PT96228A - Processo para a preparacao de composicoes de analogos da benzodiazepina para o tratamento da reaccao de panico e para inducao directa da analgesia e respectivos metodos de tratamento - Google Patents

Description

J

REFERÊNCIA CRUZADA

Os materiais de partida para os compostos da Fórmula I sSo preparados e descritos na Patente dos E„U»A« NS 4=820=834 e por Evans et ai = , õ = Med« Chem„ 31, 2235-2246 í 1988) , ambos incorporados como referência para estas finalidades» Este requerimento relaciona-se com casos Merck 17574= 18026 e ÍB€?28., m.DO„.INVENTO

Et

As colecistoquininas (UCK) e a gastrina são neuropepti-deos relacionados estruturalmente que existem no tecido gastrointestinal e no sistema nervoso central (ver, V» Mutt, Sastrointes-tivjal Honiignes, G = 8. 3. Blass, Ed» , Raven Press, N«Y«, p„ 168 e SNissan, ibid = p„ 127) =

As colecistoquininas incluem CCK-33, um rieuropeptideo com trinta e tr'§s amino ácidos na sua forma originalmente isolada í ver, Mutt and Jorpes, Bi achem, 3=_ í 25 , 678 í 1971 > ) , q seu. octapeptidso com carboxilo terminal,, CCK-8 íum neuropeptídeo que ocorre naturalmente., também, e a sequência mínima completamente activa), s formas amino ácidos 39 e 12, enquanto que a gastrina ocorre em formas amino ácidas 3417 e 14, senda a sequência mínima activa o tetrapeptídeo com C terminal, Trp-Mst-Asp-Fs-NH^„ que é o elemento estrutural comum partilhado por ambos CCK e gastrina.

Pensa-se que as CCKs são hormonas fisiológicas da saciedade, desempenhando assim possivelmente um papel importante na regulação do apetite CB»P» Smith, Eatinq and Its Disorders, A = J» Stunkard and Stellar, Eds, Raven Press, New York, 1984, ρ 67), assim como também na estimulação da motilidade do colon, contracção da vesícula, secreção do encima pancreático, e inibição do esvasiamento gástrico» é referido que as CCKs co-existem com a dopamina em certos neurónios da porção média do cérebro e podem assim desempenhar um papel no funcionamento dos sistemas dopaminergicos no cérebro, para além de servirem como neurotransfnissores por seu direita próprio <ver; A» J» Frange et al., "Peptides in the Central IMervous System".; finn. Repts.__Meti

Chem. 17» 31, 33 C19823 e referências ali citadas.? J = A.

Wiilisos, Biomed. Res». 3 1©7 119823? e J» E= Morley, Life Bei» 3Ô 479, C19821)»

Por outro Lado, o principal papel da gastrina parece ser a estimulação da secreção de -água e de electrolitos a partir do estômago, e, como tal, está envolvida no controlo do ácido gástrica e da secreção da pepsina» Outros efeitos fisiológicos da gastrina incluem então fluxo sanguíneo aumentado nas mucosas e motilidade aumentada do antro, tendo estudos com o rato demonstrado que a gastrina tem um efeito tráfico positiva sobre a mucosa gástrica, tal como é -evidenciado par síntese aumentada de ADN, ARN e proteína»

Antagonistas das CCK e da gastrina têm·--se revelado úteis na prevenção e tratamento de perturbações relacionadas com CCK e/ou relacionadas com gastrina dos sistemas gastrointestinal (81) s nervoso central (SNC) de animais, especialmente do ser humano» Justamente porque existe uma certa sobreposição nas actividades biológicas da CCK e da gastrina, os antagonistas também têm tendência para ter afinidade para ambos os receptores, Contudo» num aspecto prático, existe suficiente selectividade em relação aos diferentes receptores para que possam também ser frequentemente identifiçadas perturbações- específicas relacionadas com CCK ou gastrina»

Os antagonistas das CCK selectivos são eles próprios ’£ úteis mo tratamento de perturbações sistemas reguladores do apetite dos

U U ;z> animais assim como na ooten- ciação e prolunyaiuento da analgesia mediada pelos opiáueos tsnoo assim utilidade no tratamento da dor Ever F'» L= Faris et al ,. , Science 226* 1215 (198433, enquanto que os antagonistas selecti-vos da gastrina sSo ejeteis na modulação do comportamento do BMC, como um paliativo para as neoplasias gastrointestinais, e no tratamento e prevenção de perturbações relacionadas com a qastri— na do sistema gastrointestinal em seres humanos e animais, tais como úlceras pepti.c-as, síndroma de Zollinqe?—Ellison, hiperplasia das células S do antro e outras situações em que a actividade da gastrina é terapâuticamente valiosa* Ver por exemplo Patente· dos E * U«A« NS 4»82®,834.

Os requerentes fizeram a descoberta inesperada de que anisfcas das CCK da Fórmula I sSo i úteis particularmente no tratamento da reacç descoberta uma nova utilidade pare das CCK» T sSo agentes ansio 3. i ticos da |* Γ* t_ qí 1, f Π t** pânico» Como de para ésfces an tagonistas

Como as gastrina também aoresentam efeitos trancos sobre cs ss tumores □< , Ukyama, Hokkaido 3» Med,, Sc 60, 206-216 (1985)35 os antagonistas das ClK b da gastrina são úteis no tratamento destes tumores Cver finn. Surg »„ 2€>2 ,= 3©3 (1985) 3 . R » Ο » beduchanip et a 1 * ,

For ant referidas quatro classes quiíni· an t ag on i s t a s dos reesptores das CCK CR. Frei d Rev» 91, 271 (1989)3. A primeira. C 1-3S50 C QiYiYjn%&\ nuc 1 sotidos c. íclicos, de entre os quais o BMP c í- as co revelou ser o mais potente por meio de estudos de estrutura— —função detalhados (ver, N= Barl-as et al_« s Am» J. Physiol»» 242* G 161 (1982) & P» Rohherecht et a_L·. „ iiol, Pharmacol, * 17, 268

A segunda classe compreende antagonistas peptídicos que são fragmentos com C terminal e análogos das CCK, dos quais ambos os fragmentos das CCK com C terminal o mais curto íBoc-Mst~Asp-Fs-NH_ , Mst-Asp-Fs-NH0), e o ma is comprida (Cbs-T i r- (SO_H) -Met-G 1 i-T rp-Met-Asp-NH.-,) .podem f une ionsr como antagonistas das CCK, de acordo com estudas recentes de estrutura—função (ver, Fu T« Jensen et §1«, Biochem. Sipphys. ôçta^s Z5Z, 250 (1983), e M. Spanarkel et al., J--- ..Biol..........Chem. , 258., 6746 (1983))» 0 último composto foi recentemente referida como sendo um agonista parcial Cver, J , M» Hciward et aL. Sastroenteroloav 86 (5) parte 2, 1118 (1984)3.

A terceira classe de antagonistas do receptor das CCK compreende os derivados amino ácidoss proglumida, um derivado do ácido glutaramico, e os triptofanos H-acl1icos incluindo para-clorobenzoil-L-triptofano (benzotript), Lver, W, F« Hahne et al u „ Froc, Na11 „ Acad, Sci„ U.S.A, . 78, 6-304 <1981), R, T,

Jensen et al., Biochem. Biophvs. Acta.. 761269 (1983)3.

Contudo, todos estes compostos são antagonistas relativamente —4 fracos das CCK. í s geralmente ÍO MEembora análogos ma is potentes da proglumida tenham sido recentemente referidos em F« Hakovec et ά±„ , Arsneim-Forsch Druq Res... 35 (II), 1Θ84 (1985) e no Requerimento da Patente Alemã DE 35225Θ6.Α13, mas atá mais baixos até 10 wti no caso dos peptideos) , e os antagonistas do peptideo CCK tãm problemas substanciais de estabilidade e de absorção.

Além disso, antagonistas das CCK estrutura a partir de àl- 5 Science, 23Θ, uma quarta classe consiste em melhores compreendendo um não peptideo de nova fontes de fermentação ER, S. L. Chang et 177-179 (1985)3 e foram referidas

benzodiazepinas substituídas em 3 baseadas nesta estrutura [Requerimentos de Patentes Europeias publicados 167 919, 167 92ô e 7169 392, 8« E = Evans et al_, Proc. Na11» Acad, Sci. U. 5 ·.. ft. , 83, p. 4918-4922 (1986) s R.S.L. Chang et &I, ibid, p. 4923-49263«

Nao foram referidos antagonistas dos receptares real-mente eficazes dos efeitos in vivo da gastrina í J = S. Morley, Sut Pept= U1csr Proc.„ Hiroshima Symp. 2nd, 1983, p» 1), e foram descritos antagonistas in vitro muito fracos, tais como proglumi-da e certos peptideos L (J = Mar tines, J a iied ·., Chetn ·-· 27,, 1597 (1984)3. Recente-mente, contudo, análogos pseudDpeptídeos ria tetragastrina foram referidos como sendo antagonistas mais eficazes da gastrina do que os agentes anteriores lJ= Martinez et âl-, 3« ned. Chem.« 28, 1874-1879 (1985)3. A classe de estrutura benzodiazepina (BZD), que foi amplamente explorada como agentes terapêuticos, especialmente cosTio drogas do sistema nervoso centrai (8140, tal como ansíolíti-cos, e que apresentam forte ligação aos "receptores da benzodia-zepina" in vitro,. não foi no passado referida como tendo a capacidade de se ligar aos receptores das CCK ou. da gastrina. Verificou-se que as benzodiazepinas antagonizam a activação induzida pelas CCK dos neurónios do hipocampo do rato mas este efeito é mediado pelo receptor da benzodiazepina, nSo pelo receptor das CCK Cver J, Bradwejn et al_. , Nature,, 312, 363 <1984)3= Verificou-se que benzodiazepinas não substituídas na posição 3 do anel com sete membros antagonizam os efeitos das CCK-4 (um análogo da CCK) Ever De— Montigny = C„ firch., Sen „ Fsvchiatrv 46, 511 (1989)3. Adicionalmente, das BZOs referidas, a grande maioria não contem substituintes ligados na posição 3 do anel de sete membros, como é bem conhecido na. técnica que substituintes em 3 resultam em diminuição dai afinidade do receptor da benzodiazepina e em diminuição da actividads ansiolítica,

' =--.-. «· ,0 ·;· : X especialmenta na medida em que estes substituint.es aumentam de volume„

Contrarlamente a estes achados, os requerentes descobriram uma classe de benzodlazepinas com substituintes em 3 tendo elevada afinidade em relação ao receptor das CCK e baís-cs afinidade em relação ao recptor da benzodiaze-pxna., que são agentes ansiolíticos úteis, particularmente no tratamento da re-acção de pânico, síndroma' de pânico s estados de ansiedade semelhantes» Os compostos do invento são úteis no tratamento de estados de ansiedade envolvendo preocupação, incerteza e medo sem um estímulo aparente»

Constitui assim, um objectivo deste- invento identificar substancias que antagonizam ou inibem com maior eficáicia a função das colecistoquininas e da gastrina nos estados de doença psiquiátrica envolvendo ansiedade ou. pânico em mamíferos, especialmente no ser humano» Constitui um outro objectivo deste invento desenvolver um método para antagonizar as funções da colecistoquinina e/ou da gastrina na reacção de pânico ou noutras perturbações neurológicas envolvendo ansiedade ou. pânico nos mamíferos» Constitui também um objectivo deste invento desenvolver um método para evitar ou tratar perturbações neuroquimicas envolvendo reacção de pânico, síndroma de pânico e estados ansiosos sentei hantes =

As benzodlazepinas substituídas da presente invento sSa também úteis para a indução directa da analgesia, que inclui analgesia mediada por opiáceos e não opiáceos» Além disso, os compostos do presente invento são úteis como agentes anestésicos envolvendo a perda das sensações de dor» Constitui assim um outro objectivo do -presente invento identificar substâncias que antagonizem ou inibam com maior eficácia a função das CCK ou da gastrina com a finalidade de conseguir analgesia, anestesia, ou perda da sensação de dor, Ainda um outro objsctivo do- presente invento consiste em desenvolver métodos para antagonizar ou inibir as funções das CCK ou da gastrina com a finalidade de conseguir analgesia, anestesia ou perda da sensação de dor,

SUMARIO DD INVENTO

Verificou--se actuaImente que compostas da Fórmula I são antagonistas da gastrina e da colecistoquinina (CCK) e que se ligam aos receptores da gastrina e das CCK, Composições farmacêuticas contendo quantidades eficazes destes compostos são úteis no tratamento e prevenção de perturbações nsuroquimicas relacionadas com CCK tais como reacção da pânico, síndroma de pânico e estados ansiosos semelhantes, e são também úteis na obtenção de analgesia, SSo também apresentados métodos de tratamento dessas perturbações e que efectuam analgesia,

DESCRIDO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos da fórmula 1 são úteis num método para antagonizar a ligação da colecistoquinina com os receptores da colecistoquinina ou. para antagonizar a ligação da gastrina com os receptores da gastrina, para o tratamento da reacção de pânico e para a indução da analgesia, que compreende o contacto dos referidos receptores da colecistoquinina ou dos referidos receptores da gastrina, respéctivamente, com um composto representado pela fórmula?

Φ» Φ>

Η CH, em que; -tO · °r .CH=CH^ ; 1 17' R~ é H5 C, alquilo linear ou ramificado, X cicloalquilo. 1 v “ °A 1 v .-3. s X^CDDR , -X CONR‘R', n y 1 ,i=„ pé· '[? 4 F 17' '

-X CONR R-f X ~ ~M

Rv R·’" é fenilo substituído ou nao substituído iem que os substituin-tes podem ser 1 ou 2 de entra halo5 alquilo inferior, carbox ilOr, nitro ou -CFt)h - ,j! * • V --ij H 0 H 0 H Q H 0 1 II 1 S5 ! —tr w _ ! >* . 3 . J,__7 i & N—L-K ou N-C-NR/ ou -CR’’ ou J, N—U ΐ4 e R5 sSo independer, temente Ra OU ' grupo nR4R~ forma 1H ί3,Γ"Ι%Ξ?.£ het CUORtoi a r t .· Am ~5 3-5 4-piridilog ou em combinacao com o N do saturado ou nSo saturado, nao substituído ou mono- ou -11

d is-Buhsii tuido =, ou anel heterocíclico com 4-7 membros fundido com benzo em que o referido anel heterocíclico ou o referido anel heterocíclico fundido com benzo pode conter um segundo heteroátomo seleccionado de entre 0 e NCR-, e o(s> su.bstitu.in te (s) é/são selecciortadoCs) independeu temente de entre C„ . alquilo? —á-j·

Ru é H, Cr , alquilo de cadeia linear ou ramificada ou 1 ~~(3 cicloalquilop R é o:~ ou. B~naftilo, fenilo substituído ou nSo substituído (em que as- substi fcuint.es podem ser í ou 2 de entre balo. & ^ •OH, —ÍMR * R ~ 17 A X OR1", alquilo inferior, ou alcoKi inferior), 2- ò ηηο CN, COOR i-piridiio, X1 '"COOR1

· .«.ακζ? ΟΓι Η

R ,8 Η, àquilo inferior, ciclo alquilo inferior, X12C00R'

υ é Η ou -OH onda R’~ é CR" „ ou sntSo é X'1 é H, ~N0o? CF.,? alquilo inferior ou halci e Xo são Independsntsmsnte H, -N0._,5 OH, halo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, Xr 12.-,.-,,-.,-,6 _ -,,.12----,^ i_-UUh ,, ull Ua L-UUía ! i WR‘ 2

£> u, OU. NK è 0; X é C.. - alquilo de cadeia linear ou ramificada, 1-0 ou. o seu sal farmacêuticamente aceitável»

Composições farmacêuticas compreendendo qualquer um destes compostos slo também abrangidos pelo presente invento»

Uma primeira apresentação do presente invento são compostos da fórmula I,, em que — i — j y H ê H, U, „ alquilo linear ou ramificado, X ^-cicloalquilo, "CONR' R” Í2_“~**6 12 4 x COOR - ¥ " ~ ΡΠΚΗ5 ·!

Ί '1-* £z, -X- *-CDNR *R „12 ' X ιΊ ,, 12--ά QiJ tA yp ^ C*w i \

c,4 R & h B •r\ U HU HOH H 1 n ! i 7 CR * -KlCR' DU -Mil R' ‘ são independentemente k'~ ou em combinação com o M do membros ;i mono- ou membros grupo NR "Rw formam um anel heterociclico com 4-7 saturado ou. não satu.rada.inSo substituída ou dissubstituido, ou anel heterocíelico com 4-7 fundido com benzo em que o referido anel heterociclico ou o referido anel heterociclico fundido com benzo pode conter um segundo heíeroátomo seleccionado de entre 0 e NC'H_.. e o(s) substituinte(s) é/s-So seleccionadoís) independentemente de entre Ci a1qu i1o % ramificada; R é H, C, alquilo de cadeia linear ou í ¢2 a- ou B-naftil; :enilo substituído ou nSo substituído (em que os substi tuintes podem ser i ou 2 cíe entre halo., NH0? meti la„ ·*=“ * feí t Z k O g CF^j ClM 5 COOH 120R- ? ou alcoxi inferior)5 2- 5 g 4~ ^ * j .· -plfiui lo, τ

Η 0 0 t ê H ou —uh 12 *7 10 onde R~ é- CR' , ou então R " é Hi, ê í ou 2 5 • ê H, -NO,, CF-,., alquilo inferior ou halo? é H, -NO.-,« Xl2C00H OH, halo, alquilo inferior, ou alcoxi COOH „ ou 0CH2 1 é 0, WH, WC Η-,, NX1 “COOH“ é Oq w 1 ο

X"*" è ϋ., — alquilo de cadeia linear ou ramifiçada, i “O

Uma segunda apresentação tem ainda outra limitação ou

CH„ α· CHaCONCEt)a> CH,CON' CHaCON\_/NCH*· or CHaCHaCOOEt; R'"' é fenilo 2-F~fen i 1 o, 4—CH^.~ fsn i 1 o ou 4—piridilo; Ró é

ΟΝΗ-.

