JP3406317B2 - Ｃｃｋアンタゴニストまたはアゴニスト作用を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Ｃｃｋアンタゴニストまたはアゴニスト作用を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な1,5−ベンゾジアゼピン誘導体、そ
の製造法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医
薬への使用に関する。更に詳細には、本発明は、CCK−
Ａレセプターに対してアゴニスト作用を有することによ
り、哺乳動物のホルモンであるガストリンおよびコレシ
ストキニン（CCK）を調節することができる化合物に関
する。
コレシストキニン（CCK）およびガストリンは、消化
器組織および中枢神経系に存在する構造的に関連性のあ
るペプチドである。コレシストキニンとしては、CCK−3
3、その元の単離形態での33個のアミノ酸からなる神経
ペプチド、そのカルボキシ末端を有するオクタペプチ
ド、CCK−８（これもまた天然に存在する神経ペプチ
ド）、並びに39−および12−アミノ酸の形態が挙げられ
る。ガストリンは、34−、17−および14−アミノ酸の形
態で存在し、最小活性配列はＣ−末端テトラペプチドで
あるTrp−Met−Asp−Phe−NH2（CCK−４）であり、これ
はCCKとガストリンの両方に存在する共通の構造要素で
ある。
CCKおよびガストリンは、消化器系ホルモンおよび神
経および末梢系における神経伝達物質であり、身体中の
各種の部位にある特定のレセプターに結合することによ
ってそれぞれの生物学的役割を果たしている。CCK−Ａ
およびCCK−Ｂと呼ばれる少なくとも２種類の特殊なタ
イプのコレシストキニンレセプターがあり、末梢神経系
および中枢神経系に見いだされている。
CCK−Ａレセプター、普通には「末梢型」レセプター
として表され、主として膵臓、胆嚢、回腸、幽門括約筋
中および迷走神経求心性神経繊維上に見いだされてい
る。Ａ型CCKレセプターは別々の領域の脳にも見いださ
れ、多数のCNS効果を提供する働きをしている。幾つか
の動物種でのCCK−８およびＡ型CCK選択性アゴニストは
食物摂取を抑制する能力を有するため、Ａ型レセプター
に選択的なCCKアゴニストとして機能し、食欲抑制薬と
して働く新規物質の開発にかなりの興味が集まってきて
いる。
CCK−Ｂまたはガストリンレセプターは、末梢神経単
位、消化器平滑筋、および消化器粘膜、特に壁細胞、EC
L細胞、Ｄ細胞および主細胞、に見いだされる。CCK−Ｂ
レセプターは脳においても主要なものであり、不安、覚
醒、および食欲抑制剤の作用の調節に関与している。
Gascらの米国特許第4,988,692号明細書には、コレシ
ストキニンアンタゴニストとして作用し、そのレセプタ
ーにおける内因性ホルモンの作用を逆転させまたは遮断
する３−アシルアミノ １−アルキル−５−フェニル
1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の群が記載されている。
米国特許第4,490,304号明細書およびPCT出願第WO90/0
6937号および第WO91/19733号明細書には、CCK−Ａアゴ
ニスト活性を示すペプチド誘導体が記載されている。こ
のような化合物は、動物、特にヒト、の食欲の調節並び
に消化器疾患または中枢神経の疾患の治療および／また
は予防について開示されている。
本発明者らは、CCK−Ａレセプターに対してアゴニス
ト活性を示すことによって、哺乳動物におけるホルモン
であるガストリンおよびコレシストキニン（CCK）を調
節することができる３−アミノ 1,5−ベンゾジアゼピ
ン化合物の新規な群を見いだした。これらの化合物のあ
るものは、CCK−Ｂレセプターにおいてアゴニスト活性
も示す。
従って、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物および
生理学的に許容可能なその塩および溶媒和物を提供す
る。
（式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ１〜４
アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはハロ
ゲンであり、 R1は、下記の式（II）または−NR4R5であり、 R2は、 （１） ２−位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロ
ール、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾ
チオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキソベ
ンゾピランから選択される複素環、（但し、前記ピロー
ル、テトラヒドロピロール、インドールまたはインドリ
ンは場合によってはその環窒素上で下記に定義される基
R8によって置換されていてもよく、かつ前記インドー
ル、インドリン、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェンまたは４−オキソ−ベンゾピランは、場合によっ
てはそのベンゾ環において以下に定義されるR9で置換さ
れていてもよい）、または （２） フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（CH
2C6H5）、−COO（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチ
ルアミノ、−NHR10、１−ピロリジニル、またはテトラ
ゾリルで独立してモノ−またはジ置換されたフェニル、
または （３） ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アル
キル）、−Ｏ（CH2C6H5）、−COO（Ｃ１〜４アルキ
ル）、アミノ、またはジメチルアミノで独立にモノ−ま
たはジ置換されたピリジニル、または （４） −NHR11（但し、R11は下記に定義されるもので
あるか、またはR11はＮ−１位における基R10を含む７−
インダゾリルである） のいずれかであり、 R3は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フ
ェニル、またはハロゲンで独立してモノ−またはジ置換
されたフェニルであり、 R4は、独立して、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロア
ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、フェニル、−（CH2）pCN
または−（CH2）pCOO（Ｃ１〜４アルキル）であり、R5
は、独立してＣ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジル、フェニルである
か、またはＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ジ
メチルアミノ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（CH2C
6H5）、−NH（Ｃ１〜４アルキル）、−COO（Ｃ１〜４ア
ルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ピロリジノ、
モルホリノまたはハロゲンによって独立してモノ−また
はジ置換されたフェニルであり、またはR4がＣ１〜２ア
ルキルであり、R5が２−または４−位においてクロロ、
メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換され
たフェニルであり、 R6は、水素またはメチルであり、 R7は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、
−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（CH2C6H5）であ
り、 R8は、−（CH2）bCOOHであり、 R9は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ
または−NHR10であり、 R10は、水素、アセチル、Ｃ１〜４アルキル、−SO3H、
−SO2CH3、−SO2CF3または−SO2C6H5、Ｃ１〜４アルコ
キシカルボニルであり、 R11は、フェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキ
シ、Ｃ１〜４アルキルチオ、−（CH2）cCOOH、−（C
H2）cCOO（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cSCH3、−
（CH2）cSOCH3、−（CH2）cSO2CH3、−（CH2）cCONH2、
−SCH2COOH、−CONH（SO2CH3）、−CONH（SO2CF3）、−
（CH2）cN（Ｃ１〜４アルキル）２、−（CH2）cNH（SO2
CF3）、−（CH2）cN（SO2CF3）（Ｃ１〜４アルキル）、
−（CH2）cSO2NHCO（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cS
O2N（Ｃ１〜４アルキル）CO（Ｃ１〜４アルキル）、−
（CH2）cCONHSO2（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cCON
（Ｃ１〜４アルキル）SO2（Ｃ１〜４アルキル）、−（C
H2）cOR12、−（CH2）cNHR10で独立してモノ−またはジ
置換されたフェニル、または−（CH2）ｃ（テトラゾリ
ル）、−（CH2）ｃ（カルボキシアミドテトラゾリル）
または−（CH2）ｃ（ピロリジニル）でモノ置換された
フェニルであるか、またはR11は、ピリジン、またはハ
ロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチルア
ミノ、−NHR10で独立してモノ−またはジ置換されたピ
リジニルであり、R12は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
３〜６シクロアルキル、−CH2C6H5、−CH2COOH、−CH2C
ONH2、−CH2CONH（Ｃ１〜４アルキル）、−CH2CON（Ｃ
１〜４アルキル）２または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である。） R1が式（II）の基を表すときには、このような基の例
としては、R6が水素、または特にメチルであり、R7が水
素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であり、ｎが１
であるものが挙げられる。
R1が基NR4R5を表すときには、好適な基の例として
は、R4がＣ３〜６アルキル、例えばプロピル、イソプロ
ピル、シクロヘキシル、またはフェニルであり、R5がＣ
３〜６アルキル、ベンジルまたは場合によってはパラ位
がヒドロキシ、ジメチルアミノ、メトキシ、フッ素、ピ
ロリジノまたはモルホリノで置換されているフェニル、
であるものが挙げられる。この群の中では、特に有用な
R1としては、R4がプロピル、特に更に詳細にはイソプロ
ピルであり、R5がフェニル、またはパラ位がヒドロキ
シ、メトキシ、ジメチルアミノ、フッ素、またはモルホ
リノで置換されたフェニルであるものが挙げられる。
特に好適なR1基の例としては、R1が式（II）の基であ
って、R6がメチルであり、ｎが１であり、R7が水素、ヒ
ドロキシ、フッ素またはメトキシであるもの、またはR1
が基NR4R5であって、R4がプロピルまたはイソプロピル
であり、R5が場合によってはパラ位がヒドロキシ、メト
キシ、フルオロ、ジメチルアミノ、ピロリジノまたはモ
ルホリノから選択される基によって置換されているもの
が挙げられる。
R2が、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベン
ゾチオフェン、キノリンまたは４−オキソベンゾピラン
から選択される基であるときには、任意の置換基R9は水
素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミ
ノから選択された基であるのが好都合であり、好適に
は、窒素上の任意の置換基（R8）が−CH2CO2Hである。
R2が場合によって置換されたフェニル基であるときに
は、これはフェニルであるか、または、塩素、フッ素、
アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシから選択される同
一でもまたは異なるものでもよい１または２個の基によ
って置換されたフェニルであるのが好都合である。
R2が基NHR11であるときには、R11は、フェニル［場合
によっては、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチル
アミノ、トリフルオロメトキシスルホニルアミノ、Ｃ
１〜４アルコキシカルボニル、カルボキシル、1H−テト
ラゾール−５−イル、アセチルアミノまたはOR12（但
し、R12は水素、メチル、ベンジル、CH2CO2H、CH2CON
H2、CH2CONHCH3、CH2CON（CH3）２、 である）によって置換されたもの］であるか、または７
−インダゾリル基であって、Ｎ−１置換基（R10）が水
素であるものが好都合である。
R11がモノ置換フェニル基であるときには、置換基は
好都合にはメタ−位にある。
特に好適なR2基の例としては、インドール、ベンゾフ
ラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キ
ノリン、４−オキソベンゾピラン、場合によって置換さ
れたフェニル基、または基NHR11が挙げられる。R2は、
基インドール、インドリンまたはベンゾフラン、場合に
よって置換されたフェニル基、または基NHR11から選択
されるのが好都合である。更に詳細には、R2は、インド
ール場合によって置換されたフェニルまたはNHR11であ
る。
R3がＣ１〜６アルキルであるときには、好適な基の例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチルまたはイソアミルが挙げられる。
R3がＣ３〜６シクロアルキルであるときには、好適な
基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、ま
たはシクロヘキシルが挙げられる。
R3がハロゲンによって独立してモノまたはジ置換され
たフェニルであるときには、好適な基の例としては、ハ
ロゲン置換基がフッ素であるもの、例えば２−フルオロ
フェニルまたは４−フルオロフェニルが挙げられる。
特に好適なR3基の例としては、水素、メチル、シクロ
ヘキシル、２−フルオロフェニル、またはフェニル、特
にフェニルが挙げられる。
本発明による化合物の特に有用な群としては、R1が式
（II）の基（式中、R6がメチルであり、ｎが１であり、
R7が水素、フッ素ヒドロキシまたはメトキシ）、または
特にNR4R5（但し、R4はプロピルまたはイソプロピルで
あり、R5は場合によってはパラ位がヒドロキシ、メトキ
シ、フルオロ、ジメチルアミノまたはモルホリノから選
