PL178790B1 - Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne benzodiazepiny i sposób wytwarzania pochodnych benzodiazepiny - Google Patents
Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne benzodiazepiny i sposób wytwarzania pochodnych benzodiazepinyInfo
- Publication number
- PL178790B1 PL178790B1 PL94311084A PL31108494A PL178790B1 PL 178790 B1 PL178790 B1 PL 178790B1 PL 94311084 A PL94311084 A PL 94311084A PL 31108494 A PL31108494 A PL 31108494A PL 178790 B1 PL178790 B1 PL 178790B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- formula
- group
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1 . Pochodne 1,5-benzodiazepiny o wzorze (I) oraz ich fizjologiczne sole i solwaty, w którym to wzorze X reprezentuje atom wodoru, trifluorometyl, alkil, grupe C 1 -4-alkilotiowa, -0 (C 1 -4-aIkil) lub chlorowiec, R 1 reprezentuje zwiazek o wzorze II lub grupe -NR4R R2 reprezentuje. (1) grupe heterocykliczna zwiazana w pozycji 2- taka jak pirol, tetrahydropirol, indol, benzofuran, tiofen, benzotiofen, indolina, chinoli- na lub 4-oksobenzopiran, przy czym pirol, tetrahydropirol, indol lub indolinamoga ewentualnie byc podstawione na atomie azotu pierscienia grupa R8 zdefiniowana ponizej, a takze indol, indolina, chinolina, benzofuran, benzotiofen lub 4-okso-benzopiran moga ewentualnie byc podstawione na pierscieniu benzenowym grupa R9 zdefiniowana ponizej, albo (2) fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezaleznie chlorowcem, hydroksylem, grupa cyjanowa, karboksylowa, -0(C 1 -4-alkilem), -O(CH2CsH5), -COO(C1 -4-alkilem), grupa aminowa, dimetyloaminowa, -NHR1 0 , 1-pirolidynylowa lub tetrazolilowa; albo (3) pirydyna lub pirydynylem mono- lub dipodstawionym niezaleznie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupa nitrowa, cyjanowa, karboksylowa1 1 -O(C1 -4 -alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(C1 -4 -alkilem), grupa aminowa lub dimetyloaminowa, albo (4) -NHR11, gdzie R 11 jest takie, jak zdefiniowano ponizej, lub R 1 reprezentuje 7-indazolil zawierajacy grupe R 1 w pozycji N -1; R3 reprezentuje atom wodoru, C 1 -6 -alkil, C3-6-cykloalkil, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezaleznie chlorowcem; R4 reprezentuje niezaleznie C3-6-aIkil, C3-6-cykloalkil, C3-6-aIkenyl, fenyl, -(CH2)P CN lub -(CH2)pCOO(C1-4-alkil), aR 5 reprezentuje niezaleznie C3-6-alkil, C3-6-cykIoalkil, C3-6-alkenyl, benzyl, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezaleznie C 1 -3-al- kilem, grupa cyjanowa, hydroksylowa, dimetyloaminowa, -O(1 -4 -alkilem), -O(CH2C6H5), -NH(C1 -4-alkilem), -COO(C1-4-alkilem), -N(C1-4-al- kilo)2 pirohdynylem, morfolinylem lub chlorowcem, albo tez R4 reprezentuje C 1 -2-aIkil, a R5 fenyl podstawiony w pozycji 2- lub 4- chlorem, metylem, methoksylem lub metoksykarbonylem; . . . PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne 1,5-benzodiazepiny, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Nowe związki mają zastosowanie w medycynie, a dokładniej, przedmiotem wynalazku są związki wykazujące aktywność agonistyczną wobec receptorów CCK A pozwalając im na modulację hormonów, gastryny oraz cholecystokininy (CCK) u ssaków.
Cholecystokininy (CCK) oraz gastryny są strukturalnie spokrewnionymi peptydami występującymi w tkance, żołądkowo-jelitowej oraz w centralnym układzie nerwowym. Cholecystokininy obejmują CCK-33, neuropeptyd o 33 aminokwasach w oryginalnie wyodrębnionej postaci, jego karboksyterminalny oktapeptyd, CCK-8 (także naturalnie występujący neuropeptyd), oraz 39- i 12-aminokwasowe postaci. Gastryna występuje w 34-, 17- oraz 14-aminokwasowej postaci, z najmniej aktywną sekwencj ą będącą C-terminalnymtetrapeptydem, Trp-Met-Asp-Fen-NH2 (CCK-4), wspólnym strukturalnym elementem CCK oraz gastryny.
CCK i gastryna sąhormonami żołądkowo-jelitowymi oraz neurotransmiterami w układzie nerwowym i obwodym i grają odpowiednie biologiczne role wiążąc się z poszczególnymi receptorami umieszczonymi w różnych miejscach ciała. Istnieją co najmniej 2 podtypy receptorów cholecystokininowych nazywanych CCK-A i CCK-B, a oba znajdują się w obwodowym i centralnym układzie nerwowym.
Receptor CCK-A, nazywany zwykle receptorem „typu obwodowego” znajduje się głównie w trzustce, woreczku żółciowym, krętnicy, zwieraczu odźwiemika i doprowadzających nerwach błędnych. Receptory CCK typu A znajdują się także w mózgu w nieciągłych obszarach i
178 790 służą do wytwarzania pewnej liczby efektów CNS. Dzięki zdolności selektywnych agonistów CCK-8 i CCK typu A do wstrzymywania przyjmowania pokarmu u kilku gatunków zwierząt species, istnieje zapotrzebowanie na opracowanie nowych substancji działających jako selektywni agoniści receptorów CCK typu A w celu stosowania jako środków znoszących łaknienie.
Receptory CCK-B lub gastrynowe znajdują się w obwodowych neuronach, gładkim mięśniu żołądkowo-jelitowym oraz śluzówce żołądkowo-jelitowej, szczególnie w komórkach ciemieniowych, komórkach ECL, komórkach D oraz komórkach głównych. Receptory CKK-B dominują także w mózgu, prawdopodobnie związane z regulacją niepokoju, podniecenia i działania środków neuroleptycznych.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4988692, Gasca i in. opisuje grupę pochodnych 3-acyloamino- l-alkilo-5-fenylo-1,5-benzodiazepiny zachowujących się jak antagoniści cholecystokininy do odwracania lub blokowania efektów działania endogennego hormonu na jego receptory.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4490304 oraz zgłoszenie PCT nr WO90/06937 oraz WO91/19733 opisująpochodne peptydowe wykazujące agonistyczną aktywność wobec CCK A. Związki te opisano jako środki regulujące apetyt, a także środki do leczenia i zapobiegania zaburzeniom żołądkowo-jelitowym lub zaburzeniom centralnego układu nerwowego u zwierząt, a dokładniej u ludzi.
Odkryto obecnie nowągrupę związków 3-amino-l,5-benzodiazepinowych wykazujących aktywność agonistyczną wobec receptorów CCK A, pozwalającą im na modulację hormonalnej gastryny oraz cholecystokininy (CCK) u ssaków. Pewne z tych związków wykazują także antagonisty czną aktywność wobec receptorów CCK-B.
Przedmiotem wynalazku są pochodne 1,5-benzodiazepiny o wzorze (I)
(I) oraz ich fizjologiczne sole i solwaty, w którym to wzorze:
X reprezentuje atom wodoru, trifluorometyl, alkil, grupę CM-alkilotiową -O(CM-alkil) lub chlorowiec;
R1 reprezentuje związek o wzorze II lub grupę -NR4R5
(II)
R2 reprezentuje:
(1) grupę heterocykliczną związaną w pozycji 2- taką jak pirol, tetrahydropirol, indol, benzofuran, tiofen, benzotiofen, indolina, chinolina lub 4-oksobenzopiran, przy czym pirol, tetrahydropirol, indol lub indolina mogą ewentualnie być podstawione na atomie azotu pierścienia grupą R8 zdefiniowaną poniżej, a także indol, indolina, chinolina, benzofuran, benzotiofen lub
178 790
4-okso-benzopiran mogą ewentualnie być podstawione na pierścieniu benzenowym grupą R9 zdefiniowaną poniżej; albo (2) fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezależnie chlorowcem, hydroksylem, grupą cyjanową karboksylową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(CM-alkilem), grupą aminową dimetyloaminową -NHR10, 1-pirolidynylowąlub tetrazolilową albo (3) pirydyną lub pirydynylem mono- lub dipodstawionym niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową cyjanową karboksylową -O(C].4-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(C[.4-alkilem), grupą aminową lub dimetyloaminową albo (4) -NHR, gdzie R jest takie, jak zdefiniowano poniżej, lub R11 reprezentuje 7-indazolil zawierający grupę R1 w pozycji N-l;
R3 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem;
R4 reprezentuje niezależnie C3^-alkil, C3^-cykloalkil, C3.6-alkenyl, fenyl, -(CH2)pCN lub -(CH2)pCOO(CM-alkil), a R5 reprezentuje niezależnie C3^-alkil, C3^-cykloalkil, C3^-alkenyl, benzyl, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie C].3-alkilem, grupą cyjanową hydroksylową dimetyloaminową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -NH(C ^alkilem), -COO(CM-alkilem), -N(CM-alkilo)2 pirolidynylem, morfolinylem lub chlorowcem, albo też R4 reprezentuje C]_2-alkil, a R5 fenyl podstawiony w pozycji 2- lub 4- chlorem, metylem, methoksylem lub metoksykarbonylem;
R6 reprezentuje atom wodoru lub metyl;
R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, fluor, grupę dimetyloaminową -O(CM-alkil) lub -O(CH2C6H5); '
R8 reprezentuje -(CH2)bCOOH;
R9 reprezentuje metyl, chlor, grupę nitrową hydroksylową metoksyl lub -NHR10;
R10 reprezentuje atom wodoru, acetyl, CM-alkil, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 lub -SO2C6H5, C ] ^-alkoksykarbony 1;
R reprezentuje fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie fluorem, trifluorometoksylem, grupą CM-alkilotiową -(CH2)cCOOH,
-(CH2)cCOO(CM-alkilem), -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3,
-(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3),
-CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(CM-alkil)2, -(CH2)cNH(SO2CF3),
-(CH2)cN(SO2CF3)( Cj-4-alkil), -(CH2)cSO2NHCO(CM-alkil),
-(CH2)cSO2N(CM-alkil)CO(C1.4-alkil),
-(CH2)cCONHSO2(CM-alkil),
-(CH2)cCON(CM-alkil)SO2(CM-alkil),
-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10 lub fenyl monopodstawiony
-(CH2)c(tetrazolilem), -(CH2)c(karboksyamidotetrazolilem) lub
-(CH2)c(pirymidynylem), albo też R11 wybiera się z grupy obejmującej pirydynę lub pirydynyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową cyjanową karboksylową -O(CM-alkilową), aminową dimetylaminową -NHR10;
R12 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(Cj.4-alkil), -CH2CON(CM-alkil)2 lub
-(CH2)cCO-Ni o lub -(CH2)cCO-
z wynosi 1 lub 2;
n wynosi 1 lub 2;
p jest liczbą całkowitą 1-4;
b jest liczbą całkowitą 0-3; oraz c wynosi 0 lub 1.
178 790
Korzystnie są związki, w których R1 reprezentuje grupę o wzorze (Π), w którym R6 reprezentuje metyl, R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, metoksyl lub fluor, a n wynosi 1 albo R1 reprezentuje grupę NR4R5, w której R4 reprezentuje C3.6-alkil, cykloheksyl lub fenyl, a R5 reprezentuje C3.6-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji para hydroksylem, grupą dimetyloaminową, fluorem, grupą pirolidynową lub morfolinową.
Innąkorzystnąpodgrupą są związki, w których R1 reprezentuje grupę NR4R5, w której R4 reprezentuje propyl lub izopropyl, a R5 reprezentuje fenyl lub fenyl podstawiony w pozycji para grupami wybranymi spośród hydroksylu, grupy dimetyloaminowej, fluoru lub grupy morfolinowej.
Korzystnie R2 reprezentuje fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami, które mogą być takie same lub różne, wybrane spośród chloru, fluoru, grupy aminowej, hydroksylu lub karboksylu, albo oznacza grupę NHR11, w której R11 reprezentuje fenyl ewentualnie podstawiony fluorem, hydroksylem, grupą aminową, dimetyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, CM-alkoksykarbonylem, karboksylem, lH-tetrazol-5-ilem, grupą acetyloaminową lub OR12, w której R12 reprezentuje atom wodoru, metyl, benzyl, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3, CH2CON(CH3)2
CH2CO-N\ \ z CH2CO-N\ \j-H lub CH2CO-N^ \jCO2C (ch3) J lub 7-indazolil, w których podstawnik N-l reprezentuje atom wodoru, albo też R2 reprezentuje grupę indolową, w której atom azotu jest podstawiony ewentualnie grupą-CH2CO2H, a pierścień benzenowy jest podstawiony ewentualnie grupą wybraną spośród chloru, metylu, metoksylu, grupy nitrowej, hydroksylowej lub aminowej.
Również korzystnie R2 reprezentuje grupę indolowąniepodstawionąna atomie azotu, której pierścień benzenowy jest podstawiony ewentualnie grupą wybraną spośród chloru, metylu, metoksylu, grupy nitrowej, hydroksylowej lub aminowej.
Korzystnie R3 reprezentuje atom wodoru, metyl, cykloheksyl, 2-fluorofenyl lub fenyl, szczególnie korzystnie R3 reprezentuje fenyl.
W korzystnych związkach według wynalazku X reprezentuje atom wodoru.
Korzystnie R1 reprezentuje grupę NR4R5, w którym R4 reprezentuje izopropyl i R5 reprezentuje p-metoksyfenl, R2 reprezentuje niepodstawioną grupę indolową, R3 reprezentuje fenyl i X reprezentuje atom wodoru, oraz jego enancjomery.
Szczególnie korzystne są związki, w których
X reprezentuje atom wodoru, trifluorometyl, alkil, grupę CM-alkilotiową, -O(CM-alkil) lub chlorowiec;
R1 reprezentuje związek o wzorze II lub grupę -NR4R5
R2 reprezentuje:
(1) grupę heterocyklicznązwiązanąw pozycji 2- takąjakpirol, tetrahydropirol, indol, benzofuran lub indolina, przy czym pirol, tetrahydropirol, indol lub indolina mogą ewentualnie być podstawione na atomie azotu pierścienia grupą R8 zdefiniowaną poniżej, a także indol, indolina i benzofuran, mogą ewentualnie być podstawione na pierścieniu benzenowym grupą R9 zdefiniowanąponiżej; albo
178 790 (2) fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezależnie chlorowcem, hydroksylem, grupą cyjanową karboksylową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(C^alkilem), grupą aminową dimetyloaminową -NHR10, 1-pirolidynyIową lub tetrazolilową albo (3) pirydyną lub pirydynylem mono- lub dwupodstawionym niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową cyjanową karboksylową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(CM-alkilem), grupą aminową lub dimetyloaminową albo (4) -NHR11, gdzie R11 jest takie, jak zdefiniowano poniżej, lub R11 reprezentuje 7-indazolil zawierający grupę R1 w pozycji N-l;
R3 reprezentuje atom wodoru, C].6-alkil, C3.6-cykloalkil, fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezależnie chlorowcem;
R4 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, C3.6-cykloalkil, C3^-alkenyl, fenyl, -(CH2)pCN lub -(CH^pCOOCC^-alkil), a R5 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, C3.6-cykloalkil, C3.6-alkenyl, benzyl, fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezależnie C1.3-alkilem, grupą cyjanową hydroksylową dimetyloaminową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -NH(C ^-alkilem), -COO(C ^-alkilem), pirolidynylem lub chlorowcem, albo też R4 reprezentuje C^-alkil, a R5 fenyl podstawiony w pozycji 2- lub 4- chlorem, metylem, methoksylem lub metoksykarbonylem;
R6 reprezentuje atom wodoru lub metyl;
R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, fluor, grupę dimetyloaminową -O(C] 4-alkil) lub -O(CH2C6H5);
R8 reprezentuje -(CH2)bCOOH;
R9 reprezentuje metyl, chlor, grupę nitrową hydroksylową metoksyl lub -NHR10;
R10 reprezentuje atom wodoru, acetyl, CM-alkil, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 lub -SO2C6H5;
R11 reprezentuje fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie fluorem, trifluorometoksylem, grupą CM-alkilotiową -(CH2)cCOOH,
-(CH2)cCOO(CM-alkilem), -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3,
-(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3),
-CONH(SO2CF3), -(CH^^C^-alkil^, -(CH2)cNH(SO2CF3),
-(CH2)cN(SO2CF3)(CM-alkil), -(CH2)cSO2NHCO(CM-alkil),
-(CH2)cSO2N(CM-alkil)CO(CM-alkil),
-(CH2)cCONHSO2(CM-alkil),
-(CH2)cCON(CM-alkil)SO2(CM-alkil),
-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10 lub fenyl monopodstawiony
-(CH2)c(tetrazolilem), -(CH2)c(karboksyamidotetrazolilem) lub
-(CH2)c(pirymidynylem), albo też R11 wybiera się z grupy obejmującej pirydynę lub pirydynyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową cyjanową karboksylową -O(C].4-alkilową), aminową dimetylaminową -NHR10;
R12 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3 6-cykloalkil, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(CM-alkil), -CH2CON(CM-alkil)2 lub
- (ch2)cco-n:
lub
- (ch2)cco-n;
N-R z wynosi 1 lub 2;
n wynosi 1 lub 2;
p jest liczbą całkowitą 1-4;
b jest liczbą całkowitą 0-3; oraz c wynosi 0 lub 1.