J }

NHCONH-, NHCONH- •NHCONH-,

NHCONH-,

NHCONH-,

Cl

NHCONH-,

CHjCOOH —ΝΚΓΟΝΗ- t CHaOH ^HCOKH. η 1 CH20?CH2N(Et)2 <py-^OKH- ( ^NHCONH,

I Η 10 t R ' ê H ou ~0H5 quando R“ é PhC ou ch3

0 10 ou então R~"-Hs é Cl? ou -OH.;.? v7 , X eu? ou seu sal f armacÇuticamente aceitável „

Compostos preferidos incluem os que se sequem;; 3-M-- C233~Dihidro-l~met.il-Ξ-οχο-Ο—í ρ-tol il)-ÍY p in—3-11)™1H-indo1e-2-carbomamid a3 bensodiaze- 3—N— í 2 3 -i-Dihidro— 1 s 9-dimeti 1 -2-οκα—5— f en i 1 - 1H-15 4—faen zodiaze— pin-3-i 1) 1H--· .1 n d o 1 e~2~ca r bo x am i d a s 3~N~ < 2 5 3-Dihidro-ls8-d imetil-2~oxo~5“feni1-1H-1g 4-benzodiase-pin-3-il)-lH—indole-2-carboxamida, (S) -N- (2 r, pin~3-i1) ,bí -Dihid ro-1-meti1-2-oxo-5-feni1-1Η-1P4-benzod iaze-5-f en i1-2-pr openam i d a 5 “DihidrO“l-metil“2“OXo-5-fenil-lH“l,4-benzodiaze-

1. a ni

Di hid ro-3—< 5-hidγοκiIndo1e-2-carhoni1amino) 2H-i 5 4-benzod.iazepin—2-ona? i -me t i 1-5-fe- (S) —N— í5- < 2~F 1 uorafsni I)-2,3—dihidro-í-meti 1 -2—οκα—íH~ 1»4—ben- 2oa 13.2BD1 Π~C>— i i % ... Λ... {trif luorometil) henzsmidí < 2- indo 1 ecarhon i 1 am i~ :-í luaraf en i 1) -3-io > — í—imeti 1—2H—i,4—henzodi azepin—2-ons, :<S)-< + )-l, 3~Dihi dro-D- í 2-f luorof eni 1 > -3- (d-iodoben zoi 1 amino > -• I —meti I — 2Ή— i ,, 4—benzodiazepin—2—ona, 3 í S >-<-) — i,3—D i hid ro~3—(2-indo i ecarooniIamino> — i—metil-o—f en i1 — —2H-14-benzod iazepin—2-ona ? 3- N-í 2s3-Dihidro-l-{netil-2—οκο-5-f enil-lH-l 9 4—benzodiazeρin-3-—i1)-2—amino—4—clorobenzamidas 4- Bromo-N-í2 ?3-dihidro-1-meti1-2-oxo-5-feni1-i Η-15 4-benzod iazepi-—n - 3- i 1) - bers z s.m i d a :i t ! 1 ?3--Dihidro—5—(2—f luorofenil) —1 —meti 1 —3(RS> —C2 —(1 —metilindole)· “carbonxlam.ino3-2H— 1 ?4—benzodiazepin—2-ona - < S)-N~í 2 s 3-Di hidro-1-meti1-2-oxa —il }~N ~(3-metOKifersil)—ureia. -b-f enil —1H— 1 ·, 4—ben zodiazepin—3- 1,3-di h í d ro-1-met iI-3 C RS)-12-Cl-meti!indole)carbon i1amiηoJ~b~ f t X. . 40 ; X/ v- * 1” π i 1-2Η-1,4—ben zod i.azeρ 1 n~2--ona ,

Ca r bo κ i met iI-1, -3-d i h i d r o—d (RS) - <2- i nd o '1 ec a r bon i i asn i no > —5- f en i 1 -2 -H-i5 4-benzodiazepin-2—ona, 3 C S) ~ (-í-} — 1 ? 3—"D ihid ro—S— ( 4—c 1 o r o bon z q i 1 amino) —5— í 2—f I uorofen i 1 > — 1 —me ti 1-2H-15 4—ben zod ia z epin-2-ona , 3-t ( C (3“-MetoKÍf'Snil)aminoícarbonil >aminõ3-M,N-di©til-2,3--dihidrG -2—oko-5- fen i 1 — í H- i ? 4—ben zod iazep in-1 -ace taful d a , l-( < 3- C C ( {4-Clorof en.il > arn i η o) c e. r bon 11 )emino/-2,3-dihidro—2~OKO-5 -fenil-lH-lr,4-ben zod iszeq in - í --i1Jacetil)pirrolidina, (R) —N-- (25 3-Dihidro-l~meii 1—2—οκο—5—feni1 — íH—i , 4—benzodiazepin—3 —il)—N --<3—fíieti 1 fenil í—ureia, 3-1C (<2~Clorofanil)amino)carboni. 1 laminoi-N,M-uietiΙ-Ξ ?3-dihidro-—2--OKO--5— f an i 1—1H— 1, 4— ben z od i a z epin— 1—acetamida ? (R)-N-í 2 , 3-Dihi.dro-1-meti1-2-c?>; ο-5-f en i1-1Η-i? 4-ben zod iazep in--3-; -il)-N -(3—bromofenil)-ureia, (R) —ím— (2,3—Di hid rd— I—metí 1 — 2—οκo—5— f en i 1 — 1H— i ;i 4— benzodiazepin—3— t —i 1 > ~N - í4—meti 1 feni 1) -ureia, <R)-N-(2,3-dihidro-1-meti1-2-oxo---5~f enil-lH-i 54-benzodiazepin-3-—i 1)-N -<3-carbo>;ifeni 1) —ureia, < R) — U— < 2,3—ti i h id ro— i. — me t i 1 — 2~o x d—5— f en i 1—1 Η— 1,4—ben z od i a zs p i n—3— j ~i1)—N — C 5—indani1)—ureia» N- < 2,3-D ihid ro-1 —meti 1 -2-ox o-o- fen i 1 -1 Η- i r, 4-ben zod iazep in-3-11)- —jv. — (3—carboxxmeti If soxI)ursis, (R) ~N~ (é—ft m .i η q—·5·- ρ í ridinil) ~N — (2 , -5—d i hid ro- i — me t i 1—2—ο κ o—5~~ f επί 1-ÍH~1 »4-faenzodiazepin--3--i. 1 ureia, ou N-(2,3—Dihidro-i-·(2-hidroKÍetil)-2-οχο—5—fenil-lH-i,4-ben zod i a z e-pin—3—il) — N — C3~met.il fenil)ureia , ou seu sal farmacêuticamente aceitável»

Tal como è aqui usada? a definição de cada substituinte por exemplo, R/5 alquilo inferior, etc», qundo ocorre mais de uma vez em qulquer estrutura» pretende ser independente da sua definição em qulquer outro sitio na mesma estrutura»

Tal uomo são aqui usados» halo, é F, Cl, Br ou Is a1qui1o e a1qu i1o i nferior ~-So CSOS mil QSÍSSij a não ser que xndiuado ué um mudu d i ferent .e, alquilo saturado de c a d e ia li n e a. r ou ramificada com 1- -7 carbonos tendo um ou por vez es dois hidro- génxos retirados. e inclui metilo, etilo, propil ϋ sj J· íptí jj Γ U JJ .1. j. Lí tj butilo, isohuiilo, e t—butilo, pentilo, hexilo = e heptilop em alcoxi inferior e alquilo inferior tio, a porção alquilo é alquilo inferior tal como foi préviamente definidos cicloalquilo inferior é cicloalquilo de 3-7 carbonos| alquenilo inferior é alquenilo c om cadeia linear ou rtimi i içada COfi f< 1-5 carb é formxlo. acetilo, propionilo, benzoilo i. )!· 1 butirilop inferior é . T quinilo de cadei a linear OU ramificad caroonoí e etxio» ue formados, por □s sais farmaCiuticamente aceitáveis dos compostos· da Fórmulas I incluem sais não tóxicos convencionais ou os sais d amonxo qaaternsno aos

:omp-Qstos da Fórmula I exempla, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos» Λ > *\ \

? w‘ ,V cearico, láctica. maleico. hidroxi— ic i1ICO, sulfaní- énico, iítet s.nossulw

Por exemplo, esses sais não-tóxicos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico* bromídrico», sulfúrico, sulfãmico, fosfórico,, nítrico etc«p e as sais preparados a. partir de ácidos orgânicos tais· como ácido acético, propianico, succinico^ glicolico, ssx.e-a málico, tariàrico, cítrico, ascorbico, pamoico, ma! maleico, fenilacético, glufêmico, benzoico, salieílicd, lico, 2-acstoxihenzoico, fumárico, toluenesst Tónico, etano dissulfónico, oxalico, isetiónico, etc„

Os sais f armacâuticamen te aceitáveis- do presente invento podem ser sintetizadas a partir de compostos da Fórmula 1 que contãm uma metade básica ou acídica por métodos químicos convencionais* Seralmente, os sais são preparados fazendo reagir a base ou ácido livre com quantidades estoiquiométricas ou com um excesso do ácido ou base inorgânico ou orgânico formador de sal desejado num solvente ou várias comhinacSes- de solventes apropriados»

Os sais farmscâuticamente aceitáveis dos ácidos da Fórmula I são também preparados rapidamente por processos convsn~ c i o n a i s x. a i ? omo tratamento de um ácido da Fórmula I com uma quantidade apropriada de uma base, tal como um hidróxido da metal alcalino terroso ou alcalino por exemplo sódio, potássio, lítio, cálcio, ou magnésio, ou uma base orgãnica tal como uma amima, por e k em p1o, d i ben z i1e ti1ened i amina, t r imet i1amina, pi per i tí i na, pirrolidina, bsnzilamma, etc», ou um hidróxido de amónio quaternário tal como hidróxido de tetrametilamónio, etc.

Os compostos da Fórmula Σ antagonizam as CCK e/ou. qastrina e são úteis como agentes- farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, no tratamento ou prevenção de perturbações neurológicas envolvendo ansiedade e ou outras

N, „ ' 3 * Λ \ / pânico em que as CCK e/ou. a. Qa.sfcrina. es tão rc? ricr-ír cp oc •rf wls»· perturbações incluem a reacção de 51 'C U -5 C S Sí d G 'Cl pt envoIv idas» E xem pio? pinicos síndroma tis pânico, ansiedade por anticipação, ansiedade fóbica, ansiedade com pânico, ansiedade crónica, ansiedade fóbica e ansiedade endógena. Os compostos da fórmula 1 s-δία também úteis para a indução directa da analgesia, mediada por opiáceos e não opiáceos, assim como anestesia ou perda da sensação de dor. 0 presente invento também abrange uma composição farmacêutica útil no tratamento d® reacção de pânico ou de outras perturbações neurológicas envolvendo a. ansiedade, compreendendo uma quantidade eficaz da um antagonista das CCK e/ou da yaslrina da fórmula 1, com ou sem veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis» Além disso, o presente invento abrange uma composição farmacêutica útil parai a indução directa da analgesia, anestesia ou perda da sensação de dor» us seu? compostos da fórmuli jdem ser administrados a um ser humano submetido quer isoladaroente quer, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis, faeultativamente com adjuvantes conhecidos, tais como alúmen, numa composição farmacêutica, de acordo com a técnica farmacêutica padrão» Os compostos podem ser administrados por via oral ou parente-rica, incluindo a administração intravenosa, intramuscular, intraperitonsai, subcutânea e tópica» como )> .*· nt

Para utilização oral de um antagonista das CCK, de acordo com este invento, os compostos seleccionados podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou sob a forma, de uma solução ou suspensão aquosa» No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que são habitualmente usados incluem lactose e amido de milho, e são habitualmente adicionados agentes de lubrificação. •Λν „ ?> \ 55¾ 'V-

Cf os L-Hm7”tOS SQSn zãcão intramuscular5 estearaito de magnésio, càps-ula3 diIuentes úteis incluem lactose e amido de milho seco» Quando são necessárias suspensões aquosas para utilização oral , o ingrediente activo é combinado com aqentes de emulsificação e de suspensão» tíe desejado, podem ser ©du.lcorantes e/ou de aromatizacão» F intraperitoneal3 subcutânea e intravenosa» são usualmente preparadas soluções estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser ajustado a tamponado apropriadamente» Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos- deve ser controlada a fim de tornar a preparação isatânica. 3Π tudo » maior parte das

Quando um composto de acordo com a Fórmula 1 é usado como um antagonista das CCK ou. da gastrina num ser humano, a dose diária será normalmemte determinada pelo médico assistente com a dosagem variando geralmente de acordo com a idade, peso, e resposts do paciente individual, assim como de acordo com a gravidade dos sintomas do paciente.

casos, uma dos agem diári Θ. eficaz va pg/kg e cerca de 5 mg/k q do peso o entre cerca de Θ,5 pg/kg Q CBrCâ Q irá entre cerca de Φ·,*35 joral, e de preferência, í mg/kg do peso corporal, administrada em doses únicas ou divididas. Nalguns casos, contudo, pode ser necessário usar doses- para além destes limites»

No tratamento eficaz do síndroma de pânico, reacçao de etc», cerca de 0,065 pg/kg a cerca de 8 , reacçao de ,5 mg/kg de pSnic antagonista das CL-K e administrado oralmente (ρo» /, dividido em duas doses por dia (b»i=d»>. S3o também apropriadas outras vias de administração»

Para indução directa da analgesia, anestesia ou perda da sensação de dor, a dose eficaz varia entre cerca de íΘΘ ng/kg e cerca de 1 mg/kg por administração intraperitoneal. A administração arai é uma via alternativa, assim- como outras,

Porque s~· tes CDnipOStDS antagonizam a função CÍcíS CCK nus animais, eles podem também ser usados como aditivos Π-9.Β rações para aumentar a ingestão alimetar dos animais em doses diárias de aproximadamen te Θ,ΘΘ5 a 16Θ ug/kg do peso corporal»

Os compostos da Fórmula I sãc preparados de acordo com os esquemas e descrições da Patente dos E.U.A» N2 4„32© = 834 aqui incorporad a como ref E-rencis para esta f ms 1 idade „ Um sintético preferido é o Esquema IVa εη vo 1 ver? do nit reduçSo e scilação, de acordo com a Patenes dos F ! tt 4 Μ oew „ h>*34» Ver também Exemplos 1---5 roais a ibaixo»

HAiERIAIS E MéTLíDOS

Actividade ansiolitica dos compostos da Férmul 0 teste de exploração preto/branco ECrawiey et aL Phs.rmaco 1 ogy, Biochemistry and Bahav» 13, 167 C198®} 1 é um modelo animal simples da ansiedade,, Roedores colocados numa caixa com dois compartimentos que consiste num lado pintado de branco, intensamente iluminada e de um lado pintado de preto·., iluminado fracamente, demonstram uma acentuada preferência pelo lado escuro do aparelho» Este comportamento é causada pelas propriedades aversivas da secção pintada de branco, intensamente iluminada» an siolíticas cl ássicas í tais como diaseparo, ver Crawl ey, il e novas drogas ansiol íticas Ctais como antagonistas de /er Jones et al= Dw 7 a Ur. Pharro, = 93, 9S5 (1988)3 diminuem -· ao a.do preto fracamente i ium: prefer's'ncic! do animai em reinado do aparelho» != Ratinhos DBA2 machos não submetidos préviamente s,^ K '•‘Vsv 4 ^ eκperiiiisntaçao (25-3®) foram .alojadas num ciclo invertido, luz/es-curidão e testados durante a. fase escura do ciclo sob luz vermelha fraca» 0 aparelho consistia numa caixa com topo aberta (4Θ cm c Dtn p r i men to X 27 cm la psc|U/Sf} 3. \ 2/ 3 / e numa Ar~'

largura X 27 cm altura) dividida numa área grande (3/5) por uma separação que se estendia 2§ cm acima das paredes» Havia uma abertura de 7;;5 X 7?S 30 nível do c hão » U comp artimento pequeno foi ÍÇi o compartimenta o grande de branco» 0 chio de to foi marcado com quadrado s de 9 cm» 0 compa rti- il uminado por uma 1ampada de tungsténio 1@®W 17 3 O o c om pa r t i men tj □ escuro foi. iluminada por uma mento branco foi i lampada vermelha de èSM colocada de um modo semelhante. per iodo de o am rsq xs-t ados- Q número de eta 5 o número ? o número de

Os animais que tinham sido infectados com droga ou. veiculo foram colocados individualmente no centro da área branca e o seu comportamento foi observada durante um período de minutos por meio de gravação remota em video. Foram registados quatro parâmetros de comportamento cada minute empinamentos exploratórios nas secções branca e pret; de travessias da linha nas secções preta e branca, o númer transições entre as duas secções e o tempo -pasto nas secções-preta e branca» Os animais foram testados nos grupos de tratamento de 8-i® e os controlos com veiculo foram experimentados em caos dia do t e Dunnetts

Hprínc ·?>·

am analisados pelo teste de ANOVA

Numa série de testess foram utilizados os compostos que se sequem;

Composto As 0(3)-(-)--1 ?3-dihidro-ó-í2-indolecarbonil-amino)—1—meti1—5—feni1—ΞΗ—1s4—benzodlazepin—2-ona, um antagonista eficaz dos receptores de UUK.—A =

