SK280173B6 - 1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 1,5-benzodiazepínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú a ich použitie v medicíne. Vynález sa týka najmä zlúčenín, ktoré sú potenciálnymi a špecifickými antagonistami gastrínu a/alebo cholecystokinínu (CCK).

Doterajší stav techniky

EPA0376849 opisuje skupinu 3-acylamino-l-alkyl-5-phenyl-l,5-benzodiazepínové deriváty, ktoré aktivizujú CCK receptor.

Podstata vynálezu

Predložený vynález tak poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

kde

R¹ predstavuje fenyl, C₃.₇cykloalkyl, C₇_nmostíkový cykloalkyl alebo Q^alkylovú skupinu, kde alkylová skupina môže byť substituovaná hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, C|.6alkoxykarbonylovou, C₃.₇cykloalkylovou alebo C₇. n mostíkovou cykloalkylovou skupinou,

R² predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu, kde substituenty môžu byť 1 alebo 2 halogény, C].4alkyly, nitro, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, C,.4alkyltio alebo (CH2)nR⁴, kde R⁴ je hydroxy, Ci^alkoxy, CO2R⁵ alebo NR⁶R⁷,

R⁸ predstavuje vodík alebo atóm halogénu, m je 0, 1 alebo 2, n je 0 alebo 1 a jej farmaceutický prijateľné soli a ich solváty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka (atóm uhlíka obsahujúci 3-polohu diazepínového kruhu) a zlúčeniny podľa vynálezu tak zahrnujú všetky stereoizoméry a ich zmesi vrátane racemátov.

V zlúčeninách vzorca (I) alkyl, ak je použitý ako časť skupiny substituenta, znamená, že skupina môže byť priama alebo rozvetvená. C__t,alkyl tak zahrnuje metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl alebo terc, butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-hexyl, izohexyl, 1,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl.

Pre skupinu R¹ znamená výraz C₃.₇cykloalkyl skupinu alebo časť skupiny, týkajúci sa monocyklickej alkylovej skupiny, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl. Výraz C₇.| imostíkový cykloalkyl označuje skupiny, ako sú adamantyl, norbomanyl alebo norbomenyl.

V skupinách R⁵, R⁶ a R⁷ výraz C₁.₄alkyl zahrnuje 3,4-cykloalkyl (napríklad cyklopropyl alebo cyklobutyl) ako aj priame alebo rozvetvené alkylové skupiny, ako sú definované.

Halogén pri definovaní zlúčenín vzorca (I) môže predstavovať fluór, chlór, bróm alebo jód-substituent.

Ak R² je fenylová skupina substituovaná jediným substituentom, môže byť vorto-, para- alebo výhodnejšie v mcta-polohe.

Ak R⁸ je halogén, je ním výhodne chlór alebo fluór.

Ak je m 1 alebo 2, sú halogenované atómy napríklad chlór alebo fluór výhodne v polohách 7 a/alebo 8.

Zlúčeniny vzorca (I) majú aspoň jeden asymetrický uhlíkový atóm (atóm uhlíka, obsadzujúci 3-polohu diazínového kruhu) a zvlášť uprednostňované zlúčeniny podľa vynálezu alebo tie, ktoré majú relatívnu stereochémiu sú uvedené vo vzorci (la)

kde plná trojuholníková väzba označuje skupinu nad rovinou diazepínového kruhu a prerušovaná väzba označuje skupinu pod rovinou diazepínového kruhu.

Ak R¹ predstavuje alkylovú skupinu substituovanú hydroxylovou skupinou, je ňou výhodne C₃.₆alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou. Príklady takýchto skupín zahrnujú 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-3-metylbutyl a 2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl, z ktorých sú zvlášť výhodné 2-hydroxy-3-metyl a 2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl.

Ak R¹ predstavuje alkylovú skupinu substituovanú C₃.₇cykloalkylovou skupinou, je ňou výhodne C₂.₃alkylová skupina, ako jc etyl alebo 1-metyletyl, substituovaný C₃.₇cykloalkylom, ako je cyklopentyl.

Ak je R¹ C₇.j cykloalkylovú skupina, môže ňou byť napríklad adamantylová skupina, ako je 1-adamantyl alebo 2-adamantylskupina alebo 2-norbomanylová skupina.

Ak R¹ je alkylová skupina substituovaná C₇.ncykloalkylovou skupinou, je ňou výhodne etylová skupina alebo metylová skupina substituovaná mostíkovou C₇_ncykloalkylovou skupinou. Príklady vhodných mostíkových cykloalkylových skupín zahrnujú adamantyl ako je 1-adamantyl alebo 2-adamantyl, 2-norbomanyl alebo 5-norbomenyl. Najvýhodnejšie R¹ predstavuje 1 -adamantyl-metyl.

Ak je R¹ alkyl substituovaný fenylom, môže ním napríklad byť benzyl alebo fenetyl.

Ak je R¹ alkyl substituovaný alkoxykarbonylom, je ním výhodne metyl substituovaný alkoxykarbonylom, ako je metoxykarbonyl alebo ako je terc.butoxykarbonyl.

Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) sú tie. kde R¹ predstavuje fenyl, adamantyl, norbomanyl, fenetyl, C^alkyl, napríklad n-butyl, 3-metylbutyl, 3,3-dímetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, C₃.₆hydroxyalkyl, napríklad 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-3-metyl-butyl, 2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl, Ci.₂alkyl substituovaný mostíkovou C₇.i₀cykloalkylovou skupinou, napríklad 2-norbomanylmetyl, 5-norbomenylmetyl, 2-adamantylmetyl, 2-adamantyletyl, 2-(l-adamantyl)etyl, 1-adamantylmetyl, alkoxykarbonylalkyl, napríklad metoxykarbonylmetyl, terc.butoxykarbonylmetyl alebo 2-cyklopentyletyl.

Zvlášť výhodnými skupinami zlúčenín vzorca (I) sú tie, v ktorých R¹ je 3-metylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-hydroxy3-metylbutyl, 2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl, 2-cyklopentyletyl, 5-norbomenylmetyl alebo 1-adamantylmetyl.

Ďalšími výhodnými skupinami zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde R² predstavuje fenyl prípadne substituovaný brómom, chlórom, fluórom, metylom, metoxy, metyltio, triíluórmetoxy, kyano, dimetylamino alebo (CH₂)_nCO₂R⁵, kde

R⁵ je vodík alebo etyl. Najvýhodnejšie R² predstavuje fenyl substituovaný metoxy, dimetylamino, kyano, metyltio, CO₂H alebo CO₂C₂H₅.

Ďalšími výhodnými skupinami ziúčenín vzorca (I) sú tie, kde R³ predstavuje fenyl alebo fenyl mono- alebo disubstituovaný fluórom, výhodne v orto a/alebo para polohe alebo polohách. Výhodne R³ predstavuje nesubstituovaný fenyl alebo ortofluórfenyl.

Výhodnými skupinami zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde R¹ predstavuje C₄._salkyl, ako sú 3-metylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-hydroxy-3-metylbutyl, 2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl, 2-cyklopentyletyl, 5-norbomenylmetyl alebo 1-adamantylmetyl; R² predstavuje fenyl alebo fenyl substituovaný metoxy, kyano, nitro, karboxylom, etoxykarbonylom, metyltio alebo dimetylamino a výhodne je substituent v polohe 1-meta; R³ predstavuje fenyl alebo orto-fluórfenyl; R⁸ predstavuje vodík, chlór alebo fluór a ich enantioméry a soli.

Zvlášť výhodnými skupinami zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde R¹ je 3-metylbutyl, R² je fenyl prípadne substituovaný v meta-polohe metyltio alebo dimetylaminoskupinou, R³ je fenyl alebo orto-fluórfenyl, R⁸ je vodík, chlór alebo fluór a m je 0, 1 alebo 2.

Ďalšími zvlášť výhodnými skupinami zlúčenín vzorca (I) sú tie, kde R¹ predstavuje 1-adamantylmetyl, R² je fenyl prípadne substituovaný v meta-polohe metylom, metoxy, metyltio, nitro, dimetylamino, etoxykarbonyl alebo karboxylovou skupinou, R³ je fenyl a R⁸ je vodík. Z tejto skupiny sú obzvlášť výhodné tie, kde R² je fenyl prípadne substituovaný dimetylamino, etoxykarbonyl alebo karboxylovou skupinou.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú: N-fenyl-N-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-metylbutyl)-5-fenyl-1 H-1,5-benzodiazepin-3 -y 1] močovinu, N-[l-(3,3-dimetyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovinu, N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3,3-dimetylbutyl)-5-fenyl-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]močovinu, N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1 -(1 -adamantylmetyl)-5-fcnyl-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]močovinu, N-[2,4-dioxo-l-(2-hydroxy-3-metylbutyl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepm-3-ylJ-N'-fenylmočovinu, N-(3-dimetylaminofenyl)-N’-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1 -(3-metylbutyl)-5-(2-fluórfenyl)-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl]močovinu, N-[l-(l-adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-etoxykarbonylfenyl)močovinu, N-[ 1 -(1 -adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-[3-(N,N-dimetylaminojfenyljmočovinu, N-[l-(l-adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-karboxyfenyl)močovinu,

N-[ 1 -(1 -adamantan-1 -mety l)-2,4-dioxo-7-fluór-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-dimetylamino)fenylmočovinu, a ich (+)-enantioméry a soli.

Zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú: N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(l-adamantylmetyl)-5-fenyl-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]močovinu, N-[l-(l-adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-karboxyfenyl)močovinu,

N-fenyl-N’-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-metylbutyl)-5-fenyl-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]močovinu,

N-(3-dimetylaminofenyl)-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-metylbutyl)-5-(2-fluórfenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-3-y 1] močovinu a ich (+)-enantioméry a soli.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahrnujú konvenčné soli vytvorené napríklad z farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín ako aj kvartéme amóniové adičné soli s kyselinami. Príklady vhodných solí zahrnujú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dusičnany, chloristany, fúmaráty, octany, propionany, jantarany, glykoláty, mravčany, mliečnany, vínany, citráty, pamoáty, malonáty, hydroxymaleináty, fenyloctany, glutamáty, benzoáty, salicyláty, fúmaráty, tolucnsulfonáty, metánsulfonáty, naftalén-2-sulfáty, benzénsulfáty a podobne. Iné kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, aj keď nie sú samé osebe farmaceutický prijateľné, môžu byť použité na prípravu solí vhodných ako medziprodukty na prípravu zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí.

Zlúčeniny vzorca (1), kde R⁵ znamená vodík, môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s vhodnými katiónmi. Vhodné farmaceutický prijateľné katióny zahrnujú alkakatióny alkalických kovov (napríklad sodíka alebo draslíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka).

Odkazy na zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú tak zlúčeniny vzorca I, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú potenciálnymi a špecifickými antagonistami gastrínu a/alebo CCK. Zlúčeniny podľa vynálezu boli zistené ako antagonisty CCK, najmä CCK-B receptorov ako je demonštrované napríklad schopnosťou zlúčenín inhibovať kontraktílne akcie CCK-4 za prítomnosti CCK-A antagonistu, v izolovanom ileu longitudálneho svalu morčiat - myenteric plexus.

Zlúčeniny podľa vynálezu boli tiež zistené ako antagonisty gastrínu, ako je demonštrované ich schopnosťou inhibovať pentagastrínom stimulovanú sekréciu kyseliny z izolovanej gastrickej mukózy potkana s použitím postupu opísaného J. J. Reevesom a R. Stablesom v Br. J. Pharmac., 1985, 86, str. 677 až 684.

Bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu majú významne slabšiu aktivitu k CCK-A receptorom v porovnaní s ich aktivitou ku gastrín-receptorom a/alebo CCK-B receptorom, ako je demonštrované ich schopnosťou inhibovať kontraktilnú aktivitu CCK-8 v izolovanom longitudálnom svale ilea morčiat - myenteric plexus.

Príprava a použitie izolovaného longitudinálneho svalu ilea morčiat - myenteric plexus bolo opísané K. H. Buchheitom a kol. v Nauyn-Schmeideberg's Árch. Pharmacol., (1985), 329, str. 36 až 41 a V. L. Lucaitesom s kol. (1991) v J. Pharmacol. Exp. Ther.. 256, 695 až 703.

Väčšia afinita zlúčenín podľa vynálezu pre CCK-B receptor v porovnaní s CCK-A receptorom bola tiež zistená s použitím CCK receptorovej väzbovej skúšky opísanej G Dal Fomosom a kol., J. Pharmacol. Exp. and Ther. 261, 1056 až 1063, 1992.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné pri liečbe a/alebo prevencii porúch u cicavcov, najmä u ľudí, kde modifikácia účinkov gastrínu alebo CCK je terapeutickým prínosom. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tak vhodné na liečbu porúch centrálneho nervového systému, kde sú zahrnuté CCK a/alebo gastrín. Napríklad úzkostné stavy (zahrnujúce panické poruchy, agorafóbiu, sociálnu fóbiu, obsesívne kompulzívne poruchy, stavy posttraumatického stresu a všeobecné úzkostné poruchy), tardívnu dyskinéziu, depresiu, Parkinsonovu chorobu alebo psychózy. Zlúčeniny pod ľa vynálezu sú tiež vhodné na liečbu gastrointestinálnych chorôb, najmä tých, kde je výhodná nízka gastrická acidita. Takéto choroby zahrnujú peptickú ulceráciu, reflux oesofagitis a Zollinger-Ellisonov syndróm. Môžu byť tiež vhodné na liečbu gastrointestinálnych chorôb, ako sú syndróm dráždivého čreva, prebytočná pankreatická sekrécia, akútny pankreatitis, poruchy motility, antrálna G bunková hyperplazia, fundická mukozálna hyperplazia alebo gastrointestinálne neoplazmy. Môžu tiež byť vhodné na liečbu závislosti od drog alebo substancií abusu a odohrania Gilles de la Touretteovho syndrómu alebo dysfunkcie riadiacich systémov chuti ako aj pri liečbe niektorých tumorov spodného esofágu, žalúdka, čriev a kolonu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vhodné na priame indukovanie analgézie alebo na zvýšenie opiátmi alebo neopiátmi sprostredkovanej analgézie, ako aj anestézie alebo straty pocitu bolesti.

Pri zlúčeninách podľa vynálezu bolo tiež zistené, že majú anxiolytickú aktivitu v konvenčných farmakologických testoch. Napríklad na myšiach v testoch čierny-biely box a v potkanovom modeli sociálnej interakcie.

Vynález teda poskytuje zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát na použitie na terapiu, najmä v humánnej medicíne.

Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo solvátu na výrobu liečiva na liečbu stavov, kde je prínosom modifikácia účinkov gastrínu a/alebo CCK.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu je poskytnutá metóda liečby cicavcov, včítane ľudí, zvlášť pri liečbe stavov, kde je modifikácia účinkov gastrínu a/alebo CCK terapeutickým prínosom, kde táto metóda zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu pacientovi.

Odborníkom v danej oblasti techniky bude zrejmé, že liečbou je mienená aj profylaxia ako aj liečba chorôb alebo symptómov.

Množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je vyžadované na použitie pri liečbe, bude premenlivé s charakterom liečebného stavu, vekom a stavom pacienta a bude presne stanovené príslušným lekárom alebo veterinárom. Všeobecne najmenej používané dávky pre dospelého človeka sa budú typicky pohybovať v rozmedzí od 0,01 do 2000 mg na deň, napríklad 0,01 až 500 mg/deň.

Požadovaná dávka môže byť zvyčajne prítomná v jedinej dávke alebo v rozdelených dávkach podávaných vo vhodných intervaloch, napríklad v dvoch, troch, štyroch alebo viacerých subdávkach na deň.

Pretože zlúčeniny podľa vynálezu antagonizujú funkciu CCK u cicavcov, môžu byť tiež použité ako prísady do potravy na zvýšenie využitia potravy zvierat v denných dávkach asi 1 mg/kg až 10 mg/kg.

Je možné, aby na použitie v terapii, bola zlúčenina podľa vynálezu podávaná ako surová chemikália, ale výhodné je, aby bola prítomná ako aktívna zložka vo farmaceutickom prípravku.

Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok, obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne inými terapeutickými a/alebo profylaktickými prísadami. Nosič alebo nosiče musia byť prijateľné v tom zmysle, aby boli kompatibilné s inými zložkami prípravku a neškodili ich príjemcovi.

Prípravky podľa vynálezu zahrnujú tie, ktoré sú špeciálne formulované na orálne, parenterálne, implantátové alebo rektálne podanie. Výhodné je orálne podanie.

Tablety a kapsuly na orálne podanie môžu obsahovať konvenčné prísady, ako sú spojivá, napríklad sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragant, hydroxypropylcelulóza, sliz škrobu alebo polyvinylpyrolidónu, plnivá, napríklad laktózu, cukor, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý alebo sorbitol, lubrikanty, napríklad hydrogenované rastlinné oleje, stearát horečnatý, kyselinu steárovú, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, dezintegračné činidlá, napríklad zemiakový škrob alebo sodný škrob-glykolát alebo zmáčacie činidlá, ako je laurylsulfát sodný. Tablety môžu byť potiahnuté metódami dobre známymi v danej oblasti techniky. Orálne kvapalné prípravky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejovitých suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na konštitúciu s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako sú suspendačné činidlá, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza, sirup glukóza/cukor, želatína, hydroxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan mono-oleát alebo akácie, nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, propylénglykol alebo etylalkohol a ochranné látky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselinu sorbovú. Prípravky môžu tiež byť formulované ako čipky, napríklad obsahujúce bežné čipkové bázy ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Na bukálne podanie môžu mať prípravky formu tabliet alebo lozengov, formulovaných zvyčajným spôsobom.