択される基によって置換されているフェニルである）で
あり、R2はフェニル（場合によっては塩素、フッ素、ヒ
ドロキシ、アミンまたはカルボニルから選択される１ま
たは２個の基によって独立に置換されているもの、NHR
11［但し、R11はフェニル（場合によっては、アミノ、
ジメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミ
ノ、カルボキシ、1H−テオラゾール−５−イル、アセチ
ルアミノ、またはOR12であって、R12が水素原子、メチ
ル、ベンジル、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CONHCH3、CH2CO
N（CH3）２、 であるものによって置換され、置換基が好ましくはメタ
−位にあるもの］、またはインドールであって、窒素原
子が場合によって基−CH2CH2Hによって置換され、かつ
そのベンゾ環が場合によって塩素、メチル、メトキシ、
ニトロ、ヒドロキシまたはアミノによって置換されてい
るものであり、R3が水素、メチル、シクロヘキシル、２
−フルオロフェニル、またはフェニルであり、または特
に２−フルオロフェニルまたはフェニルであり、Ｘがフ
ッ素であり、ｚが１であるか、または特にＸが水素であ
るものが挙げられる。
本発明の化合物の特に興味深いクラスであって、CCK
−Ａレセプターに対する極めて高いかつ選択的な親和性
並びに顕著な効果を示すものは、R2がインドール基であ
るものである。このクラスの化合物の特に好ましい群
は、インドール基が窒素原子上で基−CH2CO2Hで置換さ
れているか、または更に好ましくは窒素原子が未置換で
あり、かつインドール基のベンゾ環が場合によっては塩
素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミ
ノから選択される基によって置換されているものであ
る。
本発明の特に好ましい化合物は、1H−インドール−２
−カルボン酸＝｛１−［イソプロピル（４−メトキシフ
ェニル）カルバモイルメチル］−2,4−ジオキソ−５−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］
［1,4］ジアゼピン−３−イル｝アミド、およびその鏡
像異性体である。
本明細書で規定されているように、アルキルという用
語は、一般的には対応するアルキルの直鎖および分岐鎖
状の脂肪族異性体を意味することを意図するものであ
る。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含することを意図す
る。
シクロアルキルという用語は、本明細書で規定されて
いるように、対応するアルキルの総ての非環状異性体を
意味することを意図する。例えば、本明細書で規定され
ているように、Ｃ３〜６アルキルという用語は、シクロ
プロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのよう
な基を包含することを意図する。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Cl、BrまたはＩを意味す
ることを意図する。
基または基の一部としてのテトラゾールという用語
は、（1H）−テトラゾール−５−イル基およびその互変
異性体を指す。
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物には立体中心があ
ることを理解されるであろう。従って、本発明は、式
（Ｉ）の総ての可能な立体異性体および幾何異性体を包
含し、ラセミ化合物だけでなく、光学活性異性体も包含
する。式（Ｉ）の化合物が単一の鏡像異性体として所望
な場合には、これは最終生成物を分割することによっ
て、または異性体として純粋な出発物質または任意の好
都合な中間体から立体特異的合成によって得ることがで
きる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当
該技術分野で知られている任意の好適な方法によって行
なうことができる。例えば、E.L.Eliel著、Stereochemi
stry of Carbon Compounds（Mcgraw Hill、1962年）、
およびS.H.Wilen著、Tables of Resolving Agentsを参
照されたい。また、式（Ｉ）の化合物の互変異性体が可
能な場合には、本発明は化合物の総ての互変異性形を包
含することを意図する。
また、本発明の化合物は、薬学上許容可能なその塩ま
たは溶媒和物の形態で用いることもできることは、当業
者であれば理解されるであろう。式（Ｉ）のこの生理学
的に許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機また
は有機酸から形成される通常の塩並びに第四アンモニウ
ム酸付加塩が挙げられる。好適な塩の更に具体的な例と
しては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、マロン
酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グル
タミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、
トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙
げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自身では薬
学上許容可能なものではないが、本発明の化合物および
それらの薬学上許容可能な塩を得るための中間体として
有用な塩の調製に用いることができる。以後、本発明の
化合物の引用は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許
容可能な塩および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物はCCK−Ａアゴニスト活性を示し、CCK
−Ａレセプターに結合しかつ胆嚢収縮を完全または部分
的に刺激しおよび／または動物の実例において飼料摂取
量が減少するという点において完全または部分的にコレ
シストキニンアゴニストであること考えることができ
る。
CCK−Ａレセプターのアゴニストとしては、本発明の
化合物は、有用な食欲抑制剤であり、肥満症並びに糖尿
病または高血圧のような関連病理の治療に有利である。
更に、本明細書に開示した化合物は、肥満感を誘発し、
食欲を制御し、そして哺乳動物、特にヒト、の食物摂取
を加減して、食欲を制御し、肥満を治療し、体重の減量
を維持する新規な方法を提供する。
更に、発発明のある種の化合物は、M.PatelおよびC.
F.Spraggs,Br.J.Pharmac.,（1992）,106,275−282およ
びJ.J.ReevesおよびR.Stables,Br.J.Pharmac.,（198
5）,86,677−684に記載の操作法を用いて、モルモット
回腸から単離した縦走筋−筋層間神経叢（longitudinal
muscle−myenteric plexus）のCCK−４によって刺激さ
れた収縮およびラットから単離した胃粘膜でのペンタガ
ストリンによって促進される酸の分泌を抑制することに
よって示されるように、特定の部位特異的CCK−Ｂおよ
びガストリンレセプターに対して幾分かアゴニスト活性
も示すことがある。
CCK−ＡおよびCCK−Ｂに対する本発明の化合物の相対
的親和性は、Formosら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,261,10
56−1063,1992によって記載された既知の通常の操作法
を用いて決定することができる。
ペンタガストリンによって刺激された酸分泌のような
胃酸分泌を抑制する本発明の化合物の能力は、Hedges a
nd Parsons Journal of Physiology,1977,267,181−194
に記載の方法を用いて、意識的のある（conscrious）胃
フィステルラットで測定することができる。
特に、本発明は、治療、特にヒト医薬、に用いるため
の式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能なその塩およ
び溶媒和物を提供する。
もう一つの態様によれば、本発明は、CCKおよび／ま
たはガストリンの効果を調整することが治療上有益な疾
患を治療するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の
化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の
使用を提供する。本発明のもう一つの態様によれば、特
にCCKおよび／またはガストリンの効果を調節すること
が治療上有利な治療条件における、ヒトを含む哺乳動物
の治療法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容
可能なその塩または溶媒和物の治療上有効量を患者に投
与することを含んでなる方法が提供される。
本明細書における治療という表現は、明確な疾病また
は症状の治療だけでなく予防にも及ぶことが、当業者で
あれば理解されるであろう。更に、治療に使用するのに
必要な本発明の化合物の量は治療を行う病気の性格、お
よび患者の年齢および状態によって変わり、究極的には
主治医または獣医の裁量に任されることになる。しかし
ながら、一般的には、成人の治療に用いられる投与量
は、典型的には0.02〜5000mg/日の範囲にあり、例えば
１〜1500mg/日の範囲にある。所望な投与量は、好都合
には一回投与量とし、または適当な間隔で投与する分割
投与量、例えば１日当たり２、３、４回以上の分割投与
量とすることができる。
本発明の化合物は、化合物そのままとして投与するこ
とができるが、活性成分を薬学処方物として提供するの
が好ましい。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物また
は薬学上許容可能なその塩を、１種類以上の薬学上許容
可能なそのための担体、および場合によっては他の治療
および／または予防成分と共に含んでなる薬学処方物も
提供する。この（１または２種類以上の）担体は、処方
物の他の成分と適合性であるという意味において「許容
可能」でなければならず、その賦形剤にとって有害では
ないものでなければならない。
本発明の組成物としては、経口、経頬（buccal）、非
経口、移植または直腸投与用に具体的に処方した形態の
ものが挙げられるが、経口投与が好ましい。経頬投与に
は、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはトローチ
の形態を採ることができる。経口投与用の錠剤およびカ
プセルは、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム
（acacia）、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
澱粉粘膜、またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例
えば、ラクトース、砂糖、微晶質セルロース、トウモロ
コシ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトール）、
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、
崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸澱
粉）、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの
通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分
野で周知の方法でコーティングすることができる。
あるいは、本発明の化合物は、水性または油性懸濁
液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルな
どの経口用液体製剤に配合することができる。更に、こ
れらの化合物を含む処方物を乾燥生成物として提供し、
使用前に水または他の適当なビヒクルで構成することも
できる。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビ
トールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖
シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、
ソルビタンモノ−オレエートまたはアラビアゴム；非水
性ビヒクル（食用油を包含することができる）、例えば
アーモンド油、分留したヤシ油、油性エステル、プロレ
ングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、
例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、
またはソルビン酸などの通常の添加剤を含むことができ
る。このような製剤は、例えばカカオ脂または他のグリ
セリドのような通常の座薬用基剤を含む座薬として処方
することもできる。
更に、本発明による組成物は、注射または連続輸液に
よる非経口投与用に処方することができる。注射用処方
物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエ
マルジョンとしての形態を採ることができ、また懸濁
剤、安定剤および／または分散助剤などの処方剤を含む
ことができる。あるいは、活性成分は、粉末形態にし
て、使用前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性
物質を含まない水）で構成することができる。
本発明による組成物は、デポ（depot）製剤として処
方することもできる。このような長時間作用性処方物は
（例えば、皮下または筋肉内への）移植により、または
筋肉内注射によって投与することができる。従って、本
発明の化合物は、適当なポリマー性または疎水性材料
（例えば、許容可能な油のエマルジョンとして）または
イオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体、例えば
貧溶性塩、として処方することができる。
本発明による組成物は、活性成分0.1〜99％を含むこ
とができ、好都合には、錠剤およびカプセルには30〜95
％、液体製剤には３〜50％含むことができる。
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下において
概略仕手記載する一般的方法によって製造することがで
きる。下記の説明では、基R1〜R12およびＸは、特に断
らない限り、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。
第一の一般的方法Ａによれば、式（Ｉ）の化合物は、
式（III）のアミン： （式中、R1、R2、R3、Ｘおよびｚは、式（Ｉ）で定義し
た通りである）と、 化合物： R11Y（IV） （但し、Ｙは、基−NCO、HNCOClまたはNHCORaであり、R
aはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基
である） との反応によって製造することができる。
反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、また
はニトリル（例えば、アセトニトリル）、またはそれら
の混合物などの好適な溶媒の存在下にて、０゜〜80゜の
範囲の温度で行うのが好都合である。
Ｙが−NCOである式（IV）の化合物は購入することが
でき、または塩化メチレンなどの適当な溶媒中でアミン
H2N−R11とホスゲンまたはトリホスゲンとを反応させる
ことによって製造することができる。ＹがNHCOCLである
式（IV）の化合物も、塩化メチレンなどの適当な溶媒中
でアミンH2R11をホスゲンまたはトリホスゲンと反応さ
せることによって製造することができる。ＹがNHCORaで
あり、Raが１−イミダゾールである式（VI）の化合物
は、０〜80℃の範囲の温度（好都合には、室温）で、適
当な溶媒（ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン）中で、アミンH2N−R11をカルボニルジイミダゾー
ルで処理することによって製造される。ＹがHNCORaであ
り、Raがニトロ置換フェノキシ基である式（IV）の化合
物は、適当な溶媒（ジクロロメタン）中で０〜50℃の温
度で塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下に
て、アミンH2N−R11を適当なクロロホルメートRaCOClと
反応させることによって製造される。
もう一つの一般的方法Ｂによれば、式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｖ）の中間体： （式中、Ｙは基−NCO、−NHCOClまたはNHCORaであり、
但し、Raはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾ
ール基である）を、 アミン（VI）： H2N−R11 （VI） と、場合によっては第三アミン（例えば、トリエチルア
ミン）などの塩基の存在下で反応させることによて製造
することができる。
反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、また
はアミド（例えば、N,N−ジメチルホルムアミド）など
の適当な溶媒中で、場合によっては室温から溶媒の還流
温度までの温度で行うのが好都合である。
式（Ｖ）の化合物は、アミン（III）からin situで製
造するのが好都合である。
Ｙが基NHCORaであり、Raが１−イミダゾール基である
方法（Ｂ）の特定の態様では、イミダゾリド（Ｖ）は、
式（VI）のアミンを、前記条件下にてカルボニルジイミ
ダゾールの存在下で、式（III）の化合物： と混合することによって、in situで形成することがで
きる。
Ｙが基NHCORaであり、かつRaが置換フェノキシ基であ
る方法Ｂについては、第一アミン（VI）との反応は、第
三アミン、例えばトリエチルアミン、のような塩基の存
在下にて行うのが好ましい。
Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである方法Ｂにつ
いては、第一アミン（VI）との反応は、ハロゲン化炭化
水素のような非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、
中で行うのが好ましい。イソシアネートは、第一アミン
（VI）の添加前にin situで生成されるのが好都合であ
る。
Raが場合によって置換されたフェノキシ基である式
（Ｖ）の化合物は、第一アミン（III）から、ピリジン
のような塩基の存在で、対応するニトロ置換フェニルク
ロロホルメートとの反応によって製造することができ
る。反応は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメ
タンのような溶媒中で０〜50゜の温度で行なうことがで
きる。
Raが１−イミダゾール基である式（Ｖ）の化合物は、
式（III）の化合物と、カルボニルジイミダゾールと
を、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）ま
たはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような
適当な溶媒の存在下で、０゜〜80゜の範囲の温度（好都
合には室温）で反応させることによって製造することが
できる。
Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは塩化カルバ
モイル−NHCOClである式（Ｖ）の化合物は、第一アミン
（III）から、塩化メチレンのような適当な溶媒中でホ
スゲン（COCl2）またはトリホスゲンと反応させること
によって製造することができる。
もう一つの一般的方法Ｃによれば、式（Ｉ）の化合物
は、式（VII）の化合物： を、臭化アセチルまたは下記の式（VIII）を有するハロ
ゲン化物と反応させることによって製造することもでき
る。
R1COCH2hal （VIII） （式中、halはClまたはBrである。） 反応は、式（VII）の化合物を、N,N−ジメチルホルム
アミドのような極性の非プロトン性溶媒中で、水素化ナ
トリウムのような強塩基で処理した後、ハロゲン化アセ
チル（VIII）と反応させることによって行うのが好都合
である。
ハロゲン化アセチル（VIII）は、アミンR1−Ｈと、対
応する臭化ハロアセチルとを、ジクロロメタン中０℃
で、トリエチルアミンのような適当な塩基を用いて反応
させることによって製造される。
R1が基−NR4R5であるアミンR1−Ｈは、アミンH2N−R5
を適当なアルデヒドまたはケトンを用いて還元的アルキ
ル化によって製造することができる。
一般的方法Ｄによれば、一般式（Ｉ）の化合物は、式
（III）の中間体を、下記のような式（IX）の酸と反応
させることによって製造することもできる。
HOOC−R2 （IX） 式（III）の中間体と式（IX）の酸との反応は、ジク
ロロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（EDC）または塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィン酸（BOP）のような適当な脱水剤
の存在下で行なうことができる。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、式（III）の中
間体と、酸（IX）の活性化誘導体、例えばその酸塩化物
または混合物無水物を包含する無水物、との反応によっ
て得ることができる。
もう一つの一般的方法（Ｅ）によれば、本発明の化合
物を、別の本発明の化合物に転換することができる。例
えば、R8が基（CH2）bCO2Hである式（Ｉ）の化合物は、
R8が水素である式（Ｉ）の化合物と、化合物Br（CH2）b
COOR＊（但し、Ｒ＊はＣ１〜４アルキルである）とを水
素化ナトリウムのような強塩基の存在下で反応させた
後、通常の操作法、例えば酸または塩基性加水分解、に
よってカルボキシ保護基を除去することによって製造す
ることができる。
式（III）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物の還元
によって製造することができる。
（式中、Ｗは、CH−N3またはＣ＝Ｎ−NHPhである。） ＷがCH−N3である式（Ｘ）の化合物は、炭素または炭
酸カルシウムなどの担体上のパラジウム、または酸化白
金（IV）のような適当な触媒の存在下で水素化を行うこ
とによって、式（III）の化合物に還元することができ
る。反応は、アルカノール（例えば、エタノール）、エ
ステル（例えば、酢酸エチル）または酢酸のような溶媒
の存在下にて行うのが好都合である。
ＷがＣ＝Ｎ−NHPhである式（Ｘ）の化合物は、亜鉛お
よび酢酸を用いて反応させることによって式（III）の
化合物に還元することができる。この反応は、０〜50゜
の範囲の温度で行なうことができる。
ＷがCHN3である式（Ｘ）の化合物は、ＷがCH2である
式（Ｘ）の化合物から、水素化ナトリウムまたはカリウ
ム第三−ブトキシドのような強塩基で処理した後、トリ
−イソプロピルベンゼンスルホニルアジドまたはジ−第
三ブトキシアジドジカルボキシレートで処理することに
よって製造することができる。反応は、エーテル（例え
ば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で、−78゜〜
20゜の範囲の温度で行うのが好都合である。
ＷがＣ＝NNHPhまたはCH2である式（Ｘ）の化合物は、
エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶
媒中で、オルト−フェニレンジアミン（XI）を二酸塩化
物（XII）（但し、ＱはCH2またはＣ＝NNHPh）と反応さ
せることによって製造することができる。
ＱがＣ＝NNHPhである式（XII）の化合物は、ケトマロ
ン酸とフェニルヒドラゾンとを反応させた後、五塩化リ
ンと反応させることによって製造することができる。
式（XI）の化合物は、既知化合物であるか、または同
様な方法によって製造することができる。例えば、（X
I）の化合物は下記アミン（XIII）のアルキル化によっ
て製造することができる。
例えば、アミン（XIII）を、N,N−ジメチルホルムア
ミドのような溶媒中で、場合によってはヨウ化ナトリウ
ムの存在下にて、化合物R1COCH2hal（式中、halは塩素
または臭素である）と反応させることができる。
下記のような式（III）の中間体のもう一つの製造法
では、下記式（XIV）の中間体を水素化ナトリウムで処
理した後、N,N−ジメチルホルムアミドのような適当な
溶媒中、０℃でハロゲン化アセチル（VIII）を付加させ
て、下記式（XV）の保護された中間体を得ることを包含
する。
中間体（XV）を、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムまたは酢酸のような適当な溶媒中で、
５〜10％Pd/Cのような好適な触媒を用いて、室温で接触
水素化（40〜60psi）することによって、所望なアミン
（III）に転換する。あるいは、中間体（XVI）は、塩化
メチレン中でHBrで処理することによってアミン（III）
に転換することもできる。
中間体（XIV）は、下記式（XVI）の中間体から、ジク
ロロメタン中、トリエチルアミンを塩基として用いて、
ベンジルクロロホルメートと反応させることによって得
られる。
中間体（XVI）は、下記の方法によってフェニレンジ
アミン（XIII）から製造される。
ジアミン（XIII）と塩化−メトキシベンゾイルとの反
応の後、形成したアミドを水素化アルミニウムで還元す
ることによって、Ｎ−保護ジアミン（XVII）が得られ
る。
化合物（XVII）と二酸塩化物（XII;QはＣ＝NNHPhであ
る）との反応の後、亜鉛および酢酸を用いて還元する
と、下記アミン（XVIII）が得られる。
式（XVIII）の化合物は、Ce（NO2）6NH4（硝酸アンモ
ニウム第二セリウム）と反応させることによって所望な
化合物（XVI）に転換することができる。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不整炭素原子を
含み、すなわち、置換尿素基が結合しているジアゼピン
環の炭素原子を含む。式（Ｉ）の化合物の特異的な鏡像
異性体は、キラルHPLCのような通常の操作法を用いてラ
セミ化合物を分割することによって得ることができる。
あるいは、所望な鏡像異性体は、アミン（III）から式
（Ｉ）の化合物を製造する目的で前記の方法のいずれか
を用いて式（III）の対応する鏡像異性体アミンから製
造することができる。アミン（III）の鏡像異性体は、
適当な光学活性酸による塩形成などの通常の操作法を用
いてまたは調製用ラセミHPLCによってラセミ体アミン
（II）から製造することができる。
実施例 下記の実施例は、本発明の幾つかの特定の化合物の合
成を例示し、一般的方法Ａ〜Ｅの特定の適用を更に例示
する目的で記載するものである。従って、下記の実施例
は本明細書で意図した発明の範囲を制限するものではな
い。
一般的操作法 特に断らない限り、総ての出発物質は供給業者から得
て、更に精製を行なうことなく使用した。下記の溶媒お
よび試薬は、頭字語によって記載した。テトラヒドロフ
ラン（THF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジクロ
ロメタン（DCM）、トリフルオロ酢酸（TFA）、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、1,1−カルボニルジイミダゾール
（CDI）、イソブチルクロロホルメート（iBuCF）、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）、Ｎ−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール（HOBT）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ED
C）、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸（BOP）、第三ブチルオキシカルボニル（B
OC）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）。
1HNMRスペクトルは、Varian VXR−300またはVarian U
nity−300装置で記録した。化学シフトは、百万分率（p
pm、ｄ単位）で表す。カップリング定数はヘルツ（Hz）
の単位である。開裂パターンは、ｓ、一重線;d、二重
線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、幅広い、として
表す。
低分解能マススペクトル（MS）は、JOEL JMS−AX505H
A、JOEL SX−102またはSCIEX−APIiiiスペクトロメータ
ーで記録した。総てのマススペクトルは、電子スプレー
イオン化（ESI）、化学イオン化（CI）、電子衝撃（E
I）または迅速原子衝撃（FAB）法により、陽イオンモー
ドで測定した。赤外（IR）スペクトルは、1mm NaClセ
ルを用いて、Nicolet 510 FT−IRスペクトロメーターで
得た。旋光度は、Perkin−Elmer 241旋光計で記録し
た。総ての反応は、紫外光線、７％エタノール性ホスホ
モリブデン酸またはｐ−アニスルデヒド溶液を用いて可
視化した0.25 mm E.Merckシリカゲルプレート（60F−25
4）上で、観察した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィは、シリカゲル（230〜400メッシュ、Merck）上で行
った。
生成物は、Delta−pakラジアル圧縮カートリッジを備
えたWaters Model 3000 Delta Prepを用いて、調製用の
逆相高圧液体クロマトグラフィ（RP−HPLC）で精製し
た。線形グラディエントを総ての場合に用い、流速は10
