SK281211B6

SK281211B6 - 1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Info

Publication number: SK281211B6
Application number: SK1253-95A
Authority: SK
Inventors: Elizabeth Ellen Sugg; Christopher Joseph Aquino; Jerzy Ryszard Szewczyk; Harry Finch; Robin Arthur Ellis Carr
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc.
Priority date: 1993-04-15
Filing date: 1994-04-14
Publication date: 2001-01-18
Also published as: EP0694039A1; HK1003943A1; IS4147A; US5585376A; PL311084A1; CA2158973C; AP9400635A0; NZ265272A; MY131569A; FI954853A; PH30897A; CZ267595A3; SK125395A3; DK0694039T3; IL109315A0; ZA942571B; IL109316A0; PT694039E; CA2158973A1; IL109316A

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, v ktorých X znamená H, CF3, alkyl, alkyltioskupinu, -O-alkyl alebo halogén, R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (II) alebo NR4R5, R2 znamená heterocyklický zvyšok, fenyl, pyridín, NHR11, prípadne substituované, R3 znamená H, alkyl, cykloalkyl, fenyl, prípadne substituovaný, z znamená 1 alebo 2, ktoré majú agonistický účinok na receptory cholecystokinínu-A (CCK-A), ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov určených na moduláciu účinku gastrínu a cholecystokinínu (CCK) u cicavcov. Ďalej sú opísané spôsoby výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I).ŕ

Description

Oblasť techniky

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových 1,5-benzodiazepínových derivátov, spôsobu výroby týchto látok, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a použitie týchto látok na výrobu farmaceutických prostriedkov. Uvedené zlúčeniny majú agonistický účinok na receptory CCK-Λ a môžu teda meniť vylučovanie niektorých hormónov, napríklad gastrínu a cholecystokininu (CCK) u cicavcov.

Doterajší stav techniky

Cholecystokiníny a gastrín sú štruktúrne príbuzné peptidy, ktoré sa vyskytujú v tkanive žalúdka, čriev a tiež centrálneho nervového systému. Cholecystokiníny zahrnujú CCK-33, neuropeptid s obsahom 33 zvyškov aminokyselín v jeho pôvodnej izolovanej forme, ktorou je karboxyterminálny oktapeptid CCK-8, ktorý je okrem toho tiež samostatným, prírodné sa vyskytujúcim neuropeptidom, uvedený pojem zahrnuje tiež formu s obsahom 39 a 12 zvyškov aminokyselín. Gastrín sa vyskytuje vo forme s obsahom 34, 17 a 14 zvyškov aminokyselín, pričom najkratším účinným reťazcom je C-tcrminálny tetrapeptid, Trp-Met-Asp-Phe-NH₂, (CCK-4), ide o štruktúru, ktorá je spoločná tak CCK, ako aj gastrinu.

CCK a gastrín sú gastrointestinálne hormóny a látky, ktoré sa zúčastňujú prenosu v periférnych nervových systémoch a ktoré svoju biologickú úlohu uskutočňujú väzbou na príslušné receptory uložené na rôznych miestach tela. Existujú aspoň dva podtypy receptorov pre cholecystokinín, ktoré sú označované CCK-A a CCK-B a oba tieto typy je možné nájsť v periférnom a centrálnom nervovom systéme.

Receptor CCK-A, bežne označovaný za receptor „periférneho typu“ sa primáme nachádza v slinivke brušnej, žlčníku, hrubom čreve, vo zvieračoch pyloru a na aferentných nervových vláknach typu vagu. Tento typ receptora je však možné nájsť aj v určitých definovaných oblastiach mozgu, kde slúži na produkciu rôznych typických účinkov centrálneho nervového systému. Vzhľadom na schopnosť CCK-B a selektívnych antagonistov CCK-A potlačiť príjem potravy u niektorých živočíšnych druhov, boli vyvíjané veľké snahy pripraviť nové látky s funkciou agonistov receptorov typu CCK-A v snahe získať nové zlúčeniny s anorektickým účinkom.

Receptory CCK-B pre gastrín je možné nájsť v periférnych neurónoch, v hladkých svaloch žalúdočného a črevného systému a v sliznici tráviacej sústavy, najmä v bunkách stien tráviacej sústavy a v bunkách ECL, Dav riadiacich bunkách. Receptory typu CCK-8 tiež prevažujú v mozgovom tkanive a všeobecne sa uznáva ich úloha pri riadení vzniku a potlačení úzkostných stavov, pri prebudení a tiež ako reakcia na pôsobenie neuroleptických látok.

V US patentovom spise č. 4 988 692 (Gasc a ďalší) sa opisuje skupina 3-acylamino-l-alkyl-5-fenyl-l,5-benzodiazepínových derivátov, ktoré pôsobia ako látky, antagonizujúce cholecystokinín a sú schopné zvrátiť alebo blokovať účinky uvedených endogénnych hormónov a ich receptory.

V US patentovom spise č. 4 490 304 a v zverejnených medzinárodných patentových prihláškach W090/06937 a WO91/19733 sa opisujú peptidové deriváty s agonistickým účinkom na receptory CCK-A. Tieto látky sú uvádzané ako vhodné na riadenie chuti do jedla a na liečenie a/alebo prevenciu porúch tráviaceho systému alebo centrálneho nervového systému rôznych živočíchov a zvlášť u ľudí.

Teraz bola zistená nová skupina 3-amino-l,5-benzodiazepínových derivátov s agonistickým účinkom na receptory CCK-A. Tieto látky sú schopné modulovať účinky hormónu gastrinu a cholecystokininu CCK u cicavcov. Niektoré z nich majú tiež antagonistický účinok na receptory CCK-B.

Podstatu vynálezu tvoria 1,5-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I)

(I) a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, v ktorých

X znamená atóm vodíka, trifluórmetyl, alkyl, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu,

R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (II) alebo -NR⁴R⁵

R² znamená:

1. heterocyklický zvyšok, viazaný v polohe 2, ktorý sa volí zo skupiny pyrolový, tetrahydropyrolový, indolový, benzoľuránový, tiofénový, benzotioľénový, indolínový, chinolínový alebo 4-oxobenzopyránový zvyšok, pričom pyrolový, tetrahydropyrolový, indolový alebo indolínový zvyšok sú prípadne substituované na dusíkovom atóme kruhu skupinou R⁸ v ďalej uvedenom význame a indolový, indolínový, chinolínový, benzoíúránový, benzotiofénový alebo 4-oxobenzopyránový zvyšok sú prípadne substituované na benzénovom kruhu skupinou R’ v ďalej uvedenom význame alebo

2. fenyl, prípadne mono- alebo disubstituovaný substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-(CH₂C₆H₅), -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, dimefylaminoskupina, -NHR¹⁰, 1-pyrolidinyl alebo tetrazolyl alebo

3. pyridín, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaný substituentmi zo skupiny atóm halogénu, metyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómoch uhlíka, -O(CH₂C₆H₅), -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina alebo dimetylaminoskupina alebo

4. NHR¹¹, v ďalej uvedenom význame alebo R¹¹ znamená 7-indazolyl, obsahujúci na dusíkovom atóme v polohe 1 skupinu R¹⁰,

R³ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaný atómami halogénu, R⁴ nezávisle znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, fenyl, -(CH₂)_pCN alebo -(CH₂)_pCOO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a

R⁵ nezávisle znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, benzyl, fenyl, prípadne nezávisle substituovaný jed

SK 281211 Β6 ným alebo dvoma substituentmi zo skupiny alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupina, hydroxyskupina, dimetylaminoskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -O(CH₂C₆H₅), -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -N(alkyl)₂s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidínová skupina, morfolínová skupina alebo atóm halogénu alebo R⁴ znamená alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka a

R^J znamená fenyl, substituovaný v polohe 2 alebo 4 atómom chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo metoxykarbonylovou skupinou,

R⁶ znamená atóm vodíka alebo metyl,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm fluóru, dimetylaminoskupinu, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -O(CH₂C6H₅),

R⁸ znamená skupinu -(CHjXCOOH,

R⁹ znamená metyl, atóm chlóru, nitroskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo skupinu -NHR¹⁰,

R¹⁶ znamená atóm vodíka, acetyl, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₃H, -SO₂CH₃, -SO₂CF₃ alebo -SO₂C6H₅alebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloxyskupine,

R” znamená fenyl, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaný substituentmi zo skupiny atóm fluóru, trifluórmetoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, -(CH₂)_cCOOH, -(CH₂)_cCOO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSCH₃, -(CH₂)_cSOCH₃, -(CH₂)_cSO₂CH₃, -(CH₂)_cSO₂CH₃, -(CH₂)_cCONH₂, -SCH₂COOH, -CONH(SO₂CH₃), -CONH(SO₂CF₃), -(CH₂)_cN(alkyl)₂ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cNH(SO₂CF₃), -(CH₂)_cN(SO₂CF₃)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSO₂NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSO₂N(alkyl)CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, -(CH₂)_cCONHSO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cCON(alkyl)-SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, -(CH₂)_cOR¹², -(CH2)cNHR¹⁰ alebo fenyl, monosubstituovaný substituentom zo skupiny -(CH2)_c-tetrazolyl, -(CH₂)_c-karboxamidotetrazolyl alebo -(CH₂)_c-pyrolidinyl alebo znamená R¹¹ pyridín alebo pyridinyl, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituované substituentmi zo skupiny atóm halogénu, metyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, dimetylaminoskupina alebo -NHR¹⁰, R¹² znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, -CH₂C₆H₅, -CHjCOOH, -CH₂CONH₂, -CH₂CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CH₂CON(alkyl)₂ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo niektorou zo skupín /“N „ <CH,).CO-N^___O alebo -(CHjj.CO-N^___^N-R z znamená celé číslo 1 alebo 2, n znamená celé číslo 1 alebo 2, p znamená celé číslo 1 až 4, b znamená celé číslo 0 až 3 a c znamená celé číslo 0 alebo 1.

V prípade, že R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (II), zahrnujú príklady týchto skupín skupiny, v ktorých R⁶znamená atóm vodíka a zvlášť metyl, R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, metoxyskupinu alebo atóm fluóru an= 1.

V prípade, že R* znamená skupinu -NR⁴R⁵, zahrnujú príklady týchto skupín také skupiny, v ktorých R⁴ znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ako propyl alebo izopropyl, ďalej cyklohexyl alebo fenyl a R⁵ znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, benzyl alebo fenyl, prípadne substituovaný v polohe para- hydroxyskupinou, dimetylaminoskupinou, metoxyskupinou, atómom fluóru, pyrolidínovou alebo morfolínovou skupinou. Zvlášť výhodné skupiny vo význame R¹ sú skupiny, v ktorých R⁴ znamená propyl a zvlášť izopropyl a R⁵ znamená fenyl alebo fenyl, substituovaný v polohe para hydroxyskupinou, metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou, atómom fluóru alebo morfolínovou skupinou.

Príkladom zvlášť výhodných skupín R¹ môžu byť také skupiny, v ktorých R¹ znamená skupiny všeobecného vzorca II, v ktorom R⁶ znamená metyl, n = 1 a R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo metoxyskupinu alebo R¹ znamená skupinu -NR⁴R⁵, v ktorej R⁴znamená propyl alebo izopropyl a R^s znamená fenyl, prípadne substituovaný v polohe para hydroxyskupinou, metoxyskupinou, atómom fluóru, dimetylaminoskupinou, pyrolidínovou skupinou alebo morfolínovou skupinou.

V prípade, že R² znamená indolovú, indolínovú, benzofuránovú, benzotiofénovú, chinolínovú alebo 4-oxobenzopyránovú skupinu, je prípadným substituentom R⁹ výhodne skupina, ktorá sa volí zo skupiny vodík, metyl, metoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina alebo aminoskupina a prípadným substituentom R⁸ na atóme dusíka môže byť, tam kde je to možné, skupina -CH₂CO₂H.

V prípade, že R² znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, môže ísť o fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma rovnakými substituentmi zo skupiny atóm chlóru alebo fluóru, aminoskupina, hydroxyskupina alebo karboxylová skupina.