Prípravok podľa vynálezu môže byť formulovaný na parenterálne podanie injekciou alebo kontinuálnou infúziou. Prípravky na injekcie môžu byť prítomné v jednotkovej dávkovej forme vo vopred naplnených striekačkách, violkách a ampulách alebo v multidávkových kontajneroch s pridanou ochrannou látkou. Prípravky môžu mať formu, ako sú suspenzie, roztoky alebo emulzie v olej ovitých alebo vodných vehikulách, a môžu obsahovať formulačné činidlá ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať aktívna zložka práškovú formu, ktorá môže byť získaná sušením vymrazením na konštitúciu s vhodným vehikulom, napríklad sterilnou, apyrogénnou vodou, pred použitím.

Prípravok podľa vynálezu môže byť tiež formulovaný ako depotný prípravok. Takéto dlhodobo aktívne prípravky môžu byť podávané implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskulárne) alebo intramuskulámou injekciou. Napríklad môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzie v prijateľnom oleji) alebo ionovýmenné živice alebo ako pomaly rozpustné deriváty, napríklad ako pomaly rozpustná soľ.

Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať medzi 0,1 až 99 % aktívnej zložky, zvyčajne 30 až 95 % pre tablety a kapsuly a 3 až 50 % pre kvapalné prípravky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu byť pripravené uvedenými všeobecnými metódami. V nasledujúcom opise sú skupiny R¹ až R⁸ definované pri zlúčenine vzorca (I) pokiaľ nie je uvedené inak.

Podľa prvého všeobecného postupu A) môžu byť zlúčeniny vzorca (I) pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (II), kde X znamená skupinu -N=C=O alebo NIICOR¹, kde R⁹ je prípadne substituovaná fenoxyskupina alebo 1-imidazolová skupina,

SK 280173 Β6

s amínom vzorca (III)

H₂NR² (III) prípadne za prítomnosti bázy, ako je terciámy amín (napríklad trietylamín). Reakcia sa zvyčajne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík (napríklad dichlórmetán) alebo éter (napríklad tetrahydrofurán), alebo amid, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, výhodne pri teplote od teploty miestnosti do teploty refluxu rozpúšťadla.

Vo výhodnom vykonaní postupu A), ak je X skupina NHCOR⁹ a R⁹ je 1-imidazol-skupina, môže byť imidazolid (II) vytvorený in situ, keď sa amín vzorca (III) zmieša so zlúčeninou vzorca (IV)

za prítomnosti karbonyldiimadazolu za uvedených podmienok.

V spôsobe A), ak je X skupina NHCOR⁹ a R⁹ je prípadne substituovaná fenoxyskupina, vykonáva sa reakcia s primárnym amínom (III) výhodne za prítomnosti bázy, ako je terciámy amín, napríklad trietylamín.

Ak je v spôsobe A) X izokyanátová skupina -N=C=O, vykonáva sa reakcia s primárnym amínom výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako jc halogenovaný uhľovodík, napríklad metylénchlorid. Zvyčajne je izokyanát generovaný in situ pred prídavkom primárneho amínu (III).

Zlúčeniny vzorca (II), kde R⁹ je prípadne substituovaná fenoxyskupina, môžu byť pripravené z primárneho amínu (IV) reakciou s príslušným prípadne substituovaným fenylchlórformiátom za prítomnosti bázy, ako je pyridín. Reakcia môže byť vykonaná v rozpúšťadle, ako je halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, a pri teplotách od 0 do 50 °C.

Zlúčeniny vzorca (II), kde R⁹ je 1-imidazolová skupina, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s karbonyldiimidazolom za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je halogenovaný uhľovodík (napríklad dichlórmetán) alebo éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote v rozmedzí od 0 do 80 °C, výhodne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny vzorca (II), kde X je izokyanátové zoskupenie -N=C=O, môžu byť pripravené z primárneho amínu (IV) reakciou s fosgénom (COC1₂) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid.

Podľa ďalšieho všeobecného postupu B) môžu byť zlúčeniny vzorca (I) pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s izokyanátom vzorca (V)

O=C=N-R² (V) alebo karbamoylchloridom vzorca (VI)

C1C(O)NHR² (VI)

Reakcia sa vykonáva za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je halogenovaný uhľovodík (napríklad dichlórmetán), éter (napríklad tetrahydrofurán) alebo nitril (napríklad acetonitril), alebo ich zmesi, pri teplote v rozmedzí od 0 do 80 °C.

Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť pripravené redukciou zlúčenín vzorca (VII)

kde

Wje CH-Nj alebo C=N-NHPh.

Zlúčeniny vzorca (VII), kde W je CII-N₃, môžu byť redukované na zlúčeninu vzorca (IV) hydrogenáciou za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je paládium na nosiči, ako je uhlík alebo uhličitan vápenatý, alebo oxid platičitý. Reakcia sa zvyčajne vykonáva za prítomnosti rozpúšťadla, ako je alkanol (napríklad etanol), ester (napríklad etylacetát) alebo kyselina octová.

Zlúčeniny vzorca (VII), kde W je C=N=NH-Ph môžu byť redukované na zlúčeniny vzorca (IV) reakciou so zinkom a kyselinou octovou. Táto reakcia môže byť vykonávaná pri teplote v rozmedzí 0 až 50 °C.

Zlúčeniny vzorca (VII), kde W je CHN₃, môžu byť pripravené zo zlúčeniny (VII), kde W je CH₂, spracovaním so silnou bázou, ako je hydrid sodný alebo terc.butoxid draselný a potom s tri-izopropylbenzénsulfonylazidom. Reakcia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote v rozmedzí -78 až 20 °C.

Zlúčeniny vzorca (VII), kde W je C=NNHPh, môžu byť pripravené reakciou orto-fenyléndiamínu vzorca (VIII) s chloridom dikyseliny vzorca (IX) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad tetrahydrofurán i

aoc \=NNPh aoc (IX)

Zlúčeniny vzorca (VII), kde W je CH₂ sa pripraví reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (X)

so zlúčeninou vzorca Χ’Υ, kde Y je halogén (napríklad atóm chlóru alebo brómu) alebo mesylátová skupina za silne bázických podmienok. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva tak, že sa zlúčenina vzorca X vopred spracuje so silnou bázou, ako je hydrid sodný, vo vhodnom aprotickom rozpúš

SK 280173 Β6 ťadle, ako je amid (napríklad Ν,Ν-dimetylformamid), pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty refluxu.

V uvedenej reakčnej schéme, ak R¹ obsahuje hydroxylovú skupinu, môže byť táto prítomná v chránenej forme, napríklad ako éter, ako je arylmetyléter, napríklad benzyléter.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú buď zlúčeniny známe, alebo môžu byť pripravené analogickými metódami. Tak napríklad zlúčenina vzorca (VIII) môže byť pripravená alkyláciou aminu všeobecného vzorca (XI)

Amín vzorca (XI) môže tak reagovať so zlúčeninou R*Y, kde Y je chlór alebo bróm, prípadne za prítomnosti jodidu sodného v rozpúšťadle, ako jc Ν,Ν-dimetylformamid.

Zlúčeniny vzorca (Vili), kde R¹ predstavuje skupinu -CH₂-CH(OH)R_a', kde R_a* je Ci_₄alkylová skupina, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (XI) s epoxidom vzorca (XII) v rozpúšťadle, ako je alkanol, napríklad etanol, a za prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je kyselina p-toluénsulfónová.

O / \ CH₂ - CH - R_a! _(XII)

Zlúčenina vzorca (VIII), kde R¹ je prípadne substituovaná alkylová skupina, môžu byť tiež pripravené zo zlúčeniny vzorca (XI) reakciou s vhodným aldehydom alebo ketónom za súčasnej alebo následujúcej redukcie reakčného produktu. Tak napríklad zlúčenina vzorca (VIII), kde R¹ je

1,3-dimetylbutyl, môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (XII) reakciou s metylizobutylketónom a nasledujúcou reakciou s borohydridom sodným.

Všeobecne sú zlúčeniny vzorca (III), (V) a (VI) buď známe zlúčeniny, alebo môžu byť pripravené metódami používanými na prípravu známych zlúčenín.

Podľa ďalšieho postupu C) môžu byť zlúčeniny vzorca (I) prevedené na iné zlúčeniny vzorca (I) s použitím bežných technik.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R² je fenylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou, môžu byť pripravené hydrolýzou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), kde R² je fenylová skupina substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou.

V opísaných postupoch môžu byť R¹ a R² v medziproduktoch 11, III, V a VI skupiny definované vo vzorci (I) alebo skupiny na ne prevoditeľné.

Uvedené série reakcií zahrnujú veľa alternatívnych ciest, ktoré môžu vychádzať z 1,5-benzodiazepínu vzorca X, ako je definovaný. Podľa ďalšieho všeobecného postupu D) môže byť zlúčenina vzorca (I) pripravená reakciou zlúčeniny vzorca X v jednom alebo viacerých stupňoch s činidlami, slúžiacimi na zavedenie skupín R¹ a NHCONHR².

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, predovšetkým uhlíkový atóm diazepínového kruhu, ku ktorému je pripojené zoskupenie substituovanej močoviny. Špecifické enantioméry zlúčenín vzorca (I) môžu byť získané rezolúciou racemickej zlúčeniny s použitím zvyčajných postupov ako chirálna HPLC. Alternatívne môže byť požadovaný enantiomér pripravený zo zodpovedajúceho enantiomémeho aminu vzorca (IV) použitím akéhokoľvek z opísaných postupov na prípravu zlúčenín vzorca (I) z aminu (IV). Enantioméry¹ aminu (IV) môžu byť pripravené z racemických amínov vzorca (IV) s použitím konvenčných postupov, ako je tvorba soli s vhodnou opticky aktívnou kyselinou, ako je kyselina R-gáforsulfónová.

Nasledujúce príklady, ktoré sú neobmedzujúce, ilustrujú vynález.

V prípravách a príkladoch, ak nie je uvedené inak: teploty topenia (t. t.) boli stanovené na Buchi t.t. aparáte a sú nekorigované. Všetky teploty sú uvádzané v °C. Infračervené spektrá boli merané v roztokoch chloroformu-d! na zariadení FT-IR. Protónové magnetické rezonančné spektrá ('H-NMR) boli zaznamenané pri 300 MHz ako roztoky v chloroforme-d|. Chemické posuny sú uvádzané v ppm v smere späť (δ) od Me₄Si ako vnútorného 1 štandardu a sú opísané ako singlety (s), dublety (d), dublet dubletov (dd) alebo multiplety (m). Stĺpcová chromatografia bolo vykonávaná na silikagéli (Merck AG Darmstadt, Nemecko). Roztoky boli sušené nad bezvodým síranom sodným. Petrol označuje petroléter, teplota varu 40 až 60 °C. Dichlórmetán bol redestilovaný nad hydridom vápenatým, tetrahydrofurán bol redestilovaný nad sodíkom, etyléter bol redestilovaný nad sodíkom a etylacetát bol sušený nad aktivovanými molekulovými sitami. V texte sú použité nasledujúce skratky. EA = etylacetát, CH = cyklohexán, P = petroléter 40 až 60 °C, THF = tetrahydrofurán, DCM = dichlórmetán, EE = etyléter, DMF = Ν,Ν-dimetylformamid. Tlc označuje chromatografiu na tenkej vrstve na doštičkách silikagélu. Všetky zlúčeniny sú mienené ako racemické zmesi, ak nie je uvedené inak.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1

2-Fluór-2'-(3-metylbut-1 -yl)amino-difenylamín l-Bróm-3-metylbután (4,33 ml) sa pridá k roztoku 2-amino-2’-íluórdifenylaminu (7,0 g) a jodidu sodného (5,24 g) v dimetylformamide (250 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 120 °C 8 h, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (300 ml) a extrahuje sa diétyléterom (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (300 ml), sušia a zahustia vo vákuu na olej, ktorý' sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (6,3 g). Tlc CH-EA (9 : l)R_r=0,75.

Medziprodukt 2

2,4-Dioxo-5-(2-fluórfenyl)-l-(3-metylbut-l-yl)-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Medziprodukt 1 (6,3 g) a 2-fcnylhydrazonomalonyldichlorid (6,8 g) sa každý vyberie do THF (150 ml) a prikvapká do banky, obsahujúcej THF (200 ml) udržovaného na -5 °C pod dusíkovou atmosférou. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na teplotu miestnosti, a potom sa zohreje na 50 °C počas 2h. Roztok sa zahustí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia pomocou CH-EA 8 : 2) za získania titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej látky (5,8 g). T.t. 104 až 105 °C. Tlc CH-EA (7 : 3) R_f=0,59.

SK 280173 Β6

Medziprodukt 3

- Amino-2,4-dioxo-5-(2-fluórfeny 1)-1 -(3 -mety lbut- 1-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5 -benzodiazepín

Roztok medziproduktu 2 (5,8 g) v ľadovej kyseline octovej (50 ml) sa pridá po kvapkách k suspenzii zinkového prachu (6,37 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml) ochladenej na 0 °C. Zmes sa mieša pri 23 °C 3 h, potom sa zriedi vodou (200 ml) a dekantuje sa zo zinku. Pridá sa tuhý uhličitan sodný do pH 9 a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (300 ml), sušia a zahustia vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúciou gradientom CH-EA 2 : 1 až EA) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (2,8 g). T.t. 125 až 126 °C. Tlc DMC-metanol (30 : 1), R_f=0,38.

Medziprodukt 4

2-(3,3-Dimetylbut-1 -yl)amino-2'-fluór-difenylamín

Borohydrid sodný (22,7 g) sa pridá po častiach k zmesi

2- amino-2'-fluórdifenylaminu (8,0 g), trihydrátu octanu sodného (16,33 g) a 3,3-dimetylbutyraldehydu (5 ml) v kyseline octovej (12,8 ml), vody (50 ml) a etanolu (40 ml), ochladenej na 0 °C. Roztok sa mieša pri 23 °C 30 minút, potom sa zriedi etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného (3 x 200 ml) a soľankou (200 ml), suší a zahustí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 9 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (7,44 g). Tlc CH-EA (9:1), R_f=0,85.

Medziprodukt 5 l-(3,3-Dimetylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-3-fenylhydrazono-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Medziprodukt 4 (7,73 g) a 2-fenylhydrazono-malonyldichlorid (7,97 g) sa každý vyberie do THF (100 ml) a prikvapká sa do banky, obsahujúcej THF (300 ml) udržovaného na -5 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na teplotu miestnosti, a potom sa zohrieva na 50 °C 3 h. Roztok sa zahustí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 8 : 2) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (10,8 g). T.t. 112 až 114 °C. Tlc CH-EA (8:2), R_f= 0,40.

Medziprodukt 6

3- Amino-1 -(3,3-dimetylbut-1 -yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 5 (10,1 g) v ľadovej kyseline octovej (80 ml) sa po kvapkách pridá k suspenzii zinkového prachu (10,8 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml) ochladenej na 0 °C. Zmes sa mieša pri 23 °C 2 h, potom sa zriedi vodou (200 ml) a dekantuje sa od zinku. Pridá sa tuhý uhličitan sodný do pH = 9 a roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 250 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát soľankou (400 ml), sušia a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia v gradiente CH-EA 2 : 1 až etylacetát) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (5,4 g). T.t. 98 až 100 °C. Tlc DCM-metanol (20 : 0,5), R_f= 0,3.

Medziprodukt 7

2,4-Dioxo-5-(2-fluórfenyl)-3-izokyanát-1 -(3-metylbut-1 -yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Fosgén v toluéne (1,93 M roztok, 7 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 3 (0,2 g) v dichlórmetáne (3 ml). Výsledný roztok sa mieša pri 23 °C 5 h, potom sa zahustí vo vákuu pri 50 °C počas 3 h a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,21 g). T.t. 167 až 168 °C.

Medziprodukt 8

2,4-Dioxo-5-(2-fluórfenyl)-l-(3-metylbut-l-yl)-3-(fenyloxykarbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Pyridín (0,137 ml) a fenylchlórformiát (0,21 ml) sa pridajú k roztoku medziproduktu 3 (0,3 g) v dichlórmetáne (15 ml) pod atmosférou dusíka. Výsledný roztok sa mieša pri 23 °C 30 minút, potom sa premyje 1 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml), 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (15 ml) a soľankou (20 ml). Organická vrstva sa suší a zahustí vo vákuu na tuhú látku, ktorá sa trituruje s etylacetátom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,3 g). T.t. 226 až 227 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,75.

Medziprodukt 9

1- (3,3-Dimetylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-3-(fenyloxykarbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Pyridín (0,64 ml) a fenylchlórformiát (1,0 ml) sa pridajú k roztoku medziproduktu 6 (1,5 g) v dichlórmetáne (100 ml) pod atmosférou dusíka. Výsledný roztok sa mieša pri 23 °C 30 minút, potom sa premyje 1 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 70 ml), 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 70 ml) a soľankou (100 ml). Organická vrstva sa suší a zahustí vo vákuu na tuhú látku, ktorá sa trituruje s diéty léterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (1,4 g). T.t. 199 až 200 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,82.

Medziprodukt 10

2- (3,3-Dimetyl-2-hydroxybut-l-yl)amino-2'-fluórdifenylamín l,2-Epoxy-3,3-dimetylbután (7 ml) sa po častiach pridá k zmesi 2-amino-2'-fluórdifenylamínu (7,46 g) a kyseliny p-toluénsulfónovej (0,6 g) v etanole (30 ml) zohriatej na 80 °C. Zmes sa mieša pri 80 °C 19 h, potom sa zahustí vo vákuu a rozdelí sa medzi vodu (100 ml) a etylacetát (150 ml). Organická vrstva sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 100 ml), soľankou (150 ml), suší sa a zahustí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (3,21 g). Tlc CH-DCM (1 : 1), R_f=0,25.

Medziprodukt 11 l-(3,3-Dimetyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Medziprodukt 10 (1,8 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,76 g) sa každý vyberie do THF (35 ml) a prikvapká sa do banky, obsahujúcej THF (30 ml) udržovanej pri -15 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania roztok sa ohreje na teplotu miestnosti, a potom sa zohreje na 50 °C počas 3 h. Roztok sa zahustí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 8 : 2) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (2,1 g). T.t. 217 až 218 °C. Tlc CH-EA (2 : 1), R_f = 0,71.

