JP2011026326A - バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はバニロイド受容体活性により誘発又は悪化する疾患の治療に有用な式(I)の化合物と、疼痛、膀胱過活動、及び尿失禁の治療に有用な式(I)の化合物を含有する医薬組成物に関する。
侵害受容器は化学、機械、熱、及びプロトン(pH<6)モダリティー等の多様な有害刺激により活性化される一次感覚求心性(C及びAδ線維)ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンはVR1としてクローニングされた特定細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は初期火傷又は熱感覚とその後の長期鎮痛作用を特徴とする。VR1受容体活性化の鎮痛成分はカプサイシンにより誘導される一次感覚求心線維末端の脱感作により媒介されると考えられる。このように、カプサイシンは長期持続抗侵害受容効果をもつことから、カプサイシン類似体が鎮痛剤として臨床使用されるようになった。更に、カプサイシン受容体アンタゴニストであるカプサゼピンは動物モデルで炎症により誘導される痛覚過敏を緩和することができる。VR1受容体は膀胱を神経支配する感覚求心線維にも局在している。カプサイシン又はレジニフェラトキシンを膀胱に注入すると失禁症状を改善することが示されている。
VR1受容体は数種の方法で活性化することができるので有害刺激の「ポリモーダル検出器」とも呼ばれている。受容体チャネルはカプサイシン及び他のバニロイドにより活性化されるため、リガンド依存性イオンチャネルとして分類される。カプサイシンによるVR1受容体活性化は競合的VR1受容体アンタゴニストであるカプサゼピンにより阻止することができる。受容体チャネルはプロトンでも活性化することができる。緩酸性条件下(pH6〜7)で受容体に対するカプサイシンの親和性は増加し、pH<6でチャネルの直接活性化が生じる。更に、膜温度が43℃に達すると、チャネルは開く。このように、リガンドの不在下で熱によりチャネルを直接開くことができる。カプサイシン類似体であり、カプサイシンの競合的アンタゴニストであるカプサゼピンはカプサイシン、酸、又は熱に応答してチャネルの活性化を阻止する。
チャネルは非特異的カチオン伝導体である。細胞外ナトリウム及びカルシウムはいずれもチャネル孔から侵入し、細胞膜脱感作をもたらす。この脱感作はニューロン興奮性を増し、活動電位を生じ、有害神経インパルスが脊髄に伝達される。更に、末梢末端の脱感作は炎症性ペプチド(限定されないが、例えばサブスタンスPやCGRP)を放出させ、組織の末梢性感作を亢進することができる。
最近、2つのグループがVR1受容体を欠失する「ノックアウト」マウスの作製を報告している。これらの動物からの感覚ニューロン(後根神経節)の電気生理学的試験によると、カプサイシン、熱及びpH低下等の有害刺激により誘発した応答の顕著な不在が判明した。これらの動物は行動障害の顕在的徴候を示さず、急性有害熱及び機械刺激に対する応答に関して野生型マウスと差がなかった。VR1(−/−)マウスは神経損傷により誘導した機械又は熱侵害受容に対する感受性の低下も示さなかった。他方、VR1ノックアウトマウスは皮内カプサイシン投与、強熱(50〜55℃)暴露の有害作用に非感受性であり、カラゲナンの皮内投与後に熱痛覚過敏を生じなかった。
本発明の化合物は新規VR1アンタゴニストであり、疼痛、膀胱過活動、及び尿失禁の治療に有用である。
本発明は縮合アザ二環式化合物、これらの化合物を使用して哺乳動物でVR1受容体を阻害する方法、哺乳動物における疼痛抑制方法、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を開示する。より詳細には、本発明は式(I):
−−−は不在又は単結合であり;
X1はN及びCR1から構成される群から選択され;
X2はN及びCR2から構成される群から選択され;
X3はN、NR3、及びCR3から構成される群から選択され;
X4は結合であるか又はN及びCR4から構成される群から選択され;
X5はN及びCから構成される群から選択され;
但し、X1、X2、X3、及びX4の少なくとも1個はNであり;
Z1はO、NH、及びSから構成される群から選択され;
Z2は結合であるか又はNH及びOから構成される群から選択され;
Lはアルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mとnは各々独立して0〜6であり;
RYは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R1、R3、R5、R6及びR7は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル及び(NZAZB)スルホニルから構成される群から選択され、前記式中、ZA及びZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R2及びR4は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−、及び(NZAZB)C(=NH)NH−から構成される群から選択され;
RAは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
RBはアルキル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R8aは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bはX5がNである場合には不在であるか又は、R8bはX5がCである場合には水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、及びヒドロキシから構成される群から選択され;
R9は水素、アリール、シクロアルキル、及び複素環から構成される群から選択される]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグに関する。
主態様では、式(I):
−−−は不在又は単結合であり;
X1はN及びCR1から構成される群から選択され;
X2はN及びCR2から構成される群から選択され;
X3はN、NR3、及びCR3から構成される群から選択され;
X4は結合であるか又はN及びCR4から構成される群から選択され;
X5はN及びCから構成される群から選択され;
但し、X1、X2、X3、及びX4の少なくとも1個はNであり;
Z1はO、NH、及びSから構成される群から選択され;
Z2は結合であるか又はNH及びOから構成される群から選択され;
Lはアルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mとnは各々独立して0〜6であり;
RYは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R1、R3、R5、R6及びR7は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル及び(NZAZB)スルホニルから構成される群から選択され、前記式中、ZA及びZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R2及びR4は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−、及び(NZAZB)C(=NH)NH−から構成される群から選択され;
RAは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
RBはアルキル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R8aは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bはX5がNである場合には不在であるか又は、R8bはX5がCである場合には水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、及びヒドロキシから構成される群から選択され;
R9は水素、アリール、シクロアルキル、及び複素環から構成される群から選択される]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2、及びLが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7、及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8aが水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールがアリールオキシで置換されており;R8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールがナフチルである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がシクロアルキルであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8aが水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がシクロアルキルであり、前記シクロアルキルがアダマンタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、及びシクロヘキシルから構成される群から選択され、前記シクロアルキルが水素及びアルキルから構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;ZA及びZBが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9が複素環であり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8aが水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9が複素環であり、前記複素環が水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたピリジニルであり;ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;R8bが不在であり;R9が水素であり;L、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9が水素である式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがシクロアルキレンであり;R8bが不在であり;R9がアリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがシクロアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;Z1がOであり;Z2が結合であり;Lがシクロアルキレンであり;R8bが不在であり;R9がアリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2が結合であり;Lがシクロアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;R8bが不在であり;R9がアリールであり;m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;mが0〜2であり;nが0〜2であり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;LがN(RY)であり;R8bが不在であり;R9がアリールであり;RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;LがN(RY)であり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;Z1がOであり;Z2が結合であり;Lが
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;R2が水素及びアルキルから構成される群から選択され;Z1がOであり;Z2が結合であり;Lが
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5及びR6が各々水素であり;R7が(CF3)2(HO)C−であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;Z1がOであり;Z2がOであり;Lがアルキレンであり;R8bが不在であり;R9がアリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がOであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;Z1がOであり;Z2がOであり;Lがアルキレンであり;R8bが不在であり;R9がアリールであり、前記アリールがナフチルであり;R8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2が結合であり;Lがアルケニレンであり;R9がアリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8aが水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2が結合であり;Lがアルケニレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9が複素環であり;R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、及びR8bが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8a及びR8bが水素であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9が複素環であり、前記複素環がイミダゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、及びチエニルから構成される群から選択され、前記複素環が水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、オキソ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており;ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;R9が水素であり;m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、及びR8bが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8a及びR8bが水素であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;mが0〜4であり;nが0〜4であり;R9が水素であり;ZA及びZBが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、及びR8bが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;R1、R6、R7、R8a及びR8bが各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8aが水素及びアルキルから構成される群から選択され;R8bがアルキルであり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8aが水素であり;R8bがアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン、及びヒドロキシから構成される群から選択され;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がCR4であり;X5がCであり;R1、R6及びR7が各々水素であり;R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;R8aが水素及びアルキルから構成される群から選択され;R8bが水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、及びヒドロキシから構成される群から選択され;Z1がOであり;Z2がOであり;Lがアルキレンであり;R9が水素であり;ZA及びZBが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がNであり;R1、R2、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2、及びLが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がNであり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり;R1、R2、R5、R6、R7、R8a、及びR8bが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4がNであり;X5がNであり;R1、R5、R6及びR7が各々水素であり;R8bが不在であり;R2がアルキル及びハロゲンから構成される群から選択され;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;R8a、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がNであり;X3がCR3であり;X4がCR4であり;R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2、及びLが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がNであり;X3がCR3であり;X4がCR4であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり;R1、R3、R5、R6、R7、及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、、−−−が単結合であり;X1がCR1であり;X2がNであり;X3がCR3であり;X4がCR4であり;X5がNであり;R1、R3、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