V prípade, že R² znamená skupinu -NHR¹¹, môže R¹¹znamenať fenyl (prípadne substituovaný atómom fluóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, dimetylaminoskupinou, trifluórmetylsulfonylaminoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, kju> boxyskupinou, l/Z-tetrazolyl-5-ylovou skupinou, acetyla» minoskupinou alebo skupinou -OR¹², kde R¹² znamená vodík, metyl, benzyl, -CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CH₂COONHCH₃, -CH₂CON(CH₃)_2j

alebo 7-indazolylovú skupinu, v ktorej substituentom R¹⁰na dusíkovom atóme v polohe 1 je vodík.

V prípade, že R¹¹ znamená monosubstituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa substituent výhodne v polohe metá.

Príkladom zvlášť výhodných skupín R² sú indolová, benzofiiránová, tiofénová, benzotiofénová, indolínová, chinolínová, 4-oxobenzopyránová skupina a prípadne substituovaná fenylová skupina alebo skupina NHR¹¹. R² sa výhodne volí zo skupiny indolínová, indolová, benzofiiránová skupina, prípadne substituovaná fenylová skupina alebo skupina -NHR¹¹, zvlášť výhodným významom pre R² je indolová skupina, prípadne substituovaný fenyl alebo skupina-NHR¹¹.

V prípade, že R³ znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, je možné ako príklady výhodných skupín uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl a izoamyl.

V prípade, že R³ znamená cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, je možné ako príklady výhodných skupín uviesť cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

V prípade, že R³ znamená fenyl, nezávisle mono- alebo disubstituovaný atómom halogénu, je ako príklady výhodných skupín možné uviesť skupiny substituované atómom fluóru ako 2-fluórfenyl alebo 4-fluórfenyl.

Ako príklady zvlášť výhodných skupín R³ je možné uviesť vodík, metyl, cyklohexyl, 2-fluórfenyl alebo fenyl, zvlášť výhodou skupinou v tomto význame je fenyl.

Zvlášť výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R⁶ znamená metyl, n = 1 a R⁷ znamená vodík, fluór, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu, zvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená skupinu -NH⁴R⁵, v ktorej R⁴ znamená propyl alebo izopropyl a R⁵ je fenyl, prípadne substituovaný v polohe para hydroxyskupinou, metoxyskupinou, fluórom, dimetylaminoskupinou alebo morfolínovou skupinou, R² znamená fenyl, prípadne nezávisle substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny chlór, fluór, hydroxyskupina, aminoskupina alebo karboxyskupina, ďalej skupinu -NHR¹¹, v ktorej R¹¹ znamená fenyl (prípadne substituovaný aminoskupinou, dimetylaminoskupinou, trifluórmetylsulfonylaminoskupinou, karboxyskupinou, l//-tetrazol-5-ylovou skupinou, acetylaminoskupinou alebo skupinou -OR¹², v ktorej R¹²znamená atóm vodíka, metyl, benzyl, -CH₂CO₂H, -CH₂CONH₂, -CHjCONHCHj, -CH₂CON(CH₃)₂, ch,con^ q , ayjot/ alebo d^cot^ yico.ctCHj, pričom substituent sa výhodne nachádza v polohe metá) alebo indolovú skupinu, v ktorej je atóm dusíka, prípadne substituovaný skupinou -CH₂CO₂H a benzénový kruh je prípadne substituovaný atómom chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou, R³ znamená atóm vodíka, metyl, cyklohexyl, 2-fluórfenyl alebo fenyl a zvlášť 2-fluórfenyl alebo fenyl a X znamená atóm fluóru a z = 1 alebo výhodne X znamená atóm vodíka.

Zvlášť zaujímavú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria látky s vysokou a selektívnou účinnosťou na receptor CCK-A, k takejto výnimočnej účinnosti dochádza v prípade, že R² znamená indolovú skupinu. Výhodnou skupinou látok v tomto zmysle sú také zlúčeniny, v ktorých je indolová skupina substituovaná na atóme dusíka skupinou -CH₂CO₂H alebo ešte výhodnejšie nie je atóm dusíka substituovaný a benzénový kruh indolovej skupiny je prípadne substituovaný atómom chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou.

Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je (l-[izopropyl-(4-metoxyfenyl)karbamoylmetyl]-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-177-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl) amid kyseliny l/7-indol-2-karboxylovej a enantioméry tejto látky.

Pod pojmom „alkyl“ sa zvyčajne rozumejú alkylové reťazce s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka zahrnuje metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl, n-pentyl, atď.

Cykloalkyl znamená všetky alicyklické izoméry zodpovedajúcej alkylovej skupiny. Napríklad alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka zahrnuje cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Pod pojmom „atóm halogénu“ sa rozumejú atómy fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Tetrazolová skupina alebo časť takejto skupiny znamená (l//)-tetrazol-5-ylovú skupinu a jej tautoméry.

Je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú stred alebo stredy asymetrie. Vynález preto zahrnuje všetky mysliteľné stereoizoméry a geometrické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a to nielen racemické zlúčeniny, ale aj jednotlivé opticky aktívne izoméry. V prípa de, že má byť získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo forme jednotlivého enantioméru, je možné rozdeliť výsledný produkt alebo je možné uskutočniť stereošpecifickú syntézu s použitím čistého izoméru východiskovej látky alebo akéhokoľvek vhodného medziproduktu. Delenie výsledného produktu, medziproduktu alebo východiskovej látky je možné uskutočniť akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad podľa publikácie Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel, McGraw Hill, 1962 alebo Tablets of Resolving Agents, S. H. Wilen. V tých prípadoch, keď vznikajú alebo môžu vzniknúť tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), zahrnuje vynález všetky tautomérne formy týchto látok.

Je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu je možné na liečebné účely použiť vo forme farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú bežné soli vytvorené s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami a tiež kvartéme amóniové soli a adičné soli s kyselinami. Ako špecifické príklady výhodných solí je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, filmárovou, octovou, propiónovou, jantárovou, glykolovou, mravčou, mliečnou, maleínovou, vínnou, citrónovou, pamoovou, malónovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, filmárovou, toluénsulfónovou, metánsulfónovou, naftalén-2-sulfónovou, benzénsulfónovou a podobne. Ďalšie kyseliny, ako kyselinu šťavelovú, aj keď nie sú prijateľné z farmaceutického hľadiska, je možné použiť na prípravu solí, ktoré sú vhodné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí. Všetky prípady, v ktorých sa uvádza zlúčenina podľa vynálezu, zahrnujú v ďalšom priebehu prihlášky vždy voľné látky, ako aj farmaceutický prijateľné soli a solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú agonistický účinok na receptoroch CCK-A a je možné ich považovať za účinné alebo čiastočne účinné agonisty cholecystokinínu v tom zmysle, že sú to látky schopné sa viazať na receptory CCK-A a buď úplne alebo čiastočne stimulovať sťahy žlčníka a/alebo znížiť príjem potravy u živočíchov.

Pokiaľ ide o agonistický účinok na receptoiy CCK-A, je možné zlúčeniny podľa vynálezu považovať za užitočné anorektické látky, ktoré sú vhodné na liečenie obezity a príbuzných alebo súvisiacich patologických stavov, ako sú cukrovka alebo zvýšený krvný tlak. Okrem toho znamenajú zlúčeniny podľa vynálezu nový prístup pri vyvolávaní pocitu nasýtenia, pri regulácii chuti do jedla a úprave množstva prijímanej potravy u cicavcov, zvlášť u ľudí pri liečení obezity, kde môžu počas dlhšieho času zaistiť udržanie úbytku hmotnosti.

Okrem toho niektoré zlúčeniny podľa vynálezu antagonistický účinok, špecifický pre receptory CCK-B v určitých miestach a receptory pre gastrín, ako je možné dokázať inhibíciou kontrakcie izolovaného pozdĺžneho svalu ilea morčaťa po stimulácii CCK-4 a tiež inhibíciou pentagastrínom stimulovanej sekrécie kyseliny na izolovanom prúžku žalúdočnej sliznice potkana spôsobom podľa publikácie M. Patel a C. F. Spraggs, Br. J. Pharmac., 1992, 106, 275 až 282 a J. J. Reeves a R. Stables, Br. J. Pharmac., 1985, 86, 677 až 684.

Relatívne afinity zlúčenín podľa vynálezu pre receptory CCK-A a CCK-B je možné určiť použitím známych postupov, napríklad podľa publikácie Fomos a ďalší, J. Pharmacol, Exp. Ther., 1992,261,1056 až 1063.

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu spôsobiť inhibiciu sekrécie žalúdočnej kyseliny, napríklad po stimulácii tejto sekrécie pentagastrínom je možné dokázať u bdiacich potkanov so zavedenou žalúdočnou píšťalou použitím postupu podľa Hedges a Parson, Joumal of Physiology, 1977, 267, 191 až 194.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty je možné použiť na liečebné účely, zvlášť v lekárstve.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty je možné zvlášť použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie stavov, pri ktorých je žiaduce dosiahnuť modifikáciu účinkov CCK a/alebo gastrinu na liečebné účely.

V uvedených prípadoch sa podávajú farmaceutické prostriedky s obsahom účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov.

Je zrejmé, že pokiaľ sa uvádza použiteľnosť zlúčenín na liečebné účely, je tieto látky možné rovnako dobre použiť na prevenciu a na liečenie už vyvinutých stavov. Množstvo zlúčenín podľa vynálezu, ktoré je potrebné použiť pri liečení, bude závisieť od povahy chorobného Stavu, od veku a od stavu chorého, konečné množstvo vždy určí ošetrujúci lekár alebo veterinárny lekár. V typických prípadoch sa budú dávky pre dospelého človeka pohybovať v rozmedzí 0,02 až 5000, napríklad 1 až 1500 mg denne. Túto dávkuje možné podať vo forme jedinej dávky alebo rozdelene vo vhodných intervaloch, napríklad vo forme dvoch, troch, štyroch alebo ešte väčšieho počtu čiastkových dávok v priebehu dňa.

Zlúčeniny podľa vynálezu je síce možné podávať v čistej forme, je však výhodné ich použiť ako účinné zložky farmaceutických prostriedkov. Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát ako svoju účinnú zlo’žku spolu s jedným alebo väčším počtom farmaceutických nosičov alebo pomocných látok a prípadne spolu s ďalšími látkami na liečebné a/alebo preventívne použitie. Nosič musí byť prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami farmaceutického prostriedku a súčasne je celkom neškodný pre chorého.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu zahrnujú prostriedky, špecificky upravené na podanie perorálne, na podanie ústnou sliznicou, na parenterálne podanie, podanie vo forme implantátu alebo na rektálne podanie, výhodne sa prostriedky podľa vynálezu podávajú perorálne. Na podanie ústnou sliznicou môžu mať prostriedky podľa vynálezu formu tabliet alebo kosoštvorčekových tabliet, vyrobených zvyčajným spôsobom. Tablety a kapsuly, ktoré sú určené na perorálne podanie môžu obsahovať zvyčajné pomocné látky, ako napríklad spojivá, ako sirup, akáciovú gumu, želatínu, sorbitol, tragakant, povarený škrob alebo polyvinylpyrolidón, ďalej plnidlá, ako sú laktóza, sacharóza, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý alebo sorbitol, klzné látky, napríklad stearan horečnatý, kyselinu stearovú, mastenec, polyetylénglykol alebo οχιά kremičitý, dezintegračné látky ako zemiakový škrob alebo sodnú soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadlá ako laurylsíran sodný. Tablety môžu byť tiež vybavené povlakom s použitím známych postupov.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať aj na prostriedky určené na perorálne podanie v kvapalnej forme, ako sú suspenzie, roztoky alebo emulzie v oleji alebo vo vode, sirupy alebo elixíry. Okrem toho môžu byť účinné látky na tvorbu týchto prostriedkov dodávané v suchej forme, určenej na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným prostredím tesne pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza a sirup z glukózy a sacharózy, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, ďalej môže ísť o emulgačné činidlá, ako lecitín, sorbitanmonooleát alebo akáciovú gumu, použiť je možné aj prostredie nevodné vrátane jedlých olejov, ako sú mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejov, propylénglykol alebo etylalkohol a konzervačné činidlá, ako metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú. Farmaceutické prostriedky môžu byť tiež spracované na formu čapíkov, ktoré môžu obsahovať bežné bázy na výrobu čapíkov, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť tiež spracované na formy vhodné na parenterálne podanie vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie. Prostriedky na injekčné podanie môžu mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vodnom prostredí, tieto prostriedky môžu obsahovať pomocné látky ako činidlá na tvorbu suspenzie, stabilizačné činidlá a/alebo dispergačné činidlá. Aj v tomto prípade môže byť účinná zložka dodávaná vo forme prášku na zmiešanie s vhodným nosným prostredím, napríklad sterilnou bezpyrogénnou vodou tesne pred použitím.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť spracované ako depotné prostriedky. Takéto prostriedky s dlhodobým účinkom sú napríklad implantáty, ako podkožné alebo vnútrosvalové implantáty alebo môže tiež ísť o vnútrosvalové injekcie. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť na toto použitie spracované spoločne s vhodným polymémym alebo hydrofóbnym materiálom, ako je napríklad emulzia vo vhodnom oleji s ionomeničovou živicou alebo.s derivátom málo rozpustným vo vode, napríklad s ťaäca rozpustnou soľou. . ..