Composto B s í R ) -N- \ 2,3-dihidro- 1 -"meti 1 -2~oxo-5-f en i 1 -IH-i?4-ben2odiazepin~3-il)-N -C3-mstiItenil>ureia, um antagonista eficaz dos receptores CCK-B»

Os animais tratados com Vfç? x cu1o apresentaram Uiíícl preferência acentuada Para actxv idade no lado escuro da arena fin teste, provávelmete induzidos pe 1 as pro priedades ave-rsivss Bíll relação à secção pintada da branco, intensamenta iluminada.» 0 Composta A sm doses de 0,05, 0,5, 5,0 a 5Θ© μα/kg fizeram diminuir signíficativamente a preferência para. se colocarem no lado escuro» De um modo semelhante, 0,5, 5,® s 5©Θ μα/kg do Composto A aboliram a preferência para locomoção (travessias da. linha) no lado escuro» A diferença do tempo gasto no lado preto s branco foi abolida, por 5,® e 5Θ® pq/kg de Composto A-. 0 Composto B numa dose de 0,05 ug/kg aboliu s preferência para se retirarem para o lado preto e uma dose de 0,0Θ5 μα/kg diminuiu a diferença no tempo gasto no lado preto e branco. possi dose

Estes resultados demons xsm propriedades ansiolítics activa para o Composto B <€? tram que os antagonistas das s nos ratinhos» A variação ,005—0,05 p.q/kg) foi inferior

CCK

que a resposta pode ser consistente com estudos CCK-4 (que é um agonista pãnico, enquanto que nos receptores CCK—A e s mas não sintomas de clínicamente úteis no do Composto A (0,05-5,0 uq/kq), sugerindo mediada por receptores de CCK—B. Isto é em seres humanos em que foi referido que do rece.pior CCK—B preferencial) induzia CCK-B (que é equipotente como um agonista CCK-B) induzia efeitos gastrointestinal pânico. Assim, os compostos A e B são tratamento da ansiedade. ΰUs efeitos tamento exploratório dc activiaade autoiriacica í de CCK-rato por ob por A e - do composto A foram e>?amirtados servação directa sobre d comporem gaiolas de á sabido que )

CCK-8 exógena faz diminuir o comportamento exp1or •atõrio em ratos num novo meio ambiente acele rsndo o processo de h iab-ituaçlo. CVer Craw Xev 5 Pharm. Biuusrem. & Bwh-av. 2¾ Γ~ V: 'Çi; Z íTí^zfn *£ ac aO X \ í »ρ . ) com CUK-8 d ade au iomá t ic. a«

Ratos machos· Sprague Bawley foram injectados 0 colocados irneoíatamenis em tgaiolss ds acbivi A actividade foi medida durante 3© minutos após a xnj ticção „ UCK--8 (®.5— actividade locomotora F confirmam referências p íépg/kg) dependendo da dose fez diminuir a í 6 ? 87 } = 3 3 21 í p < c® ·., β 1) . Es t es r es-u 11 sd os ré vias de que CCK faz diminuir a ac ti. vida— de locomotora num meio ambiente novo.

Experimentação 2. Rato composto A antagonista inBC nos SD foram xnj eu t Qí~ CCK (& 3 ΘΘ®i“ * 1Θ mg imediatamente nas gaiolas de ac idade automátic atrasou a habituação e prolongou o pe tòria dos ratos r (6,124) = 2r.34? p foram ma is- pronunciados aos· 25 minu níveis de activxdade significativamen F(6,124) = 3,18¾ p<0.®1_ A curva de c r. > com o colocados- U C Oífi μ051 u A ríodo de acti vi dade exρIora- 5 Θ5. Os eitos da droga. tos onde 0,1 mg/kg induziu te acxms dos dos controlos r es-posta à dose tinha uma configuração de sino com das-es mais- elevadas- e ma is baixas não tendo efeito significativo sobre a actividade no ponto do tempo. Como a droga ansiolítica clordiazapoxido também aumenta a activi— da.de locomotora expontânea em ratos num novo meio ambiente UHcElroy et al. F‘syc hooharm. 85 ϊ 224-226 < X 98¾ ) 3 írf^> Ltr"çp ací íados são consistentes c: om u m a a c ç â" o ansioli tica do Composto A Cttil no tratamento da reacção de pânico.

Experimentação 3. A fim sobre a exploração num motores- de ratos colocadc d e a v a 1 i a r ainda o efeito do Composto A novo meio ambien te ? os comportamen tos ?s numa gai ola de parsp@K foram regista·— minutos- D*. i^· n * dos- por observação directa durante um per iodo de tratamento com o Comoosto

'v- mN

Os experimsntadores (desconhecendo o tratamentos qus os animais tinham recebida) registaram a frequência e a duraçao de empinamento, fungsdslas,, 1 impeça e travessia da gaiola usando um keypad interfacial de um microcomputador BBC „

As funga delas,, (F(3,4 i) = —r í ,· v ín w ·: jyj v* ς .· w q ΐ <·’ q & 1 ) €? ÍR p X Π -5. ííl 8H t O (F\3 5 43 — a· 5 / / 5 p \ 0 r. 0 1 ) E: t ssia da gaiola í ΙΓ * T í? τ \ __ "p tq ·. I V JJ *t «W* / — *_J ? / tt P<0505) todos eles aum&ntaram si gn i f i cativamente com €>?1 mg/kg de Composto A« Estes resultados sSo consistente s com os dados obtidas -:zl pâMlir d as medi çSes dS a c fc i v i d a d e automática < ver Ex per i mentaç So 2 > e dao apoio à u tilidade do composto A no tr atamento da r-escçSIo da pânico,

Ligação ao Receptor de CCK (Pancreas) •5 ^.cr CCK-33 foi marcado com rádio com reagente ^I-Bolton Hunter (2„Θβ® Ci/mmoie) tal como é descrito por Sankara st sL C J -· Biol. Chenu 254s 9349-9351, 1979)» A ligação ao receptor foi realizada, de acordo com Innis e Snyder (Proc. Matl. Ac a d =, Sei,, ZZs 6917-6921, 1980) com a modificação secundária de adicionar inibidores da protease, fluoreto de fenilmetano sulfonilo & o-fenant.ro 1 inaEstes últimos dois compostos não têm efeito sobre

i CR o ensaio de ligação ao receptor de '“"“I—CCKa

Ratos machos Sprague-Dawley (200-350 g) foram sacrificados por decapitação, Fez-se a dissecção da totalidade do psnersas sem tecido gordo fazendo-se a sua homogeneização em 2® volumes de HC1 Tris 50 mri arrefecido com gelo ípH 7,7 a 25*0 com um Brinkmann Polytron PT 18, Os produtos homogeneizados foram cerrfcrifugados a 48.000 g durante 1® minutos. Pílulas foram suspensas de novo em Tampão Tris, centrlfugadas tal como anteriormente e suspensas de novo em 2©® volumes de tampão do ensaio de ligação (HC1 Tris 5© mil, pH 7,7 a 25*0, ditiotrietol 5 Ml, bacitracina ©,1 mM, fluoreto de fenilmetano sulfonilo s o-fenantrolina 0,5 mri) „ Para o ensaio de ligação, 25μ1 de tampão (para ligação total) ou sulfato de CCK-8 não marcado para dar origem a uma concentração final de 1 μΜ (para ligação não-específica) ou os compostos da Fórmula I (para determinação da inibição da ligaçS ljSI-COO e 25μ1 de 1 ^1-0010-33 (30.000-40.000 cpm) foram adicionados a 45€í μΐ de suspensões de membrana em tubos de microf u.gos„ Tc?dos os ensaios foram realizados em duplicado ou. triplicado,, As misturas da reacção foram incubadas a 37*C durante 3® minutos e centrifugadas num Beckman Microfuge <4 minutos) imediatamente após adição de 1 ml de tampão de incubação arrefecido pelo gelo, 0 produto flutuante foi aspirada e eliminado, sendo pílulas contadas com um Beckman gama 5000. Para análise scatchard (An η, N. Y„ Ac ad„ Bei. 51 s 669 1949) 9 •j I-CCK-33 foi diluido progressivamenta com concentrações crescentes de CCK-33 „ 3» tigacln ao Receptor CC-K (Cérebro) CCK-33· foi marcado com rádio e a 1 igação foi realizada de acordo com a descrição para o método do pancreas com modificações de acordo com Sai to et ajU , J. Neurochsm. 57 s 985-49®. 1981=,

Cobalas- machos Hartley (3ΘΘ---5Θ® q > foram sacrificadas por decapitação e os cérebros foram removidos e colocados em HC1 Tris 5Θ mf-I arrefecido pelo gelo ma is 7 ,, 58 g/1 Trizma-7,4 í pH 7 f. 4 a 25°C)= 0 córtex cerebral foi dissecado e usado como uma fonte de receptor» Cada grama de tecido do cérebro de cabaias fresco foi homogeneisado em 1® ml de tampão Tris/Trizma com um Brinkman polytron PT-10» Os produtos homogeneisados foram centrifugados a 42.00© g durante 15 minutos. As pílulas foram suspensas de novo sm TampSo Tris, centrifugadas como foi referido anteriormente e suspensas de novo em 200 volumes de tampSo de ensaio de ligação íácido N-2-hidroKÍetil-piperazina-N -2-etano sulfónico 1® mM CHEFES)5 MgCl5 mM, 9,525 mg/ml de bacitracina, glicol-bis-<ácido íi-aminoetíl-étef—N,N —tetraacético) 1 mH CESTA), e 0,4¾ de albumina do soro bovino a ®P4% <BBA)>. Para o erfsaio de ligação,, 25 μϊ de tampSo ípara ligação total) ou sulfata tís CCK-8 não marcado para dar origem a uma concentração final de- 1 pm ípara ligação não específica) ou os compostos da Fórmula I (para determinação da inibição de ligação •‘•^-'l-CCK) e 25 μϊ de ^'~I-CCK~33 (30.000—40.0Θ0 cqm> foram adicionados a 450 μϊ das suspensões de membrana em tubos de microfuge. Todos os ensaios foram realizados em duplicado ou triplicado. As misturas da reacção foram incubadas a 25°C durante 2 horas e centrifugadas num Beckman Microfuge (4 minutos) imediatamente após a adição de 1 ml de tampão de incubação arrefecida com gelo, 0 produto flutuante foi aspirado e eliminado, as pílulas foram contadas com um Beckman gamma 5Θ0Θ*

Os compostos da Fórmula I podem ser determinados como senda antagonistas competitivos de CCK de acordo com os ensaios que se seguem, 4. Vesícula da cobaia isolada

Cobaias machos Hartiey (400-600 g) são sacrificados por decapitação, A vesícula é dissecada na sua totalidade livre de tecidos adjacentes e é cortada em duas metades iguais. As tiras de vesícula são suspensas ao longo do eixo do canal biliar em 5 ml de banho de orgaos sob 1 g de tensão, 0 banho de orgSos contem uma solução de bicarbonato de Kreb ÍNaCl 118 mH, KCi 4,75 mH, CaCl 2,54 mH, ΚΗ^Ρ04 1,19 mH, MgSO^ 1,2 mM, NaHCO-, 25 mH e dsxtross 11 mH) mantida a 32°C e feito borbulhar com 95% de D.-, e 5% de C0o« São registadas contracçSes isométricas usando indicadores de tensão \ò© q ;ι © 512 mm) de Statham e um gravador Hewlett--Packard (77588), Os tecidos são lavados de 10 em 1® minutos durante 1 hora para se obter o equilíbrio antes de se iniciar o estuda, Adiciona-se CCK-8 cumulativamente aos banhos e determina-se EC_...s usando análise de regressão, Depois da lavagem (de 1© bís 10 minutos durante 1 hora), o composto da Fórmula I é adicionado pelo menos 5 minutos antes da adição de CCK-8 e determina—se de um modo semelhante o ECSft de CCK-8 na presença do composto da Fórmula 1. o, Másculo,,.do ilso da cobaia isolado longitudinalmente

Tiras- longitudinais de músculo tendo a elas ligados plexos nervosos são preparadas tal como foi descrito em ΡΠί.ΓΠνΞΜ rí.3 1964 s

1 969;

Cdbaias machos Hartley são decapitadas e o íleo é removido (10 cm ί.ν ί._·?/·?· -JU-J tj nal sSi r$ £51 iminados a Dfics adjacente de 2.Θ cm é figrÇ c& ( 1 0 n 3 do Íleo .ώ esticada numa pipeta de vidro >1 icador de algodão fi-z ira separar tancjencxalmente a v.J ligação mesentârica numa entrem idade,, d músculo longitudinal é separado do musculo circular subjacente, 0 músculo longitudinal ê então ligado s um f 3.0 e por i.rSCÇSO S Li -â V0 ^ 0 desligado in te i rsiBsn te do músculo completo. Líma peça de aproxim adsmente 2 cm é suspensa BiTi 5 ml d e um ban ho de orgãos contendo solução de Krefas e feito bo rbulhar com 95% de 0_ e 5% de C0o a 37 *C sob Θ?5 g de tensão. CCK—8 é adicionada cumulativamente aos banhos e os-valores na presença a na ausência de compostos da Fórmula 1 slo determinados tal como foi descrito no protocolo da vesicula (referido anteriormsnte), 6« Antagonismo em relação ã Sastrina A aetividade antagonista da. qastrina de compostos da Fórmula I é determinada usando o ensaio que se segue= A= Ligação ao Receptor da Bastrina em Blandulas BAstricas da Cobaia

Preparação de qlandulas da mucosa ..gástrica da da cobaia,

As qlandulas da mucosa gástrica da cobaia foram preparadas pelo processo da Berglingh and Obrink Acta-Physiol» Sc and, 968 150 <1976) com uma ligeira modificação de acordo com

Praissman et §X= C, J» Fíeceptor Res. 3s <1933)= As mucosas gástricas de cobaias í3θβ-5θβ g de peso corporal, machos Hartley) foram lavadas cuidadosamente e picadas com tesouras finas em tampão padrão consistindo no seguintes MaCl13Θ mM? NaHCO_ 12 mH= NaH2PQ4 3 mM, Na2HP04 3 mM, Κ^ΗΡ04 3 mM, ligSO^ 2 mM, CaCl, 1 mM, glucose 5 mH e L-glutamina 4 mH,, HEPES 25 mH com pH 7,4= Os tecidos picados foram lavados e em seguida incubados num banho agitado a 37°C durante 4€> minutos com α tampão contendo €>, 1 λ de colagenase e θ, 1 % de BSA e feito borbulhar com 957 de 0._, e 5% de COrj» Os tecidas foram passados duas vezes através de uma seringa de vidro de 5 ml a fim de libertar ss qlandulas gástricass sendo então filtrados através de um nylon de malha As qlandulas filtradas foram centrifugadas a 27Θ g durante 5 minutos e lavadas duas vezes por ressuspensão e centrifugação» B. Estudos ds ligação

As glândulas gástricas de cobaia lavadas preparadas como foi referido anteriormente foram suspensas de novo em 25 ml de tampão padrão contendo 6,,25 mg/ml de bacitracina. Para estudos 36

de 1 igação, a 220 μΐ de glândulas gástricas em tubos triplicados, foram adicionados ΙΘμΙ de tampão (para Iiqsção total) ou gastrina (i |J.M de concentração final, para ligação não especifica) ou 1 os composto do teste e iw μΐ de -""l—gastrina (NtN;i Ζ2€*Θ Ci/mmole, 25 pM final) ou '"‘H-pentagastrina. (NEN 22 Ci/mmole, l nM final) «Os tubos foram arejados com 95¾ de e 5% de C0._, e fechados com jZ. tampas» As misturas da reacção após incubação a 25 °C durante 3Θ minutos foram filtradas- sob pressão reduzida sobre filtros de vidro S/F (Whatman) e lavadas imediatamente ainda com 4 x 4 ml de tampão padrão contendo ô31% tíe BSA„ A radioactividade dos filtros foi medida usando um iíeckman gamma 5θΘΰ para - I-gastrina ou. contagem por cintilação líquida para ^H-pentagastrina.

Resultados In Vitro

Efeito dos Compostos da„ Fórmula I sobre ligação ao receptor Χ^Ι-00Κ"33

Os compostos da Fórmula I preferidos são aqueles que 1 os inibem a ligação especifica e. ^ϊ-CCK-33 de um modo dependente da concentração» A análise Scatchard da. ligação ao receptor Α ^ I--CCK-33 na ausência e na presença dos compostos da Fórmula I indicou, que o composto da. Fórmula I inibia competitivamente a ligação -ao ·? --jer recptar específico -CCK-33 visto aumentar a IÇ. (constante de dissociação) sem afectar o B (número máximo de receptores). 0 valor K- (constante de dissociação do inibidor) dos compostos da Fórmula I foi avaliado»

Os dados do Quadro I foram obtidos para compostos tía Fórmula I.

