tartalmazzák, és a vegyülitek gyógyszerként történő alkalmazására,
A kolecisztoktninek (CCK-k) hormonális és neuronális peptidek családja, amelyek a bélben és az agyban pletotropiás biológiai hatást fejtenek ki. A CCK hatását a CCKA és a CCKB receptorok közvetítik. A CCK fiziológiai szerepet játszik a táplálék felvétel szabályozásába®, amelyet a CCKA agomsták fokoznak [Ssníth G. P. es munkatársai: 3. Aon. N. Y. Acad. Seb. 713, 236-241 (1994>|, es konkeliáljás a szorongást, amit a CCK.B antsgonisták csökkemesék 1 Woodraff G. és munkatársai:: Rev< Pharmuc.,. 31,4Ő9-S&I(1991}).
A. trípepttdll peptsdáz 11 (azaz TPPíl) egy CCK inakfiválő peptiááz,. A TPP Π nenronokbaa tnlálbatö, amelyek koléeisztökmlnrs'.reagálunk, valamint nem-neurenáiís sejtekben. Á TPP 11 ueur.opepiMáz, amely a CCK-3 maktlváíá.'sáéw- felelős (kese C, és. munkatársak- Na-tare·, 38(1, 403-409 (1996) j.
A TPP 11 szerepet játszhat a -gyomor traktusban a CCK-8 inaktiválásában. Az exogén CCK csökkenti s tápiálékfelvételt. és a utegesőmőrlés más viselkedés; kísérőjelenségét váltjaki. A táplálékislvéfel növelhető a 'CCKA receptor ágon Isták sztoemfats adagolásával [Rroith G, P, és munkatársak 1 Aήη. N. V. Acad. Ser.., 713, 234-241 (1994) j. Az -endogén GCK-szabályzó táplálék-felvétel láthatóan Inkább neuronális eredét!» mint hormonális eredet»., és á perifériás^ CCfcs receptorokra hat a bolygó 'ej ito Atno; b.ntth v Γ e> ? tkaa'-u kn Pfv o 219 R As-R f .{«tPG
A TTP Π Inhibitorok hasznos eszközöl szolgainak a CCK warosok működésének: kutatásához, és hasznosak lehetnek mim p',>>is .erek olyas rendel tettességek kezelésére, mint: íálevés, elhízás és gyomor-bél mofiilíássai és pszichőíikus szindrómákkal kapcsolatos problémák.
Az 199b. november 14-én publikált WO 9Ő/385Ö5 nemzetközi közzétételi iratban olyan membrán trlpeptidil peptiöáz inhibitorok szerepeinek, amelyek az endogén neoropeptídek Inaktiválásáért felessek, és amelyek gymor-bélrendszen és mentális rendellenességek kezelésére- használhatók. Az 1999. julius Ö-árs publikált Wö 99/33S01 számó nemzetkSzi közzétételi irat olyas CCK msktlváíó trlpeptidil peptidáz (TPP II) gátló vegySl-eteket ir le^ amelyeket evési rendel lesességek, elhízás, pszlchotikus szindrómák és kapcsolatos pszichiátriai rendellenességek kezelésére lehet használni.
A 2 735 77 b sz, (ráncig szabadalmi leírásban diabetes, elhízás, alacsony vérnyomás (bipofenzló), operáció utáni bélelzáródás (ileús) és asztma kezelésére alkalmas 2-tlK-imldazol:-4-íl)-2,3-dlhidrö-illm ml s'ítk/,λΜΙ sntk t \ %O η» s< ,νζ«,ΐ, matnat íeírahídrolzokinolin aromás amiook-at ismerteinek, amelyek meianokort'ln receptor Sigandumokként kutsaik, és: eltokisnal: szabályzóit fizlölőgki; Iblyaotaíokaf szabályzó szerek. Az US 5.610,144 sz. ieirás 2~aril-3-(urcidoaééfíi)-ftazel!dís4-Róröozíiái:okal és analógjait ltja le min: CCK receptorokat: es gasztrin receptor hgandmnoksí és ezért alkalmasak pszichózisok, szorongásos rendellenességek, Parkinzon kór, fardív díszkmézia, Irritábills: béiszmdröma, akut hasnyálmirigy gyallsdás, fekélyek, bélmotlliíási rendel lenességek, bizonyos CCK-ra érzékeny tumorok kezelésére: és megelőzésére és éívágyszabályzóként.
A faláítnány szerinti vegyúletek Szer kezet il ég különböznék az IrőÖálohihő! iámért vőgyöiet éktől
Aktaszam; 9§58b~3689~O/K.Y0 sz R2 szubsztituensbeo
A jelen találmány fi) általános k-épletü vegyületekre, «zek sztereokémiái izomer formájára, vagy gyógyászati lág elfogadható addiciós sójára vonatkozik, ahol a eueke I) vagy 1;
X jelentése O vagy ACIÓR' ahol m értéke 1 vagy 2; R* és R'7 jeleslése egymástól függetlenül hwírogénatom vagy 1-4 szénatom©» alkilcsoport;
R! <<· <, iks: ad>rtt a-mtvn híd o\ Riportul s. ufóinál 1 6 -zenatonios alkilkarbonll-esoporí, 1-6 szénatomos alkoxikatbontí-, amino-(l-6 szénatom©» alkiO-karboníl-csoport, ahol az 1-6 szénatör mos alkilcsoport adott esetben 3-6 szenatomos cskioalkllcsoportlal szubsztituáít; mono- és di-(l-4 szénatonsos alkil}-am5oo-(l-é szenatomos aíkilj-karbonsi-csoport; árucsoporttá! szubsziiutált aminokarbooilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-karboróloxKI-ó szénatomos alkilj-karbonil-csoport·; vagy 1-6 szénatosnos· aikozik^boisil-ammo-CI~6 szénatomos alkllj-karboniResoport, ahol az aminoesoport adott esetben 1-4 szénatotnos alkiRsoporfeal szubsztituáít; jjmmosav maradék.,, •amely karborólesoporton keresztül kapcsolódik; amkro-szubszífeuált 1-6 szénatom©» alki lesöpört-, v,;gy artlfarbontl zsopvtt.
R7 jeknlé«e 5-mgts hetercuklas, amely lehet (a-1), (a-2), öt-3), (s~4}> (s-S), (3.-6) vagy (a~7) általános kcpíetú e merni ,irieÍY>'en ói értéké 1 vagy
R' jeRntcse hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiRsoporh
R jelentesz egymástól függetlenül halogéímísm; amíoo-, hiófoxíi··, tdíhíormeti!-, 1-6 .szénatomos slki! csöptAt; hrifeoxh-, hldroxikazhooil-, 1-4 szénaiomos alkexíkarbonil-, aminokarboniH .mono- vagy di-íl-4 szénatomos atkil)-ammo-karbo»il-, antlno- vágy mono- vagy di-(l-4 szénatom©» alktl>a'«nn®-€sopor»ai szubsztituáít i-4 szénatom©» alki lesöpört, fen;I-, aminokarbonii-, bidroxikarbonil-, 1-4 szénatomos aíkíIoxi-fearboitlK 1-4 szenatomos íi'kíR.fbond- wgr 1-1 s/cna lemos alkí’^xj-kaíboníi-ti-a szenaimiivs alkilj-atítlíio-karbesnil-csöport, vagy R2 jelentése: beoztmidáZol- vagy egy vágy kettő, egymástól függetlenül választott'balpgénatoírnnal, trifRiormstl!-, 1-4 szénatom©» aikfí-, hfelroxi!-, bidroxikarbonil- vagy 1-4 szénatotnos alkiloxi-fcar&oo.il-Gs©p©rttal.szabsztituáU bensimidaKolcsoport;
R;1 jelentése kétértékű (h-1) képletü csoport, ahol (b-11 -adott esetben szóbsztituájva. lehet, egy, kettő vagy bárom, egymástól függetlenül --választott haíogénatommal, hirfeox.il-, 1-6 szénatomé.» alki!-. 1-6 szénatomé» alkoxi-, oifcro-, amin©-, cián©-, írifRiormetíi-, rendcsoporttal, vagy egy vagy kettő, egymástól függetlenül választott halogénatomntal, hkfeoxil-, etane-., 1-6 szénatom©» alkli··, '1-6 szó «.atomos alkoxi-, altro-, piano- vagy trífluonnetilcsoporttal szubszthuáls fen 11 csoporttal;
art! jelentése fersii- vagy amíno-, nbro- vagy hidroxikarbooil-esoporrtal szubsztituáít fenilcsoport.
Az ámjnosav maradék” kifejezés lehet ghefet, alanhr, valin.. lene in, izoleuein, metionin. prolin, íerói&laniri, triptofán, szerin. tteonm, ciszisin, tirozia, aszparagin, glatamln, aszparaginsav, aszparágm.'.o es-ztsock, gmlanons.sv, glnkfentítsas esztesek, Is/m, arginin, hisztidin annnosav csoportok, amelyek karbonilesöpörion kérésziül kötődnek a molekula maradékának nitrogénatomjához, és amely
X ««» *·
Φ Φ * *: *
Φ** 4»» ** ***Λ «, χ χ * * »♦# φ«φ »* *** ákaíábaa R-CK(NH.-.}-CO” csoporttal jellemezhető.
A fenő deöníc sokban ;·. balogon lehet rtaor·, s'oí- htom- vagy jhdatem: az 1-4 ?Λ«·Ηο»ίο» síkilesóport tehet egyenes vagy elágazó láncú selítets szérshidfogésénupört, amely 1-4 szénsíemos, póF i,,i uó I t‘i >too I ou* I t-oe,-utF 2-s u d p’ opj -e rmort s b az -0 wei-nom-OS sí k be söpört tehet. 1-4 szénatomos aikiicsoport és a magasabb homológjai 5 vagy 6 szénatomosak,. például d-amtíl-;h;túil~, pentiF, hexilcsoport ssb.: a 3-6 szénatomos clkloalkii lehet clklopropiF, cikíoböíiF,: clktopeuriívagy clkiohexitesoport, és; a 3-ö szénatomos alkenilcsoport egyenes vagy elágazó lánéú telítetten 3-§ s-zénutemos széntórogánc-soport lehet, például pmpeuiF, hűteni!-, pentenil- vagy Fexení lesöpöri:;; az 1-2 szénatomos alkándíll jelentése metilén- vagy ffe-gtendiil-csoport; az 1-5 széoatonms alksndlll kétértékű egyenes vagy elágazó láseű szénhidrogén, .amely 1-5 széuaternet tartalmaz, például meri lénk, 1,2-etáíidiil', 1rt-propándilF, ΙΑ-butáadüF, F5-peotáítdliF> vagy ennek -elágazó Izomerül az i~6 szénstoíoos alkándiil. lehet 1-5 szénatomos alkánálil vagy magasabb homológjai, amelyek 6 szénatomosak, például 1-6 szénatomos hexándtiFcsoport A Cö” kifejezés karhonilcsoportot jelöl.
A .'sztereokémiái izomer fonna” az, összes: izomer formára vonatkozik, amelyekben az (1) általános képleté előfordulhat Elte-sk-ezö megjegyzés hiányában a vegyületek kémiai meglsldlése az. összes sztereokémiái izomer forma elegyét jelzi, -és ezek az elegyek az összes alaptnoíeku-ladiasztereumerjáfés énantiomerjét jelenthetik. Közelebbről, a szterengén centrumok K vagy S konfigurációjúnk tehetnék, és a kétértékű ciklusos, részben telített csoportokon levő szúbsztltaensék cisz- vagy transz-konfigurációjúak, A ke&őskőtéat tartalmazó vegyítetek E- vagy Z-sztereokémiáj-óak a ketté skótéssn, és az (I) általános képietü vegyületek. sztereókéin iái; izomer -formái nyilvánvalóan, a -találmány tárgyához tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek. gyógy ászatilag elfos&dhate adílfclös -sói gyégyászátilag.elfogadható ssvadáteiós sókat jelentenek, és ide tartoznak a. gyögyászatllag hatásos -oemtexikus savaddloios só fonnak, amelyeket képezhet az íl) általános képietü vegyület, A gyögyászatllag elfogadható savaddtetes sókat ágy állíthatjuk elé, hogy a bázisformát megfelelő savval kezeljük. A megfelelő sav lehet.például szervetlen sav, például hidrogéa-halogeid, például sósav vagy hidrogén-bromlá, kénsav, salétromsav, foszforsav stb.; vagy szerves sav, példán! eeeísav, propáasav, bidroxiecetsav,.tejsav, pizoszőtesav, oxáF sav (azaz etándlsav), malbnsav, borostyánkósav (azaz butándis-av):, nmleiasav, fomársav, almas&v:, borkosa v, ettrpmsav, metánszulfóasav, etánszafísm-sav, ftenzolszalfonsav, pára-toluol-szulfossav·, dkíamlasav, szalteilsav, pam-ammo-szubejlsav, pamoesav, stb,
Ka a találmány· szériáit 'vegyületek savas-csoportot hordoznak, akkor a megfelelő győgyá-szafil&g elfogadható bázlkus addfelós -sókat Is. képezhetjük, amelyek lehetnek alkálifémsók, például nátrium vagy kai terítsék; aikálifoldfoínsók, például kalcium: vagy mugttéziumsők, bázlkus ad&íciős sók megfelelő szerves bgaadóíhökkaF például primer, szekunder, tercier vagy kveterner .ammóni-umsók,. például í nor tel te 11-, tor c -hu til -am Ϊ no-, sí h.
Fordítva, a só formákat áiulakkhaljuk jnegfote lö bázissal szabná, bázis; formává·.
Az adótelős só magába»' foglalja az (Íj á'báláiw képietü vegyületek és sói szolváijait. is. ilyen s/o>,viek pvteaol ,< htualok . \, *,>' «tok. .üb
Érdekesek azok az (1? óltaliteos képietü vegyületek, ahol egy vagy több kővetkező korlátozás érvényes;
ΛΚΦΦ «Φί» ♦♦ φ Φ W * ♦ «»« X* «*»
Λ * * * »
ΧΦΦ Φ*« ♦* ***
a) η ™ ό;
b) R! adott esetbe» halogénnel vagy mefoxfosoporttaí szubszíóoált (b-1) kép leid csoport, c) .X jelentése -CHr vagy -CH-ÖO-, d> TV jekötess (a-2j képlotü -csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, g) R2 jelentése ia-2), ra-4):, («-ó) vagy (a-71 képiéig csoport, i’l R? jelontoso adott esetben medb vagy .hi-dro-xiteopo-rttal, hafogénatomraaí, trrtluomotiícsoporttaí, m&tomfc&Fbond- vagy htdroxíkafoondcs-oporttal sztíbsztituált hestzimrdazök
g) R,: jelemébe T-ó szénaíottros alkíltebonil·, smirtö-ti-ó szén-atomos &;kk)-ksrfeoeikeso&ort vagymnnmsnv.
Ruidnősen előnyösek, azok az: (T) általános. képiéin vegyüic-ek, ahol n értéke 0, R jelentése (b-T) képlete csoport, amely adott esetben halogénnel vagy' .mctoxicsoporttal szttbsziituálí.
Előnyösek továbbá azok az 0) általános képied! vegyületek, ahol n értéke 0, R5 (fc-1) kepletü csoport. amely adott esetben halogénaíotumái vagy tnetoxicsoporrtal szobszutoáit, és X jelentése -CTI;.;-,
Tovább! előnyős vegyületek azok, -ahol n értéke ő, R! jelentése (b-15 képielü csoport, amely-.adott cselben halogcnatommal vagy metoxicsoportiss szubsztituáit, és X jelentése
További előnyös (1) általános képielü vegyületek azok, ahol R1 jelentése l-ő szénatomot alkiikárbonll-,amlno-(l-ó szénatoraos alkllj-karbonil-csoport vagy aminosav.
Az ti) általános képleté vegyületek szőkébb korét kepezö (l-a) általános képiéin vcgyületeket, ahol R’'1 jelentésében az összes R! sznbsztüuens a-ninocsoporrtal szubsztiíusk 1-4 szénalomos aikticsoa»s! ;os .ItetO ttg\ rtfnhatjok ese e, \ (RT thuhtn >s kaptató tflteftMv» t_rt|'> alti. t.nos kep'ete rntormedicrrei reagáltatok 4-metii-morfoíirs jelenlétében inért oldószerben, például diklórmetánban vagy kloroformban. A reakció sebességét keveréssel lehet fokozni, A reakciót előnyősén szobahőmérséklettől a reakcióelegy reffux hőmérsékletéig hajtjuk végre, kívánt esőiben asrtoklávhan megnöveli: nyomáson végezhetjük' areakeiőt. Adott: esetben a reakciót követően. savas hidrolízissel a savastyó labilis vevőcsoportot, például tere-b«íoxi-karbo«il~védőosopert©t ehávolitbaíjok (I. reakciővázlat)..
Az (i-a) általános kepletö vegyieteket előállithalirík ágy Is, hogy egy 01) általános képleíű intermediert (IV) általános képlete intermedierrel reagáitattmk aktivá lőszer, példán! klőrhangyasav-izobütií-észter jelen’éteben Inért oldószerben, például dlklörrnetánbnn, megfelelő bázisban, példánI trietíi-aminbas. Adott esetben a reakció «Tán a saviabTUs védöcsoport, például tgrc-baíoxi-kurbönsT-estspo« eltávolításába savas kidről isist végzünk (2, reakdövóziat).