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99 % hmotnostných, zvyčajne 30 až 95.% hmotnostných účinnej zložky v prípade tabliet a kapsúl a 3 až 50 % v prípade kvapalných prostriedkov.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť všeobecnými postupmi, ktoré budú ďalej podrobnejšie uvedené.. V priebehu týchto postupov majú symboly X a R¹ až R¹² význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), ak nie je výslovne uvedené inak.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je teda možné pripraviť niektorým z ďalej uvedených postupov.

Postup A

Podľa prvého všeobecného postupu A je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa uvedie do reakcie amín všeobecného vzorca (III)

kde jednotlivé symboly majú význam uvedený vo vzorci (I), so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

R¹'Y (IV), kde

R¹¹ má význam uvedený vo vzorci (I) a

SK 281211 Β6

Y znamená skupinu -NCO, -NHC0C1 alebo -NHCOR“, kde R^a znamená fenoxyskupinu, substituovanú nitroskupinu alebo 1-imidazolovú skupinu.

Reakcia dobre prebieha v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhľovodíka, ako dichlórmetánu, éteru, ako tetrahydrofuránu alebo nitrilu, ako acetonitrilu alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote v rozmedzí 0 až 80 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom Y znamená skupinu -NCO, je možné bežne získať alebo pripraviť reakciou amínov všeobecného vzorca H₂N-R“ s fosgénom alebo trifosgénom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom Y znamená skupinu -NHCOC1, je tiež možné pripraviť reakciou amínov vzorca H₂NRⁿ s fosgénom alebo trifosgénom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom

Y znamená skupinu -NHCOR’, kde R^a znamená 1-imidazolovú skupinu, je možné pripraviť pôsobením amínov všeobecného vzorca H₂N-Rⁿ na karbonylimidazol vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, éteri alebo tetrahydrofuráne pri teplote 0 až 80 “C, zvyčajne pri teplote miestnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom

Y znamená skupinu -HNCOR^a, kde R^a znamená fenoxyskupinu, substituovanú nitroskupinou je možné pripraviť reakciou amínov všeobecného vzorca H₂NRⁿ s príslušným chlórmravčanom všeobecného vzorca R^aCOCl v prítomnosti bázy, ako pyridínu alebo trietylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí 0 až 50 °C.

Postup B

Podľa ďalšieho všeobecného postupu B je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (I) reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (V)

kde

Y znamená skupinu -NCO, -NHCOC1 alebo -NHCOR^a, kde R“ znamená fenoxyskupinu, substituovanú nitroskupinou alebo 1-imidazolovú skupinu a ostatné symboly majú význam uvedený vo vzorci (I), s amínom všeobecného vzorca (VI)

H₂N-R (VI), kde R¹¹ má význam uvedený vo vzorci (I), a prípadne v prítomnosti bázy, napríklad terciámeho amínu ako trietylamínu.

Reakcia dobre prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku ako dichlórmetáne alebo v éteri, ako tetrahydrofuráne alebo tiež v amide, ako N, N-dimetylformamide, prípadne pri teplote miestnosti až teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa výhodne pripravujú in situ z amínu všeobecného vzorca (III).

V jednom zo zvláštnych uskutočnení postupu B, v ktorom Y znamená skupinu -NHCOR“, kde R“ znamená 1-imidazolovú skupinu, je možné imidazolid vzorca (V) vytvoriť in situ. V tomto prípade sa amín všeobecného vzorca (VI) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

v prítomnosti karbonylimidazolu za uvedených podmienok.

V prípade postupu B, v ktorom Y znamená skupinu -NHCOR“ a R“ znamená fenoxyskupinu, substituovanú nitroskupinou sa reakcia s primárnym amínom vzorca (VI) výhodne vykonáva v prítomnosti bázy, napríklad terciámeho amínu ako trietylamínu.

V prípade postupu B, v ktorom Y znamená izokyanátovú skupinu -N=C=O sa reakcia s primárnym amínom všeobecného vzorca (VI) výhodne vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku ako metylénchloride. Izokyanát sa výhodne vytvára in situ pred pridaním primárneho amínu všeobecného vzorca (VI).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorých R^a znamená prípadne substituovanú fenoxyskupinu, je možné pripraviť z primárneho amínu všeobecného vzorca (III) reakciou so zodpovedajúcim nitrosubstituovaným fenylchlórmravčanom v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu. Reakciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, napríklad halogenovanom uhľovodíku ako dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí 0 až 50 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R^a znamená 1-imidazolovú skupinu, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s karbonylimidazolom v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhľovodíka ako dichlórmetánu alebo éteru ako tetrahydrofuránu pri teplote 0 až 80 °C, bežne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom Y znamená izokyanátovú skupinu vzorca -N=C=O alebo karbamoylchlorid -NHCOC1, je možné pripraviť z primárneho amínu vzorca (III) reakciou s fosgénom COC1₂ alebo trifosgénom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride.

Postup C

Podľa ďalšieho všeobecného postupu C je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

s acetylbromidom alebo acetylchloridom vzorca (VIII)

R‘COCH₂hal (VIII), kde hal znamená atóm chlóru alebo brómu a R¹ má význam uvedený vo vzorci (I).

Reakcia ľahko prebieha tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) pôsobí silnou bázou, napríklad hydridom sodíka v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad N,N-dimetylformamide s následnou reakciou s acetylhalogenidom vzorca (VIII).

Acetylhalogenid vzorca (VIII) je možné pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca R¹-H so zodpovedajúcim halogénacetylbromidom v dichlórmetáne pri teplote 0 °C s použitím vhodnej bázy, napríklad trietylamínu.

SK 281211 Β6

Amíny všeobecného vzorca R’-H, v ktorých R¹ znamená skupinu -NR⁴R⁵ je možné pripraviť redukčnou alkyláciou amínu vzorca H₂N-R⁵ pôsobením príslušného aldehydu alebo ketónu.

Postup D

Podľa všeobecného postupu D je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (III) v uvedenom význame s kyselinou všeobecného vzorca (IX)

HOOC - R² (IX).

Reakcia medziproduktov všeobecného vzorca (III) s kyselinou všeobecného vzorca (IX) môže byť vykonávaná v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodimidu DCC, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidhydrochloridu EDC alebo bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínchloridu BOP.

Je tiež možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou medziproduktu vzorca (III) s aktivovaným derivátom kyseliny vzorca (IX), napríklad s chloridom alebo anhydridom kyseliny vrátane zmesových anhydridov.

Výhodným rozpúšťadlom pre všeobecný postup D je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid alebo dichlórmetán. Výhodné teploty sú v rozmedzí 0 až 60 °C. Výhodné bázy na túto reakciu zahrnujú trietylamín alebo N,N-dimetylaminopyridín, DAMP.

Postup E

Podľa ďalšieho všeobecného postupu E je možné zlúčeniny podľa vynálezu meniť na iné zlúčeniny podľa vynálezu. Napríklad zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená skupinu (CH₂)bCO₂H je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R⁸ znamená atóm vodíka so zlúčeninou všeobecného vzorca BríCH^COOR*, kde R^x je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v prítomnosti silnej bázy, ako hydridu sodíka s následným odstránením ochrannej skupiny na karboxylovej skupine bežným spôsobom ako hydrolýzou v kyslom alebo bázickom prostredí.

Zlúčeniny vzorca (ΠΙ) je možné pripraviť redukciou zlúčenín vzorca (X) cor'

<X), kde W znamená CH-N₃ alebo C=N-NHPh.

Zlúčeniny vzorca (X), v ktorom W znamená CH-N₃ jc možné redukovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (III) hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako 5 až 10 % paládia na nosiči, napríklad na uhlíku alebo uhličitane vápenatom alebo pôsobením oxidu platičitého. Reakcia ľahko prebieha v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad alkanolu ako etanolu, esteru, ako etylacetátu alebo kyseliny octovej.

Zlúčeniny vzorca (X), v ktorom W znamená C=N-NHPh je možné redukovať na zlúčeninu vzorca (III) reakciou so zinkom a kyselinou octovou. Túto reakciu jc možné uskutočniť pri teplote v rozmedzí 0 až 50 “C. Zlúčeniny vzorca X, v ktorom W znamená skupinu CHN₃ je možné pripraviť so zlúčenín všeobecného vzorca X, v ktorom W znamená CH₂ pôsobením silnej bázy, ako hydridu sodíka alebo terc.butoxidu draslíka s následným pôsobením tri izopropylbenzénsulfónu azidu alebo di-terc.butoxyaziddikarboxylátu. Reakcia dobre prebieha v rozpúšťadle, napríklad éteri, ako tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí -78 až 20 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (X), v ktorých W znamená C=N-NHPh alebo CH₂, je možné pripraviť reakciou ortofenyldiamínu vzorca (XI) s chloridom dikyseliny vzorca (XII), kde Q znamená skupinu CH₂ alebo C=NNHPh vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad éteri ako tetrahydrofuráne.

cor' I

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), v ktorom Q znamená C=NNHPh, je možné pripraviť reakciou kyseliny ketomalónovej s fenylhydrazónom s následnou reakciou s chloridom fosforečným.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú známe látky alebo je možné ich pripraviť analogickými postupmi. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) je možné pripraviť alkyiáciou amínu všeobecného vzorca (XIII)

Amín všeobecného vzorca (XIII) je možné nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R’COCH₂hal, kde hal znamená atóm chlóru alebo brómu, prípadne v prítomnosti jodidu sodného v rozpúšťadle ako N,N-dimetylformamide.

Medziprodukt vzorca (III) je možné pripraviť tiež tak, že sa na medziprodukt vzorca (XIV) pôsobí hydridom sodíka s následnou adíciou acetylhalogenidu vzorca (VIII) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad N,N-dimetylformamide pri teplote 0 C za vzniku chráneného medziproduktu vzorca (XV)

(XIV) (XV).

Medziprodukt vzorca (XV) sa premení na požadovaný amín vzorca (III) katalytickou hydrogenáciou pri tlaku 0,28 až 0, 42 MPa s použitím vhodného katalyzátora, napríklad 5 A6 10 % paládia na aktívnom uhlí vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad metanole, etanole, etylacetáte, chloroforme alebo kyseline octovej pri teplote miestnosti. Medziprodukt všeobecného vzorca (XVI) je možné premeniť na amín všeobecného vzorca (III) tiež pôsobením bromovodíka v metylénchloride.

Medziprodukt vzorca (XVI) je možné pripraviť z medziproduktu vzorca (XVI) reakciou s bcnzyloxychlórmrav7

SK 281211Β6 čanom v dichlórmetáne s použitím trietylamínu ako bázy. Táto reakcia dobre prebieha pri teplote miestnosti.

Medziprodukt všeobecného vzorca (XVI) je možné pripraviť z fenyléndiamínu vzorca (XIII) nasledujúcim spôsobom.