QUADRO I

RESULTADOS LISAçSO RECEPTOR CCK

Composto dg Εκ» # — Bast rins 125I-CCK liaI-CCK Glândulas

Pançrsas Cérebro gástricas 5 Θ28 0,002 0,0011 6 0,00013 0,129 0,070 7 0,0001 0,23 0,24 9 0 , 049 0,0039 0,009 lí 0 , '304 1 >0,1 0,092 16 0?0000S 0,27 0,17 17 0 5 ΘΘ68 0,69 0,66 2Φ 0 5 0024 0,160 0,24 21 0 , 0 1 4 0,071 £3,4 22 0,0044 0,021 1,3 23 2 j7 0,011 0,4 24 0,00037 0,2 0,16 25 0 j 49 0,0011 0,00067 26 0, ©75 0,0018 0,0019 27 0,0033 0,91 — 28 0,023 0,16 — 29 0,069 0,012 Φ,0038

1,5-Dihidro-l-metil-5-oxíffiino-5-fenilΐ-2Η-1,4-ben 2od iasepiη-2-οηa A uma suspensão de -butóMido de potássio (24,9 gs 222 mmole) em 6€H3 ml de tetrahidrofurano seco adicionaram-se 2&â ml de terc-bu tilai coo i seco a -2Ô°C sob aso to= A esta solução pui :if CC Jí. L4S5T C7. w d. U. · -metil-5-fenil-2H-l5 4-~benzodia2epin-2~-ana (25 g = i adieionou-se então por meio de adição por um funil 1 ,-5-dihidro—í— 99=9 mmole) em >:6u mi tíe tetrahidrofura.no» ft solução resultante da côr do vinho foi agitada durante 2 horas a ~'2ê°C e tratada com 17,4 ml < 13® mmole) de nitrito de isoamilo» A mistura da reacção foi aquecida até 0°C durante 15 minutos e arrefecida bruscamente com a adição de 6‘d ml de áqua fria e 2Θ ml de ácido acético glacial = Todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo (6ΘΘ ml) e solução salina (ΙΘΘ ml) = Ais fases foram separadas e os extractos orgânicos foram secos íNa„30T) e concentrados. 0 semi—sólido resultante foi triturado com éter para. dar oriQesfs a 21 g de sólido esbranquiçado» p»f» 234-235°C5 R^-êjíS (acetato de etilo-hexano, 95;5)g :r, pc?. n„ i. i?. 1) a võy v κ 1650 3 1595? 1 MS ( Í4 sv, ) % 279 (í 262» 249, 1Θ3Θ, 975 enf LHRMN íCDCl^rls confirma estrutura atribuída,

Análise Elementar Cale» oara U., ,H,-rN-rCU' ’ iò i-i O .1 c. 4,69ρ H, 68,81s N, 15 W ς 4,ó2% H, 68 ? 67 s N, 1 Zj

EXEMPLO 2 5CR,S)-fímino-l *$—dihidro— 1—inet.il— 5—'fenil— 5H— í .4—bgnzodiaze· pin—2—ona

Uma solução de 15Θ ml de metanol contendo 5 g C17V mm o 1 e 5 de 13 3-qihidro-i-iíistil-3-oκim 1 no--5~fení 1 -1 ,,4--henzodiasepin—2-ona foi *3 tratada com uma pasta de catalisador1 de niquel de Rsney activo em stanol (1Φ g de peso húmido)A suspensão resultante foi hidrogenada num aparelho de Parr a 6© psi e 23°C durante 3® horas» 0 catalisador foi removido por filtração s o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do titulo com um rendimento de 95%. R ,=€?,23 (clorofórmio—etanol , 95s5) n Rx=0.23 (clorofórmio-metanol- ! ' i ácido acético-áqua, νΘo 1Θs1s1) Ή RHN CCDC1 )s espectro confirma estrutura atribuída, * 0 catalisador Miguel de Haney foi preparado de acordo cc F" Í & Fiessr? F leagan fcs- for Organ ic Syn fchesis 5 Vo1 John W iley & Bons, Inc. New York : iyq/ 3 o» /.©9„ 1, t

EXEMPLO 5 3(5)-(-)-1,5-Dihid rp--3- C 2-indo I ecarbon i I amino ) -1 -meti 1 -5-f en i 1 -2H-l„,4-tenzodiazepin-2-qna ó (S) - (-)-ó~Amind- i , 3~d i hi dra-1 -met i 1 -5-f sn i 1-2H-1«4~ faen2odiasepin-2~ona (595 mg, 2,24 mmole} foi dissolvida em ch2ci2 (ÍO ml 5 e tratada com cloreto de 2-indalecarbonxlo (403 mg, 2,24 mmole} seguindo-se trieiilamina (227 mg, 2,= 24 mmole}. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3€> minutos e concentrada in vácuo» 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (5% Et._JJ/CH__,C1 ) e as fracçSes do produto combinadas foram evaporadas até à secura in vacuo. Três vezes, Eto0 (15 ml) foi adicionado e evaporado in vacuo para dar origem ao composto do títulos (p.f. 168* - 185°C>. TLCs Sei de sílica (6¾ Et.-,0/CH„Clo), Rf « Θ,23 RMNs Consistente com estrutura HPLCs Pureza superior a 99%» M.S.s Ião molecular a m/e = 4©8 = -103° (0,0078 g/ml, CH^Cl,)

Anal. Cale. para C, 73,51s H, 4,94ρ M, Í3,72s Encon trados s C, 73.38= H, 4,8€?, 1M, 13,66. 41

EXEMPLO 4 5(RS?—(Boc—L—triptofanil lamino— 1,5—dihidro—5—fenil— 2H— 1,4-ba^zo-diazeDin-2-ona 3-(RS >-Ami no—1,3—d i hid ro-a-f sni1-2H—i P 4-ben 2cdiazepin- ~2~ ona (! rA 1 V Λ i. 9 5 3 4* ffifflO 1) 5 DCC C0,4 ml ds uma __1 J. ucã! ml de THF ao Pua e O,4 mmol) foram combina- ;» A mistura foi. tratada com tr 'íealaiuista {0 ,11 ml > ? Cí 5 e agi rada á. tem peratura ambiente durante quatro di as» A a foi tratada com solução de ácido cítrico (10%, «5 m 1} 0 CH.-d-Jl,, (5 ml), agitada e sspar ada» A fase aquosa f oi extraída com CH^Cl^ 4. 4. (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lav com ácido cítr *í t~* r*. t *1 f.í8/ \r L.' •i. U w \ ã, V .-'ι: ς 4- fi w ml >, bicarbonato de sódio í1θ%, 2 0 rss- iduo foi c romatogra t^Q/CH ^Cl^) & H5 i r acÇat-s .3 ctTZé ã s ecur ~a in vacuo 5 ml) s e H._,0 í 1Θ ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e evaporadas- até è. -secura in vacuo. 0 residi sobre gel de sílica < i s 1 <v/v) Et^O/CH^Cl

produto combinadas foram evaporadas até à secura in vacuo» O resíduo foi triturado com éter de petróleo e o sólido foi seco in vacuo a 70°s (p»f« 173—177°C TLCs Mancha única. CR, = @,5ó, placa de gel de sílica, 10% Cv/v) CHT0H em CH^Cl.-),

*—s jL uL de duls diaster eóffli 99,7% (36% Sf £)*».' g í" /a ar a m/e = Er"P‘“7 -cil íj » - 5 *4· RMMI 0 espectro foi consistente com a estrutura do titulo e verificou-se a presença ηπ a. 1» Ca 1 w» ρ-a r a c--~ ií~.. Kl—tj.. J. C> - - C, 69,25? H, 5,81 ? N, 13,03? Encontrados» C, 69,40? H, 6,18? N, 12,96»

EXEMPLO C R) -N- C 2.,5-Dihidro-l-iTistí 1-Ζ-οκο-ΐ í 1) -N - (5-melí 1 feni 1 í -ureia

QuanCidades scjuimq 1 ares de 3ÍR)—animo—1 ?3—dihidro—1—meti 1-5-fenil-2H-l s4—benzodiasepin—2-ona e isocianato de 3-meti1f e— nilo foram misturadas em 8 ml de tetrahidrofurano seco à temperatura ambiente. A mistura da reacç-ão foi deixada repousar durante 8 horas senda entSa filtrada» Os sólidos recolhidos foram lavadas com tetrahidrofurano e secos in vácuo sobre para dar oriqem ao produto analíticos p«f„ 2θ8-2ίΘ°0. RMNs Confirma a estrutura atribuída ao produto.. HPLC: Pureza superior s 99%„ MS; 13.o molecular a m/e=399 (π + H) (FAB)» Analise LaIc, para

Cs 72334§ Hs 5s56? N, 14 ,,06?

Encontrado? C? 72512? H,, 5,84? N, 14,€?4»

EXEMPLO 6 5 C S) -5- (2-¾ N-carhoKimetí I indo!e) carboni 1 ainino)—i. 5—dihidro— í -ma-til—5—fenil—2H—1»4—benzodiasepin—2—ona

Hidreto de sód io í 0 ? 03 4 Q, Λ k> 5 71 mmole de uma d ispsr sâo a 5¾¾ em óleo miner al) 0 τ * . *t 1 s> - ; _\_ «? 1 3 Ts -D x Hxd ro ô i 2 —χηϋο lec ar bo- ni 1 am ί Π D ) ·“" 1-meti1-5- feni 1- 2H- 1,4 —ben zo H ia z e p i n—2—on a (0 g ? 0? 69 mmo 1 e ) i urasTi combin ad as em DMF de s ga =sif içada S0C8. (5 ml 5 θ aq ita dos n um banho £30 n 01D : dU ran t e 40 inxnufcos » Adie ionou -se br VJÍHQ aceta to de eti la (0 3 07 ~7 ml ? *-·* 3 i 15 g? & ? 6 o mmo 1 e) n uma po rç 3.; D <i 0 a mistura foi aq ita da Lima ho O. à tempera tu r a e. mbien te» A DMF foi removida L n va CUO 5 -e α > res id IX O tox trata do com solução aq uos a de bicarbonat o de ódi D 0 S K tr a ido com ace ta to de çt i lo. | r<SuCClfb Ofc: água, secas sobre sulfato de sódio? filtradas? e evaporadas até à secura in vácuo. 0 resíduo foi cromatografada sobre gel de sílica fazendo-se a eleição com 7% de éter em CH.^C 1» As fraeções do produto foram combinadas e evaporadas até à secura in vacuo ·.· O resíduo (&525 g? Θ?53 mmole) foi agitado em CH^OH <5 ml) e tratado edm hidróxido de sódio aquoso í Θ ? 7 ml de uma solução t Np Θ,7 mmole) = A mistura foi agitada durante a noite è. temperatura ambiente? sendo então acidificada com HC1 í N e extraida com acetato de etilo» As fracçSes de acetato de etilo foram combinadas? secas sobre sulfato de sódio? filtradas? e evaporadas atè à secura in vacuo» 0 resíduo foi cristalizado a oartir de Lima. mistura de acetona? é Lar 5 e éter de pet róleo para dar origem 3.0 COíHpOS ;-to do títulos C ρ«f 3 165—í95°C (ind istinto))» TLCs táel de sílica CCH.-Jl-lCH-^OH s HOAc s H^O 90sl@slsl)? R^=0?b2

RMNs Consisten te com a estrutu· HPLCs Pureza superior a 97% M A « 1 1 n w' a n I3o molecular a M+H=4ó7 (I

) EXEMPLO 7 -· 'ízr . ‘sh

Τ^Λλ* Λ ><Λί*· 5 0 ^ >"

Acido i8)-4-11-2-( < (2»5-Dihidr~o-l—iiietil-2—oxo—5—fenil-lH-í ,4-benzQdiazepin-5—i1lamino)carbanil)-IH-indoli1—i3-bufcanoieo

Hidrato da sódio (o,i g» 2,5 minoIe da uma dispersão a 60% Sijt óleo mineral) e 3(8) — ( —)— 1,3—dihidro—3—(2—indolecarbonil— am i n o)-1-meti1-b-f en iI-2H-1,4-benzodi a z e ρ i n - .2—ona (Ι,θ -t **> t* r, A» $.d 'S ^ SHL dl ( 10 ml) . 4f agitados num banho ds galo durante 4Θ minutos» Etil-4-bromobuti-rato (0,52 q, 2,7 meneie) foi adicionado numa porção, e a mistura foi agitada tr‘e's ht temperatura ambiente» A DnF foi removida in vácuo» ε o resíduo foi tratado com CH^OH (350 ml) e NaOH i N (10 ml) e agitado à temperatura ambiente durante t.rf;s dias» A mistura foi evaporada até à secura in. vácuo.» e o resíduo foi tratado com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com acçSo aquosas toi torstada acítíx ca com Hui IN de etilo» A camada de acetato de etilo foi sódio e evapo rada; até è securas in vácuo» r\ U Et„0/CH„C1. resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica seguindo-se CH_Cl~sCH-*OHsHGftc sH„0, 54€>s 10s 1 s 1 e as tracçoes produto foram evaporadas até à secura in. vácuo» G resíduo o o foi cristalizado a partir do éter para dar origem títulos p.f. 192-195°C)= ao composto do TLC s tíel de sílica (CR-5 C1 S CH ϋ. ^OH I» RMNs Consíst ente com estr utur a HPLC s Pureza superior -- o 7% M„S» s ISo mo 1seular a M+H =495 (FAB) An s I » Ga1c u para. C.-lQH - , N á ío 4 π _ AÍ. O, /B, 431 H, 5 s30§ N, 11,3 Encontrados? 70,1 4 s H ΐ g t-í íí 42 ? W5 11,3ó EXEMPLO 8 CRS5-1 ?3—Dihldro-l-meti 1-3-Cp-nlLrofenilQKicârhonil )—assino—5—fεπί I -2H-1 f 4-ben zod iazepin-2-ana í - ftlte* Li 1 feni 1 1 i Α.Π -1,4 -benzo- foi diss o 1 v ida ©m T HF ( 15Θ ml) ;i tra tada com tri ar 1 1 aniin a (7,93 ia solu.ç ao de c I or o for 'inat o d e em THF ( 70. ml) . Ac resc ent aram- :luç 3o de 0 g O0 clor o i ormato 3-<R8)-Amino-í, v-dihidro-i-me diasepin-2-ona ( 15» 1 g3 57 mísals arrefecida num banho de gelo, « m 1 > r. Adicionou-se qota a qota de p-niirofsni 1 o em iHF adicionais» Após agitação durante u.ma

Adicionou—se éter e a mistura, foi agitada uma hora à ambiente e filtrada» 0 5o 1 X Lj O i LJ X i temper a tu ra com é tsr e seco para dar origem ao composto do título»

EXEMPLO 9

Acido CRS)-3-< C C í2s3-Dihidro-í-jnetii-2-oxo-5-feriil-lH-l ,4—benzo— diazepin—3-il íaminolcarfaanil)amino)benzoico, também conhecido como í RS) —N— (Ξ, 3—di hití ro— 1 —meti I —2—oxo—5—feni 1—1H— i , 4—benzod iaze— pin-3-il)-N -(3-carboxifeniI)-ureia. ; p~n i traten x .tcx (Rtí)-153-Dihid ro-i-meti1 · amino-S-feni 1-2H-14-benzDdiazepin-2-ona (5,Θ3 g,, 11,2 mmole} e ácido m-aminotoenzoico Í2?4 q? 17,5 mmole) foram combinados em DMF (120 ml)s tratadas com trietilamina <4,2 ml), e agitados num banho de óleo com termostato regulado para 45o durante 18 horas, A DMF foi removida in vácuo s o resíduo foi dissolvido em metanol em ebu.liçaa, 0 produto cristalizado foi recristalizado a partir de metanol guente t < p „ f „ 175-í 8Θ*C>. TLCs Sei de sílica (CH^Cl^sCH^QHsHOAcsH^O 90sl0sl:l), Rf=®,! RMNs Consistente com a estrutura do título HPLCs Pureza superior a 97,8% M.Ss M+H a. 0./0=428 (FAB)

Hnai „ Cale, para C._. ίΊ H._, ^ SM .t Q (1 * 1515 H.-^Q C, 64,17? H, 5ç00s N, Í2 „47%

Encontrados; 64,2(? 5 H-o, 20 5 — £2, — £2,

EXEMPLO 10 Âcidc •cura a (R)-3-(<í(2,3—Dihi dro—1— IFiStll —2—oxo—5' —fenil “IH— í, 4-benzo- sin —3—íllamino)carbon il>ami no 5 bs nzoico Álcool benzi 1ico (1© g is / a. ς h mmole) foi t rata do com um-a Lo de cloreto de m-ni troben zi lo (17,5 g, 94,5 mmol ÇS ) em éter ) adicionado gota a guta. A mis tura foi cri O í da à tempera- imh iente durante dez oito horas , sendo sri tão 1-3 va da duas π o aí bicarbonato de sódio SQUO so, ssc a sobr & s ul tato de filtrada. 0 filtr ado fo •χ ςο-y B. porado a té a s ecur 'B. in vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a elu.ição com CH„CX._,diexano Isl» As fracçSes do produto foram combinadas e evaporadas até à secura in vácuo» Uma porção (5,2 g, 20,2 mmole) do m-nitrobenzoato de benzilo resultante foi dissolvida em etanol © hidrogenada sobre óxido de platina <70 mg) a 50 psi de HA mistura resultante foi filtrada e evaporada até à secura in vácuo para dar origem a m—aminobenzoato de benzilo. < R) — 1, 3—Dihid ro-1 —meti 1 -3- (p-n i t rof επ i 1 oídcarbcn i 1) am :L~ no--5~fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ona foi preparada usando o processo do Exemplo 8 em que 3-(R)~Amino—1 ,3—dihidro— í—metil—5— íení1-2H-1,4—benzodiszepin—2~ona foi utilizada em vez do composto < RS > . A ffl-aminabenzoato de benzilo (0.25 q, 1,1© mmole) em DMF <17 ml) adicionou—se trietilamina <0,23 ml) seguindo—se uma solução de (R)-l.3-dihidro-l-meti1-3-(ρ-nitrofeniloxicarbonil)-amino-5-fsnil—2H-1?4-benzodiazepin-2-ona (©,467 g, 1,Θ9 mmole) em DMF (23 ml) contendo trietilamina <0,23 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, sendo então tratada com água. tornada acídica com HC1 IN. e extraída com acetato de etilo. As camadas ds acetato de etilo foram mN >' combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso, sacas sobre sulfato de sódio,, filtradas, ê evaporadas até á secura in vácuo 0 resídua foi cromatografada sobre gel de sólica facendo-se a eluiçSo COtTí 5©0 ml de cada éter cr*/ w tu ς / °/ ·_/ fu ts ~T! ca,ci0. As f ra.c çóes do produto *for* a m c ombi .nai á secur Ώ j. Π vac UO a Uma porção do r tz· iL· duo \ fcá foi di ssol V X O B feílll etanol {70 Π1 1) i3 paládio/car vlo <2Θ mg> a 5Θ psi a e . A mi- / s/ -TB/ í~.s: λ =/ ... A í-tar ·_/ Áí r- /At; T /« ts Í. K? /» η ΪΤΤ 1 aH A fcf Π| _ mg , >ΰ h tíBõ fnmo i e.? lidrogenads sobre h mistura foi filtrada, e evaporada até à secura in vácuo para proporcionar o composto do TLCs Bei de sílica, (ΒΗ-,ΟΙ^δΟΗ-,ΟΗϊΗΟΑοδΗ^Ο 90sí0sísí> idêntica material preparado tal como no Exemplo 9»

