JPH08508744A - Ｃｃｋアンタゴニストまたはアゴニスト作用を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（I）の新規なベンゾジアゼピン化合物であって、哺乳動物のホルモンであるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）を調節することができるＣＣＫ−Ａレセプターに対する作動薬活性を示し、食欲の制御、肥満症の治療および体重損失の維持における食欲減退剤としての医薬に用いられる化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＣＫアンタゴニストまたはアゴニスト作用を有する１，５−ベン ゾジアゼピン誘導体 本発明は、新規な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それらを含 む医薬組成物、およびそれらの医薬への使用に関する。更に詳細には、本発明は 、ＣＣＫ−Ａレセブターに対してアゴニスト作用を有することにより、哺乳動物 のホルモンであるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）を調節すること ができる化合物に関する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは、消化器組織および中枢神経 系に存在する構造的に関連性のあるペプチドである。コレシストキニンとしては 、ＣＣＫ−３３、その元の単離形態での３３個のアミノ酸からなる神経ペプチド 、そのカルボキシ末端を有するオクタペプチド、ＣＣＫ−８（これもまた天然に 存在する神経ペプチド）、並びに３９−および１２−アミノ酸の形態が挙げられ る。ガストリンは、３４−、１７−および１４−アミノ酸の形態で存在し、最小 活性配列はＣ−末端テトラペプチドであるＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ Ｈ₂（ＣＣＫ−４）であり、これはＣＣＫとガストリンの両方に存在する共通の 構造要素である。 ＣＣＫおよびガストリンは、消化器系ホルモンおよび神経および末梢系におけ る神経伝達物質であり、身体中の各種の部位にある特定のレセブターに結合する ことによってそれぞれの生物学的役割を果たしている。ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ −Ｂと呼ばれる少なくとも２種類の特殊なタイブのコレシストキニンレセプター があり、末梢神経系および中枢神経系に見いだされている。 ＣＣＫ−Ａレセプター、普通には「末梢型」レセプターとして表され、主とし て膵臓、胆嚢、回腸、幽門括約筋中および迷走神経求心性神経繊維上に見いださ れている。Ａ型ＣＣＫレセプターは別々の領域の脳にも見いだされ、多数のＣＮ Ｓ効果を提供する働きをしている。幾つかの動物種でのＣＣＫ−８およびＡ型Ｃ ＣＫ選択性アゴニストは食物摂取を抑制する能力を有するため、Ａ型レセプター に選択的なＣＣＫアゴニストとして機能し、食欲抑制薬として働く新規物質の開 発にかなりの興味が集まってきている。 ＣＣＫ−Ｂまたはガストリンレセプターは、末梢神経単位、消化器平滑筋、お よび消化器粘膜、特に壁細胞、ＥＣＬ細胞、Ｄ細胞および主細胞、に見いだされ る。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳においても主要なものであり、不安、覚醒、およ び食欲抑制剤の作用の調節に関与している。 Gascらの米国特許第４，９８８，６９２号明細書には、コレシストキニンアン タゴニストとして作用し、そのレセプターにおける内因性ホルモンの作用を逆転 させまたは遮断する３−アシルアミノ １−アルキル-５−フェニル １，５− ベンゾジアゼピン誘導体の群が記載されている。 米国特許第４，４９０，３０４号明細書およびＰＣＴ出願第ＷＯ９０／０６９ ３７号および第ＷＯ９１／１９７３３号明細書には、ＣＣＫ−Ａアゴニスト活性 を示すペプチド誘導体が記載されている。このような化合物は、動物、特にヒト 、の食欲の調節並びに消化器疾患または中枢神経の疾患の治療および／または予 防について開示されている。 本発明者らは、ＣＣＫ−Ａレセプターに対してアゴニスト活性を示すことによ って、哺乳動物におけるホルモンであるガストリンおよびコレシストキニン（Ｃ ＣＫ）を調節することができる３−アミノ １，５−ベンゾジアゼピン化合物の 新規な群を見いだした。これらの化合物のあるものは、ＣＣＫ−Ｂレセプターに おいてアゴニスト活性も示す。 従って、本発明は、下記一般式（I）の化合物および生理学的に許容可能なそ の 塩および溶媒和物を提供する。 （式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ_1〜4アルキルチオ、 −Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、またはハロゲンであり、 Ｒ¹は、下記の式（II）または−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 Ｒ²は、 （1） ２−位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベン ゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オ キソベンゾピランから選択される複素環、（但し、前記ピロール、テトラヒドロ ピロール、インドールまたはインドリンは場合によってはその環窒素上で下記に 定義される基Ｒ⁸によって置換されていてもよく、かつ前記インドール、インド リン、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソーベンゾピ ランは、場合によってはそのベンゾ環において以下に定義されるＲ⁹で置換され ていてもよい）、または （2） フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、 −Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル） 、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１−ピロリジニル、またはテトラゾリ ルで独立にモノ−またはジ置換されたフェニル、または （3） ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カ ルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、 −ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ、またはジメチルアミノで独立にモノ−ま たはジ置換されたピリジニル、または （4） −ＮＨＲ¹¹（但し、Ｒ¹¹は下記に定義されるものであるか、またはＲ¹¹ はＮ−１位における基Ｒ¹⁰を含む７−インダゾリルである） のいずれかであり、 Ｒ³は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、またはハロゲンで 独立してモノ−またはジ置換されたフェニルであり、 Ｒ⁴は、独立して、Ｃ_3〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニル 、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）で あり、Ｒ⁵は、独立してＣ_3〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケ ニル、ベンジル、フェニルであるか、またはＣ_1〜3アルキル、シアノ、ヒドロキ シ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル ）、−Ｎ（Ｃ_1〜4アルキル）₂、ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンによっ て独立してモノ−またはジ置換されたフェニルであり、またはＲ⁴がＣ_1〜2アル キルであり、Ｒ⁵が２−または４−位においてクロロ、メチル、メトキシまたは メトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、 Ｒ⁶は、水素またはメチルであり、 Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル ）または−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨであり、 Ｒ⁹は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰であ り、 Ｒ¹⁰は、水素、アセチル、Ｃ_1〜4アルキル、 −ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃または −ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、フェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ 、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＣＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、 −（ＣＨ₂）_cＮ（Ｃ_1〜4アルキル）₂、 −（ＣＨ₂）_cＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、 −（ＣＨ²）_cＮ（SＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1〜4アルキル）ＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＣＯＮ−（Ｃ_1〜4アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＯＲ¹²、−（ＣＨ₂）_cＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−またはジ置換され たフェニル、または−（ＣＨ₂）_c（テトラゾリル）、−（ＣＨ₂）_c（カルボキシ アミドテトラゾリル）または−（ＣＨ₂）_c（ピロリジニル）でモノ置換されたフ ェニルであるか、またはＲ¹¹は、ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキ シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ、ジメチル アミノ、−ＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−またはジ置換されたピリジニルであり、Ｒ¹² は、水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、 −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_{1〜 4} アルキル）、−ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｃ_1〜4アルキル）₂または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である。） Ｒ¹が式（II）の基を表すときには、このような基の例としては、Ｒ⁶が水素、 または特にメチルであり、Ｒ⁷が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフッ素であ り、ｎが１であるものが挙げられる。 Ｒ¹が基ＮＲ⁴Ｒ⁵を表すときには、好適な基の例としては、Ｒ⁴がＣ_3〜6アルキ ル、例えばプロピル、イソプロピル、シクロヘキシル、またはフェニルであり、 Ｒ⁵がＣ_3〜6アルキル、ベンジルまたは場合によってはパラ位がヒドロキシ、ジ メチルアミノ、メトキシ、フッ素、ピロリジノまたはモルホリノで置換されてい るフェニル、であるものが挙げられる。この群の中では、特に有用なＲ¹基とし ては、Ｒ⁴がプロピル、特に更に詳細にはイソプロピルであり、Ｒ⁵がフェニル、 またはパラ位がヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フッ素またはモルホリ ノで置換されたフェニルであるものが挙げられる。 特に好適なＲ¹基の例としては、Ｒ¹が式（II）の基であって、Ｒ⁶がメチルで あり、ｎが１であり、Ｒ⁷が水素、ヒドロキシ、フッ素またはメトキシであるも の、またはＲ¹が基ＮＲ⁴Ｒ⁵であって、Ｒ⁴がプロピルまたはイソプロピルで あり、Ｒ⁵が場合によってはパラ位がヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチ ルアミノ、ピロリジノまたはモルホリノから選択される基によって置換されてい るものが挙げられる。 Ｒ²が、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリ ンまたは４−オキソベンゾピランから選択される基であるときには、任意の置換 基Ｒ⁹は水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノから選択さ れた基であるのが好都合であり、好適には、窒素上の任意の置換基（Ｒ⁸）が− ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈである。 Ｒ²が場合によって置換されたフェニル基であるときには、これはフェニルで あるか、または塩素、フッ素、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシルから選択 される同一でもまたは異なるものでもよい１または２個の基によって置換された フェニルであるのが好都合である。 Ｒ²が基ＮＨＲ¹¹であるときには、Ｒ¹¹は、フェニル［場合によっては、フル オロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシスルホニル アミノ、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシル、１Ｈ−テトラゾール−５ −イル、アセチルアミノまたはＯＲ¹²（但し、Ｒ¹²は水素、メチル、ベンジル、 ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、 ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、 である）によって置換されたもの］であるか、または７−インダゾリル基であっ て、Ｎ−１置換基（Ｒ¹⁰）が水素であるものが好都合である。 Ｒ¹¹がモノ置換フェニル基であるときには、置換基は好都合にはメタ−位にあ る。 特に好適なＲ²基の例としては、インドール、ベンゾフラン、チオフェン、ベ ンゾチオフェン、インドリン、キノリン、４−オキソベンゾピラン、場合によっ て置換されたフェニル基、または基ＮＨＲ¹¹が挙げられる。Ｒ²は、基インドー ル、インドリンまたはベンゾフラン、場合によって置換されたフェニル基、また は基ＮＨＲ¹¹から選択されるのが好都合である。更に詳細には、Ｒ²は、インド ール、場合によって置換されたフェニルまたはＮＨＲ¹¹である。 Ｒ³がＣ_1〜6アルキルであるときには、好適な基の例としては、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはイソアミルが挙げられ る。 Ｒ³がＣ_3〜6シクロアルキルであるときには、好適な基の例としては、シクロ プロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。 Ｒ³がハロゲンによって独立してモノまたはジ置換されたフェニルであるとき には、好適な基の例としては、ハロゲン置換基がフッ素であるもの、例えば２− フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルが挙げられる。 特に好適なＲ³基の例としては、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオ ロフェニル、またはフェニル、特にフェニルが挙げられる。 