Reakciou diamínu vzorca (XIII) s p-metoxybenzoylchloridom s následnou redukciou takto vzniknutého amidu pôsobením lítiumalumíniumhydridu sa získa N-chránený diamín vzorca (XVII)

Reakciou diamínu vzorca (XVII) s chloridom dikyseliny vzorca XII, v ktorom Q je C=NNHPh s následnou redukciou pôsobením zinku a kyseliny octovej sa získa amín vzorca (XVIII)

Zlúčeninu vzorca (XVIII) je potom možné premeniť na požadovanú zlúčeninu vzorca (XVI) reakciou so zlúčeninou vzorca Ce(NO₂)₆NH₄.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, najmä atóm uhlíka diazepínového kruhu, na ktorý je viazaná skupina substituovanej močoviny. Špecifické enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť delením racemických zlúčenín s použitím bežných postupov, napríklad chirálnej HPLC.

Požadovaný enantiomér je tiež možné pripraviť zo zodpovedajúceho enantioméru amínu vzorca (III) s použitím niektorého z uvedených postupov na výrobu zlúčenín vzorca (I) z amínu všeobecného vzorca (III). Enantioméry amínu všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť z racemického amínu všeobecného vzorca (II) s použitím bežných postupov, ako sú tvorba soli s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo preparatívnou chirálnou HPLC.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi. Najmä bude opísaná výroba niektoiých špecifických zlúčenín podľa vynálezu a zvláštna aplikácia všeobecných postupov A až E. Príklady uskutočnenia vynálezu však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Ďalej budú opísané niektoré všeobecné postupy využité v príkladovej časti prihlášky.

Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, boli východiskové látky získané od bežných dodávateľov a použité bez ďalšieho čistenia. Najmä boli použité nasledujúce rozpúšťadlá a reakčné činidlá: tetrahydrofurán - THF, dimetylsulfoxid -

- DMSO, dichlórmetán - DCM, kyselina trifluóroctová TFA, dimetylformamid - DMF, 1,1-karbonyldiimidazol -

- CDI, izobutylchlórmravčan - iBuCF, N-hydroxysukcínimid - HOSu, N-hydroxybenzotriazol - HOBT, l-(3-dime tylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid - EDC, chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej -

- BOP, terc.butyloxykarbonyl - BOC a benzyloxykarbonyl -Cbz.

*H-NMR spektrum bolo zaznamenané na zariadení Varian VXR-300 alebo Varian Unity-300. Chemické posuny sú vyjadrené vo forme ppm, d-jednotky. Väzbové konštanty sú uvedené v Hz. Štiepenie je označované ako s -

- singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, b -

- široký.

Hmotnostné spektrum MS s nízkou rozlišovacou schopnosťou bolo zaznamenané na spektrometroch JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 alebo SCIEX-APIiii. Všetky hmotnostné spektrá boli zaznamenané vo forme pozitívnych iónov za súčasnej ionizácie - ESI, chemickej ionizácie - CI pri náraze elektrónov - EI alebo pri bombardovaní rýchlymi atómami - FAB. Spektrum v infračervenom svetle, IR-spektrum bolo zaznamenané na spektrometri Nicolet 510 FT-IR s použitím kyvety so stenou s hrúbkou 1 mm. Optické otáčanie bolo zaznamenávané s použitím polarimetra Perkin-Elmer 241.

Priebeh všetkých reakcií bol sledovaný chromatografiou na tenkej vrstve s použitím silikónových dosiek 60F254 s hrúbkou 0,25 mm (E. Merck), na zviditeľnenie výsledku bolo použité ultrafialové svetlo, 7 % etanolový roztok kyseliny fosfomolybdénovej alebo roztok p-anizaldehydu. Rýchla chromatografía na stĺpci bola vykonávaná na silikagéli (Merck) s veľkosťou častíc v rozmedzí 230 až 400 mesh.

Produkty boli čistené vysokotlakovou kvapalinovou preparatívnou chromatografiou v reverznej fáze RP-HPLC s použitím zariadenia Waters Model 3000 Delta Prep so stĺpcom Cis, 300 A, 15 m, 47 x 3000 mm (Delta-pak). Vo všetkých prípadoch bol použitý lineárny gradient pri rýchlosti prietoku 100 ml za minútu (to=5,0 minút). Všetky rozpúšťadlá obsahovali 0,1 % kyselinu trifluóroctovú, TFA. Analytická čistota bola stanovená pomocou RP-HPLC s použitím zariadenia Waters 600E so spektrometrom Waters 990, vybaveným diódou (rozmedzie t bolo 200 až 400 nM). Ako stacionárna fáza bol použitý stĺpec Vydac C_l8 (5 m, 4,6 x 250 mm). Rýchlosť prietoku bola 1,0 až 1,5 ml/min. (to=2,8 až 3,0 minút), systém rozpúšťadiel bol opísaný. Sú udávané doby retencie v minútach (% acetonitrilu v priebehu času).

Použitím všeobecných postupov A až E tak, ako boli opísané, bolo možné získať zlúčeniny podľa vynálezu, uvedené v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 2-[2,4-Dioxo-5-fenyl-3-(3-fenylureido)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-fenylacetamid

Do roztoku 0,100 g 2-[2,4-dioxo-l-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl]-3-fenylmočoviny v 2 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, ochladeného na teplotu 3 °C, sa počas miešania pridá 0,0104 g 60 % suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Vzniknutá zmes sa 20 minút mieša a potom sa pridá naraz 0,0656 g 2-bróm-N-izopropyl-N-fenylacetamidu. Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a surová zmes sa čistí preparatívnou RP-HPLC pri elúcii trvajúcej 30 minút gradientom koncentrácií 60 až 72 % acetonitrilu vo vode obsahujúcej pufer, ktorý obsahuje 0,1 % kyselinu trifluóroctovú s rýchlosťou prietoku 100 ml/min. Frakcie obsahujúce výslednú zlúčeninu sa zlúčia, zmrazia a lyofolizujú za vzniku 0,0653

SK 281211 Βό g bieleho prášku výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 230 až 235 “C.

Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,95 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 4,19 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H),

6,87 - 6,92 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,577 (m, 17H),9,14(s, 1H);

MS (FAB): m/z = 562 (MH⁺), TLC (CH₂C1₂/CH₃OH, 19:1): R_f= 0,19;

RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 60 až 72 % CH₃CN v H₂O s 0,1% TFA pufrom, 30 minút, 1 ml/min.): t_r= 17,5 min. (to = 2,5 min.).

Na Pirklovom stĺpci s kovalentne viazaným L-fenylglycínom, 25 cm x 10,0 mm sa oddelí 0,014 g enantiomérov výslednej zlúčeniny pri elúcii izokratickým elučným činidlom zmesou metanolu s vody v pomere 80 : 20 s rýchlosťou prietoku 5 ml/min. Frakcie štyroch vstrekov zodpovedajúce prvému eluovanému enantiopódu sa zlúčia a odparia za zníženého tlaku za vzniku bieleho prášku enantiomérov č. 1. Podobne, frakcie zodpovedajúce druhému eluovanému enantiopódu sa zlúčia a odparia za zníženého tlaku za vzniku bieleho prášku enantioméru č. 2. Enantiomér 1: Chirálna HPLC, Pirklov stĺpec s kovalentne viazaným L-fenylglycínom, 25 cm x 4,6 mm, CH₃OH/H₂O (78 : 22) izokraticky,

1,5 ml/min.), t, =14,5 min. (to = 2 min.), MS (FAB): m/z = 562, 1 (MH*).

Enantiomér 2: Chirálna HPLC, Pirklov stĺpec s kovalentne viazaným L-fenylglycínom, 25 cm x 4,6 mm, CH₃OH/H₂O (78 : 22) izokraticky,

1,5 ml/min.), ti = 18 min. (to = 2 min.), MS (FAB): m/z = 562,0 (MH*).

Príklad 2 [ 1 -(Izopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro- lŕ/-benzo[b] [ 1,4]diazepin-3-yl]amid l//-indol-2-karboxylovej kyseliny

Do energicky miešaného roztoku 0,116 g 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-fenylacetamidu v 5 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti postupne pridá 0,0423 g (0,262 mmol) kyseliny indol-2-karboxylovej, 0,0354 g N-hydroxybenzotriazolu a 0,0503 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu. Po kvapkách sa pridá 8 kvapiek trietylamínu a pH roztoku sa zmení na zásadité pH = 9. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín, a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu za vzniku žltého oleja, ktorý sa po absorpcii na 9 g stĺpec silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 200 ml zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2:3. Frakcie obsahujúce výslednú zlúčeninu sa zlúčia a odparujú vo vákuu za vzniku 0,141 g bielej peny výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,06 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 4,22 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,47 (m, 16H), 7,57 (d, J = = 6,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,29 (br s, 1H); MS (FAB): m/z = 586,0 (ΜΗ*);

TLC (EtOAc/hexán, 2:3): R_f= 0,16;

RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 51 až 60 % CH₃CN v H₂Ó s 0,1% TFA pufrom, 30 minút, 1 ml/min.): L = 19,5 min. (to = 3 min.).

Príklad 3 [l-[Izopropyl-(4-metoxyfenyl)karbamoylmetyl]-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-benzo[b][l,4]diazepin-3-yljamid lH-indol-2-karboxylovej kyseliny

Do miešaného roztoku 500 mg 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]-diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)acetamidu v 5 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti postupne pridá 174 mg kyseliny indol-2-karboxylovej, 143 mg N-hydroxybenzotriazolu a 0,203 g l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-ctyl-karbodiimid-hydrochloridu. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín, a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku za vzniku žltého oleja, ktorý sa prenesie do 75 ml etylacetátu, premyje sa dvakrát 30 ml vody, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí za zníženého tlaku za vzniku žltohnedej peny. Surový produkt sa čistí preparatívnou HPLC chromatografiou na stĺpci Delta-Pak C-18 pri elúcii trvajúcej 30 minút lineárnym gradientom koncentrácií od 50 % do 60 % acetonitrilu vo vode pufer obsahujúcu 0,1 % kyselinu trifluóroctovú s rýchlosťou prietoku 100 ml/min. Frakcie s obsahom výslednej zlúčeniny sa zlúčia, zmrazia a lyofilizujú sa za vzniku 0,550 g bieleho prášku výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,06 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 - 7,42 (m, 17H), 7,66 (m, 2H), 9,54 (br s, 1H).

TLC (dichlórmetán/metanol 9:1): Rf = 0,64 MS (FAB): m/z = 616,2 (ΜΗ*) (vypočítané pre C₃₆H₃₃N₅O₅ = 615,2484).

Príklad 4 2-[l-(Izopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lŕ/-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl]karbamoyl]indol-l-yloctová kyselina

Do energicky miešaného roztoku 0,101 g [1-(izopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lŕ/-benzo[b][l₍4]diazepin-3-yl]amidu1 ff-indol-2-karboxylovej kyseliny v 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu ochladeného na teplotu 3 “C sa pridá 0,008Í g 60 % suspenzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Po 20 minútach sa pridá 0,0336 g t-butylbrómacetátu a vzniknutá zmes sa počas chladenia v ľadovom kúpeli mieša 90 minút. Po pomalom zohriati na teplotu miestnosti sa zmes cez noc mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku hnedého oleja, ktorý sa rozpusti v 30 ml dichlórmetánu a premyje sa 20 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a odparí za zníženého tlaku za vzniku 0,142 g žltého oleja, ktorý sa po absorpcii na 9 g stĺpec silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 200 ml zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2. Frakcie obsahujúce výslednú zlúčeninu sa zlúčia a odparia za vzniku 0,092 g bielej peny terc.butylesteru kyseliny [2-[l-(izopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl]karbamoyl]indol-l-yljoctovej.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,07 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 4,17 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,18 (d, J = = 17,1 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,51 (m, 17H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H);

MS (FAB): m/z = 700,2 (MH⁺); TLC (EtOAc/hexán, 2:3): R_f= 0,35; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 60 až 70 % CH₃CN v H₂O s 0,1% TFA pufrom, 30 minút, 1 ml/min.): ti = 17,5 min. (ti = 3 min.).