U processo do Exemplo i C3 i realIEado usando 3 < S > -assina- i 5 3~d i hid ra 1 meti 1 o Ts.n i 1-2H-1 ? 4- -ben z c-d .i. a z s ρ i .n-2~ona s*iti vez do Bnantióííiero 3 -(R) pa r a d a r ΟΓΙΟ.Οίίί so co®posto do títulos p.f. 158-16θ°0. TLC§ Bei de sílica (CHCl^sCH^OHsNH^ conc. 95ϊ5;Θ?5)? Rf=0,! RMNs Consistente com a estrutura do título. HPLCs Pureza superior a 98.5¾ MBs ISo molecular a 0/0=398 finai p Ca x c » ρ a«~ a Γ* w24 H-7-oN4°os / Q It H^ ϋ ς ϋ0 1 N , 14,Θά Encontradoss C? 72 ~r,4« LJ cr *^cr -rly 3 / 5 N? 1 4 ... 02 )

EXEMPLO 12 153-Dihidro—5-(2-piridϊ 1 ).3— (RsS)~C í ben2i Iox icar—bon 11)—aminoj—2H-i 54-benzodiazepin-2-ona 2-Ben zoí1met i 1 pxridi! !â foi ρ r b u s r a u 3. a partir de 2-picolina e fenillítio de acorda com o processo de Soldberq et al»'» Este cosmos to foi convertido na fen i1hidrazona e em s eq u. i d a em 2-feni1-3-2 -piritíil indole tal como foi descrito po r Oc k ©n d en et al»'"-. 2—Fenil—3-2 "-pxridi 1 indole foi convertido em 2—o~benza— m x d o ben 2 o i 1 ρ .1 r x d i n a usando o processo de q k i.daç lo com anidrido α descrita por • Schafiel Ld et al/. 2- oi Q0SSC 3. i·1 ada a fim de propo rcionar i i rs o ben z o i 1 pxridi— na usando o 'processo da uckentíen et al 2—o-aminooenzoxipinama toi convertida em i,o-dihiarO' -5- (2-pir idi 1) -3 (R, S) -·í < ben 2i 1 cs icarboni 1 > -amino3-2H-Í , 4-benzodi-azepin-2-ona usando o processo descrito por Bock et al»4 pari preparação de 1,3-dihidro—5—fenil-3\R,S>—ííbenziioxicarbonil)ami-noi—2H—i j.4—benzodiazspin—2—ona a partir de 2—aminobenzofenona» ^ Boldberg, N»N» et al», d» fim» Chem» Boc =» 73» 43Θ1 (1951).

““ Ockenden, Eu 14» et al» » d» Chem» Soe», 1953, 3440 B —y

Schofield, K„ et al», d» Chem» Boc», 1949, 796» A _ 1 _

Bock, M „ G» et al», .j» Orq = Chem», 52, -3232 ílvS7). '4 '4

EXEMPLO ló 1, ó-Dihidro-b-<2-f 1 uorofeni 1)-·3{κ)—C5 -( i -meti 1- indoliI) — metiI j ;Γί~— ben zodiazspin —2—on a -indol x I) — metil—1—metil—2H—1,4—bensodiasepin—2—ona (Bi A« !,3-Dihidro~5~(2—f1uorofeni1)3CR)-(3 —indo1ii)meti 1 ~ 2H--Í ,4~bensodiazapin-2-ona (Θ85 g, 2r,Ξ mmole) e hidreto de sódio C©,11 g de uma suspensão a 5®% em óleo mineral, 2,3 mmole) foram agitados em 1Φ ml de dimetilformamida desgaseifiçada, seca,, sob azoto num banho de gelo» Após 4® minutos, o iodeto de metilo (€5,14 ml = 2„ Ξ',.; ΐΒϊίίΟis) i oi a d icionado numa pQf y&O » A mistura foi ag i ta da duran te 1,5 horas *3. temperatura suubien te sendo e n tão verti da para 100 ml de áq; LI *3 e extraída cum 11ore Lo de meti X ΟΠΟ <CH„C 12) (3 x ô0 ml)„ As Γ* 2¾ madas de CH„ Cl.-, foram lavadas com

Agua, secas sobre carbonato de potássio, filtradas e evaporadas in vácuo» 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica 9“ (23 cm) (malha 250-4Θ0) numa coluna com o diâmetro de 55 mm fazendo- C —. Ci- ... ít a/ 1 Ç íi-J uDiii H/a <v/v> de ét e 1 u z d o f o i A o qual foi lo„ 0 sólido foi soco dietílico em CH,,CI„. 0 primeiro ítido sob uma forma vítrea após evaporação„ U sólido toi seco in vácuo à temperatura ambientes <p»f« 97—1Θ€>°0 (f·)), í ui da c orn <98%)o 0 título e ve I ou um 0 composto revelou um único componente por croroatogra-fia de placa delgada <Ρ^=Φ,57, placa de gel de sílica aluida 107a ív/v) de éter dietílico em ΟΗ.-,ΟΙ.-,) e por HPLC <98%) espectro de RHN foi consistente com a estrutura do ti tu. L verificou a presença de CH.-C 1= 0 espectro de mè M I I .At, ilo mo 1 seu 1 ar em m/e--4 í 1 „

Anal» Cale, para C-w H.-,.-,FN^O“0, í CH-C1 -·*- õ ·_!* · C ? 74 ;i έ'4 ;= n £ w* g w w ,7

Encontrados n w g *74. AÇ* a Li η ) 5 o / í n *j u,' q v·. * ·£ i

íTionometilo que foi obtido sob a forma de uma espuma ίβ?6ά g) após evaporação» A cristalisação a partir de heMano/CH._tCl0 deu origem

Am Am a material analítico? {p=f= 80—55°· ( }} „ 0 composto revelou um único componente por cromatogra— fia de placa delgada (placas de gel de sílica eluidas com 4% (v/v) de éter d i e ΐ í 1 i c o em CH„C 1) e por HPLC 899%)= 0 espectro de RnN foi consistente com a estrutura do título e verificou a presença da „

Anal» Cale» para Co^H^FínM>0,75 CH^Ci^s C, 67,06? H, 4,7®? M, 9,iij Encontradoss C, 67..Θ45 H, 4,81? N» 9,14.=

EXEMPLO 14 -2H— 1„4—henzodlsss 3- C RS) -Amino—1,3-dihidro—1—mstil-5-í2-piridil ) pin-2-ona 1 ?3—Dihidro—5-(2-piridi 1 > —3CR*S> — E CbenHilcKicarbon.il> — acnina3-2H-13 4~benzodiazepin-2--one. fai metilada usando o processo do SKeínplo 13 em que 1 s3-dihidro-5-(2-f luorofenil >-3CR}-C3 -indo- "Ui lill-metil-LH·-!.4-benHodiaze·; ia foi substituída por 1=3 hidγο-d-C 2—piridi1>-3 < R 5 tí)-1< benziIok icarbon i1)-amino3-2H— 1 j,4-benHodia2epin—2-ona» 0 produto crú foi cromatografado sobre

1.2 L cada Uii.—L-1 „s acetona s metano i 2 1 & 5 1 » tã= 1 r- w W r. i i a J. 1 p 5As fracções do produto foram 0 resí duo foi combinadas e evaooradss até à secura, in vacue adicionado a uma suspensão agitada de Paládio/carvão 1Θ% íiTi ácido fórmico metanólico a 95% e agitado à temperatura ambiente durante uma hora * A mxs tura foi do in vácuo* 0 residuo foi trat e s>; traído c ο® ac e ta to de etili até á secura in vácuo. e-κ traida RS CeniSQ-H™· de acetato de etili

Lltrada e o solvente foi removi-j com carbonato de sódio aquoso A tracçãa aquosa toi evaporada •'s's vezes com acetato de etilo. foram combinadas. secas sobre f i11rad as, e evaporadas até è secura in vacuo C O íTs p o s iz O ú o ti tu1o * ι EXEMPLO 15

me t i 1 -5-<4-pirIdΐ 1)— 2H— í ,4—bsπzodi az s— 3-(RS)-ftmino-1,3-dIhidro pin—2-ona i ? ύ~Ό i h i d r 0-5- (4- p i r i d i 1) -3 (R ? S) -1 í ben ;·: i 1 ο κ i c a r bon i 1) — "ami.no3-2H-1, 4-hsnzodiâsepin~2~ona foi preparada usando c procss- s-o do LKemplo 12 em qu e se substituiu 2~picoIins. por 4~ picoli na Meti 1ação e hidrogenói ise de acordo t :oni o método do Ex emplo 1 proporcionaram o comp os to rio título. EXEMPLO íé

JO 5(5)-(-)-1.3—ui hidro—·_»— C 2—indo 1 gearhoni 1 airiino)—1 -metil-5-feni1—2H—1,4—benzod iaze pin—2—ona feniI~2H~i - Len zoalazepi 3(S)-C-)—3~Amino—1,3-di hidro-1—me »!—2—ona (095 mg5 2,24 mffluís) foi d tratada com cloreto ° de 2-indoleca J sequ i ndo—se trietilamina (227 mg» ,_y’ agitada à te mperatura ambiente dur- in vácuo» 0 í'"* ^έξ· & d ϊ,λ o foi cromatogra E t,_,0 / CH^C 1) e as fra CÇaSS do produ ct c © cí » s c u r 3. in vácuo - Tr'is vezes,. Γuuil I iu <. 4Wj hiÇ: , z P Z-t StfflO 1. ts i 2,24 íiifnuls) » A mistura foi ente ô0 minutos e concentrada fado sobre ctel de sílica (5% t.o combinadas foram evaporadas Et„0 (15 ml) foi adicionada e

,J evaporado in vácuo para dar origem ao composto do títulos léS—185C'C) = TLCs Gel de sílica í6%.Et^O/CH^Cl^)5 R =©523 RíiNs Consistente com estrutura HPLCs Pureza superior a 99% M.S.: Iao .molecular a m/e 4Θ8 Εα3^5„ = -103° i®«0078 q/ml Anal- Cale- para C„.^H„.?N40o Encontrados 3 p- í ru r* 1 Lr( t—Lr λ .·_ ju. , 73,51; H, β. 9 QáL »; |\f _ 1 , 73338§ H, 4 3 803 Ns 1

Ν_^ exemplo 2H-1,4-fc 0 composta da titulo foi preparada usando o processa do 16 em que 3íS)—í“}~3“amino—i,3'"dihidrc-1 --metiI—5--fsni I — íensodiazepin~2~-ona foi substituído por 3-CRS)—amina-l?3—

J dihidro· produto fazendo· produto 1 --me til (4~ p i r i d i 15 — cru foi purificada par 55 a eluiçSo com 5% de foram evaporadas até à 2H-Í = 4-benzod iazepin-2-ona. Q cramat ogra f ia sobre gel de sílica., metanol em CH.-.C 1* As fracçSes do secura in. vácuo paira dar origem ao composto do tu i 1 <p. s: tt TLCs Sei de sílica (5¾ CH-..QH sm CH.~tC 1 „) Rf=0,28 RMMs Consistente com a estrutura HPLCs Pureza, superior a 96 52%

MaS=: ÍSo molecular a m/e = 409

Hfídi ti Lei ί L b para C„ ,, H1 nHrQ<n “ 0 5 -SCH· ώ.*1* i. \J si _.0H · 0 3 2H -..U Ο Λ— r~- O? 69,Θ5η Hp 4j91 § kj i l =;*7 ·-· 118 A W Q W .· ti Encontrados S C 5 69?02§ H, 4.,77§ N5 í ô,, o 4 =

x ,5-i3ihiarQ-l-(2-astí iprogil)-o- C2-pindiI;-SCK«b i -Γ <benz i 1 dmicarborgiI)— aminol— 2H— 1,4—benzQdiazepin—2—g-na 1 ?3-DihidrD~5~(2“piridi 1 >-3(R,S>-r (benziloxicarhonii >-~ami.no3? 4~benzodiazepin~2~ona foi convertida no derivado l~(2~mstilpropil) usando o processo do exemplo 13 em que l?3-di~ hidro- fluoroten il)-3CR) - C 3 x Π u D ) zspin- —QH-5 foi subs- tituida por 1,3-i C(henz iloxi carbom i ) ~ãfíi.ino j~ -2H-1 s4~bei : >—metil—2R-1 í4-benzodia~ togr af ia tU!1 tf qei ds S X 1 2. C S a 1% sm CH._,C I« H 3 fracçSes do ·=— O até à 3&?C U ΓΘ. in vácuo» de meti lo foi substituído por 1 ~hromo~2—metilpropa.no „ U produto crú foi purificado por cromatograf ia )

1 rt 3—D i h id r o~5— f en i 1 ~3 (R , S) — l Cbsn z i I dk i c a r bon i 1) —am i π o 3 — _ 1 -2Η-14“hensDdiazapxn~2-~onâ" (©s2d q, Θ 565 mmal > foi dissolvida em DMF <5 ml) e agitada num banho de gelo» A solução foi tratada

Com hl D! reto de s< em óleo mineral) no frio „ t S—S- -ír? minutos ^ ii* s. m i s' durante uma hora tratado com água acetato de etilo su1 fato de sódio .o (32,7 mg5 ©;i681 mmole de uma dispersão a 5©% 5Tbu1nar gas oxirano na mistura durante cinco a resultante foi aquecida num banho de vapor A DMF foi removida in vácuo. 0 resíduo foi 3 lavadas com água, secas sobre icuo 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluiçSo com 35% de acetato de etilo em cloreto de metileno. As fracçoes do produto combinadas foram evaporadas até à secura in vacuo« 0 resíduo foi dissolvido em Ci-uCl„=, arrefecida num banho de gelo, e saturado com qá.s HBr. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo,, tratada com um volume mínimo tie água e 'extraída ) repetidamente com acetato de etilo !. As camadas de acetato de etilo foram combin adas« secas sobre su1 fato de sódio» filtradas. e evaporadas até à secura in vacuo p ara dar origem ao composto do B--.}. híí Γ*· OlK * Π β O « « tef J ,= Drg» uhem.? \ x -

4 •C EXEMPLO 2Θ

4 •C

C RS)—N—(2«5—Di hidro—1 1H—1„4—benzoriiazepin- —hidroxietil )—2~Qxo~D~fenii~ 1)—1H—irsdole—2—carboaaaiida S~~ í RS) -Amino—i , 3~d ihidro·" í ~ C v—hid rοκ i e b i I )"5—f sni 1—2H- - a ,i 4-benzodiasepin-2~ona C 69, liiy 5 mmoiei cloreto de índole-2-carbonilQ: í433 i mg , 6,240 ameis) e trietilamina (33...3 j.i 1 r, 0,240 ítííTíq 1 e) foram combinados em CHUCI(3 ml). A r-aaeção foi agitada durante 1Θ minutos à temperatura ambiente sendo então cromatografada sobre gel de sílica (14% de acetona em CH0C10). As

íl jL frseções do produto foram combinadas e evaporadas a té à. secura in vacuo. 0 resíduo foi triturado com Et_0 para proporcionar o composto do títulos <p«f» 160—171 °C) .. TLC; gel de sílica <15% acetona em CH.-.C1.-,) R,=0,2/

.·' .·· T

RnN5 Consistente com estrutura HPLC s 97,6% M.S.s Ião molecular a m/e—438

Hnal = usic . para ,, 0-r = 0 51 C^H^ f^U ° o 5 ι-ϋΓ,Ή.-,Ο c, 70 _»40 ξ H , cr <">£.*1 ϋ ζ jíLI q N, 12 s c, Τή âã = i - y H, 5S16 ρ Ns 12, 15 'XV -ν<χ EXEMPLO 21 (RS)—Ν—(2 Β3-Dihid ro-1—meti1-2—οκο-a-feni1-1Η—1,4— faenzodiazgpin—5—i 1) —N —9H-~pi.ri.dp ΐ 5 , 4—b) indol— 5—i 1— ureia

Uma solução de (RS)-Í ?3“dihidro"-l--m»til“3“(p-nitrafeni™ loxicarhonil >amino-5“fenil--2H“l j,4-benzodiazspin-2-ona C1ΘΘ mg » - _ 1 _

©»232 mmole) e 3~amxna~B-carholina" (45,8 mg, β,25ό mmole) em DMF (5 ml) foi tratada com trietilamina (48,4 μΐ, €>,348 mmole) s -aquecida até 45°C durante ió horas» Após remoção de DMF in vácuo,, o resíduo foi dissolvido em CH„C1„ e cromatografado sobre qel ds sílica (25% de acetona, em CH.-.C » As fracçSes do produto foram combinadas e purificadas e o composto do título foi cristalizado a partxr de EtUAcs ípBf« 281—283®C)« TLC° gel de sílica (í60/10/1 de CH-.Cl^./MeOH/NH -OH cone-) RB—€>,24 2 2. 4 τ RMNs Consistente com estrutura HPLCs Pureza de 99,3% M.S.s M+H= 475 (FAB)

An dl „ CaJ pa, cí Líj-^^-λ.· Ο.—; a -Γ/ b 2 0 u «ti b£.Q »£..£ O H O .i

Encontrados; 1 C» 70,28? H, 4,83; M, 17,©8 C, 70,10; H, 4,55; N, 17,24

Ddqq , Rb H, s et ai J„ Med» Chsni> 28 824 (19bj)

(Κ) — 1 jó—Dihidro-1 —meti 1--3-( ρ-ni trofen i I οχ icarboni 1) ami— fenii -2H- Ϊ ij H od ia icesso do Exemp lo Q smxn __*f T ,LJ Á ij „i z U À. hi dn !-â ii Um S 5G luçao de (R bon x ,l ) am x FiD-' D~ f en il -2! rin—2-ona foi preparada de acordo com ie o composto 3—ÍRS) foi substituído . —me t i1-5— f en i 1 - 2H— 1 4-bens od ΐ a z e p i n ~ . 53—dihidro—í—meti 1-3-(p—nitrofenilo— .,4-benzDdiacspin-2-ona (165 mg, 0,,382 emole) em DMF (4 ml)" foi tratada com uma solução em DnF <3 ml) ds S-amino-B-carbolina/ (7ô mq, 0=,382 mmole) e trietilamina 79,7 μΐ, €>s573 mmole)= £-% reacçãa < foi aquecida até 45C‘C durante ,5 horas após o que se Β,ϋ 1 c ionou uma. segunda porção ds 3—amino- il-carholina (70 rr»r* Oi 382 mmο1ε) em Dtih to ml ) » h reãcçso fox aquecida de novo até 4o°L· durante 1,5 horas sendo então apitada a 25 °C durante 16 horas»

Após remoção da uMí~ in vacuoo resíduo foi tratado com H_,0 e extraído com EtOAc <3x> =, As camadas orqSnicas foram combi- ição salina (1 X } j- bsíCSS sobre Wa.-.Su ,7 ,= A SfiC \S. f“ S. xn vacuo» 0 rss íduo foi ío foi dissolvido em EtOAc,. seco sobre Na^SO», * 4m * cromatografado sobre gel de sílica (3Θ% de acetona em CH._.C1.„,) » As-fracçSes do produto foram combinadas e evaporadas até â secura in vacuo» 0 resíduc filtrada e deixado repousar» Foi pequena porção de racemato do composto do titulo. sei_ as 0 filtrado foi evaporado até ã. secura in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (18®/i©/l/l de C1/Heuh.·'H.._,0/HuAc5 „ As fracçíães do produto foram combinadas», lavadas com carbonato de sódio aquoso», solução salina ( í x}, τ sobre Na^SQ», filtrada- JL ΠΓ ‘ resíduo foi evaporada entSo triturada com Et.