0ml/分（t0＝5.0分）であった。総ての溶媒は、0.1％ト
リフルオロ酢酸（TFA）を含んでいた。分析純度は、Wat
ers 990ダイオードアレイスペクトロメーター（ｔレン
ジ、200〜400nM）を備えたWatere 600E装置で評価し
た。定常相はVydac C18カラム（5m,4.6mm×250mm）であ
った。流速は、1.0〜1.5ml/分（t0＝2.8または3.0分）
であり、溶媒系は、上記と同様であった。データーは、
tr、保持時間／分（時間に対するアセトニトリル％）と
して記録した。
上記の一般的方法Ａ〜Ｅを用いて、本発明の下記の化
合物を作成した。
実施例１ ２−［2,4−ジオキソ−５−フェニル−３−（３−フェ
ニル−ウレイド）−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド １−（2,4−ジオキソ−１−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］−ジアゼピン−３
−イル）−３−フェニル尿素（0.100g）をN,N−ジメチ
ルホルムアミド（2ml）に溶解して３℃に冷却したもの
に、水素化ナトリウム（0.0104g、60％懸濁液／鉱油）
を攪拌しながら加えた。混合物を20分間攪拌した後、２
−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセトアミ
ド（0.0656g）を一度に加えた。生成する混合物を周囲
温度で一晩攪拌した。粗反応混合物を調製用RP−HPLCに
よって精製し、0.1％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む60
〜72％アセトニトリル／水でグラディエント溶出を100m
l/分の流速で30分間行った。所望な物質を含む画分を合
わせて、冷凍および凍結乾燥し、標記化合物（0.0653
g）を白色粉末として得た。1H NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.95（d,J＝7.3Hz,3H）,0.98（d,H＝7.3Hz,3H）,
4.19（d,J＝16.6Hz,1H）,4.48（d,J＝16.9Hz,1H）,4.79
（m,1H）,5.04（d,J＝7.8Hz,1H）,6.87〜6.92（m,1H）,
6.95（d,J＝7.6Hz,1H）,7.18〜7.57（m,17H）,9.14（s,
1H）;MS（FAB）:m/z＝562（MH+）;TLC（CH2Cl2/CH3OH,1
9:1）:Rf＝0.19;RP−HPLC（Vydac C−18,25cm×4.6mm;
0.1％TFA緩衝液を含む60〜72％CH3CN/H2O,30分;1ml/
分）:tr＝17.5分（t0＝2.5分）;m.p.:230〜235℃。
標記化合物の鏡像異性体（0.014）は、Pirke共有結合
性（Ｌ）−フェニルグリシンカラム、25cm×10.0mm上
で、メタノール／水（80:20）のイソクラクティック（i
socractic）溶離剤を用いて分離した。最初に溶出した
エナンシオポード（enantiopode）に相当する４回の注
入からの画分を合わせて、減圧下で蒸発させ、鏡像異性
体１を白色粉末として得た。同様に、第二に溶出したエ
ナンシオポードに相当する画分を合わせて、減圧下で蒸
発させ、鏡像異性体２を白色粉末として得た。
鏡像異性体1:キラルHPLC（Pirkle共有結合性（Ｌ）−フ
ェニルグリシン、25cm×4.6mm;CH3OH/H2O（78:22）イソ
クラティック;1.5ml/分）:tr＝14.5分（t0＝２分）;MS
（FAB）:m/z＝562.1（MH+）。
鏡像異性体2:キラルHPLC（Pirkle共有結合性（Ｌ）−フ
ェニルグリシン、25cm×4.6mm;CH3OH/H2O（78:22）イソ
クラティック;1.5ml/分）:tr＝18分（t0＝２分）;MS（F
AB）:m/z＝562.1（MH+）。
実施例２ 1H−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル
−フェニル−カルバモイルメチル）−2,4−ジオキソ−
５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−３−イル］−アミド ２−（３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピ
ン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセ
トアミド（0.116g）を周囲温度でN,N−ジメチルホルム
アミド（5ml）に溶解して激しく攪拌したものに、イン
ドール−２−カルボン酸（0.0423g、0.262ミリモル）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.0354g）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（0.0503g）を連続して加えた。トリ
エチルアミン（８滴）を滴加し、溶液の塩基性（pH＝
９）を保持した。生成する混合物を、周囲温度で５時間
攪拌した。溶媒を真空留去して黄色油状生成物を得て、
これをシリカゲル（9g）上で酢酸エチルとヘキサンの混
合物（2:3、200ml）の溶離液でフラッシュクロマトグラ
フィにより精製した。所望な生成物を含む画分を合わせ
て、真空留去して、標記化合物（0.141g）を白色発泡生
成物として得た。1H NMR（300MHz,CDCl3）:d1.06（d,J
＝7.3Hz,3H）,1.09（d,J＝7.3Hz,3H）,4.22（d,J＝16.6
Hz,1H）,4.40（d,J＝16.4Hz,1H）,5.02（m,1H）,5.50
（d,J＝7.1Hz,1H）,7.02（d,J＝8.1Hz,1H）,7.10〜7.47
（m,16H）,7.57（d,J＝6.8Hz,1H）,7.67（d,J＝7.8Hz,1
H）,9.29（brs,1H）;MS（FAB）:m/z＝586.0（MH+）;TLC
（EtOAc/ヘキサン（2:3））:Rf＝0.16;RP−HPLC（Vydac
C−18,25cm×4.6mm;0.1％TFA緩衝液を含む51〜60％CH3
CN/H2O;30分;1ml/分）:tr＝19.5分（t0＝３分）。
実施例３ 1H−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル
−（４−メトキシフェニル）カルバモイルメチル］−2,
4−ジオキソ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン−３−イル｝−ア
ミド ２−（３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピ
ン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキ
シ−フェニル）−アセトアミド（500mg）をN,N−ジメチ
ルホルムアミド（15ml）に溶解したものに、インドール
−２−カルボン酸（174mg）、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（143mg）、および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（.203
g）を連続して攪拌しながら周囲温度で加えた。生成す
る混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去
して黄色油状生成物を得て、これを酢酸エチル（75ml）
に吸収させ、水で洗浄し（２×30ml）、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過して、減圧下にて濃縮して、褐色発泡
生成物を得た。粗生成物を、Delta−Pak C−18カラム上
で調製用HPLCクロマトグラフィによって、0.1％トリフ
ルオロ酢酸を含む50％〜60％アセトニトリル／水の線形
グラディエントで100ml1分の流速で30分間かけて溶出す
ることによって精製した。適当な画分を合わせて、冷凍
し、凍結乾燥して、標記化合物（.550g）のTFA塩を白色
粉末として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:d1.06（m,6H）,3.85（s,3
H）,4.27（d,J＝16.6Hz,1H）,4.34（d,J＝16.6Hz,1H）,
4.99（m,1H）,5.51（d,J＝7.4Hz,1H）,6.96〜7.42（m,1
7H）,7.66（m,2H）,9.54（br s,1H）； TLC（ジクロロメタン／メタノール（9:1））:Rf＝0.64; MS（FAB）:m/z＝616.2（MH+）（C36H33N5O5に対する計
算値）。
実施例４ ２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメ
チル）−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン−３−
イルカルバモイル］−インドール−１−イル−酢酸 1H−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピ
ル−フェニル−カルバモイルメチル）−2,4−ジオキソ
−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−３−イル］−アミド（0.101
g）を３℃に冷却したN,N−ジメチルホルムアミド（3m
l）に溶解して激しく攪拌したものに、水素化ナトリウ
ム（0.0083g）（鉱油の60％懸濁液）を加えた。20分後
に、第三ブチルブロモアセテート（0.0336g）を加え
た。生成する混合物を氷浴で冷却しながら90分間撹拌し
た後、周囲温度まで徐々に加温し、一晩攪拌した。溶媒
を減圧留去して褐色油状生成物を得て、これをジクロロ
メタン（30ml）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（20ml）および塩水（20ml）で連続して洗浄した。生
成する溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減
圧留去すると、黄色油状生成物（0.142g）を得て、これ
をシリカゲル（9g）上でフラッシュクロマトグラフィに
より酢酸エチルおよびヘキサン（1:2,200ml）の混合物
の溶離剤を用いて精製した。所望な生成物を含む画分を
合わせて、蒸発させると、２−［１−（イソプロピル−
フェニル−カルバモイルメチル）−2,4−ジオキソ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−３−イルカルバモイル｝−
酢酸第三ブチルエステル（.092g）を白色発泡生成物と
して得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:d1.07（d,J＝4.9Hz,3H）,1.0
9（d,J＝4.6Hz,3H）,1.37（s,9H）,4.17（d,J＝16.6Hz,
1H）,4.44（d,J＝16.9Hz,1H）,5.01（m,1H）,5.18（d,J
＝17.1Hz,1H）,5.24（d,J＝18Hz,1H）,5.47（d,J＝7.6H
z,1H）,7.01（dd,J＝1.2,8.3Hz,1H）,7.13〜7.51（m,17
H）,7.57（d,J＝7.3Hz,1H）,7.67（d,J＝7.8Hz,1H）;MS
（FAB）:m/z＝700.2（MH+）;TLC（EtOAc/ヘキサン,2:
3）:Rf＝0.35;RP−HPLC（Vydac C−18,25cm×4.6mm;0.1
％TFA緩衝液を含む60〜70％CH3CN/H2O,30分;1ml/分）:t
r＝17.5分（t0＝３分）。
｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイ
ルメチル）−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン−
３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル｝−酢
酸第三ブチルエステル（0.072g）を周囲温度でジクロロ
メタン（4ml）に溶解したものに、トリフルオロ酢酸
（1.5ml）を攪拌しながら徐々に加えた。反応混合物を3
0分間撹拌した後、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸
を減圧留去すると、透明なガラス状生成物を得た。この
ガラス状生成物をＣ−18カラム上で調製用RP−HPLCによ
り、0.1％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む45〜55％アセ
トニトリル／水の100ml/分の流速で30分間のグラディエ
ント溶出によって精製した。所望な物質を含む画分を合
わせて、冷凍して凍結乾燥すると、標記化合物（0.050
g）を白色粉末として得た。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:d1.07（d,J＝4.4Hz,3H）,1.1
0（d,J＝4.4Hz,3H）,4.23（d,J＝16.6Hz,1H）,4.40（d,
J＝16.6Hz,1H）,5.01（m,1H）,5.06（s,2H）,5.44（d,J
＝7.1Hz,1H）,7.03（dd,J＝1.2,8.1Hz,1H）,7.17〜7.52
（m,17H）,7.67（d,J＝8.1Hz,1H）,7.74（d,J＝7.1Hz,1
H）;MS（ES）:m/z＝644.2（MH+）;TLC（CH2Cl2/CH3OH
（19:1）:Rf＝0.15;RP−HPLC（Vydac C−18,25cm×4.6m
m;0.1％TFA緩衝液を含む45〜55％CH3CN/H2O,30分;1ml/
分）:tr＝22分（t0＝３分）。
実施例５ ２−（2,4−ジオキソ−５−フェニル−３−｛３−［３
−（1H−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ウレ
イド｝2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジ
アゼピン−１−イル）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル
アセトアミド ２−（３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピ
ン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−ア
セトアミド（.070g）を周囲温度でテトラヒドロフラン
（3ml）に溶解して激しく攪拌したものに、1,1−カルボ
ニルジイミダゾール（.025g）を一度に加えた。生成す
る混合物を、周囲温度で90分間攪拌した。３−（2H−テ
トラゾール−５−イル）フェニルアミン塩酸塩（31.3m
g）を一度に加え、反応混合物を還流温度まで一晩加熱
した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、黄色油
状生成物とした。この油状生成物をＣ−18カラム上で0.