SK 280173 Β6

Medziprodukt 12

3-Amino-1 -(3,3-dimetyl-2-hydroxybut-1 -yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Zinkový prach (2,17 g) sa po častiach pridá k roztoku medziproduktu 11 (2,1 g) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) vopred ochladenej na 0 °C. Zmes sa mieša pri 23 °C 20 h, potom sa zriedi vodou (100 ml) a dekantuje zo zinku. Pridá sa tuhý uhličitan sodný na pH = 9 a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (200 ml), sušia a zahustia vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia EA) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (1,09 g). T.t. 104 až 105 °C. Tlc EA-metanol (20 : 2), R_f = 0,66 a 0,61.

Medziprodukt 13

3-Amino-1 -(3,3-dimetyl-2-hydroxybut-l -yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín (diastereomér I: 13aadiastereomér II·. 13b)

Diastereoméma zmes, medziprodukt 12, sa delí preparatívnou HPLC (kolóna Spherisorb 5uCN 25 x 0,46 cm) za elúcie hexánom/etanolom/izopropanolom 85 : 10 : 5 a izopropylamínom 0,05 % (prietok 2 ml/min., detekcia UV pri 235 nm) a získa sa titulná zlúčenina I3a (retenčný čas 8,9 min.) ako biela tuhá látka (0,3 g), t.t. 164 až 165 °C. Tlc EA-metanol (20 : 2), R_f = 0,66 a titulná zlúčenina 13b (retenčný čas 6 min.) ako biela pena (0,35 g). Tlc EA-metanol (20 : 2), R_f=0,61.

Medziprodukt 14

2-(l,3-Dimetylbut-l-yl)amino-difenylamín

Borohydrid sodný (0,4 g) sa po častiach pridá k zmesi

2-amino-difenylamínu (0,5 g), trihydrátu octanu sodného (0, 5 g) a 4-metyl-2-oxo-pentánu (0,25 ml) v kyseline octovej (1,7 ml), vody (5 ml) a etanolu (4 ml) ochladenej na 0 °C. Pridá sa ďalšie množstvo borohydridu sodného (2,0 g) a 4-metyl-2-oxo-pentánu (3 ml) a roztok sa mieša pri 23 °C 30 min., potom sa zriedi etylacetátom (100 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % roztokom hydroxidu sodného (50 ml) a soľankou (50 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (0,42 g). Tlc CH-EA (90 : 10), R_f=0,79.

IR: 3420 (NH), 1599, 1514 a 1497 (C=C) cm'¹.

Medziprodukt 15 l-(l,3-Dimetylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 14 (0,42 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,46 g) sa každý vyberie do THF (20 ml) a prikvapká sa do banky, obsahujúcej THF (10 ml) udržovaný pri 0 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na 23 °C a mieša sa 20 h. Pridá sa ďalšie množstvo 2-fenylhydrazonomalonyldichloridu (0,13 g) a v miešaní sa pokračuje 1 h pri 23 °C a potom pri 50 °C 90 min. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (200 ml), organická vrstva sa premyje dvakrát 10 % roztokom hydroxidu sodného (60 ml) a soľankou (2 x 70 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5), zvyšuje sa polarita na 90 : 10 a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (0,43 g). Tlc CH-EA (70 : 30), R_f = 0,73. IR: 1668, 1653 (C=O), 1591 (C=C) cm¹.

Medziprodukt 16

-Amino-1-(1,3 -dimetylbut-1 -yl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin

Zinkový prach (0,55 g) sa pridá po častiach k roztoku medziproduktu 15 (0,42 g) v ľadovej kyseline octovej (10 ml) ochladenej na 0 °C. Zmes sa mieša pri 23 °C 8 h, potom sa dekantuje zo zinku, zriedi sa etylacetátom (50 ml), premyje sa 10 % roztokom hydroxidu sodného (60 ml), soľankou (2 x 60 ml), suší a zahustí sa vo vákuu. Získa sa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia gradientom CH-EA 1 : 1 až DCM-metanol 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,22 g). Tlc DCM-metanol (90 : 10), R_f = 0,53. IR: 3500-3000 (NH₂), 1703 a 1672 (C=O), 1593 (CCjcm'¹.

Medziprodukt 17

2-Amino-5-chlór-difenylamín

Uhličitan draselný (29 g) a hydrogénsiričitan sodný (25,3 g) sa po častiach pridajú počas 1 hodiny k suspenzii

5-chlór-2-nitrodifenylamínu (8 g) v 95 % etanole (250 ml) a vode (250 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 20 h, potom sa pridá ďalšie množstvo hydrogénsiričitanu sodného (1 g) a v miešaní sa pokračuje 1 h. Reakčná zmes sa okyslí na pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa pridáva 10 % roztok hydroxidu sodného až do pH 10. Roztok sa zahustí vo vákuu a extrahuje sa etyléterom (2 x 250 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú dvakrát soľankou (2 x 250 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa surová zlúčenina ako žltá tuhá látka (7,8 g), ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia P-EE 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá pena (4,4 g), Tlc CH-EA (1:1) R_f=0,50. IR: 3412 a 3320 (NH), 1592-1589 (C=C) cm'¹.

Medziprodukt 18

5-Chlór-2-(3-metylbut-l-yl)amino-difenylamm

Borohydrid sodný (2 g) sa po častiach pridá k zmesi medziproduktu 17 (2 g), trihydrátu octanu sodného (2,28 g) a 3-metylbutyraldehydu (2 ml) v kyseline octovej (8 ml), vode (15 ml) a etanole (35 ml) ochladenej na 0 °C. Roztok sa mieša pri 23 °C 30 min., potom sa zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje 10 % roztokom uhličitanu draselného vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (0,8 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,72.

Medziprodukt 19

7-Chlór-2,4-dioxo-1 -(3-metylbut-1 -yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 18 (1,15 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,17 g) sa každý vyberie do THF (30 ml) a po kvapkách sa pridá do banky, obsahujúcej THF (10 ml) udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na 23 °C, mieša sa 30 min., potom sa zohreje na 60 °C počas 2 h. Roztok sa zriedi etylacetátom (150 ml), premyje soľankou (2 x 100 ml), suší a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý' sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5, zvyšujúca sa polarita na 70 : 30) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (1,12 g), Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,61, IR: 3452 (NH), 1664 (C=O) cm¹.

SK 280173 Β6

Medziprodukt 20

- Amino-2,4-dioxo-7-chlór-5 -fenyl-1 -(3-metylbut- 1-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5 -benzodiazepín

Roztok medziproduktu 19 (0,6 g) v ľadovej kyseline octovej (14 ml) sa pridá, po kvapkách, k suspenzii zinkového prachu (0,76 g) v ľadovej kyseline octovej (14 ml) ochladenej na 0 °C. Zmes sa mieša pri 23 °C 3 h, potom sa dekantujc zo zinku, premyje sa etylacetátom (80 ml) a potom 10 % hydroxidom sodným (100 ml) a soľankou (70 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustením vo vákuu poskytnú olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia v gradiente CH-EA 1 : 1) až EA-metanol 27 : 3) a získa sa titulná zlúčenina (0,3 g). TIc DCM-metanol (27 : 3), R_f=0,5.

Medziprodukt 21

4-Chlór-2-nitrodifenylamín

Zmes 4-chlór-2-nitroanilínu (5,5 g), brómbenzénu (20 ml), uhličitanu draselného (1,63 g) a jodidu meďného (0,68 g) sa zohrieva na 180 °C 36 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa pridá etylacetát (200 ml) a voda (300 ml). Organické extrakty sa premyjú soľankou (2 x 150 ml), sušia a zahustením vo vákuu sa získa surová zlúčenina, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina (3,67 g). TlcCH-EA(l : 1), R_f= 0,71.

Medziprodukt 22

2-Amino-4-chlórdifenylamín

Uhličitan draselný (13 g) a hydrogénsiričitan sodný (11,4 g) sa po častiach počas 3 hodín pridávajú k suspenzii

4-chlór-2-nitrodifenylamínu (3,6 g) v 95 % etanole (100 ml) a vode (100 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 20 h. Reakčná zmes sa potom okyslí na pH = 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), potom sa pridá 10 % roztok hydroxidu sodného (80 ml) na úpravu pH = 10 a roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (2 x 150 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa surová zlúčenina ako žltá tuhá látka (7,8 g), ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10, potom 70 : 30) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá pena (2,37 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,66.

Medziprodukt 23

4-Chlór-2-(3 -metylbut-1 -yl)amino-difenylamín

Bróm-3-metylbután (0,62 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 22 (1,00 g) a jodidu sodného (0,7 g) v dimetylformamide (40 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 120 °C 12 h, potom sa ochladí na 23 °C, zriedi sa etylacetátom (150 ml) a premyje sa soľankou (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustia sa vo vákuu a získa sa olej, ktorý· sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (0,74 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,76.

Medziprodukt 24

8-Chlór-2.4-dioxo-1 -(3-metylbut-1 -yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Medziprodukt 23 (0,74 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,75 g) sa vyberú do THF (15 ml) a prikvapkajú do banky, obsahujúcej THF (20 ml) udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na 23 °C. Mieša sa 30 min., zohreje sa na 60 °C počas 2 h. Roztok sa zriedi etylacetátom (120 ml), premyje sa soľankou (2 x 100 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5, zvyšujúca sa polarita na 70 : 30). Získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (0,91 g). Tlc CH-EA (1 : l),R_f=0,68.

Medziprodukt 25

3-Amino-8-chlór-2,4-dioxo-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

K roztoku medziproduktu 24 (0,9 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml) pri 0 °C sa po častiach pridá zinkový prach (1,14 g). Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa dekantuje zo zinku, premyje sa etylacetátom (150 ml) a potom 10 % hydroxidom sodným (150 ml) a soľankou (100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustia vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia v gradiente CH-EA 1 : 1 do EA-metanol 27 : 3) a získa sa titulná zlúčenina (0,53 g). Tlc EA-metanol (27 : 3), R_f = 0,6.

Medziprodukt 26

4.5- Dichlór-2-nitrofenylamín

Zmes 4,5-dichlór-2-nitroanilínu (5,0 g), brómbenzénu (16 ml), uhličitanu draselného (1,17 g) a jodidu meďného (0,46 g) sa zohrieva na 150 °C 36 h. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a získa sa surová zlúčenina, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina (4,34 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,7.

Medziprodukt 27

2-Amino-5-dichlór-difenylamín

Uhličitan draselný (13,8 g) a hydrogénsiričitan sodný (12,1 g) sa po častiach počas 3 hodín pridávajú k suspenzii

4.5- dichlór-2-nitrodifenylamínu (4,34 g) v 95 % etanole (100 ml) a vode (100 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 20 h. Reakčná zmes sa potom okyslí na pH = 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), potom sa pridá 10 % roztok hydroxidu sodného (80 ml) na úpravu pH = 10 a roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 120 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (2 x 100 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa surová zlúčenina, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10, potom 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá pena (2,15 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_r= 0,54.

Medziprodukt 28

4.5- Dichlór-2-(3-metylbut-l-yl)amino-difenylamín l-Bróm-3-metylbután (1,2 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 27 (2,15 g) a jodidu sodného (1,3 g) v dimetylformamide (70 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 120 °C 9 h a pri 23 °C 20 h. Potom sa pridá ďalšie množstvo bróm-3-metylbutánu (0,5 ml) a v miešaní sa pokračuje pri 120 °C 8 h. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (300 ml) a premyje sa soľankou (150 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (1,72 g). Tlc CH-EA (1 : l),R_f=0,70.

Medziprodukt 29

7,8-Dichlór-2,4-dioxo-1 -(3 -metylbut-1 -y 1) - 5-fény 1-3 -fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

SK 280173 Β6

Medziprodukt 28 (1,72 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,53 g) sa vyberú do THF (15 ml) a prikvapkajú do banky, obsahujúcej THF (40 ml) udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na 23 °C, mieša sa 45 min., potom sa zohreje sa na 60 °C za 1 h a 30 min. Roztok sa zriedi etylacetátom (150 ml), premyje sa soľankou (2 x 100 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čisti rýchlou chromatografiou (elúcia CII-EA 95 : 5, zvyšujúca sa polarita na 80 : 20). Získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (1,85 g). Tlc CH-EA (1 :1), R_f = 0,66.

Medziprodukt 30

-Amino-7,8-dichlór-2,4-dioxo-1 -(3 -metylbut-1 -yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

K roztoku medziproduktu 29 (1,0 g) v ľadovej kyseline octovej (15 ml) pri 0 °C sa po častiach pridá zinkový prach (0,65 g). Zmes sa mieša pri 23 °C 6 h, potom sa dekantuje zo zinku, premyje sa etylacetátom (150 ml) a potom 10 % hydroxidom sodným (150 ml) a soľankou (100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustia vo vákuu na olej, ktorý sa čisti rýchlou chromatografiou (elúcia v gradiente CH-EA 1 : 1 do EA-metanol 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina (0,44 g). Tlc EA-metanol (27 : 3), Rf = 0,59.

Medziprodukt 31

4-Fluór-2-nitrodifenyIamín

Zmes 4-chlór-2-nitroanilínu (5,0 g), brómbenzénu (20 ml), uhličitanu draselného (1,54 g) a jodidu med’ného (0,61 g) sa zohrieva na 150 °C 30 h. Reakčná zmes sa ochladí na 23 °C, potom sa pridá etylacetát (200 ml). Organické extrakty sa premyjú soľankou (100 ml), sušia a odparia vo vákuu. Získa sa surová zlúčenina, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina (2,4 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,68.

Medziprodukt 32

2-Amino-4-fluór-difenylamín

Uhličitan draselný (9,3 g) a hydrogénsiričitan sodný (8,2 g) sa po častiach počas pridajú k suspenzii 4-fluór-2-nitrodifenylamínu (2,4 g) v 95 % etanole (70 ml) a vode (70 ml) počas 3 h. Zmes sa mieša pri 23 °C 20 h. Reakčná zmes sa potom okyslí na pH = 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), potom sa pridá 10 % roztok hydroxidu sodného (50 ml) na úpravu pH = 10 a koncentrovaný roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (2 x 80 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa surová zlúčenina, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10, potom 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá pena (1,44 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,72.

Medziprodukt 33

4-Fluór-2-(3-metylbut-l-yl)amino-difenylamín

-Bróm-3-metylbután (1,0 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 32 (1,44 g) a jodidu sodného (1,1 g) v dimetylformamide (60 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 120 °C 9 h. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (300 ml) a premyje sa soľankou (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (0,96 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,74.

Medziprodukt 34

2.4- Dioxo-8-fluór-1 -(3-metylbut-1 -yl)-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 33 (0,96 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (1,01 g) sa vyberú do THF (15 ml) a prikvapkajú do banky, obsahujúcej THF (40 ml) udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na teplotu miestnosti 23 °C, mieša sa 30 min., potom sa zohreje sa na 60 °C za 2 h. Roztok sa zriedi etylacetátom (120 ml), premyje sa soľankou (2 x 100 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý' sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5, zvyšujúca sa polarita na 80 : 20). Získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (1,3 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,74.

Medziprodukt 35

3-Amino-2,4-dioxo-8-fluór-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5 -benzodiazepín

K roztoku medziproduktu 34 (1,3 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml) pri 0 °C sa po častiach pridá zinkový prach (1,2 g). Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa dekantuje zo zinku, premyje sa etylacetátom (150 ml) a potom 10 % hydroxidom sodným (150 ml) a soľankou (100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustia vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia gradientom CH-EA 1 : 1 do EA-metanol 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina (0,72 g). Tlc EA-metanol (27 : 3), R_f = 0,47.

Medziprodukt 36

2.4- Dioxo-5-fenyl-l-(2-fenyletyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepín

Hydrid sodný - 80 % disperzia v oleji - (0,13 g) sa po častiach pridá k roztoku 2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepínu (zlúčenina a) (1 g) v DMF (18 ml) vopred ochladenému na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 20 min. pri 0 °C, potom sa prikvapká roztok 2-fenyl-etylbromidu (0,85 ml) v DMF (2 ml), zmes sa mieša pri 23 °C 15 h, potom sa zriedi EA (80 ml) a premyje sa soľankou (3 x 100 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako biely prášok (0,85 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,27.

Medziprodukt 37

3-Azido-2,4-dioxo-5-fenyl-1 -(2-fenyletyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 36 (0,85 g) v THF (20 ml), ochladený na -70 °C sa prikvapká k roztoku terc.butoxidu draselného (0,3 g) v TUF (10 ml), ochladeného na -70 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 20 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,96 g) v THF (15 ml), vopred ochladený na -70 °C, a kyselina octová (0,14 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť pri 23 °C a mieša sa 1,5 h, potom sa pridá ďalšia kyselina octová (0,14 ml) a zmes sa mieša 2 h. Pridá sa etylacetát (150 ml) a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a soľankou (3 x 100 ml), suší a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0.38 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,57.

Medziprodukt 38

3-Amino-2,4-dioxo-5-fenyl-1 -(2-feny letyl)-2.3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 37 (0,38 g) v etanole (15 ml) a etylacetátu (15 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (0,25 g) pri 23 °C 3 h. Katalyzátor sa odfiltruje cez stĺpec celitu, premyje sa dichlórmetánom (25 ml) a etanolom (25 ml) a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-etanol 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,3 g). Tlc DCM-etanol (90 : 10), R_f = 0,l.

Medziprodukt 39

-(1 -Adamantyl)metyl-2,4-dioxo-5-fcnyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Hydrid sodný, 80 % disperzia v oleji, (0,7 g) sa po častiach pridá k roztoku zlúčeniny (a) v DMF (50 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 min., potom sa pridá roztok 1-adamantylmetyl-metánsulfonátu (0,537 g) v DMF (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 120 °C 7 h a pri 23 °C 15 h, potom sa zahustí. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml), premyje sa soľankou (2 x 30 ml) a vodou (50 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,15 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,42.