'sCdtS

(p.f. 2V TLCs gel de sílica í186/10/1/1 de CH^Ul^/MeOH/H^O/HDAc) P.F~6?25 RMNs consistente com estrutura HPLCs 98,8%

Pureza ópticas superior a 99 ? 4% (coluna quiral HPLC) a , 0... •0,45H^O: £5 C, 69,68| H j a τηa fc l ** 3 / 5 f " ? C 5 ÒV 681 w I t 5 4,44$ N?

Dodd „ R, H, et al» J, Med» Chem= 2B 824 (19i ) -- 64

EXEMPLO 25 C RS) —N— (6—Aaiino—5~piridi 1) — M — (2,5—dihidro— 1— giafci 1—2—oxo-S-f eni 1— 1H-1,4-bengodiazepin-5—il)-ureia

Diclorohidreto de 2,5-diaminapiridina <45,5 mg, Θ,250 mmole)v (RS)-l,3-dihídro-Í-ffletil-3-(p—r}itrofeniloxicarbanil>ami~ nD-5-feniI-2H-1,4-henzodIaΞepin~2-ona <100 mq, 0,232 mmole) e trietilamina <110 μΐ, 0579 mmole) foram LDmfainsdu'3 em DMF <8 ml y e agitadas è temperatu ra ambiente durante 16 horas Após remoçã de DiiF in vácuo „ o re síduo foi tratado com NauH IN (aqt .1050 ) extraído com htO.Ac <3>;}* As camadas orgânicas foram combinadas. lavadss com soluç Sã1 '.L n *:£·. { 1 X ) .·? SBC ct"· 3 u lj Y" Eí Ms2S04 » filtradas & evaporadas até à secura xn vácuo» Q resíduo c rú foi c romatog ra f a***· do sobre gel de 3- IL 1 Í. C cl t βΖ ΒΠΟΟ”5β a ei ui c3n com 7% de MeOH em Ο-ί-,01„ As fracções da produto foram combinadas e evaporadas atè à secura in vácuo, 0 resíduo foi cristal içado a partir de EtOAc: diluído com Etpara. dar origem ao composto do títulos (pa f „ 165-175°C>. TLCi gel de sílica SF <90/10/1/1 de CH^Cl^/neOM/H^O/HQAc) R.p=0,22 RMNs consistente com estrutura HPLCϊ 96? 3% M.S» s M+H= 4Θ1 (FAB)

Anal« Cale , para N .· □.-* - 0, ô5I~U0 ··: ··' -- <.· is ··· c, 64,96; H? 5,13; N, έ,'ά ? tso Encontrados? c5 65»05ξ H, 5520? N, 20, 66*

íh- í C RS)—N~(2 a5—Dihitir o— í —metil—2—oxo—5— í z—pi rid i1 benzodiazepin—5—i1?—i H—indq1e—2—carboκamida

Uma solução de 3- (Rtí)-ami no~1, 3—d i hidr0—1 piridil1-2H-Í 5 4 - ben z od x a z e p i n 2 0 n a (20 mg 3 0(â f O CH„C1„ <2 ml) foi tratada com cloreto de indoIe-2-car mg? 0,080 mmo le) e 0 pH foi ajustado para 9?5 com <11,5 μΐ? 0, Θ85 sTíiTíO le) 1 A reacçSo i0.1. ag 1 tada 10 c r oma tog raf ad a sobre gel de sílica (25/ —uiw f- i 1 ·~·"'ι— { V — mnriu 1 s) «Η! de CH^Cl^/rieOH/H^O/HOAc) As fracções da produto combinadas foram purificadas até á secura» dissolvidas es» EiDAs_.s la Vtíds.b com água í 1 -A) 3 e soluçSo salina , secas sobre Na_SO,, * ^ H’' f i11rad as s purificadas até & secura„ 0 composto do título foi cristal12 :adct a partir de ht.^Os C ρ.. f = 2/4-2/7°C) TLCs gel de sílica <2.5/10/1/1 de CH^C 1 ^/MeOH/H^O/HOAc) Κ*=0„29 RMN5 consistente com a estrutura. HPLCs 98,8% M.S« s M+H= 41 %j (FAB)

para Ji.*f iV -_í i ^09iC4 μ n »1 „4H c, 66,29 ρ H 5 5 ? 26 ρ N, 15 »84 Cr. 66 9 í 2 p Hs & B N, » $£· ccr l xJ » J,J ,. *> . $ $ t1 ^ EXEMPLO 25 ( RS ) —N— (2»5—Dihitiro—1-(2—meti 1 srooi 1) — 2—qmo—5— C2—piridil) — a íSí-1 «4-benzQdiazepin-5-il )—N -(5-metilfenii ?-ureia 1.93-DihidrQ-l-í2-nsetilprapil )-5~(2~piridil )-3(RsS>~ — C C henziloxicarhon.il) - sm i η o J ~ 2H- i ,4-benzodiazepin—2—ona (ΒΘ mg , 181 mffio 1 e) foi dissolvida em CH^Cl^ (7 m 1 ) com HOftc (Θ?5 íisl)s arrefecida até Θ°0» sendo feito borbulhar HBr Cg-ás) na solução i durante* 3© minutos» Fez-se esguichar a reacçao com N_ (gás) durante 1© minutos, 'fazendo-se a purificação in. vácuo=, ε o resíduo foi tratado com NaOH 1M (aquoso) e extraído com EtOftc Í4x)» As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na^SO^ e filtradas» 0 filtrado foi concentrado até 2Θ ml e a soluçlo de EtOAc foi tratada com isocianato de m—tolilo (25,B μΐ,, ©,2©© 50 5 •Lw °C durante lo minutos a mistura da ;rada até a ml e o título do composto foi aç-Mo 5 (p „ f„ 236-239 °C> . FLu s gel de sílica (8@/l©/i de CH^Cl^/MeOH/MH^uH conc.) R.}-.=ô5/2 RMNs consistente com a estrutura HPLC5 99,©% M.S-: M+H= 442 (FAB)

Encontradoss -9. Cí“. -· H.~-z ~γ 1^1 r~· 0 T~. 1 >©,2bH0U Λ, τ' \~J «sà>> .'d. c, yc% c;rl * μ • -· 3 - 4 u n 3 è52is W, 1 5 q 7 C* r* Ur 5 /w9»5j H3 6,©7; N, 15.7Θ

Ο ϊ EXEMPLO 2é C R5) — N— (2«5—dihidro— i —mgLi 1 —v—o;<o—a—f sn i I—1H— í , 4—bsnzodiazsoin—5— il)-N -C5--indanil)uraia (RS)~ í,3-di hid το-1-meti1-3-C p-ni trofsniI dmicarboni i > ~ amino-5-feni1-2H-1,4-benzodiazepin-2“ona CΙΘΦ mg, 0,232 mmols) e 5-aminoindano <33 »3 mg, Θ,25Θ mmols) íor am combinados em DMF f 3 ml), tratados com tr ietilamina (48,7 μΧ), e agitados num banho de óleo com termosta io ligado par a 50°C dura nte 16 horas» A DMF foi removida in vácuo e o resíduo foi tratado com Ho0 e extra ido' com acata ta de atila (3>t) » Os sstractas orgânicos foram combinadas, lavados com solução salina CiX), secos sobre Na^SO^, filtrados, e purificados até à secura» fí cristalisação a partir do acetato de etilo deu oriqem ao composto do títulos íp«f. 233-5C'C>. TLCs Sílica St (160/1Θ/1 de UH_i; 1 _/HeliH/NH - OH conc») «.*=0,52 RMNs Consistente com a estrutura do título HPLC s Pureza PP ,= 7% M.S. s n+H a fa/e~ 420 (FAB) tínai 1 Γ* „ Π^Γ’Λ Π_ M 1^.1 i i = V_ _. Λ U. a p-_*i V4 4 ^ ~ b.ncon trados s C, / 9 wõ a H, 5 5 7 0 , N , 13,20 * 3 ~j~ n j, * ·-* fí 5 ,42¾ N, 13,56

EXEMPLO 27 1 ,3-Di h i d r 0—5— \ 5—h i d r ο κ í i nd ο I e—2-c a r bon i 1 am 1 η o) -1 -ais t i 1 -a- f en i I -2H-1»4-benzQdiagepin-2-Qna 3 í S) ~ (—) —3—Arnino-1 ,3~di hidro— l‘-me ti I ~5'~ t eni 1 ·~2Η·~ 1,4- (5 ffll) e 1 & g 5 $ r. Gô iTiíTlO 1 Qn 63 mmol) f Q Γ; [MF ί 1 ·. A ml)« r1” τ*\ hiu çr t,N ,J sufic ien t- = il*. -/ det esr* ·|* jj3“0 s d< ΙΓ-δ amb .tente dui in vac UQ* 0 res ,do com EíOhc . A son •ato ds 5c dio sendo entSa SBC· ité à secura in lnados numa sustura g, 0,56 mmol) fai tornar a mistura = Merck) ,= A mistura com ácido uo a 90°C durante a s (p.f. Í20 '—130°C ( TLCs Bei de sílica (10% uH^OH em CH.-sCl.-, > Rj.=0,/3 RMN; Consistente com a estrutura, observado H„0„ HPLCs Pureza superior a 94,5% M„S„ ISo molecular a m/e = 424 r- Ur e ;oe,H-aN gO-r »0,55Η.70 s. 69,12? H, 4,9©? M, 1 O C?iS £>9’* 34 H* 5,©1? N, 12,52* trt c on t r ad os ;i

EXEMPLO 28 í «5—Sihidro—-5—(5—carbQKifflgt.iloxiindQle—2—carbemil—atnino) —1—gie— til—5—fenil—2H~1,4—benzQdiazepin—2—ona 1 a 3-D i hi d ro-3- í3—hidγοκ i indol e—2—carbon i 1 antino) — 1 — me— t.il-5-fenil-2H~l s4—benzodiazepin-2—ona <0,1 q , @,236 mmol) e ácido iodoacético (0,844 g5 6,236 mmol) foram combinados em DMF saca (2 ml) e tratados- com hidrato da sódio <18,8 mq da uma \ suspensl O a 60% em ól θυ ίΓΐ X Π -ΞΓ f ÕX1 3 ό , 4 / 2 iíHTu.fl) „ A mistur "f r\i agi tada à temperatura ambiente d lí r a.n l.s 1 hora 3 sendo erí tião £* V -S. pO ='" -ÔÍ Q até à secura x n v a c u 0 „ A 0 fSSx O C! O adicionai Γβ.ΓΠ’-" ”-0 água 5 a. té á Ir-SC Lt f -& in vaci P -S -£l dar 0 rxgem ao CDíTipD' 9@ :'C du Γ3.Π ÍLS C?. Γ: 1 - X t M q solução diluida da bissulfito de sódio, s em seguida bicarbonato da sódio saturado,, A fasa aquosa foi lavada com EtOAc , tornada SLioica com HLi oN, a axtraioa com EcOhc» h camada ácxda aKfraxda foi seca sobra sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura in vácuo., O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica tazendo-se a eluição com 1ΒΘs íΘs í s 1 de CH„C 1 _ siieDH;HOAc sHo0„ As fracçSes do produto foram evap resíduo foi triturado com éter título que fox seco in vácuo a vw^u durante a noites <.p; = í 1 50— 1 S0 °C- í ·ΐ· ? s „ TLU s Be 1 de sílica (18® s 10 s 1 s 1 de CH0C1s CH-^OB s HOAc s 0 ) R ^~Θ, 19 RMM s Consist ente com a. estrutura, Et._.0 e ?-U0 observados HPLC s Pureza superior a 83,2¾ M„S. Μ + H a m/e = 483 (FAB)

Anal. Cale, para Ο,7Η^ΝΛΟ5·0,05Ε 1:.,0.-0,7^0: Γ A5 40» H 4 „ Kl 1 i » *—** 5 --'w 3 ~T / sj f i 3 f 3 l—:j * *» 3 i. 3 .C-*-.: 3

Encontrados? C, 65,53? H, 4,49? N, 11,IΘ„ EXEfiPLO 29

N— {2»3HQi hidro— 1—(2—hldroxletil) —2—oxo—5—feni 1—1 Η— 1,4—bensodíaze-in—3—i 1) —N — C 3—sieti 1 f eni 1) —ureia 3-< KS) -1Aflíino-1 n jl η X u r O -1- Í2—hidroxii odiazep ΐπ-2-ona <0,45 g, 13 5 mmol) foi \ i*Ú ffi 1 / l~ traoada l~om lSC3Cl5í.ns11Q DS O UltóuXX 1 tíO λ 1 u 2h / o. mmoi 1

a misturas foi agitada á temperatura ambiente durante I hora, sendo então evaporada até à secura in vácuo» 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de s-ílica fazendo-se a eluição sobre gel de sílica com 20¾ de acetona em OUC1, fracsyOfcfS do produto foram evaporadas até à secura in vacuo e o resíduo foi triturado com éter para dar origem ao composto do titulo o qual foi seco in vacuo a 65°C durante 2 horas? <p»f» 13-S-Í54C,C) . TLC 5 Be 1 de s í 1 ic a (9€> s 4 s Ç>, 4 s % v 4 rt- =:u 3 24 RMNs Consistente com a estrutura. HPLCs Pureza superior s 9957% M. S» M-i-H a m/e -- 429 (FAB 5 ri** CH.-jCl.-j SCH^OHsHOAc sH0Q)

Anal» Cale» pa ΓΒ. C.-iCr H .-,^Μ ^ 0 » _ 07 £ i_0 11 *~Ô r. ^ He-tO c, 68587? H 3 5 3 831 N, 12,71; En c on t r ad os s L.· 3 68,83; H, 5363s N, 12 H58 =

Emliura as especificações' anteriores indiquem os princípios do presente invento, com exemplos proporcionados com fins ilustrativoss será tomado em consideração que a prática deste invento abrange todas as variações, adaptações ou modificações usuais-3 tal como se situam no âmbito das reivindicações que se ΈΞ- 0 Q Lt iêf ÍB 0 SCíí.i X V -£\ i. ξ—Ό ~ΟΞ?£Ξ· =

Claims (4)