Az (i) általános képietü vegyületek szőkébb körét képező (i-b) általános képletű, vegyüietekei, ahol R' ammaesoporttal szobsztkuáit 1-6 szénatomom inkiksopori. ügy áliíihatjuk elő, hogy a megfelelő (1-bi) áltslásíos képlett) kiindulási vegyűletat, álról R* jelentőse smfoo-(l.-5 szénatomos aík:ii)~karbenzi-osőpört, tédnkáijttk. A redukciót végezhetjük például bór-íeirtihidrofurán komplsxes kezeléssel (3. reakció vázlat).
Az tli általános képleté vegyületek szőkébb korét képező ;l-e) általános képlelő vegyüle-ekeó aitoi IC (.»-2} képien: csoport, ahol Eft jelentés» kidrőgénatom és 8' az int idazo lesöpört'.3-as helyzetében helyezkedik el, ügy állíthatjuk elő, hogy egy :v) általános képletű Intermediert (VI) általános képletű intermedierrel reagákatusk kátmm-aeetdl jeleoiéiébeo megfő lelő oldószerbe®, például metanolban (4. reskclővázlat).
*«** 0*0* * ♦ · · · ♦ « βτ»* **Χ * φ «. X «φ4γ *0» » **** » * * **
Λζ 0) általános képietű vegyöíetefcet továbbá olóáliíthatjak úgy is» hogy stz (1) álfálúnos képietű vcgyuletekeí egymásba alakltjük trodalonvhál ismén átalakítási reakciókkal
A. kíbsdnlási anyagok és néhány Intermedier, például a illik {ÍV > és (Ví>sítalésos képleté ibterm«d.mr-ismert vegyhíeíek, és s kereskcdeinti: forgalomban· hozzá íérhetök vagy általánosan ismert eljárásokkal eloáHithatők.
Az 0) általános képleté vegyüleíek és néhány intermedier egy vagy több szőrrsögéu centrumot is: tartalmazhat, amelyek R vagy S hőníiguráő lóban vannak jelen, például az $* szubsztiiuenst hordozó szénatom..
A ehemuul Ab-l'v.et' s'omcmkhtu t konvincn ♦ «ndte nu-dek jI.vh ' ííví <'b>/oitd konfigurációjú két szrsreogés centrum van jelen, akkor R vagy 5 megjelölést alkalmaznak (a Cafeu-Jngeld-Freíog szekvencia szabály alapján) a icgaiaesooyabb számő aszimmetrikus centrümoái, amely a referencia centrum. A második sztereogén ceptrurs konfigurációját relatív jelekkel jelöljük (R*,R*'j: vagy f RÁS*1, ahol az R* mindig, a -reféreada centrum, és az íRÁ,R*j azokat a centrumokat jelöli, amelyeknek ugyanolyan a kiralkása, és az ?R*,S-*3 a nem egyforma ktraliíási centrumokat jelenti. így például ha a moleknláösn á legalacsonyabb számú aszimmetrikus centrum S koafigörációjá, és a második centrum R,. akkor a sztereo leírás megjelölése S-{'R.*»S* j.
Az itt előáll ított (1) általános képleté vegydletek előállíthatok enamiomerek racém elegye formájában, amelyeket egymásról irodalomból Ismert rszölvslási eljárásokkal választhatónk szét. Az (1) ahalápos képietű racém; vegyöletekeí a megfelelő: diasztemomer so formákká alakíthatjuk snegfélelé kirátis savas reagáhatássaL A diasztereomer sslórtnúkat ezt követően szétválasztjuk, például szelektív vagy Irökclonált kristályosítással,, es az enanliemereket lúggal szabadítjuk léi belőlük. Az (1) általános képlete vegyüleíek enanttomer formáinak alternatív szétválasztása folyadékkromatográfiásán ..történik királis staejonáris fázis, alkalmazásává!., A. tiszta sztereokémiái izomer formákat is előállíthatjuk a megfelelő kiindulás; anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból feltéve, hogyha a reakció sziercospecifikussn megy végbe. Előnyösen, hogyha egy speciális s-ztsroolzomerre van szükség, akkor a vegyületet sztereespecifikas kémiai előállítással -szintetizáljuk,. Ezekben a módszerekben előnyösen enantlnmer-llsxfa kiindulási anyagokat aíkatataztmk.
Az (1) általános képleíu vegyúietek, s győgyúszariiag elfogadható sók és a sátereoizomer-formák ötensbráa tripepíidil pepítdáz inhibitorok» amelyek endogén nearopepíldek, így példán! koieelsztoshilnek fí'CK-k) inaktiválásáért felelősek (lásd a C-l tármakotógiáí példát).
A mláhnény szeootí vegyüleíek TPP fi gátié ínlaldoimúgai lényében a vegyieteket TPP 11 hatással kapcsolatos állapotok vagy rendel tettességek kezelésére lehet használói. Ilyen állapotok például az evési rendellenességek, elhízás, gszichötikos szindrómák és kapcsolatos psziohiátriaireodeiieuességek.
.Az fii általános· képleté vegyifletek hasznossága következtében a találmány szerinti vegyietekkel melegvérű állatok» például emberek is kezelhetők, tehát általában páciensek, akik evési rendellenességektől elhízástól» pszmkotlkus szlnárőmáktői és kapcsolódó pszichiátriai rendeltess ességektől szenvednek,
A találmány szerinti vegyi;letekkel TPP 11 hatás gátolható, és/vagy a páciensek.» akik ilyen állapotoktól, például evést rendellenességektől, elhízástól,, pszfebotifcus szindrómáktól és kapesolédő pszichiátriai rendellenességektől szenvednek, gyógyíthatok.
* n * *
♦ * «Ο»*
Ο * ** Χ*Ο * * ο* »χχ
Αζ 0) általános képietü vegvüieíek alkalmazása gyógyszerként ügy történik, hogy a vegyületek CCK-tnaíaíváló peptidáz Sripeptfoil peptidáz (Tí’P 11) inhibitorként műkődnek, és/vagy evést rendellenességek, különösen elhízás és/vagy pszichotikus szindróma és kapcsolatos pszichiátriai rendellenességek kezelésére használhatók, hogyha az. íl) általános képietü vegyüiet gyógyászati iag hatékony mennyist' <et rik.fov.; */.)k kitéred a találmány továbbá az íl) általános képietü vegyüiet alkalmazására .gyógyszer előállítására, amellyel TPP 11 aktivitás gátolható, és/vagy evési rendellenesség, elhízás, pszlchorikto o \',r, r· kipivolaiov ri 3 , i'fd^líenzweá \C'cfoe'o \ uialn an> to> tartó-> no a megelőző, mind a gyógyászati kezelés.
Feltételezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek közül néhány, különöseit a < 15.5)-( ISI) számú vegyületek opsoiö hatással, példáéi delta-opiosd főj, mu-opíoid (p) és/vagy kapps-opioioó (k) hatással is rendelkeznek.. Az· opiord Itatási mérhetjük ágy, hegy a C,2 és C,3 fármákolőgial. példákban lein módszert· slfca !üt a zs.uk,
A íáláhnáíiy szerinti gyégysserkésziímésyek előállítására s vegyidet hatékony mennyiségét lógós vagy ssvaddiciós só formájában, mis; hatóanyagot Összekeverjük alaposan gyógyászati Iag elfogadható hordozóval,, amely különböző formát ölthet a kívánt készítmény formájától függően adagolás -céljából. 1· zeket: a. gyógyszerkészítményeket kívánatosán egységdózis formában álhtjoR elő:, előnyösen orális, rektáiis vagy parerderáíss injekció formájában történő adagolásra, Így példáéi hogyha orális dőzlsfomájó készítményt állítok elő, bármilyen gyógyászait közeget használhatok, például vizet, gltkolt, olajét, alkoholt, stb,, ás az orális -folyékony .készítmények esetében előállíthatok- szuszpeszlót, szirupot, éltx-trt, oldatot vagy szilárd hordozót, például, keményítőt, cukrot, kaolint, -c-sőszást. elősegítő szert, kötőanyagot, szétesést elősegítő szett- használunk porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében-. Az adagolás-egyszerűsége miatt a legolööyösebb orális dózisegység forma & tabletta és kaps-znfa,. ez: esetben: nyilván szilárd gyógyászat; hordozót, használunk., Fzremer&lís készítményekhez a hordozó rendszerint steril vízből áll legalább; nagy részkén, bár egyéb komponensek, például oldást elősegítő szer is hesznáíhafok. Az Injektálható oldatokat például, ügy állítjuk. elő, hogy hordozóként fiziológiás sóold-atot, glükóz oldatot vagy fiziológiás só és< glőkózoldal elsgyéí használjak. Az injektálható szaszpenziókat is előállíthatjuk, ez esetben megfelelő-folyékony hordozót, s-zuszpendálő-szert stb. használhatok. A perkufán adagolásra szolgáló készítményekben a hordozó adott esetben behatolást elősegítő szer és/vagy megfelelő ned-vesftősz-er· lehet, a-ttoíf esetben megfelelő- bármilyen természetű adalékkal kombinálva kis mennyiségben; Ezek az adalékok: petp Idéznek, elő a hörög jelentős káros· hatást. Az adalékok megkönnyíthetik a bőrre való adagolást, és/vagy -elősegíthetik a kivárd készírmétryek előállítását Ézek: a készítmények különbözőképpen adagoíha-ók, például bőrös; ke részi üli tapasz, spot-on formában vagy kenőcsként. A megrtövekedetí vizísldékonyság következtében; s savsddfoíóa sók előnyösebbek a megfelelő bázis formánál a vizes -készítmények előállításához.
Különösen előnyős a fenti gyógyszerkészítmények kiszerelése óozisegység formájában az adagolás megkönnyítése: és ;a- dózis: homogenitása, szempontjából... A -dózis-egység forma·, a. leírásban és az Igénypontokban fiztkailsg: különálló egységükre vonatkozik, amelyek egységes .dózisként alkalmasak, és minden egység előre meghstámott mennyiségű hatóanyagot, tartalmaz, amelyet ügy számítok ki, hogy a kívánt gyogvbrrfosí elérjük p kívánt gyógyászati hordozóval együtt, ilyor: dőzísegység fonás leltet a tabletta,, például osztott vagy bevont tabletta, kapszula, pirula, porcso-mag, ostya, Injektálható oldat vagy
X:
*** » .« ♦ ** » X χ «» X X κ»>«
«.
♦ *« e
**φ sZúszpehztő, tcáskanáiuyi, lévesesfcanáluyi stb.. és eltölőnített többszörösei.
Orális adagolásra a gyógysze^hészltmény lehet szilárd dózis: fernrájú, példás! tabletta, csak lenyelhető vagy rágható formába®, kapszula vagy gelcap, melyet: a szokásos nrődon gyógyászaíilag. elfogadható- segédanyagok, például kötőanyaguk, például eJőgéiéstet kukorieakcméuyfrö, ροϋνΙ®ϊ·Ι-p letol idő® vagy hidtoxl^propii-mefíl-eéllulóz, töltőanyag, példád! lakt-őz, mikrokristályos cellulóz vagy kaieinm-foszfát, sík©shöszer,jpé!dáal magneziutu-sztearát, iaifeum vagy sziíícktm-dsexiá.. szétesést elősfgöo szer, példán! bar^onyakeményitő vagy nátriam-keíaényitő-glikolát, vagy nedves-ítőmr, például natuum-loufii-szulfát segítségéve! akiijük. eM. A tablettákat .jól ismert. m.őáo® bevonatta! láthatlak el.
A folyékony készítmények: orális adagolásra lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenzídk, vagy olyan száraz termék, amelyet vízzel vagy egyéb oldószerrel hígítunk felhasználás előtt.. Az iiyeu folyékony készítményeket a szokott mőde» Wthaijok elő, adott esetbe® gyógyászat i lóg elfogadható adalékkal, például .sz-uszpenáálőszerrel, például szoj-hit-szimppal, nretri-cellaídzzal, hidr-oxi-proptl-metii-celluiözzai vagy bidrogéoe-zett-ehető zsírral, emnígeáiőszsrrél, például iecittsmeí vagy gnmiaráb:íkunmml, vízmentes- oldószerrel, például mandm&olaijai, etil-alkohol olajos észtereivel, és koazerválóuzetrét·, például nrcíil- vagy proplbpara-htdwxi-henzoátía! vagy szorbiosavval keverjük össze.
A győgyászatdag- elfogadható édesítőszerek előnyösen legalább egy intenzív édesítőszert, például szacharint, nátrium- vagy kaleram-szacháríttt, aszpart-ámot, aceszuíföm-kállumöt, nátdum-eiklamátot, -a!hámot, díhídrok.alkon édesítőszert, rmméllittt, stevozidot vagy -szukráiőzt (azaz: 4,1 ’,ó'-trlk!ór-4.1 f,ő‘-tri-dezexl-galaktoszacharóztX előnyösen szacharint nátrium- vagy kaieinna-szacharint, és- adott esetbe® ö-mls-sztett édesítőszert, például .szorhitut, nmnaitot, írukiózl, maítózf, izo-maítőzt, glükózt, hidrogénezett glükóz szirupot, xílítef, karamell! vagy mézei használnak.
Az Intenzív- édesítőszereket .etöuyőse® alacsony kosccnlráciöbsn -alkalmazzuk. Például nátrium-szaehari® esetében a koncentráció Ö,Ö4-iől 0,1 íörnegÁér:fegat%-ig << ’Oxík. a végső készítmény őssz. térfogatára- alapítva, előnyösen 'körhi-belü'l Ő,bó % az alacsony .dózisé készítoényben, -és körülbelül: ö,08 % a nagy dóziséba®. Az: ömlesztett édesítőszert hatékonyan alkalmazhatjuk -nagy mennyiségbe® körülbelül- IÖ-35, előnyösen körülbelül 10-15 tÓmeg/féríbgaí%-fea«.
A győgyászatiiag elfogadható ízesítőszer, amely elfedi a keserű lz.ö komponenseket az alacsony dózisé készítményekben, előnyöse® gyümölcs ízesbe, például cseresznye, málna, áfonya vagy eper Íz, Két íz Riiuibuiackpj rgen jő eredményi- hozhat. A magas dózisa készítményekbe® erősebb izek lehetnek szükségesek, pctdaul karamell, csokoládé iz, menta hős íz, fantázia Íz, stb. és hasonló gyógyászaíilag elfogadható erős- izek. A végsó készítményben mindé® íz. Ö,ÖS~tő-Í i lömegöóríogailA koncentrációba® tehet jele®, .az-erős· izek 'k®m-híaáe.íóít használjuk előnyőse®. Előnyöse® olyan ízt használnak, amely nem megy ál változáson, vagy nem veszti el az izét vagy színét a készítmény-sa-ws-körülményei közöli.
A. találmány szerinti vegyűietekeí depót készítmények formájába® is kiszerelhetjük. Az ilyen hossza® tarló készítményeket impiaatáclöval, például szubkutá® vagy mtramnszkulárisa-o: adagolhatjuk, vagy íitframuszkulám injekció ágán. Így például a vegyületek megfelelő polimer vagy htdrofőb anyagokkal szerelhetők ki. például megfelelő olajban emulzió tormájában, vagy ioncserélő gyanta formájába®, vagy gyengén oldódó származékok, például gyengén oldódó sé-formájába®..
A 'találmány szerinti vegyületek kiszete-lhetők parentcrális adagolásra injekció, előnyőse® intravénás, lutramuszkuláris vagy szubkutá® injekció htján,, például bolus injekcióval vagy folyamatos íntra*:«*« er**« *X M>* 9 *...... # ♦ « »«« *0 ♦**
O * x x *
ΦΦ» ^0« *»· ♦
- 8 vénás Infuzidval.. Az injekciós: készítményeket előállíthatjuk egységdózis formában, például ampullában, vagy tőhbdőzisú konténerben bozzáadsít konzerválószerrel. A készítmény lehet szuszpenzió, oldat vagy •emulzió, olajos vagy vizes közegben. és tartalmazhat formálás! segédanyagot, például izotonizáló-.. sznszpendáilóx, stabilizáló-:é&»'vagy diszpcrgalószcn Egy alternatívaként a hatóanyag lehet per formájö, amelyet megfelelő oídó-szetrel, például steril pirogénn-entes vízzel kell hígítani felhasználás előtt,
A találmány szerinti vegyieteket'zektális készítmények formájában is kiszerelhetjük, például kúp vagy beöntés formájában, például a szokásos kúp adalékanyagot, például kakaóvajat vagy egyéb gfemdet tartalmazó formában.
A találmány szerinti készítményekéi intranazáiia adagolásra is felhasználhatjuk, például folyékony spray, por vagy cseppek formájában,
K lsé rletí rész
Az .alábbiakba® a· következő rövidítésekéi használjnk: ''ÁGA aesfoaiírik '' WF';. tetrahiárofurán, DCM”: ölkiémeíáa; MIK”: mstd-lzohu;il-keton.
A. vegyszerekre a képletet használtak, például Cl-bCl·: dikiörntetán, CH:iOH: metanol, NHj. ammónia, HC1: sósav, NaÖli: nátríuttt-hidroxid, tesBCÖy nátrium-lddrosén-karbonái, és Na-CCtt nátrium- karbon át.