Medziprodukt 40 l-(l-Adamantyl)metyl-l-(2-fenyletyl)-3-azido-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Roztok terc.-butoxidu draselného (0,146 g) v THF (7 ml) sa prikvapká k roztoku medziproduktu 39 (0,4 g) v THF (15 ml), ochladenému na -70 °C, pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 20 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,53 g) v THF (7 ml), vopred ochladený na -70 °C a kyselina octová (0,14 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť pri 23 °C a mieša sa 15 h, potom sa pridá etylacetát (70 ml) a roztok sa premyje vodou (2 x 50 ml) a soľankou (2 x 30 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čisti rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 70 : 30) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0, 338 g). I lc CH-EA (1 : 1), Rf = 0,73.

Medziprodukt 41 l-(l-Adamantyl)metyl-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5 -benzodiazepín

Roztok medziproduktu 40 (0,18 g) v etanole (10 ml) a etylacetátu (5 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (0,2 g) pri 23 °C 3 h. Katalyzátor sa odfiltruje cez stĺpec celitu a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-metanol 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,15 g). Tlc DCM-metanol (90 : 10), R_f=0,51.

Medziprodukt 42 l-(2,2-Dimetyletoxykarbonylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Hydrid sodný, 80 % disperzia v oleji, (0,155 g) sa po častiach pridá k roztoku zlúčeniny (a) (1,022 g) v DMF (30 ml), vopred ochladenému na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 15 min. pri 23 °C, potom sa pridá terc.-butylbrómacetát (0,7 ml). Roztok sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa pridá soľanka (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čisti rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 60 : 40) a získa sa titulná zlúčenina ako biely prášok (1,31 g). Tlc CH-EA (60 : 40), R_f = 0,4.

Medziprodukt 43

3-Azido-l-(2,2-dimetyletoxykarbonylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 42 (0,5 g) v THF (6 ml), ochladený na -70 °C, sa prikvapká k roztoku terc.butoxidu draselného (0,168 g) v THF (6 ml), ochladeného na -70 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 30 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,556 g) v THF (6 ml), vopred ochladený na -70 °C, a kyselina octová (0,078 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť pri 23 °C a mieša sa 18 h, pridá sa etylacetát (30 ml) a roztok sa premyje soľankou (3 x 100 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a soľankou (20 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 70 : 30) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,5 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f- 0,36.

Medziprodukt 44

3-Amino-l-(2,2-dimetyletoxykarbonylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 43 (0,354 g) v etanole (10 ml) a etylacetátu (2 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (0,183 g) pri 23 °C 3 h, potom sa pridá ďalší 5 % Pd/CaCO₃ (0,183 g) a reakcia sa mieša 15 h. Katalyzátor sa odfiltruje cez stĺpec celitu, premyje sa dichlórmetánom (9 ml) a metanolom (5 ml) a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-metanol 96 : 4) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,33 g). Tlc DCM-metanol (95 : 5),R_f=0,5.

Medziprodukt 45 l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín % disperzia v oleji hydridu sodného (0,100 g) sa po častiach pridá k roztoku zlúčeniny (a) (0,7 g) v DMF (60 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 min., potom sa prikvapká roztok 3,3-dimetylbutylmetánsulfonátu (0,575 g) v DMF (3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 90 °C 50 min., pri 23 °C 15 h, pri 90 °C 2 h a pri 140 °C 45 min., potom sa zahustí. Zvyšok sa zriedi vodou (30 ml) a soľankou (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom (150 ml), organická vrstva sa premyje vodou (2 x 50 ml) a soľankou (50 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,4 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,39.

Medziprodukt 46

3-Azido-l-(3,3-dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Roztok terc.-butoxidu draselného (0,146 g) v THF (7 ml), ochladený na -70 °C, sa prikvapká k roztoku medziproduktu 45 (0,4 g) v THF (15 ml), ochladenému na -70 °C, pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša 20 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,53 g) v THF (7 ml), vopred ochladený na -70 °C, a kyselina octová (0,139 ml). Reakčná zmes sa ne chá zohriať na 23 °C a mieša sa 15 h, potom sa pridá etylacetát (75 ml) a roztok sa premyje vodou (2 x 50 ml) a soľankou (2 x 30 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 70 : 30) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,338 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,73.

Medziprodukt 47

3-Amino-l-(3,3-dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 46 (0,298 g) v zmesi etanolu (18 ml) a etylacetátu (7 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (0,186 g) pri 23 °C

1,5 h, potom sa pridá ďalší 5 % Pd/CaCO₃ (0,180 g) a reakčná zmes sa mieša 1 h. Katalyzátor sa odfiltruje cez stĺpec celitu, premyje sa etanolom (20 ml) a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (cíúcia DCM-metanol 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,205 g). Tlc DCM-metanol (90 : 10), R_f=0,46.

Medziprodukt 48 l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-3-izokyanát-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

K roztoku medziproduktu 47 (0,3 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá 1,93 M roztok COC1₂ v toluéne (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 5 h pri 23 °C, potom sa zahustí vo vákuu pri 50 °C počas 3 h a získa sa tak titulná zlúčenina ako biela pena (0,370 g). IR. 2218 (N=C=O), 1693, 1668 (C=O), (C=C) cm·¹.

Medziprodukt 49 l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylkarbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

K roztoku medziproduktu 47 (l g) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá pyridín (0,46 ml) a fenylchlórformiát (0,7 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 min. pri 23 °C, potom sa premyje 1 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej (20 ml), 50 roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), vodou (20 ml), soľankou (20 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s acetonitrilom (10 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biely prášok (1,2 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,8.

Medziprodukt 50 l-[2-(l-Adamantyl)etyl]-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenyloxy-karbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

K roztoku medziproduktu 53 (0,1 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá pyridín (0,03 ml) a fenylchlórformiát (0,01 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 h pri 23 “C, potom sa zriedi dichlórmetánom (30 ml), premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho (30 ml) a soľankou (40 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s acetonitrilom (10 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biely prášok (0,05 g). Tlc CH-EA (1:1), R_f = 0,77.

Medziprodukt 51 l-[2-(l-Adamantyl)etyl]-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin

Hydrid sodný, 80 % disperzia v oleji (0,15 g) sa po častiach pridá k roztoku zlúčeniny (a) (0,8 g) v DMF (20 ml), vopred ochladenému na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 15 min. pri 0 °C, prikvapká sa roztok 2-(l-adaman tyl)etylbromidu (0,8 g) v DMF (10 ml). Roztok sa mieša pri 23 °C 8 h, potom sa zriedi DMF (20 ml), zohreje na 80 °C počas 1 h, potom sa ochladí na 23 °C a nechá sa stáť pri tejto teplote 2 dni.

Pridá sa etylacetát (200 ml) a roztok sa premyje soľankou (3 x 100 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 70 : 30) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,45 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,42.

Medziprodukt 52 l-[2-(l-Adamantyl)etyl]-3-azido-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Roztok tere.-butoxidu draselného (0,2 g) v THF (10 ml) sa prikvapká k roztoku medziproduktu 51 (0,67 g) v THF (20 ml), ochladenému na -70 °C, pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša 20 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,65 g) v THF (10 ml), vopred ochladený na -70 °C, a kyselina octová (0,18 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na 23 °C a mieša sa 15 h, potom sa pridá etylacetát (150 ml) a roztok sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (80 ml), soľankou (100), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,71 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,68.

Medziprodukt 53 l-[2-(l-Adamantyl)etyl]-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin

Roztok medziproduktu 52 (0,71 g) v etanole (30 ml) a etylacetáte (15 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (0,7 g) pri 23 °C počas 3 h. Katalyzátor sa odfiltruje na stĺpci celitu, premyje sa metanolom (50 ml) a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-metanol 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,5 g). Tie DCM-metanol (90 : 10), R_f = 0,62.

Medziprodukt 54 l-(2,3-Dimetyl)butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin

Hydrid sodný, 80 % disperzia v oleji (0,06 g) sa po častiach pridá k roztoku zlúčeniny (a) (0,38 g) v DMF (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa pridá 2,3-dimetylbutyl-metánsulfonát (0,32 g). Zmes sa mieša pri 23 °C 15 h, potom sa pridá voda (70 ml) a roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a spojené vrstvy sa premyjú soľankou (2 x 50 ml), sušia sa a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0, 23 g). Tlc CH-EA (1:1), R_f = 0,4.

Medziprodukt 55

3-Azido-l-(2,3-dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l,5-benzodiazepín

Roztok tere.-butoxidu draselného (0,121 g) v THF (10 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 54 (0,33 g) v THF (20 ml), ochladenému na -70 °C, pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 30 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,349 g) v THF (10 ml), vopred ochladený na -70 °C, a po 20 minútach kyselina octová (0,06 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na 23 °C a mieša sa 24 h, potom sa pridá etylacetát (50 ml) a roztok sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a soľankou (2 x 50 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,1 g). Tlc CH-EA (1 :1), R_f = 0,53.

Medziprodukt 56

3-Amino-1-(2,3 -dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 55 (0,19 g) v etanole (15 ml) a etylacetáte (3 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (0,18 g) pri 23 °C počas 4 h. Katalyzátor sa odfiltruje na stĺpci celitu, premyje sa etylacetátom a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia EA-metanolom 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,95 g). Tlc EA-mctanol (90 : 10), R_f = 0,55.

Medziprodukt 57

-Butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Hydrid sodný, 80 % disperzia v oleji, (0,031 g) sa po častiach pridá k roztoku zlúčeniny (a) (0,3 g) v DMF (18 ml) pri 0 °C pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa nechá stáť pri 23 °C 30 minút, potom sa prikvapká roztok 1-brómbutánu (0,154 ml) v DMF (3 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 2 h, potom sa pridá voda a roztok sa extrahuje etylacetátom (2 x 60 ml) a spojené organické vrstvy sa sušia a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 60 : 40) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0, 057 g). Tlc CH-EA (70 : 30), R_f=O,53.

Medziprodukt 58

3-Azido-1 -buty 1-2,4-dioxo-5-feny 1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepín

Roztok terc.-butoxidu draselného (0,0418 g) v THF (2 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 57 (0,104 g) v THF (2 ml), ochladenému na -70 °C, pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 30 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,136 g) v THF (10 ml), vopred ochladený na -70 °C, a kyselina octová (0,019 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť pri 23 °C a mieša sa 24 h, potom sa pridá etylacetát (50 ml) a roztok sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a soľankou (10 ml), suší sa a zahusti vo vákuu. Surový produkt sa čisti rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 80 : 20) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,043 g). Tlc CH-EA (60 : 40), R_f = 0,67.

Medziprodukt 59

-Amino-1 -buty 1-2,4-dioxo-5-feny 1-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 58 (0,217 g) v etanole (4 ml) a etylacetáte (10 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (0,18 g) pri 23 °C počas 10 h. Katalyzátor sa odfiltruje na stĺpci celitu, premyje sa etylacetátom (3x5 ml) a etanolom (3x5 ml) a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia EA-metanolom 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,094 g). Tlc EA-metanol (95 : 5), R_f=0,25.

Medziprodukt 60

2.4- Dioxo-5-fenyl-l-(3-metyl-2-oxo)butyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin

Hydrid sodný, 80 % disperzia v oleji, (0,4 g) sa po častiach pridá k roztoku zlúčeniny (a) (2 g) v DMF (50 ml), vopred ochladenému na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 15 min. pri 0 °C, potom sa prikvapká roztok l-bróm-3-metyl-2-oxo-butánu (2,6 g) v DMF (10 ml) a zmes sa mieša pri 0 °C 45 min., potom sa pridá etylacetát (450 ml) a roztok sa premyje soľankou (4 x 100 ml), suší sa a zahusti vo vákuu. Surový produkt sa čisti rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (2,3 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,19.

Medziprodukt 61

3-Azido-2,4-dioxo-l-(3-metyl-2-oxo)butyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5 -benzodiazepín

Roztok terc.-butoxidu draselného (0,185 g) v THF (10 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 60 (0,5 g) v THF (20 ml), ochladenému na -70 °C, pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 20 min. pri -70 °C, potom sa pridá roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,688 ml) v THF (10 ml), vopred ochladený na -70 °C, a kyselina octová (0,2 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na 23 °C a mieša sa 15 h, potom sa pridá etylacetát (400 ml) a roztok sa premyje soľankou (3 x 100 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,51.

Medziprodukt 62

3-Amino-2,4-dioxo-1 -(3-metyl-2-oxo)butyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 61 (0,85 g) v etanole (35 ml) sa mieša pod vodíkom pri 0,1 MPa za prítomnosti 5 % Pd/CaCO₃ (1 g) pri 23 °C počas 2 h. Katalyzátor sa odfiltruje cez stĺpec celitu, premyje sa etanolom (30 ml) a organická vrstva sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-metanolom 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,5 g). Tlc DCM-metanol (95 : 5), R_f= 0,56.

Medziprodukt 63

N-[2,4-Dioxo-l-(3-metyl-2-oxo)butyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,2 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 62 (0,43 g) v suchom acetonitrile (15 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C počas Íha vytvorená zrazenina sa odfiltruje a premyje acetonitrilom (30 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,37 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,27.

Medziprodukt 64

2.4- Dioxo-1 -(3 -metylbut-1 -yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

NaH, 80 % disperzia v oleji, (0,057 g) sa pridá k roztoku 2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l,5-benzo-diazepínu (0,40 g) v suchom DMF (15 ml). Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a mieša sa 15 min., pridá sa l-bróm-3-metyl-bután (1,23 ml) v suchom DMF (4 ml) a v miešaní sa pokračuje 2 h. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou (100 ml), extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml), premyje sa soľankou (2 x 50 ml), suší a zahustením vo vákuu sa zis ka olej (0,75 g), ktorý’ sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 60 : 40) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,44 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_r= 0,36.

Medziprodukt 65

3-Azido-2,4-dioxo-1 -(3-metylbut-1 -y 1)-5-fény 1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,5-benzodiazepín

Roztok medziproduktu 64 (0,397 g) v suchom THF (7 ml) sa pridá k terc.butoxidu draselnému (0,154 g) v suchom THF (6 ml), ochladenému na -78 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa pridá studený (-78 °C) roztok 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu (0,49 g) v suchom THF (7 ml). Po 5 minútach sa pridá ľadová kyselina octová (0,07 ml) a roztok sa nechá zohriať na 23 °C a mieša sa 24 h. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (40 ml) a premyje sa vodou (20 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a soľankou (20 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustením sa získa olej (0,7 g). Čistením rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 60 : 40) sa získa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,25 g). Tlc CH-EA (60 : 40), R_f= 0,3.

Medziprodukt 66

3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-rnetylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín % Pd/CaCO₃ (0,61 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 65 (1,21 g) v etylacetáte (60 ml) a etanole (60 ml) a reakčná zmes sa hydrogenuje pri 0,1 MPa počas 3 h a 30 minút. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina ako svetložltá pena (1,14 g). Tlc DCM-metanol (95 : 5), R_f = 0,55.

Medziprodukt 67 (lS)-(+)-10-Gáforsulfónová soľ 3-amino-2,4-dioxo-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepínu

K medziproduktu 66 (2,05 g) rozpustenému v horúcom etylacetáte (35 ml) sa pridá kyselina (lS)-(+)-10-gáforsulfónová. Výsledná soľ (5b) sa kryštalizuje zo studeného roztoku prikvapkávaním cyklohexánu. Zrazenina sa odfiltruje a premyje studeným cyklohexánom a získa sa (+)/(-) 3/97 zmes diastereomérov soli (1,11 g) a materské lúhy. Rekryštalizáciou (dvakrát) z 2-propanolu sa získa titulná zlúčenina (0,49 g). IR: 2750-2600 (NH₃), 1736, 1713, 1700 (C=O) cm¹, 'H-NMR: 9,0-7,4 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t), 6,97 (d), 5,05 (s), 4,58 (m), 3,68 (m), 3,20 (m), 2,72 (m), 2,42 (m), 2,22 (m), 2,0 (m), 1,2 (m), 1,0-0,7 (m).

Medziprodukt 68 (-)-3-Amino-2,4-dioxo- l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 67 (0,47 g) sa suspenduje v etylacetáte a premyje sa 5 % roztokom amoniaku (2 x 20 ml) a soľankou (2 x 20 ml). Organická vrstva sa suší a zahustí vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0,27 g). Tlc DCM-metanol (95 : 5), R_f = 0,55, |alľa]_D = -114°.

IR: 3377 (NH₂), 1705-1670 (C=C), 1593 cm’¹, 'H-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,95 (dd), 4,55 (m), 4,23 (s), 3.7 (m), 1,8 (m), 1,64-1,4 (m), 0,92 (d), 0,89 (d).

Medziprodukt 69 (lR)-(-)-10-Gáforsulfónová soľ 3-amino-2,4-dioxo-l-(3-metyl-but-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepínu

Materské lúhy získané po počiatočnom vyzrážaní medziproduktu 67 sa odparia do sucha a získa sa tuhá látka (2,19 g). Zvyšok sa vyberie do etylacetátu (30 ml), extrahuje sa 5 % roztokom amoniaku (20 ml) a premyje sa soľankou (20 ml), organická vrstva sa suší a odparením do sucha sa získa zvyšok (1,0 g). K roztoku zvyšku (1 g) v etylacetáte (5 ml) sa pridá (lR)-(-)-10-gáforsulfónová kyselina v etylacetáte (6 ml) a výsledný roztok sa mieša pri 0 °C počas 2 h. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etylacetátom (20 ml), suší sa a získa sa titulná zlúčenina (0,97 g).

‘H-NMR: 9,0-7,2 (m), 7,5 (d), 7,45-7,2 (m), 7,18 (t), 6,97 (d), 5,04 (s), 4,6 (m), 3,68 (m), 2,70 (m), 2,42 (m), 2,22 (m), 2,0-1,8 (m), 1,7-1,2 (m), 1,0-0,7 (m).