本発明による化合物の特に有用な群としては、Ｒ¹が式（II）の基（式中、Ｒ⁶ がメチルであり、ｎが１であり、Ｒ⁷が水素、フッ素、ヒドロキシまたはメトキ シ）、または特にＮＲ⁴Ｒ⁵（但し、Ｒ⁴はプロピルまたはイソプロピルであり、 Ｒ⁵は場合によってはパラ位がヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、ジメチルアミ ノまたはモルホリノから選択される基によって置換されているフェニルである） であり、Ｒ²はフェニル（場合によっては塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミンま たはカルボニルから選択される１または２個の基によって独立に置換されている もの）、ＮＨＲ¹¹［但し、Ｒ¹¹はフェニル（場合によっては、アミノ、ジメチル アミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、カルボキシ、１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル、アセチルアミノ、または ＯＲ¹²であって、Ｒ¹²が水素原子、メチル、ベンジル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、 であるものによって置換され、置換基が好ましくはメタ−位にあるもの］、また はインドールであって、窒素原子が場合によって基−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｈによって置換 され、かつそのベンゾ環が場合によって塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒド ロキシまたはアミノによって置換されているものであり、Ｒ³が水素、メチル、 シクロヘキシル、２−フルオロフェニル、またはフェニルであり、または特に２ −フルオロフェニルまたはフェニルであり、Ｘがフッ素であり、ｚが１であるか 、または特にＸが水素であるものが挙げられる。 本発明の化合物の特に興味深いクラスであって、ＣＣＫ−Ａレセプターに対す る極めて高いかつ選択的な親和性並びに顕著な効果を示すものは、Ｒ²がインド ール基であるものである。このクラスの化合物の特に好ましい群は、インドール 基が窒素原子上で基−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈで置換されているか、または更に好ましくは 窒素原子が未置換であり、かつインドール基のベンゾ環が場合によっては塩素、 メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノから選択される基によって 置換されているものである。 本発明の特に好ましい化合物は、 １Ｈ−インドール−２−カルボン酸＝｛１−［イソプロピル（４−メトキシフェ ニル）カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝アミ ド、およびその鏡像異性体である。 本明細書で規定されているように、アルキルという用語は、一般的には対応す るアルキルの直鎖および分岐鎖状の脂肪族異性体を意味することを意図するもの である。例えば、Ｃ_1〜6アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ-ペンチルなどを包含すること を意図する。 シクロアルキルという用語は、本明細書で規定されているように、対応するア ルキルの総ての非環状異性体を意味することを意図する。例えば、本明細書で規 定されているように、Ｃ_3〜6アルキルという用語は、シクロプロピル、シクロペ ンチルおよびシクロヘキシルのような基を包含することを意図する。 ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味することを意図する。 基または基の一部としてのテトラゾールという用語は、（１Ｈ）−テトラゾー ル−５−イル基およびその互変異性体を指す。 当業者であれば、式（I）の化合物には立体中心があることを理解されるであ ろう。従って、本発明は、式（I）の総ての可能な立体異性体および幾何異性体 を包含し、ラセミ化合物だけでなく、光学活性異性体も包含する。式（I）の化 合物が単一の鏡像異性体として所望な場合には、これは最終生成物を分割するこ とによって、または異性体として純粋な出発物質または任意の好都合な中間体か ら立体特異的合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発物 質の分 割は、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって行なうことができ る。例えば、E.L．Eliel著、Stereochemistry of Carbon Compounds（Mcgraw Hi ll、１９６２年）、およびS.H．Wilen著、Tables of Resolving Agentsを参照さ れたい。また、式（I）の化合物の互変異性体が可能な場合には、本発明は化合 物の総ての互変異性形を包含することを意図する。 また、本発明の化合物は、薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の形態で用 いることもできることは、当業者であれば理解されるであろう。式（I）のこの 生理学的に許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機または有機酸から形成 される通常の塩並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。好適な塩の更に 具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩 素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、 ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩 、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サ リチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタ レン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。シュウ酸の ような他の酸は、それ自身では薬学上許容可能なものではないが、本発明の化合 物およびそれらの薬学上許容可能な塩を得るための中間体として有用な塩の調製 に用いることができる。以後、本発明の化合物の引用は、式（I）の化合物およ びその薬学上許容可能な塩および溶媒和物を包含する。 本発明の化合物はＣＣＫ−Ａアゴニスト活性を示し、ＣＣＫ−Ａレセプターに 結合しかつ胆嚢収縮を完全または部分的に刺激しおよび／または動物の実例にお いて飼料摂取量が減少するという点において完全または部分的にコレシストキニ ンアゴニストであること考えることができる。 ＣＣＫ−Ａレセプターのアゴニストとしては、本発明の化合物は、有用な食欲 抑制剤であり、肥満症並びに糖尿病または高血圧のような関連病理の治療に有利 である。更に、本明細書に開示した化合物は、飽満感を誘発し、食欲を制御し、 そして哺乳動物、特にヒト、の食物摂取を加減して、食欲を制御し、肥満を治療 し、体重の減量を維持する新規な方法を提供する。 更に、本発明のある種の化合物は、M．PatelおよびC.F．Spraggs，Br．J.Phar mac.，（1992），106，275-282およびJ.J．ReevesおよびR．Stables，Br.J．Pha rmac.，（1985），86，677-684に記載の操作法を用いて、モルモット回腸から単 離した縦走筋−筋層間神経叢（longitudinal muscle-myenteric plexus）のＣＣ Ｋ−４によって刺激された収縮およびラットから単離した胃粘膜でのペンタガス トリンによって促進される酸の分泌を抑制することによって示されるように、特 定の部位特異的ＣＣＫ−Ｂおよびガストリンレセプターに対して幾分かアゴニス ト活性も示すことがある。 ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ−Ｂに対する本発明の化合物の相対的親和性は、Form osら、J.Pharmacol．Exp．Ther.，261，1056-1063，1992によって記載された既 知の通常の操作法を用いて決定することができる。 ペンタガストリンによって刺激された酸分泌のような胃酸分泌を抑制する本発 明の化合物の能力は、Hedges and Parsons Journal of Physiology，1977,267， 181-194に記載の方法を用いて、意識的のある（conscrious）胃フィステルラッ トで測定することができる。 特に、本発明は、治療、特にヒト医薬、に用いるための式（I）の化合物また は薬学上許容可能なその塩および溶媒和物を提供する。 もう一つの態様によれば、本発明は、ＣＣＫおよび／またはガストリンの効果 を調整することが治療上有益な疾患を治療するための医薬品を製造するための式 （I）の化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の使用を提供する 。 本発明のもう一つの態様によれば、特にＣＣＫおよび／またはガストリンの効 果を調節することが治療上有利な治療条件における、ヒトを含む哺乳動物の治療 法であって、式（I）の化合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の 治療上有効量を患者に投与することを含んでなる方法が提供される。 本明細書における治療という表現は、明確な疾病または症状の治療だけでなく 予防にも及ぶことが、当業者であれば理解されるであろう。更に、治療に使用す るのに必要な本発明の化合物の量は治療を行う病気の性格、および患者の年齢お よび状態によって変わり、究極的には主治医または獣医の裁量に任されることに なる。しかしながら、一般的には、成人の治療に用いられる投与量は、典型的に は０．０２〜５０００ｍｇ／日の範囲にあり、例えば１〜１５００ｍｇ／日の範 囲にある。所望な投与量は、好都合には一回投与量とし、または適当な間隔で投 与する分割投与量、例えば１日当たり２、３、４回以上の分割投与量とすること ができる。 本発明の化合物は、化合物そのままとして投与することができるが、活性成分 を薬学処方物として提供するのが好ましい。従って、本発明は、式（I）の化合 物または薬学上許容可能なその塩を、１種類以上の薬学上許容可能なそのための 担体、および場合によっては他の治療および／または予防成分と共に含んでなる 薬学処方物も提供する。この（１または２種類以上の）担体は、処方物の他の成 分と適合性であるという意味において「許容可能」でなければならず、その賦形 剤にとって有害ではないものでなければならない。 本発明の組成物としては、経口、経頬（buccal）、非経口、移植または直腸投 与用に具体的に処方した形態のものが挙げられるが、経口投与が好ましい。経頬 投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはトローチの形態を採ること ができる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロップ、ア ラビアゴム（acacia）、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉粘液、ま たはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶質セル ロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトール）、滑剤 （例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレング リコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸 澱粉）、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含むこ とができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法でコーティングすることができ る。 あるいは、本発明の化合物は、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、 シロップまたはエリキシルなどの経口用液体製剤に配合することができる。更に 、これらの化合物を含む処方物を乾燥生成物として提供し、使用前に水または他 の適当なビヒクルで構成することもできる。このような液体製剤は、懸濁剤、例 えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼ ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ ン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビ タンモノ−オレエートまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含する ことができる）、例えばアーモンド油、分留したヤシ油、油性エステル、プロピ レングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例えばp−ヒドロキシ 安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸などの通常の添加剤を含むこ とができる。このような製剤は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような 通常の座薬用基剤を含む座薬として処方することもできる。 更に、本発明による組成物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方 することができる。注射用処方物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液ま たはエマルジョンとしての形態を採ることができ、また懸濁剤、安定剤および／ または分散助剤などの処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、粉末 形態にして、使用前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない 水）で構成することができる。 本発明による組成物は、デポ（depot）製剤として処方することもできる。こ のような長時間作用性処方物は（例えは、皮下または筋肉内への）移植により、 または筋肉内注射によって投与することができる。従って、本発明の化合物は、 適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油のエマルジョンとし て）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体、例えば貧溶性塩、と して処方することができる。 本発明による組成物は、活性成分０．１〜９９％を含むことができ、好都合に は、錠剤およびカブセルには３０〜９５％、液体製剤には３〜５０％含むことが できる。 一般式（I）の化合物およびその塩は、以下において概略仕手記載する-般的方 法によって製造することができる。下記の説明では、基Ｒ¹〜Ｒ¹²およびＸは、 特に断らない限り、式（I）の化合物で定義した通りである。 第一の一般的方法Ａによれば、式（I）の化合物は、式（III）のアミン： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｚは、式（I）で定義した通りである）と、化 合物： Ｒ¹¹Ｙ（IV） （但し、Ｙは、基−ＮＣＯ、ＨＮＣＯＣｌまたは ＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基 である） との反応によって製造することができる。 反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば 、テトラヒドロフラン）、またはニトリル（例えば、アセトニトリル）、または それらの混合物などの好適な溶媒の存在下にて、０゜〜８０℃の範囲の温度で行 うのが好都合である。 Ｙが−ＮＣＯである式（IV）の化合物は購入することができ、または塩化メチ レンなどの適当な溶媒中でアミンＨ₂Ｎ−Ｒ¹¹とホスゲンまたはトリホスゲンと を反応させることによって製造することができる。