Azokban, az· esetekben, amikor a sztereokémW Izomer tormát izoláljuk először, akkor ez “A, és a második B”. további utalás nélkül az aktuális sztereokémiái konfignráeiöra.
A preparstlv flssh-krömatogrufíáí fél-grepsratív MELC-dgységgéi végezzük V MG ODS-A oszlopon, amelynek mérete 3ÖslÖ0 mm-es, Illetve 5 mikron, hőmérséklet: szobahőmérséklet, áramlási sebesség:: 15 mb:pe:re, mobil fázis: aj fö/dű arányú aesíofotrtl - víz: elegy fol % triftttor-eeetsavval, b) 90/1(1 arányú scetonúdi/vlz elegy 0,1 % trífluor-eeetsavvak gradiens: lineáris gradiens A-8 9 pere alatt, ÍIV kirnuísíás 254 nnt-nél.
A) intermedierek elbúBttása
A.L példa
a) 0,030 mól 2,3-óihidroxi-l H-indol-S-k&rboxamido· -100 ml trikiór-metánban szuszpendálunk. Az elegye·: (I “C-ra Irötjíük, hozzáadunk 0,045 mól trletil-amínt. 2 pere alatt 0,045 mól aeetd-klortŐot adunk hozzá, és 30 perc múlva a vákenyréteg-k’-omatográBa szerint a reakció még nem teljes. Amíg a lombik: még: hideg, további 6.1:6 mi trietll-amint adunk hozzá. 15 pere múlva további 1,21 ml aecfli-klo>-1 ni ,dt >ík f o, zí \ v^konssetca \tes to„ a’ as , t tfo»s 'cuks v meg mu d g -ser te Az eíegyet tovább keverjük, lehűtjük 0 ::C-r&, további 6,26 ml trietü-amint adunk hozzá, és 2 perc alatt még: 3,21 tnl ftszt® acetjl-klorldot adagolunk. A vekonyréteg-krom-ategráfia szerint 60 perc múlva a reakció Sv '· -bar. tregt wjfoe v ΐο\<Άη A> pesc muK s r. \ vnbs hsltd®- nem tapasztaihmo hatmuá-k .mag aeeíd-kiondoí és trietii'-aasiní adunk hozzá, és még: 15 pere mőíva hozzáadtmx 200 tnl jéghideg vizet. Az elegyes 10 poréig keverjük, leszűrjük, 3siőö ml vízzel: és 2x75. ml tríkier-metannal öblítjük, A mintái hagyjuk egész éjjel száradra, és 4,7 í g (Sh l-ácetlt-2,3-dihídro-l Hd«dol-2.-karbö.xamtdo.t kapunk .1. intermedierként, amely 250 “C félért olvad, bj 0,02022 rtiol I. Intermediert 175 ml DGbí-ben szuszpend álunk. Az elegyes lehűtjük 0 °G-ra. K> t ru, k t'-zte! v ‘ r»mo md rset untte o h<. ,.< hAvfc^fort!'k perv daO ó Ofo'' <d hm e ~ -acstií-kioridot 20 snt OCbb-bon, 2 óra mülva 200 tsl jeges vizet adunk hozzá. A fázisokat elválaszfmk.
» t * * »» *** ο » > Φ » »♦» «*♦ ** *** és a szerves fázist 3 Η sósavval újra extráivá íj uk, majd telített vizes nátriurn-feidfogén-karbonái-oidattai . v ο- Λ í /r,--/-/í ,k x-oíus kpunh 4 >' a> - s .zduv «'ö^agvt kiztrk Όη-Αν* ml jéghideg dletíl-éierrei eldörzsöiünk, leszűrünk és kétszer .jéghideg, díetil-átmel mosva 3,12 g f83 %) (St-Ι··3νοίί1·-2,3-<1ίηί£ίΓο--Η1-ΐοόο1-2-Κ8ί·όοη1η4θ (2. intermedier) kapunk, amely 134-135 ς'€-οη olvad.
c) 0,0151 sápi 2,: intermediert 200 ml dietll-éterbcn szeszpendaiank, 0,0214 ntcl «tusolt adunk hozzá, és lehűtjük 0 sC~ra. 45 percig sósavgázt hahuréköltat-unk az elegybe, majd az «legyet a jeges· fáidéról levesszük és keverjük, 2Ö perc múlva a maradékot az oldalfalak»® összegyűjtjük, majd lekaparjuk, és fehér sziláid csapadék válik ki. 1 óra múlva leszűrjük a mintát, dietil-éterrel öblítjük, levegős, gyorsan szárújuk és 3,99 g (S)-eíiI-1 -sceíi!-2,3-dthldr<3-1 ll-indoi-z-karbosímsdáí-mttsnbldro-kloridnr kapunk 13, intermedierj,
Analóg. módon l-aeetil-2,5-dinldro-l H-lndcd-2-kaíbo3Ítrílóöl etil-· 1 ••aeetil-2x3-dih.idro-l.H-i'ndol-2-karhoxím!dát--moa©hidm>klörl-áot kapunk (ó. iotermedfer).
.4,2. példa
a.; 0,00761 mól 5-kíó^2,3ydihídröxi-llí-mdo!-2-karfeonsav-mgtj{-és2tsrt iéioidunk 25 ml metanolban, lehűtjük ö X-ra, és 10 percig ammöHiá·: imboréktstastirsk bele. A lombikot bedugaszoljuk, Szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és egész érjél keverjek. A vékonyréseg-ktemíegráiíK.azt muraija, hogy a reakció nagyjából 'sciéjezödsk. A mintát * 1/3 térfogatra koncentráljuk, íehűtjük, leszűrjük, és a kapott szilárd -anyagot 2 int jéghideg /metanollal öblítjük, majd levegőn szárítjuk, 0,24 g 440.0--2,3-díhidro-1 H-lndol-S-karboxamldor kapunk Í7. intermedier), amely í 51-152 *C-on olvad,
b) 9,02080 mól tradlí-aminr hozzáadunk 0,09632 mo! 7. intermedierhez, amely 700 ml trtklőr',*4Γ*Ί'vw i I legVi-í x ' mi fut fi 2480 m >! 'v„O x m dm admk hóm t kom ex kó ben 2 pere ala't > pete múlva csapadék keletkezik, A jeges fürdői eltávolítjuk, és hagyjuk a konténert. 15 percig ülepeáni, Hozzáadunk 250 ml jeges vizei, és 10 percig keverjük, .A mintát leszűrjük, vízzel és triklóf-meiásnai óblitjOR. A szilárd anyagot 200 ml vízben szuszpeadáljuk, 10 percig centrí fugáljnk, '200 ml friklúr-metánt adunk hozzá, és az elegyet keverjük, majd leszűrjük, vízzel és íriklúr-metánnai öbih!«!-. repd levegőn eg.sz éjjel szárítjuk ΐ'Ι,Ί g Í-uceOl-'-kíor-?.,t-uih-uro-Ul-índvl-^-karboxanndt kapunk tS imermedierj, c- 0,41291 mól friciihsromi adunk 0,08253 mól 8 intermedierhez, amely 500 ml díklórmsianbsn van s/uszpendalva 0 ’C-on, és I 1 c- . ilatt 9,29645 mól íriklór-acetíl-klondot adunk hozza. Amikor a reakció lassúnak tűnik, további 30 rn1 - etíl-amint adónk hozzá, majd még 7,6 ml trlklót-acehí-kionddí. adagolunk,, és az elegyet alacsony .hőmérsékleten 2 órát keverjük, A jeges fürdőt eltávolítjuk, az «legyét hagyjak 3 órát ülepedni, és ennek eredményeképpen sötét színű oldatot kapunk,, amelyet 0 ’C-ra újra. hűtűnk és lassan hozzáadunk 150-ml jéghideg vizet, és az «legyet 5 percig keverjük. 4 fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist jéghideg 3 N sósavval és telített aátriistn-hiárögétj-karbonáíta) mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároíjuk. A maradékot 40 ml jéghideg dietd-étcrrel eldörzsöljük, leszűrjük. ÍÖ rnl jéghideg dieíli-éterrei öblítjük, .15,13 g l-aecííi-ó-kiőr-izJ-díhidro-lI-ktttdolG-karbonlfr-lt (azaz 0. intermediert) képünk, amely 140-142 G-on olvad.
dj 2 mólos sósav-oldatot adunk lassan a 9. intermedierhez, ameddig a gázfejlódés meg nem szűnik, ezután a 2 'N dl etil-éterben old-oít előkésziieti sósav hozzáadását leállítjuk, ss hozzáadunk díeíií-éterben »
- 1 ο sztsszpendáít 150 ml sósavai és 0,042 mól ciánok. Az «legyet lehűtjük 8 “C-ra, 1 éra alatt sósavgázt ids. u Ό’ζλ T»kt\ be) A»< > «.» <.ak<. locie^sct o λ ítene 1 hu te hütjük. További olaj csapódik ki, és 1 óra ülepedés után szilárd anyag nem képződik,, A áietil-éferí dsfcaníáijuk, A maradékot 500 mi álétil-éterrel hígítjuk. Szikírd anyag kezd kiválni. Az. elegye? 2 órái keverjük, A mintái leszűrjük, dimil-merrei öblítjük. A mintát vákuum alá helyezzük. 6.41 g. etiM’&cet:ii-5~kÍór-2.3~d*hidm4iMndo:|- -k isl'vMKudat-rmrokukokA'fiáot Kúpunk í8 utfe· ms.her
A.3. példa
a) 8,87645 roeí biszf 1, ;-d;meirletil}-«szíer-dikarbünsay 50 ml PCM-pa eíegyét 5 pere alatt hozzáadjuk 6,67615 mól 2,3-dihídro-lH-ináoi-2-metanöl 150 mi lACM-es oldatához 8 'C-on, .Az «legyet hagyjuk szobahomérBékíetre melegedni, és egész éljél keverjük, majd esők kenteit nyomáson bepároljuk, és Rögei Rétit deaztiíiáuíónak vetjük alá, így 11,98 g .l:J-d1mot?iletit-2,:?-dibtdro-2~(feidmxi:me<l}-IH-iridoi-1 - karhoz:! látót kapunk (11, intermedier),
b) 6.01 f mól Dess-Martin reagenst tisztán 1 perc alatt 0,8 Ki mól 1 L mtermedief 35 snl Ö€M-es:
oldatához adagolunk. 15 perc: múl va ehávoidjnk a jeges fürdőt, és az «legyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Tovább? 8,33 g Dess-Martin reagenst adunk hozzá, és 38 percig tovább keverjük, majd 6 *'C-.fa újra lehűtjük és lassan 25 g Na;;S2öj. részleges sznszgenzí ójához illetve oldatához adj ok, amelyet «egoróhalfaak féloldali 166 írd telített vizes nátrium-hidrogén-knrbonát-oidatban. 16 pere múlva az s legyet a jégről eítávoiítjok, és a fázisokat elválasztjuk. További DCM-et adónk hozzá, és az e legy et leszűrjük. A szervés fázist a szűri étről elválasztjuk és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, ik 'd -> ik /pieÁtin iivnu/t í ... G« do'Zc'kent i8 >» eui-^cetat - hcstn eiegset basznalpik a mintát etihsesiát <· hexán 5 ml 3:1 aránya «legyében feloldjak, és így l:yl-dimel:ileti:i-2-fömíi-2,3-dihidrodH-lndoi-1 -karbozOátot (12. Intermedier}kapónk, amely 85-87 C-on olvad..
A4. példa i >ü< é8 m> 1-i.d i >id o-l >n,ol * ''.tbmürd v- t o v p > «Uil-vim Ό m en d oes: oldatát: szobahőmérsékleten egy buborékol tatba keresztül 2 ikrát kezelünk híd rogén-szu Ifid gázzal és a kapott telített: reakcióéi egyet lezárjak, hagyjak ülepedni ló órán át. Ezután 200 ml jeges vizes szuszpenzióba öntjük, és. így nagy terjedelmű csapadék keletkezik, amelyet jeges fürdőn újra lehűtünk. A csapadékot ieszfvatva leszúrjuk, hideg vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. 1,62 g 1 -ácsit 1-2,3-dthidro-IH-lndol-2~k&rb őrlő amidet kapunk (13. iniermodíer), Olvsdáspotit: 194-195 °C.
Aő. példa
0,8132 moí l-aeeÚI-S^-dth'idre-lH-tetidl-S-karfeoshrflt 54 ml vízzel kezelünk, A kapott szuszpénzióf egymás után 8,68:726 mól nátrium-karbon úttal és 6,8145 ml HH:;ÖHKCl-iei kezeljük. Az elegyet 26 ml eíauollal kezeljük, 38-96 ’C-ört melegítjük. A reakciobőmérsékieí elérése utas az elegy még mindig szuszpenzíó. További 26 ml etanol hozzáadásával tiszta oldatot kapunk. A reakciőelegyet 2,5 melce't'ük, kese 0s kvbm .<k’iaucr^eMe'« h^oak A ’.ogv '.etkumu kvktkczvt rvapadvko, leszívóivá leszűrjük, hideg desztillált vízzel mossuk, levegőn szárítják, 2,3:3 g 1 -aseiliGJ-díludro-H'-hldroxj-í K-3U:áo:b2-karboximtdam:idoí kapunk (14. intermedier}, Olvadáspont; 264-285
Λ.6. példa
6,6835 mól l-acehl-z-id-etil-kH-lmidazoi-T-ii z.T-dihídro- IH-tnáoíí és 58 ml 6 hl sósavai nítrogésgáz atmoszférában elegyítünk. A reakeióelegyet azonnal melegítjük, és még 3,5 óráig, a meleg Rést ti
«. * « « **** te. -te
*.·'·· * :♦* e
* ** *
**♦ folytatjuk. Az «legyei hagyjuk szobahőmérsékIsire léből»}., majd 2>;5 ml dletd-éterrel extraháljak, 0 ”C-ra lehűtjük, hűtőéi 3 N záirhírrs-hidroxiildal megl-ágositjok,. majd 3x68 mi kloroformmal extraháljuk. Az egy ess tett szerves fázisokat szárítjuk., leszűrjük és. az oldószert lepsroijuk. 0:,79 g 2-<4-eúi-l 14-iobdazoÍ-2-i?)-23-díhidro-1 H-indoit köpetik fi 5. It.tenüeük:·j.
A, s. péW
a) 0,1:1)1- mól: 5-Oitor-I l4Í8űof-2-ka:rhoosav-etlí-észíer 600 mi metanö-los íizitszpeuziöjáhez 9,30 mól magnéziumot adauk... Az Hegyet h.áromnyakd.g-őmblomfeíkha» argon áfámban szob&hómérsékieten tartjuk. A reakció hómérsékietóf szorosan nyomon követjük. Körölheiai lő perc utás az elegy elkezd -> ibetevCCu, eícs/ö· kc-ten, nte!,i öit/vn \ seekvíocieesei ! > «- 2* ’C IvOscrs^ktete*·} tetsjuk, miközben váltakozóén alkalmaznuk jégfőrdöL 39 pere máivá a babaréköíás kiássál. Az elegyet szobehatnársékleten 3 napig keverjek, majd 609 ml klcroforntmal és 500 mi telitett ammáítium-kSorid-oíáattaf: kirázzak. A szerves fázist msg.Réz-ium--sznilar felett szárítjuk, hepároívn barna olajat kapunk. Az olajat éterben feloldjak, 3 H sósavval: extraháijuií, A vizes- tézist éterrel taossak, 3 N nátriumhidraxiddal megíűgöshjsk. Klo-rofommal extrabáljufe.. Az extraktamöt .magnézium-szulfát felett szárítjak, bepároljak, 13,94 g metií-5-8uor-2,3-dilrtdtö-í H-íudöí-d-kzrhoxsiáíöí kapunk (16. ímermédíer}.
bj 9,6 mól 2 mólos ammónia métanolos oldatához, amelyet argon áramban jeges fürdőn lehütüsk, hozzáadunk 0,0524 mól lé. isísrmediert ISO ml metanolban oldva. Az elegyest hagyjuk szobahőmérsékletre íuelegednt, és argon áramban bórát- keverjük, Az Hegyet 150 mt-re bepároljuk, leszűrjük, A szilárd anyagól kis mennyiségit, hideg .metanollal öblítjük, majd szadijuk, és. így 2,33 g 5r0uur-2,:3-díhldro~ 1H4ndöi-2-karliox:atnldot 'kapunk «17 mtermedier). Olvadáspont,·: 197-199 °C.
e j 8,9894 mól 17, intermedier 38 .ml OCM-es eledéhez, melyet argon áramban jeges fedőn h&tíh-k, 8,831 ml írieíH-amint, majd 8,931 túl asgtii-kloridot: adunk. A kapod Hegyet hagyjak- visszatérni szobahőmérsékletre, 6 órát keverjük, majd az «legyet jeges fürdőn lehűtjük és 59 ml vizet adunk hozzá. Ezután kórőiheíül 28 pereiig keverjük, leszűrjük, A szilárd anyagot szárítjuk, Í,5S g l-aeeí:d-S-ffuor-2,3-dihidro-lH-mdo.l-2-tefeoxamldm kapunkéin. intermedier), olvadáspont: 232-235 X, dj 0,8876 mól I S, intermedier 38 ml DCM-mel képezett jeges fürdőn argon áramba» kötött szász?· penziójához 8,:9229 mól metsl-amlat,, ma jó 8,0 145 :ml írsklór-íteeilí-klerídof .adunk. Az. ©legyet hagyjak szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órát keverjük. Vízzel, 2 N .sósavval és telített nátrlum-hidrogén-karhonánál mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. A kon-centrátomot éterrel eidőrzsöljük, szslikagél oszlopon tisztítjuk, 58 °/« etíl-ace.tátoi tartalmazó hexánnal eiuáljuk. A .kívánt reakciókat: egyesitjük, betároljak. A maradékot, éterrel etdő-rzsöljük, a szilárd anyagot leszűrjük, hagyjuk, száradni, és 9,30 g i-afcetd-.á-nnor?2},3-őibidro-IH-ináoi-2-kml>oníirlli kapunk (1.9....Intermedier),..olvadáspont: 93-95 C.