Medziprodukt 70 (+)-3-Amino-2,4-dioxo-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 69 (0,95 g) sa suspenduje v etylacetáte (130 ml) a premyje sa 5 % roztokom amoniaku (70 ml) a mieša sa pri 23 °C 10 minút. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou (3 x 70 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa titulná surová zlúčenina. Čistením rýchlou chromatografiou (elúcia acetón-metanol 9 : 1) sa získa titulná zlúčenina ako biela pena (0,51 g).

IR: 3375 (NH₂), 1715-1661 (C=C), 1591 cm⁴. 'H-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,95 (dd), 4,6-4,5 (m), 4,24 (s), 3,8-3,65 (m), 1,8 (m), 1,62-1,4 (m),0,92 (d), 0,89 (d).

Medziprodukt 71 (1 R)-(-)-10-Gáforsulfonát 3 -amino-2,4-dioxo-5 -(2-fluór-feny 1)-1 -(3-metylbut-1 -y 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepínu

Horúci roztok kyseliny (lR)-(-)-10-gáforsulfónovej (1,685 g) v etylacetáte (15 ml) sa pridá po kvapkách počas 30 minút k roztoku medziproduktu 3 (3,0 g) v etylacetáte (7 ml) vopred zohriatemu na 90 °C pod atmosférou dusíka. Výsledný roztok sa zohrieva na 90 °C počas 10 minút, potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s EE-petroléterom a získa sa (=)/(-) 50/50 zmes diastereomémej soli (4,65 g). Rekryštalizáciou z 2-propanolu sa získa titulná zlúčenina (0,9 g). T.t. 216 až 217 °C, [alfa]_D =+67,8°.

Medziprodukt 72

3-(+)-Ainino-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-l-(3-metylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 70 (0,85 g) sa rozpustí v 5 % roztoku amoniaku (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 40 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (60 ml), sušia a zahustením sa získa titulná zlúčenina ako biela pena (0,5 g), t.t. 125 až 126 °C. Tlc DCM-metanol (30 : 1), R_{=0,38, [alfa]_D =+115,2°.

Medziprodukt 73

2-(Adamant-2-yl)amino-difenylamín

Borohydrát sodný (1,873 g) sa po častiach pridá k zmesi 2-aminodifenylaminu (0,61 g), trihydrátu octanu sodného (1,36 g) a 2-adamantanónu (0,5 g) v kyseline octovej

SK 280173 Β6 (2,1 ml), vody (8 ml) a etanolu (6,5 ml), ochladenej na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa zriedi etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (30 ml), 10 % roztokom hydroxidu sodného (2 x 25 ml), vodou (30 ml) a soľankou (20 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa vyberie do DCM a nezreagovaný tuhý 2-adamantanón sa odstráni filtráciou. Filtrát sa zahustí vo vákuu a čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5). Získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (0,185 g). Tlc CH-EA (90:10), R_f =0,73.

Medziprodukt 74 l-(Adamant-2-yl)-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 73 (0,96 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,89 g) sa vyberú do THF (10 ml) a prikvapkajú sa do banky, obsahujúcej THF (50 ml) udržovaný na 0 °C, pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na teplotu miestnosti, a potom sa zohrieva na 50 °C 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, získa sa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 90 : 10) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (0,758 g). Tlc CH-EA (80 : 20), R_f = 060.

Medziprodukt 75 l-(Adamant-2-yl)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Suspenzia medziproduktu 74 (0,745 g) v ľadovej kyseline octovej (10 ml) sa pridá k zmesi zinkového prachu (0,956) v ľadovej kyseline octovej (5 ml), ochladenej na 0 °C. Zmes sa mieša pri 23 °C 3 h, potom sa zriedi vodou (100 ml) a dekantuje zo zinku. Pridá sa tuhý uhličitan sodný, pH sa upraví na 9 a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,51 g), t.t. 231 až 233 °C (rozklad). Tlc DCM-metanol (90 : 10), Rf = 0,61.

Medziprodukt 76

1- (Adamant-2-yl)-2,4-dioxo-3-izokyanát-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Fosgén v toluéne 1,93 M roztok (10 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 75 (0,285 g) v dichlórmetáne (10 ml). Výsledný roztok sa mieša pri 23 °C 4 h, potom sa zahustí vo vákuu pri 50 °C počas 2,5 h a získa sa titulná zlúčenina ako biela pena (0.29 g).

IR: 2220 (N=C), 1697 a 1676 (C=O) cm·', 'H-NMR: 7,50-7,15 (m), 7,05-6,95 (m), 4,7 (s), 4,55 (m), 3,05 (m), 2,35 (m), 1,95-1,1 (m).

Medziprodukt 77

2- (2-Cyklopentyl-etyl)amino-2'-fluór-difcnylamín

Borohydrát sodný (17,86 g) sa po častiach pridá k zmesi 2-amino-2'-fluór-difenylamínu (6,47 g), trihydrátu octanu sodného (4,24 g) a cyklopentylacetaldehydu (3,58 g) v kyseline octovej (19,6 ml), vody (76 ml) a etanolu (60 ml), ochladenej na 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri 23 °C 1,5 h. Potom sa zriedi etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (70 ml), 10 % roztokom hydroxidu sodného (70 ml) a soľankou (50 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 9 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (3,35 g). Tlc CH-EA (9 : 1), R_f = 0,78.

Medziprodukt 78 l-(2-Cyklopentyl-etyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-3-hydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 77 (3,30 g) a 2-ľenylhydrazonomalonyldichlorid (3,25 g) sa každý vyberie do THF (25 ml) a prikvapká sa do banky, obsahujúcej THF (150 ml), udržovaný na 0 °C pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok nechá zohriať na 23 °C, reakčná zmes sa potom zohreje na 55 °C počas 3 h a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do cyklohexánu/EA 7/3 (40 ml). Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa cyklohexánom a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (3,75 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,71.

Medziprodukt 79

3-Amino-1 -(2-cyklopentyl-etyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

K suspenzii zinkového prachu (4,70 g), ochladenej na 0 °C, sa pridá medziprodukt 78 (3,70 g) v ľadovej kyseline octovej (50 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 5 h, potom sa zriedi vodou (250 ml) a dekantuje zo zinku. Pridáva sa tuhý uhličitan sodný až do pH 9, potom sa pridá EA (300 ml) a organické extrakty sa sušia a zahustením vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 1:1), potom DCM/metanolom 9:1a získa sa titulná zlúčenina (2,55 g) ako biela pena. Tlc DCM-metanol (90 : 10), R_f=0,63.

Medziprodukt 80

1- (2-Cyklopentyl-etyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-3-izokyanát-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Fosgén v toluéne 1,93M roztok (25 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 79 (0,734 g) v suchom dichlórmetáne (60 ml). Výsledný roztok sa mieša pri 23 °C 5 h, potom sa zahustí ako biela tuhá látka. Tlc DCM-metanol (90 : 10), R_f=0,63.

Medziprodukt 81

2- (Bicyklo[2.2.1]-5-hepten-2-yl-metyl)amino-difenylamín

K roztoku 2-aminofenylamínu (3,06 g) v toluéne (100 ml) sa pridá 5-norbomen-2-karboxaldehyd (2 ml) a zmes sa refluxuje pod atmosférou dusíka za prítomnosti 4A molekulového sita počas 6 h. Roztok sa dekantuje od sita a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a borohydrid sodný (5,70 g) sa pridá po častiach. Zmes sa mieša pri 23 °C počas 12 h, zriedi sa etylacetátom (100 ml), premyje sa 10 % roztokom uhličitanu draselného (2 x 100 ml) a soľankou (100 ml), potom sa suší a zahustením sa získa surový materiál. Tento sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina (0,92 g) ako žlté sklo. Tlc (95 : 5), R_f = 0,56.

Medziprodukt 82 l-(Bicyklo[2.2.1]-5-hepten-2-ylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenylhydrazono-2,3,4.5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 81 (0,85 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,87 g) sa každý vyberie do suchého THF (40 ml) a nakvapká sa do banky, obsahujúcej THF (10 ml). Zmes sa refluxuje pod dusíkom počas 2 h, potom sa zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a soľankou (50 ml). Organická vrstva sa suší, zahustí sa vo vákuu a čistí sa rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 9 : 1) a získa sa titulná zlúče nina (1,27 g) ako žltá pena. T.t. 149 až 151 °C. Tlc (CH-EA 8:2), R_f=0,34.

Medziprodukt 83

3-Amino-l-(bicyklo[2.2.1]-5-hepten-2-yl-metyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Zinkový prach (1,5 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 82 (0,49 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C počas 12 h, potom sa filtruje cez stĺpec celitu. Filtrát sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do etylacetátu (70 ml) a premyje sa 10 % roztokom hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a soľankou (2 x 50 ml). Potom sa suší a zahustí sa vo vákuu. Čistením rýchlou chromatografiou (clúcia EA-MeOH 9 : 1) sa získa titulná zlúčenina (0,26 g) ako svetložltá pena. Tlc (EA-MeOH 9 : 1), R_f = 0,37.

Medziprodukt 84

3-Amino-l-(bicyklo[2.2.l]-2-heptenylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 82 (0,506 g) sa suspenduje v metanole a hydrogenuje sa pri 0,1 MPa, za prítomnosti 5 % Pd/C (0,271 g) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1,6 ml) počas 7 h. Potom sa zmes prefiltruje cez stĺpec celitu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu (100 ml) a premyje sa 6 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a soľankou (100 ml). Organická vrstva sa suší, zahustí sa vo vákuu a čistí sa rýchlou chromatografiou (elúcia EA-MeOH 9:1). Získa sa titulná zlúčenina (0,31 g) ako biela pena. Tlc (EA-MeOH 9:1), R_f=0,55.

Medziprodukt 85

2- (Bicyklo[2.2.1]-2-heptyl)amino-difenylamín

Zmes 2-aminodifenylaminu (5,0 g), 2-norbomanónu (3,0 g) a molekulárneho sita v suchom toluéne (200 ml) sa zohrieva na 120 °C počas 6 h. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, filtruje sa a roztok sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etanole (200 ml), potom sa po častiach pridá borohydrid sodný (3,0 g). Výsledná zmes sa mieša pri 23 °C 30 minút, zriedi sa vodou (150 ml) a extrahuje sa etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (2 x 200 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 9 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (3,5 g). Tlc CH-EA (9:1), R_f = 0,74.

Medziprodukt 86 l-(Bicyklo[2.2.1]-2-heptyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Medziprodukt 85 (3,77 g) a 2-fenylhydrazonomalonyldichlorid (3,98 g) sa každý vyberie do THF (70 ml) a prikvapká sa do banky, obsahujúcej THF (60 ml) pod atmosférou dusíka. Po skončení pridávania sa roztok zohreje na 50 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zahustí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 8 ; 2) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (6,0 g). T.t. 110 až 111 °C. Tlc CH-EA (7 : 3), R_f= 0,72 a 0,66.

Medziprodukt 87

3- Amino-l-(bicyklo[2.2.1]-2-heptyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Zinkový prach (3,26 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 86 (3,0 g) v ľadovej kyseline octovej (30 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 4 h, potom sa dekantuje od zinku. Roztok sa alkalizuje na pH 9 pomocou 10 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (150 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (1,34 g). T.t. 172 až 173 °C. Tlc EA-MeOH (95 : 5), R_f=0,3.

Medziprodukt 88

2-(2-Adamantyl)amino-difenylamín

Roztok trihydrátu octanu sodného (6,45 g) a kyseliny octovej sa pridá k zmesi 2-adamantankarboxaldehydu (2,6 g) a 2-aminodifenylamínu 1 (2,84 g) v etanole (130 ml). Potom sa po častiach pridá borohydrid sodný (5,97 g). Výsledná zmes sa mieša pri 23 °C 6 h, potom sa zriedi vodou (80 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (150 ml), sušia a zahustením vo vákuu poskytnú zvyšok, ktorý sa čisti rýchlou chromatografiou a získa sa titulná zlúčenina ako žltý olej (2, 15 g). Tlc CH-EA (8 : 2), Rf = 0,86.

Medziprodukt 89 l-(2-Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-3-fenylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Roztok 2-fenylhydrazonomalonyldichloridu (1,78 g) v THF (50 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 88 (2,0 g) v THF (50 ml) pod atmosférou dusíka. Výsledný roztok sa zohrieva na 50 °C počas 1 h, potom sa zahustí vo vákuu na zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 9 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (1,95 g), t.t. 135 až 136 °C (rozklad). Tlc CH-EA (8 : 2), R_f=0,48.

Medziprodukt 90 l-(2-Adamantylmetyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin

Zinkový prach (1,84 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 89 (1,9 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 2 h, a potom sa zleje zo zinku. Roztok sa alkalizuje na pH 9 s použitím 10 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom (2 x 80 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou (100 ml), sušia sa a zahustia vo vákuu na zvyšok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia gradientom od CH-EA 1 : 1 do EA) sa získa titulná zlúčenina ako žltá tuhá látka (0,95 g). T.t. 209 až 210 °C. Tlc EA-MeOH (20 : 1), R_f= 0,38.

Medziprodukt 91

5-Fluór-N-(4-fluórfenyl)-2-nitroanilín

Zmes 2,4-difluómitrobenzénu (5,5 ml), 4-fluóranilínu (14,2 ml) a uhličitanu sodného (5,3 g) sa zohrieva na 180 °C 3 h. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa zriedi DCM, premyje sa vodou (50 ml), soľankou (2 x 50 ml), suší sa a odparením vo vákuu sa získa surová zlúčenina (22,6 g), ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou s CH-EA 4/1 a získa sa titulná zlúčenina ako oranžová tuhá látka (12,35 g). T.t. 115 až 116 °C. Tlc CH-EA (10 : 1), R_f=0,52.

Medziprodukt 92

4-Fluór-N'-(4-fluórfenyl)-1,2-benzéndiamín

SK 280173 Β6

Roztok uhličitanu draselného (8,292 g) a hydrogénsiričitanu sodného (6,964 g) vo vode (200 ml) sa pridá k suspenzii medziproduktu 91 (2,502 g) v 95 % etanole (350 ml). Zmes sa mieša pri 23 “C 1 h, reakčná zmes sa okyslí na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zahustí sa vo vákuu na polovicu objemu. Pridá sa 10 % roztok hydroxidu sodného na pH 10 a roztok sa extrahuje etylacetátom (200 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa surová zlúčenina (2,93 g), ktorá sa čistí rýchlou chromatografíou s použitím CH-EA 3/2 ako elučného činidla a získa sa titulná zlúčenina ako hnedý olej (1,64 h). T.t. 83 až 84 °C. Tlc CH-EA (2 : 1), R_f = 0,35.

Medziprodukt 93

N'-(Adamantyl-l-metyl)-4-fluór-N'-(4-fluórfenyl)-l,2-benzéndiamín

K roztoku 1-adamantankarboxyaldehydu (1,223 g) a medziproduktu 92 (1,64 g) v etanole (50 ml) sa pridá pufer, pripravený z trihydrátu octanu sodného (3,04 g) a ľadovej kyseliny octovej (0,004 ml) vo vode (25 ml) a zmes sa mieša pri 23 °C. Pridá sa ďalšie množstvo etanolu (15 ml), roztok sa vyčer! a po častiach sa pridá borohydrát sodný (2,8 g). Zmes sa mieša pri 23 °C počas 20 hodín, a potom sa zriedi etylacetátom (30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú uhličitanom draselným (30 ml), soľankou (30 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa červený olej (3,102 g), ktorý sa čistí rýchlou chromatografíou (clúcia CH-EA 15 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako oranžový olej (0,854 g). Tlc CH-EA (9 : 1), R_f= 0,59.

Medziprodukt 94

-(Adamantan-1 -metyl)-2,4-dioxo-7-fluór-5-(4-fluórfenyl)-3 -fenylhydrazono-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Medziprodukt 93 (0,850 g) a fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,565 g) sa vyberú do THF (30 ml) a prikvapkajú sa do banky, obsahujúcej THF (30 ml) udržovaný pod atmosférou dusíka. Po kompletnom pridaní sa roztok zohrieva na 70 °C počas 3 h. Roztok sa zriedi EA (100 ml), premyje sa 5 % roztokom hydrogénsiričitanu sodného (100 ml) a soľankou (100 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa červená pena (1,268 g), ktorá sa čistí rýchlou chromatografíou (elúcia CH-EA 3 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá pena (0,562 g). Tlc CH-EA (3 : 1), R_f=0,46.

Medziprodukt 95 l-(Adamantan-l-mctyl)-3-amino-2,4-dioxo-7-fluór-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5 -benzodiazepín

Zinkový prach (0,673 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 94 (0,557 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 6 h, filtruje sa a odparí do sucha. Zvyšok sa rozpusti vo vode (80 ml), roztok sa zalkalizuje tuhým hydroxidom sodným na pH 9, extrahuje sa EA (100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (2 x 30 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa žltá pena (0,547 g), ktorá sa čistí rýchlou chromatografíou (elúcia EA-metanol 9 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,322 g), t.t. 232 až 233 °C. Tlc EA-metanol (9 : 1), R_f=0,56.

Medziprodukt 96 (IR)-(-)-10-Gáforsulfonát N-1 -(adamantan-1 -mety l)-3-amino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepínu

Roztok (IR)-(-)-10-gáforsulfónovej kyseliny (13,2 g) v acetonitrile (1035 ml) sa prikvapká k roztoku medziproduktu 41 (33 g) v acetonitrile (1089 ml) a v miešaní zmesi sa pokračuje pri teplote miestnosti cez noc. Zrazenina sa filtruje a premyje acctonitrilom (80 ml), etylacetátom (50 ml) a petroléterom (50 ml) a získa sa po sušení vo vákuu, titulná zlúčenina (16,17 g) ako biela tuhá látka, t.t. 270 až 272 °C.