1％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む43〜53％アセトニト
リル／水で、100ml/分の流速で30分間グラディエント溶
出を行なう調製用RP−HPLCによって精製した。所望な物
質を含む画分を合わせて、冷凍し、凍結乾燥すると、標
記化合物を白色粉末（50mg）として得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）:d0.96（d,J＝7.3Hz,3H）,
0.98（d,J＝7.3Hz,3H）,4.20（d,J＝16.8Hz,1H）,4.49
（d,J＝17.1Hz,1H）,4.79（m,1H）,5.06（d,J＝7.3Hz,1
H）,6.98（m,2H）,7.24〜7.55（m,17H）,8.17（s,1H）,
9.44（s,1H）;MS（FAB）:m/z＝630.2（MH+）（C34H31N9
O4に対する計算値＝629.2502）;TLC（CH2Cl2/CH3OH（9:
1）:Rf＝0.24;RP−HPLC（Vydac C−18,25cm×4.6mm;0.1
％TFA緩衝液を含む43〜53％CH3CN/H2O,30分;1ml/分）:t
r＝15分（t0＝３分）。
実施例６ ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモ
イルメチル）−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン
−３−イル］−ウレイド｝安息香酸エチルエステル ３−エトキシルカルボニルフェニルイソシアネート
（124mg）をジクロロメタン（3ml）に溶解したものに、
２−（３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン−
１−イル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセトアミ
ド（288mg）をジクロロメタン（3ml）に溶解したものに
加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌した。ジクロ
ロメタンを真空留去し、残渣をアセトニトリルに懸濁
し、還流温度で１時間攪拌しながら加熱した。０℃に冷
却したところ、化合物40が沈澱した。濾液を冷アセトニ
トリルで洗浄すると、標記化合物を白色固形生成物とし
て得た（312mg,76％）。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）:d9.4（s,1H）,8.05（s,1
H）,7.6〜6.9（m,18H）,5.05（d,9Hz,1H）,4.8（m,1
H）,4.48（d,16Hz,1H）,4.3（dd,6.8Hz,2H）,4.18（d,1
5.8Hz,1H）,1.27（t,7.2Hz,3H）,0.96（m,6H）;MS（FA
B）＝634（MH+）。
実施例７ ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモ
イルメチル）−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン
−３−イル］−ウレイド｝安息香酸 ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバ
モイルメチル）−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピ
ン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸エチルエステル
（312mg,0.493モル）をメタノール（23ml）およびテト
ラヒドロフラン（10ml）に溶解したものを、還流温度ま
で加熱した。５％炭酸カリウム水溶液（6.5ml）を加え
て、還流を2.5時間継続した。反応混合物を真空下にて
濃縮し、残渣を中和し、1N HClおよび水で粉砕したと
ころ、粗生成物を得た。この粗生成物を酢酸エチル（20
ml）に溶解して、還流温度まで３時間加熱した後、冷却
した。精製する沈澱を濾別し、真空下にて乾燥したとこ
ろ、標記化合物を白色固形生成物（225mg,75％）として
得た。1 H NMR（300MHz,d6−DMSO）:d9.4（s,1H）,8.05（s,1
H）,7.6〜6.9（m,18H）,5.05（d,9Hz,1H）,4.8（m,1
H）,4.48（d,16Hz,1H）,4.18（d,15.8Hz,1H）,0.96（m,
6H）;MS（FAB）＝606（MH+）。
上記の実施例は、本発明の化合物を製造するための合
成的方法を一層よく例示する目的で記載したものであ
る。また、本明細書に記載の一般的方法で用いられる特
定の中間体は、下記の方法で製造することができる。
中間体１ ２−（フェニルヒドラゾノ）−マロン酸 ケトマロン酸一水和物（29.33g）を周囲温度でエタノ
ール（140ml）および水（300ml）に溶解して激しく攪拌
したものに、フェニルヒドラジン（23.3g）を40分間か
けて滴加した。生成するスラリーを、周囲温度で一晩攪
拌した。固形生成物を濾別して、冷水（100ml）および
エタノール（25ml）で連続して洗浄し、風乾した。次い
で、75℃で一晩真空オーブンで乾燥したところ、黄色固
形生成物（42.38g）として標記化合物を得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）:d 7.12（t,1H）,7.35〜
7.48（m,4H）;m.p.:155〜157℃（分解）。
中間体２ ２−（ウェニルヒドラゾノ）−プロパンジオイルジクロ
リド 中間体１（14.73g）を５℃のクロロホルム（90ml）に
加えて攪拌したスラリーに、五塩化リン（36.84g）を少
しずつ20分間で加えた。加え終わったならば、溶液を室
温まで加温し、１時間攪拌し、続いて還流温度まで３時
間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、生成する沈澱を濾別
し、冷ヘキサン（50ml）で洗浄し、真空で一晩乾燥する
と、鮮やかな黄色固形生成物として標記化合物（13.4
g）を得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）:d 7.12（t,1H）,7.20〜
7.56（m,4H）;m.p.:135〜138℃（分解）。
中間体３ ４−メトキシ−Ｎ−（２−フェニルアミノフェニル）ベ
ンズアミド Ｎ−フェニル−1,2−フェニレンジアミン（20.15g）
をジクロロメタン（325ml）およびトリエチルアミン（1
1.07g）に溶解して激しく攪拌したものを、窒素雰囲気
下にて氷／アセトン浴中で冷却した。塩化ｐ−アニソイ
ル（18.66g）をジクロロメタン（100ml）に溶解したも
のを、温度を＜５℃に保持しながら、20分間で滴加し
た。反応混合物を周囲温度まで暖め、２時間攪拌した。
有機溶液を水（200ml）、2N HCl水溶液（80ml）および
飽和塩溶液（160ml）で連続して洗浄した後、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、シリカのパッド（150mg）を通過さ
せた。シリカを酢酸エチル（１リットル）で溶出し、溶
離剤をを真空留去し、ピンク色固形生成物とした。この
固形生成物を一晩エチルエーテル（350ml）で粉砕し、
氷浴で冷却し、濾過して、真空間挿すると、薄ピンク色
の固形生成物（21.67g）として標記化合物を得た。1 H（300MHz,CDCl3）:d 3.82（s,3H）,5.75（br s,1
H）,6.80〜6.91（m,5H）,7.12〜7.29（m,5H）,7.62（d,
J＝8.8Hz,2H）,8.15（dd,J＝1.7,7.8Hz,1H）,8.36（s,1
H）;TLC（EtOAc/Hex,1:4）:Rf＝0.24;m.p.:148〜150
℃。
中間体４ Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ′−フェニル−ベン
ゼン−1,2−ジアミン 水素化アルミニウムリチウム（1.0g）を５℃に冷却し
たTHF（40ml）に溶解して攪拌したものに、４−メトキ
シ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−フェニル）−ベンズア
ミド（5.0g）をTHF（30ml）に溶解したものを45分間で
加えた。添加し終わった後、反応混合物を還流温度まで
1.5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、過剰の水素
化アルミニウムリチウムを水素の発生が止むまでエタノ
ールで分解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100m
l）を加え、生成する溶液を酢酸エチル（３×100ml）で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、シリカのパッドで濾過した。シリカパッドを酢酸エ
チル（500ml）で洗浄し、有機画分を合わせた。濾液を
真空留去して褐色油状生成物とし、これを放置したとこ
ろ固化し、標記化合物（4.78g）を得た。1H（300MHz,CD
Cl3）:d 3.79（s,3H）,4.27（s,2H）,4.52（br s,1
H）,5.08（s,1H）,6.67〜6.74（m,4H）,6.79〜6.86（m,
3H）,7.04〜7.24（m,6H）;TLC（EtOAc/Hex（1:4））:Rf
＝0.57。
中間体５ １−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３−
（フェニルヒドラゾノ）−1,5−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−2,4−ジオン 中間体４（4.86g）をTHF（40ml）に溶解したもの、お
よび２−（フェニルヒドラゾノ）プロパンジオイルジク
ロリド（5.58g）をTHF（40ml）に溶解したものを、氷／
メタノール浴中で攪拌しながら同時に30分間で滴加し
た。溶液を室温まで暖め、一晩攪拌した。黄色沈澱を濾
別し、冷THF（40ml）で洗浄し、風乾し、一晩真空乾燥
したところ、黄色固形生成物として標記化合物（6.23
g）を得た。1H（300MHz,CDCl3）:d 3.78（s,3H）,4.69
（d,J＝14.7Hz,1H）,5.76（d,J＝14.9Hz,1H）,6.80〜6.