Przykładem szczególnie korzystnego związku według wynalazku jest kwas 3-{3- [1- (izopropylofenylokarbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo-[b] [ 1,4]diazepin -3-ylo]-ureido}benzoesowy, jego fizjologiczna sól lub solwat.
178 790
Gdy R1 reprezentuje grupę o wzorze (Π), przykłady takich grup obejmująte, w których R6 reprezentuje atom wodoru lub lepiej metyl, R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, metoksyl, lub fluor, a n wynosi 1.
Gdy R1 reprezentuje grupę NR4R5, przykłady odpowiednich grup obejmująte, w których R4 reprezentuje C3.6-alkil, taki jak propyl lub izopropyl, cykloheksyl lub fenyl, a R5 reprezentuje C3.6-alkil, benzyl lub fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji para hydroksylem, grupądimetyloaminometoksylową, fluorem, grupąpirolidynową lub morfolinową. W ramach tej grupy szczególnie przydatne grupy R1 obejmująte, w których R4 reprezentuje propyl oraz lepiej izopropyl, a R5 reprezentuje fenyl lub fenyl podstawiony w pozycji para grupami wybranymi spośród hydroksylu, dimetyloaminometoksylu, fluoru lub morfolinylu.
Przykłady szczególnie odpowiednich grup R1 obejmująte, w których R1 reprezentuje grupę o wzorze (Π), w której R5 reprezentuje metyl, n wynosi 1 oraz.R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, fluor lub metoksyl, albo R1 reprezentuje grupę NR4R5, w której R4 reprezentuje propyl lub izopropyl oraz R5 reprezentuje fenyl ewentualnie podstawiony w położeniu para grupą wybraną spośród hydroksylu, metoksylu, fluoru, grupy dimetyloaminowej, pirolidinowej lub mórfolinowej.
Gdy R2 reprezentuje grupę obejmującą indol, indolinę, benzofuran, benzotiofen, chinolinę lub 4-oksobenzopiran, ewentualny podstawnik R9 reprezentuje dogodnie grupę obejmującą atom wodoru, metyl, metoksyl, hydroksyl, grupę nitrową lub aminową oraz, gdzie jest to konieczne, ewentualny podstawnik na atomie azotu (R8) reprezentuje -CH2CO2H.
Gdy R2 reprezentuje ewentualnie podstawioną grupę fenylową, jest to dogodnie fenyl lub fenyl podstawiony jedną lub dwoma grupami, które mogą być takie same lub różne, wybrane spośród chloru, fluoru, grupy aminowej, hydroksylu lub karboksylu.
Gdy R2 reprezentuje grupę NHR11, R11 reprezentuje dogodnie fenyl (ewentualnie podstawiony fluorem, hydroksylem, grupą aminową, dimetyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową, CM-alkoksykarbonylem, karboksylem, lH-tetrazol-5-ilem, grupą acetyloaminową lub OR12, w której R12 reprezentuje atom wodoru, metyl, benzyl, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3, CH2CON(CH3)2.
ch2co-n
lub 7-indazolil, w których podstawnik N-l (R10), reprezentuje atom wodoru.
Gdy R11 reprezentuje monopodstawioną grupę fenylową, podstawnik znajduje się dogodnie pozycji meta.
Przykłady szczególnie odpowiednich grup R2 obejmują indol, benzofuran, tiofen, benzotiofen, indolinę, chinolinę, 4-oksobenzopiran, ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub grupę NHR11. Dogodnie, R2 wybiera się z grupy obejmującej indol, indolinę lub benzofuran, ewentualnie podstawiony fenyl lub grupę NHR11. Dokładniej, R2 reprezentuj e indol, ewentualnie podstawiony fenyl lub NHR11.
R3 reprezentuje C1.6-alkil, przykłady odpowiednich grup obejmująmetyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl lub izoamyl.
Gdy R3 reprezentuje C3.6-cykloalkil, przykłady odpowiednich grup obejmującyklopropyl, cyklopentył lub cykloheksyl.
Gdy R3 reprezentuje fenyl, mono- lub dipodstawiony niezależnie chlorowcem, przykłady odpowiednich grup obejmująte, w których chlorowcowy podstawnik jest fluorem, np. 2-fluorofenyl lub 4-fluorofenyl.
Przykłady szczególnie odpowiednich grup R3 obejmująatom wodoru, metyl, cykloheksyl, 2-fluorofenyl lub fenyl, a korzystniej fenyl.
Szczególnie przydatna grupa związków według wynalazku obejmuje te, w których R1 reprezentuje grupę o wzorze (II), w których R6 reprezentuje metyl, n wynosi 1 oraz R7 reprezentuje
178 790 atom wodoru, fluor, hydroksyl lub metoksyl, lub korzystniej NR4R5, w którym R4 reprezentuje propyl lub izopropyl, a R5 reprezentuje fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji para grupą wybraną spośród hydroksylu, metoksylu, fluoru, grupy dimetylaminowej lub morfolinowej; R2 reprezentuje fenyl (ewentualnie podstawiony niezależnie jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród chloru, fluoru, hydroksylu, grupy aminowej lub karboksylu), NHR11 w której R11 reprezentuje fenyl (ewentualnie podstawiony grupą aminową dimetyloaminową trifluorometylosulfonyloaminową karboksylem, lH-tetrazol-5-ilem, grupą acetyloaminową lub OR12, w której R12 reprezentuje atom wodoru, metyl, benzyl, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3, CH2CON(CH3)2,
oraz gdzie podstawnik znaj duj e się korzystnie w pozycj i meta lub indol, w którym atom azotu jest ewentualnie podstawiony grupą-CH2CO2H, a pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony chlorem, metylem, metoksylem, grupą nitrową hydroksylem lub grupą aminową R3 reprezentuje atom wodoru, metyl, cykloheksyl, 2-fluorofenyl lub fenyl, albo korzystniej, 2-fluorofenyl lub fenyl, oraz X reprezentuje fluor, a z wynosi 1 lub korzystniej jest atomem wodoru.
Szczególnie interesująca klasa związków według wynalazku wykazująca bardzo wysokie i selektywne powinowactwo do receptora CCK A, a także wyjątkową skuteczność, występuje gdy R2jest grupąindolową Korzystnągrupązwiązków wtej klasie sązwiązki, w których grupa indolowa jest podstawiona na atomie azotu grupą -CH2CO2H lub korzystniej atom azotu jest niepodstawiony, a pierścień benzenowy grupy indolowej jest ewentualnie podstawiony grupą wybraną spośród chloru, metylu, metoksylu, grupy nitrowej, hydroksylu lub grupy aminowej.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest {l-[izopropylo-(4-metoksyfenylo)karbamoilometylo]-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylo}amid kwasu lH-indolo-2-karboksylowego i jego enancjomery.
Stosowany tutaj termin alkil ma ogólnie oznaczać zarówno proste, jak i rozgałęzione alifatyczne izomery odpowiedniego alkilu. Naprzykład, C,.6-alkil ma obejmować metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, itp.
Termin cykloalkil stosowany tutaj.ma oznaczać wszystkie alicykliczne izomery odpowiedniego alkilu. Na przykład termin C^-alkil stosowany tutaj ma oznaczać takie grupy, jak cyklopropyl, cyklopentyl oraz cykloheksyl.
Termin chlorowiec ma oznaczać F, Cl, Br lub I.
Termin tetrazol, jako grupa lub część grupy, odnosi się do ugrupowania (lH)-tetrazol-5-ilowego oraz ich tautomerów.
Fachowcy zrozumieją że takie centra steryczne występują w związkach o wzorze (I). Tak więc wynalazek obejmuje wszystkie możliwe steroizomery i geometryczne izomery o wzorze (I) oraz obejmuje nie tylko związki racemiczne, ale także optycznie aktywne izomery. Gdy potrzebny jest związek o wzorze (I) jako pojedynczy enancjomer, można go otrzymać albo metodą rozdzielania końcowego produktu, albo metodą stereospecyficznej syntezy z izomerycznie czystego substratu lub dowolnego dogodnego związku pośredniego. Rozdzielanie końcowego produktu, związku pośredniego lub substratu można prowadzić dowolnym odpowiednim sposobem znanym fachowcom. Patrz na przykład Stereochemistry of Carbon Comapounds E.L. Eliela (Mcgraw Hill, 1962) oraz Tables of Resolving Agents S.H. Wilena. Ponadto w sytuacjach, gdy tautomery związków o wzorze (I) sąmożliwe, wynalazek ma obejmować wszystkie tautomeryczne formy związków.
Fachowcy zrozumieją że związki według wynalazku można także wykorzystywać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub sołwatu. Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują konwencjonalne sole powstałe z farmaceutycznie dopuszczalnych nieorganicznych lub organicznych kwasów, a także czwartorzędowych amoniowych addycyjnych soli kwasów. Szczegółowe przykłady odpowiednich soli obejmują sole chlorowodorowe, bromowodorowe, siar
178 790 kowe, fosforowe, azotowe, nadchlorowe, fumarowe, octowe, propionowe, bursztynowe, glikolowe, mrówkowe, mlekowe, maleinowe, winowe,, cytrynowe, pamowe, malonowe, hydroksymaleinowe, fenylooctowe, glutamowe, benzoesowe, salicylowe, fumarowe, toluenosulfonowe, metanosulfonowe, naftaleno-2-sulfonowe, benzenosulfonowe i tym podobne.
Inne kwasy, takie jak szczawiowy, chociaż same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogąbyć przydatne do wytwarzania soli przydatnych jako związki pośrednie w wytwarzaniu związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Odniesienia do związku według wynalazku obejmują zarówno związki o wzorze (I), jak ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
Związki według wynalazku wykazują agonistyczną aktywność wobec CCK-A i mogąbyć uważane za pełne lub częściowe związki agonistyczne cholecystokininy, ponieważ wiążą się z receptorami CCK-A oraz w pełni lub częściowo stymulują kontrakcję pęcherzyka żółciowego i/lub redukują karmienie w zwierzęcych paradygmatach.
Jako związki agonistyczne receptorów CCK-A, związki według wynalazku są przydatne jako środki anorektyczne korzystnie w leczeniu otyłości, a także związanych patologii, takich jak cukrzyca lub nadciśnienie. Ponadto związki opisane tutaj pozwalają na nowe podejście do indukcji nasycenia, umożliwiając regulację apetytu oraz modyfikację pobierania pokarmu u ssaków, szczególnie ludzi, do regulowania apetytu, leczenia otyłości oraz utrzymywania utraty wagi.
Dodatkowo, pewne związki według wynalazku mogą także wykazywać pewną antagonistycznąaktywność na poszczególnych specyficznych co do miejsca receptorach CCK-B oraz gastryny, na co wskazuje inhibicja stymulowanej CCK-4 kontrakcji wydzielonego podłużnego splotu mięśniówki krężnicy świnki morskiej i stymulowanego pentagastryną wydzielania kwasu w izolowanej szczurzej śluzówce pokarmowej stosując procedury opisane przez M. Patela oraz C.F. Spraggsa w Br. J. Pharmac., (1992), 106,275-282 oraz przez J.J. Reevesa oraz R. Stablesaw Br. J. Pharmac., (1985), 86, 677-684.
Względne powinowactwo związków według wynalazku do receptorów CCK-A i CCK-B można określić stosując znane konwencjonalne procedury, takie jak opisane przez Fomosa i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 261, 1056-1063.
Zdolność związków według wynalazku do inhibicji wydzielania kwasów żołądkowych, takich jak stymulowane pentagastryną wydzielanie kwasu można określić na szczurach z przetoką żołądkową stosując sposoby opisane przez Hedgesa i Parsonsa, Journal of Physiology 1977, 267 191-194.
W szczególności przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat mający stosowanie w terapii, a w szczególności w leczeniu ludzi.
Innym aspektem, jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia stanów, w których modyfikacja działania CCK i/lub gastryny jest korzystna terapeutycznie.
Innym aspektem, jest sposób leczenia ssaka, w tym człowieka, w szczególności leczenia stanów, w których modyfikacja działania CCK i/lub gastryny jest korzystna terapeutycznie, przy czym sposób obejmuje podanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.
Fachowcy zrozumieją, że odniesienie do leczenia rozciąga się na profilaktykę, a także leczenia istniejących chorób lub symptomów. Ponadto, należy rozumieć, że ilość związku według wynalazku konieczna do leczenia będzie się zmieniała wraz z rodzajem stanu leczonego, wieku i stanu pacjenta i będzie zależała ostatecznie od ordynującego lekarza lub weterynarza. Zwykle jednak dawki dla dorosłych pacjentów będą się mieściły w zakresie od 0,02 - 5000 mg dziennie, np. 1-1500 mg dziennie. Żądaną dawkę dogodnie można podać jednorazowo lub w podzielonych porcjach podawanych we właściwych odstępach, np. jako dwie, trzy, cztery lub więcej dawek dziennie.
Chociaż możliwe jest podawanie lecznicze związków według wynalazku jako surowych związków, korzystnie jest podawać składnik aktywny jako farmaceutyczną kompozycję.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny i jeden lub więcej niż jeden fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, charakteryzująca się tym, że
178 790 jako związek aktywny zawiera wyżej określoną pochodną 1,5-benzodiazepiny o wzorze (I), lub jej fizjologiczną sól lub solwat. Kompozycja może być ewentualnie łączona z innymi terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi składnikami. Nośniki muszą być „dopuszczalne” w tym sensie, że muszą być zgodne z innymi składnikami kompozycji oraz nieszkodliwe dla przyjmującego.
Kompozycje według wynalazku obejmująkompozycje specjalnie komponowane do podawania doustnego, pozajelitowego, wszczepiennego lub doodbytniczego, jednak korzystne jest podawanie doustne. Do podawania doustnego dla zwierząt kompozycja może mieć postać tabletek tworzonych w konwencjonalny sposób. Tabletki oraz kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać konwencjonalne zarobki, takie jak środki wiążące (np. syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, tragakant, kleik skrobiowy lubpoliwinylopirolidon), wypełniacze (np. laktozę, cukier, mikrokrystaliczną celulozę, skrobię kukurydzianą, fosforan wapnia lub sorbitol), środki smarujące (np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka), środki dezintegrujące (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan skrobi sodowej) lub środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy. Tabletki mogąbyć powlekane znanymi sposobami.