Medziprodukt 97 (+)-N-1 -(Adamantan-1 -metyl)-3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Suspenzia medziproduktu 96 (6,05 g) v etylacetáte (395 ml) sa mieša s 5 % vodným amoniakom (395 ml) počas 5 minút a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (395 ml), a potom sa etylacetátová vrstva oddelí. Spojené organické extrakty sa sušia a odparením rozpúšťadla sa získa titulná zlúčenina ako biela pena (4,1 g). Tlc EA-metanol (95 : 5), R_f = 0,33 [alfa]_D = +31°.

Medziprodukt 98

4-Fluór-N'-(3-metylbut-l-yl)-N-fenyl-l,2-benzéndiamín

Bróm-3-metylbután (0,38 ml) sa pridá k roztoku 5-fluór-N'-fenyl-l,2-benzéndiamínu (0,645 g) a jodidu sodného (0,476 g) v dimetylformamide (25 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 120 °C 10 h, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (30 ml) a extrahuje etyléterom (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (30 ml), sušia sa a zahustia sa vo vákuu. Získa sa červený olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 9 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako hnedý olej (0,467 g). Tlc CH-EA (2:1), R_f = 0,78.

Medziprodukt 99

2,4-Dioxo-7-fluór-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-3-fcnylhydrazono-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepín

Medziprodukt 98 (0,454 g) a fenylhydrazonomalonyldichlorid (0,49 g) sa vyberú do THF (15 ml) a prikvapkajú sa do banky, obsahujúcej THF (15 ml) udržovaný pod atmosférou dusíka. Po kompletnom pridaní sa roztok zohreje na 70 °C počas 1 h. Roztok sa zriedi EA (20 ml), premyje sa 5 % roztokom hydrogénsiričitanu sodného (20 ml), suší sa a zahustí vo vákuu na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 8 : 2) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá pena (0,565 g). Tlc CH-EA (4 : 1), R_f = 0, 33.

Medziprodukt 100

3-Amino-2,4-dioxo-7-fluór-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepín

Zinkový prach (0,822 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 99 (0,559 g) v ľadovej kyseline octovej (20 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C 2h, potom sa zriedi 10 % roztokom hydroxidu sodného na pH 9 a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (30 ml), sušia sa a zahustením vo vákuu sa získa hnedý olej (0,529 g), ktorý sa čistí rýchlou chromatografíou (elúcia CH-metanol 19 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako žltá pena (0,323 g). T.t. 125 až 126 °C. Tlc EA-metanol (19: l),R_f=0,45.

SK 280173 Β6

Príklad 1

N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluórfenyl)-l-(3-metylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,136 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 3 (0,4 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, filtruje sa, tuhá látka sa premyje dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,45 g). T.t. 254 až 255 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0.65.

ÍR: 3450 (NH), 1707 a 1670 (C=O), 1601 a 1533 (C=C) cm'¹.

'H-NMR: 7,459 (dd), 7,4-7,1 (m), 7,03 (m), 6,989 (dd), 6,933 (šs), 6,353 (d), 5,366 (d), 4,457 (m), 3,70 (m), 1,6-1,4 (m), 0,902 (d), 0,888 (d).

Príklad 2

N-[l-(3,3-Dimetyl-but-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,106 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 6 (0,3 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, filtruje sa a tuhá látka sa premyje dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,27 g). T.t. 271 až 272 °C. Tlc CH-EA (7:3), R_f= 0,32.

IR: 3310 (NH), 1718, 1668 a 1639 (C=O), 1601 a 1556 (C=C) cm’¹.

’H-NMR: 7,45 (dd), 7,4-7,10 (m), 7.06-6.97 (m), 6,414 (d), 5,362 (d), 4,476-4,373 (m), 3,757-3,656 (m), 1,503 (m), 0,924 (s).

Príklad 3

N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluórfeny 1)-1 -(3 -mety lbut-1 -y 1)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-metylmerkapto)fenylmočovina

3-Metylmerkaptoanilín (0,065 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 7 (0,2 g) v dichlórmetáne (10 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 23 °C 3 h, potom sa zahustí vo vákuu, trituruje s acetonitrilom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,132 g). T.t. 246 až 247 °C, tlc CH-EA (1:1), R_f= 0,58.

IR: 1711, 1691,1680 a 1670 (C=O), 1595 (C=C) cm'¹. 'H-NMR: 7,46 (dd), 7,4-7,3 (m). 7,26-7,10 (m), 7,04-6,9 (m), 6,82-6,76 (šm), 6,257 (d), 5,33 (d), 4,46 (m), 3,700 (m), 2,436 (s), 1,6-1,4 (m), 0,906 (d), 0,888 (d).

Príklad 4

N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluórfenyl)-l-(3-metylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-dimetylaminojfenylmočovina

Trietylamín (0,32 ml) a 3-dimetylaminoanilín-dihydrochlorid (0,24 g) sa pridá k suspenzii medziproduktu 8 (0,22 g) v suchom dimetylformamide (5 ml) pod atmosférou dusíka. Výsledná zmes sa zohrieva na 160 °C 2 h, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou (20 ml) a extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa sušia, zahustia vo vákuu, triturujú s acetonitrilom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,12 g), t.t. 252 až 253 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,5.

IR: 3312 (NH), 1707, 1676 a 1639 (C=O), 1593 a 1558 (C=C) cm¹.

'H-NMR: 7,45 (dd), 7-41-7,28 (m), 7,25-7,1 (m), 7,134 (t), 6,981 (dd), 6,818 (t), 6,634 (šs), 6,599 (dd), 6,365 (d),

5,359 (d), 4,509-4,409 (m), 3,741-3,645 (m), 2,918 (s), 1,6-1,42 (m), 0,908 (d), 0,896 (d).

Príklad 5

N-[l-(3,3-Dimetylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N’-(3-metylmerkaptojfenylmočovina

3-Metylmerkaptoanilín (0,19 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 9 (0,3 g) v suchom dimetylformamide (5 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa zohrieva na 160 °C 5 h, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa sušia, zahustia sa vo vákuu a triturujú s acetonitrilom, získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,08 g). T.t. 249 až 250 °C. Tlc CH-EA (7 : 3), R_f = 0,33. IR: 3308 (NH), 1707, 1676 a 1643 (C=O), 1607 (OC) cm’¹.

'H-NMR: 7,48-7,30 (m), 7,28-7,10 (m), 7,04-6,90 (m), 6,83 (šs), 6,29 (d), 5,34 (d), 4,41 (m), 3,71 (m), 2,44 (s), 1,50 (m), 0,93 (s).

Príklad 6

N-[l-(3,3-Dimetylbut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-dimetylamino)fenylmočovina

Trietylamín (0,43 ml) a dihydrochlorid 3-dimetylaminoanilínu (0,324 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 9 (0,3 g) v suchom dimetylformamide (5 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa zohrieva na 160 °C 2 h, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa sušia, zahustia vo vákuu a triturujú s acetonitrilom. Získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,16 g). T.t. 255 až 256 °C. Tlc CH-EA (6 : 4), R_f= 0,28.

IR: 3308 (NH), 1717 (C=O), 1637 (C=C) cm’'.

'H-NMR: 7,48-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,81 (t), 6,66-6,56 (m), 6,46 (dd), 5,36 (d), 4,41 (m), 3,70 (m).

Príklad 7A

N-[l-(3,3-Dimetyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl] -N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,068 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 12 (0,2 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 20 h, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,2 g). T.t. 248 až 249 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,6 a 0,58.

ÍR: 3308 (NH), 1709 a 1670 (C=O), 1639 a 1601 (C=C) cm’¹.

‘H-NMR: 7,66 (d). 7,46-7,06 (m), 7,02-6,9 (m), 6,8-6,7 (šs), 6,62 (d), 5,412 (d) a 5,402 (d), 4,492 (šd), 4,303 (šm), 3,936 (d), 3,95-3,85 (m), 3,613 (št), 3,48 (šs), 2,634 (šs), 2,504 (šs), 0,918 (s).

Príklad 7B

N-[l-(3,3-Dimetyl-2-hydroxybut-l-yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfeny 1)-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3 -yl]-N'-fenylmočovina (diastereomér I)

Fenylizokyanát (0,0984 ml) sa pridá k suspenzii medziproduktu 13a (0,29 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 20 h, zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,29 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,6.

IR: 3352, 3282 a 3253 (NH a OH), 1705 a 1680 (C=C) cm'¹.

’H-NMR: 7,905 (dd), 7,38-7,24 (m), 7,24-7,1 (m), 7,05 (šs), 6,98-6,85 (m), 6,80 (šs), 5,395 (d), 4,513 (šd), 3,936 (šs), 3,936 (šs), 3,598 (št), 2,521 (šs), 0,924 (s).

Príklad 7C

N- [ 1 -(3,3-Dimetyl-2-hydroxybut-1 -yl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina (diastereomér II)

Fenylizokyanát (0,12 ml) sa pridá k suspenzii medziproduktu 13b (0,33 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 3 h, filtruje sa, tuhá látka sa premyje dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,27 g). T.t. 204 až 205 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,58.

IR: 3308 (NH a OH), 1718 a 1670 (C=O), 1601 (C=C) cm'¹.

’H-NMR: 7,86 (d), 7,4-7,12 (m), 7,02-6,94 (m), 6,577 (d), 5,414 (d), 4,312 (t), 3,931 (d), 3,454 (šs), 2,560 (šs), 0,919 (s).

Príklad 8

N-[ 1 -(1,3-Dimety lbut-1 -y l)-2,4-dioxo-5 -fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,1 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 16 (0,22 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 ^CC 1 h, zahustením vo vákuu sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 80 : 20) a získa sa surová vzorka, ktorá sa trituruje s 1/1 zmesou petrolej/etyléter (30 ml), a získa sa titulná zlúčenina (0,12 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,53. IR: 3370 (NH), 1701 a 1670 (C=O), 1651 a 1601 (C=C) cm'¹.

’H-NMR: 7,44-7,35 (m), 7,34-7,24 (m), 7,24-7,15 (m), 6,982 (m). 6,538 (d), 6,529 (d), 5,328 (d), 5,321 (d), 4,576 (m), 4,438 (q), 2,11 (m), 1,74-1,64 (m), 1,64-1,44 (m), 1,542 (d), 1,435 (d), 0,886 (d), 9,882 (d), 0,873 (d), 0,827 (d).

Príklad 9

N-[7-Chlór-2,4-dioxo-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,1 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 20 (0,2 g) v suchom acetonitrile (9 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 0 °C 2 h, fdtruje sa a tuhá látka sa trituruje s petroléterom/etyléterom (2:2) pri 0 °C, filtruje sa, premyje zmesou 1/1 petroléter/etyléter (10 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,17 g). Tlc. CH-EA (1 : 1), R_f=0,59.

IR: 3312 (NH), 1713 a 1684 (C=O), 1639 a 1605 (C=C) cm'¹.

’H-NMR: 7,54-7,00 (m), 7,10 (m), 6,989 (dd), 6,97 (d), 6,42 (d), 5,31 (d), 4,51 (m), 3,59 (m), 1,58-1,46 (m), 1,46-1,38 (m), 0,87 (d), 0,85 (d).

Príklad 10

N-[8-Chlór-2,4-dioxo-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,1 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 25 (0,2 g) v suchom acetonitrile (4 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 0 °C 3 0 minút, potom sa pri dá petroléter a v miešaní sa pokračuje 1 h. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje 3/1 zmesou petroléter/etyléter (15 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako bicia tuhá látka (0,22 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,63.

1R:331O(NH), 1717. 1668 a 1641 (C=O) cm·’. ’H-NMR: 7,44-7,35 (m), 7,32 (t), 7,25-7,16 (m), 7,14 (m), 7.03 (m), 6,92 (d), 6,41 (d), 5.31 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-1,40 (m).

Príklad 11

N-[7,8-Dichlór-2,4-dioxo-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,09 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 30 (0,19 g) v suchom acetonitrile (2,5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 0 °C 20 minút, potom sa odparí do sucha a výsledná tuhá látka sa trituruje s 1/1 zmesou petroléter/etyléter (10 ml) pri 0 °C 1 h, odfiltruje sa, premyje 1/1 zmesou petroléter/etyléter (15 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,15 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,6.

IR: 3375 (Níl), 1711, 1684 a 1655 (C=O), 1599, 1547 (C=C) cm^-'.

’H-NMR: 7,51 (s), 7,46-7,32 (m), 7,28-7,14 (m), 7,05 (s), 7,06-7,00 (m), 6,40 (d), 5,31 (d), 4,50 (m), 3,56 (m), 1,60-1,40 (m), 0,89 (d), 0,86 (d).

Príklad 12

N-[2,4-Dioxo-8-fluór-l-(3-mctylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,1 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 35 (0,2 g) v suchom acetonitrile (2,5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút, potom sa pridá dietyléter (5 ml) a v miešaní sa pokračuje 1 h. Výsledná tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa 1/1 zmesou petroléter/etyléter (10 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,25 g). Tlc. CH-EA (1 :1), R_f = 0,53.

IR: 3312 (NH), 1718, 1670 (C=O) cm’¹.

’H-NMR: 7,44-7,36 (m), 7,32 (t), 7,30-7,10 (m), 7,06-6,9 (m), 6,35 (d), 5,33 (d), 4,52 (m), 3,62 (m), 1,60-1,40 (m), 0,90 (d), 0,87 (d).

Príklad 13

N-[2,4-Dioxo-5-fenyl-l-(2-fenyletyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,1 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 38 (0,3 g) v suchom acetonitrile (15 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h. Pridá sa EE (30 ml) a vytvorená zrazenina sa mieša 45 min. pri 0 °C. Zrazenina sa odfiltruje, premyje dietyléterom (25 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,27 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,45.

IR: 3310 (NH), 1707, 1678 (C=O), 1643, 1603, 1556 (C=C) cm'.

’H-NMR: 7,428 (dd), 7,36-7,27 (m), 7,27-7,12 (m), 7,07-6,94 (m), 6,484 (d), 5,361 (d), 4,78-4,66 (m), 3,98-3,86 (m), 2,927 (m).

Príklad 14

N-[l-(l-Adamantyl)metyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,039 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 41 (0,13 g) v suchom acetonitrile (7 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 1,5 h, vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje acetonitrilom (3 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,085 g). Tlc CH-EA (1 : 1), Rf=0,23.

IR: 3294 (NH), 1717, 1705, 1680 (C=O), 1643 (C=C) cm¹, 'H-NMR: 7,5-6,96 (m), 7,08 (šs), 6,50 (d), 5,31 (d), 4,49 (d), 3,37 (d), 1,84 (m), 1,6-1,3 (m).

Príklad 15

N-[l-(2,2-Dimetyletoxykarbonylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,091 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 44 (0,244 g) v suchom acetonitrile (16 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 2 h, pridá sa dichlórmetán (30 ml) a organická vrstva sa premyje soľankou (2x10 ml), suší sa a zahustením sa získa surový produkt (vo vákuu). Tento sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-metanol 98 : 2) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,232 g). Tlc DCM-metanol (95 : 5), R_f=0,8.

IR: 3431, 3395 (NH), 1745, 1684 (C=O) cm¹. 'H-NMR: 7,4-6,95 (m), 7,1 (šs), 6,5 (d). 5,45 (d), 4,61 (dd), 1,40 (s).

Príklad 16

N-[l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3 -y 1 ] -N'-fenylmočo vina

Fenylizokyanát (0,067 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 47 (0,190 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h a vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje acetonitrilom (3 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,198 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,57.

IR: 3431, 3350 (NH), 1745, 1668 (C=O), 1599 (C=C) cm¹. 'H-NMR: 7,48-7,27 (m), 7,26-7,14 (m), 7,04-6,96 (m), 6,523 (d), 5,352 (d), 4,511-4,409 (m), 1,467 (t), 0,915 (s).

Príklad 17

N-[2,4-Dioxo-l-(2-hydroxy-3-metylbutyl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N’-fenylmočovina

K medziproduktu 63 (0,12 g) v metanole (20 ml) a vode (3 ml) sa po častiach pridá nátriumborohydrid (1,5 g) pri 0 °C pri udržovaní pH na 7 - 7,5 prídavkom IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Počas reakcie sa pridá ďalší metanol. Reakčná zmes sa mieša 1 h, zahustí sa, zriedi etylacetátom (100 ml) a premyje sa soľankou (3 x 70 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa rozpustí v diétyléteri (5 ml) a vyzráža petroléterom (10 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,07 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,36.

IR: 3337 (NH, OH), 1701, 1647 (C=O), 1597, 1553 (C=C) cm'.

'H-NMR: 7,6-6,65 (m), 5,37 (d), 5,35 (d), 3,92 (šm), 4,50 (dd), 3,80 (dd), 4,34 (dd), 3,57 (dd), 2,50 (šm), 1,58 (m), 0,93-0,87 (m).

Príklad 18

N-[l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N’-(3-trifluórmetoxyfenyljmočovina

Roztok 3-trifluórmetoxyfenylamínu (0,047 g) a medziproduktu 48 (0,100 g) v dichlórmetáne (5 ml) sa mieša 20 h pri 23 °C pod atmosférou dusíka, potom sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s acetonitrilom (2 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,067 g). Tlc CH-EA (60 : 40), R_f = 0,57.

IR: 3317 (NH), 1717, 1650 (C=O), 1609, 1558 (C=C) cm’¹. 'H-NMR: 7,53 (šs), 7,46 (dd). 7,45-7,30 (m), 7,30-7.18 (m), 7,10 (t), 7,00 (dd), 6,88 (m), 6,77 (m), 6,66 (d), 5,35 (d), 4,44 (m), 3,70 (m), 1,54-1,42 (m), 0,91 (s).