87（m,3H）,7.02〜7.12（m,4H）,7.19〜7.40（m,11H）,
11.19（s,1H）;MS（FAB）:m/z＝477.0（MH+）;TLC（EtO
Ac/Hex,1:4）:Rf＝0.18。
中間体６ ３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェ
ニル−1,5−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン−
2,4−ジオン 亜鉛末（6.49g）を10℃まで冷却した酢酸（50ml）中
で激しく攪拌したスラリーに、１−（４−メトキシベン
ジル）−５−フェニル−３−（フェニルヒドラゾノ）−
1,5−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン−2,4
−ジオン（5.75g,12.1ミリモル）を酢酸（30ml）に懸濁
したスラリーを15分間で加えた。添加を終わった後、溶
液を室温まで加温して、３時間攪拌した。亜鉛を濾別
し、酢酸エチル（75ml）で洗浄した。濾液を真空で濃縮
し、H2O（60ml）と酢酸エチル（100ml）とに分配した。
pHを飽和炭酸ナトリウム水溶液で９に調製し、相を分離
した。水相を酢酸エチル（２×75ml）で抽出し、有機層
を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真
空で濃縮したところ、黄色油状生成物を得て、これを真
空乾燥したところ、標記化合物（4.79g）を得た。
NMR（300MHz,CDCl3:d3.05（s,2H）,3.75（s,3H）,4.35
（s,1H）,4.64（d,J＝14.7Hz,1H）,5.82（d,J＝14.7Hz,
1H）,6.59〜6.85（m,6H）,7.06〜7.29（m,6H）,7.51
（d,J＝7.4Hz,1H）;MS（FAB）:m/z＝388.2（MH+）;TLC
（CH2Cl2/CH3OH（9:1））:Rf＝0.50。
中間体７ ３−アミノ−１−フェニル−1,5−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−2,4−ジオン ３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フ
ェニル−1,5−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン
−2,4−ジオン（0.50g）を周囲温度でアセトニトリル/H
2O（9:1,12ml）に溶解して攪拌したものに、硫酸アンモ
ニウム第二セリウム（1.84g）を少しずつ10分間で加え
た。溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、
生成する固形生成物を飽和炭酸カリウム水溶液（40ml）
とエタノール（60ml）とに分配した。これらの相を分離
し、水性相をエタノール（４×50ml）で抽出した。エタ
ノール部分を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空濃縮し、褐色固形生成物を得た。この固形生成物を沸
騰CH2Cl2（10×60ml）で徹底的に抽出し、有機相を合わ
せて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮し、
褐色固形生成物として標記化合物（0.30g）を得た。1 H（300MHz,DMSO−d6）:d 1.98（br s,2H）,4.08（s,
1H）,6.86（d,J＝8.4Hz,1H）,7.11〜7.46（m,8H）,10.7
8（br s,1H）;13C（75.429MHz,DMSO−d6）:d 56.98,1
23.41,126.22,126.51,127.34,128.30,128.89,130.15,13
2.29,134.42,142.36,168.13,169.39;MS（FAB）:m/z＝26
8.10（MH+）;TLC（CH2Cl2/CH3OH,15:1）:Rf＝0.21。
中間体８ １−（2,4−ジオキソ−１−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］［1,4］−ジアゼピン−３−
イル）−３−フェニル尿素 ３−アミノ−１−フェニル−1,5−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−2,4−ジオン（0.398g）をジ
クロロメタン（5ml）に懸濁させたスラリーに、フェニ
ルイソシアネート（0.177g）を周囲温度で攪拌しながら
徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した
後、クリーム色の沈澱を濾過により分離し、標記化合物
（0.413g）を得た。1 H（300MHz,DMSO−d6）:d 4.97（d,J＝7.5Hz,1H）,6.8
8〜6.97（m,3H）,7.13〜7.47（m,12H）,9.16（s,1H）,1
0.78（br s,1H）;TLC（CH2Cl2/CH3OH,19:1）:Rf＝0.2
1。
中間体９ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（２−フェニル
アミノフェニルアミノ）−アセトアミド Ｎ−フェニルフェニレンジアミン（9.2g）をDMFに溶
解したものおよび２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
フェニルアセトアミド（12.7g）をDMF（200ml）に溶解
したものに、炭酸カリウム（6.9g）を加え、混合物を一
晩攪拌した。DMFを真空留去し、残渣を酢酸エチル（400
ml）に溶解して、1N HCl水溶液（４×250ml）で徹底し
て洗浄した。有機相を水（２×200ml）で洗浄し、乾燥
して、蒸発させたところ、アルキル化粗生成物17.8gを
得た。この油状生成物を、シリカゲル（600g）上で溶離
剤として最初にCHCl3（8000ml）を、次にヘキサン：酢
酸エチル（2:1,8000ml）を用いてクロマトグラフィによ
って精製し、標記化合物（10g）を油状生成物として得
た。1H−NMR（300MHz,CDCl3）:d 7.42〜6.8（m,14H）,
6.36（d,1H）,4.95（m,1H）,3.22（s,2H）,1.05（d,6
H）;MS（FAB）＝360（MH+）;TLC,Rf＝0.18（CHCl3）。
中間体10 ２−［2,4−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニル
ヒドラゾノ）−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,4］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−フェニルアセトアミド Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（２−フェニ
ルアミノフェニルアミノ）−アセトアミド（10g）およ
び２−（フェニル−ヒドラゾノ）−プロパンジオイルジ
クロリド（6.83g）を、それぞれTHF（100ml）に溶解し
て、攪拌しながら同時に０℃のTHF（100ml）を入れたフ
ラスコに窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を室温ま
で加温し、４時間攪拌した。THFを真空留去し、残渣を
酢酸エチル（200ml）に溶解した。酢酸エチル溶液を10
％炭酸ナトリウム水溶液（２×200ml）および水（２×2
00ml）で洗浄し、乾燥して（Na2SO4）、真空にて濃縮し
た。残渣の発泡生成物をジエチルエーテル（50ml）で処
理し、鮮明な黄色固形生成物（7.5g）として標記化合物
を沈澱した。母液を濃縮して、褐色発泡生成物（2.5g）
とした。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:d 11.4および10.85（s,1
H）,7.6〜6.8（m,19H）,5.05（m,1H）,4.4（m,2H）,1.0
5（m,6H）;MS（FAB）＝532（MH+）;TLC,Rf＝0.19（ヘキ
サン：酢酸エチル,2:1）。
中間体11 ２−（３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン−
１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセトア
ミド ２−［2,4−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニ
ルヒドラゾノ）−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,4］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−フェニルアセトアミド（7.5g）を０℃に冷却した氷
酢酸に懸濁してスラリーとしたものに亜鉛末（9.1g）を
少しずつ加えた。反応物を室温まで加温し、更に１時間
攪拌した。亜鉛をセライトパッドを通して濾過し、氷酢
酸を真空留去した。残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解
し、10％炭酸ナトリウム水溶液（２×100ml）および水
（２×100ml）で洗浄し、乾燥して（Na2SO4）、留去し
て褐色油状生成物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルで
粉砕すると、薄褐色粉末（6.3g）として標記化合物を得
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:d 7.6〜6.8（m,14H）,5.05
（m,1H）,4.3〜4.0（m,3H）,1.05（d,6H）;MS（FAB）＝
448（MH+）;TLC,Rf＝0.25（クロロホルム：メタノール,
9:1）。
中間体12 ２−（３−アミノ−2,4−ジオキソ−５−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［1,4］ジアゼピン
−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ
−フェニル）−アセトアミド ２−［2,4−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニ
ルヒドラゾノ）−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,4］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（4.28
g）を周囲温度の酢酸（50ml）に溶解して攪拌したもの
に、亜鉛末（4.11g）を加え、３時間攪拌した。亜鉛を
濾去し、濾液を真空で濃縮し、生成する油状生成物を水
（60ml）と酢酸エチル（100ml）とに分配した。6N水酸
化ナトリウムでpHを８に調整し、相を分離した。水性相
を酢酸エチル（２×75ml）で抽出し、有機相を合わせ
て、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、真空濃縮し
て、黄色発泡生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲ
ル（80g）上でフラッシュクロマトグラフィにより、酢
酸エチル（260ml）（不純物を除去するため）および塩
化メチレン／メタノール（19:1,200ml）（生成物を溶出
するため）で連続して溶出して精製した。適当な画分を
合わせて、濃縮すると、黄色発泡生成物として標記化合
物（2.58g）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:d 1.08（d,J＝6.6Hz,6H）,
2.22（br s,2H）,3.85（s,3H）,4.12〜4.35（m,3H）,
5.01（m,1H）,6.91〜7.00（m,3H）,7.12（m,2H）,7.22
〜7.43（m,8H）;TLC（CH2Cl2/CH3OH（19:1）:Rf＝0.2
5。
中間体13 ２−［2,4−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニル
−ヒドラゾノ）−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,4］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）
−２−（２−フェニルアミノフェニルアミノ）−アセト
アミド（3.00g）をTHF（30ml）に溶解したもの、および
２−（フェニル−ヒドラゾノ）プロパンジオイルジクロ
リド（1.89g）をTHF（30ml）に溶解したものを、氷／メ
タノール浴で攪拌しながら同時に30分間で加えた。添加
を終えた後、溶液を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。
溶媒を減圧留去し、生成する油状生成物を酢酸エチル
（250ml）に吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮
すると、黄色発泡生成物として標記化合物（4.28g）を
得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:d 1.13（m,6H）,3.87（s,3
H）,4.17〜4.55（m,2H）,5.05（m,1H）,6.88〜7.60（m,
18H）,10.68（s,0.5H）,11.44（s,0.5H）;TLC（EtOAc/H
ex（2:3）:Rf＝0.38。
中間体14 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−
２−（２−フェニルアミノ−フェニルアミノ）−アセト
アミド Ｎ−フェニル−ベンゼン1,2−ジアミン（3.08）をDMF
（35ml）に溶解したものに、炭酸カリウム（2.31g）の
２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−
フェニル）−アセトアミド（4.79g9を加え、周囲温度で
18時間攪拌した。溶媒を真空留去し、生成する油状生成
物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、1N HCl（４×100m
l）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮すると、褐色油状生成物を得た。この油状生成物をシ
リカゲル（70g）上で酢酸エチル／ヘキサン（1:4,1リッ
トル）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを施し
た。所望な生成物を含む画分を合わせて、減圧濃縮する
と、褐色発泡生成物（3.95g）として標記化合物を得
た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:d 1.05（d,J＝6.9Hz,6H）,
3.44（s,2H）,3.87（s,3H）,4.97（m,1H）,5.37（br
s,1H）,6.36（d,J＝7.4Hz,1H）,6.69（t,1H）,6.71〜7.