Alternatywnie związki według wynalazku można włączać w ciekłe kompozycje doustne, takie jak np. wodne lub olejowe zawiesiny, roztwory, emulsje, syropy lub eliksiry. Ponadto, kompozycje zawierające te związki można stosować jako suche produkty do rozdrabniania wodą lub innym nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki zawiesinujące, np. syrop sorbitolowy, metylocelulozę, syrop glukoza/cukier, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel stearynianu glinu lub uwodornione jadalne tłuszcze, środki emulgujące takie jak lecytyna, mono-oleinian sorbitanu lub guma arabska; niewodne nośniki (które mogą obejmować jadalne oleje) takie jak olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; oraz środki konserwujące takie jak p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbowy. Taki preparaty można także sporządzać jako czopki, np., zawierające konwencjonalne podstawy czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Dodatkowo, kompozycje według wynalazku można także sporządzać do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie lub ciągłą infuzję. Kompozycje do iniekcji mogą przybierać postać zawiesin, roztworów, lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych oraz mogą zawierać środki komponujące, takie jak zawiesinujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie składnik aktywny może być proszkiem do rozdrabniania z odpowiednim nośnikiem (np. sterylną, apirogenną wodą) przed użyciem.
Kompozycja według wynalazku może także być komponowana jako wszczep. Takie długo działające kompozycje można podawać przez wszczepianie (np. podskórnie lub domięśniowo) lub domięśniowe wstrzykiwanie. A więc związki według wynalazku można komponować z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi substancjami (np. jako emulsję w dopuszczalnym oleju), jonowymiennymi żywicami lub jako słabo rozpuszczalne pochodne np. sole.
Kompozycje według wynalazku mogą zawierać 0,1-99% aktywnego składnika, dogodnie 30-95% dla tabletek oraz kapsułek i 3-50% dla preparatów ciekłych.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania wyżej określonych pochodnych 1,5-benzodiazepiny o wzorze (I) polega na tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w których R2 oznacza NHR11 określone w części (4) (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (III), i
R
178 790 w którym R1, R3, X oraz z mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I), ze związkiem o wzorze (IV)
RY (IV) w którym X reprezentuje grupę -NCO, HNCOC1 lub NHCORa, gdzie IŁ, reprezentuje grupę fenoksylowąpodstawioną grupą nitrową lub grupę 1-imidazolową a R11 ma znaczenia zdefiniowane we wzorze (I); albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze (V):
(V) w którym R1, R3 i X mająznaczenia zdefiniowane powyżej, a Y reprezentuje grupę -NCO, -NHCOC1 lub NHCORa, w których Ra reprezentuje podstawioną grupą nitrową grupę fenoksylową lub grupę 1-imidazolową z aminą o wzorze (VI),
H2N-R (VI) w którym R11 ma znaczenie zdefiniowane we wzorze (I); albo (c) poddaje się reakcji związek o wzorze (VII)
(vn) w którym R3, R11 i X mająznaczenia zdefiniowane we wzorze (I), ze związkiem o wzorze (vni),
R'COCH2hal (VIII) w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane we wzorze (I) a hal oznacza chlor lub brom, w obecności silnej zasady;
a w przypadku wytwarzania pozostałych związków o wzorze (I) (d) poddaje się reakcji związek o wzorze (ΠΙ)
(ΙΠ)
178 790 w którym R1, R3, X oraz z mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I) z kwasem o wzorze (IX), lub jego aktywowaną pochodną
HOOC-R2 (IX) w którym to. wzorze R2 ma znaczenia zdefiniowane we wzorze (I) lub jest grupą przekształcalną w taką grupę;
a następnie w razie potrzeby przekształca się tak wytworzony związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I), lub ewentualnie w fizjologiczną sól lub solwat.
Związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać ogólnymi sposobami opisanymi dalej. W poniższym opisie grupy X i R1 ’12 są takie, jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I), jeśli nie podano inaczej.
Związki o wzorze ogólnym (I) oraz ich sole można wytwarzać ogólnymi sposobami opisanymi dalej. W poniższym opisie grupy X i R1'12 są takie, jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I), jeśli nie podano inaczej.
Zgodnie z pierwszym ogólnym procesem A, związki o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji aminy o wzorze (III), w której R1, R3, X oraz z mająznaczenia zdefiniowane we wzorze (I)
(III) ze związkiem Rny (IV), w którym Y reprezentuje grupę -NCO, HNCOC1 lub NHCORa, gdzie Rareprezentuje grupę fenoksylowąpodstawionągrupąnitrowąlub grupę 1-imidazolową.
Reakcja dogodnie przebiega w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowęglowodór (np. dichlorometan), eter (np. tetrahydrofuran) lub nitryle (np. acetonitryl) albo ich mieszanina w temperaturze w zakresie 0° - 80°C.
Związki o wzorze (IV), w których Y reprezentuje -NCO, można nabyć lub wytwarzać w reakcji amin H2N-R z fosgenem lub trifosgenem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Związki o wzorze (IV), w których Y reprezentuje NHCOOl można także wytwarzać w reakcji amin H2NRn fosgenem lub trifosgenem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Związki o wzorze (IV), w których Y reprezentuje NHCORa oraz Ra reprezentuje grupę 1-imidazolową wytwarza się działając na aminy H2N-Rh diimidazolem karbonylu w odpowiednim rozpuszczalniku (dichlorometan, eter, tetrahydrofuran) w temperaturze 0 - 80°C (dogodnie w temperaturze pokojowej). Związki o wzorze (IV), w których Y reprezentuje HNCORa oraz Ra reprezentuje podstawioną grupą nitrową grupę fenoksylową wytwarza się w reakcj i amin H2N-R’1 z odpowiednim chloromrówczanem RaCOCl w obecności zasady (pirydyna, trietyloamina) w odpowiednim rozpuszczalniku (dichlorometan) w temperaturze 0 - 50°Ć.
Zgodnie z kolejnym ogólnym procesem B, związki o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji związku pośredniego o wzorze (V).
178 790
(V) w których Y reprezentuje grupę -NCO, -NHCOC1 lub HNCORa, w których Ra reprezentuje podstawioną grupą nitrową grupę fenoksylową lub grupę 1-imidazolową z aminą (VI)
H2N-R (VI) i ewentualnie w obecności zasady takiej jak czwartorzędowa amina (np. trietyloamina).
Reakcja dogodnie przebiega w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan), eter (np. tetrahydrofuran) lub amid (np. N,N-dimetyloformamid) ewentualnie w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Dogodnie związki o wzorze (V) wytwarza się in situ z aminy (ΠΙ).
W szczególnym aspekcie procesu (B), gdy Y reprezentuje grupę HNCORa, a Ra reprezentuje grupę 1-imidazolową imidazolek (V) może powstawać in situ, w którym to przy padku aminę o wzorze (VI) będzie się mieszać ze związkiem o wzorze i
R
w obecności karbonylodiimidazolu w opisanych wyżej warunkach.
W procesie B, gdy Y reprezentuje grupę NHCORa a Rareprezentuje podstawioną grupą nitrową grupę fenoksylową reakcję z pierwszorzędową aminą (VI) korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trietyloamina.
W procesie B, gdy Y reprezentuje grupę izocyjanianową-N=C=O, reakcję z pierwszorzędową aminą (VI) korzy śmie prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowęglowodór, np. chlorek metylenu. Dogodnie izocyjanian powstaje in situ przed dodaniem pierwszorzędowej aminy (VI).
Związki o wzorze (V), w których Ra reprezentuje ewentualnie podstawioną grupę fenoksylową można wytwarzać z pierwszorzędowej aminy (ΠΙ) w reakcji z odpowiednim podstawionym grupą nitrową chloromrówczanem fenylu w obecności zasady, takiej jak pirydyna. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak a chlorowcowęglowodór, np. dichlorometan, w temperaturze 0 - 50°C.
Związki o wzorze (V), w których Ra reprezentuje grupę 1-imidazolową można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (III) z karbonylodiimidazolem w obecności odpowiedniego rozpusz
178 790 czalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) lub eter (np. tetrahydrofuran) w temperaturze od 0°C do 80°C (dogodnie w temperaturze pokojowej).
Związki o wzorze (V), w których Y reprezentuje ugrupowanie izocyjanianowe -N=C=O lub chlorek karbamoilu -NHCOC1 można wytwarzać z pierwszorzędowej aminy (III) w reakcji z fosgenem (COC12) lub trifosgenem w odpowiednim rozpuszczalniku, taki jak chlorek metylenu.
Zgodnie z kolejnym ogólnym procesem C związki o wzorze (I) można także wytwarzać w reakcji związku o wzorze (VII)
(vn) z bromkiem· lub chlorkiem acetylu o wzorze (VIII)
R'COCH2hal (VIII) w którym hal = Cl lub Br.
Reakcję dogodnie prowadzi się działając na związek o wzorze (VII) silną zasadą, taką jak wodorek sodu w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak Ν,Ν-dimetyloformamid, a następnie halogenkiem acetylu (VIII).
Halogenek acetylu (VIII) wytwarza się w reakcji aminy R’-H z odpowiednim bromkiem chlorowcoacetylu w dichlorometanie w temperaturze 0°C, z odpowiednią zasadą, taką jak trietyloamina.
Aminy R'-H, w których R1 reprezentuje grupę -NR4R5, można wytwarzać przez redukcyjną alki lację aminy H2N-R5 odpowiednim aldehydem lub ketonem.
Zgodnie z kolejnym ogólnym procesem D, związki o wzorze ogólnym (I) można także wytwarzać w reakcji związku pośredniego o wzorze (ΙΠ) z kwasami o wzorze (IX), jak opisano poniżej.
HOOC-R2 (IX)
Tak więc reakcję związków pośrednich o wzorze (III) z kwasem o wzorze (IX) można prowadzić w obecności odpowiedniego środka dehydratacyjnego, takiego jak dicykloheksylocarbodiimid (DCC), chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub chlorku bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowego (BOP).
Alternatywnie związki o wzorze ogólnym (I) można otrzymać w reakcji związków pośrednich o wzorze (ΠΙ) z aktywowaną pochodną kwasu (IX), taką jak chlorek kwasowy lub bezwodnik, w tym bezwodnik mieszany.
Korzystne rozpuszczalniki w ogólnym procesie D obejmują Ν,Ν-dimetyloformamid lub dichlorometan. Korzystne temperatury wynoszą 0-60°C. Korzystne zasady dla tej reakcji obejmują trietyloaminę lub Ν,Ν-dimetyloaminopirydynę (DAMP).
Zgodnie z kolejnym ogólnym procesem (E) związki według wynalazku można przekształcać w inne związki według wynalazku. A więc np. związki o wzorze (I), w których R8 reprezentuje grupę (CH2)bCO2H można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (I), w którym R8 reprezentuje atom wodoru ze związkiem Br(CH2)bCOOR*, w którym R* reprezentuje C, _4-alki 1 w obecności silnej zasady, takiej jak wodorek sodu, z następującym usunięciem grupy zabezpieczającej grupę karboksylowąw konwencjonalny sposób, np. kwasową lub zasadową hydrolizą.
Związki o wzorze (III) można wytwarzać przez redukcję związków o wzorze (X)
178 790
COR1
(X) w którym W reprezentuje CH-N3 lub C=N-NHPh.
Związki o wzorze (X), w których W reprezentuje CH-N3 można redukować do związku o wzorze (III) przez uwodornienie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5-10% palladu na nośniku, takim jak węgiel, węglan wapnia lub tlenek platyny (IV). Reakcja dogodnie przebiega w obecności rozpuszczalnika, takiego jak alkanol (np. etanol), ester (np. octan etylu) lub kwas octowy.
Związki o wzorze (X), w których W reprezentuje C=N-NHPh można redukować do związku o wzorze III w reakcji z cynkiem i kwasem octowym. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze 0-50°C.
Związki o wzorze (X), w których W reprezentuje CHN3 można wytwarzać ze związku o wzorze (X), w których W reprezentuje CH2, działając mocną zasadą takąjak wodorek sodu lub t-butanolam potasu, a następnie azydkiem tri-izopropylobenzenosulfonylu lub di-t-butoksyazydodikarboksyłanem. Reakcja dogodnie przebiega w rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran) w temperaturze od -78 do 20°C.
Związki o wzorze (X), w których W reprezentuje C=NNHPh lub CH2 można wytwarzać w reakcji ortofenylodiaminy (XI) z di(chlorkiem kwasowym) (XII), w którym Q reprezentuje CH2 lub ONNHPh, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, np. tetrahydrofuran
(ΧΠ)
Związek o wzorze (ΧΠ), w którym Q reprezentuje C=NNHPh, można wytwarzać w reakcji kwasu ketomalónowego z fenylohydrazon em, a następnie z pięciochlorkiem fosforu.
Związki o wzorze (XI) są albo znanymi związkami, albo można je wytwarzać analogicznymi sposobami. Tak więc np. związek o wzorze (XI) można wytwarzać przez alkilację aminy (XIII).
(ΧΙΠ)
178 790
Tak więc aminę (XIII) można poddać reakcji ze związkiem R]COCH2hal, gdzie hal reprezentuje chlor lub brom, ewentualnie w obecności jodku sodu w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid.
Alternatywny sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze (ΙΠ) jak opisano powyżej, obejmuje działanie na związek pośredni o wzorze (XIV) wodorkiem sodu, a następnie dodanie halogenku acetylu (VIII) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jakN,N-dimetyloformamid w temperaturze 0°C, w celu wytworzenia zabezpieczonego związku pośredniego o wzorze (XV)
(XIV) (XV)
Związek pośredni (XV) przekształca się w żądaną aminę (ΙΠ) metodąkatalitycznego uwodornienia (40-60 psi) stosując odpowiedni katalizator, taki jak 5-10% Pd/C, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu, chloroform lub kwas octowy, w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, związek pośredni (XVI) można przekształcić w aminę (ΙΠ) działaniem HBr w chlorku metylenu.
Związek pośredni (XIV) otrzymuje się ze związku pośredniego o wzorze (XVI) w reakcji z benzyloksychloromrówczanem w dichlorometanie, stosując trietyloaminę jako zasadę. Reakcję prowadzi się dogodnie w temperaturze pokojowej.
(XVI)
Związek pośredni (XVI) wytwarza się z fenylenodiaminy (ΧΠΙ) w poniższym procesie.
Reakcja diaminy (ΧΙΠ) z chlorku p-metyloksybenzoilu, a następnie redukcja powstałego amidu wodorkiem litowo-glinowym daje N-zabezpieczoną diaminę (XVII)
/3 R (XVII)
178 790
Reakcja związku (XVII) z di(chlorkiem kwasowym) (ΧΠ; Q = C=NNHPh, a następnie redukcja cynkiem i kwasem octowym daje aminę (XVIII)
(XVIII)
Związek o wzorze (XVIII) można przekształcić w żądany związek (XVI) w reakcji z Ce(NO2)6NH4 (azotan cerowo-amonowy).
Związki o wzorze (I) zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, dokładnie atom węgla pierścienia diazepinowego, z którąjest związane podstawione ugrupowanie mocznikowe. Konkretne enancjomery związków o wzorze (I) można otrzymać rozdzielając racemiczny związek w konwencjonalny sposób, np. taki jak chiralna HPLC. Alternatywnie, żądany enancjomer można wytwarzać z odpowiedniej enancjomerycznej aminy o wzorze (III) stosując dowolny proces opisany wyżej wytwarzania związków o wzorze (I) z aminy (III). Enancjomery aminy (ΙΠ) można wytwarzać z racemicznej aminy (II) stosując konwencjonalne procedury, takie jak tworzenie soli z odpowiednio optycznie aktywnym kwasem lub preparatywna chiralna HPLC.