H 0,894 mól 19, intermedier és 60 mi sósav-'dmul-éter elegyével képzett oldatát: jeges, fürdőn ar.go-Rámmban ktkjük, 'Hozzáadunk 0,9875 tne? -etanolt Az oldatba 58 -percig sósavat hnborékoltatunk, ameddig az elegy 'homogénné nem válik. Ezután lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni,.-és 4- órái keverjük. Az étert dekantáljuk, metanolban- feloldjuk, és a metasolos.-oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot a kővetkező lépésben ügy ahogy van használjuk lek. és így etil-1 ^aeet-|r3-<W-2.,3-dtb.id«t;-l'H-tndoí-2-kmbox5midáf-monohtdrokíorldot· kapunk. <20. intermedier),
Λ.S. példa
a) 9,884 mól. 2,3-dihídro-5-metexi-l H-indol-2-karhonsaV-met.il-észtert és 588 ml. metanolban ol«:*·*:* «*♦*
β * «· V **♦ eloh 2. mól an-unooiár elegyítünk és szobahőmérsékleten argon áramban az elegyet: egész: hétvégén keverjük, Az .oldatot 106 tul-re .^epárofjak., jeges fedőn l«hu(j:ük, íeszSrjük.. A szilárd, anyagot kis mennyiségű hideg inetaíKíllat öblítjük és szárkjnk. A maradékot metanol és ACM elegyévei ekiörzsöljük, leszűrjék. 4,56 g z.j-dibidre-á-ínstoz.i-! IJ-hKtehZ-karbo.xamid^ kapunk (21, iníeroiedier), oívadáspont; 228.. '· ·<} ®£
b) 8,8106 mól fnetíl-ammt, majd 0,018b ml acetll-kioridot hozzáadunk 0,0932 ml 21. mtermediev 40 :n: DCM-mel képzelt jeges fürdőn argss áramban hűtött oldatához. Ax ©legyet hagyjak lassan fólmelögednl sxobahbsnérsékletre, és egész éjjel. keverjék, leges fürdőn lehűtjük, hozzáadnnk 38 ml jéghideg vizet, és 19 percig keverjük, majd az elegyet leszáíjük. a szilárd anyagot egész hagyjak száradni. A maradékét 59 zni vízben szaszpeadá(jnk.. A sxaszpsozíöt 38 percig keverjük, leszűrjük.. Egész éjjel szárítják, 0,80 g l-aectiÍ-2,3-di:hid:ro-5-sieíöxi-iH-ind<ji-2-karboz.aniidoÍ kapunk (22.. intermedier). Olvadáspont.: 196-197 '4.'.
e) 0,022 tnol 22, Ísíetíuedíer 159 -ni DCM-toel képzett argon áramban jeges fedőn kötött szászpenziójához 0,886 m©t trietil-arnin;, majd 0,933 mai trikidr-acelil-kloriőet adnak, Az elegyet lassan '<. ,ρ Λ>ba'Ofnc-xkkísv 'e'gcd' z ej e V c vg' „t , /<·,> 2 \-avast, v> ni tetí na'nt'm-hidrogén-karbonáttal mdsséfe, a szenes- tá' i s/ iritjuk, bepárotíuk, éterrel eidorzsóhúk. A szilárd anyagot izoláljuk, ily módon l-aeetfi-2,3.-d'ihyrö-4-metoxi-i H-Índol-S-karbunitrlif kapunk (23, intermedier), -olvadáspont: 108-119 fe,
A) 0,0154 mól 23. intermedier és 9,0231 oml «tooí 200 m) j M sósuWdietíl-éter elegyével képeget? oldatába, a méh et jeges fürdőn hőfank, 60 percig sésavgázt bnbtrrékölíatptjk, A jeges fürdőt 45 percig fenntartjuk és szebahöteérséklefen vákuumban betárolva 290 ml olajos csapadékot kapnak. Exí a maradékot eidörzsélv© barna szilárd anyagot kapunk, amely a díetii-éter dekantálása után olajjá válik.. .A n / fe k x illet 1 ,b is c íar <>íb , t cink1 Λ ,ηίιηΉ t s<tu<3s re ki ’ ,n fe- ntezlsig használjuk, etil-i-3cetíi-2,3-dihidrí)-ű-!netoxi-is-hindoi-k-karboxbnidát-aíonohidrokkaídct kanunk <24 intermedier),
A.9, példa
0,810 ml íSj-k-tterc-bütoxikarhöail-afninoj-vaisuvat 25 ml DCM-hen oldva -10 fe-on jeges fürdőbe helyezünk, Hozzáadunk 8,910 «mi pirldiat, ©s 0,0345: moi 2,4,6tri9uor-i:,,3,5-frlazlat. Az elegyes ntfa-Oi· a mbar· kese··,A 1 ma nuAa I ve f üsd mk au teght fog \ szét, es :<.«\abh' 45 ml iX\4-t, éti az elegyet rázzuk, A szerves fázist elválasztjuk, 189 ml jéghideg vízzel újra mossuk.,, majd a. szerves fázist szárítjuk, leszűrjük, bepárolva 2,29 g iS)-i„l-dím©tíletl:b 4 l-ffluorkarbonili-propiE2ksrbn?»átot kapunk. (2.5. interned té r) .
A. 10. példa
9,69178 múl (§) képletö vegy dletet 29 tnl 6 X sósavban feloldunk:, majd azonnal olaj fedőn 188 febon nitrogén áramban 298 percig melegifjíík, A melegítést leállítják, a mintát 8 °C-tn hűljük és lassan hozzáadunk 35 ml 3 N nátrlum-hidroxidot, majd a iügositást tditett nátnum-bldrogén-karbonátíal befejezzük. A mintát klóréferöfOiti exitaháiigk, az egyeskeit szerves fázisokat szadijuk, leszűrjük. A kapóit oldatát további tisztítás nélkül használjuk fel a következő szintézisben, :(S)-2,3-d:ih:tdrfö-2-(34-propil-Ítf· -im:idazoi-2· 11) 1 ü · indok kapunk (5. intermedier).
* ♦··«·♦ ♦
X ♦ «*« ♦ ♦ »«*
X
«**♦ «
** *
Λ.Π. példa
0,00844 mól 15. irdermedler iSO mi etanolcs elegy et 0,0085 mól l-bróm-d-bulamamai kezeljük egy résziéiben, és refluxtg melegítjük 16 óra hosszat Az Negyet lehűljük szobahőmérsékletre, éterrel és 1 mól hideg vizes aátrium-hidraxiádal «xttaháíjnk. A szerves frakciót magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban hepárelvs sédét szilárd anyagot kapunk, melyet ezlirkagéien .aszlupkromatográflásan tisztítunk. Bluáiószetkém idd % D€’M-97:3: aránya DCM/distlI-eterí. huszsáluuk. d.91 g 2-(A-eí:d-:22,3-<hmdr;>-l H~mdok (4. istermedser) kapunk.
3-ί2-»χο-2-ί&ήίί~«1ϊΙΙ«ήΓ64ϊϊϊοΗ)-3,4-όί1ϊίί4Γθ-IH'Izökmoliu-karhotssav-terc-feutii-észSer
2,7? « (10· matol): 3,4-álk1dro-1.H-izoklnofm-2x3-álkaif>onsav-2-tere-batil-ásztert és 1,71 g idd rámolt 2-aadní>-4-lenti-etsnast és 2,70 g (20 atrnel) (l-bldroxi-henzötrlazítll:) (HÖBT) löd tál dtklermesánfcan feioldaok. Az elmem 0 :C-;a bilijük, 8?,a.lá hozzáadunk 2,20 g (d-dímefilammo-hotKl)-eiá-ksrboddmidei (12 mstol), majd 1,31 g (13 mmolt .MMM-et (azaz. Nkmetif-merfufet). A reafceiósáé.gyet ezután szobahőmérsékletre rosieglpdk, és 72 öra raőlva vízzel extraháltak, A szerves fázist -egymás után telített nábium-hldrogés-karböíígdal, .2 N eitroatsavval és náoiöm-hidrogéís-karbossttal extráltáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. leszúrják, bepáröljuk. .Sárga hab formájában kapjak a cint szermti terméket. Föiysdékkromatograíifeaa kimutatva a vegyület 80 %-es tlsztaságö (214 unt), és további tisztítás stélköl használjuk fel.
AJ 2a, példa
Az A. 12, példa szériád 3-(2-nxe-2-feuil-cttl4kurbamoll)-3,4-dÍh:ídro-fB-jzukmdl1.n-2-kaffeuwvierc-buld-dsztorhez hasonlóan előállított 3-(2-oxo~2-tenii-e5ÍI-ka;'bamoil)-3:j4-:d!bldro-iH-izoklnöiin-2karboitsav-heüzti-észtes'ídöszfotoxl-xíoriddyl dehidrálva az alábbi Irtiermedierí kamuk:
A l C ' V >t Ό- >í í k ’!’>> ι<\ / l> I i\ t( Kifliül) /, d Vl 't ' .7 vs i<J 1 MjÁ'l ncr-amm oxazö-l intermediert a 170, vegyöletté'alakíthatjuk hasenló eljárással, mint az analóg imidazol ietermedierék esetében.
***
Λ. 13. példa
3-{4-EeuiÍ-llí-imsd:azol~2“rÍ)-3,4-díhldríí-lH-fei)hírmíi8-2-karboí8sav-tere-butH-észfer
3.55 § (9 föFtmol)· a fenti AJ 2. példa szerint elháliífotí terméket '2M g (270 ffimol) amménium•-acetátot és 3® ml. ecetsavat szobabömérséklelea: eiegyitönk, és. .az elégyet gőzfürdőn körülbelül 3 órát melegítjük.. Ezután szobahőmérsékletre telijük, és 4.00. g jeges szuszpeaziö elegy be öntjük.. Ehhez az slégyhez 5-8 ml koncentrált amméniam-feidroxHot és etil-éteri adagolnék, A fázisokat szétválasztjuk,.-a vizes -fázist. egy második etil-éter adaggal mossuk.· A szerves fázisokat egyesítjük. magnézium-szuifát felett szántjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson hepároíva harsa babot kapunk. Ezt a mintái preparatlv HPLC'vel tisztítjuk, a tisztított cím szerinti vegyületer fehér por formájában kapjuk, A vékonyréteg-fowsatográfia azt mutatja, hegy a minta 214 nra-néi 96 %-os: tisztaságú. Mért molekulatömeg: (MfT's 376.
\J4. példa
3-14-i eu5bili-imidazol-2~H)~l,2,3,4-teírabidrö~izökí:o»iío
ml íriJuor-eueísavat egy kémesében körülbelül 0 Al-ra kötünk. A. hideg oldószerte h, />iadtmk ÖJS g (2 mmol) A. 13. példa szerint előállkeít terméket. Az elegyes hagyjuk szob-abó-t·*» ’ν.» >\ re melegedni körülbelül AS percig. A TFA felesleget nitrogén gáz aramban ellávoltbuk. A maradékot 15 ml bíklónnetánnal és: telített oátrium-bidrogén-karbosátíal kirázzuk. A vizes fázist egy második adag diklöunetártnai ójra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, tesz&tjsk. A cím szerinti vegyüistet diklórmetás oldatban kapjuk. A .szőri-etet a kővetkező lépesben további tisztítás vagy izolálás nélkül használjuk fel.
Méri undekulaioríeg. íMH'i 276.
A. 15. példa (l~f4-tere-B«foxi-be«ziíj~2-exe~2-[3''(4-&sijf-f Η-8ί!?108ζο1-2~ΐΙ}-3,4·<1:ϊΗ8θΓθ-1Η-ΐζ0ΐϊΐηο1ΐη-2-11 ] -etil] -korbaminanv-tero-batil-észtez
- is «4*9* **** ***<· XO *♦* * ** «
9»*
0,74' g €2,2 sfirwí) 2-terc-butoxik3rbon5Íainínc-3-<'4-terc-butöxjrfenth-propíomavat: 40 ml 4tklórtnetáRbáa oldunk és a reakeióelegyet körülbelül 0 JC-ra lehűtjük. Ezután ax tudáthoz 0,21 g(2,l rnmoíi hí'MM-í és 0,27 g (2 inmol, 0,26 ml) klótlmngyatavizöbuüí-ésMerí adunk, és az oldatot körülbelül 1,25 órát állni hagyjuk. Az elegyhez ezután 0,55 g (2 mmoh A14., példa .-szerint eleálílíoít terméket adunk, és kötülbélgl 16 órát kémjük. Az elegyít vízzel és telített ijátrltuu-hldrogés-karbönáttak majd 2 N eitromsawal és telített nasHum-hklrogémkarhonatial extrabáljuk, tuagnézlum-szullátíal szárítjuk, leszűrjük, bepárol va habot kapunk. Mén molekulatömeg tMH’) -- 595.
Az: huemedíer vegyület intidazoksoportjának 5-hesyzetébe örömöt vezethetünk, ágy, hogy az in· íerstedlert 1 ekvivalens krómmal resgákaíjnk klortíförmbau 0 °G-öu, Az imermeöiér itnióazolcsoportjának. 5-ös helyzetébe klöratemot vezethetünk, hogyha az. lutermedlert N~klór~szuk<dnsm;ddel rsagáítafjuk.
Álé, példa
3-<5 - M et i I - 4 - k sri: -1H - i s a s d a «> 1- 2 - ί I }~3,4-dl h í d rs>- 1 íl- szó ki« o ti rs-2 - karhon sav-tere- hu Öl-ész te r
1,83 g (7 mmol} 3-tkrsuíl.A,4-dihidre-1 íl-szökutoHs-d-karbonsav-terü-bulU-észtert 25 mii eeetsavval egyesítünk, melyhez azonnal hozzáad unk 3.11 g 121 mmol) I-€éuii-propáu-i,2-diofik és k3,49g(175 romsl) aínmótrium-acetárot. Az elegye·: ezután gőzfürdőn helyezzük el, és argon árambtm 20 percig meiegüjök. Az «legyet jeges: íSsáöu lehűljük, majd 44 g jeges szuszgeuzmhoz adjuk. A kapott «legyet 30 nd ksueemrsh ammóskrm-hidtOxíd hozzáadásával meglógás ltjuk, majd egyenként 150 ml dieií l-éterrel kétszer extrabáljak,. Az egyesített szerves Suzlsokaí magnéziuss-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, hepárolva nyers terméket kapunk. Ezt tsz anyagot preparattv hEkC-vei üszűtjuk, és Így aóbt szemű vagy®» letet fehér szdárd anyag formájában kapjuk. Mért molekulatömeg 1M.H'): 390.
U. példa
-fű- M ét ít-4- feni I -1 O - hu id a zo l-2~9}~3,4-d í b sd ro -1H- ázs fes null n
- ί ·6 »* ** X
Λ Φ*
X ♦ «* «
X** +
« * * ♦·« * * ί ♦ φφ
ίη'> ΙΤΑ körűibeidl Ο 'C-ra lebütöst oldatához hozzáadnak 1,18 g (2.82 rstmsí) A.íö. példa szerint eioálitfed Vegyöletet,-és zz «legyet körülbelül 38 percig keverjük. Ezután.·» jeges fürdőről eltávolitjnk, és hagyjuk :mhtegedni szeh3höm«rsékletre.. N arogétsáríímhao sliávöliljak a TFA feleslegéi. A roara<.<.Ur «. ,t un xJrogvn xHbd'.Cö <.s d<t η ' i ' 8 kin z J u vizes íázíst áikíörnmtán :második részletével mossuk, a szerve» fázisokat egyeslúdk. Az egyesített szerves· fezist aátnam-szalfát felett szárhjuk, leszűrjük. A cím szerinti terméket diklórmetáuns oldat forófejáfeso kapjuk, amelyet to\aöbí í's'Oíís > h.v {/elolts nelk.d asy nálunk f«.'