Do roztoku 0,072 g terc.butylesteru kyseliny [2-[l-(izopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl9

SK 281211Β6

-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl]karbamoyljindol-l-y 1]octovej v 4 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti postupne počas miešania pridá 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 30 minút mieša a potom sa dichlórmetán a kyselina trifluóroctová odparí za zníženého tlaku za vzniku čírej sklovitej látky, ktorá sa čistí preparatívnou RP-HPLC chromatografiou na stĺpci C-18 pri elúcii trvajúcej 30 minút lineárnym gradientom koncentrácií od 45 % do 55 % acetonitrilu vo vode pufer obsahujúcu 0,1 % kyselinu trifluóroctovú s rýchlosťou prietoku 100 ml/min. Frakcie obsahujúce výslednú zlúčeninu sa zlúčia, zmrazia a lyofilizujú za vzniku 0,050 g bieleho prášku výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, CDClj): d 1,07 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,23 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,44 (d, J = = 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,52 (m, 17H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 644,2 (MH⁴);

TLC (CH₂C1₂/CH₃OH, 19 : 1): R_f= 0,15;

RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 45 až 55 % CHjCN v H₂O s 0,1% TFA pufrom, 30 minút, 1 ml/min.): t_r = 22 min. (t₀ = 3 min.).

Príklad 5

2-(2,4-Dioxo-5-fenyl-3 -(3-(-(1 //-tetrazo 1-5 -y 1) fény 1] ureido)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-1 -yl)-N-izopropyl-N-fenylacetamid

Do energicky miešaného roztoku 0,070 g 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-fenylacetamidu v 3 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti naraz pridá 0,025 g 1,1-karbonyldiimidazolu. Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 90 minút a potom sa naraz pridá 31,3 mg 3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenylamínhydrochloridu. Vzniknutá reakčná zmes sa cez noc refluxuje. Po filtrácii sa filtrát zahustí za vzniku žltého oleja, ktorý sa čistí preparatívnou RP-HPLC chromatografiou na stĺpci C-18 pri elúcii trvajúcej 30 minút lineárnym gradientom koncentrácií od 43 % do 53 % acetonitrilu vo vode pufer obsahujúcu 0,1 % kyselinu trifluóroctovú s rýchlosťou prietoku 100 ml/min. Frakcie obsahujúce výslednú zlúčeninu sa zlúčia, zmrazia a lyofilizujú sa za vzniku 50 mg bieleho prášku výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 0,96 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 4,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 - 7,55 (m, 17H), 8,17 (s, 1H), 9,44 (s, 1H);

MS (FAB): m/z = 630,2 (MH⁺) (vypočítané pre C₃₄H₃₁N₉O₄ = 629,2502);

TLC (CH₂C1₂/CHjOH, 9 : 1): Rf = 0,24;

RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 43 až 53 % CHjCN v H₂O s 0,1% TFA pufrom, 30 minút, 1 ml/min.): t, = 15 min. (to = 3 min.).

Príklad 6

Etylester kyseliny 3-(3-[l-(izopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][l,4]-diazepin-3-yl]ureido)benzoovej

Do roztoku 288 mg 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tctrahydrobenzo(b][l,4]-diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-fenylacetamidu v 3 ml dichlórmetánu sa pridá 124 mg 3-etoxykarbonylfenylizokyanátu v 3 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, dichlórmetán sa odparí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa uvedie do suspenzie s acetonitrilom, ktorá sa za stáleho mie šania 1 hodinu zohrieva pod refluxom. Pri teplote 0 °C sa zo zlúčeniny vytvorí zrazenina. Filtrát sa premyje studeným acetonitrilom za vzniku 312 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s výťažkom 76 %.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 9,4 (s, 1H), 7,6 - 6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H),

4.3 (dd, 6,8 Hz, 2H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 1,27 (t, 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 6H);

MS (FAB) = 634 (MH⁴).

Príklad 7

3-(3-(1 -(IzopropylfenylkarbamoylmetyI)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoová kyselina

Roztok 312 mg (0,493 mol) etylesteru kyseliny 3-(3-(1-(izopropylfenylkarbamoyl-metyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-yl]-ureidojbenzoovej v 23 ml metanolu a 10 ml tetrahydrofuránu sa zohrieva pod refluxom. Po pridaní 6,5 ml 5 % roztoku uhličitanu draselného sa zmes refluxuje 2,5 hodiny, následne sa zahustí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa neutralizuje a rozotrie s 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou za vzniku surového produktu, ktorý sa rozpustí v 120 ml etylacetátu a vzniknutý roztok sa refluxuje 3 hodiny. Po ochladení sa vzniknutá zrazenina oddelí filtráciou a suší sa vo vákuu za vzniku 225 mg bieleho prášku výslednej zlúčeniny s výťažkom 75 %.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 9,4 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,6 - 6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 0,96 (m, 6H);

MS (FAB) = 606 (MH⁴).

Uvedené príklady opisujú postup syntézy zlúčenín podľa súčasného vynálezu. Určité medziprodukty používané v tejto syntéze sa môžu vyrobiť podľa uvedených postupov.

Medziprodukt 1

Kyselina 2-(fenylhydrazóm)malónová

Do energicky miešaného roztoku 29,33 g monohydrátu kyseliny ketomalónovej v 140 ml etanolu a 300 ml vody sa pri teplote miestnosti po kvapkách počas 40 minút pridá

23.3 g fenylhydrazínu. Vzniknutá suspenzia sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, tuhý podiel sa oddelí filtráciou, premyje sa postupne 100 ml vody a 25 ml etanolu a suší sa vzduchom. Ďalšie sušenie sa vykoná cez noc vo vákuovej peci pri teplote 75 °C. Vznikne 42,38 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 7,12 (t, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 4H);

1.1. = 155 až 157 °C (rozklad).

Medziprodukt 2 2-(Fenylhydrazóm)propándioldichlorid

Do miešanej suspenzie 14,73 g medziproduktu 1 v 90 ml chloroformu sa pri teplote 5 “C počas 20 minút po častiach pridá 36,84 g chloridu fosforečného. Po skončení reakcie sa vzniknutý roztok za stáleho miešania počas 1 hodiny zohreje na teplotu miestnosti a následne sa 3 hodiny zohrieva pod refluxom. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 50 ml studeného hexánu a suší sa cez noc vo vákuu za vzniku 13,4 g svetložltej tuhej látky výslednej zlúčeniny. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 7,12 (t, 1H), 7,20 - 7,56 (m, 4H);

1.1. = 135 až 138 °C (rozklad).

SK 281211Β6

Medziprodukt 3 4-Metoxy-N-2-(fenylaminofenyl)benzamid

Energicky miešaný roztok 20,15 g N-fenyl-l,2-fenyléndiamínu v 325 ml dichlórmetánu a 11,07 g trietylamínu sa chladí v ľadovom kúpeli a acetóne pod dusíkom. Pri teplote nižšej než 5 °C sa po kvapkách počas 20 minút pridá 18,66 g p-anizoylchloridu rozpusteného v 100 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a 2 hodiny sa mieša. Vzniknutý organický roztok sa postupne premyje 200 ml vody, 80 ml 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 160 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom sodným sa nechá prejsť vrstvou 150 g oxidu siričitého pri elúcii 11 etylacetátu a eluát sa odparí vo vákuu za vzniku ružovej tuhej látky, ktorá sa cez noc rozotrie s 350 ml etyléteru. Po ochladení v ľadovom kúpeli, filtrácii a sušení vo vákuu vznikne 21,67 g svetloružovej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, CDClj): d 3,82 (s, 3H), 5,75 (br s, 1H), 6,80 - 6,91 (m, 5H), 7,12 - 7,29 (m, 5H), 7,62 (d, J = = 8,8 Hz, 2H), 8,15 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H); TLC (EtOAc/hexán, 1 :4): R_f = 0,24;

1.1. = 148 až 150 °C.

Medziprodukt 4 N-(4-Metoxybenzyl)-N-fenylbenzén-1,2-diamín

Do miešaného roztoku 1,0 g hydridu hlinitolítneho v 40 ml tetrahydrofuránu chladeného na teplotu 5 °C sa pridá počas 45 minút roztok 5,0 g 4-metoxy-N-(2-fenylaminofenyl)-benzamidu v 30 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutá reakčná zmes sa najskôr 1,5 hodiny zohrieva pod refluxom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a prebytok lítiumalumíniumhydridu sa odstráni pridaním etanolu pokiaľ sa vyvíja vodík. Po pridaní 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa vzniknutý roztok extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu, zlúčené organické extrakty sa sušia nad síranom sodným a filtrujú sa cez vrstvu oxidu kremičitého, ktorá sa následne premyje 500 ml etylacetátu. Organické podiely sa zlúčia a filtrát sa zahustí vo vákuu za vzniku hnedého oleja, ktorý státím tuhne za vzniku 4,78 g výslednej zlúčeniny.

‘H NMR (300 MHz, CDClj): d 3,79 (s, 3H), 4,27 (s, 2H),

4,52 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,67 - 6,74 (m, 4H), 6,79 - 6,86 (m, 3H), 7,04 - 7,24 (m, 6H);

TLC (EtOAc/hexán, 1 : 4): R_f = 0,57;

Medziprodukt 5

-(4-Metoxybenzyl)-5-fenyl-3-(fenylhydrazón)-1,5-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-2,4-dión

Roztok 4,86 g medziproduktu 4 v 40 ml tetrahydrofúránu a roztok 5,58 g 2-(fenylhydrazón)propándioyldichloridu v 40 ml tetrahydrofuránu sa za stáleho miešania po kvapkách súčasne počas 30 minút pridá do kúpeľa ľadu a metanolu. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a cez noc sa mieša. Vzniknutá žltá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 40 ml studeného tetrahydrofuránu, suší sa vzduchom a cez noc vo vákuu za vzniku 6,23 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, CDClj): d 3,78 (s, 3H), 4,69 (d, J = = 14,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,80 - 6,87 (m, 3H), 7,02 - 7,12 (m, 4H), 7,19 - 7,40 (m, 11H), 11,19 (s, 1H);

MS (FAB): m/z = 477,0 (MH⁺); TLC (EtOAc/hexán, 1 :4): R_f= 0,18;

Medziprodukt 6

3-Amino-l-(4-metoxybenzyl)-5-fenyl-l,5-dihydrobenzo [b] [ 1,4]-diazepin-2,4-dión

Do energicky miešanej suspenzie 6,49 g práškového zinku v 50 ml kyseliny octovej ochladenej na teplotu 10 °C sa počas 15 minút pridá suspenzia 5,75 g (12,1 mmol) l-(4-metoxybenzyl)-5-fenyl-3-(fenylhydrazón)-l,5-dihydrobenzo[b][l,4]-diazepin-2,4-diónu v 30 ml kyseliny octovej. Po zohriati na teplotu miestnosti sa roztok mieša tri hodiny a potom sa zinok oddelí filtráciou. Po premytí 75 ml etylacetátu sa filtrát zahustí vo vákuu a rozdelí do 60 ml vody a 100 ml etylacetátu. Pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného sa pH zmesi privedie na pH 9 a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje 75 ml etylacetátu a organické vrstvy sa zlúčia. Po sušení nad síranom horečnatým, filtráciou a zahustením vo vákuu vznikne 4,79 g výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (300 MHz, CDClj): d 3,05 (s, 2H), 3,75 (s, 3H),

4,35 (s, 1H), 4,64 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 6,59 - 6,85 (m, 6H), 7,06 - 7,29 (m, 6H), 7,51 (d, J = = 7,4 Hz, 1H);

MS (FAB): m/z = 388,2 (MH⁺); TLC (CH₂C1₂/CH₃OH, 9 : 1): R_f = 0,50;

Medziprodukt 7

3-Amino-1 -fenyl-1,5-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-2,4-dión

Do miešaného roztoku 0,50 g 3-amino-l-(4-metoxybenzyl)-5-fenyl-l,5-dihydrobenzo[b][l,4]diazepin-2,4-diónu v 12 ml zmesi acetonitrilu a vody v pomere 9 : 1 sa pri teplote miestnosti po častiach pridá počas 10 minút 1,84 g dusičnanu cematoamónneho. Roztok sa zahustí vo vákuu a vzniknutá tuhá látka sa rozdelí do 40 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a 60 ml etanolu. Podiely sa oddelia a vodný podiel sa štyrikrát extrahuje 50 ml etanolu. Etanolové podiely sa zlúčia, sušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu za vzniku žltohnedej tuhej, látky, ktorá sa desaťkrát dôkladne extrahuje 60 ml vriaceho metylénchloridu. Organické podiely sa zlúčia, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a zahustia za vzniku 0,30 g žltohnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d,): d 1,98 (br s, 2H), 4,08 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 - 7,46 (m, 8H), 10,78 (br s, 1H);