Przykłady.
Poniższe przykłady mają ilustrować syntezę pewnych szczególnych związków według wynalazku oraz podać w przykładach konkretne zastosowania ogólnego procesu A-E. Tak więc następujące przykłady nie mają ograniczać zakresu wynalazku opisanego tutaj.
Ogólne procedury
Jeśli nie podano inaczej, wszystkie substraty otrzymano od handlowych dostawców i stosowano bez dalszego oczyszczania. Poniższe rozpuszczalniki oraz odczynniki oznaczono akronimami: tetrahydrofuran (THF), dimetylosulfotlenek (DMSO), dichlorometan (DCM), kwas trifluorooctowy (TFA), dimetyloformamide (DMF), 1,1-karbonylodiimidazole (CDI), chloromrówczan izobutylu (iBuCF), N-hydroksybursztynian (HOSu), N-hydroksybenzotriazol (HOBT), chlorowodorek l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylokarbodiimidu (EDC), chlorek bis(2-okso-3-oksazolidinylo)fosfiny (BOP), t-butyloksykarbonyl (BOC), benzyloksykarbonyl (Cbz).
Widma 'HNMR rejestrowano na aparacie Varian VXR-300 lub Varian Unity-300. Chemiczne przesunięcia wyrażono w częściach na milion (ppm, jednostki d). Stałe sprzężenia podano w hercach (Hz). Wzory rozszczepienia opisano jako s-singlet, d-dublet, t-tryplet, q-kwartet, m-muItiplet; b, szerokie.
Widma masowe o małej rozdzielczości (MS) rejestrowano na spektrometrze JOEL JMS AX505HA, JOEL SX-102 lub SCIEX-APIiii. Wszystkie widma masowe rejestrowano w stanie jonu dodatniego przy metodach jonizacji elektronatryskiem (ESI), jonizacji chemicznej (CI), bombardowaniu elektronami (El) lub szybkim bombardowaniu atomów (FAB). Widma w podczerwieni (IR) otrzymano na spektrometrze Nicolet 510 FT-IR w celi NaCl 1 mm. Rotacje zarejestrowano na polarymetrze Perkin-Elmer 241. Wszystkie reakcje obserwowano metodą cienkowarstwową chromatografii na płytkach z żelem krzemionkowym 0,25 mm E. Mercka (60F-254), uwidocznianych w świetle UV, 7% etanolowym roztworem kwasu fosfomolibdenowego lub p-anizoaldehydu. Kolumnową chromatografię rzutową prowadzono na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, Merck).
Produkty oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami pod wysokim ciśnieniem (RP-HPLC) na Waters Model 3000 Delta Prep wyposażonym
178 790 we wkład z radialną kompresją (C18, 300 A, 15 m, 47 mm x 300 mm). We wszystkich przypadkach stosowano liniowe gradienty, a natężenie przepływu wynosiło 100 ml na minutę (t0 = 5,0 min.). Wszystkie rozpuszczalniki zawierały 0,1% kwasu trifluorooctowego (TFA). Analityczną czystość ustalono metodą RP-HPLC na układzie Waters 600E wyposażonym w spektrometr Waters 990 z macierzą diodową (zakres 1200-400 nM). Fazą stacjonarną była kolumna Vydac C18 (5 m, 4,6 mm x 250 mm). Natężenie przepływu wynosiło 1,0 do 1,5 ml na min. (ty = 2,8 lub 3,0 min.) z opisanym powyżej układem rozpuszczalników. Dane podawano jako tr, czas retencji w minutach (% acetonitrylu w czasie).
Stosując ogólne procesy A-E opisane powyżej, otrzymano następujące związki według wynalazku.
Przykład 1.
2-[2,4-Diokso-5-fenylo-3-(3-fenylo-ureido)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-1 -ylo]-N-isopropylo-N-fenyloacetamide.
Do roztworu of l-(2,4-diokso-l-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]-diazepin-3-ylo)-3-fenylo-mocznika (0,100 g) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) ochłodzonym do 3°C, dodano wodorek sodu (0,0104 g, 60% zawiesina w oleju mineralnym) z mieszaniem. Mieszaninę mieszano 20 minut, następnie dodano w jednej porcji 2-bromo-N-izopropylo-N-fenyloacetamidu (0,0656 g). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodąpreparatywnej RP-HPLC z gradientową elucją60-72% acetonitrylu w wodzie z 0,1 % buforem z kwasem trifluorooctowym w ciągu 30 minut z natężeniem 100 ml na min. Frakcje zawierające żądaną substancję połączono, zamrożono i liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,0653 g) w postaci białego proszku.
ΐ NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 0,95 (d, J=7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,19 (d, J= 16,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J=16,9 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,18-7,57 (m, 17H), 9,14 (s, 1H); MS (FAB): m/z = 562 (MH+); TLC (CH2CI2/CH3OH, 19:1): Rf 0,19; RP-HPLC (Vydac C-18,25 cm x 4,6 mm; 60-72% CH3CN w H2O z 0,1% buforem TFA, 30 minut; 1 ml/min.): ty = 17,5 min. (ty = 2,5 min.); temp, topnienia: 230-235°C.
Enancjomery związku tytułowego (0,014 g) rozdzielono na kowalencyjnej kolumnie (L)-fenyloglicynowej Pirkle, 25 cm x 10,0 mm, z izokratycznym eluentem metanol/woda (80:20) z natężeniem 5 ml/min. Frakcje z czterech iniekcji odpowiadające pierwszemu eluowanemu enancjopodowi połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując enancjomer 1 w postaci białego proszku. Podobnie, frakcje odpowiadające drugiemu eluowanemu enancjopodowi połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując enancjomer 2 w postaci białego proszku.
Enancjomer 1: Chiralna HPLC (kowalencyjna (L)-fenyloglicynowa Pirkle, 25 cm x 4,6 mm; CH3OH/H2O (78:22) izokratycznie; 1,5 ml/min.): ty = 14,5 min. (ty = 2 min.); MS (FAB): m/z = 562,1 (MH+).
Enancjomer 2: Chiralna HPLC (kowalencyjna (L)-fenyloglicynowa Pirkle, 25 cm x 4,6 mm; CH3OH/H2O (78:22) izokratycznie; 1,5 ml/min.): tr = 18 min. (ty = 2 min.); MS (FAB): m/z = 562,0 (MH+).
Przykład 2.
[l-(izopropylofenylo-karbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylo]-amid kwasu lH-indolo-2-karboksylowego.
Do energicznie mieszanego roztworu 2-(3-amino-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropylo-N-fenyloacetamidu (0,116 g) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) w temperaturze pokojowej dodano kolejno kwas indolo-2-karboksylowy (0,0423 g, 0,262 mmol), N-hydroksybenzotriazol (0,0354 g), oraz chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,0503 g). Dodano kroplami trietyloaminę (8 kropli) dla zachowania zasadowości (pH = 9) roztworu. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez pięć godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionko
178 790 wym (9 g) eluując mieszaniną octanu etylu i heksan (2:3, 200 ml). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (0,141 g) w postaci białej piany.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,06 (d, J=7,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J=7,3 Hz, 3H), 4,22 (d, >16,6 Hz, 1H), 4,40 (d, >16,4 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,50 (d, >7,1 Hz, 1H), 7,02 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,10-7,47 (m, 16H), 7,57 (d, >6,8 Hz, 1H), 7,67 (d, >7,8 Hz, 1H), 9,29 (br s, 1H); MS (FAB):m/z = 586,0(MH+);TLC(EtOAc/heksan, 2:3):Rf 0,16;RP-HPLC(VydacC-18,25cmx 4,6 mm; 51-60%CH3CNwH2Oz0,l%buforemTFA,30minut; 1 ml/min.): t,= 19,5 min. (t0 = 3 min.).
Przykład 3.
{l-[izopropylo-(4-metoksyfenylo)-karbamoilometylo]-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4[diazepin-3-ylo}]-amid kwasu lH-indolo-2-karboksylowego.
Do roztworu 2-(3-amino-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropyl-N-(4-metoksylofenylo)-acetamidu (500 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) dodano kolejno kwas indolo-2-karboksylowy (174 mg), N-hydroksybenzotriazol (143 mg) i chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu (0,203 g) z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem, otrzymuj ąc żółty olej, który rozpuszczono w octanie etylu (75 ml), przemyto wodą(2 x 30 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązową pianę, surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii HPLC na kolumnie DeltaPak C-18 eluowanej liniowym gradientem 50 do 60% acetonitrylu w wodzie z 0,1% bufora z kwasem trifluorooctowym w czasie 30 minut z natężeniem 100 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono, zamrożono oraz liofilizowano, otrzymując sól TFA związku tytułowego (0,550 g) w postaci białego proszku.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,06 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (d, >16,6 Hz, 1H), 4,34 (d, >16,6 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,51 (d, >7,4 Hz, 1H), 6,96-7,42 (m, 17H), 7,66 (m, 2H), 9,54 (br s, 1H); TLC (dichlorometan/methanol (9:1)): Rf0,64; MS (FAB): m/z = 616,2 (MH+) (obliczone dla C36H33N5O5 = 615,2484).
Przykład 4.
Kwas 2-[l-(izopropylofenylo-karbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylokarbamoilo]indol-l-ilooctowy.
Do energicznie mieszanego roztworu [l-(izopropylofenylo-karbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylo]-amidu kwasu lH-indolo-2karboksylowego (0,101 g) w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml) ochłodzonym do 3°C dodano wodorek sodu (0,0083 g) (60% zawiesina w oleju mineralnym). Po 20 minutach dodano bromooctan t-butylu (0,0336 g). Powstałą mieszaninę mieszano z chłodzeniem w łaźni lodowej przez 90 minut, następnie powoli ogrzano do pokojowej temperatury i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brunatny olej, który rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml) i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) oraz solanką (20 ml). Powstały roztwór osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej (0,142 g), który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (9 g) eluując mieszaniną octanu etylu z heksanem (1:2,200 ml). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i odparowano, otrzymując t-butylowy ester kwasu 2-[l-(izopropylofenylo-karbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylokarbamoilo]indol-l-ilooctowego w postaci białej piany.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,07 (d, >4,9 Hz, 3H), 1,09 (d, >4,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 4,17 (d, >16,6 Hz, 1H), 4,44 (d, >16,9 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,18 (d, >17,1 Hz, 1H), 5,24 (d, >18 Hz, 1H), 5,47 (d, >7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, >1,2; 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,51 (m, 17H), 7,57 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, >7,8 Hz, 1H); MS (FAB): m/z = 700,2 (MH+); TLC (EtOAc/heksan, 2:3): Rf 0,35; RP-HPLC (Vydac C-18,25 cm x 4,6 mm; 60-70% CH3CN w H2O z 0,1% bufora z kwasem trifluorooctowym w czasie 30 minut z natężeniem 1 ml/min.): tr= 179,5 min. (^=3 min.).
178 790
Do roztworu t-butylowego estru kwasu 2-[l-(izopropylofenylo-karbamoiłometylo)2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylokarbamoilo]indol-l-ilooctowego (0,072 g) w dichlorometanie (4 ml) w temperaturze pokojowej dodano powoli z mieszaniem kwas trifluorooctowy (1,5 ml). Całość mieszano 30 minut, odparowano dichlorometan i kwas trifluorooctowy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując szklistą masę. Oczyszczono ją metodą preparatywnej RP-HPLC na kolumnie C-18 z gradientową elucją45-55% acetonitrylu w wodzie z 0,1 % bufora z kwasem trifluorooctowym w czasie 30 minut z natężeniem 100 ml/min. Frakcje zawierające żądaną substancję połączono, zamrożono i liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,050 g) w postaci białego proszku.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,07 (d, J=4,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J=4,4 Hz, 3H), 4,23 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 16,6 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,06 (s,2H), 5,44 (d, J=7,l Hz, 1H), 7,03 (dd, J=l,2; 8,1 Hz, 1H), 7,17-7,52 (m, 17H), 7,67 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,l Hz, 1H); MS (ES): m/z = 644,2 (MH+); TLC (CH2C12/CH3OH, 19:1): Rf 0,15; RP-HPLC (Vydac C-18, 25 cm x 4,6 mm; 45-55% CH3CN w H2O z 0,1% buforem TFA, 30 minut; 1 ml/min.): tr = 22 min. (ΐθ = 3 min.).
Przykład 5.
2-(2,4-diokso-5-fenylo-3-{3-[3-(lH-tetrazol-5-ilo)]-fenylo-ureido}-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-1 -ylo)-N-isopropylo-N-fenyloacetamid.
Do energicznie mieszanego roztworu 2-(3-amino-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropylo-N-fenyloacetamid (0,070 g) w tetrahydrofuranie (3 ml) w temperaturze pokojowej dodano 1,1-karbonylodiimidazol (0,025 g) w jednej porcji. Powstałą mieszaninę mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Dodano w jednej porcji chlorowodorek 3-(2H-tetrazol-5-ilo)fenyloaminy (31,3 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zatężono, otrzymując żółty olej. Olej oczyszczono metodąpreparatywnej RP-HPLC na kolumnie C-18 z gradientową elucją43-53% acetonitrylu w wodzie z 0,1% bufora z kwasem trifluorooctowym w czasie 30 minut z natężeniem 100 ml/min. Frakcje zawierające żądaną substancję połączono, zamrożono oraz liofilizowano, otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (50 mg).
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 0,96 (d, J=7,3 Hz, 3H), 0,98 (d, >7,3 Hz, 3H), 4,20 (d, >16,8 Hz, 1H), 4,49 (d, >17,1 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,06 (d, >7,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24-7,55 (m, 17H), 8,17 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); MS (FAB): m/z = 630,2 (MH+) (obliczone dla C34H31N9O4 = 629,2502); TLC (CH2C12/CH3OH (9:1)): Rf0,24; RP-HPLC (Vydac C-18,25 cmx 4,6mm;43-53%CH3CNw H2Oz0,1%buforaTFA;30minut; 1 ml/min.):tr= 15min.(to = 3min.).
Przykład 6.
Ester etylowy kwasu 3-{3-[l-(izopropylo-fenylo-karbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylo]-ureido}-benzoesowego.
Roztwór fenyloizocyjanianu 3-etoksykarbonylu (124 mg) w dichlorometanie (3 ml) dodano do roztworu 2-(3-amino-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropylo-N-fenyloacetamidu (288 mg) w dichlorometanie (3 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dichlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono w zawiesinie w acetonitrylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę z mieszaniem. Związek 40 wytrącił się po ochłodzeniu do 0°C. Przesącz przemyto zimnym acetonitrylem, otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (312 mg, 76%).
ΉNMR(300MHz, d6-DMSO): d9,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H), 5,05 (d, 9 Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,3 (dd, 6,8 Hz, 2H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 1,27 (t, 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 6H); MS (FAB): m/z = 634 (MH+).
Przykład 7.
Kwas 3-{3-[l-(izopropylo-fenylo-karbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo [b] [ 1,4] diazepin-3 -ylo] -ureido } benzoesowy.