A,iT példa [ feld-íerc-ButoxfebenzdM-fddő-metiM-fepíi-lH-imidazol-S-ilj-Sjd-dshldro-íll-lzukíHolia-d-oxo-eíill-karfeamíssav-tere-feKtsl-észter
8,74 g ¢3,.2 mmol) 2--ere-butoxl“kárhoniÍau!íso-3-(4-íeiO“feutozj-tsn:ll)-propionsuvat 68 mi kötőibe löl 8 X-ra hűtött diklórroettrobaa feloldjuk. A feakelőeiegyhoz ezután 8,38 g (2:,97 romolj NMM-et adatik, majd hozzáadunk ög3Ő g <2,82 romok 8.37 ml) kiérhangyasav-izofentií-észtert. Az -oldatét 8 X•on körülbelül 98 percig hagyjak állal, ezután az elegyhez hozzáadunk 2,32 mmol A. 17. példa szerinti terméket dikldrroeíános oldat ferrodjáhan. A reakeiöelegyet ezután szohahőmérsékietre roefegiijük, lő óra múlva egymás után vízzel, telíted nátrlam-hl drogén-karhostádal, 2 N eítromsavvak telített náíriom-hidrogén-Rarbonáttal oaíraháljuk, toajd magnézínm-szulláttal szárítjuk, leszűrjük, és bepárolca nyers terroéket kapunk, melyet preparatlv HPt-C-vei tisztítunk, A edn szerinti terméket fehéres hab fermájdfero kapjuk. Mért molekulatömeg: (MII j 689.
B, Végtermékek előállítása
8. t példa
8,883 rooi 4-roetil~roorfedht hozzáadunk 8,883 rool 5. fetermedfer 38 ml klorotormos oldatához. ö
,.««* ***.
»»»* »*♦ ** ** «
ΑΧ* η R «ί 5κ ) u d 88 - md m οχ·. >_ t duci ί 'η- s u^/a οί >ro ϊ{ íbι ί 2” fe t e w í reakelősiegyet vízzel, fölitett íxátmm-hiárogé'n-karb.ORáftal és telten Isoovtesőoldaííal snossuk, szárítja fc,, szűrtük, bepótoljak· f2S-) l(R*k2R*j: j - U-dteKt iíl-eéif- Π- [ í23-dihi:dre-2-(4-prop11-1H-te:idazoí-2~íl)~ t H-lndoí-1 41) -karbont Sl -propil 1 -kwfeauxáfót' kapunk < 14. vegyülte;.
8,847 ótól 3. intermedier 288 tál' íostaxiolös Hegyéhez 8,199 ntöl kálium-acélaiét adunk.· Az eie'? t ·>ο tn tea* vt'uxfe te egüiov l'R- hsM« hozzáadjuk 8,894 rool t-amiuo-z-pentanou•1:idroklórid 95 nti axetauoks oldatát 45 pere. alá».. Az adagolás befejezése «tán az Hegyet egész épei roflux ab« keverve melegítjük. majd betároljuk. A koncé niráturaot DCM-beu fölvesszük, telten uátelüm-bidrogén-ksrbonátsai mossuk, a vizes rétegei DCkl-mel exftaháljük. Az egyesített szerves exlrakwÍuokat s-znrftjftk.. Bepárolva szilárd maradékot kapunk, melyet dletU-eförrel és ACN-oel efdérzsöive: tisztítunk, Adott esetheti esziopkroínaíográfiásao tovább tisztitek:. 5,88 g: (S)-1-ace1í.l-2,3-áíhldro-2.-(4-propxl-l rt-teltezöl-2-ti)·-IH-mdölt kapuok (§. vegyüíet). Olvadáspont: 174-175 X,
B.3. példa « ifö of tno 2 ie ultu ftá'} ·» o 2 » ιλλ dór s o 1 2S n ·> am nőulam-acetái elegyét 4 ni eaetsavhzü azonnal I 5 perere gőzfürdőre kelyezzük. Szobskőmérsékieísn 2 óra múlva az elegyet 188 mi jeges vízbe öntjük, 3 N nuíriern-hldroxiddai nxeglügosttjuk, dietii-éterrel kétszer extraháltak. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, leszűrjük, bepároljok,. A maradékot dfötil-étfirbeu fölvesszük, bepároljuk. Preparatlv LC-véi tisztitek. 8,44 g i,l-diu!etiíeíil-2J-dífíidtO-2-(3-mettl-4-propíl-lH-lm:idaso1-2-11)-1 11-indok l-karboxi látót kapunk: 199.. vegyülte.
A nalóg modem állítjuk elő a Ólt. vegyületet: ügy, hogy 12. intermediert reagáitaíunk a. megfeleld 1,1,1 -ftiSaor-S.G-dlbí'ároaceioo-aldeMádef,.
B.4. példa
8,88181 tnol N-1(1,1 -dimetileíokiy-karbouiil-M-ntetii-E-alanínt felolduPk OÜM-bes éslehűtjük & X-ra. 0,88101: mól tristil-amlnt, majd 8,88181 tuul klórísangyasav-lzobütil-észtert adunk hozzá, és az elegyet 70 percig 9 X-oo keverjük. Hozzáadunk 0,90181 mól S. intermediert 6 sül DCM-beo, és hagyjuk s/obteóméísékfötre melegedni, és egész etjei kevteíík. Vízzel ős telített nátfiutn-hidrögén-karbonáüaí exteháljuh, szárítjuk, leszűrjük, bepótoljak. A maradékot HPLC-vel tisztitj.uk, A tiszta frakciókat osszcgyüjsjnk. Az oldószert föpároljok, θ>-§ g 1 i S-1 Utej,7RA j j-i,i-dtestíletikf2-i2,3-dlhidro-2-f4~propii-iH-imtda:zo1-2-jlj- ll'í-födei-1-il f-1-«teíU-2-oxoetiij -meíil-kurbamátot kapunk (63, vegyüíet):, olvadáspont: 77-88 X.
8.5, példa
0,8073 tsiot 14. vegyi!Isi: és 5 ml :rifiuor-eeetsav elegyét, mindkettőt jeges lordon elohűtöttük, ’x_s ti h ar «ηΉ t , ki tr t v „cd r.gma tud» ~ nJ ek„>v> tem n tu- a koncentr.»nmoí vízben oldjuk, dietil-éíerrői estraháljnk. Á vizes fázist telített miniutn-bidrogén-ksrboííáíiaí meglugorítek, kloroformmal kétszer extraháltak. Az egyesített szerves exízakíumekai magnézium-szulfát felett szűritek, bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk* 3 ml 1 suetes sósav éteres elegyével kezeltük, A csapadékot leszűrjük. vákuumban szárítjuk. A maradékot telített nátritan-hidrögén-karbo•íáttai és klotofesrmmal kirázzuk. A szerves fázist magnézlum-szyifet felett szárítjuk, bepároljuk. A fcoueenti'ótenot Biotags oszlopon: tisztájuk, 5 % metanolt tartalmazó kloroformmal efeá:sjok. A maradékot «»-<· , χφ* ♦♦ « « φφ« ♦ φ *♦ x «
χ·#* éterben, felölájuk,. ·&2 ml I mól sósavat tartalmazó dieííl-éterrei kezehiik:. A. szilárd anyagai leszűrjük a nitrogén áramban,, es egész éjid vákuumban száritjok 0.364 g I2S-I 1(R*),2R* l )-ct~et:il’2,3:-dihfdro-:p^oxa-2r(4^ropt.hlH:4nndazah2-:íl>U<4RÓoí-i -etánaotítt-díhidroklortd-diEidrátöí: kaptmk (15. vegyötet). Olvadáspont: 132-148 :C.
8.6, példa
0,8182 m©i 13. híemteóíöT 208 ml n-butasso-tos szoszpenziójáí 8,0254 mo-l heránsav-hldraziádai kezeljük 10 percig keverjük,. írtaid 81 napig reflex alatt melegítjük. Az elegyet leiíűtiük, vákuumban bepároljuk, DCM-mel desztillált vízzel kirázzuk. A koncentrált szerves fázist reverz fázisú preparatlv öszíopkrotnaíográfjásan tisztítjuk... l-acetil-2,3-díbtdrtí-2-{5-prőpil-lH-l:,2,4-trtazö:í-3-lij- ΙΗ-ίηόοΙΐ: kapánk (81 vegyület).
B.~, példa
a) 0,42 g 9l. vegyület 25 ml etanolox oldatát :2S ml 3 mólos vizes nála tuírs-hidroxki-őldatfal keze Ij ük, majd a reakeíőelegyet 24 órát visszafelyatÓ hütö alatt fbtraljoR. Az elegyet lAótjók, etil--aeetáííá! hígítjuk, hideg desztillált vízzel kezeljük. A fázisokat szétválasztják. A vizes frakciót ötször extrahaijük etü-aeetáttsi, és az. egyesített szerves ffakelokaí szárítjuk, bepereljük, preparatlv osztőpkromatesráfiős att t i s zt s íj o k, 2,3- dds idro-2-< 5 --p napi 1-1H-1,2,4-íriazől- 3 - I I ) -1Ή-i sdo It kapunk.
b) 0,00817 írtől 2,8-dihi:díö-2-(S~propii-iH~i,2,4-tríazöi-3-il)-l 1-1 »oóe I 5 ml DCM-es oldalát 0,08072 mól M-etil-M-j l-irietbetilj-S-prőpánamlnoal, majd 8,08070 sasi 12-t1«ot-2-osov!ti)-ÓH-fly®rwr -O-li-karbaínlnsav-anetíl-észtörrei kezeljük. A reakzióelegyel szobahőmérsékleten IS órát keverjük, az elegyet DCM-mel hígítjuk, íelílelt Hátrhjm-bidrogéö-karfeőndttai kétszer kezeljük és nátrium-szulfáttal száritjük, bepáröíjük, A maradékot teverz fázisú preparatlv •osxtoptomategráfíásan. tisztítják, 0,83 g kivánt moso-addekíot és 0,82 g hssz-addiíktot kapunk, melyet teljesen átalakitusR a kívánt rnoneaddoköá preparatlv kromatográfiás elasiószasrel kezelve {8,1 %· trsfmor-eceíxav vízben és aceton'-tnibcn).: Ezeket egyesítjük, és így 8,83 g b-í0uore«-0-iimet!Í-(2-(2,3-dlhÍdro~2-(5-prp:píl-iE- i ,2,4-tnazoi-3-ü)-í H-indoí-1-ti) -2-öxoeíb 5 -ksrfeamíoé kapónk.
e) 8,08006 írtől H-tlueres-8-llmetií-; 2- f 2,3-áíhldrö-O-fS-propll- 1H-1,2,4triazoi-O- tO-líl-íodoí-1 -il) -2-öxoetil l karbatrtát 10 ml ÖCM-es oldatát 8,010 ntl piperidlmtel kezeljük, és szobaáómérsékléíen 1 óra hosszat keverjük. A befejezett reakeíőelegyet vákuumban beeatohux, és reverz fázisó preparatlv esziopkromaSogr&fiásan Osztójuk. 6,02 g 2,3-djhídrep-oxo-2-(5-p<· \t 1- i,2,4-triazol-3:-il)- IH-mdol- beranasnin-rrllaőr-acetatot kapunk 11 · I > {82 \ο·,·.\0ΐζη .
8,3. példa
0,88808 mól 14. loícrmcdlv! és 0,8004 ntol biííascül-klörid 148 mi pitid ioes elegy ét szohohötnérsékieteo 48 órát keverjek, majd reíbrxig melegítjük, 21 érő mídv&az elegyet lehetjük, váRoomban bepárőtjük; A maradékét öCM-snei és telített vizes oáízüiip-hidrogérs-karbonáiiai extraháltak, A szerves frakciói nálrium-szsílihí felett . szárítjuk, leszdnük, bepereljük. A maradékot szilikagél est gyorsírnom atográíiásaa tisztítják., eluálőszerként 108 % diklórmetáu -05:5 arányú dskíormetán - éter elegyét használjak. 1 -acél 11-2,3-d;hidro--2-i5-propii-E2,4-oxadiazol-3-íi)-;hí-indok kapunk (88. vegyület). Ül vadászom: 83-04 ’C.
8.7, példa:
aj 8,8835 mól 48. ve gy ül öt 60 m l ötattbios oldatáí 08 mi 3 tsóios ostrinm-hídroxiddal kezeljük, és
Φ* *1*
*** »« ► * ** *** r * * ♦ « *** sa, «legyet 5, 5 órát 55-60 C-ös meíegitjük, A reakciéelegyet gyorsas lehűtjük jeges frfrdövsi, DClA-mei hígítjuk, hideg desztillált vízzel kezeljük, A fázisoka· szétválasztjuk. a vizes frakciói OCM-mel háromszor exiraháijuk. λ szerves frakciókat egyesíti ük, I íuoláros sáthm-h.>4r»xMáal ogyszer mössak, nítrinm-szutmital szárítjuk., váknnmban bepároljdk. A maradékot preparatlv osziopkromatográfrása-r tisztít··· juk, 0.-15 g 23-dih;d?o-2~l5-prr^ibl.23-e’<adiazol-5--sij-1 H-mdolf kapunk.
b) 8,0811 mól 23-:d00dro-3-t5-ptopil-l,2,4-oxadiazol-3-ilj-lK-iads!l 5:0 ml ÖCM-es «Matat: 0,4ö KíI N-metd-N-f l~roeiilei51)-2-pr<ípánanviona5, maid 0,67 g Ö2-k!uör2-oxoeííl)-?54-í'taoren-9-5Í-karhamíns-sv-ÍBetil-észterrei kezeljük. A reakcióé legvet szobahőmérsékleten 48 iára hosszat keverjük, majd egy másik adag 3-mötl:5-Á-(í-fsetlletll)-2-propár!amlrma.l, majd (2-Oíier-2-oxosíd}-8l{-8uores-9-il-ksrbamtnsav-fnetit-észlecrei kezeljük és :smbáb4m«fsékl«tea 2 napig keverjük. A reskeióelegyet DCM-mel hígítjuk, lelkeit náfriam-hldrogén-karbtmútlal kétszer kezeljük, uáitlsmi-sznfrár felen szárítjuk, bepároiink, A maradéköt reverz Oisisó preparaílv oszíopkroraaíögrá3ásan tisztítjuk. 4,35 g 9H-fÍo6r0n-9-ilmeííi-i3-i23-dshldrs-2-i5-prQpii-i,2,4-öxadlazöí3-:il>lH-indol-l-il'::-2-öxoet:ii -karoamátöí kapunk, <:) 8:,3-5 g OH-Otroren-Q-limetil-12-f28-dlhídrö-2-(5-pro:piÍ-l,2,4-o.xadiszö5-3-il}-í51-indoÍ-l-:!Íj-2-oxoetlij-k;frbamálol feloldunk 40 mi ÖCM-ben és -0-.50- ml pipertdiótíel kezeljük,. Sz-obábőmérsékie· len 1-8 érát keverjük. A befejezeti reakdéeiegyeí vákuumban bepótoljak, reverz fázisú preparailv osz‘ >'k c' no ’taf i\k Sitink sít 5 g 2 ' ? ' φο-β s P opt' ' 2 - ixadtazol-l-í '-«H-mdoh, e, i v ni'-t->kos aecuaí*!’ kap A i l.uC 'Sgvt t Ovuospont '00-10^ A
8.18, példa
03824 mól 23-di5tídrö--2-r4-:pröpd-lH-i:m:ldazöi-2-ll)-lH~iódö:lt és 0,8026 mól 13-Izobenzö&rándioíd 108 :'0-ou 25 ml körte alakú lombikba-5 melegítünk argon áramban: 2 órát. Az elegyes: meíaíiofban feloldjuk, reflav alatt 15 órát melegítjük, Előpároljuk, DCM-ben felvesszük, Vízzel és 3 N ttáirtum-hidroxlddal mossak. A bázikus vizes exírakíumet 6 N sósavval megsavunyiljuk és PCM-mel extraháltak, Ezt a szerves exiraktumot magnézium-szulfáttal szárüjtik, bepótoljuk. A. koncenUátarnoí éterrel eldörzsöljük., összegyűjtjük, tovább tisztítjuk a savas vizes eldafral «gyűlt preparáltv iólyadékkroKíaíográS'lásart, és így 0,23 g 2-1 f 2-(4-etii-lH-Ímldaz.ol-2-il)-25-d!hidro-ÍH~iudoÍ-l-il} -karborsíl j -bedZöe-sav-trl^döteacetáSbl; kapunk Π:; I j. (85, vegyüiet}. Olvadáspont: 98--ÍKB 33,
8.1 L példa
8.302 mól l-$z«elun:áto-2-ultro-benzeit hozzáadunk 8316 mól 15. kitermedler 18 mi TllF-es ot•JuÍ.jfmz V elegyet .zobanomei.-ekieteo argon aramban v in.o keverjük, majd hexannai Ingájuk. les/m·jtik, száriunk, 0,34 g 2-14 -elil-1 :H'imláazol-2~d}-2:y3-dlt-idrei“N-(3-alÍrofe:nil3- I H-indol-1 -katboxumldot kap.wk i77. vegyüiet}. Olvadáspont: 208-286 ”€,
Β.Π. példa
0,0886 mól 77. vegyüiet 8,02 gIfraney-uikkel 5ö %-os vizes szoszpeoziöja és 38 ml metanól elegyéhez 8,883 ml iddrazln-hidrátöi adunk. A kapod «legyet visxzafóiyató hidd alatt 2 órát melegítjük, lehűljük szobóhötsérsékiofrö. Az elegyei óvatosan Célban keresztül .lesztfrjiík, A szürfetet bepótoljuk, A maradékot éterrel sidörzsóljük, leszűrjük, A maradékot preparativ lölyadékkromatográfiasan tisztítjuk. 8,.24 g A-i 2 a runolení ι-2-t -el - H-m^zuü 2- > ' Jd mro-Hí-π?-'- -·?ι*χ'ν,η3ί x‘.vr -acélától k&pmtk (1:2j (79. vegyüiet j. Olvadáspont: 186-188 :C.