RE IVI ND I CftÇgfES lã« - Processo para a farmacêutica útil no tratamento da. preparação de uma composição reacção de pânica ou de outras perturbações neurológicas envolvendo a indução directa de -analgesia, anestesia ansiedade, e útil para ou. perda de sensação & de dor * caracterizado por se misturar uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CCK s/ou das gastrina da fórmulas ) em que R* á 1 o C,, alquilo linear ou ramificado, X^-cicloalquilo, :CD0R6, -X 12C0NR4Ra „ R X12! / R ·. j ν. 12__ Α DU Λ ΟΚ ? R*" é fenilo s ubst ituido O u nao sí ubst.'! Lux do < e m que os su bstitui n- tes podem s er 1 ou. 2 de entre ha 1 o ? alqu ila inferio r=, carboMil í*5 1-5 itro ou -CF_)i -XizCOOR H " 4~pir idilosi H 0 H 0 H 0 H 0 tí lf Η lí U I. 1 £i R"" é M~CR/ ou N-C —|\|K —CR* ou W-CCH^R 8 3 R** e cr. R‘~’ são independentes v A sente κ QU BsTc C cmbin •ação c om D M do /! *=% grupo NR R τ d r Hl a rr» uãí anel heteroc iclico com membro Ό... saturado OU HâQ Sfi c u r* a cl o 5 não s Ubsti tu.ido ou mano- ou dissubst itui dop ou anel heterocí clico com 4-7 rnembr OS fundido com bensd em que o referido anel heter ocícl ICO OU. o referido ane 1 heterocíclico fundido CDili benzo pode conter um segundo bete roátomo selecci onada d gs cc.r} ·ζ·_ re Q e NCH _ e a C s) sufasiituints(s) é/são s-eleccionado(s) independer? temente de entre C.,_a alquilo? Í-Γ alquilo de cadeia linear ou ramificada ou fenilo substituído ou não substituído (em c i c1oalqu i1o s cc— ou íJ-naf tilo, que as substituintes podem s Δ <=; -OH ? -r íR 'Rw, alquilo inferi xí2or6.; : ou aicoKi inferior). uu 2 de κη Lfg isaio» οοηκ 4-piridilo? -no,. nnnR .a ) ) I Η ch3 dS H X2 :^cJQrbo· I χ3 é H, alquilo inferior, ciclo alquilo inferior. Χ^ΟΟΟΒΤ 10 u » H ou -DH onde R'“' é CR/ , ou então è H; ré 1 ou t- alquilo de csoeia unear ou raroiTicaoe., aceitável coo um veículo X ~w* ou ο seu sal farmac@uticament f a rrnaceuticamen1 2â n -- Processo para a preparação de uma. composição farmacSutica de acordo com a rei vxnd3.Cação i caracterisado pors 1 „12 . , , A “C.I‘_ ioalqux xo 5 R" ser H, C4 . alquilo linear ou i Ό X L· · i 'f Íi C X^CDDR , "X CONR''Rd, ramificado5 4 / P ou "UR f f sn i 1 o sti bs tituido ou rv So SUbsti tuid Q (e?fí! qnç 03 Ufesti tu in tes podem ser i ou 2 tifc? H’D 1Γ.Γ 0 h-5. lOj alquilo nteri or s n i t rOj -CF,); — v 1 “ Λ "* " -C00R6 § _ jC, q C* *“ 5 4 p I. xu x 1 o b Í~I J_1 HO HOH II ti n __ li li » ‘-CR' ? - NCR / ou -NCNR/ tf R4 e R“ são independentemente R° ou em combinação com o N do 4 cr. - _ grupo NR R'"' formam um anel heterocíclico com 4-/ membros, saturado ou não saturado, não substituído ou. mono- ou dissubstituidD, ou anel heterociclico com 4-7 membros fundido com benzo em que o referido anel heterocíclico ou o referido anel heterociclico fundido com benzo pode conter um secundo heteroátomo ssleccionado de entre 0 e NCH-, e oís) substituinteís) é/são seleccionado(s) independentemente de entre alquilo? w1 Rír, é H, r "Ι , alquile “O R7 & a- ου β-naftilo de cadeia linear ou ramificada? que os substitu 5 me t i 1 α 5 inferior), 2-s P fsnilo substituído ou não substituído « í S:-ii intes podem ser í ou. 2 de entre halop "MC!2? a1coki etilQp CF-y, CN, COOH v 120R’~' 5 ou tj Λ 3-j 4—piridilop H c CH2CON( Et) 2' CH2CON α· ch2co /3, NCH3, or CH2CH2COOEt; nij 4-ni f idi 1 R'“ ser I Ί (CH2)3COOH η Cl—UjVcONH-, conh-, v^y ONH-, c I Η 1¾e H ou é Phu ou _ o 0 II c 1 Çi ou. então R* " =H j X1 é H, Cl? ou -CH^s X ' é 0 H ou sou sal farmaCéut-icamente aceitável -3.S a * - KrotKbSo psi* ci a preparação de um· ’f 3. Puí-S-C £rl_l’tXCa útil no trata ,ΠπΕΠ to da reacção de pânico pe r t urbaçSes n ou τ o 1 ócj x c as Bnvol vendo ansiedade5 c 0 DiTiPQS i c tí o . Z ~ Λ ^ I ZHJ f{ i por SSí mi sti .i.rar uma qmantida do eficaz dB n.w compos ta sntacjon ista □ te? L-Ur·-. e/ ou da g astrina que S 3-N- “(2, ί -< Dii sidro — 1—met i1~2—o X O “ -5-< p-t olil t 1H-1s4~ ben sodiasepin- —3~i L1 í ~ -ÍH -indole -2-carbOK ami da s 3--N- - 1 \> i Am l ϊ ·->“ ú ir lidro “1s9~dimptil “2*" -,-5,,,-,-..==}... f 0Π JL 1 i 1H-Í,4- ben e od i a e θ“ pin- -3„j LI} _1 i J. i -l“ind 01 E 2 C S f* D Ο X BíTí J ; η -Ltíá tj (S)--M-(233-Di hidro--Í -meti 1 -2~οχο~'α—f eni 1 -iH—i s 4~benzQdiazepin--3“ -il>—3-fenil—2—propenamida» (S)™N~(2 ? 3-Dihidro-t-meiil-2-oxo-S-fenil-lH-i? 4~benzQdiazepin-3--· -i 1 > -N - < 2-c.1 orof eni I) -ureia ? 3-Dihidro-3-(5-carhoximetiloxi indole-2-carboni1amina)-i-meti1-—5—feni1—2H—15 4—benzod iazepin—2—ona, 33-Dihidro-3-(5-hidroxiindale-2~carbonilamino)-í~metil-5~fenii--2H-15 4~ben zodiazepin-2-ona, (S)~N-(5-(2-Fluorofsnil)-2 F 3-d i hi d rα-1-?ηε· t i1-2-ox o-1H-i.4-benzo-d i a z e p i n - 3 - i. 1) -4- (tr if 1 uoromet i 1 > foenzamida s 3 (S) - í +) -15 3-Di hi tí r 0-5- i 2- f I uorofsn i I ) -3- C 2-indo I ec ar boni 1 amino > · -1-meti1-2H-13 4-benzad iazepin-2-ona3 3 i B >-( + )-133-Di hi d r0-5-C 2—f1uorofeni1)-3-i3-i odobenzoxiamina)-!-meiil-2H-l 54-benzotí iazepin-2-ana? 3 (S > — ( —) — 1 r.3—Di hidra—3— (2-indo Iscar boni 1 amino) — i—meti 1—5—f eni 1 — —2-H-í,4-benzodiazepin—2—ona, ‘X* n \i3o L-;x;!.Lriv u i-metil .2 oxo—d— íen.11 xri 14 íjenzDdxazsrrpxn O" -i 1 > -2-amino-4-c 1 oroben zam.ida, 5-f en iI-í B-í,4-ben 3od ia z e- 4-Bromo-N-C 2 ?3-d i hidro-1-meti1-2— α pin-3-i1}-ben zamida5 < S)-N-—xl 5 —N 3-Dihidra-1-meti I - 2 ~ o >; o ~ 5 ·-- f e n .i. 1 -1H - i 5 4-benzadia2epin-3-•i—five to κ x f sn 11) —u rs is, 1 ? 3—tí i hi d ro— i—me t i I—3 < RE; > — E 2-i1-2H-13 4-benzodiazepín-2-ona meti 1indole)carboniIamin s-f en— Carboκ 1 meti 1—i ? 3—d ihidro—-5(RS 1 —H~1j4-benzodia sepin-2-ona, indolecarboni1amino)—5—feni1—2— 3íS>-( + > — í,3-Di hidro-3—(4-c1oroben -meti1-2H-13 4-ben zod iazepin—2—ona, ηίάκηο.ί-Ε I uc ofe-nil) —i — —Me toK .1 f en i 1 5~ f en x 1—1 Η— 1 > amino> carboni1)aminoj~N,M~di 3 4-benzadiazepin-i-acetamidas ti 1 ** 5 dihidro- l-(C3~í C((4 —fenil-lH-1 Clorofenil)amino)carbonxl) 4-benzod iazepin-1-i1)ace ti .mino)—2,3—dxhidro—2—o !··; o—5— jpirrolidina» (R) — N— í 2 3 3—Ui hidro— 1 —meti 1. — 2—οκο—5— f eni 1 — 1H— 1,, 4—ben zod Iazepin·--3· —il}-N -{3-metilfenil)-ureia. 3-C C ((2~ClorQfen.il) amino / carboni I "lamino}—N sN—dietil-2j3—dihidro--2--OKO—5-f eni 1—1 Η-14-ben sod iazepin-1 -ace tamida ? < R)-N—(2 53-Dihidro-í-meti1-2--i1)-N -(3—bromo fen i1)-ure i a j 5-f eni 1H-Í,4 V- .o od spxrr ou (R)~N~ —il)-N 3-Di hidro- í-me til· (4—met i1f en i1/-ura o ko~5— fsn i1 — 1H—1,4—ben zod i a zep in—3— ' n -ft \ -y* ·-% ** · tf 1' V ^ (R) ~N— (2 5 3-dihitíro-l-msti I —2—oxo—5—feni I---1H— í , 4—henzodiazspin~3--il)~M -< 3-carboxif eni1)-ureia, (R)-N ( 4Í ι;> ύ d X Ϊ IX Q i Q--l-met.il —x 1) — N -íS-indani LI>—ureia. 2~oxo-5-~Tsnx 1 — 1 Η— 1, 4~benzod iszBpin-3- N—í 2»3—Dihidro—1—meti1—2-oxo-5~feniI-iH~1? 4—bensadiazepin-3-i1)-N “í3“-carboKÍmetilfenil)ursia, í R > —N~ C 6—fím i no—3— pi ridinil) —N — (2,3—d i hid ro- í —meti 1 — 2—ox o-5— f e— nil-iH-1.,4~-henzodiazepin-3-il ureia, ou N— !i 2,3_Di hidro— 1 — (2-hidroxieti 1) pin-3-il)-W -(3-metilfeniI/ureia, ou seu sal farmacêuticamente aceitável* P f-“ =_!!_ 'E;33C; -Π :~A sreparação de uma composição farmacêutica der acordo com a reivmaicaçãa 1- caracr.en.sauo ραίο composto ser 3(S) — C—) — 1 ,3—dih.idro—3—(2—indolecarbonilamino) — ! — meti 1-5—f eni 1—2H—i , 4—benzodiazepin—2—ona, ou. (R)— N— (2,3—dihidra— 1-metiI-2-oxo-S-feni1-1Η-154-bensodiazepin-3-i1)-N -(3-meti 1fe~ nilíureia, ou seu sal fsraiacfu 1 icamente aceitável* &ã» — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil no tratamento da reacção de pânico ou. de outras perturbaçSes neurológicas envolvendo a ansiedade, caracterizado por se mistura r uma quanti Ú -5 d 0 eficaz do composto antagonis CCK e/ou da gastrina 3 (S5 “ (->-1,3~d i Hid ro-3— < 2 -indoleca aeiino) — 1 —me t i 1 "3—feni1—2H- l 3 4— ben zodi azepin—2—ona = ou seu τarmac'e'u.cxcamen%_e aceitava •de /s* — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica útil no tratamento da reacção de pânico ou de outras perturbações neurológicas envolvendo ansiedade3 caracterisado por se misturar uma quantidade eficaz de composto antagonista de CCK e/ou da gastrina {R)-N~<2s3--dihidro'-l—metil-2—dko—5-fenil-lH-i 4-benzodiasepin—3—il) —N -Í3—mefcil fenil )ursia, ou seu. sal farmaCtuticamente aceitável« ) X r Ss-» - Método para o tratamento da reacçSo de pânico de outrs perturbações n euro1ógic as snvo1vendo a an sxedade s caracterisado por tompr eender a admini straçSo de uiiíc j q u an t i d a d e eficaz de um composto antagonista de r-. í~. 5.·- r-.Jt-.tt, r-1 - wWf*. fcr/ t,*í~í í-jcI gastrina da tormuia; em que R~ é H5 C1_A alquila linear ou ramificado^ cicloaiquila, xízcoorC3h -x^ONR4^, R4 VÍA“M ί·ί - <V 5á4 „ 1 /,,dÍ5 ju λ UR ; h!"~ 0 fenilo su.fastitu.idc ou n-lo substituído Cem que os substituin-tes podem ser í ou í •J 0 da en tre halo 5 dlquxio in fer 5 .,12.,____6 _ "X LUUK p 2- 5 3-, 4-pi rid 11o H 0 I H DU &-CCR r. < ou em coíTsbina ClD CQffi O N dO H Q π n Η u H 1! SI Si a 5 grupo NR'R formam um anel heterociclico comi 4—7 membros, ou nS o sa turado3 n-3c< si. ibstl tu idõ 3-'-U mono— ou tu ido ·,· ou anel heter oc íc1ico com 4—7 membros- q Οι ban 20 em qua o retsr ido ane X heter ocícl ICO ou o referido anel heterociclico fundido com beno pode conter um segundo heteroátomo ssleccionado de entre 0 a NChL e o(s) substituinteCs) é/sao se1accionadofs) independentemente de eiϊtre C.. a axquml*οp R° é H, Lf , alquilo de cadeia linear ou ramificada ou ’ I ~*£3 cicloalquiloí R/ ê «- ou fi -naftilo5 fenilo substitu Iflu ou nSo substituído i em que os substituintes podem ser 1 OU. 2 de entre halo. -NO, -uH ? -N R‘R’% alquilo inferior» CF-z „ 0N, COORtt, X1^COOR w dk. ou a1coxi inferior)5 2-, 7,-~ 4~pi r idi1o H ow 12 é C,_c alquilo de cadeia linear ou ramificada., ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.. Vã. - Método de acordo com a Reivindicação 8 caracterisario por s :icloalquilo. 1 12 R‘ ser H, Ci „ alquilo linear ou ramificado, X" - Xi2CODR* -x^conr^r3, Xl2N ou X1^OR ? 7 R ser femlo substituído ou não substituído (em que· os substituintes podem ser í ou 2 de entre halo». alquilo inferior., nitro,, --CF-} ·,: -X"^COORQ: 2-, 3~? 4-piridilog O HO HOH H H !t EI II !i R'“' ser •-CR/5 -NCR' qu -NCMR7 -=3--5 - ò R ' e R serem independentemente R ou em combinação com o M do ã. s grupo NR R'~ formam um anel heterocíclico com 4-7 membros» saturado ou não saturado, não substituído ou mono- ou dissuhstituid-o., ou anel heterocíclico com 4-7 membros condensado com benza em que o referido anel heterocíclico ou o referido anel heterocíclico condensado com benzo pode conter um segunda hetercátomo seleccionado ds entre 0 e WCH~ e oCs) substituinteís) é/são seleccionadoís) independentemente de entre alquilo? 88 X1· ser C^ alquilo de cadeia linear ou ramificada,, ou o seu sal farmacêuticaraente aceitável. ie»a„ Método de acordo com a ReivincíicaçSo 9 caracterizado pors R1 ser H, ChU, CH„CH Ca,CH(CH?>of CH -CH„CH„OH,·CH^COOH, CH„COOEt. jê. j£. jL <£. CH2CON(Et)2> CH2CON CH2CO CH2CH2COOEt; ser fenilo, 2-F-feniio, 4—CH-y-fenilo, 2 •j ou 4-piridilop R ser i ( G f X M Cl—U I >~CONH-, CONH-, V^V ί— Br ONH-, J i’ X . C% ·©- nhconh-, /Ci nhconh-, 0 I (A R“"" é H ou —OH, quando R" é PhC ou -V \c -ν'··*· 1€J ou então R "—Hg X1 ser H, Cl 5 ou --09-5 X' ser Qij 11 sa - Método para o tratamento da rsscçao de ρ-lnico ou de outras perturbações neurológicas envolvendo ansiedade 3 csracterizado por compreender a administração de uma quantidade sficas de composto antagonista de CCK e/ou da gastrina que é λ-Ν·~ (2 j õ-D i h i d r o-1 —me t i 1 -2-o κ o-5~ í p- to 1 i 1) -1 Η— 14- ben z-od .i a z ep i n-3-il)-ÍH-indole-2—carboKamida? 3-N- (2 , 3~ D i h i d r o— 1 9—d i me til —2—ox o—5— f en i 1—1 Η— 1 s 4—ben z o d i s z e o i n -3—iI) — iH-indole—2—carboxamida5 3-N— í 2 ? 3-Di hidro— 1 , 8—d imeti 1—2—oxo—5—f en i 1—1H--15 4—ben zodiazepin-3-i1)-íH-indole-2-carboxamida, <B)-N-(2 5 3~Bihidra—1—metil-2~oxo-5-feni 1—IH-1? 4-ben zod iazepin-3-i 1) -3-f en i 1 -2-propenaniida, < S)-N-(2 5 3-Uihidro-1-meti 1—2-oxo-S-feni1-1H-15 4-ben zodiazepin- í —il)—N ~í2~clorofen.il)—ureia, f ri F-n—rS- 's— h i d f" u >; ixnúole- :arboni1amino)-i -metiI - -fenii- -2H- . 4—ben z qc! i a z & p i n- -oni < S)-14—< 5— < 2—F1uorof eni1>-2«3—di hid ro- í —metii -diazepin~-3~.il )-4---( trif luorcmetil Ihenzamida, -o:·; o- i H- i 4-ben zo- οίΰί-\τ/“ΐ,o—L>ini.dro—d—(2 — f iuurctte?nil ) -í-meti I-2H-1 ,4—benzodiazeoin~2“ona, • <.2-indolecarboni lamino )--- 3(S)-(+)-153—Dihidro-5-< 2-fluorofeni1) · -meti1-2H-1, 4—benzcdiazepin—2-ona, - i od oben s o i1am i η o > - í Γ. C S 5 --(-)-1 „Di hid ro-3- < 2—indo 1 ec arban i 1 am ino) - í —me ti 1 -5- f en 1 i --Η— 15 4-ben zod ia z ep i n—2-on a., 5“M“ (2 5 3-uihid ro-1 -meti 1 -2~o>;a-5- f en i 1 ÍH~ 1 s 4-ben zod iszspin-3--il)-2-amino-4™clorobenzamida, 4—BrOiiiQ—N— í 2, pin-3-i1)-benzamida, -οκα-5-fenil-lH-l,4-benzodiaze- 1,3—Di hidra—O— í 2-f luorof eni 1 > —1—metil—3ÍRS)'—L2 -< 1 le>-carhoni lamino J-2H-1, 4-her>zodiazepin~2-ana 5 •meti linda- (S >“N-(2,3 ili-N -C D i h i d r o-1 -met i 1 -: me tax i f en i 1) -ure o ;·; a—b - f en i I — i Η -15 4—ben zod i a z e p i n —3— ' 5 15 3-d i h i dro-1-metil-3iRS)-í2~i i1-21-1-1,4-ben zod iazepin—2—ana, ;i1indole)carbani1aminai-5-fen i(S} --·i +) — i , 3-Dihid ro-3- í4~c 1 orobensai 1 amino> -5- <2-f 1uorofeni1) ~ 1 - -meti 1—2H-Í, 4—benzodiazepin—2—ona? •5-·C C ((3--Met.DK i f en i 1) amino > carbon i 1) amino 3-N , N-diet i 1 —2 , 3-d i hidro--2-okc—5-f enil-lH-1, 4-henzodiazspirí-Í -acetamida 1-í (3— C (((4-Clorofenil)amino)carbonil )amino)-2s3-dihidro--2-o>io-5--fenil-iH-i ,4—benzodiazepin-i-il)acetil)pirrolidina5 (R) -N- í 2 , 3-Dihidro-1 -metiI -2-o:·;o~5~f eni I — iΗ-:ί 5 4—benzodiazepin-3— —il )~H - C3-metilfen.il)—ureia, 3-íí{<2—Clorofenil)amino)carbonil3amina>—N,N—dxetil—2f3—dihidro--2~OMD-5-feni1—1H—1,4—benzodiazepin—1—acetamida, iR) -N~ (2 5 3-Dihid ro- í —meti 1 -2-oxo-5-f en i 1 -1H--1= 4-benzDdiazepin-3-—il)-N -(3-bromofeni1)-ureia, ou CR) ~N~ C 2,3—Dihidro—1 -meti 1 —2-oxo—5-f en i 13 4-ben zodiazepin-3-—i 15 —N - C4-mati 1 ferii 1) —ureia, < R) -ím~ C 2,3-d i h i d r o- í -me til —2-ok o—5—f en i 1 - i Η— 1 ,4—ben z od i -a z e p i n--i1)-N -C3-carboKifenx1)-ureia« { K) — N— í 2,3—dihidro— 1 —meti 1—2—ακο—b—f eni 1 — 1H—i,4—benzodiazepin· —i1)-N -C5—indani1)-ureia„ Μ- C 2 j 3-Dibidro-l -metil—2-oxo-5-í eni 1- ÍHS-1, 4-benzodiasepin-3~i 1) “N— - C 3—car boKimeti I f en i 1 > ureia nil-lH-l s4-benzodia2epin-3-iI ureia, ou. í\!~ (23-Dihidrn-1— {'2-hidro5iiet.il >—2—qkq—5— f enil—iH—1 ,4—benzodiaze- r pin~3~il )~N -<3-metilfenil /ureia, ou seu sal farmacêuticaments aceitável. 12§, - Método de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por o composto ser 3(3)-(-) — 1,3—dihxdro—3—(2—mdolecar-bon i 1 amino)—i-me ti 1-5-f eni 1-2H-1,4-ben 2odiazepin-2-ona, ou CR > -—N—<2,3-dihidro-i—metil-2-aKO-5-feni 1-1H-1,4-benzodiazepin-3- -il)~H -(3-metilfenil)ureia, aceitável. ou um seu s; r a rmactíu t z c amen te 13§« - Método ps de outras perturbações nsu. terizado por compreender a de composto antagonista de hi dr0-3-C2-indo1ecarbon i1 diazepin-2—ona, ou seu sal ra o tratamento da reacção de pânico ou rológicas envolvendo ansiedade, carac-administração de uma quantidade eficaz CCK a/ou da αas trina 3(3)-(--)-1,3—di — τ ârnino)-1-meti1-5-feni1-2H-1,4-benzo-rfikaCeuticsínsnte aceitável. MétudO para o tratamento da ie pânico ou de outras carac terizado eficaz de c perturbações neurológicas envolvendo por compreender a administração de uma omposto antagonista de CCK e/ou d ansiedade, quantidade gastrina CR) -N- (2,3 d i hidro-1 -meti 1 -ii )--N -(3-metilfenil Jureia aceitável, ο κ o-5-fen i1-ϊ Η-1,4-ben zod iazep in-3-du seu sal farmacâuticaments 15§. ~ Método útil anestesia, ou. perda da sensação ender a administração de um. para indução rflrecta dí de dor, caracterizado a quantidade eficaz an a i g es i a, por compre— de composto J esn que R" H = 11DUX 1 u I Xi iSSf OU f SiTi 1 í içado ; „12 •c ic 1 oa 1 q u i 1 a ;i "COOR 12 a 5 -X CONR R , b fenilo su bs t i tu i d o ou \ não • bstituido (ssn que o-=> substituin- !-.Sb jjC-tíSiTi ssr X ou Li de en tre Η&ΐο* 3.101 j.i 1 0 inferior3 uarliux ilo5 nitro ou - ,rc \ Uri -^r .· a _ « -Xi2C00R&? 2- s 3—9 ^_ ρ i r 1 d i 10 5 H 0 H 0 M 0 H 0 Π u li !! IS n H N-CR/ ou N-C-NR' ou - - urí OU N~CCH^>R/5 R'- sao independentemente R“ ou em combinação com o N do a. 5 grupo NR “R formam um anel heterocíclico com 4-7 membros, saturado ou não saturado, não substituído ou mono- ou dissubstituido, ou anel heterocíclico com 4-7 membros condensado com benso em que o referido anel heterocíclico ou o referido anel heterocíclico condensado com benso pode conter um segundo heteroátomo seleccionado de entre 0 e NCH_, e oCs) substituínteCs) é/são seleccionadoCs) independente-mente de entre CR alquilo?' H, C.,alquilo de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo? a~ ou {5-naftilo, fenilo substituído ou não substituído (em que os substituintes podem ser 1 ou 2 de entre halo, ~N0„, -OH, ~NR4R5, alquilo inferior, CF„ CM, COOR*, X12C00RS? 1 ρ ^ X“"'“OR1"·, ou alcoKi inferior), 2-, 3-, 4-piridilo, X’ Xa 3 Ni H 1 è OU O 9 SJ *í Ví Λ Λ é H5 ~N0o5 CF_,, alquilo inferior ou halop w «*· e X~ são ir idspsndentemente H, , OH ,= ha i o 5 a x q inferior. i ou sIldxí inferior* Xrl ^COOR^ 3 ou 0ΧΛ lia COOR“5 4. X ‘ é U, ou NR X é Up l'7 X *“ é C alquilo de cadeia linear ou ramificada* ou o seu sal farmac§uti.camefite aceitável» lóã» - Método de cs.racteri23.do pors cordo com a reivindicação 15 - 1 1 ··* X^CQNR4!^ K ser H 3 C. & alquilo linear ou ramificado, X'"‘"-cicloalquilõ, 4 rE á. * S . í—, J? *— X ~ J_COOR' R^' R ser τεηι ubsti nferi í o tui o r 5 SUDStltUlQC cu nso ) ; Π tes pudsiií u HO i-iOH i! il £1 Π. ser ,/ 4