Roztwór estru etylowego kwasu 3-{3-[l-(izopropylo-fenylo-karbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-ylo]-ureido}benzoesowego (312 mg, 0,493 mol) w metanolu (23 ml) i tetrahydrofuranie (10 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia. Doda
178 790 no 5% wodny roztwór węglanu potasu (6,5 ml) i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zobojętniono i utarto z IN HC1 i wodą, otrzymując surowy produkt. Rozpuszczono go w octanie etylu (20 ml), ogrzewano do temperatury wrzenia przez 3 godziny, następnie ochłodzono. Powstały osad rozdzielono metodą sączenia i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (225 mg, 75%).
lHNMR(300MHz,d6-DMSO):d, 9,4(s, 1H),8,O5 (s, 1H), 7,6-6,9 (m, 18H),5,05 (d, 9Hz, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,18 (d, 15,8 Hz, 1H), 0,96 (m, 6H); MS (FAB) = 606 (MH+).
Wymienione przykłady podano w celu lepszego zilustrowania zagadnień syntezy związków według wynalazku. Dodatkowo opisano poniżej poszczególne związki pośrednie przydatne w ogólnych procesach tu opisanych. Związki pośrednie można wytwarzać w sposób opisany poniżej.
Związek pośredni 1.
Kwas 2-(fenylohydrazono)-malonowy
Do energicznie mieszanego roztworu monohydratu kwasu ketomalonowego (29,33 g) w etanolu (140 ml) z wodą (300 ml) w temperaturze pokojowej dodano fenylohydrazynę (23,3 g) kroplami w ciągu 40 minut. Powstałą zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Ciało stałe odsączono, przemyto kolejno zimną wodą(100 ml) i etanolem (25 ml) i osuszono powietrzem. Dalsze suszenie prowadzono w temperaturze 75°C przez noc w piecu próżniowym, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego ciała stałego (42,38 g).
‘H (300 MHz, DMSO-d6): d 7,12 (t, 1H), 7,35-748 (m, 4H), temp, topnienia: 155-157°C (rozkład).
Związek pośredni 2.
Dichlorek 2-(fenylohydrazono)-propanedioilu
Do mieszanej zawiesiny związku pośredniego 1 (14,73 g) w chloroformie (90 ml) w temperaturze 5°C dodano pięciochlorek fosforu (36,84 g) porcjami w czasie 20 minut. Po dodaniu, roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę, następnie ogrzewano do temperatury wrzenia przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej, a powstały osad odsączono, przemyto zimnym heksanem (50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc, otrzymując związek tytułowy (13,4 g) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
Ή (300 MHz, DMSO-d6): d 7,12 (t, 1H), 7,20-7,56 (m, 4H); temp, topnienia: 135-138°C (rozkład).
Związek pośredni 3.
4-metoksy-N-(2-fenyloaminofenylo)benzamid
Energicznie mieszany roztwór N-fenylo-l,2-fenylenodiaminy (20,15 g) w dichlorometanie (325 ml) i trietyloaminy (11,07 g) ochłodzono w łaźni lodowej z acetonem w atmosferze azotu. Chlorek p-anizoilu (18,66 g) rozpuszczony w dichlorometanie (100 ml) dodano kroplami w ciągu 20 minut w temperaturze <5°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Roztwór organiczny przemyto kolejno wodą (200 ml), 2N wodnym roztworem HC1 (80 ml), oraz nasyconym roztworem solanki (160 ml), następnie osuszono nad siarczanem sodu i przepuszczono przez płytkę krzemionkową (150 g). Krzemionkę eluowano octanem etylu (11), a eluent odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując różowe ciało stałe. Ucierano je przez noc z eterem etylowym (350 ml), ochłodzono na łaźni lodowej, przesączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnoróżowego ciała stałego (21,67 g).
Ή (300 MHz, CDC13): d3,82 (s, 3H), 5,75 (br s, 1H), 6,80-6,91 (m, 5H), 7,12-7,29 (m, 5H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,15 (dd, J=l,7; 7,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H); TLC (EtOAc/heksan, 1:4): Rf 0,24; temp, topnienia: 148-150°C.
Związek pośredni 4.
N-(4-metoksybenzylo)-N-fenylo-benzeno-l ,2-diamina
Do mieszanego roztworu wodorku litowo-glinowego (1,0 g) w THF (40 ml) ochłodzonym do 5°C dodano roztwór 4-metoksy-N-(2-fenyloaminofenylo)benzamidu (5,0 g) w THF (30 ml)
178 790 w czasie 45 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1,5 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, a nadmiar wodorku litowo-glinowego zalano etanolem do ukończenia wydzielania wodoru. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml), a powstały roztwór ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono siarczanem sodu i przepuszczono przez płytkę krzemionkową. Krzemionkę przemyto octanem etylu (500 ml) i organiczne frakcje połączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brunatny olej, z którego wytrąciło się ciało stałe po odstawieniu, dając tytułowy związek (4,78 g).
Ή(300 MHz, CDC13): d 3,79 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,52 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H), 6,67-6,74 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 3H), 7,04-7,24 (m, 6H); TLC (EtOAc/heksan, (1:4)): Rf 0,57.
Związek.pośredni 5.
l-(4-metoksybenzylo)-5-fenylo-3-(fenylohydrazono)-l ,5-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepino-2,4-dion
Roztwory związku pośredniego 4 (4,86 g) w THF (40 ml) oraz dichlorku 2-(fenylohydrazono)-propanedioilu (5,58 g) w THF (40 ml) dodano jednocześnie kroplami z mieszaniem na łaźni lodowej z metanolem w ciągu 30 minut. Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Żółty osad odsączono, przemyto zimnym THF (40 ml), osuszono powietrzem oraz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc, otrzymując tytułowy związek (6,23 g) w postaci żółtego ciała stałego.
Ή (300 MHz, CDC13): d 3,78 (s, 3H), 4,69 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 5,76 (d, J=14,9 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,02-7,12 (m, 4H), 7,19-7,40 (m, 11H), 11,19 (s, 1H); MS (FAB): m/z = 477,0 (MH+); TLC (EtOAc/heksan, 1:4): Rf 0,18.
Związek pośredni 6.
3-Amino-l-(4-metoksybenzylo)-5-fenylo-l ,5-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepino-2,4-dion.
Do energicznie mieszanej zawiesiny pyłu cynkowego (6,49 g) w kwasie octowym (50 ml) ochłodzonym do 10°C, dodano do zawiesiny 1 -(4-metoksybenzylo)-5-fenylo-3-(fenylohydrazono)-l,5-dihydrobenzo[b][l,4]diazepino-2,4-dionu (5,75 g, 12,1 mmol) w kwasie octowym (30 ml) w ciągu 15 minut. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano 3 godziny. Cynk odsączono i przemyto octanem etylu (75 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy H2O (60 ml) i octan etylu (100 m). Odczyn pH ustawiono na 9 nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml), warstwy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej, który osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (4,79 g).
NMR (300 MHz, CDC13): d 3,05 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,64 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 5,82 (d, J= 14,7 Hz, lH),6,59-6,85(m,6H),7,06-7,29(m,6H),7,51 (d, >7,4Hz, 1H);MS(FAB): m/z = 388,2 (MH+); TLC (CH2CI2/CH3OH (9:1)): Rf 0,50.
Związek pośredni 7.
3-Amino-l-fenylo-l,5-dihydrobenzo[b][l,4]diazepino-2,4-dion
Do mieszanego roztworu 3-amino-l-(4-metoksybenzylo)-5-fenylo-l,5-dihydrobenzo[b][l ,4]diazepino-2,4-dionu (0,50 g) w acetonitrylu z H2O (9:1,12ml) w temperaturze pokojowej dodano azotan cerowo-amonowy (1,84 g) porcjami w ciągu 10 minut. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Zatężono go pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstałe ciało stałe podzielono pomiędzy nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu (40 ml) i etanolem (60 ml). Fazy rozdzielono i wodną fazę ekstrahowano etanolem (4 x 50 ml). Porcje etanolu połączono, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowe ciało stałe. Ekstrahowano je intensywnie wrzącym CH2C12 (10 x 60 ml), części organiczne połączono, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, otrzymując związek tytułowy (0,30 g) jako brązowe ciało stałe.
’H(300MHz,DMSO-d6): d 1,98 (brs, 2H), 4,08 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,11-7,46 (m, 8H), 10,78(brs, 1H); 13C(75,429MHz,DMSO-d6): d56,98,123,41,126,22,126,51,127,34,
178 790
128,30, 128,89, 130,15, 132,29, 134,42, 142,36, 168,13, 169,39; MS (FAB): m/z = 268,10 (MH+); TLC (CH2Ct2/CH3OH, 15:1): Rf 0,21.
Związek pośredni 8.
l-(2,4-diokso-l-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ylo)-3-fenylomocznik.
Do zawiesiny 3-amino-l-fenylo-l,5-dihydrobenzo[b][l,4]diazepino-2,4-dionu (0,398 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano powoli w temperaturze pokojowej z mieszaniem izocyjanian fenylu (0,177 g). Mieszaninę reakcyjnąmieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym kremowy osad odsączono, otrzymując tytułowy związek (0,413 g).
’HNMR(300MHz,DMSO-d6): d4,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,13-7,47 (m, 12H), 9,16 (s, 1H), 10,78 (br s, 1H); TLC (CH2C12/CH3OH, 19:1): Rf 0,21.
Związek pośredni 9.
N-izopropylo-N-fenylo-2-(2-fenyloaminofenyloamino)acetamid.
Węglanu potasu (6,9 g) dodano do roztworu N-fenylofenylenodiaminy (9,2 g) w DMF i 2 -bromo-N-izopropylo-N-fenyloacetamidu (12,7 g) w DMF (200 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. DMF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (400 ml) i przemyto dokładnie wodnym roztworem IN HC1 (4 x 250 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 200 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując 17,8 g surowego alkilowanego produktu. Olej oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (600 g) stosując najpierw,CHCl3 (8000 ml), następnie heksan:octan etylu (2:1, 8000 ml) jako eluenty i otrzymując związek tytułowy (10 g), w postaci oleju.
ΉNMR(300 MHz, CDC13): d 7,42-6,8 (m, 14H), 6,36 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 1,05 (d, 6H); MS (FAB): m/z = 360 (MH+); TLC, Rf 0,18 (CHC13).
Związek pośredni 10.
2-(2,4-diokso-5-fenylo-3-(fenylohydrazono)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropylo-N-fenyloacetamid.
N-izopropylo-N-fenylo-2-(2-fenyloaminofenyloamino)acetamid (10 g) oraz dichlorek 2-(fenylohydrazono)-propanodioilu (6,83 g), rozpuszczono oddzielnie w THF (100 ml) i dodano jednocześnie z mieszaniem, do kolby zawierającej THF (100 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano 4 godziny. THF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml). Roztwór octanu etylu przemyto 10% wodnym roztworem węglanu sodu (2 x 200 ml) i wodą (2 x 200 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą pianę potraktowano eterem dietyłowym (50 ml) wytrącając tytułowy związek jako jasnożółte ciało stałe (7,5 g). Ciecz macierzystą zatężono do brązowej piany (2,5 g).
‘HNMR (300 MHz, CDC13): d 11,4 i 10,85 (s, 1H), 7,6-6,8 (m, 19H), 5,05 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 1,05 (m, 6H); MS (FAB): m/z = 532 (MH+); TLC, Rf 0,19 (heksan:octan etylu, 2:1).
Związek pośredni 11.
2-(3-amino-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l, 4]diazepin-l-ylo)-N-izopropylo-N-fenyloacetamid.
Sproszkowany cynk (9,1 g) dodano w porcjach do zawiesiny 2-(2,4-diokso-5-fenylo-3-(fenylohydrazono)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropyloN-fenyloacetamidu (7,5 g), w lodowatym kwasie octowym, ochłodzonym do 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez godzinę. Cynk odsączono przez celit i lodowaty kwas octowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i przemyto 10% wodnym roztworem węglanu sodu (2 x 100 ml) i wodą (2 x 100 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując brązowy olej. Ucieranie z heksanem i octanem etylu dało tytułowy związek w postaci jasnobrązowego proszku (6,3 g).
Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 7,6-6,8 (m, 14H), 5,05 (m, 1H), 4,3-4,0 (m, 3H), 1,05 (d, 6H); MS (FAB): m/z = 448 (MH+); TLC, Rf 0,25 (chloroform:metanol, 9:1).
178 790
Związek pośredni 12.
2-(3-amino-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropylo-N-(4-metoksyfenylo)acetamid.
Do mieszanego roztworu 2-(3-2,4-diokso-5-fenylo-3-(fenylohydrazono)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-1 -ylo)-N-izopropylo-N-(4-metoksyfenylo)acetamidu (4,28 g) w kwasie octowym (50 ml) w temperaturze pokojowej, dodano pył cynkowy (4,11 g) i mieszano przez 3 godziny. Cynk odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstały olej podzielono pomiędzy wodę (60 ml) i octan etylu (100 ml). Odczyn pH ustawiono na 8 przy pomocy 6N wodorotlenku sodu i fazy rozdzielono. Wodną fazę ekstrahowano octanem etylu (2 x 75 ml) i związki organiczne połączono, osuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtąpianę. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (80 g) eluując kolejno octanem etylu (260 ml) (usuwanie zanieczyszczeń) i chlorkiem metylenu z metanolem (19:1,200 ml) (elucja produktu). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, otrzymując związek tytułowy (2,58 g) w postaci żółtej piany.
Ή (300 MHz, CDC13): d 1,08 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,22 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12-4,35 (m, 3H), 5,01 (m, 1H), 6,91-7,00 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,22-7,43 (m, 8H); TLC (CH2C12/CH3OH (19:1)): Rf 0,25.
Związek pośredni 13.
2-(2,4-diokso-5-fenylo-3-(fenylohydrazono)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]diazepin-l-ylo)-N-izopropylo-N-(4-metoksyfenylo) acetamid.
Roztwór N-izopropylo-N-(4-metoksyfenylo)-2-(2-fenyloaminofenyloamino)acetamidu (3,00 g) w THF (30 ml) i dichlorku 2-(fenylohydrazono)-propandioilu (1,89 g) w THF (30 ml) dodano jednocześnie kroplami z mieszaniem na łaźni lodowej z metanolem w czasie 30 minut. Po zakończeniu dodawania roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstały olej rozpuszczono w octanie etylu (250 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (4,28 g) w postaci żółtej piany.
Ή (300 MHz, CDC13): d 1,13 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,17-4,55 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,88-7,60 (m, 18H), 10,68 (s, 0,5H), 11,44 (s. 0,5H); TLC (EtOAc/heksan (2:3)): Rf 0,38.
Związek pośredni 14.
N-izopropylo-N-(4-metoksyfenylo)-2-(2-fenyloaminofenyloamino) acetamid.
Do roztworu N-fenylobenzeno-l,2-diaminy (3,08 g) w DMF (35 ml) dodano węglan potasu (2,31 g) i 2-bromo-N-izopropylo-N-(4-metoksyfenylo)-acetamid (4,79 g) i mieszano 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej rozpuszczono w octanie etylu (250 ml), przemyto IN HC1 (4 x 100 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, otrzymując brunatny olej. Olej poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (70 g) eluując octanem etylu z heksanami (1:4, 1 1). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci brązowej piany (3,95 g).
ΉNMR (300 MHz, CDC13): d 1,05 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,44 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (m, lH),5,37(brs, lH),6,36(d, J=7,4Hz, lH),6,69(t, 1H), 6,71-7,21 (m, 1H); TLC (EtOAc/heksan (1:4)): Rf 0,18.
Związek pośredni 15.
2-Bromo-N- izopropylo-N- (4-metoksyfenylo)acetamid
Do roztworu izopropylo-(4-metoksyfenylo)-aminy (25,11 g) w dichlorometanie (250 ml) dodano trietyloaminę (15,38 g) z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej (<3°C) i dodano kroplami bromek bromoacetylu (30,68 g) rozpuszczony w dichlorometanie (100 ml) w czasie 45 minut z mieszaniem i chłodzeniem na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przemyto 0,3N HC1 (300 ml) i solanką(300 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ciemnobrunatny olej. Olej przesączono przez płytkę żelu krzemionko
178 790 wego (150 g) eluowanego octanem etylu z heksanem (1:1, 900 ml) i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (41,05 g) w postaci brunatnego oleju, który wykrystalizował po odstawieniu.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,04 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,53 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,93 (m, 1H), 6,93 (d, J=9,l Hz, 2H), 7,10 (d, J=9,1 Hz, 3H); TLC (EtOAc/heksan (3:17)): Rf 0,18.