φφ«φ ♦ *** *«χ *** φ X* φ« ♦* φ * * *
0,00697 mel 16. vegyület 70 ml THP'SS elegyét 0,007 mól nátnnm-kídríddeS egy részletben kezeljük, és szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Egy részletben hozzáadunk. 6,0671 moll jódmctánt, szóbabömérsékíetcn 24 órát keverjük, egy részletben további 0.007 mól nátriusn-hídridet adunk hozzá argon atmoszférában. A lombikot a buborékolás megszűnése után -ijta bedugaszoljak, és 16 órát-keverjük. A kialakult reakcíoeiegyet jeges fürdőn hütjük, DCM-be öntjük, hideg vízzel kezeljük.. A fázisokat elválasztjuk. A vizes fáztst DCM-mel háromszor e.xírabáljuk. Az egyesített szerves frakciókat telített nátrlpm-bídTegén-karbonánal mossuk, nátriijn^szulifátíaí szárítjuk, bepároljuk:. A maradékot gy-orskro-mato-gf ráfiásan szliikagáíen tisztítjuk OCM'iéler--> 9:1 éterAe-trabidrofüráuj-,. A megfelelő frakciókat egyesítjük, A maradékot éterben felvesszük, fagyasztóba helyezzük. A termék kikristályosodik. 0,55 g (29,3 %) I.U -2-( i-etd-í- Γ, tttsidarx., 2 t 2 ' d Wo- t I <í ío t k.xmk J'.’ ssgs ilvt) nhacu»'Om 105-106 *C. A második.-sorozat frakció t egyesítjük. A. maradékot éterben felvesszük, fagyasztóba helyezzük. Kristályosodás következik be, 0,58 g 1:-aeetd-2-(4-edl-t-trteíii-l H-imid.&zoi-2dl)'2,3-díhidro-1 H-índob kapnak (133 vegyület), Olvadáspont: 135-137 C,
B,14, példa
0,01- mól: (gö) vegyületet 12 ml 1. H dátri-um-bídros'iáfesn -szuszpettdáluuk. Az .«Hegyet' 88 ::C hősuérsékleien nitrogén áramban 1 óra hosszat íatenzíven melegítjük és: keverjük. Szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, majd lehűtjük 0 C-rá, és lassan í mólos sósavval semlegesítjük, hegy kicsapjuk a szilárd anyagot, amelyet leszűrünk, jéghideg vízzel öhiitütik, Á vizes fázist kétszer extraháljuk, szárítják, .szűrjük, bepároljök, sz.ársíjok. 6,146 g í, í-d0netiíodh2-(4-karboxi-ll-l-dHÍdazol-2-ll3-2,3-dífeidro~fií-índol~ -1 -karboxi látót kapunk <11 7. vegyület).
1115, példa
0,00036 mól 1 -kfldroxibenzotriazol-lddráíot: 0,110047 moí giiets-inetílészter-hídrokíoridot, 0,66055 ntol 4-mvtil-morfohnt. és 0,06047 mól ^(όΛΜί^ηΙβδο.Ιί^Ν,Μ-ύί-^οΐΙΙ’-ϊ^-’ΡΓορΙβίΙίδίτπ^-βίόηοΙϊϊόroklorldot hozzáadunk 0,00636 mól 117, vegyület 36 ml DCM-es oldatához 0 °C-ou. Az «legyet hagyjak -szobahőmérsékletre mkogénáramban felmelegedni, és egész éjjel keverjük. Vízzel, telítőd uátrsum-hídiogen-karbonátial, 2 N ehremsavval es telített üátríttm-hidregén-karböttáttai extráim:jak, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk.. 0,106 g (69 %) 1 J.-dimetíleíií-2,5-d;liúhö-2- ; 4-n (2-meJt?xl-2-exeel:t!j-am:noí -kaíhonlí) - tBdníídazo 1-2-415 -1 K-lndol-l-karbeüláíot kapunk (: f 8. vegyület).
0.16. példa
1),66026 mól 61. vegyületet 3 nd 3 H pütíiumdriá-roxiádal kezelünk, és 26 percig szo-buhömérsékleter kevsnük Az old,vau ezután 7 ml 3 b sósav túl «/» Luk, klorotormmal exírshálíuk. Az anyag a vizes fázisban marad, A. vizes fázist . greparativ hdyadékkromatogreAa ,an tisztdjtsk,. 0,12 g 2-|'í~(&mlnöaceid)-2,3-d:hidtü-1H-htdel-2-d j -1 H-bősaintídazöhS-karhoasay-s'Sönohilóráf-trifltmr-aeeíáíet kapunk ( 1:2 j (62. vegyület). Olvadáspont: 208-311 :!C.
0,17. példa
0,000238'mo-t 102. vegyületet 40 ml 'tnetáhoibau. oldunk, és 56'mi l N kálitmt-ftiároxlddai egyesítjük. Az «legyet: argon .aramban egész éjjel 40 ‘C-on: melegítjük. A melegítést 55-60 “C-ra növeljük további melegítés során, amelyet egész éjjel folytatnak, Az el egyet ezután lehűtjük szofcahdmérsékletre, Scszífrplk, O 'C-<m lassan I N sósavval semlegesítjük. A mintát DCM-mel -ötször extraháljak, egyesítjük, ·?
»««Χ X * «»» # » «Κ* »*♦ •·* »·♦ ί*.
' ·χ· «*♦ « i >- ’ 1 /ü ’ i ’<ϋ >Ζ Ο ÍJ ,k \ >Ζ< η 1Λ ok SZ .=' i ,Ο’ <’·>,·> t ,/=)5 Ο, <t \k5 !<-,/!< t* k ν’ ϊ Ovebb szintézis során, :,1-diín:éfi-i«íil.-3-(4--karboxi- 5-propil- iri-ioridirzol-2-11)-2,3-6161200-111-10110)-1-8^=130x iláteí kapask <105, vegyület}.
0,18, példa
8,88318 mól 1 -bldruxl-beozotrrazol-bidrátot hozzáadunk 8,08158 mól 105, vegyület lói) ml DCM-ex oldatához szobahőmérsékleten,. és tisztás szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,00206 mól N,íé‘~ -.raotáu-tetrail-btsrzclklohexánammt., 60 pere múlva 5 percig ammon tegezt buborékohatunk rajta keresztül, és szdárd anyag válik ki. A?, elegyes hagyjak egész isátvégéu ülepedi·!!, majd leszűrjük. A szőttesei, telíted nsátflvün-hidrogén-karbooábai extraháltak, a szerves fázist magnéztem-szaifatoo szárítjuk, leszűrjük, bcpáreijuk. A maradékot ioíyadékkromatográűásao: tisztítjuk, 0,21 g 1, tedtmeíifetíl-2- i4-aminokarbunilj-S-propihi H-ímidaznl-2-114 -2,3-dih;vlro--l H-Í8Gol' l-k.ar&6>:iiáSpt kapiiök (186. vegyület).
8.19. példa
0,81)158 mof 1-hidroxl-beazotriazöi-hidráiot hozzáadunk 0,00079 mól (105) vegyület 80 mi DCM-es oldatához. 0,00103 mól lldum-etif-észter-hidreklefidot é& 0,80103 mól bl'-(etíikafbon=m:idoii)-N.N-dioietif-l^-propándiamlu-mottohtdfokiondot és 8,88103 mól: 4-mettÍ-;ítm;rfeimt adunk hozzá. 1-fozzáadunk 25 ml tetrahldrofuránt, A reakclóelegyet. szobahőmérsékleten; 3 napig kezeljük, ás vízzel extraháljuk. A szerves fázist telim·? uáirúms-hidrogéu-karfeouáttai, 2 N citromsavva;, telített nátrlum-hidrsgéu-karbnnátPíl mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároijuk. 0,20 g 1,1-áimeiltetii-2-,3~dihidrö~2- =4- (í.f2-metuxi-2~n:Söetj1)-amionj -karbon!1j -5-pröpibl Id-bnidazei-d-ílI - 1 H-íodpi·-l-karboxí latot kapunk(189. vegyidet).
8.20, példa
0,0003 !?·<:·: 81. vegyi;letel: 6 ml I A nátrűrm-hldroxidban argon áramban szoszpettááteok, Az Negyet 60 percig 88 °C-op ípNegftjük, szuhahőtpérsékíeteo hozzáadunk 6 tol kloroformok maid 8,081 mól (2-il:uop2-oxpétll)-i, l-díípetíletiAkarhsmtessv-észíert, Az «legyet egész éjjel keverjük, A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázis? lehűtjük, megsavonyítjtik, kiorofornssnal kétszer extrád áljuk. Az utóbbi szerves fíteisukat egyesítjük. szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, A mintát preparsífv HÜLC-vei .tisztítjuk.. 8,048 g 2-í 1 -( í p( l , I -dímeAietösij-karbnoli l-amlnej -seetb í -2:,3-dih!dro-1 B-mdol-2-il j - i H-imldazul-4-karbonsavat kupim!·;. (138, vegyidet).
8.25. példa
0,00887 műi 14.5. vegyülethez, amelyet. 5 ml «manóiban feloldunk, több csepp 21 %-os nátrium-etlíát eíanolos oldatát adjuk. Az elegye? szobahőmérsékleten argon-áramban keverjük, további 2 csepp 24 54-us tteírlem-emncdát etaautes elegyét adjak hozzá 30 pere tnályu. Ezután még. 2 csepp 21 %-os nátriöm-etanolát eíanotus: oldatát adjuk hozzá td óra májva. 30 pete múlva az elegyes, hepároljuk, és vízzel és BCM-meí kirázzuk, A vizes fázist ezután további ÖOM-tue) mossuk- Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, bepótoljuk. 8,193 g (66 35) [2S- {(1 &*),2bA í } -2,3-d;hidro-o-mct5Í-β-uso-2-(4~prupíI-111 - i!?; idzzoI-2-: 1)-1H - tetteI-1 -«fanolt kapunk (146. vegyület),
A 148. vegyftetc· & 147, végyületbOl klind-slva anitlogájiítiekeiO.
8,22, példa
0,0019 mól 58. vegyük· 15 mi acetoakriles sznszpesizlöjához 0,874 múl ecetsav-atmldride? adunk., SzöbahŐ mérnék te test argon áramban 4 órát keverjük, majd bozzásdunk .még 1,0 ml ecetsav-
•anhídfidet, és az elegyet egész éjjel keverjük. 6 óra keverés után a reakció beíejezódtk; Az elegyet belgáról juk, a maradékot íeiííott: •uátí.iumtbldrogéK-karbou.át.es kloroform között kirázzuk. A szerves· | áztat tnagnéztutnszuífátoR szárítjuk, '^pároljuk,. A maradékot ©szfepkro-maiográ'fíásm ítsztíljúk. Á fcl'vást Irakclökat egyesítjük, éterre; eidörzstújük, összegyűjtjük, ö,?7 g: I-;. 2-{ i-avetiiM-protúh ;H-imídazoí·:?· il:)-2.3-dihidro—dadoi-l-iíj-etanoot kapunk (149. vegyi;leli.
B.23.
0.0012 mot 149. vegyüíet és 200 ml THF oldatát egy fotokémiai reaktorba helyezzük, és UV fénnyel 14 érán át besugározzak. Az elegyet ez®áö szobábómérsékiete® nitrogén áramba® 2 sápig hagyjuk üleped® L Bepároijük, a kurscenírátutnol Blotage oszlopos tisztítják, 1:9 arányú TBF-DCM «léggyé! ektálva 11,077 g I -12-(l -acoti.(-2,3-4ihidro-1Íj-t!3doí-2-il)-5-propil- FH-mddazoW-tí J -stanösí kapunk í; 50 vegyüíet).
8,24, példa
G,9{lí9Ó tnöl 13. vegyüíet Ití ml THlf-es oldatát szobahőmérsékleten 19 ml BfU-Tfeh-fel kezeljük, ©mely egy teírahldrofurártos oldat. Az öldstot ezútáa olaj fürdőbe helyezzük, és -egész éjjel 69 °C-os melegítjük. 0 :>C~rs lehűtve az oldatét óvatosan 15 ml 3 N sósavval kezeljük. Az elegyet szobahöméfsékietre melegítjük, 4 órái keverjük, majd Ü *:€~ra újra lehűljük, és 12 ml 3 N nátríum-hidroxíddaímeglúgesújuk, majd szilárd uúítlúin-lsarboíratla! a lúgosítást befejezzük.. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist klöröforsrirnal újra üiossok. A szerves anyagokat egyesítjük:, kis meRoyiségü. vizes fázist. eiválass5t.r.\, és a szerves fázist nalteun-szültát feleit s.atífsuk Az e’eg.eí leszutjuk, a s/tuk-te! usekkoneit nyomáson bepároljuk. A maradékot prepsratív htlyadékkrorrsutográBásan tisztítjuk. 9,32 g (25• j;|.{R*),2R* 1 : -2-í4-e;u-l H-luttdazol-2~íl)-2,:3~dlhidrö-ö-meíjh idd-fedbl-l-etáoamtK-írlhuor-aeefáfoí kapunk (1:1)(127. vegyüíet),
8.-2S,· példa
3rAmmo^4>»H*b:td'F©x:i“feati}>||í«1.344,'f««h“HI“’mld«?pl-'3«ií>3^d»ki:ár8»iíi^»RtJíőK»’-'2*81'· -bötáu-j-oo ((.155) vegyüíetJ
ml TFÁ-t körülbelül ti ’C-ra febúíüuk,.majd az A15, példa szerrrst eleállltott 1,16 g(1,-85 mmol) teruréket hozzáadjak, A reakcióé legyet körülbelül fél órát hagyjuk ülepedni A TFA. feleslegéi ezután nitrogén áramban eltávolitva harsra olajat kapruk, amelyet preparssiv HFLC-vel tisztítunk, és fehér szilárd cin; szerinti vegyületet kapunk.
Mért molekulatömeg MW 439.
Μ** ί»:·χ» « * *** *:*♦ * ♦ #«Φ ♦·*·« * * «XX
2-Antini>-3-{4-hidroK8-beHZji)-1- 13-ί5-roetíi-4-feoihönidíízol-2-il)-3,4-41 kidro- 5H-ízokíaoba 2-111 -propán-l-w [< ISA) vegyiOet}
ml TFA körűibe töl & X-ra lehűtöd oldatához hozzáadunk 8,24 g fö.4 romol) A, 13. példa szerint elbáslnott \ egyletet, es a? elegyer körülbelül 28 percig keverjek, A jeges fürdőről .az elegyet eltávolttiuk, es hagyjuk szobahőmérsékletre tselegeám. A TFA. feleslegét nitrogén aramban eltávolítjuk, és nyers terroéket kapunk, Bzí az anyagot preparatlv HPLC-vel tisztítjuk, és fehér szilárd cím szerinti vegylileíet kapunk.
Mért molekulatömeg; (Mlf) 453.
Az F-l, táblázat a fent) példák egyike szériát előáll hóit vegyületeket sorolja fel. Az. afabbi rifeídh léseket használjak a táblázatokban: ,€4·ίΡ}0> &Ifluoraeetát só, .dCdfetb az erómhout so, és a .CÍÖl'IkOyS a fhnaífelínsznifdnát só. Az F-ΐ. táblázat bemutatja a '•egyebetek >/este.--eies, e» i példa számát, mely szerint az: ilyen vegyületeket előállítottuk, a só forrom, a ;,.defe-Aém;ro roegielóiést ék hogyha mértük, tikkor az olvadáspontot.
««««:«♦»> ** *.**) + κ * · * ««« «:** ♦ * ***
Φ * ·: *
Φ«« *♦»' ** ***
Ρ~1 ο
| 1. vec | jyüíet, | 2. vegyüiet, | 3. vegyüiet | |
| 8 1 | példa | 8.5. példa | 0,1. példa |
I ί 2R-(1 (S*),2R*I I * }
/. vegyüiet, 8.5. példa
8. vegyüiet. ί 9. vegyüiet, 8.2. példa (S); J 8.1. példa : 174-175 *C | (2R-(1 ^S*),2R*I. ]
12. vegyüiet,
1. példa [2R- [ 1 (R‘),2R* 1 I
10. vegyüiet, I 11. vegyüiet, ; B.5. eélda I 8.2. példa (S);
| i 2S~ I 1 (R*),2R* j j I Op 135-139 X
s2n j 13. vegyüiet,
I 8.5. példa j {2S~MÍRO.2RO 1 i Op. 116-118 *C ri'Y
14, vegyüiet,, 8.1. példa;
[ 2S-11 (RO.2R*;
5. veqyü •5. példa {.2S-M(R*},2RM 1 Op.: 132-140 C
99Λ* « 9: 9 *
999 *99 »Χ *99 η 9 * 9 9 χχ« *9·9 9:9 :99:¼
16. vegyület 8 2 példa
W* ,-<m..«κ η' V' Τ’ ν ύ~“'
ÍS f ζκvegyület,
1. példa: í.1(S*k2R'
18. vegyület, 8.1. példa Op.; 198-199 ’C
ib. vegyület, 8,5. példa Op : 184-186 O:C.