21（m,11H）。TLC（EtOAc/Hex（1:4））:Rf＝0.18。
中間体15 ２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−
フェニル）−アセトアミド イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
（25.11g）をジクロロメタン（250ml）に溶解したもの
に、トリエチルアミン（15.38g）を周囲温度で攪拌しな
がら加えた。溶液を氷浴（＜３℃）中で冷却し、ブロモ
アセチルブロミド（30.68g）をジクロロメタン（100m
l）に溶解したものを氷浴中で攪拌および冷却を行ない
ながら45分間で滴加した。反応混合物を一晩周囲温度で
攪拌し、0.3N HCl（300ml）および塩水（300ml）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧留去
すると、暗褐色油状生成物を得た。この油状生成物をシ
リカゲルのパッド（150g）で濾過し、これを酢酸エチル
／ヘキサン（1:1,900ml）で溶出させ、濾液を減圧下に
て蒸発させると、褐色油状生成物として標記化合物（4
1.05g）を得て、これは放置すると結晶した。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:d 1.04（d,J＝6.8Hz,6H）,
3.53（s,2H）,3.84（s,3H）,4.93（m,1H）,6.93（d,J＝
9.1Hz,2H）,7.10（d,J＝9.1Hz,3H）。TLC（EtOAc/ヘキ
サン（3:17））:Rf＝0.18。
中間体16 イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン ４−メトキシ−フェニルアミン（1.24g）を周囲温度
でメタノール（15ml）に溶解攪拌したものに、氷酢酸
（415mg）、アセトン（669mg）、および1Mシアノホウ水
素化ナトリウム/THF（12.7ml）を連続して加えた。反応
混合物を、一晩室温で攪拌した。pHを6N HClで２に調
整し、30分間撹拌した後、過剰のシアノホウ水素化ナト
リウムを完全に分解した。次いで、pHを1N NaOHで8.5
に調整し、生成する溶液をジエチルエーテル（２×50m
l）および酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機抽出物
を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減
圧濃縮すると、黄色油状生成物として標記化合物（1.42
g）を得た。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:d 1.18（d,J＝6.1Hz,6H）,
2.92（br s,1H）,3.55（m,1H）,3.75（s,3H）,6.57
（d,J＝9.1Hz,2H）,6.78（d,J＝8.8Hz,2H）。TLC（EtOA
c/Hex（2:3））:Rf＝0.72。
中間体17 ３−アミノベンゼンアセトニトリル ３−ニトロベンゼンアセトニトリル（8.0g）をEtOH
（100ml）に溶解したものを、１気圧、室温にて５％パ
ラジウム／炭素（0.8g）上で４時間水素化した。触媒を
ハイフロで濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィ処理を行ない、EA:ヘキサン（1:2）で溶出する
と、橙色油状生成物として標記化合物（5.25g）を得
た。
TLC（ヘキサン:EA（2:1））:Rf0.45;NMR（300MHz,CDC
l3）:d 3.792H,s）,3.9（2H,br）,6.7（3H,m）,7.2
（H,M）。
中間体18 ３−（2H−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン
塩酸塩 ３−アミノベンゾニトリル（10.0g）およびトリブチ
ルスズアジド（42g）を、一緒に窒素雰囲気下にて160℃
で120分間加熱した。冷却した混合物をエーテル（300m
l）で希釈し、2N HCl水溶液（２×200ml）で抽出し、
合わせた水性抽出液を氷−メタノール浴で30分間冷却し
た。生成する沈澱を濾別し、エーテル（100ml）で洗浄
して、乾燥すると、薄ピンク色固形生成物を得た。これ
をメタノール（600ml）から再結晶すると、灰白色固形
生成物（12.1g）として標記化合物を得た。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）:d 7.32（d,J＝7.8Hz,1
H）,7.57（t,1H）,7.82（m,2H）;m.p.:256〜262℃（分
解）。
前記の一般的方法Ａ〜Ｅを用いて、下記の本発明の化
合物を製造し、それらを製造する合成経路と共に便宜上
第１〜９表に記載する。態様（Ａ）〜（Ｈ）は、便宜上
例示と、化合物の同定を容易にするためにそれぞれ第１
〜９表と相関させて示した。基Ｒ13〜21は、単に便宜上
例示と化合物野同定を容易にするために、第１〜９表に
示してある。
モルモット胆嚢分析 組織調製： 頸部脱臼によって屠殺したモルモットから、胆嚢を取
り出した。単離した胆嚢から付着している結合組織を取
り去り、それぞれの動物から２個の環に切断した（長さ
２〜4mm）。次に、これらの環を、下記の組成（mM）を
有する生理食塩溶液を含む器官室に懸濁した。NaCl（11
8.4）;KCl（4.7）;MgSO4×H2O（1.2）;CaCl2×2H2O（2.
5）;KH2PO3（1.2）;NaHCO3（25）およびデキストロース
（11.1）。浴溶液を37℃に保持し、95％O2/5％CO2を通
気した。組織を、金鎖およびステンレス鋼取り付けワイ
ヤーによって等長性力変位トランスデューサー（Grass,
Model FT03 D）に連結した。次いで、応答をポリグラフ
（Grass,Model 7E）に記録した。それぞれの動物からの
一方の組織は時間／溶媒コントロールとして用い、試験
化合物を受容しなかった。
分析： 環を徐々に（120分間で）引き伸ばして基礎静止張力1
gとし、これを実験中保持した。基礎張力の調整期間中
に、この環を４回アセチルコリン（ACH,10-6M）に暴露
して、組織の収縮性を確認した。次に、組織を少用量の
硫酸化CCK−８（Sigma,3×10-9M）に暴露した。安定な
応答を得た後、組織を３回速やかに、かつ５〜10分毎に
１時間洗浄して、ベースラインを再度安定にした。
化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した
後、水で希釈し、試験化合物（10-11〜３×10-6M）に対
して累積濃度−応答曲線により、次いで最大用量の試験
化合物の存在下にて硫酸化CCK−８（10−10〜10-6M）に
よって分析した。最終試験としてACH（10mM）を加え
て、最大収縮を誘発させた。活性の３回の測定のうち最
小のものを、それぞれの試験化合物について作成した。
下記の第10表に、一般式（Ｉ）の典型的な化合物につ
いての実験データーを示す。モルモットの胆嚢（GPGB）
での作動薬活性を、試験化合物の30μＭ濃度でのアセチ
ルコリン（Ach）によって誘発される最大収縮％として
示す。
本発明の化合物は、12mg/kgまでの用量でもラットで
毒性作用を示さなかったデーターによって示されるよう
に、毒性作用のない前記要領範囲内で治療上投与するこ
とができることは当業者であれば理解されるであろう。
18時間の遮断によって誘発される給餌の実例 雄性のLong−Evansラット（Charles River Co.,ロー
リー、ノース・カロライナ州）で体重が300〜375gのも
のを、個々に懸下式のステンレス鋼メッシュケージ（1
7.8×25.4×17.8cm高さ）中で、22.8℃で12時間毎の明
／暗サイクル（明は、0600〜1800時またはｈ）で、水
（ケージの後部の自動水飲口を通って送られる）および
食物（Lab Blox,Purina Rodent Laboratory Chow ＃500
1）には自由に接近できる状態で少なくとも１週間順応
させた。試験の前に、水以外の総ての飼料は、1600hに
取り去った。翌朝の0900hには、ラットの体重を測定し
た。0945hに、ラットに、試験化合物またはビヒクル（2
ml/kg）を腹腔内（i.p.）、経口（per osまたはp.o.）
で、または内在する十二指腸内カニューレを通して投与
して、元のケージに戻した。食物は1000hに与えた。103
0hに、残っている食料および溢れた物（spillage）を秤
量した。
調剤例 錠剤 a. 活性成分 50mg ラクトース無水物、USP 163mg 微晶質セルロース、NF 60mg 予備ゼラチン化澱粉、Ph.Eur. 15mg ステアリン酸マグネシウム、USP 3mg 圧縮重量 300mg 活性成分、微晶質セルロース、ラクトースおよび予備
ゼラチン化澱粉を500ミクロンの篩で整流し、適当なミ
キサーでブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを25
0ミクロンの篩で整流し、活性ブレンドとブレンドす
る。このブレンドを、適当なパンチを用いて圧縮して錠
剤とする。
b. 活性成分 50mg ラクトース一水和物、USP 120mg 予備ゼラチン化澱粉、Ph.Eur. 20mg Crospovidone、NF 8mg ステアリン酸マグネシウム、USP 2mg 圧縮重量 200mg 活性成分、ラクトースおよび予備ゼラチン化澱粉をブ
レンドし、水で造粒する。湿ったマスを乾燥して、粉砕
する。ステアリン酸マグネシウムとCrospovidoneを、25
0ミクロンの篩で整流し、顆粒とブレンドする。生成す
るブレンドを、適当な適当な錠剤パンチを用いて圧縮す
る。
カプセル a. 活性成分 50mg 予備ゼラチン化澱粉、Ph.Eur. 148mg ステアリン酸マグネシウム、USP 2mg 充填重量 200mg 活性成分と予備ゼラチン化澱粉を500ミクロンのメッ
シュの篩で整流し、ブレンドし、（250メッシュの篩で
整流した）ステアリン酸マグネシウムで滑らかにする。
ブレンドを、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
b. 活性成分 50mg ラクトース一水和物、USP 223mg Povidone、USP 12mg Crospovidone、NF 12mg ステアリン酸マグネシウム、USP 3mg 充填重量 300mg 活性成分およびラクトースをブレンドし、Povidoneの
溶液で造粒する。湿ったマスを乾燥して、粉砕する。ス
テアリン酸マグネシウムとCrospovidoneを250ミクロン
の篩で整流し、顆粒とブレンドする。生成するブレンド
を、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
フロントページの続き (72)発明者 アクウィノ，クリストファー ジョセフ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リ サーチ、トライアングル、パーク、ファ イブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラクソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ズーウチク，ジャージィ リザード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リ サーチ、トライアングル、パーク、ファ イブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラクソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 フィンチ，ハリー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (72)発明者 カー，ロビン アーサー エリス イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラ クソ、リサーチ、エンド、ディベロップ メント、リミテッド内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/00 - 5/06 A61K 38/05 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物および生理学的に許容可
    能なその塩および溶媒和物。 （式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ１〜４
    アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはハロ
    ゲンであり、 R1は、下記の式（II）または−NR4R5であり、 R2は、 （１）２−位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロー
    ル、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチ
    オフェン、インドリン、キノリンまたは４−オキソベン
    ゾピランから選択される複素環（前記ピロール、テトラ
    ヒドロピロール、インドールまたはインドリンは場合に
    よってはその環窒素上で下記に定義される基R8によって
    置換されていてもよく、かつ前記インドール、インドリ
    ン、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは
    ４−オキソ−ベンゾピランは、場合によってはそのベン
    ゾ環において下記に定義されるR9で置換されていてもよ
    い）、または （２）フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（CH
    2C6H5）、−COO（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチ
    ルアミノ、−NHR10、１−ピロリジニル、またはテトラ
    ゾリルで独立してモノ−またはジ置換されたフェニル、
    または （３）ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキ
    シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アル
    キル）、−Ｏ（CH2C6H5）、−COO（Ｃ１〜４アルキ
    ル）、アミノ、またはジメチルアミノで独立してモノ−
    またはジ置換されたピリジニル、または （４）−NHR11（但し、R11は下記に定義されるものであ
    るか、またはR11はＮ−１位における基R10を含む７−イ
    ンダゾリルである） のいずれかであり、 R3は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
    ル、フェニル、またはハロゲンで独立してモノ−または
    ジ置換されたフェニルであり、 R4は、独立して、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、フェニル、−（CH2）pCN
    または−（CH2）pCOO（Ｃ１〜４アルキル）であり、 R5は、独立してＣ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジル、フェニルである
    か、またはＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ジ
    メチルアミノ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（CH2C
    6H5）、−NH（Ｃ１〜４アルキル）、−COO（Ｃ１〜４ア
    ルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ピロリジノ、
    モルホリノまたはハロゲンによって独立してモノ−また
    はジ置換されたフェニルであり、またはR4がＣ１〜２ア
    ルキルであり、R5が２−または４−位においてクロロ、
    メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換され
    たフェニルであり、 R6は、水素またはメチルであり、 R7は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、
    −Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（CH2C6H5）であ
    り、 R8は、−（CH2）bCOOHであり、 R9は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ
    または−NHR10であり、 R10は、水素、アセチル、Ｃ１〜４アルキル、−SO3H、
    −SO2CH3、−SO2CF3または−SO2C6H5、Ｃ１〜４アルコ