Związek pośredni 16.
Izopropylo-(4-metoksyfenylo)-amina
Do mieszanego roztworu 4-metoksyfenyloaminy (1,24 g) w metanolu (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano kolejno lodowaty kwas octowy (415 mg), aceton (669 mg) i IM cyjanoborowodorek sodu w THF (12,7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Odczyn pH ustawiono na 2 6N HC1 i mieszano przez 30 minut, po czym nadmiar cyjanoborowodorku sodu całkowicie zalano. Odczyn pH ustawiono następnie na 8,5 IN NaOH i powstały roztwór ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml) i octanem etylu (50 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (1,42 g) jako żółty olej.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): d 1,18 (d, J=6,1 Hz, 6H), 2,92 (br s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,57 (d, 1=9,1 Hz, 2H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2H); TLC (EtOAc/heksan (2:3)): Rf 0,72.
Związek pośredni 17. '
3-Aminobenzenoacetonitryl
Roztwór 3-nitrobenzenoacetonitrylu (8,0 g) w EtOH (100 ml) uwodorniano pod ciśnieniem l atm w temperaturze pokojowej nad 5% palladem na węglu (0,8 g) przez 4 godziny. Katalizator odsączono przez Hyflo i przesącz odparowano. Pozostałość poddano chromatografii eluując EA z heksanem (1:2) i otrzymując związek tytułowy (5,25 g) w postaci pomarańczowego oleju.
Chromatografia cienkowarstwowa heksan:EA (2:1); Rf 0,45; NMR (300 MHz, CDC13): d 3,79 (2H, s); 3,9 (2H, br); 6,7 (3H, m); 7,2 (Η, M).
Związek pośredni 18.
Chlorowodorek 3-(2H-tetrazol-5-ilo)-fenyloaminy
3-Aminobenzonitryl (10,0 g) i azydek tributylocyny (42 g) ogrzewano wspólnie w temperaturze 160°C w atmosferze azotu przez 120 minut. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono eterem (300 ml), ekstrahowano 2N wodnym roztworem HC1 (2 x 200 ml) i połączone wodne ekstrakty ochłodzono na łaźni lodowej z metanolem w czasie 30 minut. Powstały osad odsączono, przemyto eterem (100 ml) i osuszono, otrzymując bladoróżowe ciało stałe. Rekrystalizowano je z metanolu (600 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci białawego ciała stałego (12,1 g).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dć): d 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,82 (m, 2H); temperatura topnienia: 256-262°C (rozkład).
Stosując ogólne procesy A-E opisane powyżej, wytworzono także następujące związki według wynalazku, opisane dogodnie w tabelach 1-9 wraz z drogą syntezy. Opisane odmiany (A)-(H) korelują z tabelami 1-9, dla lepszego opisu i łatwiejszej identyfikacji. Grupy R13 21 w tabelach 1-9 podano dla celów zobrazowania i ułatwienia identyfikacji związków.
178 790
Tabela 1 (A)
Związek | R4 | R5 | Ogólny proces |
1 | ch3 | 2-Cl-C6H4- | C |
2 | ch3 | 2-CH3-CćH4- | C |
3 | ch3 | 2-COOCH3-CćH4- | C |
4 | ch3 | 4-OCH3-C6H4- | C |
5 | ch3 | 4-COOCH3-C6H4- | C |
6 | (CH3)2CH- | c6h5- | c |
7 | ch3ch2ch2- | c6h5- | c |
8 | ch3ch2ch2ch- | C6H5- | c |
9 | cykloheksyl | C6H5- | c |
10 | c6h5- | c6h5- | c |
11 | (CH3)2CH- | c6h5ch2- | c |
12 | (CH3)2CH- | (CH3)2CH- | c |
(B)
Tabela 2 (B)
Związek | R13 | R14 | R15 | Ogólny proces |
13 | H | H | H | D |
14 | 2-NH2 | 4-C1 | H | D |
15 | 2-NH2 | H | H | D |
16 | 2-NH2 | 4-F | H | D |
17 | 2-COOH | H | H | D |
18 | 3-COOH | H | H | D |
19 | 2-OH | 4-C1 | och3 | D |
20 | 2-F | 4-C1 | och3 | D |
21 | 2-NH2 | 4-C1 | och3 | D |
178 790
(C)
Tabela 3.(C)
Związek | R3 | R8 | R9 | R!6 | Ogólny proces |
22 | c6h5- | H | H | H | D |
23 | c6h5- | -CH2COOH | H | H | E |
24 | c6h5- | -CH2CH2CH2COOH | H | H | E |
25 | c6h5- | H | 5-OCH3 | H | D |
26 | c6h5- | -CH2COOH | 5-OCH3 | H | E |
27 | c6h5- | -CH2COOH | 5-C1 | H | E |
28 | c6h5- | H | 5-CH3 | H | D |
29 | CćHs- | -CH2COOH | 5-CH3 | H | E |
30 | c6h5- | H | 5-OH | H | D |
31 | c6h5- | H | 7-NO2 | H | D |
32 | c6h5- | H | 7-NH2 | H | D |
33 | C6H5- | H | H | och3 | D |
34 | c6h5- | H | H | N(CH3)2 | D |
35 | c6h5- | H | H | morfolino | D |
36 | ch3 | H | H | H | D |
37 | ch3 | -CH2COOH | H | H | E |
38 | H | H | H | H | D |
39 | H | H | H | och3 | D |
178 790
(D)
Tabela 4 (D)
Związek | R17 | RI8 | Ogólny proces | Związek | R17 | r18 | Ogólny proces |
40 | H | 3-OH | A | 53 | H | 3-OCH2COOH | A |
41 | H | 3-NH2 | A | 54 | 4-OH | H | C |
42 | H | 3-tetrazolil | A/B | 55 | 4-OCH3 | H | C |
43 | H | 3-COOCH2CH3 | A | 56 | 4-OCH3 | 3-COOCH2CH3 | A |
44 | H | 3-COOH | A | 57 | 4-OCH3 | 3-COOH | A |
45 | H | 3-NHSO2CF3 | A | 58 | 4-N(CH3)2 | H | C |
46 | H | 3-OCH3 | A | 59 | 4-N(CH3)2 | 3-OH | A |
47 | H | 3-SCH3 | A | 60 | 4-N(CH3)2 | 3-NH2 | A |
48 | H | 3-N(CH3)2 | A | 61 | 4-morfolino | H | C |
49 | H | 3-SOCH3 | A | 62 | 4-morfolino | COOH | C |
50 | H | 3-SOOCH3 | A | 63 | 4-N(CH3)2 | 3-COOCH2CH3 | A |
51 | H | 3-F | A | 64 | 4-N(CH3)2 | 3-COOH | A |
52 | H | 3-CH2COOH | A |
(E)
178 790
Tabela 5 (Ε)
Związek | R6 | R7 | R19 | Ogólny proces | Związek | R6 | R7 | R19 | Ogólny proces |
65 | H | H | H | c | 71*' | -ch3 | H | 3-COOH | A |
66* | -CH3 | H | H | c | 72**' | -ch3 | 6-F | H | C |
67** | -ch3 | H | H | c | 73**' | -ch3 | 6-F | H | C |
68*** | -ch3 | H | 3-OH | A | 74***' | -ch3 | 6-OCH3 | H | c |
69*** | -ch3 | H | 3-OH | A | -ch3 | 6-OCH3 | H | c | |
70*' | -ch3 | H | 3-COOH | A |
u, *♦♦_*' ** w oznacza pary diastereoizomerów.
(F)
Tabela 6 (F) | ||||
Związek | R7 | R8 | R9 | Ogólny proces |
76 | H | H | H | D |
77* | F | H | 7-NH2 | D |
78** | F | H | 7-NH2 | D |
*, ** oznacza pary diastereoizomerów.
(G)
178 790
Tabela 7 (G)
Związek | r2O | R2' | Schemat syntezy | |||
79 | H | 1 J | D | |||
80 | H | Ϋ | D | |||
81 | H | ET | 1 J | D | ||
82 | H | NH—ę | D | |||
HN. | Al | |||||
83 | H | Λ/U | N-^ | 1 | E | |
TOOH | ||||||
84 | och3 | 1 | D | |||
85 | och3 | 1 | D | |||
86 | och3 | D | ||||
87 | och3 | 0 | D | |||
O |
178 790
(Η)
Tabela 8 (Η)
Związek | R22 | R23 | R3 | Ogólny proces |
88 | H | H | ch3 | C |
89 | H | 3-COOH | ch3 | A |
90 | H | 3-COOH | H | A |
91 | H | 2-OH | ch3 | A |
Test Na Pęcherzyku Żółciowym Świnki Morskiej
Przygotowanie tkanki:
Usunięto pęcherzyki żółciowe ze świnek morskich zabitych przez złamanie karku. Wydzielone pęcherzyki oczyszczono z tkanki łącznej i pocięto na dwa pierścienie (2-4 mm długości). Pierścienie umieszczono w zawiesinie, w pojemniku na organy, zawierającym roztwór soli fizjologicznej o następującym składzie (mmol): NaCl (118,4); KC1 (4,7); MgSO4 x H2O (1,2); CaCl2 x 2H2O (2,5); KH2PO3 (1,2); NaHCO3 (25) i glukoza (11,1). Roztwór omywający utrzymywał temperaturę 37°C z napowietrzaniem 95% O2/5% CO2. Tkanki łączono złotymi łańcuszkami i stalowymi drucikami konstrukcyjnymi do przetworników sił przemieszczenia izometrycznego (Grass, model FT03 D). Odpowiedzi rejestrowano poligrafem (Grass, model 7E). Pojedyncza tkanka z każdego zwierzęcia służyła za kontrolną czasu i rozpuszczalnika i nie otrzymywała związku badanego.
Test:
Pierścienie stopniowo rozciągano (w czasie 120 minut) do podstawowego spoczynkowego naprężenia 1 G utrzymywanego w czasie testu. W czasie ustalania podstawowego naprężenia pierścienie poddawano działaniu acetylocholiny (ACH, ΙΟ6 M) czterokrotnie, w celu sprawdzenia zdolności kurczenia tkanki. Następnie wystawiono tkanki na działanie submaksymalnej dawki siarczanu CCk-8 (Sigma, 3 χ ΙΟ'9 M). Po otrzymaniu stabilnej odpowiedzi, tkanki szybko przemyto trzykrotnie, a następnie przemywano co 5-10 minut przez godzinę, w celu uzyskania trwałej linii podstawowej. Związki rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (DMSO), rozcieńczono wodą i testowano metodą krzywej odpowiedzi na kumulowane stężenie związku badanego (10'ł 1 do 3 χ 10‘6 M), następnie krzywej odpowiedzi na stężenie siarczanu CCk-8 (W10 do 10‘6 M) w obecności najwyższej dawki związku badanego. Jako końcowy test dodano ACH (10 mM) dla wywołania maksymalnego skurczu. Dla każdego związku wykonano co najmniej trzy oznaczenia aktywności.
Tabela 10, poniżej, podaje dane doświadczalne reprezentatywnych związków o wzorze ogólnym (I). Aktywność agonistyczną w pęcherzyku żółciowym ze świnek morskich (GPGB)
178 790 podano w % maksymalnej kontrakcji indukowanej acetylocholiną (Ach) przy stężeniu 30 μΜ związku badanego. Fachowcy zrozumieją, że związki według wynalazku można podawać terapeutycznie w podanych zakresach dawek bez występowania toksyczności, na co wskazują dane braku toksyczności u szczurów nawet przy dawce do 12 mg/kg.
18-Godzinny Paradygmat Pokarmowy Indukowany Pozbawieniem Pokarmu.
Samce szczurów Long-Evans (Charles River Co., Raleigh, NC), o masach 300-375 g, aklimatyzowano indywidualnie przez co najmniej tydzień w wiszących stalowych drucianych klatkach (17,8 x 25,4 x 17,8 cm wysokości) ze swobodnym dostępem do wody (podawanej przez automatyczne poidła z tyłu klatki) oraz pokarmu (Lab Blox, Purina Rodent Laboratory Chow #5001) w cyklu 12-godzinnym dnia i nocy (światło 0.600-18.00) w temperaturze 22,8°Ć. Przed testem pokarm, ale nie wodę, usunięto o 16.00. O 9.00 następnego ranka szczury zważono. O 9.45 wstrzyknięto dootrzewnowe, podano doustnie lub przez stałą rurkę dwunastniczą związek badany lub nośnik (2 ml/kg) i wpuszczono szczury do klatek. Pokarm podano o 10.00.0 10.30 resztki i zwrócony pokarm zważono.
Test Na Pęcherzyku Żółciowym Świnki Morskiej.
Związek nr | % kontrakcja GPGB (względem Ach) 30 μΜ | Związek nr | % kontrakcja GPGB (względem Ach) 30 μΜ |
3 | 42% | 42 | 79% |
6 | 66% | 44 | 83% |
7 | 34% | 54 | 87% |
9 | 43% | 55 | 70% |
10 | 43% | 58 | 66% |
13 | 46% | 59 | 92% |
14 | 64% | 60 | 96% |
15 | 55% | 64 | 90% |
16 | 90% | 66 | 54% |
17 | 49% | 67 | 78% |
22 | 59% | 68 | 52% |
23 | 73% | 69 | 83% |
24 | 44% | 70 | 93% |
25 | 26% | 71 | 98% |
28 | 53% | 72 | 42% |
30 | 44% | 73 | 62% |
32 | 71% | 79 | 32% |
33 | 55% | 82 | 88% |
40 | 95% | 89 | 66% |
41 | 81% |
178 790
Przykłady farmaceutyczne.
Tabletki a. składnik aktywny laktoza bezwodna USP mikrokrystaliczna celuloza NF preżelowaną skrobia Ph. Eur. stearynian magnezu USP Masa po sprasowaniu | 50 mg 163 mg 69 mg 15 mg 3 mg 300 mg |
Składnik aktywny, mikrokrystaliczną celulozę, laktozę i preżelowaną skrobię przesiewa się przez sito 500 μτη i miesza w odpowiednim młynku. Stearynian magnezu przesiewa się przez sito 250 pm i miesza ze składnikami aktywnymi. Całość prasuje się w tabletki, stosując odpo-
wiednie stemple. b. składnik aktywny laktoza monohydrat USP preżelowaną skrobia Ph. Eur. krospowidon NF stearynian magnezu USP Masa po sprasowaniu | 50 mg 120 mg 20 mg 8 mg 2 mg 200 mg |
Składnik aktywny, laktozę i preżelowaną skrobię miesza się i granuluje z wodą. Mokrą masę suszy się i miele. Stearynian magnezu przesiewa się przez sito 250 pm i miesza ze składnikami aktywnymi. Całość prasuje się w tabletki, stosując odpowiednie stemple.
Kapsułki a. składnik aktywny preżelowaną skrobia Ph. Eur. stearynian magnezu USP Masa wypełnienia | 50 mg 148 mg 2 mg 200 mg |
Składnik aktywny i preżelowaną skrobię przesiewa się przez sito 500 pm i miesza oraz smaruje stearynianem magnezu (przesianym przez sito 250 pm). Całość umieszcza się w odpowiednich, twardych, żelatynowych kapsułkach właściwych rozmiarów.
b. składnik aktywny laktoza monohydrat USP powidon USP krospowidon NF stearynian magnezu USP Masa wypełnienia | 50 mg 223 mg 12 mg 12 mg 3 mg 300 mg |
Składnik aktywny i laktozę miesza się i granuluje z roztworem powidonu. Mokrą masę suszy się i miele. Stearynian magnezu i krospowidon przesiewa się przez sito 250 pm i miesza z granulkami. Całość umieszcza się w odpowiednich, twardych, żelatynowych kapsułkach właściwych rozmiarów.