ＹがＮＨＣＯＣｌである式（ IV）の化合物も、塩化メチレンなどの適当な溶媒中でアミンＨ₂ＮＲ¹¹をホスゲ ンまたはトリホスゲンと反応させることによって製造することができる。ＹがＮ ＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aが１−イミダゾールである式（VI）の化合物は、０〜８０ ℃の範囲の温度（好都合には、室温）で、適当な溶媒（ジクロロメタン、エーテ ル、テトラヒドロフラン）中で、アミンＨ₂Ｎ−Ｒ¹¹をカルボニルジイミダゾー ルで処理することによって製造される。ＹがＨＮＣＯＲ_aであり、Ｒ_aがニトロ置 換フェノキシ基である式（IV）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン）中で ０〜５０℃の温度で塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下にて、アミン Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹¹を適当なクロロホルメートＲ_aＣＯＣｌと反応させることによって製 造される。 もう一つの一般的方法Ｂによれば、式（I）の化合物は、式（V）の中間体： （式中、Ｙは基−ＮＣＯ、−ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_aであり、但し、Ｒ_a はニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）を、 アミン（VI）： Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹¹ （VI） と、場合によっては第三アミン（例えば、トリエチルアミン）などの塩基の存在 下で反応させることによって製造することができる。 反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば 、テトラヒドロフラン）、またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド）などの適当な溶媒中で、場合によっては室温から溶媒の還流温度までの温度 で行うのが好都合である。 式（V）の化合物は、アミン（III）からin situで製造するのが好都合である 。 Ｙが基ＮＨＣＯＲ_aであり、Ｒ_aが１−イミダゾール基である方法（B）の特定 の態様では、イミダゾリド（V）は、式（VI）のアミンを、前記条件下にてカル ボニルジイミダゾールの存在下で、式（III）の化合物： と混合することによって、in situで形成することができる。 Ｙが基ＮＨＣＯＲ_aであり、かつＲ_aが置換フェノキシ基である方法Ｂについて は、第一アミン（VI）との反応は、第三アミン、例えばトリエチルアミン、のよ うな塩基の存在下にて行うのが好ましい。 Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである方法Ｂについては、第一アミン（VI ）との反応は、ハロゲン化炭化水素のような非プロトン性溶媒、例えば塩化メチ レン、中で行うのが好ましい。イソシアネートは、第一アミン（VI）の添加前に in situで生成させるのが好都合である。 Ｒ_aが場合によって置換されたフェノキシ基である式（V）の化合物は、第一ア ミン（III）から、ピリジンのような塩基の存在で、対応するニトロ置換フェニ ルクロロホルメートとの反応によって製造することができる。反応は、ハロゲン 化炭化水素、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中で０〜５０゜の温度で行な うことができる。 Ｒ_aが１−イミダゾール基である式（V）の化合物は、式（III）の化合物と、 カルボニルジイミダゾールとを、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン ）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような適当な溶媒の存在下 で、０゜〜８０゜の範囲の温度（好都合には室温）で反応させることによって製 造することができる。 Ｙがイソシアネート基−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは塩化カルバモイル−ＮＨＣＯＣｌで ある式（V）の化合物は、第一アミン（III）から、塩化メチレンのような適当な 溶媒中でホスゲン（ＣＯＣｌ₂）またはトリホスゲンと反応させることによって 製造することができる。 もう一つの一般的方法Ｃによれば、式（I）の化合物は、式（VII）の化合物： を、臭化アセチルまたは下記の式（VIII）を有するハロゲン化物と反応させるこ とによって製造することもできる。 Ｒ¹ＣＯＣＨ₂ｈａｌ （VIII） （式中、ｈａｌはＣｌまたはＢｒである。） 反応は、式（VII）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性 の非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのような強塩基で処理した後、ハロ ゲン化アセチル（VIII）と反応させることによって行うのが好都合である。 ハロゲン化アセチル（VIII）は、アミンＲ¹−Ｈと、対応する臭化ハロアセチ ルとを、ジクロロメタン中０℃で、トリエチルアミンのような適当な塩某を用い て反応させることによって製造される。 Ｒ¹が基−ＮＲ⁴Ｒ⁵であるアミンＲ¹−Ｈは、アミンＨ₂Ｎ−Ｒ⁵を適当なアルデ ヒドまたはケトンを用いて還元的アルキル化によって製造することができる。 一般的方法Ｄによれば、一般式（I）の化合物は、式（III）の中間体を、下記 のような式（IX）の酸と反応させることによって製造することもできる。 ＨＯＯＣ−Ｒ² （IX） 式（III）の中間体と式（IX）の酸との反応は、ジクロロヘキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（ＥＤＣ）または塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホ スフィン酸（ＢＯＰ）のような適当な脱水剤の存在下で行なうことができる。 あるいは、一般式（I）の化合物は、式（III）の中間体と、酸（IX）の活性化 誘導 体、例えばその酸塩化物または混合無水物を包含する無水物、との反応によって 得ることができる。 もう一つの一般的方法（E）によれば、本発明の化合物を、別の本発明の化合 物に転換することができる。例えば、Ｒ⁸が基（ＣＨ₂）_bＣＯ₂Ｈである式（I） の化合物は、Ｒ⁸が水素である式（I）の化合物と、化合物Ｂｒ（ＣＨ₂）_bＣＯＯ Ｒ^*（但し、Ｒ^*はＣ_1〜4アルキルである）とを水素化ナトリウムのような強塩基 の存在下で反応させた後、通常の操作法、例えば酸または塩基性加水分解、によ ってカルボキシ保護基を除去することによって製造することができる。 式（III）の化合物は、下記式（X）の化合物の還元によって製造することがで きる。 （式中、Ｗは、ＣＨ−Ｎ₃またはＣ＝Ｎ−ＮＨＰｈである。） ＷがＣＨ−Ｎ₃である式（X）の化合物は、炭素または炭酸カルシウムなどの担 体上のパラジウム、または酸化白金（IV）のような適当な触媒の存在下で水素化 を行うことによって、式（III）の化合物に還元することができる。反応は、ア ルカノール（例えば、エタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）または酢 酸のような溶媒の存在下にて行うのが好都合である。 ＷがＣ＝Ｎ−ＮＨＰｈである式（X）の化合物は、亜鉛および酢酸を用いて反 応させることによって式（III）の化合物に還元することができる。この反応は 、０〜５０゜の範囲の温度で行なうことができる。 ＷがＣＨＮ₃である式（X）の化合物は、ＷがＣＨ₂である式（X）の化合物から 、水素化ナトリウムまたはカリウム第三−ブトキシドのような強塩基で処理した 後、トリ−イソブロピルベンゼンスルホニルアジドまたはジ−第三ブトキシアジ ドジカルボキシレートで処理することによって製造することができる。反応は、 エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒中で、−７８°〜２０゜ の範囲の温度で行うのが好都合である。 ＷがＣ＝ＮＮＨＰｈまたはＣＨ₂である式（X）の化合物は、エーテル、例えば テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、オルト−フェニレンジアミン（XI ）を二酸塩化物（XII）（但し、ＱはＣＨ₂またはＣ＝ＮＮＨＰｈ）と反応させる ことによって製造することができる。 ＱがＣ＝ＮＮＨＰｈである式（XII）の化合物は、ケトマロン酸とフェニルヒ ドラゾンとを反応させた後、五塩化リンと反応させることによって製造すること ができる。 式（XI）の化合物は、既知化合物であるか、または同様な方法によって製造す ることができる。例えば、（XI）の化合物は下記アミン（XIII）のアルキル化に よって製造することができる。 例えば、アミン（XIII）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で 、場合によってはヨウ化ナトリウムの存在下にて、化合物Ｒ¹ＣＯＣＨ₂ｈａｌ（ 式中、ｈａｌは塩素または臭素である）と反応させることができる。 下記のような式（III）の中間体のもう一つの製造法では、下記式（XIV）の中 間体を水素化ナトリウムで処理した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような 適当な溶媒中、０℃でハロゲン化アセチル（VIII）を付加させて、下記式（XV） の保護された中間体を得ることを包含する。 中間体（XV）を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルムまたは 酢酸のような適当な溶媒中で、５〜１０％Ｐｄ／Ｃのような好適な触媒を用いて 、室温で接触水素化（４０〜６０ｐｓｉ）することによって、所望なアミン（II I） に転換する。あるいは、中間体（XVI）は、塩化メチレン中でＨＢｒで処理する ことによってアミン（III）に転換することもできる。 中間体（XIV）は、下記式（XVI）の中間体から、ジクロロメタン中、トリエチ ルアミンを塩基として用いて、ベンジルクロロホルメートと反応させることによ って得られる。 中間体（XVI）は、下記の方法によってフェニレンジアミン（XIII）から製造 される。 ジアミン（XIII）と塩化ｐ−メトキシベンゾイルとの反応の後、形成したアミ ドを水素化アルミニウムで還元することによって、Ｎ−保護ジアミン（XVII）が 得られる。 化合物（XVII）と二酸塩化物（XII；ＱはＣ＝ＮＮＨＰｈである）との反応の 後、亜鉛および酢酸を用いて還元すると、下記アミン（XVIII）が得られる。 式（XVIII）の化合物は、Ｃｅ（ＮＯ₂）₆ＮＨ₄（硝酸アンモニウム第二セリウ ム）と反応させることによって所望な化合物（XVI）に転換することができる。 式（I）の化合物は少なくとも１個の不整炭素原子を含み、すなわち、置換尿 素基が結合しているジアゼピン環の炭素原子を含む。式（I）の化合物の特異的 な鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣのような通常の操作法を用いてラセミ化合物を 分割することによって得ることができる。あるいは、所望な鏡像異性体は、アミ ン（III）から式（I）の化合物を製造する目的で前記の方法のいずれかを用いて 式（III）の対応する鏡像異性体アミンから製造することができる。アミン（III ）の鏡像異性体は、適当な光学活性酸による塩形成などの通常の操作法を用いて または調製用ラセミＨＰＬＣによってラセミ体アミン（II）から製造することが できる。 実施例 下記の実施例は、本発明の幾つかの特定の化合物の合成を例示し、一般的方 法Ａ〜Ｅの特定の適用を更に例示する目的で記載するものである。従って、下記 の実施例は本明細書で意図した発明の範囲を制限するものではない。 一般的操作法 特に断らない限り、総ての出発物質は供給業者から得て、更に精製を行なうこ となく使用した。下記の溶媒および試薬は、頭字語によって記載した。テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン （ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、 １，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソブチルクロロホルメート（ ｉＢｕＣＦ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベ ンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、塩化ビス（２−オキソ−３-オキサゾリ ジニル）ホスフィン酸（ＢＯＰ）、第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベ ンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）。 ¹ＨＮＭＲスペクトルは、Varian VXR-300またはVarian Unity-300装置で記録 した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、ｄ単位）で表す。カップリング定数は ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。開裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、 三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広い、として表す。 低分解能マススペクトル（ＭＳ）は、JOEL jMS-AX505HA、JOEL SX-102またはS CIEX-APIiiiスペクトロメーターで記録した。総てのマススペクトルは、電子ス プレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または迅 速原子衝撃（ＦＡＢ）法により、陽イオンモードで測定した。赤外（ＩＲ）スペ クトルは、１ｍｍ ＮａＣｌセルを用いて、Nicolet 510 FT-IRスペクトロメー ターで得た。旋光度は、Perkin-Elmer 241旋光計で記録した。総ての反応は、紫 外光線、７％エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスルデヒド溶液を 用いて可視化した0.25mm E．Merckシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で 、観察した。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル（２３０〜４０ ０メッシュ、Merck）上で行った。 生成物は、Delta-pakラジアル圧縮カートリッジを備えたWaters Model 3000 D elta Prepを用いて、調製用の逆相高圧液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ ）で精製した。線形グラディエントを総ての場合に用い、流速は１００ｍｌ／分 （ｔ₀＝５．０分）であった。総ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦ Ａ）を含んでいた。分析純度は、Waters 990ダイオードアレイスペクトロメータ ー（ｔレンジ、２００〜４００ｎＭ）を備えたWaters 600E装置で評価した。定 常相はVydac C₁₈カラム（５ｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）であった。流速は、 １．０〜１．５ｍｌ／分（ｔ₀＝２．８または３．０分）であり、溶媒系は、上 記と同様であった。データーは、ｔr、保持時間／分（時間に対するアセトニト リル％）として記録した。 上記の一般的方法Ａ〜Ｅを用いて、本発明の下記の化合物を作成した。 