Príklad 19

N-[l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-kyanofenyl)močovina

Roztok 3-kyanofenylamínu (0,118 g) a medziproduktu 48 (0,339 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša 5 h pri 23 °C pod atmosférou dusíka, potom sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s acetonitrilom (8 ml), filtruje sa a premyje sa acetonitrilom (3 ml). Získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,216 g). Tlc CH-EA (1:1), R_f = 0,55. IR: 3319 (NH), 2230 (C=N), 1711. 1647 (C=O) cm'¹. 'H-NMR: 7,91 (šs), 7,52-7,30 (m), 7,30-7,12 (m), 7,01 (dd), 6,88 (d). 5,34 (d), 4,52-4,38 (m), 3,80-3,68 (m), 1,51 (m), 0,91 (s).

Príklad 20

N-[l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-metyltiofenyl)močovina

K roztoku medziproduktu 49 (0,20 g) v suchom DMF (5 ml), sa pridá 3-metyltiofenylamín (0,218 ml) a reakčná zmes sa mieša 4 h pri 120 °C pod atmosférou dusíka. Pridá sa etylacetát (50 ml) a roztok sa premyje vodou (2 x 25 ml) a soľankou (25 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s acetonitrilom (4 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,115 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f=0,62.

IR: 3300(NH), 1705, 1674, 1641 (C=O), 1607 (=C)cm'. 'H-NMR: 7,48-7,10 (m), 7,02-6,90 (m), 6,82 (s), 6,30 (d), 5,30 (d), 4,46 (m), 3,70 (m), 2,44 (s), 1,48 (t), 0,93 (s).

Príklad 21

N-[l-(3,3-Dimetylbutyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-N,N-dimetylaminofenyljmočovina

K roztoku medziproduktu 49 (0,20 g) v suchom DMF (8 ml), sa pridá hydrochlorid 3-N,N-dimetylaminofenylamínu (0,177 g) a trietylamín (0,118 ml) a reakčná zmes sa mieša 4 h pri 120 °C pod atmosférou dusíka. Pridá sa etylacetát (50 ml) a roztok sa premyje vodou (2 x 25 ml) a soľankou (25 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa čisti rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 60 : 40), potom sa trituruje zo zmesi etylacetátu a petroléteru a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,076 g). Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,31.

IR: 3500 (NH), 1794, 1707, 1666 (C=O) cm''.

'H-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,99 (dd), 6,82 (t), 6,60 (m), 6,46 (m), 6,53 (šs), 6,31 (d), 5,31 (d), 4,47 (m), 3,69 (m), 2,94 (s), 2,93 (s), 1,47 (m), 0,94 (s).

Príklad 22

N-[l-[2-(l-Adamantyl)etyl]-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-N,N-dimetylaminofenyl)močovina

K roztoku medziproduktu 50 (0,12 g) v suchom DMF (2 ml), sa pridá dihydrochlorid 3-N,N-dimetylaminofenylamínu (0,084 g) a trietylamín (0,1 ml) a reakčná zmes sa

SK 280173 Β6 mieša 9 h pri 120 °C pod atmosférou dusíka. Pridá sa etylacetát (50 ml) a roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho (50 ml) a soľankou (3 x 50 ml), suší sa a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa trituruje s acetonitrilom (10 ml) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,030 g). Tlc CH-EA (1:1), R_f = 0,37.

IR: 3373 (NH), 1707, 1682, 1660 (C=O), 1595, 1580 (C=C) cm'¹.

'H-NMR: 7,45-6,35 (m), 7,34-7,26 (m), 7,22-7,15 (m), 7,116 (t), 6,978 (dd), 6,740 (šs), 6,563 (dd), 6,44 (dd), 6,418 (d), 5,314 (d), 4,523-4,420 (m), 3,721-3,621 (m), 2,911 (s), 1,936 (šs), 1,672 (šq), 1,500 (d), 1,332 (t).

Príklad 23

N-[l-(2,3-Dimetyl)butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3 -yl] -N'-feny lmočo vina

Fenylizokyanát (0,03 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 56 (0,087 g) v suchom acetonitrile (3 ml) pri 0 “C pod atmosférou dusíka. Zmes sa nechá zohriať na 23 °C a mieša sa 1 h, potom sa pridá petroléter a vytvorená zrazenina sa mieša 4 h, filtruje sa a premyje petroíéterom. Zrazenina sa trituruje zo zmesi petroléteru/dietyléteru (1:1, 10 ml) 1 h a filtráciou sa získa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,08 g). Tlc CH-EA (1 : 1), Rf = 0,49.

IR: 3300 (NH), 1707, 1641 (C=O), 1558, 1541 (C=C) cm'. 'H-NMR: 7,46-7,10 (m), 6,9 (m), 6,4 (m), 5,32 (d), 5,29 (d), 4,61 (dd), 4,48 (dd), 3,60 (dd), 3,42 (dd), 1,8 (m), 1,4 (m), 0,86 (d), 0,80 (d), 0,77 (d), 0,75 (d), 0,73 (d), 0,70 (d).

Príklad 24

N-[ 1 -Butyl-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,04 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 59 (0,09 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 3 h, pridá sa dichlórmetán (30 ml) a roztok sa premyje vodou (50 ml), čistí sa filtráciou na stĺpci silikagélu (elúcia DCM) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,1 g). Tlc DCM-metanol (95 : 5), R_f = 0,64.

IR: 3431 (NH), 1707, 1670 (C=O), 1599 (C=C) cm'¹. 'H-NMR: 7,4-7,0 (m), 6,66 (šs), 6,22 (d), 5,3 (d), 4,55 (m), 3,7 (m), 1,53 (m), 1,3 (m), 0,88 (t).

Príklad 25

N-[2,4-Dioxo-5-fenyl-l-(3-metylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,08 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 66 (0,206 g) v suchom acetonitrile (12 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa pridá dichlórmctán do úplného rozpustenia zrazeniny. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou (3 x 20 ml), suší sa a zahustením vo vákuu sa získa surová zlúčenina (0,3 g), ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-metanol 98 : 2) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,06 g). Tlc DCM-metanol (95 : 5), R_f= 0,87.

IR: 3440-3350 (NH), 1701 a 1680 (C=O), 1616 a 1599 (C=C) cm·'.

'H-NMR: 7,44-7,16 (m), 7,00 (m), 6,4 (m), 5,33 (d). 4,53 (m), 3,68 (m), 1,6-1,4 (m), 0,89 (d), 0,86 (d).

Príklad 26 (+)-N-[2,4-Dioxo-5-fenyl-l-(3-metylbut-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylniočovina

Fenylizokyanát (0,15 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 70 (0,42 g) v suchom acetonitrile (20 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa zrazenina odfiltruje, premyje sa acetonitrilom (10 ml) a suší sa. Získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,52 g). [alfa]_D = +116°. Tlc DCM-metanol (95 : 5), R_f = 0,87. ÍR: 3308 (NH), 1703-1674 (C=O), 1645 a 1601 (C=C) cm’¹.

'H-NMR: 7,5-7,1 (m), 6,98 (m), 5,34 (d), 4,53 (m), 3,68 (m), 1,58-1,4 (m), 0,87 (d), 0,84 (d).

Príklad 27 (+)-N-[2,4-Dioxo-5-(2-fluórfenyl)-1 -(3-metylbut-1 -yl)-2,3,4,5-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-[3-(N,N-dimetylamino)fenyl]močovina

3-[N,N-Dimetylamino]fenylizokyanát (0,257 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 72 (0,47 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa mieša pri 23 °C 1 h a vytvorená zrazenina sa odfiltruje a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,58 g) v enantiomérnom pomere (+)/(-) 93/7. Vzorka sa čistí pomocou HPLC a získa sa čistá titulná zlúčenina. T.t. 252 až 253 °C. TlcCH-EA(l : l),R_f=0,50, [alfa]_D =+109,6°.

IR (nujol): 3420 (NH), 1717, 1701, 1609 (C=O), 1616 a 1560 (C=C) cm'¹.

'H-NMR: 7,45 (dd), 7,42-7,28 (m), 7,25-7,1 (m), 6,98 (dd), 6,82 (t), 6,60 (m), 6,45 (dd), 6,356 (d), 5,36 (d), 4,52-4,38 (m), 3,80-3,60 (m), 2,92 (s), 1,66-1,4 (m), 0.90 (d), 0,89 (d).

Príklad 28

N-[l-(Adamantyl-2-yl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-[3-(N,N-dimetylamino)fenyljmočovina

Trietylamin (0,065 ml) a dihydrochlorid 3-dimetylaminoanilínu (0,094 g) sa pridajú k roztoku medziproduktu 76 (0,1 g) v dichlórmetáne (5 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 23 °C 3 h, potom sa zahusti vo vákuu a čistí sa rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina (0,052 g) ako biela tuhá látka. Tlc DCM-metanol (95 : 0,5), R_f = 0,72.

IR: 3300 (NH), 1713 a 1676 (C=O), 1637 a 1610 (C=C) cm^-1.

'H-NMR: 7,4-7,1 (m), 6,99 (m), 6,80 (t), 6,62 (m). 6,56 (dd), 6,45 (dd), 6,31 (d), 5,31 (d), 4,52 (d), 2,91 (m), 2,32 (m), 2,0-1,1 (m).

Príklad 29

N-[(2-Cyklopentyl-etyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,044 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 79 (0,154 g) v acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, získaná tuhá látka sa prefiltruje, premyje sa acetonitrilom (2 ml) a získa sa titulná zlúčenina (0,163 g) ako biela tuhá látka. T.t. 255 až 257 °C. Tlc CH-EA (1 ; 1) R_f = 0,58.

IR: 3400 (NH), 1718 a 1650 (C=O), 1600 (C=C) cm¹. 'H-NMR: 7,46 (dd), 7,4-7,1 (m), 7,0 (t), 6,98 (d), 6,52 (d), 5,38 (d), 4,44 (m), 3,66 (m), 1,84-1,40 (m), 1,20-1,00 (m).

Príklad 30

N-[ 1 -(2-Cyklopentyl-etyl)-2,4-dioxo-5-(2-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Trietylamín (0,184 ml) a 4-(dimetylamino)anilín (0,138 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 80 (0,270 g) v suchom dichlórmetáne (50 ml) pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša pri 23 °C 4 h, potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje sa vodou (20 ml), 5 % roztokom HCI (20 ml), vodou (20 ml) a soľankou (15 ml). Organická vrstva sa suší, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia DCM-metanol 95 : 5) a získa sa titulná zlúčenina (0,077 g) ako bicia tuhá látka. Tlc DCM-metanol (9 . 1), R_f= 0,81.

IR: 3304 (NH), 1718-1641 (C=O). 1605-1549 (C=C) cm¹, ‘H-NMR: 7,46 (dd), 7,40-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,68 (d), 6,28 (šs), 6,07 (d), 5,32 (d), 4,41 (m), 3,66 (m), 2,91 (s), 1,84-1,00 (m).

Príklad 31

N-[l-(Bicyklo[2.2.1]-heptén-2-yl-metyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-y 1] -N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,026 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 83 (0,074 g) v suchom acetonitrile (5 ml) a zmes sa mieša pri 23 °C pod dusíkom počas 1 h. Pridá sa dichlórmetán (50 ml) až do úplného rozpustenia zrazeniny, potom sa roztok premyje soľankou (20 ml) a zahusti sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina (0,0521 g) ako špinavobiela tuhá látka. T.t. 184 až 186 °C. Tlc (CH-EA 7 : 3), Rf = 0,32. ÍR: 3308 (NH), 1715-1670 (C=O), 1639-1599 (C=C), 'H-NMR: 7,5-7,0 (m), 6,84 (šs), 6,80 (šs), 6.33 (d), 6,31 (d), 6,18-6,10 (m), 6,12-5,96 (m), 5,90-5,84 (m), 5,64-5,60 (m), 5,32 (d), 5,29 (d), 4,64 (m), 4,4-4,2 (m), 3,8 (m), 3,45-3,30 (m), 2,80 (šs), 2,74 (šs), 2,60-0,60 (m).

Príklad 32

N-[l-(Bicyklo[2.2.1]-5-heptén-2-yl-metyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-nitrofenyl)močovina

K roztoku medziproduktu 83 (0,072 g) v suchom acetonitrile (10 ml) sa pridá 3-nitrofenylizokyanát (0,048 g) a zmes sa mieša pri 23 °C pod dusíkom 1 h. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a sušením sa získa titulná zlúčenina (0,0712 g). T.t. 195 až 197 °C. Tlc (CH-EA 7 : 3), R_f = 0,24.

IR: 3300 (NH), 1713 (C=O), 1651 (C=O), 1556 (C=C) cm'¹.

'H-NMR: 8,26-6,92 (m), 6,13-5,58 (m), 5,34-5,25 (m), 4,70-3,83 (m), 2,80-0,45 (m).

Príklad 33

N-[l-(Bicyklo[2.2.1]-2-heptylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3 -y 1] -N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,03 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 84 (0,088 g) v suchom acetonitrile (10 ml) a zmes sa mieša pri 23 °C pod dusíkom 1 h. Výsledná zrazenina sa prefíltruje, premyje sa dietyléterom, suší sa a získa sa titulná zlúčenina (0,0858 g) ako biela tuhá látka. T.t. 255 až 256 °C. Tlc (CH-EA 7 : 3), R_f = 0.29.

IR: 3400-3200 (NH), 1711 a 1705 (C=C), 'H-NMR: 7,50-7,10 (m), 7,02 (m), 6,38 (m), 6,91 (šs), 6,42-6,34 (m), 5,35-5,27 (m), 4,71-4,61 (dd), 4,48 (dd). 4,38 (dd), 3,65 (dd), 3,59 (dd). 3,37 (dd), 3,55 (dd), 2,3-0,50 (m).

Príklad 34

N-[l-(Bicyklo[2.2.2]-2-heptylmetyl)-2,4-dÍoxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-metoxyfenyl)močovina

K roztoku medziproduktu 84 (0,0883 g) v suchom acetonitrile (10 ml) sa pridá ... a zmes sa mieša pri 23 °C pod dusíkom. Výsledná zrazenina sa filtruje, premyje sa dietyléterom a sušením sa získa titulná zlúčenina 0,0858 g) ako biela tuhá látka. T.t. 255 až 256 °C. Tlc (CH-EA 7 : 3), R_f=0,29.

IR: 3400-3200 (NH), 1711 a 1705 (C=C), ’H-NMR: 7,5-6,9 (m), 6,75-6,69 (m), 6,44 (m), 5,31 (m), 4,71-4,62 (m), 4,49 (dd), 4,38 (dd), 3,75 (s), 3,65 (dd), 3,59 (dd), 3,56 (dd), 3,38 (dd), 2,25-0,6 (m).

Príklad 35

N-[l-(Bicyklo[2.2.2]-2-heptyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,056 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 87 (0,15 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, a potom sa filtruje. Získaná tuhá látka sa premyje dietyléterom a suší sa vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,12 g). T.t. 267 až 168 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,62. IR: 3300 (NH), 1705, 1678 a 1645 (C=O), 1599 a 1556 (C=C) cm'¹.

'H-NMR: 7,46-7,12 (m), 7,026-6,94 (m), 6,423 (d), 6,436 (d), 5,328 (d), 5,321 (d), 4,5-4,4 (m), 3,459 (S), 2,637 (m), 2,180 (m), 1,958 (m), 1,54-1,38 (m), 1,38-1,1 (m), 0,99 (m), 0,864 (m).

Príklad 36

N-[l-(2-Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,063 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 90 (0,2 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa prefiltruje. Získaná tuhá látka sa premyje dietyléterom vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,22 g). T.t. 192 až 193 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f = 0,73. IR: 3306 (NH), 1717 a 1701 (C=O), 1643 a 1620 (C=C) cm'¹.

'H-NMR: 7,5-7,14 (m), 7,00 (m), 7,049 (m), 6,47 (d), 5,33 (d), 5,05 (m), 3,59 (m), 2,02 (m), 1,84-1,36 (m).

Príklad 37

N-[l-(l-Adam antylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-metoxyfenyl)močovina

3-Metoxyfenylizokyanát (0,066 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 41 (0,2 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 16 h, potom sa zriedi dichlórmetánom (15 ml) a premyje sa soľankou (15 ml). Organický roztok sa suší, zahusti sa vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia CH-EA 2:1). Získa sa tuhá látka, ktorá sa ďalej čistí trituráciou s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,2 g). T.t. 267 až 268 °C. Tlc CH-EA (2 : 1), R_f = 0,2. IR: 3302 (NH), 1713, 1674 a 1641 (C=O), 1612 a 1558 (C=C) cm'¹.

'H-NMR: 7,492 (dd), 7,45-7,35 (m). 7,35-7,25 (m), 7,162 (m), 7,120 (t), 7,041 (t), 6,992 (dd), 6,904 (s), 6,738 (m), 6,578 (m), 6,413 (m), 5,292 (d), 4,496 (d), 3,744 (s), 3,382 (d), 1,857 (s), 1,66-1,32 (m).

SK 280173 Β6

Príklad 38

N-[l-(l-Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-metylfenyl)močovina

3-Metylfenylizokyanát (0,064 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 41 (0,2 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa zriedi dichlórmetánom (15 ml) a premyje sa soľankou (15 ml). Organický roztok sa suší, zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,2 g). T.t. 244 až 246 °C. Tlc CH-EA (2 : 1), R_f= 0,32.

IR: 3300 (Níl), 1715 a 1672 (C=O), 1645 a 1616 (C=C) cm¹.

'H-NMR: 7,493 (dd), 7,45-7,35 (m), 7,35-7,25 (m), 7,21-7,15 (m), 7,135 (t), 7,034 (m), 6,992 (dd), 6,854 (m), 6,751 (s), 6,318 (s), 5,293 (d), 4,498 (d), 3,384 (d), 2,287 (s), 1,865 (s), 1,68-1,3 (m).

Príklad 39

N-[l-(l-Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-nitrofenyl)močovina

Roztok 3-nitrofenylizokyanátu (0,082 g) v suchom acetonitrile (8 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 41 (0,2 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 2 h, Potom sa zriedi dichlórmetánom (15 ml) a premyje sa soľankou (15 ml). Organický roztok sa suší, zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0, 229 g). T.t. 213 až 215 °C. Tlc CH-EA (2 : 1), Rf=0,33.