1 0-0 uu.

2 de entre isa1 o= alquilo Xl2C0GR6! 2~j 3-5 4-piridilo? -P.R -NCR ou -NCNR' indepesndentemente Rw ou 0iTi C om b i n b.q ão O Dm o N do il e5 ** .. e K T OΓ ΓΠ & ΰΐ mn 5-. Π 0 i grupo NR! "OC %, C 1 i C O C CnTí tn. —7 membros, ss.tura.da ou naa saturado ? nSo subs tltuidO OU mono— ou dissubsti tuido,= ou anel heterc 3CÍC1 ÍCD CDiTi /1. *r ~7 membros condensado com benso em que o referido anel heterocíc1ico ou heteroci c1i co Lundenbádu com benso pode hsteroátoiTiQ se leccianado de entre 0 e NCH_, •Js s t i t u i n t s C s > é/sSío selecciona do(s) alquilo? e o(s) sub indepsndentemente de entre C R'" é H, 1 , alquilo de cadeia linear ou ramificada? R' ê o:— ou β—naftilOj fenilo substituído ou não substituído (em que as substituintss podem ser 1 ou 2 de entre halo5 -ND..,5 NH^, meti lo, etilo3 CF^CN? COOH v 120R'J , ou alcaxi inferior), 2-, 3-, 4-piridilo,

i I 1 φ _j. r— ser H ou -OH onde R'"‘ é CR/J du sntSo Riy é Hs r ser 1 du ϊ

X*" ser Η5 ·~ΝΠ_„ OH, halo, alquilo inferior, ou aleoKi inferior, 12UUDH ou CC1-L.C00H ? x'1 ser 0, NH, NCi-u, NX^uOOHs 12 V * ·*- ser C1_iC. alquilo da cadeia linear ou ramificada5 ou o seu sal farmac‘§uticaments aceitável. 1/2. - Método de acordo com á reivindicação 16 caracterizado pors R" ser H, CHT, CB._,CFL,f CH_CHCCHT)_5 1H, CHoCH^OH, CH.-jCODH -;i CH-COOE ~ 5 / CH2CONCEt)2, CH2CON

R- ser fenilo. fenilo R

I ch2co

CH2CH2COOEt; -CH_ Tsn :~5 3~s ou 4—piridilop

Ϊ1 Cl—((^VcONH-, CONH-, V^V

*

ο CH C, •i Λ ou então Ri'"’=Hs X ser Η ·, Cl § ou —CH-,s =*- £' Γ 0“ ou seu sal farmaCêuiicarnente aceitável Fietodo para indução directa da analgesia,, anestesia ou perda da sensação de dor ? caracteriçado por compreender a administração de usa quantidade eficac de composto anatgonista de CCK que é 3-M- (2 9 3- D i h i d r o -· i - me t i 1 - 2 -- o x o-- Cr- (p—tol i 1) — ϊ Η— 15 4-bencodiacepin-—3-i 1> -1H--indo Ie-2-carbaxam ida.

3--N-· (2.= 3~l?i hi d r d~ 1,9-d imet i 1 -2-oxo-5--f en i 1 -· 1 Η-1,4-ben sodia zepin —3—i 1) — 1 H-indo 1 e—2—car b?3X amida, 3-N- \2 s3-Dihidro-i ?8-dimeti 1 -2-oxo-5-f eni 1 ~1H-15 4--benzodiacepin--3~i 1) "-lH---intíole-"2~car'boxafflida, (S)~N~í 2 5 d~Di hi dro—1-meti1-2“Oxo-5—feni1-1Η—15 4—ben zod iazepin—3- 4

i =,3--Dihidra ( 5-car bo >; i me fc i 1 οκ i i n d d I s-v-c a r bon i lamine) ~i —meti 1 — -b-f enil-2H-l ? 4-·ben z od i a z s pi n - •ona * 13 3---DÍ hid rD-3- < 5~hid rox lindo 1 e-v-ca rbon i 1 amino) — 1 -meti I —2H-13 4- ben z od i a z s p i n -2-ona,, feni1— ( g ) f 5. d iazepxn· (2—Fluarofeni 1) —233—dihidro—i—meti 1— 2—oxo-IH-i ?4—benza— 3~il)—4-(trifluorometil)benzamida„ 3(S>~(+>~Í 5.3-Dihidro-b-(2-f luorofenil )-3 — 1 msx.x 1 zl"i x 3 4 benzdcí xazep 1 n z—ona $ in da1eca rboni1am i η o)- 3 í S) — <-!·-> — 13 3—Di hid ro—b— (2—τ 1 uorofsn i 1) —3 -meti 1-2H-1.> 4-henzod iazepin-2-ona, odabsnzaiIamino > — 1 — 3 í tí) -(-)-13—Di hid ΓΟ-3- (2-indo 1 ecarbon i 1 amino) --1 -meti 1 -5-f en i 1 -2-—Η—13 4—herrzodiazepi n -2-an a 3 -f enil-lH-i ,4-benzadiazepii x1)—2—amino—4—c1oroDenzamxda

^ 4—Bromo—W—(2 ?3—d i hid ro—1—meti1—2—αχo—5—feni1 — 1Η—1,4—ben zod iazs— ρχη-3-.ll)--benza m i d a s 13-* Dxhiuí· u-o i2 τ 1 uorοτsn.1 x ) 1 msox.1 L.z - 1 x iHSoil-iiidol^ ) —c ar bon i1ami no3-2H-1,4-benzod i az epiη-2-οηaf C S) -W- (2 3 3—Di hid ro-1 —me ti 1 -2—0ao-5-f sn il-lH-i , 4-fasnzod iazspin-3- V”* -R *\ il) — l\j — (3—meto;<ifeni. 1)- -ureia s 5 3-dí hidro~1-meti 1-3(RS3 - C 2-C1"meti 1 indo1e)carboni1amino3-5-fen 1~2H" I4-benzod iazepin—2-ona ? ar boK imeti 1 - i ? 3-d i hid ra-3 < KS 3 - < 2-inda.lecar bon i l amino 3 -5- f en i 1 -2 H-i 4-ben zodiazepin—2-ona, fluorofenil3-i < S 3 - < -ir3 - i 5 3-Dihidra-3- < 4-c 1 oroban zoi 1 amino 3 -5- (2 me t i i -2H-1,4—ben z od i a z & p i η-2-οη a —C ((í 3—Ma to κ i i sn .11 2-OKO-5—f en i 1 — 1H~ í amino3carbonil )amina3-N5N-dietil-: 4—ben z od i a z e p i η — 1—ac e t am i d -3» dihidro -(C3-C(<(4—Clorofenil)aminc f en iI-1H~í 54—ben zodi azepin- ) Ldrliun x 13 atuxno 3 —2 5 3—dihidro—2—οκο—5 i—iI)acetil>pirrolidinas R)—N—{2 ? 3-Di hid ro-í-meti1-2—οκo il)-N -(3—metilfenil3-ureia. fenil-lH- ; 4-ben zod iaiSyin-'-v -íC(í2-ClorofeniI> amino3 carboni13 amino}—N,N-dietiI—2s 3-dihidro-2—οκο-5-feni1-íH-i ,4-benzodiazepin—i—acetamida? R3-N~ < i13-N1 3-Di hi d ro-1 -me til -2-o ;-ío~5~ f en i 1 - i H~ 15 4- ben z od i (3-bromofen.il 3-ureia., ou pin-3- K 3 -N- í 2,3-lJihi d ro-1 -me ti 1 -2-oxo-i13-N -<4—meti 1feni13-ureia, renii- LH- 4 O :ri? Π -Λ', w d -:¾-:.v . L Γ1 — -1 R 3 —N— (2 ? 3—d i hid d‘o— 1 —met i 1 —2—οκο· il)— M — (3—carbosíifeni 13 —ureia» renil—íH—i,4—ben zodiazeoin—3- .3—dihidro- "uie i.x i · -cxo· -fenil-lH- ben z od I a z e p i n -3-

-il)-N -(5-indaniI)-ureia, N- (2,3-Dihidro-'1 -meti 1 ~2~qkq-5~fen iI-1H-í 4-ben~odia zeqin-3-i i ) --N -(3-carboKimstiIfsni1)ureia ? í C R) -N- C 6-Aífí ino-3-pi r id in i 1) ~U — í 2 3 3-d i hid ro-1 —me ti i -2-OKO-5— f e-nil-ÍH-i 94~henzodiazspirv~3“il ureia, du M-<2,3-Dihidro-1-(2-hidroKieti1)-2-oxo-b-feni1-iH-i54-ben zodiaze-pin-3~ii)-N -<3-metiIfenil)ureia. ou seu sal farmacêuticamente aceitável. 1¥ã. - Método de acordo com a Reivindicação i o, caracterisado por o composto s-er 3(3)--(-)-1,3-d ihid ro-3- < 2-indo 1 ecarbon i 1 amino) -1 -me ti 1 -5- f en i 1 -2-—Η—1,4-benzodiazepin—2~ona, ou (R > —N-< 2,3-d i n id ro-1—me ti1—2—οx o~5 ~ f sn i1-1H~ í = 4-hen zotí i a ze ρin —3— -il)-N -(3-metilfenil)ureia? ou um seu sal farmaciuticamente aceitável. 2Θ§·„ - Método para induzir directamente analgesia, anestesia ou perda da· sensação de dor caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de composto antagonista de CO< a/αυ. da gastrina 3 \ S > - i --) ~1,3-d ihid ro-3- í 2-indolecarbonil aminoí-i-metil-5-fenil-2H-l54-benzodIazepin-2-ona, ou seu. sal farmacfuticamente aceitável. 21ã» - Método para indução directa da analgesia, anestesia ou perda da sensação de dor, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de composto

antagonista de CCK e/ou da gastrina íR) -N- (>:, ò“~d i hid ro~ í ~ -iT!etil-2-Qí'io~5~f eni 1—1H-Í ? 4-bsnzotíia2spin-3-i I) -N -(3-mefci 1 f e~ niDureia, ou seu s-ai farmactuticamente aceitável. Lisboa, 1/ de Dezembro de 199Θ

J. PEREIRA D A CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.fi 1200 USBOA )