実施例１２−［２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−（３−フェニル−ウレイド）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］ −Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド １−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル）−３−フェニル尿素（０ ．１００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解して３℃に冷却 したものに、水素化ナトリウム（０．０１０４ｇ）６０％懸濁液／鉱油）を攪拌 しながら加えた。混合物を２０分間撹拌した後、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル −Ｎ−フェニルアセトアミド（０．０６５６ｇ）を一度に加えた。生成する混合 物を周囲温度で一晩攪拌した。粗反応混合物を調製用ＲＰ−ＨＰＬＣによって精 製し、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む６０〜７２％アセトニトリル／水 でグラディエント溶出を１００ｍｌ／分の流速で３０分間行った。所望な物質を 含む画分を合わせて、冷凍および凍結乾燥し、標記化合物（０．０６５３ｇ）を 白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：０．９５ （ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｈ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４． １９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（d，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７ 〜６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１８〜７．５７（ｍ，１７Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）： ｍ／ｚ＝５６２（ＭＨ^＋）；ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ，１９：１）：Ｒ_f ＝０．１９；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac C-18，２５ｃｍ×４．６ｍｍ；０．１％Ｔ ＦＡ緩衝液を含む６０〜７２％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ，３０分;１ｍｌ／分）：ｔ_r＝ １７．５分（ｔ₀＝２．５分）；ｍ．ｐ．：２３０〜２３５℃。 標記化合物の鏡像異性体（０．０１４ｇ）は、Pirke共有結合性（L）−フェニ ルグリシンカラム、２５cｍ×１０．０ｍｍ上で、メタノール／水（８０：２０ ）のイソクラクティック（isocractic）溶離剤を用いて分離した。最初に溶出し たエナンシオポード（enantiopode）に相当する４回の注入からの画分を合わせ て、減圧下で蒸発させ、鏡像異性体１を白色粉末として得た。同様に、第二に溶 出したエナンシオポードに相当する画分を合わせて、減圧下で蒸発させ、鏡像異 性体２を白色粉末として得た。 鏡像異性体１：キラルＨＰＬＣ（Pirkle共有結合性（L）−フェニルグリシン、 ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（７８：２２）イソクラティック；１ ．５ｍｌ／分）：ｔ_r＝１４．５分（ｔ₀＝２分）;ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５ ６２．１（ＭＨ⁺）。 鏡像異性体２：キラルＨＰＬＣ（Pirkle共有結合性（L）−フェニルグリシン、 ２５ｃｍ×４．６ｍｍ；ＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏ（７８：２２）イソクラティック；１ ．５ｍｌ／分）：ｔ_r＝１８分（ｔ₀＝２分）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５６２ ．１（ＭＨ⁺）。 実施例２１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモ イルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド ２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル −Ｎ−フェニルアセトアミド（０．１１６ｇ）を周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（５ｍｌ）に溶解して激しく攪拌したものに、インドール−２−カル ボン酸（０．０４２３ｇ、０．２６２ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（０．０３５４ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド塩酸塩（０．０５０３ｇ）を連続して加えた。トリエチルア ミン（８滴）を滴加し、溶液の塩基性（ｐＨ＝９）を保持した。生成する混合物 を、周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を真空留去して黄色油状生成物を得て、こ れをシリカゲル（９ｇ）上で酢酸エチルとヘキサンの混合物（２：３、２００ｍ ｌ）の溶離液でフラッシュクロマトグラフィにより精製した。所望な生成物を含 む画分を合わせて、真空留去して、標記化合物（０．１４１ｇ）を白色発泡生成 物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０６（ｄ，Ｊ ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｄ ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５． ０２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．４７（ｍ，１６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂ ｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５８６．０（ＭＨ⁺）；ＴＬＣ（Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン（２：３））：Ｒ_f＝０．１６；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac C-18 ，２５cｍ×４．６ｍｍ；０．１％ＴＦＡ緩衝液を含む５１〜６０％ＣＨ₃ＣＮ／ Ｈ₂Ｏ；３０分；１ｍｌ／分）：ｔ_r＝１９．５分（ｔ₀＝３分）。 実施例３１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛１−［イソプロピル−（４−メトキシフェ ニル）カルバモイルメチル］−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−ア ミド ２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル −Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解したものに、インドール−２−カルボン 酸（１７４ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４３ｍｇ）、および １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（．２ ０３ｇ）を連続して攪拌しながら周囲温度で加えた。生成する混合物を周囲温度 で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して黄色油状生成物を得て、これを酢酸エ チル（７５ｍｌ）に吸収させ、水で洗浄し（２×３０ｍｌ）、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、濾過して、減圧下にて濃縮して、褐色発泡生成物を得た。粗生成物を 、Delta-Pak C-18カラム上で調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィによって、０．１ ％トリフルオロ酢酸を含む５０％〜６０％アセトニトリル／水の線形グラディエ ントで１００ｍｌ／分の流速で３０分間かけて溶出することによって精製した。 適当な画分を合わせて、冷凍し、凍結乾燥して、標記化合物（．５５０ｇ）のＴ ＦＡ塩を白色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０６（ｍ，６Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝ １６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ，１Ｈ），６．９６〜７．４２（ｍ，１７Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），９．５ ４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール（９：１））：Ｒ_f＝０．６４； ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６１６．２（ＭＨ^＋）（Ｃ₃₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₅に対する計算 値）。 実施例４２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，４−ジオキ ソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１， ４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル−酢酸 １Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−（イソプロピル−フェニル−カルバ モイルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド（０．１ ０１ｇ）を３℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解して 激しく攪拌したものに、水素化ナトリウム（０．００８３ｇ）（鉱油の６０％懸 濁液）を加えた。２０分後に、第三ブチルブロモアセテート（０．０３３６ｇ） を加えた。生成する混合物を氷浴で冷却しながら９０分間撹拌した後、周囲温度 まで徐々に加温し、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して褐色油状生成物を得て、 これをジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ ２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で連続して洗浄した。生成する溶液を硫酸ナ トリウム上で乾燥し、濾過して、減圧留去すると、黄色油状生成物（０．１４２ ｇ）を得て、これをシリカゲル（９ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより 酢酸エチルおよびヘキサン（１：２，２００ｍｌ）の混合物の溶離剤を用いて精 製した。所望な生成物を含む画分を合わせて、蒸発させると、２−［１−（イソ プロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，４−ジオキソ−５−フェニル −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン− ３−イルカルバモイル｝−酢酸第三ブチルエステル（．０９２ｇ）を白色発泡生 成物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ， ３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），４． １７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ ） ，５．０１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４ （ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０ １（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３〜７．５１（ｍ，１７Ｈ ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝７００．２（ＭＨ⁺）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン，２：３）：Ｒ_f＝０．３５；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac C-18，２５ｃ ｍ×４．６ｍｍ；０．１％ＴＦＡ緩衝液を含む６０〜７０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ， ３０分；１ｍｌ／分）：ｔ_r＝１７．５分（ｔ₀＝３分）。 ｛２−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，４−ジ オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［ １，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−インドール−１−イル｝−酢酸 第三ブチルエステル（０．０７２ｇ）を周囲温度でジクロロメタン（４ｍｌ）に 溶解したものに、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を攪拌しながら徐々に加えた 。反応混合物を３０分間撹拌した後、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を減圧 留去すると、透明なガラス状生成物を得た。このガラス状生成物をＣ−１８カラ ム上で調製用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む４ ５〜５５％アセトニトリル／水の１００ｍｌ／分の流速で３０分間のグラディエ ント溶出によって精製した。所望な物質を含む画分を合わせて、冷凍して凍結乾 燥すると、標記化合物（０．０５０ｇ）を白色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ， ３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．５２（ｍ，１７Ｈ） ，７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１ Ｈ） ；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４４．２（ＭＨ⁺）； ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１９：１）：Ｒ_f＝０．１５； ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac C-18，２５ｃｍ×４．６ｍｍ；０．１％ＴＦＡ緩衝液を 含む４５〜５５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ，３０分；１ｍｌ／分）：ｔ_r＝２２分（ｔ₀ ＝３分）。 