178 790
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 1,5-benzodiazepiny o wzorze (I)(I) oraz ich fizjologiczne sole i solwaty, w którym to wzorze:X reprezentuje atom wodoru, trifhiorometyl, alkil, grupę CM-alkilotiową -O(CM-alkil) lub chlorowiec;R1 reprezentuje związek o wzorze II lub grupę -NR4R5R2 reprezentuje:(1) grupę heterocykliczną związaną w pozycji 2- takąjakpirol, tetrahydropirol, indol, benzofuran, tiofen, benzotiofen, indolina, chinolina lub 4-oksobenzopiran, przy czym pirol, tetrahydropirol, indol lub indolina mogą ewentualnie być podstawione na atomie azotu pierścienia grupą R8 zdefiniowaną poniżej, a także indol, indolina, chinolina, benzofuran, benzotiofen lub 4-okso-benzopiran mogą ewentualnie być podstawione na pierścieniu benzenowym grupą R9 zdefiniowaną poniżej; albo (2) fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezależnie chlorowcem, hydroksylem, grupą cyjanową karboksylową -O(CM-aIkiIem), -O(CH2C6H5), -COO(CM-alkilem), grupą aminową dimetyloaminową -NHR10, 1-pirolidynylową lub tetrazolilową albo (3) pirydyną lub pirydynylem mono- lub dipodstawionym niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową cyjanową karboksylową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(C]_4-alkilem), grupą aminową lub dimetyloaminową albo (4) -NHR11, gdzie R11 jest takie, jak zdefiniowano poniżej, lub R11 reprezentuje 7-indazolil zawierający grupę R1 w pozycji N-l;R3 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem;R4 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, C3 6-cykloalkil, C3 6-alkenyl, fenyl, -(CH2)pCN lub -(CH2)pCOO(Cj.4-alkil),178 790 a R5 reprezentuje niezależnie C3^-alkil, C^-cykloalkil, C^-alkenyl, benzyl, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie C [^-alkilem, grupą cyjanową, hydroksylową, dimetyloaminową, -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -NH(Cl-4-alkilem), -COO(CM-alkilem), -N(CM-alkilo)2 pirolidynylem, morfolinylem lub chlorowcem, albo też R4 reprezentuje (©-alkil, a R5 fenyl podstawiony w pozycji 2- lub 4- chlorem, metylem, methoksylem lub metoksykarbonylem;R6 reprezentuje atom wodoru lub metyl;R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, fluor, grupę dimetyloaminową, -O(C1-4-alkil) lub -O(CH2C6H5);R8 reprezentuje -(CH2)bCOOH;R9 reprezentuje metyl, chlor, grupę nitrową, hydroksylową, metoksyl lub -NHR10;R10 reprezentuje atom wodoru, acetyl, CM-alkil, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 lub -SO2C6H5, C|.4-alkoksykarbonyl;R11 reprezentuje fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie fluorem, trifluorometoksylem, grupą CM-alkilotiową, -(CH2)cCOOH,-(CH2)cCOO(CM-alkilem), -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3,-(CH2)eSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3),-CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(CM-alkil)2, -(CH^HCSO^),-(CH2)cN(SO2CF3)( CM-alkil), -(CH2)cSO2NHCO(CM-alkil),-(CH2)cSO2N(CM-alkil)CO(C14-alkil),-(CH2)cCONHSO2(CM-alkil),-(CH2)cCON(CM-alkil)SO2(CM-alkil),-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10 lub fenyl monopodstawiony-(CH2)c(tetrazolilem), -(CH2)c(karboksyamidotetrazolilem) lub-(CH2)c(pirymidynylem), albo też R11 wybiera się z grupy obejmującej pirydynę lub pirydynyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową, cyjanową, karboksylową, -O(CM-alkilową), aminową, dimetylaminową, -NHR10;R12 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(C1.4-alkil), -CH2CON(CM-alkil)2 lub-(CH2)cCO-n( o lub ~(CH2)cCO-n( N-R10 z wynosi 1 lub 2;n wynosi 1 lub 2;p jest liczbą całkowitą 1-4;b jest liczbą całkowitą 0-3; oraz c wynosi 0 lub 1.2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 reprezentuje grupę o wzorze (II), w którym R6 reprezentuje metyl, R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, metoksyl lub fluor, a n wynosi 1 albo R1 reprezentuje grupę NR4R5, w której R4 reprezentuje C3.6-alkil, cykloheksyl lub fenyl, a R5 reprezentuje C^-alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony w pozycji para hydroksylem, grupą dimetyloaminową, fluorem, grupą pirolidynową lub morfolinową.3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 reprezentuje grupę NR4R5, w której R4 reprezentuje propyl lub izopropyl, a R5 reprezentuje fenyl lub fenyl podstawiony w pozycji para grupami wybranymi spośród hydroksylu, grupy dimetyloaminowej, fluoru lub grupy morfolinowej.4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 reprezentuje fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami, które mogą być takie same lub różne, wybrane spośród chloru, fluoru, grupy aminowej, hydroksylu lub karboksylu, albo oznacza grupę NHR11, w której R11 reprezentuje fenyl ewentualnie podstawiony fluorem, hydroksylem, grupą aminową, dimetyloaminową, trifluorometylosulfonyloaminową,178 790CM-alkoksykarbonylem, karboksylem, lH-tetrazol-5-ilem, grupą acetyloaminową lub OR12, w której R12 reprezentuje atom wodoru, metyl, benzyl, CH2CO2H, CH2CONH2, CH2CONHCH3, CH2CON(CH3)2CH2CO-N\ \ , CH2CO-N\ lub CH2CO-N\ \1CO2C (CH3) 3 lub 7-indazolil, w których podstawnik N-l R10 reprezentuje atom wodoru, albo też R2 reprezentuje grupę indolową, w której atom azotuj est podstawiony ewentualnie grupą-CH2CO2H, a pierścień benzenowy jest podstawiony ewentualnie grupą wybraną spośród chloru, metylu, metoksylu, grupy nitrowej, hydroksylowej lub aminowej.5. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 reprezentuje grupę indolową niepodstawionąna atomie azotu, której pierścień benzenowy jest podstawiony ewentualnie grupą wybraną spośród chloru, metylu, metoksylu, grupy nitrowej, hydroksylowej lub aminowej.6. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R3 reprezentuje atom wodoru, metyl, cykloheksyl, 2-fluorofenyl lub fenyl.7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R3 reprezentuje fenyl.8. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 7, znamienny tym, że X reprezentuje atom wodoru.9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 reprezentuje grupę NR4R5, w którym R4 reprezentuje izopropyl i R5 reprezentuje p-metoksyfenyl, R2 reprezentuje niepodstawioną grupę indolową, R3 reprezentuje fenyl i X reprezentuje atom wodoru, oraz jego enancjomery.10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, żeX reprezentuje atom wodoru, trifluorometyl, alkil, grupę CM-alkilotiową, -O(CM-alkil) lub chlorowiec;R1 reprezentuje związek o wzorze II lub grupę -NR4R5R2 reprezentuje:(1) grupę heterocykliczną związaną w pozycji 2- takąjakpirol, tetrahydropirol, indol, benzofuran lub indolina, przy czym pirol, tetrahydropirol, indol lub indolina mogą ewentualnie być podstawione na atomie azotu pierścienia grupąR8 zdefmiowanąponiżej, a także indol, indolina, i benzofuran, mogą ewentualnie być podstawione na pierścieniu benzenowym grupąR9 zdefiniowaną poniżej; albo .
- (2) fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezależnie chlorowcem, hydroksylem, grupą cyjanową, karboksylową, -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(CM-alkilem), grupą aminową, dimetyloaminową, -NHR10, 1-pirolidynylową lub tetrazolilową; albo (3) pirydyną lub pirydynylem mono- lub dwupodstawionym niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową, cyjanową, karboksylową, -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(C1.4-alkifem), grupą aminową lub dimetyloaminową, albo (4) -NHR11, gdzie R11 jest takie, jak zdefiniowano poniżej, lub R11 reprezentuje 7-indazolil zawierający grupę R1 w pozycji N-l;R3 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem;R4 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, C3.6-cykloalkil, C3.6-alkenyl, fenyl, -(CH2)pCN lub -(CH2)pCOO(CM-alkil), a R5 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, C3.6-cykloalkil, C3.6-alkenyl, benzyl, fenyl lub fenyl mono- lub dipodstawiony niezależnie C].3-alkilem, grupą cyjanową, hydroksy178 790Iową, dimetyloaminową, -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -NH(CM-alkilem), -COO(CM-alkilem), pirolidynylem lub chlorowcem, albo też R4 reprezentuje Cj_2-alkil, a R5 fenyl podstawiony w pozycji 2- lub 4- chlorem, metylem, methoksylem lub metoksykarbonylem;R6 reprezentuje atom wodoru lub metyl;R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, fluor, grupę dimetyloaminową, -O(CM-alkil) lub -O(CH2C6H5);R8 reprezentuje -(CH2)bCOOH;R9 reprezentuje metyl, chlor, grupę nitrową, hydroksylową, metoksyl lub -NHR10;R10 reprezentuje atom wodoru, acetyl, CJ 4-alkil, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 lub -SO2C6H5;R11 reprezentuje fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie fluorem, trifluorometoksylem, grupą CM-alkilotiową, -(CH2)cCOOH,-(CH2)cCOO(CM-alkilem), -(CH2)cSCH3, -(CH^SOCHj,-(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3),-CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(CM-alkil)2, -(CH2)cNH(SO2CF3),-(CH2)cN(SO2CF3)( C,.4-alkil), -(CH2)cSO2NHCO(CM-alkil),-(CH2)cSO2N(CM-alkii)CO(Cj 4-alkil),-(CH2)cCONHSO2(C1 4-alkil),-(CH2)cCON(C , ^-alkil)SO2(C! .4-alkil),-(CH2)cOR12-(CH2)cNHR10 lub fenyl monopodstawiony-(CH2)c(tetrazolilem), -(CH2)c(karboksyamidotetrazolilem) lub-(CH2)c(pirymidynylem), albo też R11 wybiera się z grupy obejmującej pirydynę lub pirydynyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową, cyjanową, karboksylową, -O(CM-alkilową), aminową, dimetylaminową, -NHR10;R12 reprezentuje atom wodoru, CJ 6-alkil, C3 6-cykloalkil, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(CM-alkil), -CH2CON(CM-alkil)2 lub-(ch2)cco-n:lub z wynosi 1 lub 2;n wynosi 1 lub 2;p jest liczbą całkowitą 1 -4;b jest liczbą całkowitą 0-3; oraz c wynosi 0 lub 1.11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas 3-{3-[l-(izopropylofenylokarbamoilometylo)-2,4-diokso-5-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo-[b][l,4]diazepin-3-ylo]-ureido}benzoesowy, jego fizjologiczna sól lub solwat.12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny i jeden lub więcej niż jeden fizjologicznie dopuszczalny nośnik lub zaróbkę, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera pochodną 1,5-benzodiazepiny o wzorze (I):178 790(I) oraz jej fizjologiczne sole i solwaty, w którym to wzorze:X reprezentuje atom wodoru, trifluorometyl, alkil, grupę C^-alkiiotiową -O(CM-alkil) lub chlorowiec;R1 reprezentuje związek o wzorze Π lub grupę -NR4R5(Π)R2 reprezentuje:(1) grupę heterocykliczną związaną w pozycji 2- takąjak pirol, tetrahydropirol, indol, benzofuran, tiofen, benzotiofen, indolina, chinolina lub 4-oksobenzopiran, przy czym pirol, tetrahydropirol, indol lub indolina mogą ewentualnie być podstawione na atomie azotu pierścienia grupą R8 zdefiniowaną poniżej, a także indol, indolina, chinolina, benzofuran, benzotiofen lub 4-okso-benzopiran mogą ewentualnie być podstawione na pierścieniu benzenowym grupą R9 zdefiniowaną poniżej; albo (2) fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem, hydroksylem, grupą cyjanową karboksylową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(CM-alkilem), grupą aminową dimetyłoaminową -NHR10, 1-pirolidynylowąlub tetrazolilową albo (3) pirydyną lub pirydynylem mono- lub dwupodstawionym niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową cyjanową karboksylową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(C1.4-alkilem), grupą aminową lub dimetyłoaminową albo (4) -NHR1', gdzie R11 jest takie, jak zdefiniowano poniżej, lub R11 reprezentuje 7-indazolil zawierający grupę R1 w pozycji N-l;R3 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem;R4 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, C3.6-cykloalkil, C3^-alkenyl, fenyl, -(CH2)pCN lub -(CH2)pCOO(C|.4-alkil), a R5 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, Ć3.6-cykloalkil, C3.6-alkenyl, benzyl, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie C ^-alkilem, grupą cyjanową hydroksylową dimetyłoaminową -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -NH(CM-alkilem), -COO(CM-alkilem), -N(CM-alkilo)2 pirolidynylem, morfolinylem lub chlorowcem, albo też R4 reprezentuje Cj_2-alkil, a R5 fenyl podstawiony w pozycji 2- lub 4- chlorem, metylem, methoksylem lub metoksykarbonylem;R6 reprezentuje atom wodoru lub metyl;R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, fluor, grupę dimetyłoaminową -O(CM-ałkil) lub -O(CH2C6H5);R8 reprezentuje -(CH2)bCOOH;R9 reprezentuje metyl, chlor, grupę nitrową hydroksylową metoksyl lub -NHR10;178 790R10 reprezentuje atom wodoru, acetyl, CM-alkil, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 lub -SO2C6H5, C ] ^-alkoksykarbonyl;R11 reprezentuje fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie fluorem, trifluorometoksylem, grupą C, 4-alkilotiową -(CH2)cCOOH,-(CH2)cCOO(CM-alkilem), -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3,-(CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3),-CONH(SO2CF3), -(CH2)cN(CM-alkil)2, -(CH2)cNH(SO2CF3),-(CH2)cN(SO2CF3)( C].4-alkil), -(CH2)cSO2NHCO(CM-alkil),-(CH2)cSO2N(C , _4-alkii)CO(C , _4-alkil),-(CH2)cCONHSO2(CM-alkil),-(CH2)cCON(CM-alkil)SO2(C].4-alkil),XCH2)cOR12-(CH2)cNHR10 lub fenyl monopodstawiony-(CH2)c(tetrazolilem), -(CH2)c(karboksyamidotetrazolilem) lub-(CH2)c(pirymidynylem), albo też R11 wybiera się z grupy obejmującej pirydynę lub pirydynyl mono- lub dipodstawiony niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową cyjanową karboksylową -O(CM-alkilową), aminową, dimetylaminową, -NHR10;R12 reprezentuje atom wodoru, Ci 6-alkil, C3 6-cykloalkil, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(CM-alkil), -CH2CON(CM-alkil)2 lubz wynosi 1 lub 2;n wynosi 1 lub 2;p jest liczbą całkowitą 1-4;b jest liczbą całkowitą 0-3; oraz c wynosi 0 lub 1.13. Sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny o wzorze (I)oraz ich fizjologicznych soli i solwatów, w którym to wzorze:X reprezentuje atom wodoru, trifluorometyl, alkil, grupę CM-alkilotiową -O(CM-alkil) lub chlorowiec;R1 reprezentuje związek o wzorze II lub grupę -NR4R5 (CH2)(Π)178 790R2 reprezentuje:(1) grupę heterocykliczną związaną w pozycji 2- takąjakpirol, tetrahydropirol, indol, benzofuran, tiofen, benzotiofen, indolina, chinolina lub 4-oksobenzopiran, przy czym pirol, tetrahydropirol, indol lub indolina mogą ewentualnie być podstawione na atomie azotu pierścienia grupą R8 zdefiniowaną poniżej, a także indol, indolina, chinolina, benzofuran, benzotiofen lub 4-okso-benzopiran mogą ewentualnie być podstawione na pierścieniu benzenowym grupą R9 zdefiniowaną poniżej; albo (2) fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem, hydroksylem, grupą cyjanową, karboksylową, -O(C,^-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(CM-alkilem), grupą aminową, dimetyloaminową, -NHR10, 1-pirolidynylowąlub tetrazolilową; albo (3) pirydyną lub pirydynylem mono- lub dipodstawionym niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową, cyjanową, karboksylową, -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -COO(C1.4-alkilem), grupą aminową lub dimetyloaminową; albo (4) -NHR11, gdzie R11 jest takie, jak zdefiniowano poniżej, lub R11 reprezentuje 7-indazolil zawierający grupę R1 w pozycji N-l;R3 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem;R4 reprezentuje niezależnie C3.6-alkil, C3^-cykloalkil, C3^-alkenyl, fenyl, -(CH2)pCN lub -(CH2)pCOO(CM-alkil), a R5 reprezentuje niezależnie C3^-alkil, Ć3.6-cykloalkil, C3.6-alkenyl, benzyl, fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie C].3-alkilem, grupą cyjanową, hydroksylową, dimetyloaminową, -O(CM-alkilem), -O(CH2C6H5), -NH(CM-alkilem), -COO(CM-alkilem), -N(CM-alkilo)2 pirolidynylem, morfolinylem lub chlorowcem, albo też R4 reprezentuje C1.2-alkil, a R5 fenyl podstawiony w pozycji 2- lub 4- chlorem, metylem, methoksylem lub metoksykarbonylem;R6 reprezentuje atom wodoru lub metyl;R7 reprezentuje atom wodoru, hydroksyl, fluor, grupę dimetyloaminową, -O(CM-alkil) lub -O(CH2C6H5);R8 reprezentuje -(CH2)bCOOH;R9 reprezentuje metyl, chlor, grupę nitrową, hydroksylową, metoksyl lub -NHR10;Ri0 reprezentuje atom wodoru, acetyl, CM-alkil, -SO3H, -SO2CH3, -SO2CF3 lub -SO2C6H5, C i ^-al koksy karbonyl;R11 reprezentuje fenyl lub fenyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie fluorem, trifluorometoksylem, grupą CM-alkilotiową, -(CH2)cCOOH, -(CH2)cCOO(C1.4-alkilem),- (CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH2)cSO2CH3,-(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3), -CONH(SO2CF3),- (CH2)cN(CM-alkil)2, -(CH2)cNH(SO2CF3),- (CH2)cN(SO2CF3)( C] 4-alkil), -(CH2)cSO2NHCO(CM-alkil),- (CH2)cSO2N(C t _4-alkil)CO(C, 4-alkil),-(CH2)cCONHSO2(C M-alkil),- (CH2)cCON(C , ^-alkil)SO2(C ] ^-alkil),- (CH2)cOR12-(CH2)cNHR10 lub fenyl monopodstawiony- (CH2)c(tetrazolilem), -(CH2)c(karboksyamidotetrazolilem) lub- (CH2)c(pirymidynylem), albo też R11 wybiera się z grupy obejmującej pirydynę lub pirydynyl mono- lub dwupodstawiony niezależnie chlorowcem, metylem, hydroksylem, grupą nitrową, cyjanową, karboksylową, -O(C].4-alkilową), aminową, dimetylaminową, -NHR10;R12 reprezentuje atom wodoru, C^-alkil, C3.6-cykloalkil, -CH2C6H5, -CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CONH(C!.4-alkil), -CH2CON(CM-alkil)2 lub / X / \ !O-(CH2)cCO-N( o lub -(CH2)cCO-N( N-R178 790 z wynosi 1 lub 2;n wynosi 1 lub 2;p jest liczbą całkowitą 1-4;b jest liczbą całkowitą 0-3; oraz c wynosi 0 lub 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze (I), w których R2 oznacza NHR11 określone w części (4) (a) poddaje się reakcji związek o wzorze (ΠΙ),Rw którym R1, R3, X oraz z mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I), ze związkiem o wzorze (IV)RnY (IV) w którym X reprezentuje grupę -NCO, HNCOC1 lub NHCORa, gdzie Ra reprezentuje grupę fenoksylowąpodstawioną grupą nitrową lub grupę 1-imidazolową, aR11 ma znaczenia zdefiniowane we wzorze (I); albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze (V):(V) w którym R1, R3 i X mająznaczenia zdefiniowane powyżej, a Y reprezentuje grupę -NCO, -NHCOC1 lub NHCORa, w których Ra reprezentuje podstawioną grupą nitrową grupę fenoksylowąlub grupę 1-imidazolową, z aminą o wzorze (VI)H2N-R'' (VI) w którym R11 ma znaczenie zdefiniowane we wzorze (I); albo (c) poddaje się reakcji związek o wzorze (VII)(VII)178 790 w którym R3, R11 i X mają znaczenia zdefniowane we wzorze (I), ze związkiem o wzorze (VHI)R'COCH2hal (VIII) w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane we wzorze (I) a hal oznacza chlor lub brom, w obecności silnej zasady;a w przypadku wytwarzania pozostałych związków o wzorze (I) (d) poddaje się reakcji związek o wzorze (III)(III) w którym R1, R3, X oraz z mają znaczenia zdefniowane we wzorze (I) z kwasem o wzorze (IX), lub jego aktywowaną pochodnąHOOC-R2 (ix) w którym to wzorze R2 ma znaczenia zdefiniowane we wzorze (I) lub jest grupą przekształcalną w taką grupę;a następnie w razie potrzeby przekształca się tak wytworzony związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I), lub ewentualnie w fizjologiczną sól lub solwat.♦ * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939307833A GB9307833D0 (en) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
PCT/EP1994/001131 WO1994024149A1 (en) | 1993-04-15 | 1994-04-14 | 1,5-benzodiazepine derivatives having cck antagonistic or agonistic activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL311084A1 PL311084A1 (en) | 1996-02-05 |
PL178790B1 true PL178790B1 (pl) | 2000-06-30 |
Family
ID=10733915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94311084A PL178790B1 (pl) | 1993-04-15 | 1994-04-14 | Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne benzodiazepiny i sposób wytwarzania pochodnych benzodiazepiny |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5646140A (pl) |
EP (1) | EP0694039B1 (pl) |
JP (1) | JP3406317B2 (pl) |
KR (1) | KR100364948B1 (pl) |
CN (1) | CN1058487C (pl) |
AP (2) | AP512A (pl) |
AT (1) | ATE198894T1 (pl) |
AU (1) | AU681139B2 (pl) |
CA (1) | CA2158973C (pl) |
CZ (1) | CZ286695B6 (pl) |
DE (1) | DE69426624T2 (pl) |
DK (1) | DK0694039T3 (pl) |
EC (1) | ECSP941066A (pl) |
ES (1) | ES2154674T3 (pl) |
FI (1) | FI954853A (pl) |
GB (1) | GB9307833D0 (pl) |
GR (1) | GR3035641T3 (pl) |
HK (1) | HK1003943A1 (pl) |
HU (1) | HU223467B1 (pl) |
IL (2) | IL109316A (pl) |
IS (2) | IS4148A (pl) |
MY (2) | MY131569A (pl) |
NO (1) | NO311133B1 (pl) |
NZ (1) | NZ265272A (pl) |
OA (1) | OA10355A (pl) |
PE (2) | PE50594A1 (pl) |
PH (1) | PH30897A (pl) |
PL (1) | PL178790B1 (pl) |
PT (1) | PT694039E (pl) |
RU (1) | RU2135486C1 (pl) |
SK (1) | SK281211B6 (pl) |
TW (1) | TW487703B (pl) |
WO (1) | WO1994024149A1 (pl) |
ZA (2) | ZA942570B (pl) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU684871B2 (en) * | 1993-12-28 | 1998-01-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel benzodiazepine derivative |
SK281433B6 (sk) * | 1994-04-14 | 2001-03-12 | Glaxo Wellcome Inc. | 5-heterocyklo-1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US5739129A (en) * | 1994-04-14 | 1998-04-14 | Glaxo Wellcome Inc. | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines |
US5795887A (en) * | 1994-04-15 | 1998-08-18 | Glaxo Wellcome Inc. | Method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4- Benzodiazepine compounds |
PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
GB9420763D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | Acetamide derivatives |
US5910495A (en) * | 1994-10-14 | 1999-06-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying |
US5780464A (en) * | 1994-10-14 | 1998-07-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity |
GB9420747D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
GB9420748D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
EP0869975B1 (en) | 1995-12-11 | 2007-08-15 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for and uses of peptide hormone receptor ligands |
US5750353A (en) * | 1995-12-11 | 1998-05-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for non-peptide agonists to peptide hormone receptors |
WO1998025911A1 (fr) * | 1996-12-10 | 1998-06-18 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 1,5-benzodiazepine |
CN101239089A (zh) | 1997-04-15 | 2008-08-13 | Csir公司 | 具有食欲抑制剂活性的药物组合物 |
AR022044A1 (es) * | 1999-05-06 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 1,5-benzodiazepina |
GB2396815B (en) | 1999-10-27 | 2004-09-08 | Phytopharm Plc | A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID |
GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
US20020180095A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Berard Steven O. | Thermally conductive carbon fiber extrusion compounder and method of using same |
US7074805B2 (en) * | 2002-02-20 | 2006-07-11 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
JP4614662B2 (ja) * | 2002-02-20 | 2011-01-19 | アボット・ラボラトリーズ | バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物 |
US6933311B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-08-23 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US7015233B2 (en) | 2003-06-12 | 2006-03-21 | Abbott Laboratories | Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor |
JP4069159B2 (ja) * | 2004-05-25 | 2008-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | テトラアザベンゾ[e]アズレン誘導体及びそれらのアナログ |
CN1333077C (zh) * | 2005-04-15 | 2007-08-22 | 华南农业大学 | 缩胆囊素活性片段的串联表达及其应用 |
EP2054390B1 (en) * | 2006-08-25 | 2012-04-11 | Abbott Laboratories | Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof |
MX2009006730A (es) * | 2006-12-20 | 2009-06-30 | Abbott Lab | Derivados de n-(5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il) urea y compuestos relacionados como antagonistas de receptor vaniloide trpv1 par el tratamiento de dolor. |
EP2489660A1 (en) * | 2008-03-20 | 2012-08-22 | Abbott Laboratories | Methods for making central nervous system agents that are TRPV1 antagonists |
CN103102285B (zh) * | 2013-01-30 | 2015-07-29 | 淮阴师范学院 | 对氨基苯乙腈的制备方法 |
ES2860695T3 (es) | 2013-11-18 | 2021-10-05 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de tetrahidroquinolina como inhibidores de bromodominio BET |
RU2720237C2 (ru) | 2013-11-18 | 2020-04-28 | Форма Терапеутикс, Инк. | Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет |
WO2017015449A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors |
EA201891620A1 (ru) | 2016-02-05 | 2019-02-28 | Денали Терапьютикс Инк. | Ингибиторы взаимодействующей с рецептором протеинкиназы 1 |
HRP20220636T1 (hr) | 2016-12-09 | 2022-07-22 | Denali Therapeutics Inc. | Spojevi korisni kao inhibitori ripk1 |
WO2018152413A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives |
WO2018226801A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors |
US10851115B2 (en) | 2017-06-30 | 2020-12-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
US11091501B2 (en) | 2017-06-30 | 2021-08-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
WO2019067864A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV |
WO2019094920A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors |
WO2019199908A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
WO2020190935A1 (en) | 2019-03-18 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors |
WO2020210246A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
US11534439B2 (en) | 2020-07-07 | 2022-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors |
WO2022086840A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2659653B1 (fr) * | 1990-03-13 | 1992-05-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant. |
US5206234A (en) * | 1990-10-22 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzolactam analogs as antagonists of cck |
JP2904941B2 (ja) * | 1991-01-28 | 1999-06-14 | 出光興産株式会社 | スチレン系重合体の精製方法 |
GEP20001968B (en) * | 1992-01-21 | 2000-03-05 | Glaxo Spa | Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents |
SK281433B6 (sk) * | 1994-04-14 | 2001-03-12 | Glaxo Wellcome Inc. | 5-heterocyklo-1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
-
1993
- 1993-04-15 GB GB939307833A patent/GB9307833D0/en active Pending
-
1994
- 1994-01-04 US US08/525,659 patent/US5646140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-11 IS IS4148A patent/IS4148A/is unknown
- 1994-04-11 IS IS4147A patent/IS4147A/is unknown
- 1994-04-12 EC EC1994001066A patent/ECSP941066A/es unknown
- 1994-04-12 MY MYPI94000884A patent/MY131569A/en unknown
- 1994-04-12 MY MYPI94000880A patent/MY112237A/en unknown
- 1994-04-13 AP APAP/P/1994/000635A patent/AP512A/en active
- 1994-04-13 IL IL10931694A patent/IL109316A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-13 AP APAP/P/1994/000634A patent/AP462A/en active
- 1994-04-13 PE PE1994240028A patent/PE50594A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-04-13 PE PE1994240027A patent/PE50994A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-04-13 IL IL10931594A patent/IL109315A0/xx unknown
- 1994-04-13 US US08/522,363 patent/US5585376A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 RU RU95117974A patent/RU2135486C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 JP JP52273494A patent/JP3406317B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 EP EP94913580A patent/EP0694039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 CA CA002158973A patent/CA2158973C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 CZ CZ19952675A patent/CZ286695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 DE DE69426624T patent/DE69426624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 SK SK1253-95A patent/SK281211B6/sk unknown
- 1994-04-14 CN CN94191773A patent/CN1058487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 AT AT94913580T patent/ATE198894T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 PL PL94311084A patent/PL178790B1/pl unknown
- 1994-04-14 ZA ZA942570A patent/ZA942570B/xx unknown
- 1994-04-14 AU AU65676/94A patent/AU681139B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 ES ES94913580T patent/ES2154674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 PH PH48093A patent/PH30897A/en unknown
- 1994-04-14 DK DK94913580T patent/DK0694039T3/da active
- 1994-04-14 WO PCT/EP1994/001131 patent/WO1994024149A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-14 NZ NZ265272A patent/NZ265272A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 PT PT94913580T patent/PT694039E/pt unknown
- 1994-04-14 HU HU9502978A patent/HU223467B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 ZA ZA942571A patent/ZA942571B/xx unknown
- 1994-04-14 KR KR1019950704491A patent/KR100364948B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 TW TW083104772A patent/TW487703B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-12 OA OA60722A patent/OA10355A/en unknown
- 1995-10-12 FI FI954853A patent/FI954853A/fi unknown
- 1995-10-13 NO NO19954090A patent/NO311133B1/no unknown
-
1998
- 1998-04-16 HK HK98103188A patent/HK1003943A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-27 GR GR20010400488T patent/GR3035641T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL178790B1 (pl) | Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne benzodiazepiny i sposób wytwarzania pochodnych benzodiazepiny | |
US5795887A (en) | Method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4- Benzodiazepine compounds | |
US5451582A (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
JPH05255279A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
US5739129A (en) | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines | |
RU2152939C1 (ru) | 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины и их фармацевтически приемлемые соли | |
JPH0680649A (ja) | コレシストキニン拮抗剤 | |
JPH0680650A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
SK125495A3 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
US5910495A (en) | Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying | |
US5739162A (en) | Carbamoylmethylurea derivatives |