    キシカルボニルであり、 R11は、フェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキ
    シ、Ｃ１〜４アルキルチオ、−（CH2）cCOOH、−（C
    H2）cCOO（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cSCH3、−
    （CH2）cSOCH3、−（CH2）cSO2CH3、−（CH2）cCONH2、
    −SCH2COOH、−CONH（SO2CH3）、−CONH（SO2CF3）、−
    （CH2）ｃ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（CH2）cNH（SO2
    CF3）、−（CH2）cN（SO2CF3）（Ｃ１〜４アルキル）、
    −（CH2）cSO2NHCO（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cS
    O2N（Ｃ１〜４アルキル）CO（Ｃ１〜４アルキル）、−
    （CH2）cCONHSO2（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cCON
    （Ｃ１〜４アルキル）SO2（Ｃ１〜４アルキル）、−（C
    H2）cOR12、−（CH2）cNHR10で独立してモノ−またはジ
    置換されたフェニル、または−（CH2）ｃ（テトラゾリ
    ル）、−（CH2）ｃ（カルボキシアミドテトラゾリル）
    または−（CH2）ｃ（ピロリジニル）でモノ置換された
    フェニルであるか、またはR11は、ピリジン、またはハ
    ロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
    キシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチルア
    ミノ、−NHR10で独立してモノ−またはジ置換されたピ
    リジニルであり、 R12は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、−CH2C6H5、−CH2COOH、−CH2CONH2、−CH2CONH
    （Ｃ１〜４アルキル）、−CH2CON（Ｃ１〜４アルキル）
    ２または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である。）
  2. 【請求項２】R1が式（II）の基で（式中、R6がメチルで
    あり、R7が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素で
    あり、ｎが１である）であるか、またはR1が基NR4R
    5（式中、R4がＣ３〜６アルキル、シクロヘキシル、ま
    たはフェニルであり、R5がＣ３〜６アルキル、またはフ
    ェニル（場合によってはパラ位がヒドロキシ、ジメチル
    アミノ、メトキシ、フッ素、ピロリジノまたはモルホリ
    ノで置換されている）である）である、請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が基NR4R5であり、R4がプロピルまたは
    イソプロピルであり、R5がフェニル、またはパラ位がヒ
    ドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フッ素、または
    モルホリノで置換されているフェニルである、請求の範
    囲第１項または第２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がフェニル（場合によっては、塩素、フ
    ッ素、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシから選択さ
    れる同一でもまたは異なるものでもよい１または２個の
    基によって置換された）またはNHR11であって、R11がフ
    ェニル［場合によっては、フルオロ、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシスルホニル
    アミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルボキシ、
    1H−テトラゾール−５−イル、アセチルアミノまたはOR
    12（但し、R12は水素、メチル、ベンジル、CH2CO2H、CH
    2CONH2、CH2CONHCH3、 である）によって置換されたもの］であるか、または７
    −インダゾリル基（Ｎ−１置換基が水素であるもの）で
    あるか、またはR2はインドール基であって、窒素原子が
    場合によっては基−CH2CO2Hによって置換されておりか
    つベンゾ環が場合によっては塩素、メチル、メトキシ、
    ニトロ、ヒドロキシまたはアミノから選択される基によ
    って置換されている、請求の範囲第１〜３項のいずれか
    一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】窒素原子が未置換であり、かつベンゾ環が
    塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはア
    ミノから選択される基によって置換されている、請求の
    範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3が、水素、メチル、シクロヘキシル、２
    −フルオロフェニル、またはフェニルである、請求の範
    囲第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3がフェニルである、請求の範囲第１〜６
    項のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが水素である、請求の範囲第１〜７項の
    いずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1がNR4R5であり、R4がイソプロピルであ
    り、R5がｐ−メトキシフェニルであり、R2が未置換２−
    インドール基であり、R3がフェニルであり、Ｘが水素で
    ある、式（Ｉ）の化合物、およびその鏡像異性体。
  10. 【請求項１０】R1が−R4R5（R4がC3-6アルキルを表し、
    R5がフェニルを表す）を表し、R2が−NHR11（R11は−
    （CH2）cCOOHを表し、ｃは０または１を表す）を表し、
    R3がフェニルを表し、Ｘが水素を表す、請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】３−｛３−［１−（イソプロピル−フェ
    ニル−カルバモイルメチル）−2,4−ジオキソ−５−フ
    ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ［ｂ］
    ［1,4］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸
    および生理学的に許容可能なその塩および溶媒和物。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第１〜11項のいずれか一項に
    記載の化合物を１種類以上の生理学的に許容可能な担体
    または賦形剤と混合して含んでなる、肥満または肥満に
    関連する糖尿病もしくは高血圧の治療に用いられる医薬
    組成物。
  13. 【請求項１３】下記の反応を含んでなる請求の範囲第１
    項に記載の化合物の製造法。 ａ）式（III）の化合物： （但し、R1、R3、Ｘおよびｚは、式（Ｉ）で定義した通
    りである）と、化合物R11Y（IV）（但し、Ｙは、基−NC
    O、HNCOClまたはNHCORa（ここで、Raはニトロ置換フェ
    ノキシ基または１−イミダゾール基である）であり、R
    11は式（Ｉ）で定義した通りであるかまたはそれに転換
    し得る基である）との反応、 （ｂ）式（Ｖ）の化合物： （式中、R1、R3、Ｘおよびｚは、式（Ｉ）で定義した通
    りであり、Ｙは基−NCO、−NHCOClまたはNHCORaであ
    り、但し、Raはニトロ置換フェノキシ基または１−イミ
    ダゾール基である）と、 アミン（VI） H2N−R11 （VI） （但し、R11は式（Ｉ）で定義した通りであるかまたは
    それに転換し得る基である）との反応、 （ｃ）式（VII）の化合物： （式中、R3、R11およびＸは、式（Ｉ）で定義した通り
    である）と、 式（VIII）の化合物： R1COCH2hal （VIII） （式中、R1は式（Ｉ）で定義した通りである） との反応、または （ｄ）式（III）の化合物： （式中、R1、R3、Ｘおよびｚは、式（Ｉ）で定義した通
    りである）と 式（IX）の酸： HOOC−R2 （IX） （式中、R2は式（Ｉ）で定義した通りであるか、または
    それに転換し得る基である） との反応、および その後必要であれば、得られた化合物から別の本発明の
    化合物への転換。
  14. 【請求項１４】請求の範囲第１〜第11項のいずれか一項
    に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる、食欲不振
    効果誘導剤。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第１項〜第11項のいずれか一
    項に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる、食物摂
    取改良剤。
  16. 【請求項１６】請求の範囲第１項〜第11項のいずれか一
    項に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる、飽食感
    誘発剤。
  17. 【請求項１７】請求の範囲第１項〜第11項のいずれか一
    項に記載の化合物の治療上有効量を含んでなる、食欲制
    御剤。
  18. 【請求項１８】式（Ｉ）の化合物および生理学的に許容
    可能なその塩および溶媒和物。 （式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ１〜４
    アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはハロ
    ゲンであり、 R1は、下記の式IIまたは−NR4R5であり、 R2は、 （１）２−位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロー
    ル、インドール、ベンゾフラン、またはインドリンから
    選択される複素環（前記ピロール、テトラヒドロピロー
    ル、インドールまたはインドリンは場合によってはその
    環窒素上で下記に定義される基R8によって置換されてい
    てもよく、かつ前記インドール、インドリンまたはベン
    ゾフランは、場合によってはそのベンゾ環において下記
    に定義されるR9で置換されていてもよい）、または （２）フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（CH
    2C6H5）、−COO（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチ
    ルアミノ、−NHR10、１−ピロリジニルまたはテトラゾ
    リルで独立してモノ−またはジ置換されたフェニル、ま
    たは （３）ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキ
    シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アル
    キル）、−Ｏ（CH2C6H5）、−COO（Ｃ１〜４アルキ
    ル）、アミノまたはジメチルアミノで独立してモノ−ま
    たはジ置換されたピリジニル、または （４）−NHR11（但し、R11は下記に定義されるものであ
    るか、またはR11はＮ−１位における基R10を含む７−イ
    ンダゾリルである） のいずれかであり、 R3は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキ
    ル、フェニル、またはハロゲンで独立してモノ−または
    ジ置換されたフェニルであり、 R4は、独立して、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロア
    ルキル、Ｃ３〜６アルケニル、フェニル、−（CH2）pCN
    または−（CH2）pCOO（Ｃ１〜４アルキル）であり、 R5は、独立してＣ３〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、Ｃ３〜６アルケニル、ベンジル、フェニルである
    か、またはＣ１〜３アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ジ
    メチルアミノ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（CH2C
    6H5）、−NH（Ｃ１〜４アルキル）、−COO（Ｃ１〜４ア
    ルキル）、ピロリジノ、またはハロゲンによって独立し
    てモノ−またはジ置換されたフェニルであり、またはR4
    がＣ１〜２アルキルであり、R5が２−または４−位にお
    いてクロロ、メチル、メトキシまたはメトキシカルボニ
    ルで置換されたフェニルであり、 R6は、水素またはメチルであり、 R7は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、
    −Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（CH2C6H5）であ
    り、 R8は、−（CH2）bCOOHであり、 R9は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ
    または−NHR10であり、 R10は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−SO3H、−SO2CH3、
    −SO2CF3または−SO2C6H5であり、 R11は、フェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキ
    シ、Ｃ１〜４アルキルチオ、−（CH2）cCOOH、−（C
    H2）cCOO（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cSCH3、−
    （CH2）cSOCH3、−（CH2）cSO2CH3、−（CH2）cCONH2、
    −SCH2COOH、−CONH（SO2CH3）、−CONH（SO2CF3）、−
    （CH2）cN（Ｃ１〜４アルキル）２、−（CH2）cNH（SO2
    CF3）、−（CH2）cN（SO2CF3）（Ｃ１〜４アルキル）、
    −（CH2）cSO2NHCO（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cS
    O2N（Ｃ１〜４アルキル）CO（Ｃ１〜４アルキル）、−
    （CH2）cCONHSO2（Ｃ１〜４アルキル）、−（CH2）cCON
    （Ｃ１〜４アルキル）SO2（Ｃ１〜４アルキル）、−（C
    H2）cOR12、−（CH2）cNHR10で独立してモノ−またはジ
    置換されたフェニル、または−（CH2）ｃ（テトラゾリ
    ル）、−（CH2）ｃ（カルボキシアミドテトラゾリル）
    または−（CH2）ｃ（ピロリジニル）でモノ置換された
    フェニルであるか、またはR11は、ピリジン、またはハ
    ロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
    キシ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、アミノ、ジメチルア
    ミノ、−NHR10で独立してモノ−またはジ置換されたピ
    リジニルであり、 R12は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアル
    キル、−CH2C6H5、−CH2COOH、−CH2CONH2、−CH2CONH
    （Ｃ１〜４アルキル）、−CH2CON（Ｃ１〜４アルキル）
    ２または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である。）
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