実施例５２−（２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−｛３−［３−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝２，３，４，５−テトラヒドロ−ベン ゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル ア セトアミド ２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テト ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル −Ｎ−フェニル−アセトアミド（．０７０ｇ）を周囲温度でテトラヒドロフラン （３ｍｌ）に溶解して激しく攪拌したものに、１，１−カルボニルジイミダゾー ル（．０２５ｇ）を一度に加えた。生成する混合物を、周囲温度で９０分間攪拌 した。３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミン塩酸塩（３１．３ ｍｇ）を一度に加え、反応混合物を還流温度まで一晩加熱した。反応混合物を濾 過して、濾液を濃縮して、黄色油状生成物とした。この油状生成物をＣ−１８カ ラム上で０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む４３〜５３％アセトニトリル／ 水で、１００ｍｌ／分の流速で３０分間グラディエント溶出を行なう調製用ＲＰ −ＨＰＬＣによって精製した。所望な物質を含む画分を合わせて、冷凍し、凍結 乾燥すると、標記化合物を白色粉末（５０ｍｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ０．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６ ．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ， １Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７． ２４〜７．５５（ｍ，１７Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ） ；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６３０．２（ＭＨ⁺）（Ｃ₃₄Ｈ₃₁Ｎ₉Ｏ₄に対する計 算値＝６２９．２５０２）； ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９：１）：Ｒ_f＝０．２４； ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac C-18，２５ｃｍ×４．６ｍｍ；０．１％ＴＦＡ緩衝液を 含む４３〜５３％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ，３０分；１ｍｌ／分）：ｔ_r＝１５分（ｔ₀ ＝３分）。 実施例６３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，４− ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸エチルエステル ３−エトキシルカルボニルフェニルイソシアネート（１２４ｍｇ）をジクロロ メタン（３ｍｌ）に溶解したものに、２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５ −フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン −１−イル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２８８ｍｇ）をジ クロロメタン（３ｍｌ）に溶解したものに加えた。反応混合物を、室温で３０分 間攪拌した。ジクロロメタンを真空留去し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、還 流温度で１時間攪拌しながら加熱した。０℃に冷却したところ、化合物４０が沈 澱した。濾液を冷アセトニトリルで洗浄すると、標記化合物を白色固形生成物と して得た（３１２ｍｇ，７６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：ｄ９．４（ｓ，１Ｈ），８．０ ５（ｓ，１Ｈ），７．６〜６．９（ｍ，１８Ｈ），５．０５（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，６ ．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄ，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）， １．２７（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）＝６３４（ＭＨ⁺）。 実施例７３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，４− ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸 ３−｛３−［１−（イソプロピル−フェニル−カルバモイルメチル）−２，４ −ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−ウレイド｝安息香酸エチルエステル（３ １２ｍｇ，０．４９３モル）をメタノール（２３ｍｌ）およびテトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）に溶解したものを、還流温度まで加熱した。５％炭酸カリウム水 溶液（６．５ｍｌ）を加えて、還流を２．５時間継続した。反応混合物を真空下 にて濃縮し、残渣を中和し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で粉砕したところ、粗生成物 を得た。この粗生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解して、還流温度まで３時 間加熱した後、冷却した。精製する沈澱を濾別し、真空下にて乾燥したところ、 標記化合物を白色固形生成物（２２５ｍｇ，７５％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：ｄ９．４（ｓ，１Ｈ），８．０ ５（ｓ，１Ｈ），７．６〜６．９（ｍ，１８Ｈ），５．０５（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１ ５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）＝６０６（ＭＨ⁺）。 上記の実施例は、本発明の化合物を製造するための合成的方法を一層よく例示 する目的で記載したものである。また、本明細書に記載の一般的方法で用いられ る特定の中間体は、下記の方法で製造することができる。 中間体１ ２−（フェニルヒドラゾノ）−マロン酸 ケトマロン酸一水和物（２９．３３ｇ）を周囲温度でエタノール（１４０ｍｌ ）および水（３００ｍｌ）に溶解して激しく攪拌したものに、フェニルヒドラジ ン（２３．３ｇ）を４０分間かけて滴加した。生成するスラリーを、周囲温度で 一晩攪拌した。固形生成物を濾別して、冷水（１００ｍｌ）およびエタノール（ ２５ｍｌ）で連続して洗浄し、風乾した。次いで、７５℃で一晩真空オーブンで 乾燥したところ、黄色固形生成物（４２．３８ｇ）として標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．１２（ｔ，１Ｈ），７ ．３５〜７．４８（ｍ，４Ｈ）；ｍ．ｐ．：１５５〜１５７℃（分解）。 中間体２ ２−（フェニルヒドラゾノ）−プロパンジオイルジクロリド 中間体１（１４．７３ｇ）を５℃のクロロホルム（９０ｍｌ）に加えて攪拌し たスラリーに、五塩化リン（３６．８４ｇ）を少しずつ２０分間で加えた。加え 終わったならば、溶液を室温まで加温し、１時間攪拌し、続いて還流温度まで３ 時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、生成する沈澱を濾別し、冷ヘキサン（５０ ｍｌ）で洗浄し、真空で一晩乾燥すると、鮮やかな黄色固形生成物として標記化 合物（１３．４ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．１２（ｔ，１Ｈ），７ ．２０〜７．５６（ｍ，４Ｈ）；ｍ．ｐ．：１３５〜１３８℃（分解）。 中間体３ ４−メトキシ−Ｎ−（２−フェニルアミノフェニル）ベンズアミド Ｎ−フェニル−１，２−フェニレンジアミン（２０．１５ｇ）をジクロロメタン （３２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１１．０７ｇ）に溶解して激しく攪拌 したものを、窒素雰囲気下にて氷／アセトン浴中で冷却した。塩化ｐ−アニソイ ル（１８．６６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解したものを、温度を ＜５℃に保持しながら、２０分間で滴加した。反応混合物を周囲温度まで暖め、 ２時間攪拌した。有機溶液を水（２００ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ ）および飽和塩溶液（１６０ｍｌ）で連続して洗浄した後、硫酸ナトリウム上で 乾燥し、シリカのパッド（１５０ｍｇ）を通過させた。シリカを酢酸エチル（１ リットル）で溶出し、溶離剤をを真空留去し、ピンク色固形生成物とした。この 固形生成物を一晩エチルエーテル（３５０ｍｌ）で粉砕し、氷浴で冷却し、濾過 して、真空間挿すると、薄ピンク色の固形生成物（２１．６７ｇ）として標記化 合物を得た。¹ Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ３．８２（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０〜６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１２〜７．２９（ｍ，５ Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）； ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，１：４）：Ｒ_f＝０．２４；ｍ．ｐ．：１４８〜 １５０℃。 中間体４Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ′−フェニル−ベンゼン−１，２−ジアミン 水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ）を５℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍｌ ）に溶解して攪拌したものに、４−メトキシ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−フェ ニル）−ベンズアミド（５．０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したものを４５ 分間で加えた。添加し終わった後、反応混合物を還流温度まで１．５時間加熱し た。溶液を室温まで冷却し、過剰の水素化アルミニウムリチウムを水素の発生が 止むまでエタノールで分解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ） を加え、生成する溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有 機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカのパッドで濾過した。シリカパッド を酢 酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄し、有機画分を合わせた。濾液を真空留去して褐 色油状生成物とし、これを放置したところ固化し、標記化合物（４．７８ｇ）を 得た。¹Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２７ （ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．６７ 〜６．７４（ｍ，４Ｈ），６．７９〜６．８６（ｍ，３Ｈ），７．０４〜７．２ ４（ｍ，６Ｈ）； ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：４））：Ｒ_f＝０．５７。 中間体５１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３−（フェニルヒドラゾノ）− １，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン 中間体４（４．８６ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解したもの、および２−（ フェニルヒドラゾノ）プロパンジオイルジクロリド（５．５８ｇ）をＴＨＦ（４ ０ｍｌ）に溶解したものを、氷／メタノール浴中で攪拌しながら同時に３０分間 で滴加した。溶液を室温まで暖め、一晩攪拌した。黄色沈澱を濾別し、冷ＴＨＦ （４０ｍｌ）で洗浄し、風乾し、一晩真空乾燥したところ、黄色固形生成物とし て標記化合物（６．２３ｇ）を得た。¹Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ３ ．７８（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８７（ｍ，３Ｈ），７．０２〜７ ．１２（ｍ，４Ｈ），７．１９〜７．４０（ｍ，１１Ｈ），１１．１９（ｓ，１ Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４７７．０（ＭＨ⁺）； ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，１：４）：Ｒ_f＝０．１８。 中間体６３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン 亜鉛末（６．４９ｇ）を１０℃まで冷却した酢酸（５０ｍｌ）中で激しく攪拌 したスラリーに、１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３−（フェニ ルヒドラゾノ）−１，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２， ４−ジオン（５．７５ｇ，１２．１ミリモル）を酢酸（３０ｍｌ）に懸濁したス ラリーを１５分間で加えた。添加を終わった後、溶液を室温まで加温して、３時 間攪拌した。亜鉛を濾別し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で 濃縮し、Ｈ₂Ｏ（６０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配した。ｐＨを 飽和炭酸ナトリウム水溶液で９に調製し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２ ×７５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し て、真空で濃縮したところ、黄色油状生成物を得て、これを真空乾燥したところ 、標記化合物（４．７９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃：ｄ３．０５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ， ３Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５ ．８２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９〜６．８５（ｍ，６Ｈ），７ ．０６〜７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝３８８．２（ＭＨ⁺）； ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（９：１））：Ｒ_f＝０．５０。 中間体７３−アミノ−１−フェニル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピ ン−２，４−ジオン ３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，５−ジヒド ロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン（０．