¹³C (75,429 MHz, DMSO-d,): d 56,98, 123,41, 126,22, 126,51, 127,34, 128,30, 128,89, 130,15, 132,29, 134,42, 142,36, 168,13,169,39;

MS (FAB): m/z = 268,10 (MH⁴); TLC (CH₂C1₂/CH₃OH, 15 : 1): R_f = 0,21;

Medziprodukt 8

-(2,4-Dioxo-l -fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[b] [1,4]diazepin-3-yl)-3-fenylmočovina

Do suspenzie 0,398 g 3-amino-l-fenyl-l,5-dihydrobenzo-[b][l,4]diazepin-2,4-diónu v 5 ml dichlórmetánu sa postupne pridá pri teplote miestnosti 0,177 g fenylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutá béžová zrazenina sa oddelí filtráciou za vzniku 0,413 g výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 4,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H),

6,88 - 6,97 (m, 3H), 7,13 - 7,47 (m, 12H), 9,16 (s, 1H),

10,78 (br s, 1H);

TLC (CH₂C1₂/CH₃OH, 19 : 1): R_f=0,21;

Medziprodukt 9 N-Izopropyl-N-fenyl-2-(2-fenylaminofenylamino)acetamid

Do roztoku 9,2 g N-fenylfenyléndiamínu v dimetylformamidc a 12,7 g 2-bróm-N-izopropyl-N-fenyl-acetamidu v 200 ml dimetylformamidu sa pridá 6,9 g uhličitanu draselného a vzniknutá zmes sa cez noc mieša. Po odparení di11

SK 281211 Β6 metylformamidu vo vákuu sa vzniknutý zvyšok rozpustí v 400 ml etylacetátu a dostatočne sa premyje štyrikrát 250 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organický podiel sa dvakrát premyje 200 ml vody, suší sa nad síranom sodným a odparuje sa za vzniku 17,8 g surového alkylovaného produktu. Olej sa čistí chromatografiou po absorpcii na 600 g silikagélu pri elúcii najskôr 8000 ml chloroformu a potom 8000 ml zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2:1. Vznikne 10 g oleja výslednej zlúčeniny.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,42 - 6,8 (m, 14H), 6,38 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 1,05 (d, 6H);

MS (FAB): m/z = 360 (MH⁺); TLC: R_f= 0,18 (CHC1₃).

Medziprodukt 10 2-[2,4-Dioxo-5-fenyl-3-(fenylhydrazón)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-1 -yl]-N-izopropyl-N-fenylacetamid

Za stáleho miešania sa do banky s obsahom 100 ml tetrahydrofuránu súčasne pridá v atmosfére dusíka a pri teplote 0 °C roztok 10 g N-izopropyl-N-fenyl-2-(2-fenylaminofenylamino)acetamidu v 100 ml tetrahydrofuránu a roztok 6,83 g 2-(fenylhydrazón)propándioyldichloridu v 100 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a 4 hodiny sa mieša. Tetrahydrofúrán sa odparí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 200 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa premyje dvakrát 200 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 200 ml vody. Po sušení nad síranom sodným a zahustení vo vákuu sa na vzniknutú penu pôsobí 50 ml dietyléteru za vzniku 7,5 g svetložltej tuhej látky výslednej zlúčeniny. Materský lúh sa zahustí za vzniku 2,5 g žltohnedej peny.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 11,4 a, 10,85 (s, 1H), 7,6 - 6,8 (m, 19H), 5,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 1,05 (m, 6H); MS (FAB): m/z = 532 (MH⁴);

TLC: R_f= 0,18 (hexán/etylacetát, 2:1).

Medziprodukt 11 2-(3-Amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]- [1.4] diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-fenylacetamid

Do chladenej suspenzie 7,5 g 2-[2,4-dioxo-5-fenyl-3-(fenylhydrazón)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]-diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-fenylacetamidu v ľadovej kyseline octovej s teplotou 0 °C sa po častiach pridá 9,1 g práškového zinku. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu hodinu. Práškový zinok sa oddelí filtráciou cez Celit a ľadová kyselina octová sa odparí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 200 ml etylacetátu a premyje sa dvakrát 100 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 100 ml vody. Po sušení nad síranom sodným a zahustení vznikne žltohnedý olej, na ktorý sa pôsobí hexánom a etylacetátom za vzniku 6,3 g svetlohnedého prášku výslednej zlúčeniny.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 7,6 - 6,8 (m, 14H), 5,05 (m, 1 H), 4,3 - 4,0 (m, 3 H), 1,05 (m, 6H);

MS (FAB): m/z = 448 (MH⁴); TLC: R_f = 0,25 (chloroform/metanol, 9:1).

Medziprodukt 12 2-(3-Amino-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]- [1.4] diazepin-l-yl)-N-izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)acetamid

Do miešaného roztoku 4,28 g 2-[2,4-dioxo-5-fenyl-3-(fenylhydrazón)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]-diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)acetamidu v 50 ml kyseliny octovej sa pri teplote miestnosti pridá 4,11 g práškového zinku a vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny. Zinok sa oddelí filtráciou, filtrát sa zahustí vo vákuu a vzniknutý olej sa rozdelí do 60 ml vody a 100 ml etylacetátu. Pridaním 6 M roztoku hydroxidu sodného sa zmes privedie na pH 8 a podiely sa oddelia. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje 75 ml etylacetátu, organické podiely sa zlúčia, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia vo vákuu za vzniku žltej peny. Surový produkt sa po absorpcii na 80 g stĺpec silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii najskôr 260 ml etylacetátu (na odstránenie nečistôt) a potom 200 ml zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 19:1 (elúcia produktu). Podiely sa zlúčia a zahustia za vzniku 2,58 g žltej peny výslednej zlúčeniny.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,22 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12 - 4,35 (m, 3H), 5,01 (m, 1H), 6,91 - 7,00 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,22 - 7,43 (m, 8H) TLC (CH₂C1₂/CH₃OH, 19:1): R_f= 0,25.

Medziprodukt 13 2-[2,4-Dioxo-5-fenyl-3-(fenylhydrazón)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-yl]-N-izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)-acetamid

Do kúpeľa ľadu a metanolu sa počas 30 minút po kvapkách pridá roztok 3,00 g N-izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)-2-(2-fenylaminofenylamino)acetamidu v 30 ml tetrahydrofuránu a 1,89 g (2-(fenylhydrazón)propándioyldichloridu v 30 ml tetrahydrofuránu. Vzniknutý roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa vzniknutý olej prenesie do 250 ml etylacetátu, premyje sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a zahustí za zníženého tlaku za vzniku 4,28 g žltej peny výslednej zlúčeniny.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,13 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,17 - 4,55 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,88 - 7,60 (m, 18H),

10.68 (s, 0,5H), 11,44 (s, 0,5H);

TLC (EtOAc/hexán, 2 : 3): R_f = 0,38.

Medziprodukt 14 N-Izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)-2-(2-fenylaminofenylamino)-acetamid

Do roztoku 3,08 g N-fenylbenzén-l,2-diamínu v 35 ml dimetylformamidu sa pridá 2,31 g uhličitanu draselného a 4,79 g 2-bróm-N-izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)acetamidu a vzniknutá reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním vo vákuu a vzniknutý olej sa rozpustí v 250 ml etylacetátu. Po premytí štyrikrát 100 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a sušení nad síranom sodným sa filtruje a zahustí za vzniku hnedého oleja. Vzniknutý olej sa po absorpcii na 0 g stĺpec silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 1 1 zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:4. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia za zníženého tlaku za vzniku 3,95 g žltohnedej peny výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): d 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,44 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (m, 1H), 5,37 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,71 - 7,21 (m, 11H); TLC (EtOAc/hexán, 1 : 4): R_f = 0,18.

Medziprodukt 15 2-Bróm-N-izopropyl-N-(4-metoxyfenyl)acetamid

Do roztoku 25,11 g izopropyl-(4-metoxyfenyl)amínu v 250 ml dichlórmetánu sa pridá za stáleho miešania pri teplote miestnosti 15,38 g trietylamínu. Vzniknutý roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli s teplotou menšou než 3 °C a potom sa do neho po kvapkách počas 45 minút za stáleho miešania a ochladzovania v ľadovom kúpeli pridá roztok

30.68 g brómacetylbromidu v 100 ml dichlórmetánu. Re12

SK 281211 Β6 akčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, premyje sa 300 ml 0,3 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa, filtruje a odparuje za zníženého tlaku za vzniku tmavohnedého oleja. Olej sa filtruje cez vrstvu 150 g oxidu kremičitého, ktorá sa eluuje 900 ml zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1. Filtrát sa odparuje za zníženého tlaku za vzniku 41,05 g hnedého oleja výslednej zlúčeniny, ktorý státím kryštalizuje.

'H NMR (300 MHz, CDClj): d 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 6H),

3,53 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,93 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 3H);

TLC (EtOAc/hexán, 3 : 17): R_f= 0,18.

Medziprodukt 16

Izopropyl-(4-metoxyfenyl)amín

Do miešaného roztoku 1,24 g 4-metoxyfenylamínu v 15 ml metanolu sa postupne pridá pri teplote miestnosti 415 mg ľadovej kyseliny octovej, 669 mg acetónu a 12,7 ml 1 M roztoku kyanobórhydridu sodného v tetrahydrofúráne. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a po pridaní 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 2 sa zmes mieša 30 minút. Po odstránení prebytku kyanobórhydridu sodného sa pridaním 1 M roztoku hydroxidu sodného zmení pH zmesi na pH 8,5 a vzniknutý reakčný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml dietyléteru a 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa zlúčia, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a zahustia sa za zníženého tlaku za vzniku 1,42 g žltého oleja výslednej zlúčeniny.

'H NMR (300 MHz, CDClj): d 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 6H),

2,92 (br s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H);

TLC (EtOAc/hexán, 2 : 3): R_f = 0,72.

Medziprodukt 17

-Aminobenzénacetonitril

Pri teplote miestnosti sa za prítomnosti 0,8 g 5 % paládia na aktívnom uhlí 4 hodiny hydrogenuje pri tlaku 0,1 MPa roztok 8,0 g 3-nitrobenzénacetonitrilu v 100 ml etylalkoholu. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez Hyflo a vzniknutý filtrát sa odparí. Vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:2 za vzniku 5,25 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny· ’H NMR (300 MHz, CDClj): d 3,79 (s, 2H), 3,9 (br, 2H),

6,7 (m, 3H), 7,2 (m, H);

TLC (hexán/EA, 2:1): R_f = 0,45.

Medziprodukt 18

3-(2//-Tetrazol-5-yl)fcnylamínhydrochlorid

Pod dusíkom sa pri teplote 160 “C zohrieva 120 minút 10,0 g 3-aminobenzonitrilu a 42 g azidu tributyleínu. Ochladená zmes sa zriedi 300 ml éteru, dvakrát sa extrahuje 200 ml 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zlúčené vodné extrakty sa 30 minút chladia v kúpeli ľadu a metanolu. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje sa 100 ml éteru. Po sušení vznikne svetloružová tuhá látka, ktorá kryštalizuje zo 600 ml metanolu za vzniku

12,1 g špinavobielej tuhej látky výslednej zlúčeniny.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): d 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (ζ 1H), 7,82 (m, 2H);

1.1. 256 až 262 °C (rozklad).

Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, ktorých zloženie a postup prípravy sú kvôli prehľadnosti uvedené v tabuľkách 1 až 9 sa pripravia podľa všeobecných postupov A až E. Označenie A až H v tabuľkách 1 až 9 je použité kvôli prehľadnosti a rýchlej orientácii v tabuľkách. Skupiny

R¹³’²' sú v tabuľkách 1 až 9 používané len kvôli prehľadnosti a lepšieho znázornenia zlúčenín.

Tabuľka 1 (A)

zlúčenina	R⁴	R⁵	všeob. postup
1	ch₃	2-Cl-C₆H₄-	C
2	ch.	2-CH,-C₆H_t-	C
3	ch₃	2-COOCH,C₆H₄-	C
4	CH,	4-OCH3CJI4-	C
5	CH,	4-COOCH,C₆H₄-	C
6	(CH,)₂CH-	C₆H₅-	C
7	ch,ch₂ch₂-	CeH,-	C
8	ch,ch₂ch₂ch₂-	CíH₅-	C
9	cyklohexyl	c₆h₅-	C
10	C₆H₅-	C_eH₃-	C
11	(CH,)₂CH-	C„H₅CH₂-	C
12	(CH,)₂CH-	(CH,)₂CH-	C

-ζθΑύ3..

Tabuľka 2 (B) *τΙι'ιΛα*ι« na R

zlúčenina	R¹⁵	R¹*	R¹⁵	všeob. postup
13	H	H	H	D
14	2-NH,	4-C1	H	D
15	2-NH₂	H	H	D
16	2-NHí	4-F	H	D
17	2-COOH	H	H	D
18	3-COOH	H	H	D
19	2-OH	4-C1	OCH,	D
20	2-F	4-C1	OCHj	D
21	2-NH₂	4-C1	OCHj	D

Tabuľka 3 (C)

zlúčenina	R³	R^s	R⁹	R¹®	vše ob. pos tup
22	CY	H	H	H	D
23	CeH,-	-CH₂COOH	H	H	E
24	C₆H₅-	-CHCHŕHŕOOH	H	H	E
25	c₆h₅-	H	5-OCH,	H	D
26	C₆H_s-	-CH₂COOH	5-OCH,	H	E
27	C₆H_s-	-CHjCOOH	5-C1	H	E
28	CeHs-	H	5-OCH,	H	D
29	C<,H₅-	-CH₂COOH	5-OCH,	H	E
30	QH,-	H	5-OH	H	D
31	C<H_S-	H	7-NO₂	H	D
32	CíHs-	H	5-NH₂	H	D
33	Cŕ.H;-	H	H	OCH,	D

SK 281211Β6

34	C₆H₅-	H	H	w	D
35	c₆h₅-	H	H	morfolín	D
36	CH₃	H	H	H	D
37	CH,	-CHjCOOH	H	H	E
38	H	H	H	H	D
39	H	H	H		D

Tabuľka 6 (F)

zlúčenina	r’	R⁸	R’	všeobec. postup
76	H	H	H	D
77’	F	H	7-NH₂	D
78'	F	H	7-NH₂	D

znamená páry diastereomérov

Tabuľka 4 (D)

O TJ I

zlúčenina	R¹⁷	R”	všeobec. postup
40	H	3-OH	A
41	H	3-NH₂	A
42	H	3-tetrazolyl	A/B
43	H	3-COOCH₂CH,	A
44	H	3-COOH	A
45	H	3-NHSO₂CF,	A
46	H	3-OCH,	A
47	H	3-SCHj	A
48	H	3-N(CH,)₂	A
49	H	3-SOCHj	A
50	H	3-SOOCH,	A
51	H	3-F	A
52	H	3-CH₂COOH	A
53	H	3-OCH₂COOH	A
54	4-OH	H	C
55	4-OCH,	H	C
56	4-OCH3	3-COOCH₂CHj	A
57	4-OCH3	3-COOH	A
5«	4-N(CH,)₂	H	C
59	4-N(CH₃)₂	3-OH	A
60	4-N(CH,)₂	3-NH₂	A
61	4-morfolín	H	C
62	4-morfolín	COOH	C
63	4-N(CH₃)₂	3-COOCH2CH3	A
64	4-N(CH,)₂	3-COOH	A

TatxíRa 7 <G)

zlúčenina 79	--R“-- H	R⁷¹------------- í-co	Yteotec. postup D
80	H	'C	D
81	H		D
82	H	m?	D
83	H	^COOH	E
84	OCH)	rCO	D
«5	OCH)	m	D
86	OCHj	CH,	D
87	OCH)		D

Tabuľka 5 (E)

zlúčenina	R⁶	R⁷	R*⁹	všeob. postup
65	H	H	H	C
66’	-CH,	H	H	C
67'	-ch₃	H	H	C
68“	-ch₃	H	3-OH	A
69“	-ch₃	H	3-OH	A
70“	-CHj	H	3-COOH	A
71	-ch₃	H	3-COOH	A
72”	-ch₃	6-F	H	C
73“	-ch₃	6-F	H	C
74”	-ch₃	6-OCH₃	H	C
75“	-ch₃	6-OCH₃	H	C

znamená páry diastéromérov

Tabuľka 8 (H)

zlúčenina	R²²	R²	R¹	všeob. postup
88	H	H	CH,	C
89	H	3-COOH	CH,	A
90	H	3-COOH	H	A
91	H	2-OH	ch₃	A

SK 281211 Β6

Skúšky s izolovaným žlčníkom morčaťa Tkanivový preparát

Z morčiat usmrtených zlomením väzu boli vybraté žlčníky. Izolované žlčníky boli očistené od lipnúceho spojivového tkaniva a rozrezané na dva prstence z každého zvieraťa, prstenec mal dĺžku 2 až 4 mm. Prstence potom boli zavesené do organového kúpeľa, obsahujúceho fyziologicky roztok soli s nasledujúcim zložením v mM; 118,4 NaCl, 4,7 KC1,1,2 MgSO₄ x H₂0,2,5 CaCl₂ x 2H₂0,1,2 KH₂PO₃, 25 NaHCO₃ a 11,1 dextrózy. Roztok sa udržuje na teplote 37 °C za prevzdušňovania zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Tkanivá boli spojené zlatými mostíkmi a na koncoch napojené drôtikmi z nehrdzavejúcej ocele na prevodníky, izometricky zazanamenávajúce silu sťahu (Grass, Model FT03 D). Odpovede potom boli zaznamenávané na polygraf (Grass, Model 7E). Jedna vzorka tkaniva od každého morčaťa slúžila ako kontrolná vzorka v rovnakom rozpúšťadle a počas rovnakého času, ale bez použitia skúmaných účinných látok.

Vykonávanie skúšky

Prstence boli postupne v priebehu 120 minút zaťažené na základné napätie 1 g a toto napätie bolo udržované v priebehu celej skúšky. V priebehu úpravy tohto napätia boli prstence vystavené pôsobeniu acefylcholínu (ACH, 10’⁶M), acetylcholín bol pridaný celkom štyrikrát na overenie kontraktility tkaniva. Potom boli preparáty vystavené pôsobeniu submaximálnej dávky sulfátu CCK-8 (Sigma, 3 x 10'⁹M). Po dosiahnutí stálej odpovede boli preparáty rýchle trikrát premyté a potom premývané každých 5 až 10 minút počas 1 hodiny tak, aby bola znova dosiahnutá stála základná línia pri uvedenom zaťažení.

Skúmané účinné látky boli rozpustené v dimetylsulfoxide DMSO a roztok bol zriedený vodou, potom bola vykonaná skúška pomocou kumulatívnej krivky závislosti účinku od koncentrácie pre každú zo skúmaných látok (10'“ až 3 x lCf’M), potom bola zaznamenaná krivka závislosti účinku od koncentrácie pre sulfát CCK-8 (1O’¹⁰ až 10'⁶ M) v prítomnosti najvyššej dávky skúmanej látky. Nakoniec bolo pridaných 10 mM ACH na vyvolanie maximálnej kontrakcie. Pre účinnosť každej zo skúmaných látok boli uskutočnené aspoň tri stanovenia.

V tabuľke, ktorá je ďalej uvedená, sú zhrnuté pre reprezentačné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), získané uvedeným spôsobom. Agonistická účinnosť na žlčník morčaťa, GPGB je uvedená ako percento maximálnej koncentrácie, vyvolanej acetylcholínom v prítomnosti 30 TM skúmanej látky.

Je zrejmé, že je možné podávať zlúčeniny podľa vynálezu na liečebné účely, pričom nedochádza k vzniku toxických účinkov, ako je možné dokázať skúškami, ktoré nepreukazujú toxické účinky u potkanov ani pri podávaní účinných látok v celkových dávkach až 12 mg/kg hmotnosti.

Skúšky na potkanoch po odobratí krmiva na 18 hodín

Potkaní samci Long-Evans (Cherles River Co., Raleigh, NC) s hmotnosťou 300 až 375 g boli aklimatizovaní počas aspoň jedného týždňa v zavesených klietkach z pletiva z nehrdzavejúcej ocele s podlahovou plochou 17,8 x 25,4 cm a s výškou 17,8 cm a zvieratám bola podávaná voda podľa ľubovôle a krmivo (Lab Vlox, Purina Rodent Laboratory Chow šarža 5001), samci boli chovaní pri cykle 12 hodín svetlo a 12 hodín tma, svetlo trvalo od 6 do 18 hodín, teplota bola približne 22,8 °C. Pred vykonaním skúšky bolo prerušené podávanie tuhého krmiva o 16 hodine poobede, ale voda bola ďalej podávaná podľa ľubovôle. O 9 hodine 45 minútach im bola podaná skúmaná látka alebo nosné prostredie (2 ml/kg) intraperitoneálnou injekciou, perorálne alebo zavedenou dvanástnikovou sondou. Potom boli potkany vrátené do svojich klietok. Krmivo bolo opäť podávané od 10 hodiny dopoludnia. O 10 hodine 30 minúte bolo zvážené zvyšné krmivo a trus.

Výsledky skúšky s izolovaným žlčníkom morčaťa

zlúčenina č.	GPGB, % kontrakcii relatívne k ACH 30 gmol	zlúčenina č.	GPGB, % kontrakcii relatívne kACH30μmol
3	42	42	79
6	66	44	83
7	34	54	87
9	43	55	70
10	43	58	66
13	46	59	92
14	64	60	96
15	55	64	90
16	90	66	54
17	49	67	78
22	59	68	52
23	73	69	83
24	44	70	93
25	26	71	98
28	53	72	42
30	44	73	62
32	71	79	32
33	55	82	88
40	95	89	66
41	81

Príklady farmaceutických prípravkov

Tablety

Zmes a
účinná zložka	50 mg
bezvodá laktóza USP	163 mg
mikrokryštalická celulóza NF	69 mg
gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	15 mg
stearan horečnatý USP	3 mg
hmotnosť po zlisovaní	300 mg

Účinná zložka, mikrokryštalická celulóza, laktóza a vopred gelatinizovaný škrob sa preosejú sitom s priemerom otvorov 500 mikrometrov a zmes sa ďalej mieša vo vhodnom zariadení. Stearan horečnatý sa preoseje sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a premieša sa s uvedenou zmesou. Výsledná zmes sa potom lisuje na tablety.

Zmes b
účinná zložka	50 mg
monohydrát laktózy USP	120 mg
gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	20 mg
zosietený polyvinylpyrolidón NF	8 mg
stearan horečnatý USP	2 mg
hmotnosť po zlisovaní	200 mg

Účinná zložka, laktóza a pridaný gelatinizovaný škrob sa premieša a zmes sa granuluje s použitím vody. Vlhká hmota sa suší a melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa pretlačí sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a pridá sa ku granulátu. Výsledná zmes sa zlisuje.

SK 281211Β6

Kapsuly

Zmes a účinná zložka 50mg gelatinizovaný škrob Ph.Eur. 148 mg stearan horečnatý USP 2mg hmotnosť pri plnení 200mg

Účinná zložka a vopred gelatinizovaný škrob sa pretlačia sitom s priemerom 50 mikrometrov, zmes sa dôkladne premieša a ako klzná látka sa pridá stearan horečnatý, pretlačený sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov. Výsledná zmes sa potom plní do kapsúl z tvrdej želatíny.

Zmes b
účinná zložka	50 mg
monohydrát laktózy USP	223 mg
polyvinylpyrolidón USP	12 mg
zosietený polyvinylpyrolidón NF	12 mg
stearan horečnatý	3 mg
hmotnosť pri plnení	300 mg

Účinná zložka a laktóza sa premieša a zmes sa granuluje po zvlhčení roztokom polyvinylpyrolidónu. Výsledná vlhká zmes sa suší a potom sa melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa pretlačí sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a potom sa zmes pridá ku granulátu. Získaná výsledná zmes sa potom plní do kapsúl z tvrdej želatíny s vhodným rozmerom.

Claims

1. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca

O

R² (O a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, v ktorých

R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (II) alebo -NR⁴R⁵

R² znamená:

1. heterocyklický zvyšok, viazaný v polohe 2, ktorý sa volí zo skupiny pyrolový, tetrahydropyrolový, indolový, benzoíuránový, tiofénový, benzotiofénový, indolínový, chinolínový alebo 4-oxobenzopyránový zvyšok, pričom pyrolový, tetrahydropyrolový, indolový alebo indolínový zvyšok sú pripadne substituované na dusíkovom atóme kruhu skupinou R⁸ v ďalej uvedenom význame a indolový, indolínový, chinolínový, benzoíuránový, benzotiofénový alebo 4-oxobenzopyránový zvyšok sú prípadne substituované na benzénovom kruhu skupinou R⁹ v ďalej uvedenom význame alebo

2. fenyl, prípadne mono- alebo disubstituovaný substituentmi, nezávisle volenými zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -O-(CH₂C₆H₅), -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, dimetylaminoskupina, -NHR¹⁰, 1-pyrolidinyl alebo tetrazolyl alebo

R⁵ nezávisle znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, benzyl, fenyl, prípadne nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupina, hydroxyskupina, dimetylaminoskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -O(CH₂C₆H₅), -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -COO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -N(alkyl)₂s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidínová skupina, morfolínová skupina alebo atóm halogénu alebo R⁴ znamená alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka a

R⁵ znamená fenyl, substituovaný v polohe 2 alebo 4 atómom chlóru, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo metoxykarbonylovou skupinou,

R^s znamená atóm vodíka alebo metyl,

R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm fluóru, dimetylaminoskupinu, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -O(CH₂C₆H₅),

R⁸ znamená skupinu -(CH₂)_bCOOH,

R¹⁰ znamená atóm vodíka, acetyl, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₃H, -SO₂CH₃, -SO₂CF₃ alebo -SO₂C₆H₅alebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyloxyskupine,

R¹¹ znamená fenyl, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaný substituentmi zo skupiny atóm fluóru, trifluórmetoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, -(CH₂)_cCOOH, -(CH₂)_cCOO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSCH₃, -(CH₂)_cSOCH₃, -(CH₂)_cSO₂CH₃, -(CH₂)_cSO₂CH₃, -(CH₂)_cCONH₂, -SCH₂COOH, -CONH(SO₂CH₃), -C0NH(S0₂CF₃), -(CH₂)_cN(alkyl)₂ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cNH(SO₂CF₃), -(CH₂)_cN(SO₂CF₃)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSO₂NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSO₂N(alkyl)CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, -(CH₂)_cCONHSO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cCON(alkyl)-SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

-(CH₂)_cOR¹², -(CH2)cNHR¹⁽⁾ alebo fenyl, monosubstituovaný substituentom zo skupiny -(CH2)_c-tetrazolyl, -(CH₂)_c-karboxamidotetrazolyl alebo -(CH₂)_c-pyrolidinyl alebo znamená R¹¹ pyridín alebo pyridinyl, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituované substituentmi zo skupiny atóm halogénu, metyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, dimetylaminoskupina alebo -NHR¹⁰, R¹² znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, -CH₂C₆H₅, CHjCOOH, -CH₂CONH₂, -CH₂CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CH₂CON(alkyl)₂ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo niektorou zo skupín /“Λ /~\ „

-(ch,)_cco-n^___a alebo -(chj.co-n^ yr-R alebo z znamená celé číslo 1 alebo 2, n znamená celé číslo 1 alebo 2, p znamená celé číslo 1 až 4, b znamená celé číslo 0 až 3 a c znamená celé číslo 0 alebo 1.

2. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R⁶ znamená metyl, R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo metoxyskupinu a n = 1 alebo R¹ znamená skupinu -NR⁴R⁵, v ktorej R⁴ znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, cyklohexyl alebo fenyl a R⁵ znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný v polohe para hydroxyskupinou, dimetylaminoskupinou, metoxyskupinou, atómom fluóru, pyrolidínovou skupinou alebo morfolínovou skupinou.

3. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R¹ znamená skupinu -NR⁴R⁵, v ktorej R⁴ znamená propyl alebo izopropyl a R⁵znamená fenyl, prípadne substituovaný v polohe para hydroxyskupinou, metoxyskupinou, dimetylaminoskupinou, atómom fluóru alebo morfolínovou skupinou.

4. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3, v ktorých R² znamená fenyl, pripadne substituovaný jedným alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo skupiny atóm chlóru alebo fluóru, aminoskupina, hydroxyskupina alebo karboxylová skupina alebo skupinu -NHR¹¹, v ktorej R¹¹ znamená fenyl, prípadne substituovaný atómom fluóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, dimetylaminoskupinou, trifluórmetylsulfonylaminoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyskupinou, 1H-tetrazolyl-5-ylovou skupinou, acetylaminoskupinou alebo skupinou -OR¹², kde R¹² znamená vodík, metyl, benzyl alebo niektorou zo skupín CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, CH₂COONHCH₃, CH₂CON(CH₃)₂, alebo alebo znamená R² 7-indazolylovú skupinu, v ktorej substituentom na atóme dusíka v polohe 1 je atóm vodíka alebo indolovú skupinu, v ktorej je atóm dusíka pripadne substituovaný skupinou -CH₂CO₂H a benzénový kruh je prípadne substituovaný atómom chlóru, metylovým zvyškom, metoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou.

5. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R² znamená indolovú skupinu, ktorá nie je substituovaná na atóme dusíka a v ktorej je benzénový kruh pripadne substituovaný atómom chlóru, metylovým zvyškom, metoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou.

6. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5, v ktorých R³ znamená atóm vodíka, metyl, cyklohexyl, 2-fluórfenyl alebo fenyl.

7. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 6, v ktorých R³ znamená fenyl.

8. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 7, v ktorých X znamená atóm vodíka.

9. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1, v ktorých R¹ znamená skupinu -NR⁴R^S, v ktorej R⁴ znamená izopropyl a R^s znamená p-metoxyfenyl, R² znamená nesubstituovanú 2-indolovú skupinu, R³ znamená fenyl a X znamená atóm vodíka a enantioméry tejto látky.

10. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R¹ znamená skupinu NR⁴R⁵, v ktorej R⁴ znamená izopropyl a R⁵ znamená fenyl, R²znamená skupinu NHR¹¹, kde R¹¹ je fenyl substituovaný karboxylom, R³ znamená fenyl a X znamená atóm vodíka.

11. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na použitie na liečebné účely.

12. Spôsob výroby 1,5-benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III) kde R¹, R³, X a z majú význam uvedený vo vzorci (I) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

R¹'Y (IV), kde

R¹¹ má význam uvedený vo vzorci I alebo znamená skupinu, ktorú je na túto skupinu možné premeniť,

Y znamená skupinu -NCO, -NHCOC1 alebo -NHCOR“, kde R“ znamená nitroskupinu, substituovanú fenoxyskupinu alebo 1-imidazolovú skupinu,

b) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V)

R¹, R³, X a z majú uvedený význam a

Y znamená skupinu -NCO, -NHCOC1 alebo -NHCOR’, kde R^a znamená fenoxyskupinu, substituovanú nitroskupinou alebo 1-imidazolovú skupinu a s amínom všeobecného vzorca (VI)

HjN-R¹¹ (VI), kde R¹¹ má význam uvedený vo vzorci (I) alebo znamená skupinu, ktorú je na túto skupinu možné premeniť,

SK 281211 Β6

c) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VII) kde R³, R¹¹ a X majú význam, uvedený vo vzorci (I), so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)

R'COCH₂hal (VIII), kde hal znamená atóm halogénu a

R¹ má význam, uvedený vo vzorci (I),

d) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III) kde R¹, R³, X a z majú význam uvedený vo vzorci (I), s kyselinou všeobecného vzorca (IX)

HOOC - R² (IX), kde R² má význam, uvedený vo vzorci (I) alebo znamená skupinu, ktorú je na R² možné premeniť, alebo s aktivovaným derivátom, potom sa prípadne získaná výsledná látka premení na inú zlúčeninu podľa vynálezu.

13. Farmaceutický prostriedok na moduláciu účinku gastrínu a/alebo CCK, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje 1,5-benzodiazepínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 9 v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnými látkami.

14. Použitie 1,5-benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie stavov, pri ktorých je potrebné dosiahnuť moduláciu účinku gastrínu alebo CCK.

15. 1,5-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca ú) (i) a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, v ktorých

R¹ znamená skupinu všeobecného vzorca (II) alebo -NR⁴R⁵ (II)

R² znamená:

1. heterocyklický zvyšok viazaný v polohe 2, ktorý sa volí zo skupiny pyrolový, tetrahydropyrolový, indolový, benzofúránový alebo indolínový, pričom pyrolový, tetrahydropyrolový, indolový alebo indolínový zvyšok sú prípadne substituované na dusíkovom atóme kruhu skupinou R⁸ v ďalej uvedenom význame a indolový, indolínový alebo benzofúránový kruh sú prípadne substituované na benzénovom kruhu skupinou R’ v ďalej uvedenom význame alebo

3. pyridínovú alebo pyridinylovú skupinu, nezávisle mono alebo disubstituovanú atómom halogénu, metylovým zvyškom, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, -O-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómoch uhlíka, skupinou -O(CH₂C₆H5), -COO-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou alebo

4. skupinu NHR¹¹, kde R¹¹ má ďalej uvedený význam alebo znamená 7-indazolyl, obsahujúci na dusíkovom atóme v polohe 1 skupinu R¹⁰,

R⁵ nezávisle znamená alkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka, benzyl, fenyl, prípadne nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, dimetylaminoskupinou, -O-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinou -O(CH₂C₆H₅), -NH-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, -COO-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidínovou skupinou alebo atómom halogénu

R⁴ znamená alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka a

R⁶ znamená atóm vodíka alebo metyl,

R⁸ znamená skupinu -(CH₂)|,COOH,

R¹⁰ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, -SO₃H, -SO₂CH₃, -SO₂CF₃ alebo -SO₂C₆H₅,

R¹¹ znamená fenyl, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituovaný substituentmi zo skupiny atóm fluóru, trifluórmetoxyskupina, alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, -(CH₂)_cCOOH, -(CH₂)_cCOO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSCH₃, -(CH₂)_cSOCH₃, -(CH₂)_cSO₂CH₃, -(CH₂)_cS0₂CH₃, -(CH₂)_cC0NH₂, -SCH₂COOH, -CONH(SO₂CHj), -CONH(SO₂CF₃), -(CH₂)_cN(alkyl)₂ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, (CH₂)_cNH(SO₂CF₃), -(CH₂)_cN(SO₂CF₃)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cSO₂NHCO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,

-(CH₂)_cSO₂N(alkyl)CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, -(CH₂)_cCONHSO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -(CH₂)_cCON(alkyl)-SO₂-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, -(CH₂)_cOR¹², -(CH2)cNHR¹⁰ alebo fenyl, monosubstituovaný substituentom zo skupiny -(CH2)_c-tetrazolyl, -(CH₂)_c-karbox amidotetrazolyl alebo -(CH₂)_c-pyrolidinyl alebo znamená R¹¹ pyridín alebo pyridinyl, prípadne nezávisle mono- alebo disubstituované substituentmi zo skupiny atóm halogénu, metyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, dimetylaminoskupina alebo -NHR¹⁰, R¹² znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, -CH₂C₆H₅, -CHjCOOH, -CH₂CONH₂, -CH₂CONH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -CH₂CON(alkyl)₂ s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo niektorou zo skupín <CH,)_tCO-N O «lebo -(CH,)_tCO-N N-R z znamená celé číslo 1 alebo 2, n znamená celé číslo 1 alebo 2, p znamená celé číslo 1 až 4, b znamená celé číslo 0 až 3 a c znamená celé Číslo 0 alebo 1.