20. vegyület, 8.5. példa;
2R-( 1('S*),2R*I Op.; 73-74 X } 21. vegyület,
8.1. példa j ) (2R- i t(S*),2R*] } d í2S-1(R*),2R*j
22. vegyüle 8.1. példa í 1 (S),2A J vegyület,
8.1. példa;
11(8),28 i j 24, vegyület, | 8.5. példa
I .2C?H?O,;
Íl(S),2Aj;
27. vegyület, 8.4. példa [8-(1 (R*).R*j; oo.· 107-109 ŰC yület, .2. példa; (S);
25. vegyület:, [ 8.5 példa .2HCI.2H;O[ 1(3),28} :i Op.; 208-210 ‘C
OpMOO’é
28. vegyület,
5 példa 3HCI j jS-(1[R*);R0 |
Op.; 240-242 ’C j ..........................™J_
29. vegyület,
8.4. példa; p.: 170-171
30. vegyület, B 4. példa .c2hf3ö2.
fS- f 1(R*,R*) i;
73-175 *C «*κ* ♦* ♦*** >· X ♦ * * χ χ χ 0 0 *» 0 * 0 te * « ♦ · ««♦ >χ* *** fi r YVi
32. vegyidet. 8,2. példa:
[ Op.' 256-257 CC
31. VGQyÜsGt.
8.2. példa Op.. 261 -262 C o
•33. vegyölet,: 8.1. példa • C2HF3O?; ÍR-(R*,S*) 1
vegyidet 8,1. példa -C2HF3O2:
:(S-{R\R*>)
35. vegyidet,
8.1, példa;
C:>HF3O2 M-ÍFT.S*) ) * {8-{R*,R*)i
3b vegyidet, 8.5. példa .2C3HF3ög; (S~(R*R*)í
37. vegyidet, 8.5. példa .2C3HF3Ö3; (R-{R\$*1 + {8-{R*R*n
38. vegyidet. 8.2. példa;
fp, : 214-216 X
39. vegyidet,
1, példa r 1{S) .|; 37-138 °C
40, vegyidet, 8.5. példa [ 1 (S) j
Öp.: 198-263 °C I Op.: 221-222 *C
41. vegy 8.2. példa:
43. vegyidet, 6.1. példa ,.C2H F3ö2;
42. vegyidet,
8.1. példa ,2C2HF3Ö2;
vegyidet
B.>5. példa; ,3€2HF3O2;
45. vegyidet, 8.5. példa 2C2HF3O3;
| R*.R*) 1 | :R-(R\8*)j A rR4R* R *rs | |||
| V ·**^ y ·* j fr Λ J j |
«:« Φ
χ ' « ♦ * * *·.♦ ♦. Λ * * * * *·.* * ♦ ♦ X » « ♦ χ* χ«* *♦ 8 Á.W
46. vegyüiet, | 47. vegyüiet,.
5. példa i 8 5. példa;
158-160 X ί 2C2H2O4 j Χ-tRlEX, ) Op. 135-137 X
48. vegyüiet, 8.5. példa .2HC1.3H2O; jS-ÍRlR*} j ; )p .; 85-87 <:C
49. vegyüiet 8.4. példa .h?ö.c2hf3c Op.
50. vegyüiet,
8.5 példa:
. : 1 16-118 X eí. vegyüiet, 8.1. példa C2HF3O2:
;R~(R1S*)] e íS-tRTfT}}
52. vegyidet, 8.5. példa, .2C2HF3O2:; íR~{R*,:S*}]
53. vegyüiet, 8.5. példa; H2O.2C2HF3Ö; rR-ÍR*,S*)j
54. vegyidet, B.4 példa .€?HF3O2; iS-(E\R*}i,
55. vegyüiet, 8.5. példa
56. vegyüiet, 8.1. példa; CÍOH8Ö3SH2Ö | iS~{R'*,EHK
15-(R*, RQIJ________Qp.: 76-78 °C vegyüiet, 8.5. példa iS-(R*,R*)|:
.1 141-143 X
58. vegyidet 8.2. példa ip.i 173-174 ’C
59. vegyidet, 8.2. példa;
Op : 220-222 X
0. vegyüiet, 8.1. példa .H2O;
« χ «Φ * * ♦ * · ♦ λ ' * 9 * * χ φφφΓ ** ”♦
·.? Α' « · * * ...Λ ;·...<.> χ»« *♦ ***
| 61, vegyül el,
85. példa Op.: 122 *C
í S-{R*,R*) j ;
Op.. 77-80 ’C vegyidet, 8.16. példa; 2H20.2C2HF:3O2 í
84. vegyület. j 65. vegyület, j 8.5. példa | B,1. példa, íSdR\O í(.2;S-(.1(R*},2R*>} i Op.: 137-138 *C
66. vegyidet,
B 5. példa ,O2H2O4.2H2O; (2.S- l 1 (R*},2R*j | Op.: 153-156 ”C_
fez. vegye B. 1. példa : 100-104 X
68. vegyidet,
8.5. példa; ,HCI.H2O;
·.: 152 *C
69. vegyül él B.l. példa
70. veg yül el., B.5. példa ,H?Ö
p.· 168-170 C
71. vegyidet, 8.2. példa; .2 KOI
2. vegyidet,
B.l, példa
Op.. 168 X
73. vegyidet, B.5. példa ,H20.2C2F302 Op.: >300 *C
75. vegyül et, B.l. példa >: 214-216 °C
74. vegyidet, .2. példa; )p.; 191-192 X > « «Φ * * *** * *'
ΦΦ *' * ΚΦ «Φ
4:
«*·
Φ· «/ * *
83. vegyület.. 8.1. példa:
82, vegyidet,
Β.5. példa
Ορ.: 188-188 C
84. vegyület, 8,5. példa .C4H4Q4
85. vegyület, 8.10. példa .C2HF3Oz
Op.: 173-174 *C
88. vegyület, 8.2. példa, Qp.· 225-226 X i
88. vegyület. 8,5. példa Op.: 193-195 aC
> Jí«« ** * ♦** » * * * »#* -»·# **♦ β * * 9 * χ*« *** '*'·’ ***
93. vegyidet, 8.2. eéida
91. vegyidet 8.8. péida Ορ.:
92. vegyidet, 8.7. példa; C2HF3O2
vegyüiet, 8.1. példa ,C2HF3O?
95. vegyidet, 8.5. példa;
,c2hf3o2
96. vegyidet, 8 2. példa
97. vegyidet,
8.4. példa
.-'X,
99. vegyidet. 0 3. példa
98, vegyidet, 8.5. példa; Op.: 214-215 d
100. vegye let, B 1. példa 165-167 ’C
01. vegyidet, 8.5. példa; I i.: 197-198 °C
102. vegyüle B.3. példa
103. vegyidet, 8.4. példa
104. vegyüiet 8.5. példa, ,C2HFsO2 Op.: 102-105 ’
105. vegyidet, 17. példa
X
¢. X *
4a e V ♦ * x «4« ♦** ♦* * % ♦ * * * * 4.» o e«# X* ***
106. vegyület δ. 18. példa
107. vegyület, 8.1. példa;
108. vsavüiet 8.5 példa .C2HF3O3 }p.: 124-131 *C
109 vegyület 8.19. példa
110. vegyület, 8.1, példa;
111. vegyütet;. 8.5. példa C2HF3O2;
Op.: 95-99 °C
Γ 112. vegyület ( j 8.2. példa j Op.: 236-237 a6
113. vegyület, i
8.1. példa: j )p.: 184-185 *€ í
114, vegyület, 8.5. példa .C2HF3:ÖS
117. vegyület, 8.14. példa
115. vegyület, i 118. vegyület,.
I 8.1 példa 1 85. oéida;
í C,HF3O2 | ,C2HF3O2 Ü 2R- í 1 (Sw),2R*'j j l [2R-í 1{S*).2R*j 1 j
| j 118. vegye | let | 1 119. vegyület, | γ- | 120. vegyület, 1: |
| | 8. IS. pék | ta | | 8.1. példa | t | 8.5. példa ! |
| ί | I | C'sHFaÖ? : |
<Φ Φ X X ΦXΦΦ * * « φ ♦ * * «ϋ « φφ« ·Φ Φ** « -χ Φ Φ * ««« »*♦ Φ* χφφ
'YVW1
W\
V 5?
?S<W£>
X,
| 1 121. vegyüiet, | 1 122. vegyüiet, | | 123. vegyüiet, |
| | 8.1 példa | i 8.5, példa; | J 8 11. példa |
| ; .CzHFüOv | .C,HF3O2 | ) .C3HFsÖ? |
| i 2R- í 11R*),28*] : | i 12S-{1 (R*),2R*1 | l |; [2R~[1(S*).2R*j |
124. vegyüiet, 8.5. példa ,c2hf3o.
125. vegyüiet, 6 4. példa;
.C2HF3O2
2R-f 1(S*),2R*] j i (2R-f1(S*),2R*J
126.. vegyüiet, 8.5. példa .€zHF302
127. vegyüiet j 128. vegyüiet, j 129. vegyüiet, 8.24. példa 8.1 példa: 8,5. példa . C7HF3O2 t .G2HF3O2 I .CsHF3G, ]2S~í 1(R*),2R*I } I (26-(1(8*),28*| 1 [ (26-(1(8^,
130. vegyüiet, B.4, példa .c2hf3ö2
2S- RRG2PG vegyüiet, B.5. példa, .HCI (2$x HR*),2E*] | j
Λ' 'Χ X : j
Ge,: 235' ;C
132. vegyüiet,
8.13, példa χ * * * *
Χ»Φ ♦»# ♦» *♦«.
* X * Φ * *«« «» κ*φ
139. vegyület ι 140 vegyület, 8.5. példa
141. vegyület, 8,1, példa .CzHFaÖa [2R-nCS*K2R*j }
| j 142. vegyület. | | 143. vegyidet, | 144. vegyület 1 |
| 8.5. példa I | 8.1. példa; | 8,5, példa 1 |
| I í2R-[ 1(S*),2R*? ] i | • C.HBÖz | :23-:1(1^),21^:: i |
| i 1 | .23-11(R*).2R*1 ) | 1 |
Φ ««Φ «Φ* ♦:·* * * » Φ * * * ί ί ί '♦»>· *;φ »* ♦
Φ * Φ * ♦ ♦ ♦♦ ««♦ ♦ -* φχχ k*
145 vegyület | 8.1. példa
I f 2S~: 1(R*).2R*'
146. vegyidet. 8.21. példa;
2S- [ 1 (R*K2R* 1 Ι
147. vegyület 8.11. példa ; 2R- {1(3^),2R*
| 1 148. vegyület. | 14 9. vegyület |
| 1 8.21. példa | 8.22. példa; |
| | [2'R-ÍÍ 'CS'*-),2R*] .Ι |
140 vegyület,
B.23. pél
χ ♦ * * ♦ ίϊ»· χ» χ«* χ * * » * »#< ΦΦ
160, vegyület, 8.28. példa
161. vegyület, 8.26. példa
I 1J V-ch.
182. vegyület, 8.26. példa
Ö
........, rs'\.
ül j ’ ' 'íí ΐ ΙΠ v Ax zz lí» A,
NH.
AJ
S« <V7
Α» í'V7 ,-¼
165. vegyület,
163. vegyület, 184. vegyület, 8.26. példa |8.25. példa
169. vegyület. 8.25. péjds
0. vegyület, 8.25. példa /1. vegyület, 8.25. példa
172. vegyület, 8,25. példa
1/3. vegyület, 8.26. példa i/4. vegye rét, 8.26 példa
Λ W \Αχ nTx,
I U>a ·
^χ-^ο ·· 36 *·
X»ΦΦ Φ Φ X X X* * *»*
Φ Φ X Φ *
ΦΦΧ ΧΧΦ «Φ Φ** * Φ < X Φ χ * Φ φ ♦ * β * * :*Φ
€> Farmákológtói példák €,1. Trípepíídsi peptidáz II iΊΊΡΤ O) gátlás
A ÍFF 11· garast C. Rose és'munkatársai a hiatore, 388, 482-489 {19961 szakk-oda-tel helyen leírt módszere szerint mérjük
A 1FR1 aktivitást 15 umol AAF-AMÜ anyag alkalmazásával 58 «miplkálism-foszfál psriTerbeo pH 7,5 mellett 1 mswi DTT-vd és. 1 mm»l EGTA-va! értékeljük ki. A vegyüíeteket 1 %-ös végső DMSÖ koeetmíráeiG mellett adagoljuk. A ftuoreszcendát 405 nm-hd mérjük.. A (1) álfalártos képlefú vegyületek hatását ICjy értékben fejezzük ki, azaz az 58 %»-os gátláshoz szükséges köseezírádefcan.
A. 6,, 128., í 5 , 15 , 19., 22„ 24., 28, ,39, 44,47, 98, 54.,.55.,, 57, ŐH, 62, é6„ 68„ 78,, 73.., 76,, 82,, 84,88,, 88, 82, 95, 191,, 199., 158, Hl, 114, Hó, 129, 122, 124, 126, 129, öl, 188, i4!,es 144. számú vegyületek. 1C5{1 érteke egyenlő vagy kisebb mint 1-18'5 moh €v2. Faíkány agy ÓOpiold receptor kötődési kísér fel 1 ς H <·4Ό 'f V C t i> k' \ \<n 1 íí g U > \5 > ! ' ' ο V Mes pa,k< p\ s^at it\·. \ k.«.,'»t sál kdünk agvukai Outektiuk es azonnal 44 pH-ta '0 mn-ml jéghideg Hisz-FlCI nofferbe hűketJ H s z\-> , ' t He\ital \a m >\a s z \J }> afoezus^ tu és a has iránytűm haladva a kózépagy pontig a esomópommáh A kivágás után az eiesgyakaf Trisz pof♦*<« χ»«» * ♦ ««« XXX ♦ * XXX **Φ xx χ»χχ « X X χ« **♦ ♦ * * XX χ «χ
(őrben fo-moaernza'·jnK ege Teflon'' üveg honogcntzá'.orban A hö-mogemz-ámmot 1 g elhagy szővetHDö »1 Trísz pur&r koncentrációra hígítjuk és öoö g-nét 18 percig esotrlftigáljuk. A peiletet ugyanilyen: tórfogátú írisz puSerben újra szuszpendáltak több rövid po-Hiros homogmózátorbói eredő pulzussal Ext a spéciülss készítményt használjuk a c opwíd. kötődési: kisérieíekhez, Miután inkoháljuk ö-szelekflv pepiid lígaadunroml, i Alj: DFD8E 25 ”C- on, a kémcső tartalmát Whatman GF7B szűrőíe;oezen béremül leszűrjük egy Brattdel szűrtük gyűjtőre. A kéíncsöveket: ás a szűröket 4 m:l 18 rumot HEFES-szel pH 7,4 eteket bduns/ö oblü tk e- a v.>sé»’ -orvAe, kar\ műm s - ux vakíts ít<st 1 «fo1 ,,mísfoOO\ íAiyadék alkalmazáséval bstátozzak meg egy szciníhíációs számlálón (New Eaglanő Muelear. Restem., IMA).
Az adatokat vagy u kontroll kötődéshez viszonyított százalékos gátlás kiszámítására használjuk, hogyha 3 tősztvegyüiet e.gyetlen keoeentrációjái értékeljük kí,: vagy a ki értéket számstjuk ki, ha égy köBcestráeró tartományt vizsgálunk.
G állási százalék kiszámítása a kővetkezőképpen történik::
(Z'c.st? veg)di/éf φόΓ- nem - kpeot/tAw ^θθ (Um ~ »m - ,sj7édtAktís ·φ?» j j j
A KI értéket a llgímdttm [Measo-a, P. h és Rodfeard, D., Anah Bíoehrnn., 107, 228-239 (19803 í adat analízis program alkalmazásával számítjuk ki.
€.3. Patkásy agy μ-optoid receptor kötődést kísérlet I 58-290 g Testsúlyt! (VAE, Charles Ríver. Kingsfoa, KY) MmoemS Wístar patkányokat nyak! kírieamitással íeőRinb és az agyukat eítávolsíjuk, és azonnal 58 romol pH - 7,4 értékű jéghideg 'Hisz Hűl: pufforhe helyezzük. Az eiéagyakat az agy maradékától koronái}» átvágással választják el, háttal kezdve a k iemelkedéson és a has Irányban haladva a küzépagy pontig a csomópontnál. A kivágás után az előagyakal írisz puHsrhet; höntogcolzáljuk egy Teflon* üveg. bomegesizálmbae.. A bontoget-izátomot 1 g élűagy szoveóTOÖ ml Tsisx psffer koncentrációra hígítjuk és 39 O0f> g-nG 18 percig cetlin fogáljuk. A etet stessr1 u t σ ogaiu ΐ ps.í er^en újra v< a ’-um.,.1 Gm rov d '-'eh'fo.'r nőm v^rtAt oroi eredő pulzussal. Ezt a speciális készítményt használjak a μ-opíolá kötődési kísérletekhez. Mikron-szelektív pepiid Ugandámmal I Alj ÖAMOO inkuőaljuk 25 *€'-»», a kémesé tartalmát Whaíntan GIMB szűrő lemezen keresztül leszűrjük egy Brandel szűrtük gyűjtőre, A kémcsöveket és a szűrőket 4 ntl 18 romol líEPES-szei pH 7,4 érteken háromszor öblítjük, es a szűrési körökkel kapcsolatos radioaktivitást Formula 989 szcintilláclös folyadék alkalmazásával határozzuk meg egy szelni? liácíős számlálón (New Bnglaná N 3 élőár, Rostcm, MA 5.