IR:3296(NH), 1713 a 1645 (C=O), 1597(C=C) cm¹. ‘H-NMR: 8,25 (s), 8,15 (t), 7,64 (m), 7,52 (dd), 7,45 (m), 7,36-7,29 (m), 7,24-7,17 (m), 7,13 (t), 7,06 (d), 7,02 (dd), 5,27 (d), 4,51 (d), 3,40 (d), 1,86 (s), 1,66-1,34 (m).

Príklad 40

N-[ 1 -(1 -Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N’-(3-brómfenyl)močovina

3-Bróm fenylizokyanát (0,063 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 41 (0,2 g) v suchom acetonitrile (10 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa prefiltruje. Získaná tuhá látka sa premyje dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,25 g). T.t. 254 až 256 °C. Tlc CH-EA (2 : 1), R_f = 0,53.

IR: 3290 (NH), 1717 a 1672 (C=O) cm’¹.

‘H-NMR: 7,56-7,15 (m), 7,03-6,88 (m), 6,99 (dd), 6,93 (dd), 6,73 (d), 5,29 (d), 4,49-3,38 (m), 1,83 (m), 1,64-1,30 (m).

Príklad 41

N-[l-(l-Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-etoxykarbonylfenyljmočovina

3-Nitrofenylizokyanát (0,1 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 41 (0,415 g) v suchom acetonitrile (13 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje sa soľankou (20 ml). Organický roztok sa suší, zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,407 g). T.t. 246 až 248 °C. Tlc CH-EA (2: 1). R_f=0,37.

IR: 1709, 1690 a 1670 (C=O) cm’¹.

‘H-NMR: 7,93 (t), 7,64-7,50 (m), 7,44-7,39 (m), 7,38 (s), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 6,89 (dd), 6,58 (d), 5,31 (d), 4.50 (d), 4,34 (m), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,61-1,51 (m), 1,45-1,37 (m), 1,35 (t).

Príklad 42

N-[ 1 -(1 -Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-[3-(N,N-dimetylamino)fenyl]močovina

Roztok 3-(N,N-dimetylamino)fenylizokyanátu (0,122 g) v suchom acetonitrile (7 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 41 (0,2 g) v suchom acetonitrile (7 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C 30 min., potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml) a premyje sa soľankou (20 ml). Organický roztok sa suší, zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,221 g). T.t. 263 až 265 °C. Tlc CH-EA (1 : 1). R_f=0,52.

IR: 3300 (NH), 1717 a 1674 (C=O) cm’¹.

'H-NMR: 7,48 (dd), 7,45-7,24 (m), 7,19-7,10 (m), 6,98 (dd), 6,93 (dd), 6,61 (s), 6,58-6,45 (m), 6,38 (d), 5,29 (d), 4,49-3,37 (m), 2,92 (s), 1,87 (m), 1,63-1,53 (m), 1,44-1,34 (m).

Príklad 43

N-[l -(1 -Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-karboxyfenyl)močovina

0,1 M vodný roztok hydroxidu lítneho (6,6 ml) sa pridá k roztoku z príkladu 41 (0,2 g) v THF (15 ml) vopred ochladenému na 0 °C. Roztok sa mieša pri 23 °C 16 h, potom sa zohreje na 60 °C počas 1 h a na 80 °C 13 h. Roztok sa ochladí na 23 °C, neutralizuje sa kyselinou octovou, zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia gradientom CH-EA 3 : 1 až DCM a nakoniec DCM-MeOH 10 : 1) a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,183 g), obsahujúca ešte stopy anorganických solí. Vzorka sa ďalej čistí disolúciou v DCM a premytím 10 % kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa suší, zahustí vo vákuu a zvyšok sa trituruje s dietyléterom a získa sa čistá titulná zlúčenina. T.t. 260 až 170 °C (rozklad). Tlc EA, R_f=0,64.

IR: 3354 (NH a OH), m 1701 a 1684 (C=O) cm’¹. 'H-NMR: 9,21 (s), 7,9-7,8 (m), 7,6-7,16 (m), 7,0-6,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d), 1,83 (s), 1,65-1,2 (m).

Príklad 44

N-[ 1 -(l-Adamantanmetyl)-2,4-dioxo-7-fluór-5-(4-fluórfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-dimetylamino)fenylmočovina

Roztok 3-dimetylaminofenylizokyanátu (0,043 g) v suchom acetonitrile (3 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 45 (0,079 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka k roztoku a zmes sa mieša pri 23 °C 1 h, zriedi sa DCM, premyje soľankou (30 ml), odparí a získa sa surová zlúčenina (0,145 g), ktorá sa trituruje s etyléterom, a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,046 g). T.t. < 270 °C. Tlc CH-EA (1 : 1). R_f = 0,61.

IR: 3439, 3333 (NH), 1715 (C=O), 1610 a 1590 (C=C) cm'¹.

‘H-NMR: 7,46 (dd), 7,38-7,3 (m), 7,20-7,10 (m), 7,06-7,00 (m), 6,78 (t), 6,69-6,58 (m), 6,49 (dd), 6,27 (d), 5,26 (d), 4,49 (d), 3,28 (d), 2,93 (s), 1,88 (šs), 1,67-1,30 (m).

Príklad 45 (+)-N-[l-(l-Adamantanmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l ,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-fenylmočovina

Fenylizokyanát (0,33 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 97 (0,096 g) v suchom acetonitrile (9 ml). Zmes sa mieša pri 23 °C pod atmosférou dusíka 1 h. Potom sa zriedi dichlórmetánom (40 ml) a premyje sa soľankou (2 x 20 ml). Organická vrstva sa suší a zahustí vo vákuu. Kryštalizáciou surového materiálu z etylacetátu sa získa titulná zlúčenina (0,075 g) ako biele ihličky. T.t. 264 až 265 °C. Tlc CH-EA (50 : 50), R_f = 0,77, [alfa]_D = +38,4°. IR (nujol): 3400 (NH), 1707 a 1653 (C=O), 1597 a 1551 (C=C)cm·'.

'H-NMR: 7,48 (d), 7,46-7,20 (m), 7,16 (m), 7,04-6,94 (m), 6,92 (s), 6,37 (d), 5,29 (d), 4,48 (d), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,64-1,30 (m).

Príklad 46 (+)-N-[l -(1 -Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-etoxykarbonylfenyl)močovina

3-Etoxykarbonylfenylizokyanát (0,152 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 97 (0,490 g) v suchom acetonitrile (20 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri 23 °C počas 1 h, potom sa zriedi dichlórmetánom (20 ml), zahustí sa za vákua, zvyšok sa trituruje s diétyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,543 g). T.t. 220 až 221 °C. [alfa]_D = +60,8°, (CHC1₃, c=l,020). Tlc CH-EA (2 : 1), R_f= 0,35.

IR: 1709, 1670 a 1690 (C=O) cm¹.

‘H-NMR: 7,93 (t), 7,64 (m), 7,44-7,39 (m), 7,35-7,27 (m), 7,24-7,14 (m), 7,38 (šs), 6,89 (dd), 6,58 (d), 5,31 (d), 4,50 (d), 4,34 (q), 3,38 (d), 1,85 (m), 1,61 (m), 1,51 (m), 1,45 (m), 1,37 (m), 1,35 (t).

Príklad 47 (+)-N-[l-(l-Adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-karboxyfenyl)močovina

Jodid hlinitý (0,137 g) sa pridá k suspenzii z príkladu 46 (0,10 g) v suchom acetonitrile (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 6 h pri 80 °C, potom sa ochladí na 23 °C, zriedi sa dichlórmetánom (30 ml) a naleje sa na ľad (10 g). Vodná vrstva sa okyslí 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 ml), premyje sa 5 % roztokom tiosíranu sodného (20 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (30 ml) a soľankou (10 ml), sušia sa a odparením sa získa biela tuhá látka (0,118 g). Tento materiál sa čisti na silikagéli, eluuje sa CH/EA 1/1 a potom EA/metanolom 1/1 a získa sa titulná zlúčenina (41 mg). Tlc E A, R_f = 0,64.

IR: 3354 (NH a OH), 1701 a 1684 (C=O) cm’¹. 'H-NMR: 9,21 (s), 7,9-7,8 (m), 7,6-7,16 (m), 7,0-6,9 (m), 4,99 (d), 4,30 (d), 3,60 (d), 1,83 (s), 1,65-1,2 (m).

Príklad 48

N-[2,4-Dioxo-7-fluór-l-(3-metylbut-l-yl)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepm-3-yl]-N'-(3-dimetylaminojmočovina

3-Dimetylaminofenylizokyanát (0,055 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 100 (0,08 g) v suchom acetonitrile (5 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša 23 °C 30 minút. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etyléterom a získa sa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (0,086 g) T.t. 249 až 251 °C. Tlc CH-EA (1 : 1), R_f= 0,5.

IR: 1705, 1672 a 1636 (C=O). 1607 (C=C) cm’¹.

'H-NMR: 7,0-7.50 (m), 6,81 (št), 6,68 (dd), 6.62-6,46 (dd) 6,51 (šs). 6,28 (d), 5,31 (d), 4,54-3,60 (m), 2,92 (s), 1,6

-1,40 (m), 0,95-0,85 (d).

Farmaceutické príklady

Kapsuly alebo tablety mg/dávková forma

aktívna zložka	0,1
polyetylénglykol	15,0
laktóza	52,4
škrob	30,0
stearát horečnatý	0,5
oxid kremičitý	1,0
laurylsulfát sodný	1.0
100,0
Aktívna zložka sa disperguje vo vhodnom rozpúšťadle
(napríklad etanole) spolu	s polyetylénglykolom. Rozpúš-
ťadlo sa odstráni. Takto získaný prášok sa zmieša s ďalšími prísadami. Zmes sa môže použiť na naplnenie želatínových kapsúl alebo na lisovanie s použitím vhodnej raznice. Tab-
lety' môžu byť potiahnuté povlakov.	použitím zvyčajných techník a
	mg/dávková forma
aktívna zložka	0,1
povidone	15,4
laktóza	74,0
hydrogenované rastlinné oleje 3,0
oxid kremičitý	1,0
laurylsulfát sodný	1,5
crospovidone	5.0
100,0
Aktívna zložka sa disperguje vo vhodnom rozpúšťadle
(napríklad etanole) spolu s	povidonom. Tento roztok sa na-
strieka na laktózu a rozpúšťadlo sa odstráni. Prášok sa zmieša s ďalšími prísadami. Zmes sa použije na naplnenie
želatínových kapsúl alebo	sa lisuje s použitím vhodných
razníc. Tablety môžu byť potiahnuté obvyklými technikami
a povlakmi. Orálna kvapalina aktívna zložka	70 až 100 mikrogramov/dávka
etanol	5 až 15 %
sacharinát sodný	0,1 až 1 %
propylénglykol Injekčný prípravok	q.s.100%
aktívna zložka	0,1 až 100 mikrogramov
fosforečnan sodný	1,50 mg/ml
NaOH	q. s. pre požadované pH (rozmedzie 3 až 9)
glycerol	10 až 500 mg/ml
voda na injekcie	q.s. 0,5 až 10 ml

Balenie v skle (ampuly) s gumovou zátkou (violky, striekačky) a plastickým/kovovým uzáverom cez zátku (len violky). Do kontajnera môže byť zavedená atmosféra inertného plynu (napríklad dusíka).

SK 280173 Β6

Aktivita CCK-antagonistami

Aktivity CCK-A a CCK-B antagonistami zlúčenín podľa vynálezu boli stanovené použitím preparátu izolovaného ileom longitudálneho svalu myenteric plexus z morčiat. Zlúčeniny boli testované použitím postupu G. Dal Fomo a spol., J. Pharmacol. Exp. and Ther. 261-1056-1063, 1992 a pre každú zlúčeninu boli stanovené pKb hodnoty.

Získané výsledky reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú nasledujúce:

Zlúčeniny z príkladu č.

pKb

	CCK-A	CCK-B
4	5,5	10,1
14	6,8	8,5
25	< 6,0	9,1
26	s 5,5	8,7
45	5,9	8,9

Väzbová afinita zlúčenín podľa vynálezu pre CCK-A receptor (pankreas-štúdia) a CCK-B receptor (morča-cortex-štúdia) boli vykonané použitím postupu G. Dal Fomo a spol., J. Pharmacol. Exp. and Ther. 261-1056-1063. pKi hodnoty stanovené s reprezentatívnymi zlúčeninami podľa vynálezu sú nasledujúce:

Zlúčenina z príkladu č.

pKi

CCK-A CCK-B

4	6,9	9,6
7A	6.33	8,71
9	6,02	8,31
11	5,80	8,01
14	6,15	8.64
16	6,95	9,17
25	6,49	8,81
26	6,30	8,81
27	6,83	9,54
30	7,00	9,14
31	6,76	8,82
39	6.52	8,72
41	6,09	8,53
45	5,95	9,02

Zlúčeniny podľa vynálezu sú v podstate netoxické a terapeuticky použiteľné v dávkach. Napríklad neboli pozorované žiadne škodlivé účinky pri podávaní zlúčeniny 45 orálne myšiam alebo potkanom v takých dávkach, keď zlúčenina vykazuje anxiolytickú aktivitu.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) kde

   R¹ predstavuje fenyl, C₃.₇cykloalkyl, Γ₇._Μ mostíkový cykloalkyl alebo C^lkylovú skupinu, kde alkylová skupina môže byť substituovaná hydroxy skupinou, fenylovou skupinou, C|.₆alkoxykarbonylovou, C₃.₇cykloalkylovou alebo C₇.₁₁mostíkovou cykloalkylovou skupinou,

   R² predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu, kde substituenty môžu byť 1 alebo 2 halogény, Ci^alkyly, nitro, kyano, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, C1.4alkyltio alebo (CH2)„R⁴, kde R⁴ je hydroxy, CMalkoxv. CO,R⁵ alebo NR⁽'R⁷.

   R³ je fenyl prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu,

   R⁵ predstavuje vodík alebo C|.₄alkylovú skupinu,

   R⁶ a R⁷ nezávisle predstavujú vodík alebo C _Malkýlovú skupinu,

   R⁸ predstavuje vodík alebo atóm halogénu, m jc 0, 1 alebo 2, n je 0 alebo 1, jej enantioméry a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty.
2. 2. 5-Benzodiazepínové deriváty podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje fenyl, fenetyl, mostíkový C₇.₁₀cykloalkyl, C₄.₆alkyl, C₃.₆hydroxyalkyl, C^alkyl substituovaný mostíkovým C₇._l0cykloalkylom, alkoxykarbonylmetyl alebo C₂.₃alkyl substituovaný C₃.₇cykloalkylom.
3. 3. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, kde R¹ je 3-metylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 2-hydroxy-3-metylbutyl, 2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl, 2-cyklopentyletyl, 5-norbornenylmetyl alebo 1-adamantylmetyl.
4. 4. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa nárokov 1 až

   3, kde R² predstavuje fenyl prípadne substituovaný brómom, chlórom, fluórom, metylom, metoxy, metyltio, trifluórmetoxy, kyano, dimetylamino alebo (CH2)nCO2R⁵, kde R⁵ je vodík alebo C1.₄alkyl.
5. 5. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R² predstavuje fenyl prípadne substituovaný metoxy, kyano, nitro-metyltio, dimetylamino, etoxykarbonylom alebo karboxylom.
6. 6. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R³ predstavuje fenyl prípadne substituovaný fluórom v orto alebo para-polohe.
7. 7. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R⁸ predstavuje vodík, chlór alebo fluór.
8. 8. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, majúce konfiguráciu
9. 9. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, ktorým je N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(l-adamantylmetyl)-5-fenyl-lH-l,5-benzodiazepin-3-yl]močovina a jej(+)-enantiomér a jej soli.
10. 10. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, ktorým je N-[l-(l-adamantylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-(3-karboxyfenyl)močovina, N-fenyl-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-l-(3-metylbutyl)-5-feny 1-1 H-1,5-benzodiazepin-3 -yljmočovina,

    SK 280173 Β6

    N-(3-dimetylaminofenyl)-N'-[2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1 -(3-mety lbuty l)-5-(2-fluórtényl)-1 H-1,5-benzodiazepin-3-yl]močovina a jej (+)-enantioméry a jej soli.
11. 11. Spôsob prípravy 1,5-benzodiazepínové derivátov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že na

    a) zlúčeninu vzorca (II), kde R¹, R³, R⁸ a m majú význam definovaný vo vzorci I a X predstavuje skupinu -N=C=O alebo NHCOR⁹, kde R⁹ je prípadne substituovaná fenoxyskupina alebo 1-imidazolová skupina, sa pôsobí aminom vzorca (III)

    H₂NR² (III), kde R² má význam definovaný vo vzorci (I) alebo znamená skupinu, ktorá saje naňho prevoditeľná,

    b) acyláciu amínu vzorca (IV) reakciou s izokyanátom vzorca (V) alebo karbamoylchloridom vzorca (VI)

    O=C=NR² (V) C1C(O)NHR² (VI)

    c) hydrolýzu 1,5-benzodiazepínové derivátov vzorca (I), kde R² je fenylová skupina substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde R² je fenylová skupina substituovaná karboxylom, a ak je to nevyhnutné alebo žiaduce, premenu výslednej zlúčeniny, buď pred, alebo po akejkoľvek separácii na jej stereochemické izoméry, na inú zlúčeninu podľa vynálezu.
12. 12. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa nárokov 1 až 11 na použitie ako liečivo.
13. 13. Použitie 1,5-benzodiazepínové derivátov nárokovaných v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva na liečbu stavov, kde je prínosom modifikácia gastrínu a/alebo CCK.
14. 14. Farmaceutický prípravok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje 1,5-benzodiazepínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 v zmesi s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo prísadami.
15. 15. 1,5-Benzodiazepínové deriváty podľa nároku 1 na použitie na liečenie stavov, kde modifikácia účinkov gastrínu a/alebo CCK je terapeutickým prínosom.