５０ｇ）を周囲温 度でアセトニトリル／Ｈ₂Ｏ（９：１，１２ｍｌ）に溶解して攪拌したものに、 硝酸アンモニウム第二セリウム（１．８４ｇ）を少しずつ１０分間で加えた。溶 液を、室温で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、生成する固形生成物を飽和炭酸 カリウム水溶液（４０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）とに分配した。これらの 相を分離し、水性相をエタノール（４×５０ｍｌ）で抽出した。エタノール部分 を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、褐色固形生成物を得た。 この固形生成物を沸騰ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０×６０ｍｌ）で徹底的に抽出し、有機相 を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮し、褐色固形生成物と して標記化合物（０．３０ｇ）を得た。¹ Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ １．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４． ０８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１〜７．４ ６（ｍ，８Ｈ），１０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；¹³ Ｃ（７５．４２９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ５６．９８，１２３，４１ ，１２６，２２，１２６，５１，１２７．３４，１２８．３０，１２８．８９， １３０．１５，１３２．２９，１３４．４２，１４２．３６，１６８．１３，１ ６９．３９；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝２６８．１０（ＭＨ⁺）； ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ，１５：１）：Ｒ_f＝０．２１。 中間体８１−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル）−３−フェニル尿素 ３−アミノ−１−フェニル−１，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼ ピン−２，４−ジオン（０．３９８ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させ たスラリーに、フェニルイソシアネート（０．１７７ｇ）を周囲温度で攪拌しな がら徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、クリーム色の沈 澱を濾過により分離し、標記化合物（０．４１３ｇ）を得た。¹ Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ４．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ），６．８８〜６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１３〜７．４７（ｍ，１２Ｈ），９ ．１６（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）； ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ，１９：１）：Ｒ_f＝０．２１。 中間体９Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（２−フェニルアミノフェニルアミノ） − アセトアミド Ｎ−フェニルフェニレンジアミン（９．２ｇ）をＤＭＦに溶解したものおよび ２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１２．７ｇ）をＤ ＭＦ（２００ｍｌ）に溶解したものに、炭酸カリウム（６．９ｇ）を加え、混合 物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空留去し、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶 解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４×２５０ｍｌ）で徹底して洗浄した。有機相を 水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させたところ、アルキル化粗生 成物１７．８ｇを得た。この油状生成物を、シリカゲル（６００ｇ）上で溶離剤 として最初にＣＨＣｌ₃（８０００ｍｌ）を、次にヘキサン：酢酸エチル（２： １，８０００ｍｌ）を用いてクロマトグラフィによって精製し、標記化合物（１ ０ｇ）を油状生成物として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．４２〜６．８（ｍ，１４Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１ Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）＝３６０（ＭＨ⁺）；ＴＬＣ，Ｒ_f＝０．１８（ＣＨＣｌ₃）。 中間体１０２−［２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニルヒドラゾノ）−２，３ ，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ− イソプロピル−Ｎ−フェニルアセトアミド Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−２−（２−フェニルアミノフェニルアミノ ）−アセトアミド（１０ｇ）および２−（フェニル−ヒドラゾノ）−プロパンジ オイルジクロリド（６．８３ｇ）を、それぞれＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して 、攪拌しながら同時に０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）を入れたフラスコに窒素雰囲 気下にて加えた。反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。ＴＨＦを真空 留 去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル溶液を１０％炭 酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）および水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、 乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空にて濃縮した。残渣の発泡生成物をジエチルエー テル（５０ｍｌ）で処理し、鮮明な黄色固形生成物（７．５ｇ）として標記化合 物を沈澱した。母液を濃縮して、褐色発泡生成物（２．５ｇ）とした。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ １１．４および１０．８５（ｓ ，１Ｈ），７．６〜６．８（ｍ，１９Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ ，２Ｈ），１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）＝５３２（ＭＨ⁺）； ＴＬＣ，Ｒ_f＝０．１９（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）。 中間体１１２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラ ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ −フェニルアセトアミド ２−［２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニルヒドラゾノ）−２， ３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ −イソプロピル−Ｎ−フェニルアセトアミド（７．５ｇ）を０℃に冷却した氷酢 酸に懸濁してスラリーとしたものに亜鉛末（９．１ｇ）を少しずつ加えた。反応 物を室温まで加温し、更に１時間攪拌した。亜鉛をセライトパッドを通して濾過 し、氷酢酸を真空留去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、１０％ 炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）、留去して褐色油状生成物を得た。ヘキサンおよび酢 酸エチルで粉砕すると、薄褐色粉末（６．３ｇ）として標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ ７．６〜６．８（ｍ，１４Ｈ） ，５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３〜４．０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ） ；ＭＳ（ＦＡＢ）＝４４８（ＭＨ₊）；ＴＬＣ，Ｒ_f＝０．２５（クロロホルム： メタノール，９：１）。 中間体１２２−（３−アミノ−２，４−ジオキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル− Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド ２−［２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニルヒドラゾノ）−２， ３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］−Ｎ −イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（４．２８ｇ ）を周囲温度の酢酸（５０ｍｌ）に溶解して攪拌したものに、亜鉛末（４．１１ ｇ）を加え、３時間攪拌した。亜鉛を濾去し、濾液を真空で濃縮し、生成する油 状生成物を水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配した。６Ｎ水酸 化ナトリウムでｐＨを８に調整し、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２×７ ５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、 真空濃縮して、黄色発泡生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲル（８０ｇ） 上でフラッシュクロマトグラフィにより、酢酸エチル（２６０ｍｌ）（不純物を 除去するため）および塩化メチレン／メタノール（１９：１，２００ｍｌ）（生 成物を溶出するため）で連続して溶出して精製した。適当な画分を合わせて、濃 縮すると、黄色発泡生成物として標記化合物（２．５８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ ，６Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１２〜４ ．３５（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１〜７．００（ｍ，３Ｈ） ，７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．４３（ｍ，８Ｈ）； ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ（１９：１）：Ｒ_f＝０．２５。 中間体１３２−［２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−（フェニル−ヒドラゾノ）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル］− Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−フェニルア ミノフェニルアミノ）−アセトアミド（３．００ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶 解したもの、および２−（フェニル−ヒドラゾノ）プロパンジオイルジクロリド （１．８９ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したものを、氷／メタノール浴で攪 拌しながら同時に３０分間で加えた。添加を終えた後、溶液を室温まで上昇させ 、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、生成する油状生成物を酢酸エチル（２５０ ｍｌ）に吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過して、減圧濃縮すると、黄色発泡生成物として標記化合物（４．２８ ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ １．１３（ｍ，６Ｈ），３．８ ７（ｓ，３Ｈ），４．１７〜４．５５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６ ．８８〜７．６０（ｍ，１８Ｈ），１０．６８（ｓ，０．５Ｈ），１１．４４（ ｓ，０．５Ｈ）； ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２：３）：Ｒ_f＝０．３８。 中間体１４Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−フェニルアミ ノ−フェニルアミノ）−アセトアミド Ｎ−フェニル−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．０８ｇ）をＤＭＦ（３５ｍ ｌ）に溶解したものに、炭酸カリウム（２．３１ｇ）と２−ブロモ−Ｎ−イソプ ロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（４．７９ｇ９を加え 、周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を真空留去し、生成する油状生成物を酢酸 エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（４×１００ｍｌ）で洗浄し、硫 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色油状生成物を得た。 この油状生成物をシリカゲル（７０ｇ）上で酢酸エチル／ヘキサン（１：４，１ リットル）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを施した。所望な生成物を含 む画分を合わせて、減圧濃縮すると、褐色発泡生成物（３．９５ｇ）として標記 化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ ，６Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ ），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６ ．６９（ｔ，１Ｈ），６．７１〜７．２１（ｍ，１１Ｈ）。 ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：４））：Ｒ_f＝０．１８。 中間体１５２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミ ド イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（２５．１１ｇ）をジク ロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解したものに、トリエチルアミン（１５．３８ｇ ）を周囲温度で攪拌しながら加えた。溶液を氷浴（＜３℃）中で冷却し、ブロモ アセチルブロミド（３０．６８ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した ものを氷浴中で攪拌および冷却を行ないながら４５分間で滴加した。反応混合物 を一晩周囲温度で攪拌し、０．３Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）および塩水（３００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧留去すると、暗褐 色油状生成物を得た。この油状生成物をシリカゲルのパッド（１５０ｇ）で濾過 し、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：１，９００ｍｌ）で溶出させ、濾液を減 圧下にて蒸発させると、褐色油状生成物として標記化合物（４１．０５ｇ）を得 て、これは放置すると結晶した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ １．０４（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４． ９３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ）。 ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１７））：Ｒ_f＝０．１８。 中間体１６ イソプロピル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン ４−メトキシ−フェニルアミン（１．２４ｇ）を周囲温度でメタノール（１５ ｍｌ）に溶解攪拌したものに、氷酢酸（４１５ｍｇ）、アセトン（６６９ｍｇ） 、および１Ｍシアノホウ水素化ナトリウム／ＴＨＦ（１２．７ｍｌ）を連続して 加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌した。ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで２に調整し 、３０分間撹拌した後、過剰のシアノホウ水素化ナトリウムを完全に分解した。 次いで、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで８．５に調整し、生成する溶液をジエチルエー テル（２×５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を 合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮すると、黄色油状生 成物として標記化合物（1．４２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：ｄ １．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ ，６Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）。 ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２：３））：Ｒ_f＝０．７２。 中間体１７ ３−アミノベンゼンアセトニトリル ３−ニトロベンゼンアセトニトリル（８．０ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に 溶解したものを、１気圧、室温にて５％パラジウム／炭素（０．８ｇ）上で４時 間水素化した。触媒をハイフロで濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグ ラフィ処理を行ない、ＥＡ：ヘキサン（１：２）で溶出すると、橙色油状生成物 として標記化合物（５．２５ｇ）を得た。 ＴＬＣ（ヘキサン：ＥＡ（２：１））：Ｒ_f０．４５；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）：ｄ ３．７９２Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｂｒ），６．７（３Ｈ ，ｍ），７．２（Ｈ，Ｍ）。 中間体１８ ３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン塩酸塩 ３−アミノベンゾニトリル（１０．０ｇ）およびトリブチルスズアジド（４２ ｇ）を、一緒に窒素雰囲気下にて１６０℃で１２０分間加熱した。冷却した混合 物をエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍｌ） で抽出し、合わせた水性抽出物を氷−メタノール浴で３０分間冷却した。生成す る沈澱を濾別し、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥すると、薄ピンク色 固形生成物を得た。これをメタノール（６００ｍｌ）から再結晶すると、灰白色 固形生成物（１２．１ｇ）として標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ）；ｍ．ｐ．：２５ ６〜２６２℃（分解）。 前記の一般的方法Ａ〜Ｅを用いて、下記の本発明の化合物を製造し、それらを 製造する合成経路と共に便宜上第１〜９表に記載する。態様（A）〜（H）は、便 宜上例示と、化合物の同定を容易にするためにそれぞれ第１〜９表と相関させて 示した。基Ｒ^13〜21は、単に便宜上例示と化合物野同定を容易にするために、第 １〜９表に示してある。 モルモット胆嚢分析 組織調製： 頸部脱臼によって屠殺したモルモットから、胆嚢を取り出した。単離した胆嚢 から付着している結合組織を取り去り、それぞれの動物から２個の環に切断した （長さ２〜４ｍｍ）。次に、これらの環を、下記の組成（ｍＭ）を有する生理食 塩溶液を含む器官室に懸濁した。ＮａＣｌ（１１８．４）；ＫＣｌ（４．７）； ＭｇＳＯ₄×Ｈ₂Ｏ（１．２）；ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ（２．５）；ＫＨ₂ＰＯ₃（１ ．２）；ＮａＨＣＯ₃（２５）およびデキストロース（１１．１）。浴溶液を３ ７℃に保持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気した。 組織を、金鎖およびステンレス鋼取り付けワイヤーによって等長性力変位トラン スデューサー（Grass，Model FT03 D）に連結した。次いで、応答をポリグラフ （Grass，Model 7E）に記録した。それぞれの動物からの一方の組織は時間／溶 媒コントロールとして用い、試験化合物を受容しなかった。 分析： 環を徐々に（１２０分間で）引き伸ばして基礎静止張力１ｇとし、これを実験 中保持した。基礎張力の調整期間中に、この環を４回アセチルコリン（ＡＣＨ， １０^-6Ｍ）に暴露して、組織の収縮性を確認した。次に、組織を少用量の硫酸化 ＣＣＫ−８（Sigma，３×１０^-9Ｍ）に暴露した。安定な応答を得た後、組織を ３回速やかに、かつ５〜１０分毎に１時間洗浄して、ベースラインを再度安定に した。 化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、水で希釈し、試験 化合物（１０^-11〜３×１０^-6Ｍ）に対して累積濃度−応答曲線により、次いで 最大用量の試験化合物の存在下にて硫酸化ＣＣＫ−８（１０-1⁰〜１０^-6Ｍ）に よって分析した。最終試験としてＡＣＨ（１０ｍＭ）を加えて、最大収縮を誘発 させた。活性の３回の測定値のうち最小のものを、それぞれの試験化合物につい て作成した。 下記の第１０表に、一般式（I）の典型的な化合物についての実験データーを 示す。モルモットの胆嚢（ＧＰＧＢ）での作動薬活性を、試験化合物の３０μＭ 濃度でのアセチルコリン（Ａｃｈ）によって誘発される最大収縮％として示す。 本発明の化合物は、１２ｍｇ／ｋｇまでの用量でもラットで毒性作用を示さな かったデーターによって示されるように、毒性作用のない前記要領範囲内で治療 上投与することができることは当業者であれば理解されるであろう。 １８時間の遮断によって誘発される給餌の実例 雄性のLong-Evansラット（Charles River Co.，ローリー、ノース・カロライ ナ 州）で体重が３００〜３７５ｇのものを、個々に懸下式のステンレス鋼メッシュ ケージ（１７．８×２５．４×１７．８ｃｍ高さ）中で、２２．８℃で１２時間 毎の明／暗サイクル（明は、０６００〜１８００時またはｈ）で、水（ケージの 後部の自動水飲口を通って送られる）および食物（Lab Blox，Purina Rodent La boratory Chow #5001）には自由に接近できる状態で少なくとも１週間順応させ た。試験の前に、水以外の総ての飼料は、１６００ｈに取り去った。翌朝の０９ ００ｈには、ラットの体重を測定した。０９４５ｈに、ラットに、試験化合物ま たはビヒクル（２ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内（i.p.）、経口（per osまたはp.o.）で 、または内在する十二指腸内カニューレを通して投与して、元のケージに戻した 。食物は１０００ｈに与えた。１０３０ｈに、残っている食料および溢れた物（ spillage）を秤量した。 調剤例 錠剤 活性成分、微晶質セルロース、ラクトースおよび予備ゼラチン化澱粉を５００ ミクロンの篩で整粒し、適当なミキサーでブレンドする。ステアリン酸マグネシ ウムを２５０ミクロンの篩で整粒し、活性ブレンドとブレンドする。このブレン ドを、適当なパンチを用いて圧縮して錠剤とする。 活性成分、ラクトースおよび予備ゼラチン化澱粉をブレンドし、水で造粒する 。湿ったマスを乾燥して、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムと Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅを、２５０ミクロンの篩で整粒し、顆粒とブレンドす る。生成するブレンドを、適当な適当な錠剤パンチを用いて圧縮する。 カプセル 活性成分と予備ゼラチン化澱粉を５００ミクロンのメッシュの篩で整粒し、ブ レンドし、（２５０メッシュの篩で整粒した）ステアリン酸マグネシウムで滑ら かにする。ブレンドを、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。 活性成分およびラクトースをブレンドし、Ｐｏｖｉｄｏｎｅの溶液で造粒する 。湿ったマスを乾燥して、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムとＣｒｏｓｐｏ ｖｉｄｏｎｅを２５０ミクロンの篩で整粒し、顆粒とブレンドする。生成するブ レンドを、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アクウィノ，クリストファー ジョセフ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラ クソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ズーウチク，ジャージィ リザード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラ クソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 フィンチ，ハリー イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 カー，ロビン アーサー エリス イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（I）の化合物および生理学的に許容可能なその塩および溶媒和物。 （式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ_1〜4アルキルチオ、 −Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、またはハロゲンであり、 Ｒ¹は、下記の式（II）または−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 Ｒ²は、 （1） ２−位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベン ゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドリン、キノリンまたは４−オ キソベンゾピランから選択される複素環（前記ピロール、テトラヒドロピロール 、インドールまたはインドリンは場合によってはその環窒素上で下記に定義され る基Ｒ⁸によって置換されていてもよく、かつ前記インドール、インドリン、キ ノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたは４−オキソ−ベンゾピランは、 場合によってはそのベンゾ環において下記に定義されるＲ⁹で置換されていても よ い）、または （2） フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、 −Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル） 、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１−ピロリジニル、またはテトラゾリ ルで独立してモノ−またはジ置換されたフェニル、または （3） ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カ ルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、 −ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ、またはジメチルアミノで独立してモノ− またはジ置換されたピリジニル、または （4） −ＮＨＲ¹¹（但し、Ｒ¹¹は下記に定義されるものであるか、またはＲ¹¹ はＮ−１位における基Ｒ¹⁰を含む７−インダゾリルである） のいずれかであり、 Ｒ³は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、またはハロゲンで 独立してモノ−またはジ置換されたフェニルであり、 Ｒ⁴は、独立して、Ｃ_3〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニル 、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）で あり、Ｒ⁵は、独立してＣ_3〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケ ニル、ベンジル、フェニルであるか、またはＣ_1〜3アルキル、シアノ、ヒドロキ シ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル ）、−Ｎ（Ｃ_1〜4アルキル）₂、ピロリジノ、モルホリノまたはハロゲンによっ て独立してモノ−またはジ置換されたフェニルであり、またはＲ⁴がＣ_1〜2アル キルであり、Ｒ⁵が２−または４−位においてクロロ、メチル、メトキシまたは メトキシカルボニルで置換されたフェニルであり、 Ｒ⁶は。水素またはメチルであり、 Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル ）または−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨであり、 Ｒ⁹は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰であ り、 Ｒ¹⁰は、水素、アセチル、Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＳＯ₂ＣＦ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、Ｃ_1〜6アルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、フェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ 、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、 −（ＣＨ₂）_CＮ（Ｃ_1〜4アルキル）₂、 −（ＣＨ₂）_cＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、 −（ＣＨ₂）_cＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1〜4アルキル）ＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＣＯＮ（Ｃ_1〜4アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＯＲ¹²、−（ＣＨ₂）_cＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−またはジ置換され たフェニル、または−（ＣＨ₂）_c（テトラゾリル）、−（ＣＨ₂）_c（カルボキシ アミドテトラゾリル）または−（ＣＨ₂）_c（ピロリジニル）でモノ置換されたフ ェニルであるか、またはＲ¹¹は、ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキ シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ、ジメチル アミノ、−ＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−またはジ置換されたピリジニルで あり、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、 −ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −ＣＨ₂ＣＯＮ（Ｃ_1〜4アルキル）₂または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である。） ２． Ｒ¹が式（II）の基で（式中、Ｒ⁶がメチルであり、Ｒ⁷が水素、ヒドロ キシ、メトキシまたはフッ素であり、ｎが１である）であるか、またはＲ¹が基 ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴がＣ_3〜6アルキル、シクロヘキシル、またはフェニルであ り、Ｒ⁵がＣ_3〜6アルキル、またはフェニルであって、場合によってはパラ位が ヒドロキシ、ジメチルアミノ、メトキシ、フッ素、ピロリジノまたはモルホリノ で置換されている）である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒ¹が 基ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴がプロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁵がフェニル、 またはパラ位がヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、フッ素、またはモルホ リノで置換されているフェニルである、請求の範囲第１項または第２項に記載の 化合物。 ４． Ｒ²がフェニル（場合によっては、塩素、フッ素、アミノ、ヒドロキシ またはカルボキシから選択される同一でもまたは異なるものでもよい１または２ 個の基によって置換された）またはＮＨＲ¹¹であって、Ｒ¹¹がフェニル［場合に よっては、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメト キシスルホニルアミノ、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、カルボキシ、１Ｈ−テト ラゾール−５−イル、アセチルアミノまたはＯＲ¹²（但し、Ｒ¹²は水素、メチル 、ベンジル、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、 である）によって置換されたもの］であるか、または７−インダゾリル基（Ｎ− １置換基が水素であるもの）であるか、またはＲ²はインドール基であって、窒 素原子が場合によっては基−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈによって置換されておりかつベンゾ環 が場合によっては塩素、メチル、メトキシ、ニトロ、ヒドロキシまたはアミノか ら選択される基によって置換されている、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項 に記載の化合物。 ５． 窒素原子が未置換であり、かつベンゾ環が塩素、メチル、メトキシ、ニ トロ、ヒドロキシまたはアミノから選択される基によって置換されている、請求 の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ³が、水素、メチル、シクロヘキシル、２−フルオロフェニル、また はフェニルである、請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｒ³がフェニルである、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の 化合物。 ８． Ｘが水素である、請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物 。 ９． Ｒ¹がＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ⁴がイソプロピルであり、Ｒ⁵がｐ−メトキシ フェニルであり、Ｒ²が未置換２−インドール基であり、Ｒ³がフェニルであり、 Ｘが水素である、式（I）の化合物、およびその鏡像異性体。 １０． 治療に用いるための、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の 化合物。 １１． ガストリンまたはＣＣＫの作用の調節が治療上有効である症状の治療 を目的とする医薬の製造における請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の 化合物の使用。 １２． 請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与 することを含んでなる、ガストリンおよびまたはＣＣＫの作用の調節が治療上有 効である症状についての、ヒトを包含する哺乳動物の治療法。 １３． 請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物を１種類以上の 生理学的に許容可能な担体または賦形剤と混合してなる、医薬組成物。 １４． 下記の反応を含んでなる請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。 （a） 式（III）の化合物： （但し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘおよびｚは、式（I）で定義した通りである）と、 化合物Ｒ¹¹Ｙ（IV）（但し、Ｙは、基−ＮＣＯ、ＨＮＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_a （ここで、Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基または１−イミダゾール基である）で あり、 Ｒ¹¹は式（I）で定義した通りであるかまたはそれに転換し得る基である） との反応、 （b） 式（V）の化合物： （式中、 Ｒ¹、Ｒ³、Ｘおよびｚは、式（I）で定義した通りであり、Ｙは基−ＮＣＯ、− ＮＨＣＯＣｌまたはＮＨＣＯＲ_aであり、但し、Ｒ_aはニトロ置換フェノキシ基ま たは１−イミダゾール基である）と、 アミン（VI） Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹¹ （VI） （但し、Ｒ¹¹は式（I）で定義した通りであるかまたはそれに転換し得る基であ る）との反応、 （c） 式（VII）の化合物： （式中、Ｒ³、Ｒ¹¹およびＸは、式（I）で定義した通りである）と、 式（VIII）の化合物： Ｒ¹ＣＯＣＨ₂ｈａｌ （VIII） （式中、Ｒ¹は式（I）で定義した通りである） との反応、 （d） 式（III）の化合物： （式中、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＺは、式（I）で定義した通りである）と 式（IX）の酸： ＨＯＯＣ−Ｒ² （IX） （式中、Ｒ²は式（I）で定義した通りであるか、またはそれに転換し得る基であ る） との反応。 １５． 哺乳動物の肥満症および関連した疾病状態の治療法において、請求の 範囲第１項に記載の化合物の治療上有効量を前記哺乳動物に投与することにより 、前記哺乳動物に食欲不振効果を達成することを含んでなる、方法。 １６． 哺乳動物の食物摂取を改良する方法において、請求の範囲第１項に記 載の化合物の治療上有効量を前記哺乳動物に投与することによって食物摂取を改 良することを含んでなる、方法。 １７． 哺乳動物に飽食感を誘発させる方法において、請求の範囲第１項に記 載の化合物の治療上有効量を前記哺乳動物に投与することによって、飽食感を誘 発することを含んでなる、方法。 １８． 哺乳動物の食欲を制御する方法において、請求の範囲第１項に記載の 化合物の治療上有効量を前記哺乳動物に投与することによって、食欲を制御する ことを含んでなる、方法。 １９． 式（I）の化合物および生理学的に許容可能なその塩および溶媒和物 。 （式中、 Ｘは、水素、トリフルオロメチル、アルキル、Ｃ_1〜4アルキルチオ、 −Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、またはハロゲンであり、 Ｒ¹は、下記の式IIまたは−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 Ｒ²は、 （1） ２−位に結合し、ピロール、テトラヒドロピロール、インドール、ベン ゾフラン、またはインドリンから選択される複素環（前記ピロール、テトラヒド ロピロール、インドールまたはインドリンは場合によってはその環窒素上で下記 に定義される基Ｒ⁸によって置換されていてもよく、かつ前記インドール、イン ドリンまたはベンゾフランは、場合によってはそのベンゾ環において下記に定義 されるＲ⁹で置換されていてもよい）、または （2） フェニル、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、 −Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アル キル）、アミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨＲ¹⁰、１−ピロリジニルまたはテトラ ゾリルで独立してモノ−またはジ置換されたフェニル、または （3） ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カ ルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、 −ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノまたはジメチルアミノで独立してモノ−ま たはジ置換されたピリジニル、または （4） −ＮＨＲ¹¹（但し、Ｒ¹¹は下記に定義されるものであるか、またはＲ¹¹ はＮ−１位における基Ｒ¹⁰を含む７−インダゾリルである） のいずれかであり、 Ｒ³は、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、フェニル、またはハロゲンで 独立してモノ−またはジ置換されたフェニルであり、 Ｒ⁴は、独立して、Ｃ_3〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケニル 、フェニル、−（ＣＨ₂）_pＣＮまたは−（ＣＨ₂）_pＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）で あり、Ｒ⁵は、独立してＣ_3〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、Ｃ_3〜6アルケ ニル、ベンジル、フェニルであるか、またはＣ_1〜3アルキル、シアノ、ヒドロキ シ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル ）、ピロリジノ、またはハロゲンによって独立してモノ−またはジ置換されたフ ェニルであり、またはＲ⁴がＣ_1〜2アルキルであり、Ｒ⁵が２−または４−位にお いてクロロ、メチル、メトキシまたはメトキシカルボニルで置換されたフェニル であり、 Ｒ⁶は、水素またはメチルであり、 Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ジメチルアミノ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル ）または−Ｏ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）であり、 Ｒ⁸は、−（ＣＨ₂）_bＣＯＯＨであり、 Ｒ⁹は、メチル、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシまたは−ＮＨＲ¹⁰であ り、 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＳＯ₂ＣＦ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅であり、 Ｒ¹¹は、フェニル、またはフッ素、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ 、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_cＣＯＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＳＯＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨ₂、−ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、 −ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、 −（ＣＨ₂）_cＮ（Ｃ_1〜4アルキル）₂、−（ＣＨ₂）_cＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、−（ ＣＨ₂）_cＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1〜4アルキル）ＣＯ（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＣＯＮ（Ｃ_1〜4アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1〜4アルキル）、 −（ＣＨ₂）_cＯＲ¹²、−（ＣＨ₂）_cＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−またはジ置換され たフェニル、または−（ＣＨ₂）_c（テトラゾリル）、−（ＣＨ₂）_c（カルボキシ アミドテトラゾリル）または−（ＣＨ₂）_c（ピロリジニル）でモノ置換されたフ ェニルであるか、またはＲ¹¹は、ピリジン、またはハロゲン、メチル、ヒドロキ シ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｏ（Ｃ_1〜4アルキル）、アミノ、ジメチル アミノ、−ＮＨＲ¹⁰で独立してモノ−またはジ置換されたピリジニルであり、 Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−Ｃ Ｈ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＨ₂ ＣＯＮ（Ｃ_1〜4アルキル）₂または であり、 ｚは、１または２であり、 ｎは、１または２であり、 ｐは１〜４の整数であり、 ｂは、０〜３の整数であり、 ｃは、０または１である。）