Az adótokat a kontroll kötődéshez viszonyított százalékos gátlás kiszámítására: haszstáíiuk, hogyha a tcsztvegyüieí egyetlen koncentrációját értékeljük ki, vagy a Ki értéket számítjuk ki, ha az égésit konconlráció tartományi: vizsgáljuk.
Gátlást százalék, kiszámítása a következőképpen történik;
X- 33 » X *♦ *♦» » »9 * * * * « φ Φ X X «ΦΦ >χ« «« **« * * * * * ΦχΧ ««» Κ> Φ«« {/«<7 uyvwfev Jp*>t fií.^1 vAí ’ZiAhó :|ÖS.S~ φί?ί - di;í?í — Apí'Ct/ufeí.V
A KI értékei a Ugandám (Monson, F. i. és Rödtorá,. Ö., AmsL Biochem, 187, 220-239 09-80)} adat aBadzis píogrtss alkalmazásával szám ltjuk kk
Claims (6)
- Szsrbaáabn1 sgésíypontok1. ílj általános képlete vegyüiet, ennek sztereokémiái izomer formája vagy gyögyászátilag elfőadható addieiós sóin, ahol ft értéke 0 vagy 1:X jelentése O vagy -(Ch^R'),,,-. ahol m értéke 1 vagy 2; R4 és E5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénaíomos alkl lesöpör::R* jelentése adott esetben hidroxilcsoporitai sznbsztitnáli 1-6 szén atomos alkilkarbonil-csöport, 1-6 '-.etx.ren'os alko ok aj bot 1-. ejt .no o \ eníiomov aiktP ka bon 1 ssopett, abc. a. í-o ./ena*omos ajkPesopott adott esetben *-n Szénatom^, , Aloalk: lesöpört tál s/ubs/niuáii. nono-és dt-yl-4 s ionos tubám: ο 1 6 t omos Jkiík tbom s'opoít <« s eperbe s< ab-ct t mit aminokarboniiesoporr; 1-6 szénatomes alkd-karhorbl<?xí-{ 1-6 szénatom©» aiktll-karbonll-esoport; vagy 1-6 szénatom©» alkoxikarbooíl-atnmo-(l~6 szénatotnos alküj-karbonii-csoport, ahol tsz aminoesoport: stdott esetben 1-4 szénatomos alkliese-porttal szobszthoált; -amtnosav maradék, amely karbon ilesoporfOK keresztül kapcsolódik; aínioo-szóbsztiíüáit 1-6 szénaíöfnós alkiksopörí; vav,v ai ílkarborsil-csoport;Rz ;c emcx,. s-meo beteroeikios. amely lehet (a-tj. (a-2), ía~3y (a-4), Ía-S), <a-6) vagy <a-7) általános ksos t i söpört, amelybetí m’ értéke 1 vagy 2;E!' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatontos alkllesoport,R' jelentése egymástól függétlenöl halogéoaton·: ammo-, hidrextl-, trifluomeíil-, 1-6 szénatomos alkii csoport: hldröxfl-, hidröxikarboail-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonfl-. amirtokarbonil-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkilj-amiíto-karbomi-, amin©- vagy mono- vagy dl-(t-4 szénaíomos alkll)-amino~csoportíal szobszt imáit t-4 szénatomos alkilcsoport; fénib, ammokarbonil-, hidroxikarbottil-. 1-4 szénatotnos alkiioxi-karbottti-, 1-4 szénaíomos aikiikarhosil- vagy 1-4 szénatotnos alklloxl-karbönil-(t-4 szénatötnos al k i I)- a n · i no - k arbon í I - < söpört.vagy R.·' kiöntése benzimrdázol- vagy egy vagy kéífó, égymástörfgggéílenül választott halogérsatommai, trlflaormetil-, 1-4 szénatomos alkii-. hidroxll-, hidroxikarbonil- vagy 1-4 szénaíomos aikiioxí-karbonll-csoporttal sznbsztltnálí benzimldazolesöport;R3 jelentése kétértékű (b-l) képlete csoport, ahol (b-l) adott esetben szabsz! iteálva lehet egy, kettő vagy barom, egymástól függetleníti választót:balogénatommah hidroxll-. 3-6 szénatomos alkii-, 1-6 szénatomos alkóxl-. nitro-, amin©-, eiano-, triflnözmetii-, fénilesoporttal, vagy egt vaey kelté, egymástól függetlenül választott haiogénatmnmal, hklroxii-. elán©-, 1-6 s/erntomos aikih. 1-6 szénatomos alkom-, nstro-. eíano- vagy trlfi-aormetitesoporttal szebszdteat· femk-snportmi;arii jelentése fenti- vagy amin©-. rttíto- vagy hidrovd.íHbond-esvporftai szobsztiioált feni lesöpöri.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol h - 6 e» E* setémévé adóit esetben balogé trafómmal vagy tnetoxsesoporttal sxnbszfimált (b-l) képleté csöbört.
- 3. Az i. igénypont szerinti vegyüiet. ahol u ·- ö, EJ jaientése adott esetben halogenatottmtal vagy40 ·· nnuR.esopm’tE'znbs/ítt ntlt tó .) k>.ple'.t. „'«mórt é·- λ v'kmtese »’ÍE 'agí CHa II
- 4, \ .\ o tg.n·,i.f>n ο μιί. uk > ο n -, ni k ah·,! R. <c ' t's. xt > t, P ο o (»-?} képlet» csoport,S„ Az előző igénypontok. bármelyike szerinti vegyület, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alktikarbotiii-, ;itníne-( I -6 széngtemos alk!l)-karbötj!l· vagy aminosav csoport.6. Gyógyszerkészütnénv, amely egy 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati· lag hatékony mennyiségét és egy gyógyaszatilag elfogadható hordozót tartalmaz.7. Eljárás a 6. ígénypom szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászaiilag hatékony mennyiségéi alaposan összekeverjük égy gyógyászatilag elfogadható hordozóval.
- 5. Az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti vegyülel gyógyszerként történő alkalmazásra.
- 9. Eljárás (1) általános képleté vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy tilt általános képiéin mtenoechett egy íjtl) altalános kupiét» intermedierre; reaeákatnnk mer· oldószerben, és adott esetben megfelelő bázis jelenlétében, és igy (i-ai általános képlet» vegyüietet kapunk, amely egy (I) általános képlett! vegyilletnek felel meg, ahol R!fl jelentése az összes R: szubszütuens, amely amlnoesoporttal szabsz!itnált 1-4 szénatomos elkilesoporttól eltérő, vagy íi-tf)b) e-gy (ti) általános képiefü Intermediert (kV) általános képietü intermedierrel reagálhatva (l-a) á.itaiáxtos képtefő vegyületet kapunk, ahol a fenti rsakelőkbao ’R*, R2, R·' és n jelentése az. 1. igénypont szörmii;R'<MSs-0B öő) (IV)c) vagy egy (b általános képietü vegyületet más (?) általános képlet» vegyületté alakítunk irodalomból ismert átalakítási reakciókkal, vagy kívánt esetben egy (1) általános képietü vegyületet savaddiciós sóvá -alakítsák·, vagy fordítva,, egy (!) általános képietü vegyület. savaddídös sóját lúggal szabad bázis formává- alakítjuk, és kívánt esetben előáll ttjuk a sztereókéin lal izomer formáját.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24422300P | 2000-10-30 | 2000-10-30 | |
| US60/244,223 | 2000-10-30 | ||
| PCT/EP2001/012388 WO2002036116A2 (en) | 2000-10-30 | 2001-10-24 | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302770A2 HUP0302770A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0302770A3 HUP0302770A3 (en) | 2009-03-30 |
| HU230376B1 true HU230376B1 (hu) | 2016-03-29 |
Family
ID=22921880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302770A HU230376B1 (hu) | 2000-10-30 | 2001-10-24 | Tripeptidil peptidáz inhibitorok |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7125891B2 (hu) |
| EP (1) | EP1392291B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004512365A (hu) |
| KR (1) | KR100820598B1 (hu) |
| CN (2) | CN101307046B (hu) |
| AT (1) | ATE363276T1 (hu) |
| AU (2) | AU2002224797B2 (hu) |
| BG (1) | BG107729A (hu) |
| CA (1) | CA2422617C (hu) |
| CZ (1) | CZ20031422A3 (hu) |
| DE (1) | DE60128731T2 (hu) |
| DK (1) | DK1392291T3 (hu) |
| EA (1) | EA006443B1 (hu) |
| EE (1) | EE200300168A (hu) |
| ES (1) | ES2287185T3 (hu) |
| HU (1) | HU230376B1 (hu) |
| IL (2) | IL155604A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03003868A (hu) |
| NO (1) | NO324503B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ525928A (hu) |
| PL (1) | PL205536B1 (hu) |
| PT (1) | PT1392291E (hu) |
| SK (1) | SK6282003A3 (hu) |
| WO (1) | WO2002036116A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200303302B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307046B (zh) | 2000-10-30 | 2012-08-15 | 詹森药业有限公司 | 三肽酶抑制剂 |
| US7041681B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds as opioid receptor modulators |
| AU2012268813B2 (en) * | 2002-04-29 | 2015-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
| AU2003280985A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Bayer Healthcare Ag | Regulation of human tripeptidyl peptidase ii |
| EP1581525A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-10-05 | AstraZeneca AB | Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors |
| JP2007503453A (ja) * | 2003-05-14 | 2007-02-22 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肥満症を治療するための新規化合物 |
| SI1725537T1 (sl) | 2004-03-15 | 2011-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nove spojine kot modulatorji opioidnih receptorjev |
| MX2007011409A (es) * | 2005-03-14 | 2008-02-22 | Johnson & Johnson | Procedimiento de preparacion de moduladores opioides. |
| JP4955009B2 (ja) * | 2005-11-11 | 2012-06-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| EP2034998A1 (en) | 2006-05-11 | 2009-03-18 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors |
| JP2009536954A (ja) | 2006-05-11 | 2009-10-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｃｅｔｐ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンおよびチアジン誘導体 |
| US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
| GB0709031D0 (en) * | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201202027D0 (en) | 2012-02-06 | 2012-03-21 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK3040336T3 (da) | 2012-03-02 | 2020-06-22 | Sareum Ltd | Forbindelser til brug i behandling af TYK2 Kinase-medierede tilstande |
| EP2708535A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-03-19 | Les Laboratoires Servier | Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors |
| US10208023B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-02-19 | Mark G. DeGiacomo | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
| US9675587B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Allergan Holdings Unlimited Company | Opioid receptor modulator dosage formulations |
| GB201617871D0 (en) | 2016-10-21 | 2016-12-07 | Sareum Limited | Pharmaceutical compounds |
| JP6717968B2 (ja) * | 2016-11-01 | 2020-07-08 | 日本農薬株式会社 | Ｎ‐アルキルスルホニルインドリン化合物及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法 |
| CN114555594A (zh) * | 2019-10-17 | 2022-05-27 | 奇华顿股份有限公司 | 作为trmp8调节剂的取代的氮杂环 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE584914A (hu) | 1958-11-24 | |||
| JPS50439B1 (hu) | 1970-04-27 | 1975-01-09 | ||
| CH543479A (de) | 1970-05-06 | 1973-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylaminderivaten |
| GB2146026A (en) | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
| JPS61227506A (ja) | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | カルバモイルイミダゾ−ル類、その中間体、それらの製法並びに除草剤又は農園芸用殺菌剤 |
| US5159081A (en) | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| US5338135A (en) | 1991-04-11 | 1994-08-16 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Drill and lock screw employed for fastening the same |
| FR2678938B1 (fr) | 1991-07-10 | 1993-10-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| JPH05339240A (ja) | 1992-06-04 | 1993-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体 |
| SE9402880D0 (sv) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| FR2733995B1 (fr) | 1995-05-09 | 1997-07-25 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments |
| FR2735776B1 (fr) | 1995-06-22 | 1997-07-18 | Synthelabo | Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2001505585A (ja) * | 1996-12-16 | 2001-04-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途 |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6335360B1 (en) | 1997-12-23 | 2002-01-01 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| AU3768799A (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-16 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same |
| CA2333960A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Ureas and carbamates of n-heterocyclic carboxylic acids and carboxylic acid isosteres |
| US6916905B2 (en) | 2000-03-24 | 2005-07-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Dmt-Tic di-and tri-peptidic derivatives and related compositions and methods of use |
| CN101307046B (zh) * | 2000-10-30 | 2012-08-15 | 詹森药业有限公司 | 三肽酶抑制剂 |
| FR2816207B1 (fr) | 2000-11-08 | 2003-01-03 | Oreal | Composition de teinture d'oxydation pour fibres keratiniques comprenant un polyurethane associatif cationique |
| US6755387B2 (en) | 2001-02-08 | 2004-06-29 | Symons Corporation | Transition strip for disparate concrete forms |
-
2001
- 2001-10-24 CN CN2008101078402A patent/CN101307046B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 CZ CZ20031422A patent/CZ20031422A3/cs unknown
- 2001-10-24 DE DE60128731T patent/DE60128731T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 KR KR1020037004180A patent/KR100820598B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-24 JP JP2002538928A patent/JP2004512365A/ja active Pending
- 2001-10-24 PL PL361064A patent/PL205536B1/pl unknown
- 2001-10-24 CA CA2422617A patent/CA2422617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 US US10/415,623 patent/US7125891B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 EA EA200300523A patent/EA006443B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 PT PT01992570T patent/PT1392291E/pt unknown
- 2001-10-24 AU AU2002224797A patent/AU2002224797B2/en not_active Expired
- 2001-10-24 WO PCT/EP2001/012388 patent/WO2002036116A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-24 EE EEP200300168A patent/EE200300168A/xx unknown
- 2001-10-24 AU AU2479702A patent/AU2479702A/xx active Pending
- 2001-10-24 AT AT01992570T patent/ATE363276T1/de active
- 2001-10-24 ES ES01992570T patent/ES2287185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 DK DK01992570T patent/DK1392291T3/da active
- 2001-10-24 MX MXPA03003868A patent/MXPA03003868A/es active IP Right Grant
- 2001-10-24 CN CNB018181015A patent/CN100400040C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-24 SK SK628-2003A patent/SK6282003A3/sk unknown
- 2001-10-24 HU HU0302770A patent/HU230376B1/hu unknown
- 2001-10-24 NZ NZ525928A patent/NZ525928A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-24 IL IL15560401A patent/IL155604A0/xx unknown
- 2001-10-24 EP EP01992570A patent/EP1392291B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-16 BG BG107729A patent/BG107729A/bg active Pending
- 2003-04-28 IL IL155604A patent/IL155604A/en unknown
- 2003-04-29 NO NO20031930A patent/NO324503B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 ZA ZA200303302A patent/ZA200303302B/en unknown
-
2006
- 2006-08-07 US US11/499,937 patent/US20060276509A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-30 US US11/928,273 patent/US7947713B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-19 US US13/111,010 patent/US8247432B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230376B1 (hu) | Tripeptidil peptidáz inhibitorok | |
| US5652246A (en) | Piperidine compounds | |
| DE60112272T2 (de) | Imidazopyridin-derivate | |
| US5563150A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| TW202206429A (zh) | 雜環ｇｌｐ—１促效劑 | |
| CN105764905B (zh) | 新的八氢-环丁二烯并[1，2-c；3，4-c’]二吡咯-2基 | |
| CN102753540B (zh) | α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体的配体 | |
| TWI291466B (en) | Piperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing them and their medical use | |
| PT96228A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes de analogos da benzodiazepina para o tratamento da reaccao de panico e para inducao directa da analgesia e respectivos metodos de tratamento | |
| CA2802188C (en) | D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use | |
| KR20220156535A (ko) | 헤테로사이클릭 glp-1 작용제 | |
| AU2006281594A1 (en) | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors | |
| WO2001025228A1 (fr) | Derives d'amines | |
| JPS59172473A (ja) | ３−アミノ−１−ベンゾアゼピン−２−オン−１−アルカン酸 | |
| TW200936591A (en) | Tricyclic compounds and use thereof | |
| TW201033215A (en) | Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-643 | |
| CN106536512B (zh) | 甲酰胺衍生物 | |
| CZ20021703A3 (cs) | 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva | |
| TW201100082A (en) | Bicyclic and tricyclic compounds as KAT II inhibitors | |
| BR112017026535B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
| CN102458115B (zh) | Iap抑制剂 | |
| CN113024435A (zh) | 连双环结构sigma-1受体抑制剂 | |
| CN102459278A (zh) | 取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮 | |
| WO1998009960A1 (fr) | Derives de pyrimidine 2,4-bisubstitues, procede pour leur production et compositions medicales les contenant | |
| EA017007B1 (ru) | Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht |