PT694039E - Derivados de 1,5-benzodiazepina com actividade antagonista e/ou agonista para cck - Google Patents

Description

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t DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 1,5-BENZODIAZEPINA COM ACTIVIDADE ANTAGONISTA E/OU AGONISTA PARA CCK"

Esta invenção relaciona-se com novos derivados de 1,5-benzodiazepina, com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização em medicina. Mais particularmente, relaciona-se com compostos que apresentam actividade agonista para receptores de CCK permitindo-lhes assim modular as hormonas gastrina e colecistoquininas (CCK) em mamíferos.

As colecistoquininas (CCK) e a gastrina são péptidos estruturalmente relacionados que existem no tecido gastrointestinal e no sistema nervoso central. As colescistoquininas incluem a CCK-3, um neuropéptido com trinta e três amino ácidos na sua forma originalmente isolada, o seu octapéptido com terminal carboxilo, a CCK-8 (também um neuropéptido de ocorrência natural), e as formas com 39 e 12 amino ácidos. A gastrina ocorre em formas com 34, 17 e 14 amino ácidos, sendo a sequência activa mínima o tetrapéptido com terminal C, Trp-Met-Asp-Phe-NH2 (CCK-4) que é o elemento estrutural comum partilhado tanto pelas CCK como pela gastrina.

As CCK e a gastrina são hormonas gastrointestinais e neurotransmissores nos sistemas neuronal e periférico e realizam os seus papéis biológicos respectivos por ligação a receptores particulares localizados em vários sítios através do organismo. Existem pelo menos dois subtipos de receptores de colecistoquininas designados CCK-A e CCK-B e ambos se encontram no sistema nervoso periférico e central. 1 ii L-Ci

Os receptores de CCK-A, vulgarmente designados como receptores de "tipo periférico", encontram-se principalmente no pâncreas, baço, íleo, esfincter pilórico e em fibras nervosas aferentes vagais. Os receptores de CCK do Tipo A também se encontram no cérebro em regiões discretas e servem para proporcionar diversos efeitos no SNC. Devido à aptidão de agonistas selectivos para CCK-8 e CCK de Tipo A em suprimir a ingestão de alimentos em várias espécies de animais, manifestou-se considerável interesse em relação ao desenvolvimento de novas substâncias que actuam como agonistas selectivos para receptores de CCK do Tipo A para serem utilizados como agentes anorécticos.

Os receptores de CCK-B ou de gastrina encontram-se em neurónios periféricos, músculo liso gastrointestinal e mucosa gastrointestinal, mais especialmente em células parietais, células EL, células D e células pépticas. Os receptores de CCK-B também predominam no cérebro e têm sido implicados na regulação da ansiedade, do despertar e da acção de agentes neurolépticos. A Patente U.S. Ns 4,988,692, de Gasc, et al. descreve um grupo de derivados 3-acilamino 1-alqui1-5-feni1 de 1,5-benzodiazepina que se comportam como antagonistas de colecistoquininas para inverter ou bloquear os efeitos da hormona endógena nos seus receptores. A Patente U.S. Na 4,490,304 e os pedidos PCT Nas W090/06937 e W091/19733 descrevem derivados de péptidos que apresentam actividade agonista para CCK-A. Esses compostos foram descritos para regulação do apetite bem como para o tratamento e/ou prevenção de doenças gastrointestinais ou doenças do sistema nervoso central em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

Descobrimos agora um grupo novo de compostos de 3-amino 1,5-benzodiazepina que apresentam uma actividade agonista para o receptor de CCK-A permitindo-lhes assim modular as hormonas 2 [Γ ^ ^ gastrina e colecistoquininas (CCK) em mamíferos. Certos destes compostos também apresentam actividade antagonista em receptores de CCK-B. A presente invenção proporciona assim compostos de Fórmula geral (I)

e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis em que: X é hidrogénio, trifluorometilo, alquilo, Ci-4alquiltio, -0(Ci_ 4alquilo) ou halogéneo;

Rl tem a fórmula II ou é -NR^R^;

(CH2)n R N

(II) é: (1) um heterociclo ligado na sua posição 2 e seleccionado de pirrole, tetrahidropirrole, indole, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, indolina, quinolina ou 4-oxobenzopirano e em que o referido pirrole, tetrahidropirrole, indole ou indolina pode ser opcionalmente substituído no seu átomo de azoto do t u anel pelo grupo r8 como aqui definido adiante e o referido índole, indolina, quinolina, benzofurano, benzotiofeno ou 4-oxobenzopirano pode ser opcionalmente substituído no seu anel benzo pelo grupo tal como aqui definido adiante ou (2) fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, hidroxilo, ciano, carboxi, -0(Ci_4alquilo), -0(CH2CgH5), -C00(Cl_ 4alquilo), amino, dimeti lamino, -NHR^ , 1- pirrolidinilo ou tetrazolilo; ou (3) piridino ou piridinilo mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, metilo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, -0(Ci-4alquilo) , -0(CH2C6H5), -COO(Ci-4alquilo) , amino ou dimetilamino; ou (4) -NHrH em que rH é como aqui definido adiante ou R^ é 7-indazolilo contendo um grupo R-*-^ na posição N-l; R3 é hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-6cicloalquilo, fenilo ou fenilo mono-ou dissubstituído independentemente com halogéneo; R^ é independentemente C3-galquilo, C3-ôcicloalquilo, C3-6alcenilo, fenilo, -(CH2)pCN ou -(CH2)pCOO(Ci-4alquilo) e R^ é independentemente C3-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, C3-galcenilo, benzilo, fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído independentemente com Ci-3alquilo, ciano, hidroxilo, dimetilamino, -O(Ci-4alquilo) , -0(CH2C6H5), -NH(Ci_4alquilo), -COO(Cl-4alquilo), -N(Ci-4alquilo)2, pirrolidino, morfolino ou halogéneo e é Ci-2alquilo e R^ é fenilo substituído na posição 2 ou 4 com cloro, metilo, metoxi ou metoxicarbonilo; r6 é hidrogénio ou metilo; 4

é hidrogénio, hidroxilo, flúor, dimetilamino, -0 (Ci-4alquilo) ou -0(CH2C6H5); R8 é -(CH2)bCOOH;

R^8 é hidrogénio, acetilo, Ci-4alquilo, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 ou -SO2C5H5, Ci-4alcoxicarbonilo; R-'·-'- é fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido independentemente com flúor, tri f luorometoxi , Cl - 4 alqui 1 tio , -(CH2)cC00H, - (CH2) cC00 (Ci-4alquilo) , -(CH2)cSCH3, - (CH2 ) cSOCH3 , - (CH2)cS02CH3 , - (CH2)cC0NH2, -SCH2COOH, -CONH(S02CH3) , -CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(Cl_4alquilo)2, -(CH2)CNH(SO2CF3), -(CH2)cN(S02CF3) (Ci-4alquilo) , -(CH2)cS°2NHC0(Ci-4alquilo) , - ( CH 2 ) cCON ( C 1 _ 4 a 1 qu i 1) SO2 ( C 1 - 4 al quilo) , - (CH2 ) cOR-*- ^ , -(CH2)cNHR^ ou fenilo monossubstituído com -(CH2)c (tetrazolilo) , - (CH2)c(carboxamidotetrazolilo) ou -(CH2) c(pirrolidinilo) ou R^ é seleccionado de piridino ou piridilo mono- ou dissubstituido independentemente com halogéneo, metilo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, -0(Ci_ 4alquilo), amino, dimetilamino, -NHRlO; r12 é hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, -CH2C6H5, -CH2C00H, -CH2CONH2, -CH2 CONH(C1- 4 alquilo) , -CH2C0N(Cl-4alquilo)2 ou

ou

z é 1 ou 2; n é 1 ou 2; 5 ρ é um número inteiro desde 1-4; b é um número inteiro desde 0-3; e c é 0 ou 1.

Quando r! representa um grupo de Fórmula (II), exemplos desse grupo incluem aqueles em que é hidrogénio ou mais particularmente metilo, R^ é hidrogénio, hidroxilo, metoxi, ou flúor, e n é 1.

Quando R1 representa o grupo NR4R5, exemplos de grupos adequados incluem aqueles em que representa C3_6alquilo, tal como propilo ou isopropilo, ciclohexilo ou fenilo e R^ representa C3-6alquilo, benzilo ou fenilo opcionalmente substituído na posição para por hidroxilo, dimetilamino metoxi, flúor, pirrolidino ou morfolino. Dentro deste grupo, grupos R1 particularmente úteis incluem aqueles em que R^ é propilo e, mais particularmente, isopropilo e R^ representa fenilo ou fenilo substituído na posição para pelos grupos seleccionados de hidroxilo, metoxi dimetilamino, flúor, ou morfolino.

Exemplos de grupos R^ particularmente adequados incluem aqueles em que R^ é o grupo de Fórmula (II) em que R^ é metilo, n é 1 e R^ é hidrogénio, hidroxilo, flúor ou metoxi ou R·*· é o grupo NR^rS em que R^ é propilo ou isopropilo e R^ é fenilo opcionalmente substituído na posição para por um grupo seleccionado de hidroxilo, metoxi, flúor, dimetilamino, pirrolidino ou morfolino.

Quando R^ representa um grupo seleccionado de indole, indolina, benzulurano, benzotiofeno, quinolino ou 4- oxobenzopirano, o substituinte opcional r9 é convenientemente um grupo seleccionado de hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxilo, nitro ou amino e, quando apropriado, o substituinte opcional no azoto, (R^), é -CH2CO2H. 6

Quando R2 é um grupo fenilo opcionalmente substituído, este é convenientemente fenilo ou fenilo substituído por um ou dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes e seleccionados de cloro, flúor, amino, hidroxilo ou carboxilo.

Quando R2 representa o grupo NIIR^ ^ é convenientemente fenilo (opcionalmente substituído por flúor, hidroxilo, amino, dimetilamino, trifluorometilsulfonamino, Ci-4alcoxicarbonilo, carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, acetilamino ou OR^2 em que R^2 representa hidrogénio, metilo, benzilo, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3, CH2CON(CH3)2,

ch2cq]si^ yQ / CH2C01S1^

Λ ] J r\ NH ou CH2CO] NC02C(CH3)3 ) ou um grupo 7-indazolilo em que o substituinte N-l, (R^O) ; é hidrogénio.

Quando R^ é um grupo fenilo monossubstituí do, o substituinte está convenientemente na posição meta.

Exemplos de grupos R2 particularmente adequados incluem índole, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, indolino, quinolino, 4-oxobenzopirano, um grupo fenilo opcionalmente substituído ou o grupo NHR2!. Convenientemente, R2 é seleccionado do grupo indole, indolino ou benzofurano, um grupo fenilo opcionalmente substituído ou o grupo NHR2 2. Mais particularmente, R2 representa um indole, um fenilo opcionalmente substituído ou NHR11.

Quando R2 representa Ci-çalquilo, exemplos de grupos adequados incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo ou isoamilo.

Quando R2 representa C3-6cicloalquilo, exemplos de grupos adequados incluem ri rloprnpilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. 7

(I

Quando R^ representa fenilo, mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, exemplos de grupos adequados incluem aqueles em que o substituinte halogéneo é flúor e.g., 2-fluorofenilo ou 4-fluorofenilo.

Exemplos dc grupos particularmente adequados incluem hidrogénio, metilo, ciclohexilo, 2-fluorofenilo ou fenilo, e mais particularmente, fenilo.

Um grupo particularmente útil de compostos de acordo com a invenção inclui aqueles em que R-'- representa o grupo de Fórmula (II) em que R^ é metilo, n é 1 e R^ é hidrogénio, flúor, hidroxilo ou metoxi, ou mais particularmente NR4R5 em que R4 é propilo ou isopropilo e R^ é fenilo opcionalmente substituído na posição para por um grupo seleccionado de hidroxilo, metoxi, flúor, dimetilamino ou morfolino; R^ representa fenilo (opcionalmente substituído independentemente por um ou dois grupos seleccionados de cloro, flúor, hidroxilo, amina ou carboxi), NHrH em que R-*--*- representa fenilo (opcionalmente substituído por amino, dimetilamino, trifluorometilsulfonil-amino, carboxi, 1H-tetrazol-5-ilo, acetilamino ou OR1^ em que r!2 representa hidrogénio, metilo, benzilo, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3, CH2CON(CH3)2, / \ / \ / \ CH2COl·^ jò ' CH2C01^ ^NH ou CH2COU^ ^MC02C (CH3) 3 e em que o substituinte está preferencialmente na posição meta) ou um indole em que o átomo de azoto está opcionalmente substituído pelo grupo -CH2CO2H e o anel benzo está opcionalmente substituído por cloro, metilo, metoxi, nitro, hidroxilo ou amino; R^ representa hidrogénio, metilo, ciclohexilo, 2-fluorofenilo ou fenilo ou, mais particularmente, 2-fluorofenilo ou fenilo; e X representa flúor e z é 1 ou, mais particularmente, X é hidrogénio; 8 \l

Uma classe particularmente interessante de compostos da presente invenção que apresentam uma afinidade muito elevada e selectiva para o receptor de CCK-A bem como eficácia excepcional ocorre quando é um grupo índole. Um grupo preferido de compostos dentro desta classe é aquele em que o grupo indole é substituído no átomo de azoto pelo grupo -C. H2UO2H ou, mais preferencialmente, o átomo de azoto está não-substituído, e o anel benzo do grupo indole está opcíonalmente substituído por um grupo seleccionado de cloro, metilo, metoxi, nitro, hidroxilo ou amino.

Um composto particularmente preferido da invenção é: {1-[Isopropil-(4-metoxifenil)carbamoí1-metil]-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il}-amida do ácido lH-indole-2-carboxílico e os seus enantiómeros.

Tal como aqui proporcionado, o termo alquilo geralmente pretende significar isómeros alifáticos de cadeia linear e ramificada do correspondente alquilo. Por exemplo, Ci-6alquilo pretende incluir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, etc. 0 termo cicloalquilo, tal como aqui proporcionado, pretende significar todos os isómeros alicíclicos do correspondente alquilo. Por exemplo, o termo C3-6 alquilo, tal como aqui proporcionado, pretende incluir grupos tais como ciclopropilo, ciclopentilo e ciclohexilo. O termo halogéneo pretende significar F, Cl, Br ou I. 0 termo tetrazole como um grupo ou parte de um grupo refere-se ao agrupamento (1H)-tetrazol-5-ilo e seus tautómeros.

Os especialistas na matéria reconhecerão que existem estereocentros em compostos de Fórmula (I). Em conformidade, a presente invenção inclui todos os possíveis estereoisómeros e 9 isómeros geométricos de Fórmula (I) e inclui não só compostos racémicos mas também os isómeros opticamente activos. Quando é desejado um composto de Fórmula (I) como um enantiómero único, pode ser obtido por resolução do produto final ou por síntese estereoespecífica a partir de material de partida ou de qualquer intermediário conveniente isomericamente puro. A resolução do produto final, de um intermediário ou de um material de partida pode ser realizada por qualquer método adequado conhecido na arte. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Carhon Compounds por E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) e Tables of Resolving Agents por S. H. Wilen. Adicionalmente, em situações em que são possíveis tautómeros dos compostos de Fórmula (I), a presente invenção pretende incluir todas as formas tautoméricas dos compostos.

Será também entendido pelos especialistas na matéria que os compostos da presente invenção também podem ser utilizados na forma de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) incluem sais convencionais formados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis bem como sais de adição de ácido de amónio quaternário. Exemplos mais específicos de sais adequados incluem clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, pamóico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico , naftaleno-2 - sul fónico, benzenossulfónico e outros semelhantes. Outros ácidos tais como oxálico, embora eles próprios não farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Daqui em diante as lefeiências a um composto de acordo com a invenção incluem os compostos de Fórmula (I) e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 10

ΐ

Os compostos da presente invenção apresentam actividade agonista para CCK-A e podem ser considerados agonistas totais ou parciais de colecistoquininas por se ligarem a receptores de CCK-A e estimulam total ou parcialmente a contracção da vesícula biliar e/ou reduzem a alimentação em modelos animais.

Como agonistas de receptores de CCK-A, os compostos da presente invenção são agentes anorécticos úteis vantajosos no tratamento da obesidade bem como de patologias relacionadas, tais como diabetes ou hipertensão. Além disso, os compostos aqui descritos proporcionam novas abordagens para indução de saciedade, proporcionado a regulação do apetite e modificando a ingestão de alimentos em mamíferos, especialmente seres humanos, para regular o apetite, tratar a obesidade e manter a perda de peso.

Adicionalmente, certos compostos da presente invenção também podem apresentar alguma actividade antagonista em receptores de CCK-B e gastrina específicos de sítio particulares tal como demonstrado pela sua inibição da contração estimulada por CCK-4 de plexo músculo-mientérico longitudinal de íleo isolado de cobaio e secreção de ácido estimulada por pentagastrina em mucosa gástrica isolada de rato utilizando os procedimentos descritos por M. Patel e C. F. Spraggs em Br. J. Pharmac., (1992), 106, 275-282 e por J. J. Reeves e R. Stables em Br. J. Pharmac., (1985), 86, 677-584.

As afinidades relativas dos compostos da invenção para os receptores de CCK-A e de CCK-B podem ser determinadas utilizando procedimentos convencionais conhecidos tais como descritos por Fornos et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 261, 1056-1063. A aptidão dos compostos da invenção para inibir a secreção de ácido gástrico, tal como a secreção de ácido estimulada por pentagastrina pode ser determinada na fístula gástrica 11

"conscrious" de rato utilizando métodos descritos por Hedges e Parsons, Journal of Physiology, 1977, 267, 191-194.

Em particular, a invenção proporciona um composto de Fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização em terapêutica, e em particular, em medicina humana.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de patologias em que a modificação dos efeitos de CCK e/ou de gastrina tem benefícios terapêuticos.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é aqui proporcionado um método para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, em particular para o tratamento de patologias em que a modificação dos efeitos de CCK e/ou de gastrina tem benefícios terapêuticos, compreendendo o método a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Será entendido pelos especialistas na matéria que a referência aqui feita a tratamento se alarga à profilaxia bem como ao tratamento de doenças ou de sintomas instalados. Além disso, entender-se-á que a quantidade de um composto da invenção necessária para utilização no tratamento variará com a natureza da doença a ser tratada e com a idade e o estado do doente e em última análise ficará à discrição do método assistente ou do veterinário. Em geral, contudo, as doses utilizadas para tratamento de seres humanos adultos estará tipicamente na gama de 0,02-5000 mg por dia, e.g., 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada quer numa dose única quer em doses divididas administradas a intervalos 12 t Γ \1 apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia.

Embora seja possível a administração terapêutica dos compostos da presente invenção como um produto químico por si 3 ó, ó preferível apresentar o princípio activo como uma formulação farmacêutica. Em conformidade, a presente invenção proporciona adicionalmente uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros componentes terapêuticos e/ou profiláticos. O(s) veículo(s) te(ê)m de ser "aceitável(eis)" no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros componentes da formulação e não nocivo(s) para quem o(s) recebe.

As formulações da presente invenção incluem as especialmente formuladas para administração oral, bucal, parentérica, por implante, ou rectal, contudo, é preferida a administração oral. Para administração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de modo convencional. Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona), enchimentos (por exemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol ou sílica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio) ou agentes molhantes, tais como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte.

Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser incorporados em preparações líquidas orais tais como 13 !

suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, por exemplo. Além disso, as formulações contendo estes compostos podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter adjuvantes convencionais tais como agentes de suspensão tais como xarope de sorbitol, metil celulose, glucose/xarope de açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetil celulose, gel de esterarato de alumínio ou gorduras alimentares hidrogenadas; agentes emulsionantes tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos alimentares) tais como óleo de amêndoas, óleo de côco fraccionado, ésteres oleosos, propileno glicol ou álcool etílico; e conservantes tais como p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico. Essas preparações também podem ser formuladas como supositórios, e.g., contendo bases convencionais para supositórios tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser formuladas para admninistração parentética por injecção ou infusão contínua. As formulações para injecção podem tomar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o princípio activo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado (e.g., água estéril, isenta de pirogénios) antes da utilização. A composição de acordo com a invenção também pode ser formulada como uma preparação "depot". Essas formulações de actuação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Em conformidade, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrófobos adequados (como uma emulsão num óleo aceitável, por exemplo), resinas de 14

u permuta iónica ou como derivados fracamente solúveis como um sal fracamente solúvel, por exemplo.

As composições de acordo com a invenção podem conter entre 0,1-99% do princípio activo, convenientemente desde 30-95% para comprimidos e cápsulas e 3-50% para preparações líquidas.

Os compostos de Fórmula geral (I) podem ser preparados pelos métodos gerais aqui descritos adiante. Na descrição seguinte, os grupos X e rA~12 sg0 çai como definidos para os compostos de Fórmula (I) a não ser que seja indicado o contrário.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem ser preparados pelos métodos gerais aqui descritos adiante. Na descrição seguinte, os grupos X e sgQ tal Como definidos para os compostos de fórmula (I) a não ser que seja indicado o contrário.

De acordo com um primeiro processo geral A, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de uma amina de fórmula (III) em que r! , R^, r3 > χ e z têm os significados definidos na fórmula (I)

(III) com um composto R^Y (IV) em que Y é o grupo -NCO, HNC0C1 ou NHCORa em que Ra é um grupo fenoxi substituído com nitro ou um grupo 1-imidazole. 15 A reacção convenientemente decorre na presença de um solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado (e.g. diclorometano), um éter (e.g. tetrahidrofurano) ou nitrilo (e.g. acetonitrilo) ou uma sua mistura a uma temperatura na gama de 0°-80°C .

Os compostos de fórmula (IV) em que Y é -NCO) podem ser adquiridos ou preparados pela reacção de aminas H2N-RH com fosgénio ou trifosgénio num solvente adequado tal como cloreto de metileno. Os compostos de fórmula (IV) em que Y é NHC0C1 também são preparados pela reacção de aminas H2NRH com fosgénio ou trifosgénio num solvente adequado tal como cloreto de metileno. Os compostos de fórmula (IV) em que Y é NHCORa e Ra é um grupo 1-imidazole são preparados por tratamento de aminas H2N-RH com carbonil diimidazole num solvente adequado (diclorometano, éter, tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama desde 0-80°C (convenientemente à temperatura ambiente). Os compostos de fórmula (IV) em que Y é HNCORa e Ra é um grupo fenoxi substituído com nitro são preparados pela reacção de aminas H2N-R·^ com o cloroformato apropriado RaCOCl na presença de uma base (piridina, trietilamina) num solvente adequado (diclorometano) e a uma temperatura de 0-50°C.

De acordo com um processo geral B adicional, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um intermediário de fórmula (V).

16 1 . 1 .

\ι em que Y é o grupo -NCO, -NHC0C1 ou NHCORa em que Ra é um grupo fenoxi substituído com nitro ou um grupo 1-imidazole com uma amina (VI) H2N-R11 (VI) e opcionalmente na presença de uma base tal como uma amina terciária (e.g. trietilamina). A reacção convenientemente decorre num solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado (e.g. diclorometano) ou num éter (e.g. tetrahidrof urano) ou uma amida (e.g. N,N-dirnetilformamida) opcionalmente a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente.

Convenientemente os compostos de fórmula (V) são preparados in si tu a partir da amina (III) .

Num aspecto particular do processo (B) quando Y é o grupo NHCORa e Ra é um grupo 1-imidazole, o imidazolido (V) pode ser formado in si tu caso em que a amina de fórmula (VI) será misturada com o composto de fórmula (III)

na presença de carbonildiimidazole nas condições anteriormente referidas. 17

Para o processo B quando Y é o grupo NHCORa e Ra é um grupo fenoxi substituído por nitro a reacção com a amina primária (VI) é preferencialmente realizada na presença de uma base tal como uma amina terciária e.g. trietilamina.

Para o processo B quando Y é o grupo isocianato N=C=0 a reacção com a amina primária (VI) é preferencialmente realizada num solvente aprótico tal como um hidrocarboneto halogenado e.g. cloreto de metileno. Convenientemente o isocianato é gerado in sí tu antes da adição da amina primária (VI) .

Os compostos de fórmula (V) em que Ra é um grupo fenoxi opcionalmente substituído podem ser preparados a partir da amina primária (III) por reacção com o correspondente cloroformato de fenilo substituído com nitro na presença de uma base tal como piridina. A reacção pode ser realizada num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado e.g. diclorometano e a uma temperatura desde 0-50°.

Os compostos de fórmula (V) em que Ra é um grupo 1-ímídazole podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (III) com carbonildiimidazole na presença de um solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado (e.g. diclorometano) ou um éter (e.g. tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama desde 0° até 80° (convenientemente à temperatura ambiente).

Os compostos de fórmula (V) em que Y é o agrupamento isocianato -N=C=0 ou cloreto de carbamoílo -NHCOCl podem ser preparados a partir da amina primária (III) por reacção com fosgénio (COCI2) ou trifosgénio num solvente adequado tal como cloreto de metileno.

De acordo com um processo geral C adicional os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados por uma reacção do composto de fórmula (VII) 18

com um brometo ou cloreto de acetilo de fórmula (VIII) R1C0CH2hal (VIII) em que hal = Cl ou Br. A reacção é convenientemente realizada por tratamento do composto de fórmula (VII) com uma base forte tal como hidreto de sódio num solvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida seguida pela reacção com o halogenato de acetilo (VIII). 0 halogeneto de acetilo (VIII) é preparado por reacção da amina R^-H com o correspondente brometo de halogenoacetilo em diclorometano a 0°C, com uma base adequada tal como trietilamina. grupo -NR^R^, podem ser da amina H2N-R^ com um

As amínas R^-H em que r! é o preparadas pela alquilação redutiva aldeído ou cetona apropriado.

De acordo com o processo geral D, os compostos de Fórmula geral (I) também podem ser preparados por reacção do intermediário de Fórmula (III) com ácidos de Fórmula (IX), tal como apresentado adiante. HOOC-R2 (IX)

Assim a reacção dos intermediários de fórmula (III) com o ácido de fórmula (IX) pode ser realizada na presença de um 19 agente desidratante adequado tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaxninopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou cloreto bis(2-oxo-3-oxazolídinil)fosfínico (BOP).

Alternativamente, os compostos de Fórmula geral (I) podem ser obtidos por reacção dos intermediários de Fórmula (III) com um derivado activado do ácido (IX) tal como um seu cloreto ou anidrido de ácido, incluindo anidridos mistos.

Os solventes preferidos para o processo geral D incluem N,N-dimetilformamida ou diclorometano. As temperatura preferidas são entre 0-60°C. As bases preferidas para esta reacção incluem trietilamina ou N,N-dimetilaminopiridina (DAMP).

De acordo com um processo geral adicional (E) os compostos da invenção podem ser convertidos noutros compostos da invenção. Assim por exemplo os compostos de fórmula (I) em que R® é o grupo (CH2)bC02H podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (I) em que R^ é hidrogénio com o composto Br(CH2)bCOOR* em que R* é Ci-4alquilo na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio seguida pela remoção do grupo protector de carboxilo por procedimentos convencionais e.g. hidrólise ácida ou básica.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por redução de compostos de fórmula (X) COR1

çh2 P

em que W é CH-N3 ou C=N-NHPh. (X) f— ^^

Os compostos de fórmula (X) em W é CH-N3 podem ser reduzidos a um composto de fórmula (III) por hidrogenação na presença de um catalisador adequado tal como 5-10% de paládio sobre um suporte tal como carvão ou carbonato de cálcio, ou óxido de platina(IV). A reacção convenientemente decorre na presença de um solvente tal como um alcanol (e.g. etanol), um éster (e.g. acetato de etilo) ou ácido acético.

Os compostos de fórmula (X) em que W é C=N-NHPh podem ser reduzidos a um composto de fórmula (III) por reacção com zinco e ácido acético. Esta reacção pode ser realizada a uma temperatura na gama de 0-50°.

Os compostos de fórmula (X) em que W é CHN3 podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (X) em que W é CH2 por tratamento com uma base forte tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio seguido por triisopropil benzenossulfonil azida ou di-terc-butoxiazidodicarboxilato. A reacção convenientemente decorre num solvente tal como um éter (e.g. tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama de -78° até 20° .

Os compostos de fórmula (X) em que W é C=NNHPh ou CH2 podem ser preparados por reacção da orto-fenilenodiamina (XI) como cloreto de diácido (XII) em que Q é CH2 ou C=NNHPh, num solvente adequado tal como um éter e.g. tetrahidrofurano.

CICO^

C1CO 21 (XI) (xii)

0 composto de fórmula (XII) em que Q é C=NNHPh pode ser preparado por reacção de ácido cetomalónico com fenil hidrazona seguida por reacção com pentacloreto de fósforo.

Os compostos de fórmula (XI) ou são conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos. Assim por exemplo um composto de fórmula (XI) pode ser preparado por alquilação da amina (XIII).

NH (XIII)

Assim pode fazer-se reagir a amina (XIII) com o composto RlC0CH2hal em que hal é cloro ou bromo, opcionalmente na presença de iodeto de sódio num solvente tal como N,N-dime t i1formami da.

Uma preparação alternativa do intermediário de Fórmula (III) tal como indicada adiante, envolve o tratamento do intermediário de Fórmula (XIV) com hidreto de sódio seguido pela adição de um halogeneto de acetilo (VIII) num solvente adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, a 0°C para dar o intermediário protegido de Fórmula (XV) (X)z

22 (XIV)

(Χ)ζ

(XV) Ο intermediário (XV) é convertido na amina (III) necessária por hidrogenação catalítica (40-60 psi) utilizando um catalisador adequado, tal como 5-10% de Pd/C, num solvente adequado, tal como metanol, etanol, acetato de etilo, clorofórmio ou ácido acético, à temperatura ambiente. Alternativamente, o intermediário (XVI) pode ser convertido na amina (III) por tratamento com HBr em cloreto de metileno. O intermediário (XIV) é obtido a partir do intermediário de Fórmula (XVI) por reacção com oxicloroformato de benzilo em diclorometano, utilizando trietilamina como base. Esta reacção é convenientemente realizada à temperatura ambiente.

/ 0 (XVI) 0 intermediário (XVI) é preparado a partir de fenileno diamina (XIII) pelo processo seguinte. 23

A reacçao da diamina (XIII) com cloreto de p-metoxibenzoílo seguida pela redução da amida assim formada com hidreto de alumínio e lítio dá a diamina N-protegida (XVII)

(XVII) A reacção do composto (XVII) com o cloreto de diácido (XII; Q = C=NNHPh) seguida pela redução com zinco e ácido acético dá a amina (XVIII)

(XVIII) 0 composto de fórmula (XVIII) pode ser convertido no composto (XVI) pretendido por reacção com Ce(NC>2)6NH4 (nitrato de amónio e cério).

Os compostos de fórmula (I) contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, nomeadamente o átomo de carbono do anel de diazepina ao qual está ligado o agrupamento ureia substituída. Os enantiómeros específicos dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por resolução do composto racémico utilizando procedimentos convencionais tais como HPLC quiral. 24

Alternativamente o enantiómero necessário pode ser preparado a partir da correspondente amina enantiomérica de fórmula (III) utiliando qualquer dos processos descritos acima para a preparação de compostos de fórmula (I) a partir da amina (III). Os enantiómeros da amina (III) podem ser preparados a partir da amina racémica (II) utilizando procedimentos convencionais tais como formação de um sal com um ácido opticamente activo adequado ou por HPL quiral preparativa.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a síntese de alguns compostos particulares da presente invenção e para exemplificar adicionalmente aplicações particulares do processo geral A-E. Em conformidade, a secção de Exemplos seguinte não tem de forma alguma a intenção de limitar o âmbito da invenção aqui contemplada.

PROCEDIMENTOS GERAIS A não ser que seja indicado o contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fontes comerciais e utilizados sem purificação adicional. Os seguintes solventes e reagentes são descritos por acrónimos: tetrahidrofurano (THF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), diclorometano (DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimeti1formamida (DMF), 1,1- carbonildiimidazole (CDI), cloroformato de isobutilo (iBuCF), N-hidroxissuccinimida (HOSu), N-hidroxibenzotriazole (HOBT), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP), terc-butoxicarbonilo (BOC), benziloxicarbonilo (Cbz).

Os espectros de RMN foram registados num instrumento Varian VXR-300 ou Varian Unity-300. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades d). As constantes de acoplamento são em unidades de hertz (Hz) . Os tipos de 25

II

U desdobramentos são designados como s( singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, largo.

Os espectros de massa (MS) de baixa resolução foram registados em espectrómetros JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 ou SCIEX-APIiii, Todos os espectros de massa foram obtidos no modo de iões positivos com métodos de ionização por eletropulverização (ESI), ionização química (Cl), impacto electrónico (EI) ou por bombardeamento com átomos rápidos (FAB). Os espectros no infravermelho (IV) foram obtidos num espectrómetro Nicolet 510 FT-IR utilizando uma célula de NaCl de 1 mm. As rotações foram registadas num polarímetro Perkin-Elmer 241. Todas as reacções foram acompanhadas por cromatografia em camada fina em placas de sílica gel Merck de 0,25 mm (60F-254), visualizadas com radiação UV, ácido fosfomolíbdico etanólico a 7% ou solução de p-anisaldeído. A cromatografia em coluna "flash" foi realizada em sílica gel (230-400 "mesh", Merck).

Os produtos foram purificados por cromatografia líquida preparativa de alta pressão em fase reversa (RP-HPLC) utilizando um Waters Modelo 3000 Delta Prep equipado com um cartucho de compressão radial Delta-pack (Cis, 300 A, 15 m, 47 mm x 300 mm). Utilizou-se gradientes lineares em todos os casos e o caudal era de 100 mL/minuto (to =5,0 min). Todos os solventes continham 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA). A pureza analítica foi determinada por RP-HPLC utilizando um sistema Waters 600E equipado com um espectrómetro de díodo Waters 900 (t na gama de 299-400 nM). A fase estacionária era uma coluna Vydac Ci8 (5 m, 4,6 mm x 250 mm). 0 caudal era de 1,0 até 1,5 mL/min (to = 2,8 ou 3,0 min) e os sistemas de solventes eram como descrito acima. Os resultados estão apresentados como tr, tempo de retenção em minutos (% de acetonitrilo ao longo do tempo).

Utilizando os processos gerais A-E descritos acima, foram preparados os seguintes compostos da invenção. 26 r I ί

t

Exemplo 1 2-Γ2.4-Dioxo-5-fenil-3-(3-fenil-ureído)-2,3,4,5-tetrahidro-henzo Πτ> 1 Γ1.41 diazeoin- 1-il 1 -N-isopropil-N-fenil-acetamida A uma solução de 1-(2,4-dioxo-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-3-fenil-ureia (0,100 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) arrefecida a 3°C, adicionou-se hidreto de sódio (0,014 g; suspensão a 60% em óleo mineral) com agitação. A mistura foi agitada durante 20 minutos, em seguida adicionou-se 2-bromo-N-isopropil-N-fenil-acetamida (0,0656 g) numa porção. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional em bruto foi purificada por RP-HPLC preparativa com uma eluição de gradiente de 60-72% de acetonitrilo em água com tampão de 0,1% de ácido trifluoroacético ao longo de um período de 30 minutos a um caudal de 100 mL/min. As fracções contendo o material desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para dar o composto em epígrafe (0,0653 g) como um pó branco. RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 0,95 (d, J=7,3 Hz, 3H) , 0,98 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,19 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H) , 5,04 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 6,87-6,92 (m, 1H) , 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,18-7,57 (m, 17H) , 9,14 (s, 1H) ; MS (FAB): m/z = 562

(MH+); TLC (CH2CI2/CH3OH, 19:1): Rf = 0,19; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 60-72% de CH3CN em H2O com tampão de 0,1% de TFA; 30 minutos; 1 mL/min); tr = 17,5 min (to =2,5 min); p.f. 230-235°C

Os enantiómeros do composto em epígrafe (0,014 g) foram separados numa coluna de Pirkle de (L)Fenilglicina covalente, 25 cm x 10,0 mm, com um eluente isocrático de metanol/água (80;20) a um caudal de 5 mL/min. As fracções das quatro injecções correspondendo ao enantiopodo que eluiu primeiro foram combinadas e evaporadas a pressão reduzida para dar o enantiómero 1 como um pó branco. Analogamente, as fracções correspondendo ao enantiopodo que eluiu em segundo lugar foram 27 combinadas e evaporadas a pressão reduzida para dar o enantiómero 2 como um pó branco.

Enantiómero 1: HPLC quiral (Pirkle de (L)-Fenilglicina covalente, 25 cm x 4,6 mm; CH3OH/H2O (78:22) isocrático; 1,5 mL/min) : trr = 14,5 ττπ n (lo = 2, min); MS (FAB): m/z = 562,1 (MH+)

Enantiómero 2: HPLC quiral (Pirkle de (L)-Fenilglicina covalente, 25 cm x 4,6 mm; CH3OH/H2O (78:22) isocrático; 1,5 mL/min): tr = 18 min (to = 2 min); MS (FAB): m/z = 562,0 (MH+)

Exemplo 2 Γ1-(Isopropil-fenil-carbamoílmetil)-2.4-dioxo-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzoTbl Γ1.41diazePÍn-3-ίΠ-amida do ácido 1H- indole-2-carboxílico A uma solução com agitação vigorosa de 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-l-il)-N-isopropil-N-fenil-acetamida (0,116 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se sucessivamente ácido indole-2-carboxílico (0,0423 g, 0,262 mmol), N-hidroxi-benzotriazole (0,0354 g) , e cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-2-etilcarbodiimida (0,0503 g). Adicionou-se trietilamina (8 gotas) gota a gota para manter a basicidade (pH =9) da solução. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para dar um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (9 g) com um eluente de uma mistura de acetato de etilo e hexano (2:3, 200 mL) . As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob vácuo para dar o composto em epígrafe (0,141 g) como uma espuma branca. RMN (300 MHz, CDCI3) : d 1,06 (d, J=7,3 Hz, 3H) , 1,09 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,22 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H) , 5,50 (d, J=7,l Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,l Hz, 1H) , 7,10-7,47 (m, 16H) , 7,57 (d, J=6,8 Hz, 1H) , 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 9,29 (br s, 1H) ; MS (FAB): m/z = 586,0 (MH+) ; TLC (EtOAc / Hexano 28 \1 ν ) - - 1____

(2:3)): Rf = 0,16; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm χ 4,6 mm; 51-60% de CH3CN em H2O com tampão de 0,1% de TF A; 30 minutos; 1 mL/min) ; tr = 19,5 min (tf) = 3 min)

Exemplo 3 f1-(Isopropil-(á-metoxifenil)carbamoílmeti11-2,4-di οχο-5-feni1 -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzofbl Γ1.41diazeoin-3-il)-amida do ácido 1H-índole-2-carboxílico A uma solução com agitação vigorosa de 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-l-il)-N-isopropil-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida (500 mg) em N,N-dimeti1formamida (15 mL) adicionou-se sucessivamente ácido indole-2-carboxílico (174 mg), N-hidroxi-benzotriazole (143 mg), e cloridrato de 1-(3-dimetílamíno-propil)-2-etilcarbodiimida (0,203 g) com agitação à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado a pressão reduzida para dar um óleo amarelo que foi retomado em acetato de etilo (175 mL), lavado com água /2 x 30 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado a pressão reduzida para dar uma espuma castanha dourada. O produto em bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa numa coluna C-18 Delta-pack eluída com um gradiente linear de 50 até 60% de acetonitrilo em água com tampão de 0,1% de ácido trifluoroacético ao longo de um período de 30 minutos a um caudal de 100 mL/min. As fracções apropriadas foram combinadas, congeladas e liofilizadas para dar o sal de TFA do composto em eoíarafe (0,550 g) como um pó branco. RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,06 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (d, J=16,6 Hz, 1H) , 4,34 (d, J=16,6 Hz, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 5,51 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 6,96-7,42 (m, 17H) , 7,66 (m, 2H) , 9,54 (br s, 1H) ; TLC (diclorometano/metanol (9:1)): Rf = 0,64; MS (fab): m/z = 616,2 (MH+) (calcd. para C36H33N5O5 = 615,2484) 29 ! rj;~

Exemplo 4 Ácido 2-Γl-isopropil-fenil-carbamoílmetil)-2,4-dioxo-5-£eni1-2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo Γb1 Γ1,41diazepin-3-ilcarbamoí11indol- 1-il-acético A uma solução com agitação vigorosa de [1-(isopropil-fenil-carbamoílmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-amida do ácido lH-indole-2-carboxílico (0,101 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) arrefecida a 3°C adicionou-se hidreto de sódio (0,0083 g) (suspensão a 60% em óleo mineral). Após 20 minutos, adicionou-se bromoacetato de t-butilo (0,0336 g) . A mistura resultante foi agitada com arrefecimento num banho de gelo durante 90 minutos seguido por aquecimento lento até à temperatura ambiente e agitação de um dia para o outro. O solvente foi evaporado a pressão reduzida para dar um óleo castanho que foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (20 mL) . A solução resultante foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a pressão reduzida para dar um óleo amarelo (0,142 g) que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (9 g) com um eluente de uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:2, 200 mL) . As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas para dar o éster t-butílico do ácido 2-[1-(isopropil-fenil-carbamoílmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamoíl]-indol-l-il}-acético (0,092 g) como uma espuma branca. RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,07 (d, J=4,9 Hz, 3H), 1,09 (d, J=4,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 4,17 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,18 (d, J=17,1 Hz, 1H) , 5,24 (d, J=18 Hz, 1H), 5,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J=l,2, 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,51 (m, 17H), 7,57 (d, J-7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,8 Hz, 1H); MS (FAB): m/z = 700,2 (MH+); TLC (EtOAc/Hexano, 2:3): Rf = 0,35; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 60-70% de CH3CN em H2O com tampão de 0,1% de TFA; 30 minutos; 1 mL/min) ; tr = 17,5 mín (to - 3 min) 30 A uma solução de éster t-butílico do ácido 2-[l-(isopropil-fenil-carbamoílmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilcarbamoíl]-indol-l-il}-acético (0,072 g) em diclorometano (4 mL) à temperatura ambiente adicionou-se ácido trifluoroacético (1,5 mL) gradualmente com agitação. Depois de a reacção ter sido agitada durante 30 minutos, o diclorometano e o ácido trifluoroacético foram evaporados a pressão reduzida para dar um vidro límpido. O vidro foi purificado por RP-HPLC preparativa numa coluna C-18 com uma eluição de gradiente de 45-55% de acetonitrilo em água com tampão de 0,1% de ácido trifluoroacético ao longo de um período de 30 minutos a um caudal de 100 mL/min. As fracções contendo o material desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para dar o composto em epígrafe (0,050 g) como um pó branco. -'-H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,07 (d, J=4,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J=4,4

Hz, 3H) , 4,23 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J=16,6 Hz, 1H) , 5,01 (m, 1H), 5,06 (s, 2H) , 5,44 (d, J=7,1 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J=l,2, 8,1 Hz, 1H), 7,17-7,52 (m, 17H), 7,67 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,74

(d, J=7,1 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 644,2 (MH+); TLC (CH2CI2/CH3OH (19:1)): Rf = 0,15; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 45-55% de CH3CN em H2O com tampão de 0,1% de TFA; 30 minutos; 1 mL/min); tr = 22 min (to = 3 min)

Exemplo 5 2-(2.4-Dioxo-5-fenil-3-(3-Γ3-(lH-tetrazol-5-il)-fenill-ureídoi-2.3.4.5-tetrahidro-benzo Tb1 Γ1.41diazeoin-l-ill-N-isooropil-N- fenilacetamida

A uma solução com agitação vigorosa de 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b](1,4]diazepin-l-il)-N-isopropil-N-fenil-acetamida (0,70 g) em tetrahidrofurano (3 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-caxbonildiimidazole (0,025 g) numa porção. A mistura resultante foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se cloridrato de 3-(2H-tetrazol-5-il)-fenilamina (31,3 mg) numa porção e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A 31

Γ 1 \! mistura reaccional foi filtrada e o filtrado concentrado até um óleo amarelo. O óleo foi purificado por RP-HPLC preparativa numa coluna C-18 com uma eluição de gradiente de 43-53% de acetonitrilo em água com tampão de 0,1% de ácido trifluoroacético ao longo de um período de 30 minutos a um caudal de 100 mL/min. As fracções contendo o material desejado foram combinadas, congeladas e liofilizadas para dar o composto em epígrafe como um pó branco (50 mg) . -'-H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 0,96 (d, J=7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,20 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J=17,l Hz, lH), 4,79 (m, 1H), 5,06 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 6,98 (m, 2H), 7,24-7,55 (m, 17H), 8,17 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) ; MS (FAB): m/z = 630,2 (MH+) (calcd. para C34H31N9O4 = 629,2502); TLC (CH2CI2/CH3OH, (9:1)): Rf = 0,24; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 43-53% de CH3CN em H2O com tampão de 0,1% de TFA; 30 minutos; 1 mL/min); tr = 15 min (to = 2,5 min)

Exemplo 6 Éster etílico do ácido 3-í3-f1-(isooropil-fenil-carbamoílmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo íbl Γ1.41diazepin-3- i11-ureídolbenzóico

Adicionou-se uma solução de fenilisocianato de 3-etoxicarbonilo (124 mg) em diclorometano (3 mL) a uma solução de 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]— diazepin-1-i1)-N-isopropi1-N-fenilacetamida (288 mg), em diclorometano (3 mL) . A reacção foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 diclorometano foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi suspenso em acetonitrilo e aquecido a refluxo durante 1 hora com agitação. 0 compostos 40 precipitou por arrefecimento a 0°C. 0 filtrado foi lavado com acetonitrilo frio para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (312 mg, 76%). RMN (300 MHz, d6-DMS0) : d 9,4 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,3 (dd, 6,8 Hz, 2H) , 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H) , 1,27 (t, 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (m, 6H); MS (FAB) = 634 (M+). 32 ( \1

Exemplo 7 Ácido 3-(3-Γ1-(isonropil-fenil-carbamoílmetil)-2.4-dioxo-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-lH-benzo Tb 1 Γ1.41diazepin-3-ill- ureídolbenzóico

Aquec©u-se a refli.ixn una solução de éster etílico do ácido 3-{3-[1-(isopropil-fenil-carbamoílmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-ureído}-benzóico (312 mg, 0,493 mol) em metanol (23 mL) e tetrahidrofurano (10 mL) . Adicionou-se carbonato de potássio aquoso a 5% (6,5 mL) e o manteve-se o refluxo durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi neutralizado e triturado com HCl 1 N e água para dar o produto em bruto. 0 produto em bruto foi dissolvido em acetato de etilo (20 mL), aquecido a refluxo durante 3 horas e depois arrefecido. O precipitado resultante foi separado por filtração e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (225 mg, 75%). 1H RMN (300 MHz, dg-DMSO) : d 9,4 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 2H) , 0,96 (m, 6H); MS (FAB) = 606 (MH+).

Os Exemplos anteriormente referidos são apresentados para melhor ilustrar as abordagens sintéticas para a preparação de compostos da presente invenção. Adicionalmente, intermediários particulares úteis nos processos gerais aqui descritos podem ser preparados tal como descrito a seguir.

Intermediário 1 Ácido 2-(fenilhidrazono)-malónico A uma solução com agitação vigorosa de monoliidrato do ácido cetomalónico (29,33 g) em etanol (140 mL) e água (300 mL) à temperatura ambiente adicionou-se fenilhidrazina (23,3 g) gota a gota ao longo de um período de 40 minutos. A suspensão resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura 33 \ι ambiente. 0 sólido foi separado por filtração, lavado sucessivamente com água fria (100 mL) e etanol (25 mL) e seco ao ar. A secagem subsequente foi realizada a 7 5°C de um dia para o outro numa estufa de vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (42,38 g). RMN (300 MHz, DMS0-d6): d 7,12 (t, 1H), 7,35-7,48 (m, 4H); p.f.: 155-157°C (dec.).

Intermediário 2

Dicloreto de 2-(fenilhidrazono)-propanodioí1 o A uma suspensão com agitação do Intermediário 1 (14,73 g), em clorofórmio (90 mL) a 5°C adicionou-se pentacloreto de fósforo (36,84 g) em porções ao longo de um período de 20 minutos. Depois de completada a adição, a solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora seguida por aquecimento a refluxo durante três horas. A solução foi arrefecida num banho de gelo e o precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com hexano frio (50 mL) , e seco sob vácuo de um dia para o outro para dar o composto em epígrafe (13,4 g) como um sólido amarelo vivo. RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7,12 (t, 1H), 7,20-7,56 (m, 4H); p.f.: 135-138°C (dec.).

Intermediário 3 4-Metoxi-N-(2-fenilaminofenil)benzamida

Uma solução com agitação vigorosa de N-fenil-1,2-fenilenodiamina (20,15 g) em diclorometano (325 mL) e trietilamina (11,07 g) foi arrefecida num banho de gelo/acetona sob azoto. Adicionou-se cloreto de p-anisoílo (18,66 g) dissolvido em diclorometano (100 mL) gota a gota ao longo de um período de 20 minutos enquanto se mantinha a temperatura <5°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à LemperaLuia ambiente e agitada durante duas horas. A solução orgânica foi lavada sucessivamente com água (200 mL), HC1 aquoso 2 N (80 mL), e solução saturada de cloreto de sódio (160 mL), depois foi seca sobre sulfato de sódio e passada através de uma camada de sílica 34 L-Cj

(150 g) . A sílica foi eluída com acetato de etilo (1 L) e o eluente foi evaporado sob vácuo até um sólido cor de rosa. O sólido foi triturado de um dia para o outro com éter etílico (350 mL) , arrefecido num banho de gelo, filtrado, e seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de rosa claro (21,67 g). 1h RMN (300 MHz, CDC13): d 3,82 (s, 3H), 5,75 (br s, 1H), 6,80-6,91 (m, 5H), 7,12-7,29 (m, 5H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,15 (dd, J=1,7, 7,8 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H) ; TLC (EtOAc/Hex, 1:4): Rf = 0,24; p.f.: 148-150°C.

Intermediário 4 N-(4-Metoxibenzil)-Ν'-fenil-benzeno-1.2-diamina A uma solução com agitação de hidreto de alumínio e lítio (1,0 g) em THF (40 mL) arrefecida a 5°C adicionou-se uma solução de 4-metoxi-N-(2-fenilaminofenil)-benzamida (5,0 g) em THF (30 mL) ao longo de um período de 45 minutos. Depois de completada a adição, a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e o excesso de hidreto de alumínio e lítio foi desactivado com etanol até cessar a evolução de hidrogénio. Adicionou-se hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e a solução resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio e filtrados através de uma camada de sílica. A camada de sílica foi lavada com acetato de etilo (500 mL) e as fracções orgânicas foram combinadas. O filtrado foi concentrado sob vácuo até um óleo castanho que solidificou quando em repouso para dar o composto em epígrafe (4,78 g) . -*-H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 3,79 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,54 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H) , 6,67-6,74 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 3H) , 7,04-7,24 (m, 6H); TLC (EtOAc/Hex (1:4)): Rf = 0,57 35 ι L~^

t

Intermediário 5 1-(4-Metoxibenzil)-5-fenil-3-(fenilhidrazono)-1,5-dihidro-benzo fbl Γ1,41diazepino-2,4-diona

Adicionou-se soluções do Intermediário 4 (4,86 g) em THF (40 mL) e dicloreto d<? 2-(feni 1 hidrazono)propanodioílo (5,58 g) em THF (40 mL) concomitantemente gota a gota com agitação num banho de gelo/metanol ao longo de um período de 30 minutos. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Um precipitado amarelo foi separado por filtração, lavado com THF frio (40 mL), seco ao ar e seco sob vácuo de um dia para o outro para dar o composto em epígrafe (6,23 g) como um sólido amarelo. ^H (300 MHz, CDCI3): d 3,78 (s, 3H), 4,69 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J=14,9 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H) , 7,02-7,12 (m, 4H) , 7,19-7,40 (m, 11H), 11,19 (s, 1H) ; MS (FAB): m/z = 477,0 (MH+); TLC (EtOAc/Hex, 1:4): Rf = 0,18

Intermediário 6 3-Amino-l-(4-metoxibenzil)-5-fenil-l.5-dihidrobenzo íblf1,41 - diazepino-2,4-diona A uma suspensão com agitação vigorosa de pó de zinco (6,49 g) em ácido acético (50 mL) arrefecida a 10°C, adicionou-se uma suspensão de 1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-3-(fenilhidrazono)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazepino-2,4-diona (5,75 g, 12,1 mmol) em ácido acético (30 mL) ao longo de um período de quinze minutos. Depois de completada a adição, a solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante três horas. 0 zinco foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo (75 mL). 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e partilhado entre H2O (60 mL) e acetato de etilo (100 mL). 0 pH foi ajustado para 9 com carbonato de sódio aquoso saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 75 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um óleo amarelo que foi seco sob vácuo para dar o composto em epígrafe 36 (4,79 g). RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,05 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,64 (d, J=14,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J=14,7 Hz, 1H) , 6,59-6,85 (m, 6H), 7,06-7,29 (m, 6H), 7,51 (d, J=7,4 Hz, lH); MS (FAB): m/z = 388,2 (MH+); TLC (CH2CI2/CH3OH (9:1)): Rf = 0,50

Intermediário 7 3-Amino-l-fenil-l.5-dihidrobenzo Tbl Γ1.41diazepino-2.4-diona

A uma solução com agitação de 3-amino-l-(4-metoxibenzil)-5-fenil-l,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazepino-2,4-diona (0,50 g) em acetonitrilo/H20 (9:1, 12 mL) à temperatura ambiente adicionou-se nitrato de amónio e cério (1,84 g) em porções ao longo de um período de dez minutos. A solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob vácuo e o sólido resultante foi partilhado entre carbonato de potássio aquoso saturado (40 mL) e etanol (60 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com etanol (4 x 50 mL). As porções de etanol foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo até um sólido castanho dourado. Este sólido foi extraído exaustivamente com CH2CI2 à ebulição (10 x 6 mL) , os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para dar o composto em eoíorafe (0,30 g) como um sólido castanho dourado. l-H (300 MHz, DMSO-dg) : d 1,98 (br s, 2H) , 4,08 (s, 1H) , 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,11-7,46 (m, 8H), 10,78 (br s, 1H); 13C (75,429 MHz, DMSO-dg): d 56,98, 123,41, 126,22, 126,51, 127,34, 128,30, 128,89, 130,15, 132,29, 134,42, 142,36, 168,13, 169,39. MS (FAB): m/z = 268,10 (MH+); TLC (CH2CI2/CH3OH, 15:1): Rf = 0,21

Intermediário 8 1-(2.4-Dioxo-l-fenil-1,5-dihidrobenzo Íb1 í1,41diazepin-3-il)-3- fenil ureia A uma suspensão de 3-amino-l-fenil-l,5-dihidrobenzo[b]-[1, 4]diazepino-2,4-diona (0,398 g) em diclorometano (5 mL) adicionou-se gradualmente isocianato de fenilo (0,177 g) com 37 agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente após o que se separou por filtração um precipitado creme para dar o composto em eoíarafe (0,413 g) . RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 4,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,13-7,47 (m, 12H), 9,16 (s, 1H) , 10,78 (br s, 1H) ; TLC (CH?,Cl?,/CH3OH, 19:1): Rf = 0,21

Intermediário 9 N-Isopropil-N-fenil-2-(2-fenilaminofenilamino)-acetamida

Adicionou-se carbonato de potássio (6,9 g) a uma solução de N-fenileno diamina (9,2 g) em DMF e 2-bromo-N-isopropil-N-fenil acetamida (12,7 g) em DMF (200 mL) e a mistura foi deixada com agitação de um dia para o outro. A DMF foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (400 mL) e lavado exaustivamente com água (2 x 200 mL) , seco (Na2S04) e evaporado para dar 17,8 g de produto alquilado em bruto. O óleo foi purificado por cromatograf ia em sílica gel (600 g) utilizando primeiro CHCI3 (8000 mL), depois hexano:acetato de etilo (2:1, 8000 mL) como eluentes para dar o composto em epígrafe (10 g), como um óleo. RMN (300 MHz, CDCI3): d 7,42-6,8 (m, 14), 6,36 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 1,05 (d, 6H); MS (FAB) = 360 (MH+); TLC, Rf = 0,18 (CHCI3)

Intermediário 10 2-Γ2.4-Dioxo-5-fenil-3-(fenilhidrazono)-2,3,4.5-tetrahidro-benzo fbl [1,41diazepin-l-il1-N-isopropil-N-fenilacetamida

Dissolveu-se cada um de N-isopropi1-N-feni1-2 - ( 2 -fenilaminofenilamino)-acetamida (10 g) e dicloreto de 2-(fenil-hidrazo)-propanodioílo (6,83 g), em THF (100 mL) e adicionou-se simultaneamente, com agitação, a um balão contendo THF (100 mL) a 0°C, sob azoto. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à t.a. e agitada durante quatro horas. O THF foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL). A solução de acetato de etilo foi lavada com carbonato de sódio 38 ί aquoso a 10% (2 x 200 mL) e água (2 x 200 mL) , seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo. A espuma residual foi tratada com éter dietílico (50 mL) para precipitar o composto em epígrafe como um sólido amarelo vivo (7,5 g). As águas-mães foram concentradas até uma espuma castanha dourada. RMN (300 MHz, CDCI3): d 11,4 e 10,85 (s, 1H), 7,6-6.8 (m, 19H), 5,05 (m, 1H) , 4,4 (m, 2H), 1,05 (m, 6H) ; MS (FAB) = 532 (MH +) ; TLC, Rf = 0,19 (hexano:acetato de etilo, 2:1)

Intermediário 11 2-(3-Amino-2.4-dioxo-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidrobenzo-Fbl í1,41diazepin-l-il)-N-isooropil-N-fenilacetamida

Adicionou-se pó de zinco (9,1 g) em porções a uma suspensão de 2-[2,4-dioxo-5-fenil-3-(fenilhidrazono)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-l-il]-N-isopropil-N-fenilacetamida (7,5 g), em ácido acético glacial, arrefecida a 0°C. A reacção foi deixada aquecer até à t.a. e agitada durante mais uma hora. 0 zinco foi filtrado através de uma camada de celite e o ácido acético glacial foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e lavado com carbonato de sódio aquoso a 10% (2 x 100 mL) e água (2 x 100 mL) , seco (Na2S04) e evaporado até um óleo castanho dourado. A trituração com hexano e acetato de etilo deu o composto em epígrafe como um pó castanho dourado claro (6,3 g) . As águas-mães foram concentradas até uma espuma castanha dourada. RMN (300 MHz, CDCI3): d 7,6-6,8 (m, 14H), 5,05 (m, 1H), 4,3-4,0 (m, 3H) , 1,05 (d, 6H) ; MS (FAB) = 44 8 (MH+); TLC, Rf = 0,2 5 (clorofórmio:metanol, 9:1)

Intermediário 12 2- (3-Amino-2,4-dioxo-5-fenil-2,3.4,5-tetrahidrobenzo-fb 1 Γ1,41diazepin-l-il)-N-isopropil-N-(4~metoxi-fenil)-acetamida A uma solução com agitação de 2-[2,4-dioxo-5-fenil-3-(fenilhidrazono)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-l-il]- 39

V

N-isopropil-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida (4,28 g) em ácido acético (50 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se pó de zinco (4,11 g) e agitou-se durante três horas. O zinco foi separado por filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, e o óleo resultante foi partilhado entre água (60 mL) e acetato de etilo (100 mL). 0 pH foi ajustado para 8 com hidróxido de sódio 6 N e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 75 mL) e as fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para dar uma espuma amarela. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel (80 g) eluída sucessivamente com acetato de etilo (260 mL) (para remover impurezas) e cloreto de metileno/metanol (19:1, 200 mL) (para eluir o produto). As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o composto em epígrafe (2,58 g) como uma espuma amarela. RMN (3 00 MHz, CDCI3) : d 1,08 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,22 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12-4,35 (m, 3H), 5,01 (m, 1H) , 6,91-7,00 (m, 3H) , 7,12 (m, 2H) , 7,22-7,43 (m, 8H) ; TLC (CH2CI2/CH3OH (19:1)): Rf = 0,25

Intermediário 13 2-Γ2.4-Dioxo-5-fenil-3-(fenilhidrazono)-2.3.4.5-tetrahidro-benzo íbl Γ1.41diazeoin-1-ίΠ-N-isoprooil-N-(4-metoxi-fenil)- acetamida

Adicionou-se concomitantemente soluções de N-isopropil-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenilaminofenilamino)-acetamida (3,00 g) em THF (30 mL) e dicloreto de 2-(fenil-hidrazo)-propanodioílo (1,89 g) em THF (30 mL) gota a gota com agitação num banho de gelo/metanol ao longo de um período de 30 minutos. Depois de completada a adição, a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado a pressão reduzida e o óleo resultante foi retomado em acetato de etilo (250 mL), lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado a pressão reduzida para dar o composto em 40

epígrafe (4,28 g) como uma espuma amarela. RMN (300 MHz, CDC13): d 1,13 (m, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 4,17-4,55 (m, 2H) , 5,05 (m, 1H), 6,88-7,60 (m, 18H), 10,68 (s, 0,5H), 11,44 (s, 0,5H); TLC (EtOAc/Hex (2:3)): Rf = 0,38

Intermediário 14 N-Isooropil-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenilaminofen-ilamino)- acetamida A uma solução de N-fenil-benzeno-1,2-diamina (3,08 g) em DMF (35 mL) adicionou-se carbonato de potássio (2,31 g) e 2-bromo-N-isopropi1-N-(4-metoxi-feni1)-acetamida (4,79 g) e agitou-se durante 18 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e o óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (250 mL), lavado com HC1 1 N (4 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado até um óleo castanho. 0 óleo foi submetido a cromatografia "flash" em sílica gel (70 g) eluída com acetato de etilo/hexanos (1:4, 1 L). As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em eníarafe como uma espuma castanha dourada (3,95 g) . RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,05 (d, J=6,9 Hz, 6H) , 3,44 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 4,97 (m, 1H), 5,37 (br s, 1H), 6,36 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,69 (t, 1H) , 6,71-7,21 (m, 11H); TLC (EtOAc/Hexano (1:4)): Rf = 0,18

Intermediário 15 2-Bromo-N-isopropil-N-(4-metoxi-fenil)-acetamida A uma solução de isopropil-(4-metoxi-fenil)-amina (25,11 g) em diclorometano (250 mL) adicionou-se trietilamina (15,38 g) com agitação à temperatura ambiente. A solução foi arrefecida num banho de gelo (<3°C) e adicionou-se brometo de bromoacetilo (30,68 g) dissolvido em diclorometano (100 mL) gota a gota ao longo de um período de 45 minutos com agitação e arrefecimento num banho de gelo. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, lavada com HC1 0,3 N (300 41 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (300 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada a pressão reduzida para dar um óleo castanho escuro. O óleo foi filtrado através de uma camada de sílica gel (150 g) e o filtrado foi evaporado a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (41,05 g) como um óleo castanho que cristalizou quando em repouso. RMN (300 MHz, CDCI3) : d 1,04 (d, J=6,8 Hz, 6H) , 3,53 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H), 4,93 (m, 1H), 6,93 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,10 (d, J=9,1 Hz, 3H); TLC (EtOAc/Hexano (3:17)): Rf = 0,18

Intermediário 16

Isopropil-(4-metoxi-fenil)-amina A uma solução com agitação de 4-metoxi-fenilamina (1,24 g) em metanol (15 mL) à temperatura ambiente adicionou-se sucessivamente, ácido acético glacial (415 mg) , acetona (669 mg), e cianoborohidreto de sódio 1 M em THF (12,7 mL). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 pH foi ajustado para 2 com HC1 6 N e agitou-se durante 30 minutos após o que o excesso de cianoborohidreto de sódio foi completamente desactivado. O pH foi então ajustado para 8,5 com NaOH 1 N e a solução resultante foi extraída com éter dietílico (2 x 50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a pressão reduzida para dar o composto em epícrrafe (1,42 g) como um óleo amarelo. RMN (3 00 MHz, CDCI3): d 1,18 (d, J=6,l Hz, 6H), 2,92 (br s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (d, J=9,l Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2H); TLC (EtOAc/Hexano (2:3)): Rf = 0,72

Intermediário 17 3-Ãminobenzenoacetonitrilo

Uma solução de 3-nitrobenzenoacetonitrilo (8,0 g) em EtOH (100 mL) foi hidrogenada a 1 atm e temperatura ambiente sobre 5% de paládio sobre carvão (0,8 g) durante 4 h. 0 catalisador foi 42 t jj~ ί— removido por filtração através de Hyflo e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi cromatografado, eluindo com EA:Hexano (1:2) para dar o composto em eoíarafe (5,25 g) como um óleo cor de laranja. TLC hexano:EA (2:1) Rf = 0,45; EMN (300 MHz, CDCI3) : d 1,18 (d, J=6,l Hz, 6H), 2,92 (br s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,792H, s), 3.9 (2H. br); 6,7 (3H, m); 7,2 (H, m).

Intermediário 18

Cloridrato de 3-(2H-tetrazol-5-il)-fenilamina

Aqueceu-se conjuntamente 3-aminobenzonitrilo (10,0 g) e azida de tributil estanho (42 g) a 160°C sob azoto durante 120 minutos. A mistura arrefecida foi com éter (300 mL) , extraída com HCl aquoso 2 N (2 x 200 mL) e os extractos aquosos combinados foram arrefecidos num banho de gelo-metanol durante 30 minutos. 0 precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com éter (100 mL) e seco para dar um sólido cor de rosa pálido. Este foi recristalizado de metanol (600 mL) para dar o composto em epícrrafe como um sólido esbranquiçado (12,1 g) . RMN (300 MHz, DMS0-d6): d 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,82 (m, 2H); p.f.: 256-262°C (dec.)

Utilizando os processos gerais A-E descritos acima, foram também preparados os seguintes compostos da invenção e estão apresentados a seguir nas Tabelas 1-9 por conveniência bem como as vias de síntese para a sua preparação. São proporcionadas as formas de realização (A)-(H) para correlação com as Tabelas 1-9, respectivamente, por conveniência de ilustração e para facilitar a identificação de compostos. Os grupos r13-21 estão apresentados nas Tabelas 1-9 meramente por conveniência de ilustração e para facilitar a identificação de compostos. 43

Tabela 1 (A)

Composto R4 r5 Processo Geral 1 CH3 2-CI-C6H4- C 2 CH3 2-CH3-C6H4- C 3 CH3 2-COOCH3C6H4- C 4 CH3 4-OCH3C6H4- C 5 CH3 4-COOCH3C6H4- C 6 {CH3)2CH- C6H5- C 7 CH3CH2CH2- c6H5- C 8 CH3CH2CH2CH2- C6H5- C 9 ciclohexilo C6H5- C 10 C6H5- C6H5- C 11 (CH3)2CH- C6H5CH2- C 12 (CH3)2CH- (CH3)2CH- C 44

Tabela 2 (B)

Composto r!3 r14 r15 Processo _ _ Geral

13 H H H D 14 2-NH2 4-Cl H D 15 2-NH2 H H D 16 2-NH2 4-F H D 17 2-COOH H H D 18 3-C00H H H D 19 2-OH 4-Cl OCH3 D 20 2-F i—[ O 1 OCH3 D 21 2-NH2 4-Cl OCH3 D 45

Tabela 3 (C)

Composto R3 R8 R9 R16 Processo Geral 22 C6H5- H H H D 23 C6H5- -CH2COOH H H E 24 c6h5- -CH2CH2CH2COOH H H E 25 c6h5- H 5-OCH3 H D 26 C6H5- -CH2C00H 5-OCH3 H E 27 C6H5- -CH2C00H 5-C1 H E 28 c6h5- H 5-CH3 H D 29 C6H5- -CH2C00H 5-CH3 H E 30 C6H5- H 5-OH H D 31 C6H5- H 7-N02 H D 32 C6H5- H 7-NH2 H D 33 C6H5- H H OCH3 D 34 C6H5- H H N(CH3)2 D 35 C6H5- H H morfolino D 36 CH3 H H H D 37 CH3 -CII2COOII H H E 38 H H H H D 39 H H H OCH3 D 46

Composto r!8

Processo Geral

40 H 3-OH A 41 H 3-NH2 A 42 H 3-tetrazolilo A/B 43 H 3-COOCH2CH3 A 44 H 3-COOH A 45 H 3-NHSO2CF3 A 46 H 3-OCH3 A 47 H 3-SCH3 A 48 H 3-N(CH3)2 A 49 H 3-SOCH3 A 50 H 3-SOOCH3 A 51 H 3-F A 52 H 3-CH2COOH A 53 H 3-OCH2COOH A 54 4-OH H C 55 4-OCH3 H c 56 4-OCH3 3-COOCH2CH3 A 57 4-OCH3 3-COOH A 58 4-N(CH3)2 H C 59 4-N(CH3)2 UJ i O X A 47 L~Li

60 4-N(CH3)2 3-NH2 A 61 4-morfolino H C 62 4-morfolino COOH C 63 4-N(CH3)2 3-COOCH2CH3 A 64 4-N(CH3)2 3-COOH A

Tabela 5 (E)

Composto R6 R7 Rl9 Processo Geral 65 H H H C 66* -CH3 H H C 67* -ch3 H H C 68*** -CH3 H 3-OH A 59** * -ch3 H 3-OH A 70* ' -ch3 H 3-COOH A 71* ' -ch3 H 3-COOH A 72** ' -ch3 6-F H C 73** ' -CH3 6-F H C 74***1 -CH3 6-OCH3 H c 7 5 * * * 1 -ch3 6-OCH3 H c significa pares de diastereómeros. 48

Tabela 6 (F)

Composto R7 R8 R9 Processo Geral 76 H H H D 77* F H 7-NH2 D 78* F H 7-NH2 D *, ** significa pares de diastereómeros.

(G) 49

Ij u >—t \i

Tabela 7 (G)

50 TABELA 8 (Η)

Composto r22 R23 R3 Esquema de Síntese 88 H H CH3 C 89 H 3-C00H CH3 A 90 H 3-C00H H A 91 H 2-OH CH3 A ENSAIO DA VESÍCULA BILIAR DE COBAIO

Retirou-se vesículas biliares de cobaios sacrificados por deslocamento cervical. As vesículas biliares isoladas foram limpas de tecido conectivo aderente e cortadas em dois anéis de L-—sj cada animal (2-4 mm de comprimento) . Os anéis foram subsequentemente suspensos em câmaras para orgãos contendo uma solução salina fisiológicxa com a seguinte composição (mM): NaCl (118,4); KC1 (4,7); MgS04 x H2O (1,2); CaCl2 x 2H20 (2,5); KH2PO3 (1,2); NaHC03 (25) e dextrose (11,1). A solução do banho foi mantida a 37°C e arejada com 95% de 02/5% de C02 - Os tecidos foram ligados por meio de correntes de ouro e fios de montagem em aço inoxidável a transdutores de deslocamento de força isométrica (Grass, Modelo FT03 D) . As respostas foram então registadas num polígrafo (Grass, Modelo 7E). Um tecido de cada animal serviu como controlo de tempo/solvente e não recebeu o composto de teste.

Ensaio:

Os anéis foram gradualmente esticados (ao longo de um período de 120 min) até uma tensão de repouso basal de 1 grama que foi mantida através da experiência. Durante o período de ajustamento da tensão basal, os anéis foram expostos a acetilcolina (ACH, 10"^ M) quatro vezes para verificar a contractilidade do tecido. Os tecidos foram então expostos a uma dose submáxima de CCK-8 sulfatada (Sigma, 3 x 10~9 jv[) . Após a obtenção de uma resposta estável, os tecidos foram lavados 3 vezes rapidamente e cada 5 a 10 minutos durante 1 hora para restabelecer uma linha de base estável.

Os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetilo (DMSO) depois diluídos com água e ensaiados através de uma curva de concentração cumulativa-resposta para testar o composto (10“H até 3 x 10~6 m) seguida por uma curva de concentração-resposta a.CCK-8 sulfatada (10_10 até 10-6 M) na presença da dose mais elevada do composto de teste. Como teste final, adicionou-se ACH (10 mM) para induzir contracção máxima. Para cada composto de teste foi feito um mínimo de três determinações de actividade. 52 r~ -Ç* A Tabela 10 apresentada adiante lista os resultados experimentais para compostos representativos de Fórmula geral (I). A actividade agonista na vesícula biliar de cobaio (GPGB) está listada como a % da concentração máxima induzida por acetilcolina (ACH) a uma concentração de 3 0 μΜ do composto de teste.

Será entendido pelos especialistas na matéria que os compostos da presente invenção podem ser administrados terapeuticamente dentro do regime de dosagem anteriormente mencionado e superior sem efeitos tóxicos como indicado pelos resultados que mostram não haver efeitos tóxicos em ratos mesmo a dosagens até 12 mg/kg. MODELO DE ALIMENTAÇÃO INDUZIDA POR PRIVAÇÃO DURANTE 18

HORAS

Aclimatou-se individualmente ratos machos, Long-Evans (Charles River Co. , Raleigh, NC) , pesando 300-375 g, durante pelo menos um semana em gaiolas suspensas, de rede de aço inoxidável (17,8 x 25,4 x 17,8 cm de altura) com acesso ad libitum a água (fornecimento através de bebedouros automáticos na parte posterior da gaiola) e alimento (Lab Blox, Purina Rodent Laboratory Chow #5001) num ciclo de dia/noite de 12 horas (luzes acessas desde as 06.00-18.00 horas, ou h) a aproximadamente 22,8°C. Antes do ensaio, toda a ração, mas não a água, foi retirada às 16.00 h. Às 09.00 h da manhã seguinte, os ratos foram pesados. Às 09.45 h, os ratos foram injectados intraperitonealmente (i.p.), oralmente (per os, ou o.p.) ou através de uma cânula intraduodenal, permanente com um composto de teste ou veículo (2 mL/kg) e recolocados nas suas gaiolas. A comida foi apresentada às 10.00 h. Às 10.30 h, a comida remanescente e os detritos foram pesados. 53 ri- y

ENSAIO DA VESÍCULA BILIAR DE COBAIO

Composto# GPGB % de Contracção (em relação a ACH) _3 0 UM_ 3 42% 6 66% 7 34% 9 43% 10 43% 13 46% 14 64% 15 55% 16 90% 17 49% 22 59% 23 73% 24 44% 25 26% 28 53% 30 44% 32 71% 33 55% 40 95% 41 81% 42 79% 44 83% 54 87% 55 70% 58 66% 59 92% 60 96% 64 90% 66 54% 67 78% 68 52% 54 ft~ L-'"' 69 o\c CC 70 93% 71 98% 72 42% 73 62% vy 32% 82 88% 89 66%

Exemplos Farmacêuticos Comprimidos

Princípio activo 50 mg Lactose anidra USP 163 mg Celulose Microcristalina NF 69 mg Amido pré-gelatinizado Ph.Eur. 15 mg Estearato de magnésio USP 3 mq Peso do comprimido 300 mg 0 princípio activo, celulose microcristalina, lactose e amido pré-gelatinizado são peneirados através de um crivo de 500 micron e misturados num misturador adequado. 0 estearato de magnésio é peneirado através de um crivo de 250 micron e misturado com a mistura activa. A mistura é comprimida em comprimidos utilizando punções adequados. b. Princípio activo 50 mg

Monohidrato de lactose USP 120 mg

Amido pré-gelatinizado Ph.Eur. 20 mg

Crospovidona NF 8 mg

Estearato de magnésio USP 2 mg

Peso do comprimido 200 mg 55

\J )==^—^ 0 princípio activo, a lactose e o amido pré-gelatinizado são misturados e granulados com água. A massa húmida é seca e moída. 0 estearato de magnésio e a Crospovidona são peneirados através de um crivo de 250 micron e misturados com o granulado. Λ mictura resultante é comprimida utilizando punções adequados para comprimidos. Cápsulas a. Princípio activo 50 mg

Amido pré-gelatinizado Ph.Eur. 148 mg

Estearato de magnésio USP 2 mg

Peso do enchimento 200 mg 0 princípio activo e o amido pré-gelatinizado são peneirados através de um crivo de 500 micron, misturados e lubrificados com estearato de magnésio (peneirado através de um crivo de 250 micron). Faz-se o enchimento da mistura em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado.

Princípio activo 50 mg Monohidrato de lactose USP 223 mg Povidona USP 12 mg Crospovidona NF 12 mg Estearato de magnésio USP 3 mq Peso do enchimento 300 mg O princípio activo e a lactose são misturados e granulados com uma solução de Povidona. A massa húmida é seca e moída. O estearato de magnésio e a Crospovidona são peneirados através de 56 um crivo de 250 micron). Procede-se ao enchimento da mistura em cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado.

Lisboa, 21 de Março de 2001

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 57

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   0s seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis em que: ^ £ hidrogénio, trifluorometilo, alquilo, Ci-4alquiltio, q (Cj__4alquilo) ou halogéneo; l çem a fórmula II ou é -Nr4r5;

   R2 é: um heterociclo ligado na sua posição 2 e seleccionado de pirrole, tetrahidropirrole, índole, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, indolina, quinolina ou 4-oxobenzopirano e em que o referido pirrole, tetrahidropirrole, indole ou indolina pode ser opcionalmente substituído no seu átomo de azoto do anel pelo grupo como aqui definido adiante e o 1

   referido índole, indolina, quinolina, benzofurano, benzotiofeno ou 4-oxobenzopirano pode ser opcionalmente substituído no seu anel benzo pelo grupo R9 tal como aqui definido adiante ou (2) fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, hidroxilo, ciano, carboxi, -0 (Ci-4alquilo) , -0(CH2C6H5), -C00(Ci- 4alquilo), amino, dimetilamino, -NHR10, 1- pirrolidinilo ou tetrazolilo; ou (3) piridino ou piridinilo mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, metilo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, -0(Ci_4alquilo), -0(CH2C6H5), -COO(Ci-4alquilo), amino ou dimetilamino; ou (4) -NHRll em que é como aqui definido adiante ou é 7-indazolilo contendo um grupo R10 na posição N-l ; R9 é hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-6cicloalquilo, fenilo ou fenilo mono-ou dissubstituído independentemente com halogéneo; R^ é independentemente C3-6alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6alcenilo, fenilo, -(CH2)pCN ou -(CH2)pCOO(Ci-4alquilo) e R9 é independentemente C3-6alquilo, C3-6cicl°alquilo- C3_ 6alcenilo, benzilo, fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído independentemente com Ci-3alquilo, ciano, hidroxilo, dimetilamino, -0(Ci-4alquilo), -0(CH2C6H5), -NH(Ci-4alquilo), -COO(Ci-4alquilo), -N(Ci_4alquilo)2, pirrolidino, morfolino ou halogéneo ou é Ci-2alquilo o R^ é fenilo substituído na posição 2 ou 4 com cloro, metilo, metoxi ou metoxicarbonilo; R^ é hidrogénio ou metilo; 2

   R2 é hidrogénio, hidroxilo, flúor, dimetilamino, -0(Ci-4alquilo) ou -0(CH2C6H5); R8 é -(CH2)bC00H; r9 é metilo, cloro, nitro, hidroxilo, metoxi ou -NHR.10; R^O é hidrogénio, acetilo, Ci-4alquilo, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 ou -SO2C6H5, Ci-4alcoxicarbonilo; R2^ é fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído independentemente com flúor, trifluorometoxi, Cl-4alquiltio, -(CH2)cC00H, -(CH2)cCOO(C1-4a 1qui1 o ) , -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH2)cS02CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2C00H, -CONH(SO2CH3) , -CONH(SO2CF3) , -(CH2)CN(Ci_ 4alquilo)2, -(CH2)CNH(SO2CF3), -(CH2)CN(SO2CF3)(C1-4-alquilo) , - (CH2)cS02NHC0(Cl-4alquilo) , - (CH2)CS02N(Ci-C4alquil)CO(Ci-C4alquilo) , -(CH2)cC0NHSC>2(Ci-4alquilo) , -(CH2)cCON(C1-4 alquil)SO2(Cl-4alquilo) , -(CH2)cOR12 - ( CH2 ) cNHR 10 ou fenilo monossubstituído com -(CH2)c(tetrazolilo), -(CH2)c(carboxamidotetrazolilo) ou - (CH2) c (pirrolidinilo) ou R-*--*- é seleccionado de piridino ou piridilo mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, metilo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, -O(Ci-4alquilo), amino, dimetilamino, -NHRlO; R12 é hidrogénio, Ci-6alquilo, C3-6cicloalquilo, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(Cl-4alquilo), -CH2C0N(Ci_ 4alquilo)2 ou

   ou

   z é 1 ou 2; 3 η é 1 ou 2; ρ é uin número inteiro desde 1-4; b é um número inteiro desde 0-3; e c é 0 ou 1.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que representa o grupo de Fórmula (II) em que é metilo, R7 é hidrogénio, hidroxilo, metoxi ou flúor e n é 1 ou R^ representa o grupo NR4R^ , em que R4 representa C3 -6alquilo, e R^ representa C3-6alquilo ou fenilo opcionalmente substituído na posição para por hidroxilo, dimetilamino, metoxi, flúor, pirrolidino ou morfolino.
3. 3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que R1 representa o grupo NR4R5 e R4 representa propilo ou isopropilo e r5 representa fenilo ou fenilo substituído na posição para por um grupo seleccionado de hidroxilo, metoxi, dimetilamino, flúor, ou morfolino.
4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que R2 representa um grupo seleccionado de fenilo (opcionalmente substituído por um ou dois grupos que podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados de cloro, flúor, amino, hidroxilo ou carboxi), ou NHR44 em que R44 é fenilo (opcionalmente substituído por flúor, hidroxilo, amino, dimetilamino, trifluorometilsulfonilamino, Ci-4alcoxicarbonilo, carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, acetilamino ou OR12 em que R^2 representa hidrogénio, metilo, benzilo, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3, CH2CON(CH3)2, / \ CH2C0 CH2CQ]N|^ ^NH ou ch2con^ ^nco2c ( ch3 ) 3 4 r-' ou um grupo 7-indazolilo em que o substituinte N-l é hidrogénio, ou representa um grupo índole em que o átomo de azoto está opcionalmente substituído pelo grupo CH2CO2H e o anel benzo está opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de cloro, metilo, metoxi, nitro, hidrox-ilo ou amino.
5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que representa um grupo indole que é não-substituído no átomo de azoto e em que o seu anel benzo está opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de cloro, metilo, metoxi, nitro, hidroxilo ou amino.
6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que representa hidrogénio, metilo, ciclohexilo, 2-fluorofenilo ou fenilo.
7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que R^ representa fenilo.
8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em que X representa hidrogénio.
9. 9. Composto de Fórmula (I) em que R^ representa NR^r5 e representa isopropilo e R5 representa p-metoxifenilo; r2 representa um grupo 2-indole não-substituído; r3 representa fenilo e X representa hidrogénio e os seus enantiómeros.
10. 10. Ácido 3-{3-[1-(isopropil-fenil-carbamoílmetil)-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-ureídojbenzóico uu um seu sal fisiologícamente aceitável.
11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para utilização em terapêutica. 5
12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 no fabrico de um medicamento para o tratamento de patologias em que a modulação dos efeitos de gastrina ou de CCK tem benefícios terapêuticos.
13. 13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 em combinação com um ou mais veículos ou excipientes fisiologicamente aceitáveis.
14. 14. Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1 que compreende: (a) reacção de um composto de fórmula (III) em que R^, r3, X e z têm os significados definidos na fórmula (I)

    / O (III) com um composto R^Y (IV) em que Y é o grupo -NCO, -HNCOC1 ou -NHC0Ra em que Ra é um grupo fenoxi substituído com nitro ou um grupo 1-imidazole. em que R^ tem o significado definido na Fórmula (I) ou é um grupo que nele pode ser convertido. (b) reacção de um composto de Fórmula (V) 6

    em que R-^-, R^, X e z têm o significado definido acima e em que Y é o grupo -NCO, -NHC0C1 ou NHCORa em que Ra é um grupo fenoxi substituído com nitro ou um grupo 1-imidazole com uma amina (VI) H2N-R11 (VI) em que rH tem o significado definido na Fórmula (I) e é um grupo nele convertível. (c) reacgão de um composto de Fórroula (VII)

    com um composto de Fórmula (VIII) em que R·1- tem os significados definidos na Fórmula (I) R1C0CH2hal (VIII) (d) reacção de um composto de Fórmula (III) em que R**-, , X e z são como definidos na Fórmula (I) /

    I 15 . è com um ácido de Fórmula (IX) ou um seu derivado activado, HOOC-R2 (IX) em que R2 tem os significados definidos na Fórmula (I) ou é um grupo neles convertível; e em seguida, se necessário ou desejado, conversão do composto necessário noutro composto da invenção. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é hidrogénio, trifluorometilo, alquilo, Ci~4alquiltio, -0(Cl-4alquilo) ou halogéneo; r! tem a fórmula II ou é -Nr4r5(-

    R2 é: (1) um heterociclo ligado na sua posição 2 e seleccionado de pirrole, tetrahidropirrole, índole, 8 y benzofurano ou indolina e em que o referido pirrole, tetrahidropirrole, indole ou indolina pode ser opcionalmente substituído no seu átomo de azoto do anel pelo grupo como aqui definido adiante e o referido indole, indolina ou benzofurano pode ser opcionalmente substituído no seu anel benzo pelo grupo tal como aqui definido adiante ou (2) fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, hidroxilo, ciano, carboxi, -0 (Ci-4alquilo) , -0(CH2C5H5), -C00(C]__ 4alquilo), amino, dimetilamino, -NHR40 , 1- pirrolidinilo ou tetrazolilo; ou (3) piridino ou piridinilo mono- ou dissubstituí do independentemente com halogéneo, metilo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, -0(Ci-4alquilo) , -0(CH2C6H5), -COO(Ci-4alquilo) , amino ou dimetilamino; ou (4) -NHrH em que R^ é como aqui definido adiante ou R41 é 7-indazolilo contendo um grupo R^O na posição N-l; r3 é hidrogénio, Ci-6alquilo, C3_6cicloalquilo, fenilo ou fenilo mono-ou dissubstituído independentemente com halogéneo; R4 é independentemente C3_galquilo, C3_6cicloalquilo, C3-6alcenilo, fenilo, -(CH2)pCN ou -(CH2)pC00(Ci-4alquilo) e R5 é independentemente C3_6alquilo, C3_6CÍcloalquilo, C3-galcenilo, benzilo, fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituído independeutemente com Ci-3alquilo, ciano, hidroxilo, dimetilamino, -0(Ci_4alquilo), -0(CH2C6Hs), -NH(Ci-4alquilo) , -COO(Ci_4alquilo) , -N(Ci_4alquilo)2 , pirrolidino ou halogéneo e R4 é Ci-2alquilo e R5 é fenilo 9 \1 u

    t substituído na posição 2 ou 4 com cloro, metilo, metoxi ou metoxicarbonilo; R^ é hidrogénio ou metilo; R7 é hidrogénio, hidroxilo, flúor, dimetilamino, -0(Ci- 4alquilo) ou -0(CH2C6H5); R8 é -(CH2)bCOOH; é metilo, cloro, nitro, hidroxilo, metoxi ou -NHRlO; R10 é hidrogénio, Ci-4alquilo, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 ou -SO2C6H5; R-'-Ι é fenilo ou fenilo mono- ou dissubsti tuído independentemente com flúor, trifluorometoxi, Cl -4alquiltio, -(CH2)cCOOH, -(CH2)cC00(C1-4 a 1 qu i1o) , -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH2)CSO2CH3, -(CH2)cC0NH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3), -CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(Cl_ 4alquilo)2, -(CH2)CNH(SO2CF3), - (CH2)CN(SO2CF3) (Cl - 4alquilo) , -(CH2)cS02NHC0(Ci-4alquilo) , -(CH2)CS02N(Cl- 4alquil)C0 (Ci-4alquilo) , - (CH2 ) cC0NHSC>2 (Ci_4alquilo) , -(CH2)cCON(Ci_4alquil)SO2 (Ci-4alquilo) , -(CH2)C0R12, - ( CH2 ) cNHrIO ou fenilo monossubstituído com -(CH2)c(tetrazolilo), -(CH2)c(carboxamidotetrazolilo) ou -(CH2)c(pirrolidinilo) ou R11 é seleccionado de piridino ou piridilo mono- ou dissubstituído independentemente com halogéneo, metilo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, -O(Ci_4alquilo), amino, dimetilamino, -NHRlO; R12 é hidrogénio, Ci_5alquilo, C3_6cicl°alquilo, -CII2C6II5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(Ci-4alquilo) , -CH2C0N(Cl-4alquilo)2 ou 10 ψ /~\ (CH2)cCO-I^_ -(CH2)cC0- 10 ζ é 1 ou 2; η é 1 ou 2;

    e p é um número inteiro desde 1-4; b é um número inteiro desde 0-3; c é 0 ou 1.

    Lisboa, 21 de Março de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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