R8a、ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
R8a、ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4が結合であり;R1、R2、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2、及びLが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4が結合であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり;R1、R2、R5、R6、R7、及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4が結合であり;X5がNであり;R1、R2、R5、R6及びR7が各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;R8a、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4が結合であり;X5がNであり;R1及びR2が各々独立してアルキルであり;R5、R6及びR7が各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;R8a、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4が結合であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がOであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり;R1、R2、R5、R6、R7、R8a及びR9が式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がCR2であり;X3がNであり;X4が結合であり;X5がNであり;R1、R2、R5、R6及びR7が各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がOであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;R8a、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がNであり;X3がNR3であり;X4が結合であり;R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2、及びLが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がNであり;X3がNR3であり;X4が結合であり;X5がNであり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり;R1、R3、R5、R6、R7、及びR8aが式(I)に定義した通りである式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様では、−−−が不在であり;X1がCR1であり;X2がNであり;X3がNR3であり;X4が結合であり;X5がNであり;R1、R5、R6及びR7が各々水素であり;R8bが不在であり;Z1がOであり;Z2がNHであり;Lがアルキレンであり;R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;R8a、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本発明の別の態様は治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は治療を要する宿主哺乳動物でバニロイド受容体サブタイプ1(VR1)受容体を阻害することにより改善される疾患の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は治療を要する宿主哺乳動物における疼痛の抑制方法てあって、治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は治療を要する宿主哺乳動物における尿失禁の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は治療を要する宿主哺乳動物における膀胱過活動の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は治療を要する宿主哺乳動物における炎症性熱痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法に関する。
用語の定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は以下の意味をもつ。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は以下の意味をもつ。
本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は2個の水素の除去により形成される少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数2〜10の直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては限定されないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニル及び3−デセニルが挙げられる。
「アルケニレン」なる用語は少なくとも1個の二重結合を含む炭素原子数2〜10の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される2価基を意味する。アルケニレンの代表例としては限定されないが、−CH=CH−、−CH=CH2CH2−、及び−CH=C(CH3)CH2−が挙げられる。
本明細書で使用する「アルコキシ」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシの代表例としては限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で使用する「アルコキシアルコキシ」なる用語は本明細書に定義するアルコキシ基が本明細書に定義する別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ及び2−エトキシエトキシが挙げられる。
本明細書で使用する「アルコキシアルキル」なる用語は本明細書に定義するアルコキシ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシアルキルの代表例としては限定されないが、tert−ブトキシメチル、2−エトキシエチル、2−メトキシエチル及びメトキシメチルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアルコキシ基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルコキシカルボニルアルキル」なる用語は本明細書に定義するアルコキシカルボニル基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例としては限定されないが、3−メトキシカルボニルプロピル、4−エトキシカルボニルブチル及び2−tert−ブトキシカルボニルエチルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル及びn−デシルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、アセチル、1−オキソプロピル、2,2−ジメチル−1−オキソプロピル、1−オキソブチル及び1−オキソペンチルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルキルカルボニルアルキル」なる用語は本明細書に定義するアルキルカルボニル基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例としては限定されないが、2−オキソプロピル、3,3−ジメチル−2−オキソプロピル、3−オキソブチル、及び3−オキソペンチルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は本明細書に定義するアルキルカルボニル基が酸素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ及びtert−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキレン」なる用語は炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される2価基を意味する。アルキレンの代表例としては限定されないが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、及び−(CH2)pCH(Rz)(CH2)q−(式中、p及びqは独立して0〜4であり、Rzはアリール、シクロアルキル、及びヒドロキシから構成される群から選択され、好ましいアリール基はフェニルである)が挙げられる。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルスルホニルの代表例としては限定されないが、メチルスルホニルとエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルキルチオ」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が硫黄原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルチオの代表例としては限定されないが、メチルスルファニル、エチルスルファニル、tert−ブチルスルファニル及びヘキシルスルファニルが挙げられる。
本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数2〜10の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては限定されないが、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニル及び1−ブチニルが挙げられる。
「アルキニレン」なる用語は少なくとも1個の三重結合を含む炭素原子数2〜10の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される2価基を意味する。アルキニレンの代表例としては限定されないが、−C≡C−、−CH2C≡C−、−CH(CH3)CH2C≡C−、−C≡CCH2−、及び−C≡CCH(CH3)CH2−が挙げられる。
本明細書で使用する「アリール」なる用語はフェニル基、又は縮合環の1個以上がフェニル基である二環もしくは三環縮合環系を意味する。二環縮合環系の例としては、本明細書に定義するシクロアルキル基又は別のフェニル基に縮合したフェニル基が挙げられる。三環縮合環系の例としては、本明細書に定義するシクロアルキル基又は別のフェニル基に縮合した二環縮合環系が挙げられる。アリールの代表例としては限定されないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本発明のアリール基はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、NRAS(O)2RB、S(O)2ORA及びS(O)2RAから独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換することができる(前記式中、RA及びRBは本明細書に定義する通りである)。本発明のアリール基は本明細書に定義する付加的なアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、又は複素環チオ基の任意1種で更に置換することができ、前記付加的アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、又は複素環チオ基はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、NRAS(O)2RB、S(O)2ORA及びS(O)2RAから独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換することができる(前記式中、RA及びRBは本明細書に定義する通りである)。代表例としては限定されないが、4−ブロモフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、4−(tert−ブチル)フェニル、4−シアノフェニル、4−エチルフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−ブロモ−3−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル、3−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモ−3−メチルフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−(1−ピロリジニル)フェニル、4−(1−アゼパニル)フェニル、3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル、3−フルオロ−4−(1−アゼパニル)フェニル、4−(1−アゾカニル)フェニル、4−(1−ピペリジニル)フェニル、3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)フェニル、4−(2−ピリジニル)フェニル、1,1’−ビフェニル、3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)フェニル、4−(4−メチル−1−ピペリジニル)フェニル、4−(4−モルホリニル)フェニル、4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)フェニル、4−(4−チオモルホリニル)フェニル、3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、及び2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルが挙げられる。
本明細書で使用する「アリールアルキル」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアルキルの代表例としては限定されないが、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、及び2−ナフト−2−イルエチルが挙げられる。
本明細書で使用する「アリールオキシ」なる用語は本明細書に定義するアリール基が酸素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールオキシの代表例としては限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、3−ブロモフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシ、及び3,5−ジメトキシフェノキシが挙げられる。
本明細書で使用する「アリールチオ」なる用語は本明細書に定義するアリール基が硫黄原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールチオの代表例としては限定されないが、フェニルスルファニル、ナフト−2−イルスルファニル、及び5−フェニルヘキシルスルファニルが挙げられる。
本明細書で使用する「カルボニル」なる用語は−C(O)−基を意味する。
本明細書で使用する「カルボキシ」なる用語は−CO2H基を意味する。
本明細書で使用する「カルボキシアルキル」なる用語は本明細書に定義するカルボキシ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。カルボキシアルキルの代表例としては限定されないが、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、及び3−カルボキシプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する「シアノ」なる用語は−CN基を意味する。
本明細書で使用する「シアノアルキル」なる用語は本明細書に定義するシアノ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シアノアルキルの代表例としては限定されないが、シアノメチル、2−シアノエチル及び3−シアノプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は単環、二環、又は三環系を意味する。単環系の例としては炭素原子数3〜8の飽和環状炭化水素基が挙げられる。単環系の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。二環系の例としては単環の2個の隣接しない炭素原子が1〜3個の付加炭素原子間のアルキレン架橋により結合した架橋単環系が挙げられる。二環系の代表例としては限定されないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、及びビシクロ[4.2.1]ノナンが挙げられる。三環系の例としては、二環の2個の隣接しない炭素原子が1〜3個の炭素原子間の結合又はアルキレン架橋により結合した二環系が挙げられる。三環系の代表例としては限定されないが、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン及びトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン(アダマンチル)が挙げられる。
本発明のシクロアルキル基はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、NRAS(O)2RB、S(O)2ORA及び、S(O)2RAから独立して選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換することができる(式中、RA及びRBは本明細書に定義する通りである)。代表例としては限定されないが、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル、4−tert−ブチルシクロヘキシル、及び4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキル基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルアルキルの代表例としては限定されないが、シクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び4−シクロヘプチルブチルが挙げられる。
本明細書で使用する「シクロアルキレン」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキル基から誘導される2価基を意味する。シクロアルキレンの代表例としては限定されないが、
本明細書で使用する「エチレンジオキシ」なる用語は−O(CH2)2O−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子は1個の炭素原子を介して親分子部分に結合して5員環を形成するか、又はエチレンジオキシ基の酸素原子は2個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合して6員環を形成する。
本明細書で使用する「ホルミル」なる用語は−C(O)H基を意味する。
本明細書で使用する「ホルミルアルキル」なる用語は本明細書に定義するホルミル基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ホルミルアルキルの代表例としては限定されないが、ホルミルメチル及び2−ホルミルエチルが挙げられる。
本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は−Cl、−Br、−I又は−Fを意味する。
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」なる用語は少なくとも1個の本明細書に定義するハロゲンが本明細書に定義するアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ハロアルコキシの代表例としては限定されないが、クロロメトキシ、2−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、2−クロロ−3−フルオロペンチルオキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書で使用する「ハロアルキル」なる用語は少なくとも1個の本明細書に定義するハロゲンが本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ハロアルキルの代表例としては限定されないが、クロロメチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び2−クロロ−3−フルオロペンチルが挙げられる。
本明細書で使用する「ハロアルキルチオ」なる用語は少なくとも1個の本明細書に定義するハロゲンが本明細書に定義するアルキルチオ基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ハロアルキルチオの代表例としては限定されないが、トリフルオロメチルチオが挙げられる。
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は単環、二環、又は三環系を意味する。単環系の例としては酸素、窒素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を含む任意3又は4員環;あるいは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5、6又は7員環が挙げられる。5員環は0〜2個の二重結合をもち、6及び7員環は0〜3個の二重結合をもつ。単環系の代表例としては限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、1,3−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、及びトリチアニルが挙げられる。二環系の例としては上記単環系の任意のものが本明細書に定義するアリール基、本明細書に定義するシクロアルキル基、又は別の単環系に縮合したものが挙げられる。二環系の代表例としては限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びチオピラノピリジニルが挙げられる。三環系の例としては上記二環系の任意のものが本明細書に定義するアリール基、本明細書に定義するシクロアルキル基、又は別の単環系に縮合したものが挙げられる。三環系の代表例としては限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル、ナフト[2,3−b]フラン、ナフト[2,3−b]チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサントレニル及びキサンテニルが挙げられる。
本発明の複素環はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、オキソ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、NRAS(O)2RB、S(O)2ORA及び、S(O)2RAから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換することができる(式中、RA及びRBは本明細書に定義する通りである)。本発明の複素環は本明細書に定義する付加的なアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、又は複素環チオ基の任意1種で更に置換することができ、前記付加的アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、又は複素環チオ基はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、NRAS(O)2RB、S(O)2ORA及び、S(O)2RAから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換することができる(式中、RA及びRBは本明細書に定義する通りである)。代表例としては限定されないが、2,6−ジメチルモルホリニル、4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4−メチルフェニル)−3−メチル−1−ピペラジニル、4−(2,3−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル、4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、及び5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニルが挙げられる。
本明細書で使用する「複素環アルキル」なる用語は本明細書に定義する複素環が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環アルキルの代表例としては限定されないが、ピリジン−3−イルメチルと2−ピリミジン−2−イルプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する「複素環オキシ」なる用語は本明細書に定義する複素環基が酸素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環オキシの代表例としては限定されないが、ピリジン−3−イルオキシとキノリン−3−イルオキシが挙げられる。
本明細書で使用する「複素環チオ」なる用語は本明細書に定義する複素環基が硫黄原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環チオの代表例としては限定されないが、ピリジン−3−イルスルファニルとキノリン−3−イルスルファニルが挙げられる。
本明細書で使用する「ヒドロキシ」なる用語は−OH基を意味する。
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」なる用語は少なくとも1個の本明細書に定義するヒドロキシ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては限定されないが、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシペンチル及び2−エチル−4−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用する「メルカプト」なる用語は−SH基を意味する。
本明細書で使用する「メルカプトアルキル」なる用語は本明細書に定義するメルカプト が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。メルカプトアルキルの代表例としては限定されないが、2−メルカプトエチル及び3−メルカプトプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する「メチレンジオキシ」なる用語は−OCH2O−基を意味し、メチレンジオキシの酸素原子は2個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している。
本明細書で使用する「ニトロ」なる用語は−NO2基を意味する。
本明細書で使用する「−NZAZB」なる用語はZAとZBの2個の基が窒素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。ZAとZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール及びアリールアルキルから選択される。−NZAZBの代表例としては限定されないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、及びアセチルメチルアミノが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZAZB)アルキル」なる用語は本明細書に定義する−NZAZB基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZAZB)アルキルの代表例としては限定されないが、アミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル及び(エチルメチルアミノ)メチルが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZAZB)アルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義する(NZAZB)アルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZAZB)アルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、ジメチルアミノメチルカルボニル、2−(ジメチルアミノ)エチルカルボニル、及び(エチルメチルアミノ)メチルカルボニルが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZAZB)カルボニル」なる用語は本明細書に定義する−NZAZB基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZAZB)カルボニルの代表例としては限定されないが、アミノカルボニル,(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニル及び(エチルメチルアミノ)カルボニルが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZAZB)カルボニルアルキル」なる用語は本明細書に定義する(NZAZB)カルボニル基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZAZB)カルボニルアルキルの代表例としては限定されないが、(アミノカルボニル)メチル、2−((メチルアミノ)カルボニル)エチル及び((ジメチルアミノ)カルボニル)メチルが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZAZB)スルホニル」なる用語は本明細書に定義する−NZAZB基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZAZB)スルホニルの代表例としては限定されないが、アミノスルホニル、(メチルアミノ)スルホニル、(ジメチルアミノ)スルホニル及び(エチルメチルアミノ)スルホニルが挙げられる。
本明細書で使用する「−NZAZB」なる用語はZAとZBの2個の基が窒素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。ZAとZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール及びアリールアルキルから選択される。−NZAZBの代表例としては限定されないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、及びアセチルメチルアミノが挙げられる。
本明細書で使用する「−NZCZD」なる用語はZCとZDの2個の基が窒素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。ZCとZDは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール及びアリールアルキルから選択される。−NZCZDの代表例としては限定されないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、及びアセチルメチルアミノが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZCZD)アルキル」なる用語は本明細書に定義する−NZCZD基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZCZD)アルキルの代表例としては限定されないが、アミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチル及び(エチルメチルアミノ)メチルが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZCZD)カルボニル」なる用語は本明細書に定義する−NZCZD基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZCZD)カルボニルの代表例としては限定されないが、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニル及び(エチルメチルアミノ)カルボニルが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZCZD)カルボニルアルキル」なる用語は本明細書に定義する(NZCZD)カルボニル基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZCZD)カルボニルアルキルの代表例としては限定されないが、(アミノカルボニル)メチル、2−((メチルアミノ)カルボニル)エチル及び((ジメチルアミノ)カルボニル)メチルが挙げられる。
本明細書で使用する「(NZCZD)スルホニル」なる用語は本明細書に定義する−NZCZD基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。(NZCZD)スルホニルの代表例としては限定されないが、アミノスルホニル、(メチルアミノ)スルホニル、(ジメチルアミノ)スルホニル及び(エチルメチルアミノ)スルホニルが挙げられる。
本明細書で使用する「オキソ」なる用語は=Oを意味する。
本明細書で使用する「スルホニル」なる用語は−S(O)2−基を意味する。
in vitroデータ
阻害力価の測定
ダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mLグルコース含有)とウシ胎仔血清はHyclone Laboratories,Inc.(Logan,Utah)から入手した。ダルベッコリン酸緩衝食塩水(D−PBS)(1mg/mLグルコースと3.6mg/1ピルビン酸Na含有)(フェノールレッド不含)、L−グルタミン、ハイグロマイシンB、及びLipofectamine(登録商標)はLife Technologies(Grand Island,NY)から入手した。G418硫酸塩はCalbiochem−Novabiochem Corp.(San Diego,CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)はSigma−Aldrich,Co.(St.Louis,MO)から入手した。fluo−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン,(アセチルオキシ)メチルエステル)はMolecular Probes(Eugene,OR)から入手した。
阻害力価の測定
ダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mLグルコース含有)とウシ胎仔血清はHyclone Laboratories,Inc.(Logan,Utah)から入手した。ダルベッコリン酸緩衝食塩水(D−PBS)(1mg/mLグルコースと3.6mg/1ピルビン酸Na含有)(フェノールレッド不含)、L−グルタミン、ハイグロマイシンB、及びLipofectamine(登録商標)はLife Technologies(Grand Island,NY)から入手した。G418硫酸塩はCalbiochem−Novabiochem Corp.(San Diego,CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)はSigma−Aldrich,Co.(St.Louis,MO)から入手した。fluo−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン,(アセチルオキシ)メチルエステル)はMolecular Probes(Eugene,OR)から入手した。
公表配列(Hayesら,Pain 88:205−215,2000)に一致する開始コドンと終止コドンの周囲に設計したプライマーを使用してClontech(Palo Alto,CA)から入手したヒト小腸ポリA+RNAから逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によりヒトVR1受容体のcDNAを単離した。得られたcDNA PCR産物をpCIneo哺乳動物発現ベクター(Promega)にサブクローニングし、蛍光ダイターミネーター試薬(Prism,Perkin−Elmer Applied Biosystems Division)とPerkin−Elmer Applied Biosystems Model 373 DNAシーケンサー又はModel 310ジェネティックアナライザーを使用して完全に配列決定した。Lipofectamine(登録商標)を使用してhVR1cDNAをコードする発現プラスミドを1321N1ヒト星状細胞に個々にトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間後に800μg/mL Geneticin(Gibco BRL)を含有する増殖培地でネオマイシン耐性細胞を選択した。個々の生存コロニーを単離し、VR1受容体活性をスクリーニングした。加湿5%CO2雰囲気下にて4mM L−グルタミン,300μg/mL G418(Cal−biochem)及び10%ウシ胎仔血清を含有するD−MEMで組換えホモマーVR1受容体を発現する細胞を37℃に維持した。
Ca2+流入アッセイと細胞内Ca2+レベル([Ca2+]i)の測定によりVR1受容体に対する化合物の機能活性を測定した。全化合物を11点半対数濃度範囲で試験した。D−PBS(終濃度4倍)で化合物溶液を調製し、Biomek 2000ロボット自動ワークステーション(Beckman−Coulter,Inc.,Fullerton,CA)を使用して96ウェルV底組織培養プレートで連続希釈した。D−PBSでVR1アゴニストカプサイシンの0.2μM溶液も調製した。蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用して96ウェルフォーマットで蛍光Ca2+キレートダイfluo−4を[Ca2+]iの相対レベルの指標として使用した。細胞を96ウェル黒壁組織培養プレートでコンフルエントまで増殖させた。次に、アッセイに先立ってfluo−4 AM(D−PBS中2μM)100μL/ウェルを23℃で1〜2時間細胞にロードした。細胞を洗浄して細胞外fluo−4 AM(2×1mL D−PBS/ウェル)を除去した後、細胞をFLIPR計器の読取りチャンバーに収容した。化合物溶液50μLを実験工程の10秒時点で細胞に加えた。次に、3分間の遅延後に190秒時点でカプサイシン溶液50μLを加え(終濃度0.05μM)(終容量=200μL)、VR1受容体を攻撃した。実験工程時間は240秒間とした。実験工程を通して1〜5秒間隔で蛍光読取りを行った。相対蛍光単位のピーク増加(マイナス基線)を190秒時点から実験工程の終点まで計算し、0.05μMカプサイシン(対照)応答の百分率として表した。GraphPad Prism(登録商標)(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)で4パラメーターロジスティックHill方程式を使用してデータの曲線フィットを行い、IC50値を計算した。
本発明の化合物はIC50=1000nM〜0.1nMでバニロイド受容体サブタイプ1(VR1)受容体のアンタゴニストであることが判明した。好ましい範囲では、試験した化合物のIC50は500nM〜0.1nMであった。より好ましい範囲では、試験した化合物のIC50は50nM〜0.1nMであった。
in vivoデータ
抗侵害受容効果の測定
体重20〜25gの成体雄129Jマウス(Jackson laboratories,Bar Harbor,ME)400頭で実験を行った。22℃に維持したビバリウムで飼料と水を自由に与えながら12時間の明暗交互サイクル下にマウスを飼育した。全実験は明サイクル中に実施した。動物をランダムに10頭ずつのグループに分けた。1頭ずつ1回のみの実験に使用し、実験の完了直後に殺した。全動物処理及び実験手順はIACUC委員会に承認された。
抗侵害受容効果の測定
体重20〜25gの成体雄129Jマウス(Jackson laboratories,Bar Harbor,ME)400頭で実験を行った。22℃に維持したビバリウムで飼料と水を自由に与えながら12時間の明暗交互サイクル下にマウスを飼育した。全実験は明サイクル中に実施した。動物をランダムに10頭ずつのグループに分けた。1頭ずつ1回のみの実験に使用し、実験の完了直後に殺した。全動物処理及び実験手順はIACUC委員会に承認された。
使用した侵害受容試験はCollierら,Br.J.Pharmacol.Chemother.32(1968)295−310に記載されている腹部閉塞アッセイの変法とした。各動物に正常食塩水中0.6%酢酸0.3mLを腹腔内(i.p.)注射してライシングを誘発した。動物を別々に透明シリンダーに収容して腹部閉塞の観察と定量を行った。尾に向かって腹壁に軽度の閉塞と伸長が生じると共に胴体をやや捩らせた後に後肢を左右に伸ばした場合に腹部閉塞と定義した。酢酸注射から5〜20分後に合計腹部閉塞数を記録した。i.p.注射に基づいてED50を決定した。
試験した本発明の化合物はED501mg/kg〜500mg/kgで侵害受容効果があることが判明した。
in vitro及びin vivoデータの結果、本発明の化合物はVR1受容体を阻害し、疼痛の治療に有用であることが立証された。
VRIアンタゴニストとしての本発明の化合物はVR1受容体が関与する他の疾患の改善又は予防にも有用であり、限定されないが、炎症性熱痛覚過敏、膀胱過活動、及び尿失禁が挙げられる。
限定するものではないが、実施例に具体的に記載するもの等の本発明の化合物は、Nolano,Mら,Pain 81(1999)135;Caterina,M.J.and Julius,D.,Annu.Rev.Neurosci.24,(2001)487−517;Caterina,M.J.ら,Science 288(2000)306−313;Caterina,M.J.ら,Nature 389(1997)816−824により示されているような、疼痛を治療するために使用することができる。
限定するものではないが、実施例に具体的に記載するもの等の本発明の化合物は、Fowler,C.Urology 55(2000)60により示されているような、膀胱過活動及び/又は尿失禁を治療するために使用することができる。
限定するものではないが、実施例に具体的に記載するもの等の本発明の化合物は、Davis,J.ら,Nature 405(2000)183−187により示されているような、炎症性熱痛覚過敏を治療するために使用することができる。
本発明は更に本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供する。前記医薬組成物は本発明の化合物に1種以上の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤーを配合することができる。
本発明の医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏又は滴剤として)、口腔の各経路又は口内もしくは鼻腔スプレーとして投与することができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び輸液等の投与方法を意味する。
本明細書で使用する「医薬的に許容可能なキャリヤー」なる用語は非毒性で不活性の固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル封入剤又は任意型の製剤助剤を意味する。医薬的に許容可能なキャリヤーとして利用可能な材料の例をいくつか挙げると、糖類(限定されないが、例えばラクトース,グルコース及びスクロース);澱粉類(限定されないが、例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉);セルロースとその誘導体(限定されないが、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース);粉末トラガカントガム;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤(限定されないが、例えばカカオバター及び座剤用蝋);油類(限定されないが、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油);グリコール類(限定されないが、例えばプロピレングリコール);エステル類(限定されないが、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(限定されないが、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム);アルギン酸;脱パイロジェン水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液並びに他の非毒性の相溶性滑沢剤(限定されないが、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が挙げられ、更に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も処方者の判断により組成物に加えることができる。
本発明の非経口注射用医薬組成物は医薬的に許容可能な水性又は非水性滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルションと、使用直前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性及び非水性キャリヤー、希釈剤、溶媒又は担体の例としては水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、植物油(例えばオリーブ油)、注射用有機エステル(例えばオレイン酸エチル)及び適切なその混合物が挙げられる。例えばレシチン等のコーティング材の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用により適正な流動度を維持することができる。
これらの組成物は更に防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを加えることができる。微生物の作用の防止は例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗細菌及び抗真菌剤を加えることにより確保することができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を加えると望ましい場合もある。注射薬形態の吸収延長はモノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤を加えることにより確保することができる。
場合により、薬剤の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは水溶解度の低い結晶又は非晶質材料の液体懸濁液の使用により行うことができる。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性担体に溶解又は懸濁することにより非経口投与薬剤形態の吸収遅延を行う。
注射用デポー形態はポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマーに薬剤を封入したマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬剤とポリマーの比及び使用する特定ポリマーの種類に応じて薬剤の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ(オルトエステル)やポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射製剤は生体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルションに薬剤を封入することによっても製造される。
注射製剤は例えば細菌フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散可能な滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添加することにより滅菌することができる。
経口投与用固体剤形としてはカプセル、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を少なくとも1種の医薬的に許容可能な不活性賦形剤又はキャリヤー(例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸2カルシウム)及び/又はa)充填剤又は増量剤(例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び珪酸);b)結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアガム);c)保湿剤(例えばグリセロール);d)崩壊剤(例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、所定の珪酸塩、及び炭酸ナトリウム);e)溶解遅延剤(例えばパラフィン);f)吸収促進剤(例えば第4級アンモニウム化合物);g)湿潤剤(例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール);h)吸収剤(例えばカオリン及びベントナイトクレー);及びi)滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物)と混合することができる。カプセル、錠剤及びピルの場合には、製剤に更に緩衝剤を加えてもよい。
ラクトースないし乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用するソフト及びハードゼラチンカプセルで充填剤として同種の固体組成物を使用することもできる。
錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティングや製薬分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを付けて製造することができる。このような製剤は場合により不透明剤を加えることができ、更に腸管の所定部分に限定的又は優先的に活性化合物を遅延放出するような組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としてはポリマー物質や蝋が挙げられる。
適宜1種以上の上記キャリヤーを加えて活性化合物をマイクロカプセル封入形態にすることもできる。
経口投与用液体剤形としては医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体製剤は当分野で一般に使用される不活性希釈剤(例えば水又は他の溶媒)、溶解補助剤及び乳化剤(例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及び胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物)を加えてもよい。
不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を加えることができる。
懸濁液は活性化合物以外に、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカントガム及びその混合物等の懸濁剤を加えることができる。
直腸又は膣投与用組成物は本発明の化合物を適切な非刺激性キャリヤー又は、室温では固体であるが、体温で液体となり、従って直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは座剤用蝋等のキャリヤーと混合することにより製造可能な座剤が好ましい。
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野で公知の通り、リポソームは一般にリン脂質又は他の液体物質から誘導される。リポソームは水性媒体に分散した単層又は多層水和液体結晶により形成される。リポソームを形成することが可能な生理的に許容可能で同化可能な任意非毒性液体を使用することができる。リポソーム形態の本発明の化合物は本発明の化合物以外に安定剤、防腐剤、賦形剤等を加えることができる。好ましい脂質は天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)であり、別々に使用してもよいし、併用してもよい。
リポソームを形成するための方法は当分野で公知である。例えば、Prescott編,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33以下参照。
本発明の化合物の局所投与用剤形としては散剤、スプレー、軟膏、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物を無菌条件下に医薬的に許容可能なキャリヤーと混合し、必要に応じて防腐剤、緩衝液又は噴射剤も混合する。眼科用製剤、眼用軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲に含まれる。
本発明の組成物中の活性成分の有効用量レベルは特定患者に所望される治療応答を達成するために有効な活性化合物の量が得られるように変動可能である。選択用量レベルは特定化合物の活性、投与経路、治療する状態の重篤度及び治療する患者の状態と病歴により異なる。
上記又は他の治療に使用する場合には、治療有効量の本発明の化合物の1種を純形態で使用してもよいし、医薬的に許容可能な塩、エステル又はプロドラッグ形態が存在する場合にはそのような形態で使用してもよい。本発明の化合物の「治療有効量」なる用語は任意治療に適用可能な妥当なメリット/リスク比で疾患を治療するために十分な活性化合物の量を意味する。しかし、当然のことながら、本方法の化合物及び組成物の合計1日用量は適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定される。任意特定患者の個別治療有効量レベルは治療する疾患と疾患の重篤度;使用する特定化合物の活性;使用する特定組成物;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事;使用する特定化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度;治療期間;使用する特定化合物と併用又は同時投与する薬剤等の医療分野で周知の種々の因子により異なる。
本発明の化合物は無機又は有機酸から誘導される医薬的に許容可能な塩の形態で使用することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、妥当なメリット/リスク比に見合う塩を意味する。
医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。例えば、S.M.BergeらはJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1以下に医薬的に許容可能な塩を詳細に記載している。このような塩は本発明の化合物の最終単離精製中にin situ製造することもできるし、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより別途製造することもできる。酸付加塩の代表例としては限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は低級アルキルハロゲン化物(限定されないが、例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル);硫酸ジアルキル(例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル);長鎖ハロゲン化物(限定されないが、例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステアリル);アリールアルキルハロゲン化物(例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル)等の物質で第4級化してもよい。これにより水又は油に溶解性又は分散性の製剤が得られる。医薬的に許容可能な酸付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸等の無機酸と、酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、琥珀酸及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。
塩基付加塩はカルボン酸含有部分を適切な塩基(限定されないが、例えば医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩)又はアンモニア又は有機第1、第2もしくは第3アミンと反応させることにより本発明の化合物の最終単離精製中にin situ製造することができる。医薬的に許容可能な塩としては限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するカチオン(限定されないが、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等)及び非毒性第4級アンモニア及びアミンカチオン(例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等)が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンとしてはエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。
本明細書で使用する「医薬的に許容可能なプロドラッグ」又は「プロドラッグ」なる用語は適切な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、妥当なメリット/リスク比に見合い、その所期用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグを意味する。本発明のプロドラッグは例えば血中加水分解により式(I)の化合物に迅速にin vivo変換することができる。
本発明は合成手段により形成されるか又はプロドラッグのin vivo生体内変換により形成される式Iの化合物にも関する。
本発明の化合物は非溶媒和形態で存在することもできるし、溶媒和形態(例えば半水和物等の水和形態)で存在することもできる。一般に、特に水やエタノール等の医薬的に許容可能な溶媒との溶媒和形態は本発明の趣旨では非溶媒和形態と等価である。
ヒト又は下等動物に投与する本発明の化合物の合計1日用量は約0.01〜約100mg/kg/日とすることができる。経口投与の目的では、より好ましい用量は約0.1〜約25mg/kg/日とすることができる。所望により、有効1日用量を投与目的で複数用量に分割することができ、従って、単一用量組成物に前記量を配合してもよいし、前記量を分割して合計で1日用量となるようにしてもよい。
本発明の化合物はACD/ChemSketch version 5.0(Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,ON,カナダにより開発)により命名するか又はACD命名法に一致すると思われる名称を付けた。
略語
下記スキーム及び実施例の記載で使用した略語は以下の意味を表す。dbaはジベンジリデンアセトン;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;BINAPは2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DIEAはジイソプロピルエチルアミン;DMAPは4−ジメチルアミノピリジン;DMFはN,N−ジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EDCI又はEDCは1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩;HMPAはヘキサメチルホスホラミド;HPLCは高圧液体クロマトグラフィー;NBSはN−ブロモスクシンイミド;Pdはパラジウム;Phはフェニル;psiはポンド/平方インチ;THFはテトラヒドロフランを表す。
下記スキーム及び実施例の記載で使用した略語は以下の意味を表す。dbaはジベンジリデンアセトン;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;BINAPは2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DIEAはジイソプロピルエチルアミン;DMAPは4−ジメチルアミノピリジン;DMFはN,N−ジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EDCI又はEDCは1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩;HMPAはヘキサメチルホスホラミド;HPLCは高圧液体クロマトグラフィー;NBSはN−ブロモスクシンイミド;Pdはパラジウム;Phはフェニル;psiはポンド/平方インチ;THFはテトラヒドロフランを表す。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物と製法は本発明の化合物を製造することができる手段を例証する以下の合成スキームと実施例により更によく理解されよう。
本発明の化合物と製法は本発明の化合物を製造することができる手段を例証する以下の合成スキームと実施例により更によく理解されよう。
一般式(4)(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)の尿素はスキーム1に記載するように製造することができる。市販品又は当業者に公知の標準化学を使用して製造した一般式(1)の5−アミノイソキノリンをジクロロメタン等の溶媒中で塩化トリクロロアセチルと限定しないが例えばトリエチルアミン等の塩基で処理すると、一般式(2)のトリクロロアセトアミドが得られる。一般式(2)のトリクロロアセトアミドを限定しないが例えばアセトニトリル等の溶媒中で一般式(3)のアミンと限定しないが例えばDBU等の非求核性塩基で処理すると、一般式(4)の尿素が得られる。
一般式(6)(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)のカルバメートもスキーム1に記載するように製造することができる。一般式(2)のトリクロロアセトアミドを限定しないが例えばアセトニトリル等の溶媒中で一般式(5)のアルコールと限定しないが例えばDBU等の非求核性塩基で処理すると、一般式(6)のカルバメートが得られる。
一般式(4)(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)の尿素はスキーム2に記載するように製造することができる。一般式(3)のアミンを限定しないが例えばジクロロメタン等の溶媒中でホスゲン又はトリホスゲンとDMAPで処理すると、一般式(8)のイソシアネートが得られる。一般式(1)の5−アミノイソキノリンを限定しないが例えばトルエン又はTHF又はその組み合わせ等の溶媒中で一般式(8)のイソシアネートで処理すると、一般式(4)の尿素が得られる。
一般式(4)(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)の尿素はスキーム3に記載するように製造することができる。一般式(1)の5−アミノイソキノリンを限定しないが例えばジクロロメタン等の溶媒中でホスゲン又はトリホスゲンとDMAPで処理すると、一般式(10)のイソシアネートが得られる。一般式(10)のイソシアネートを限定しないが例えばトルエン又はTHF又はその組み合わせ等の溶媒中で一般式(3)のアミンで処理すると、一般式(4)の尿素が得られる。
一般式(13)(式中、R1、R2、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)の尿素と、一般式(14)(式中、R1、R2、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)のカルバメートはスキーム4に記載するように製造することができる。市販品又は当業者に公知の標準化学を使用して製造した一般式(12)の5−アミノシンノリンをスキーム1〜3に記載したように処理すると、一般式(13)の尿素と一般式(14)のカルバメートが得られる。
一般式(16)(式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)の尿素と一般式(17)(式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)のカルバメートはスキーム4に記載するように製造することができる。市販品又は当業者に公知の標準化学を使用して製造した一般式(15)の8−アミノイソキノリンをスキーム1〜3に記載したように処理すると、一般式(16)の尿素と一般式(17)のカルバメートが得られる。
一般式(20)(式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)の尿素と一般式(21)(式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)のカルバメートはスキーム5に記載するように製造することができる。市販品又は当業者に公知の標準化学を使用して製造した一般式(19)の4−アミノインドールをスキーム1〜3に記載したように処理すると、一般式(20)の尿素と一般式(21)のカルバメートが得られる。
一般式(23)(式中、R1、R3、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)の尿素と一般式(24)(式中、R1、R3、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)のカルバメートはスキーム5に記載するように製造することができる。市販品又は当業者に公知の標準化学を使用して製造した一般式(22)の4−アミノインダゾールをスキーム1〜3に記載したように処理すると、一般式(23)の尿素と一般式(24)のカルバメートが得られる。
一般式(32)(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)のアミドはスキーム6に記載するように製造することができる。一般式(1)のアミンを限定しないが例えば濃硫酸等の酸とN−ブロモスクシンイミドで処理すると、一般式(27)の臭化物が得られる。一般式(27)の臭化物を限定しないが例えばTHF等の溶媒中で限定しないが例えばn−ブチリチウム等の有機リチウム試薬と蓚酸ジエチルで処理すると、一般式(28)のケトエステルが得られる。一般式(28)のケトエステルを限定しないが例えばエタノール等の溶媒中で水素雰囲気(50psi)下に限定しないが例えば10%Pd/C等の還元剤で処理すると、一般式(29)のヒドロキシエステルが得られる。一般式(29)のヒドロキシエステルを限定しないが例えばピリジン等の溶媒中で限定しないが例えば塩化アセチル等の酸塩化物で処理すると、一般式(30)のジエステルが得られる。一般式(30)のジエステルを限定しないが例えばエタノール等の溶媒中で水素雰囲気(60psi)下に10%Pd/Cと限定しないが例えばトリエチルアミン等の塩基で処理すると、一般式(31)のエステルが得られる。一般式(31)のエステルを一般式(3)のアミンで処理すると、一般式(32)のアミドが得られる。あるいは、一般式(31)のエステルを限定しないが例えば水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液等の塩基水溶液で処理して酸を得た後に、当分野で周知の標準DCC又はEDCIカップリング法に従って一般式(3)のアミンで処理することにより一般式(32)のアミドに変換することができる。
一般式(33)(式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、及びLは式(I)に定義した通りである)のエステルはスキーム6に記載するように製造することができる。一般式(31)のエステルを当業者に周知の標準エステル交換条件下に一般式(5)のアルコールで処理すると、一般式(33)のエステルが得られる。
以下の実施例は発明の例証を目的とし、特許請求の範囲に定義する発明の範囲を限定するものではない。
(実施例1)
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例1A)
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−5−イルアセトアミド
5℃のジクロロメタン(40mL)とEt3N(1mL)中の5−アミノイソキノリン(1.0g,6.9mmol)の溶液に塩化トリクロロアセチル(1.38g,7.6mmol)を滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄した。水層をNaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水洗し、濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(5mL)に懸濁し、濾過すると、標記化合物1.3g(65%)が黄褐色固体として得られた。
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例1A)
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−5−イルアセトアミド
5℃のジクロロメタン(40mL)とEt3N(1mL)中の5−アミノイソキノリン(1.0g,6.9mmol)の溶液に塩化トリクロロアセチル(1.38g,7.6mmol)を滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄した。水層をNaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水洗し、濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(5mL)に懸濁し、濾過すると、標記化合物1.3g(65%)が黄褐色固体として得られた。
(実施例1B)
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例1Aの生成物(0.65g,2.25mmol)、DBU(0.85g,5.6mmol)及び2−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.35g,2.5mmol)をアセトニトリル(50mL)中で10時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濃縮乾涸した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、濾過すると、標記化合物0.45g(65%)が黄褐色固体として得られた。
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例1Aの生成物(0.65g,2.25mmol)、DBU(0.85g,5.6mmol)及び2−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.35g,2.5mmol)をアセトニトリル(50mL)中で10時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濃縮乾涸した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、濾過すると、標記化合物0.45g(65%)が黄褐色固体として得られた。
(実施例2)
N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3−ブロモフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3−ブロモフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例3)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例4)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−フェノキシベンジル)尿素
4−フェノキシベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−フェノキシベンジル)尿素
4−フェノキシベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例5)
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例6)
N−(2,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2,5−ジクロロベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2,5−ジクロロベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例7)
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例8)
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(4−フルオロフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(4−フルオロフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例9)
N−(3−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−ブロモベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−ブロモベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例10)
N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例11)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ジクロロメタン(20mL)中の5−アミノイソキノリン(0.64g,4.42mmol)をトルエン(10mL)中の1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(1.0g,4.42mmol)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌し、濾過すると、生成物1.2g(74%)が薄灰色固体として得られた。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ジクロロメタン(20mL)中の5−アミノイソキノリン(0.64g,4.42mmol)をトルエン(10mL)中の1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(1.0g,4.42mmol)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌し、濾過すると、生成物1.2g(74%)が薄灰色固体として得られた。
(実施例12)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例13)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸2−(3−ブロモフェニル)エチル
2−(3−ブロモフェニル)エタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸2−(3−ブロモフェニル)エチル
2−(3−ブロモフェニル)エタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例14)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸1−ナフチルメチル
1−ナフチルメタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸1−ナフチルメチル
1−ナフチルメタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例15)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例16)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
(実施例16A)
2,2,2−トリクロロ−N−(3−メチルシンノリン−5−イル)アセトアミド
3−メチルシンノリン−5−アミン(Maybridge市販品)、トリエチルアミン、塩化トリクロロアセチル及び実施例1Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2,2,2−トリクロロ−N−(3−メチルシンノリン−5−イル)アセトアミド
3−メチルシンノリン−5−アミン(Maybridge市販品)、トリエチルアミン、塩化トリクロロアセチル及び実施例1Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例16B)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例16Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例16Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例17)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素
4−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素
4−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例18)
N−(4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例19)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]尿素
トランス2−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]尿素
トランス2−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例20)
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例21)
N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例22)
N−(4−クロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−クロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−クロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−クロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例23)
N−イソキノリン−5−イル−N’−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例24)
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,6−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,6−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例25)
N−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,3−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,3−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例26)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例27)
N−[2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例28)
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例29)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例30)
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例31)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
3−フェニルプロピルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
3−フェニルプロピルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例32)
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(432465実施例33)
N−(3−クロロ−4−メチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−クロロ−4−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−クロロ−4−メチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−クロロ−4−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例34)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(2−フェノキシエチル)尿素
2−フェノキシエチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(2−フェノキシエチル)尿素
2−フェノキシエチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例35)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例36)
N−(3−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例37)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−tert−ブチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−tert−ブチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例38)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(3−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(3−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(3−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(3−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例39)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(4−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(4−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例40)
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例41)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(2−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(2−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(2−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(2−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例42)
N−イソキノリン−5−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例42)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例43)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メトキシベンジル)尿素
4−メトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メトキシベンジル)尿素
4−メトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例44)
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例45)
N−(3,5−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例46)
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジフルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジフルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例47)
N−ヘキシル−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ヘキシルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−ヘキシル−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ヘキシルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例48)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−ブロモベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−ブロモベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例49)
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順使用して標記化合物を調製した。
(実施例50)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)尿素
3,4,5−トリメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)尿素
3,4,5−トリメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例51)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]尿素
4−(メチルスルホニル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]尿素
4−(メチルスルホニル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例52)
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例53)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェノキシベンジル)尿素
3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェノキシベンジル)尿素
3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例54)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素
1−ナフチルメチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素
1−ナフチルメチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例55)
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例56)
N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルアニリン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルアニリン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例57)
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例57A)
5−ブロモイソキノリン
メカニカルスターラーで撹拌しながら濃H2SO4(260mL)を−25℃まで冷却した。温度が0℃を越えないようにイソキノリン(30mL,0.25mol)をゆっくりと加えた。添加の完了後に赤色溶液を−25℃まで再冷却し、温度が−20℃を越えないようにN−ブロモスクシンイミド(55.49g,0.31mol)を少量ずつ加えた。温度を−30℃〜−18℃に維持しながら反応混合物を5時間撹拌した。次に反応混合物を−10℃まで昇温させ、氷600gに注意深く注ぎかけた。25%NH4OHを使用して得られたスラリーをpH10に調整した。次に混合物をジエチルエーテル(3×600mL)で抽出した。エーテルフラクションを合わせてセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を熱ヘプタン(600mL)に懸濁した。ヘプタンをデカントした。ヘキサン(2×200mL)を使用してこの操作を繰返した。ヘプタンフラクションとヘキサンフラクションを合わせて減圧濃縮するとマスタードイエローの固体が得られた。ヘプタンから再結晶させると標記化合物(26.37g,50%)が得られた。
5−ブロモイソキノリン
メカニカルスターラーで撹拌しながら濃H2SO4(260mL)を−25℃まで冷却した。温度が0℃を越えないようにイソキノリン(30mL,0.25mol)をゆっくりと加えた。添加の完了後に赤色溶液を−25℃まで再冷却し、温度が−20℃を越えないようにN−ブロモスクシンイミド(55.49g,0.31mol)を少量ずつ加えた。温度を−30℃〜−18℃に維持しながら反応混合物を5時間撹拌した。次に反応混合物を−10℃まで昇温させ、氷600gに注意深く注ぎかけた。25%NH4OHを使用して得られたスラリーをpH10に調整した。次に混合物をジエチルエーテル(3×600mL)で抽出した。エーテルフラクションを合わせてセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を熱ヘプタン(600mL)に懸濁した。ヘプタンをデカントした。ヘキサン(2×200mL)を使用してこの操作を繰返した。ヘプタンフラクションとヘキサンフラクションを合わせて減圧濃縮するとマスタードイエローの固体が得られた。ヘプタンから再結晶させると標記化合物(26.37g,50%)が得られた。
(実施例57B)
5−ブロモ−8−ニトロイソキノリン
実施例57Aのジエチルエーテル溶液を硝酸カリウム(10.1g,100mmol)で処理した。1時間撹拌後に、混合物を氷に注ぎかけ、濃水酸化アンモニウム(〜300ml)で中和した。粗生成物を濾取し、乾燥し、メタノールから再結晶させると、標記化合物(8.83g)が得られた。
5−ブロモ−8−ニトロイソキノリン
実施例57Aのジエチルエーテル溶液を硝酸カリウム(10.1g,100mmol)で処理した。1時間撹拌後に、混合物を氷に注ぎかけ、濃水酸化アンモニウム(〜300ml)で中和した。粗生成物を濾取し、乾燥し、メタノールから再結晶させると、標記化合物(8.83g)が得られた。
(実施例57C)
イソキノリン−8−アミン
実施例57Bの生成物を水素雰囲気下にPd/Cで処理すると、標記化合物が得られた。
イソキノリン−8−アミン
実施例57Bの生成物を水素雰囲気下にPd/Cで処理すると、標記化合物が得られた。
(実施例57D)
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−8−イルアセトアミド
実施例57Cの生成物と塩化トリクロロアセチルを実施例1Aに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−8−イルアセトアミド
実施例57Cの生成物と塩化トリクロロアセチルを実施例1Aに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
(実施例57E)
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例57Dの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例57Dの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例58)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−8−イル尿素
4−ブロモベンジルアミン、実施例57Dの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−8−イル尿素
4−ブロモベンジルアミン、実施例57Dの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例60)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例60A)
イソキノリン−1,3(2H,4H)−ジオン
2−(カルボキシメチル)安息香酸(10g,55.6mmol)を濃NH4OH(15mL)に溶かした後、減圧下に蒸発乾涸した。更にNH4OH(5mL)を使用してこの操作を繰返した。得られた残渣を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)で処理し、冷却器を使用せずに200℃で撹拌下に加熱して溶媒を蒸発させた。濃縮混合物を室温まで放冷させ、メタノール(20mL)で希釈し、一晩放置した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が黄褐色針状物として得られた(6.6g,74%)。
イソキノリン−1,3(2H,4H)−ジオン
2−(カルボキシメチル)安息香酸(10g,55.6mmol)を濃NH4OH(15mL)に溶かした後、減圧下に蒸発乾涸した。更にNH4OH(5mL)を使用してこの操作を繰返した。得られた残渣を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)で処理し、冷却器を使用せずに200℃で撹拌下に加熱して溶媒を蒸発させた。濃縮混合物を室温まで放冷させ、メタノール(20mL)で希釈し、一晩放置した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が黄褐色針状物として得られた(6.6g,74%)。
(実施例60B)
1,3−ジクロロイソキノリン
実施例60Aの生成物(6.5g,40.4mmol)をフェニルホスホン酸ジクロリド(11.5mL,81.1mmol)で処理し、160℃に3時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、一晩放置した。得られたオレンジ色蝋状物をテトラヒドロフラン(200mL)に溶かし、水(60mL)で処理した後、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留水性材料を濃NH4OHで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を合わせて水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物が黄色フレークとして得られた(6.92g,74%)。
1,3−ジクロロイソキノリン
実施例60Aの生成物(6.5g,40.4mmol)をフェニルホスホン酸ジクロリド(11.5mL,81.1mmol)で処理し、160℃に3時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、一晩放置した。得られたオレンジ色蝋状物をテトラヒドロフラン(200mL)に溶かし、水(60mL)で処理した後、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留水性材料を濃NH4OHで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を合わせて水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物が黄色フレークとして得られた(6.92g,74%)。
(実施例60C)
3−クロロイソキノリン
実施例60Bの生成物(6.73g,33.8mmol)を氷酢酸(37mL)と濃HCl(13mL)に懸濁し、錫粉末(12.1g,101.9mmol)で処理し、撹拌下に55〜60℃に3時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、沈殿した錫塩をセライト濾過により除去した。濾液を濃NH4OHでpH9まで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物がガム状黄色残渣として得られた(1.28g,23%)。
3−クロロイソキノリン
実施例60Bの生成物(6.73g,33.8mmol)を氷酢酸(37mL)と濃HCl(13mL)に懸濁し、錫粉末(12.1g,101.9mmol)で処理し、撹拌下に55〜60℃に3時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、沈殿した錫塩をセライト濾過により除去した。濾液を濃NH4OHでpH9まで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物がガム状黄色残渣として得られた(1.28g,23%)。
(実施例60D)
3−クロロ−5−ニトロイソキノリン
0℃の濃H2SO4(30mL)中の実施例60Cの生成物(1.28g,7.85mmol)にKNO3(0.84g,8.32mmol)の濃H2SO4(5mL)溶液を5分間かけて滴下した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を氷65gに注ぎかけ、沈殿した黄色固体を濾取した。固体を水でスラリー化し、濾取し、水洗し、風乾すると、標記化合物が薄黄色固体として得られた(0.45g,28%)。
3−クロロ−5−ニトロイソキノリン
0℃の濃H2SO4(30mL)中の実施例60Cの生成物(1.28g,7.85mmol)にKNO3(0.84g,8.32mmol)の濃H2SO4(5mL)溶液を5分間かけて滴下した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を氷65gに注ぎかけ、沈殿した黄色固体を濾取した。固体を水でスラリー化し、濾取し、水洗し、風乾すると、標記化合物が薄黄色固体として得られた(0.45g,28%)。
(実施例60E)
3−クロロイソキノリン−5−アミン
実施例60Dの生成物(0.45g,2.16mmol)を氷酢酸(4mL)に懸濁し、水(4mL)を加えながら60℃まで昇温させた。加熱した混合物に約2分間かけて鉄粉(0.33g,5.91mmol)を3回に分けて加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、室温まで放冷させ、一晩撹拌した。混合物を25%NaOH水溶液で塩基性化し、少量の水で希釈し、茶色沈殿を濾取し、真空オーブンで50にて一晩乾燥した。次にフィルターケーキを粉砕し、沸騰酢酸エチルで抽出した。抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物がゴールドオレンジ色固体として得られた(200mg,52%)。
3−クロロイソキノリン−5−アミン
実施例60Dの生成物(0.45g,2.16mmol)を氷酢酸(4mL)に懸濁し、水(4mL)を加えながら60℃まで昇温させた。加熱した混合物に約2分間かけて鉄粉(0.33g,5.91mmol)を3回に分けて加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、室温まで放冷させ、一晩撹拌した。混合物を25%NaOH水溶液で塩基性化し、少量の水で希釈し、茶色沈殿を濾取し、真空オーブンで50にて一晩乾燥した。次にフィルターケーキを粉砕し、沸騰酢酸エチルで抽出した。抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物がゴールドオレンジ色固体として得られた(200mg,52%)。
(実施例60F)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
実施例60Eの生成物(250mg,1.4mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL,1.57mmol)をトルエン(5mL)中で80℃にて3時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた(335mg,61%)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
実施例60Eの生成物(250mg,1.4mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL,1.57mmol)をトルエン(5mL)中で80℃にて3時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた(335mg,61%)。
(実施例61)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
(実施例61A)
5−イソシアナトイソキノリン
0℃のCH2Cl2(300mL)中のホスゲン(20ml,トルエン中20%,Fluka市販品)にCH2Cl2(100mL)中のDMAP(10g)をゆっくりと加えた。添加の完了後、混合物にCH2Cl2(100mL)中の5−アミノイソキノリン(5g)を滴下した。混合物を室温まで昇温させた後、一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した。固体残渣をジエチルエーテル(400mL)で抽出した。ジエチルエーテルを濾過すると、標記化合物がジエチルエーテル中で薄黄色溶液として得られた。ジエチルエーテル溶液をそれ以上精製せずに後続反応で使用した。
5−イソシアナトイソキノリン
0℃のCH2Cl2(300mL)中のホスゲン(20ml,トルエン中20%,Fluka市販品)にCH2Cl2(100mL)中のDMAP(10g)をゆっくりと加えた。添加の完了後、混合物にCH2Cl2(100mL)中の5−アミノイソキノリン(5g)を滴下した。混合物を室温まで昇温させた後、一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した。固体残渣をジエチルエーテル(400mL)で抽出した。ジエチルエーテルを濾過すると、標記化合物がジエチルエーテル中で薄黄色溶液として得られた。ジエチルエーテル溶液をそれ以上精製せずに後続反応で使用した。
(実施例61B)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
ジエチルエーテル(10mL)中の4−シアノベンジルアルコール(150mg,1.13mmol)を実施例61Aの生成物のエーテル溶液で処理した。混合物を2時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた(150mg,44%)。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
ジエチルエーテル(10mL)中の4−シアノベンジルアルコール(150mg,1.13mmol)を実施例61Aの生成物のエーテル溶液で処理した。混合物を2時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた(150mg,44%)。
(実施例62)
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
CH2Cl2(15mL)中のN,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g,2.25mmol,Synth.Comm.(1998)28,4419に従って調製)をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルと共沸させた。残渣をジエチルエーテル(10mL)に取り、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)と実施例61Aの生成物で処理した。1時間撹拌後、混合物を濾過し、フィルターケーキをクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH)により精製すると、標記化合物(65mg)が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製した。
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
CH2Cl2(15mL)中のN,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g,2.25mmol,Synth.Comm.(1998)28,4419に従って調製)をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルと共沸させた。残渣をジエチルエーテル(10mL)に取り、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)と実施例61Aの生成物で処理した。1時間撹拌後、混合物を濾過し、フィルターケーキをクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH)により精製すると、標記化合物(65mg)が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製した。
(実施例63)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例63A)
3−メチルイソキノリン−5−アミン
3−メチルイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
3−メチルイソキノリン−5−アミン
3−メチルイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
(実施例63B)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例63Aの生成物(500mg,3.1mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL,3.57mmol)で処理した後、混合物を80℃に一晩加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製すると、黄褐色固体が得られた(919mg,73%)。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例63Aの生成物(500mg,3.1mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL,3.57mmol)で処理した後、混合物を80℃に一晩加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製すると、黄褐色固体が得られた(919mg,73%)。
(実施例64)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例64A)
1−クロロイソキノリン−5−アミン
1−クロロイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
1−クロロイソキノリン−5−アミン
1−クロロイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
(実施例64B)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(8mL)中の実施例64Aの生成物(520mg,2.91mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.41mL,2.93mmol)で処理した後、混合物を90℃に2時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた(717mg,63%)。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(8mL)中の実施例64Aの生成物(520mg,2.91mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.41mL,2.93mmol)で処理した後、混合物を90℃に2時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた(717mg,63%)。
(実施例65)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例65A)
1−メチルイソキノリン−5−アミン
1−メチルイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
1−メチルイソキノリン−5−アミン
1−メチルイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
(実施例65B)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(9mL)中の実施例65Aの生成物(480mg,3.04mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43,3.07mmol)で処理した。混合物を90℃に1時間加熱後、混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した(680mg,50%)。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(9mL)中の実施例65Aの生成物(480mg,3.04mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43,3.07mmol)で処理した。混合物を90℃に1時間加熱後、混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した(680mg,50%)。
(実施例66)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
(実施例66A)
4−モルホリン−4−イルベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g,8.26mmol)とモルホリン(2.2mL,25.2mmol)をDMSO(25mL)中で混合し、100℃に2.5時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物が白色固体として得られた(1.24g,80%)。
4−モルホリン−4−イルベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g,8.26mmol)とモルホリン(2.2mL,25.2mmol)をDMSO(25mL)中で混合し、100℃に2.5時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物が白色固体として得られた(1.24g,80%)。
(実施例66B)
(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
THF(25mL)中の実施例66Aの生成物(1.24g,6.6mmol)を0℃にてLiAlH4(2.5g,65.9mmol)で処理した。混合物を室温まで昇温させた後、1時間還流した。混合物を室温まで放冷させた後、1N NaOH、次いで水で注意深く処理した。混合物を減圧濃縮し、得られた水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(286mg,23%)。
(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
THF(25mL)中の実施例66Aの生成物(1.24g,6.6mmol)を0℃にてLiAlH4(2.5g,65.9mmol)で処理した。混合物を室温まで昇温させた後、1時間還流した。混合物を室温まで放冷させた後、1N NaOH、次いで水で注意深く処理した。混合物を減圧濃縮し、得られた水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(286mg,23%)。
(実施例66C)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例66Bの生成物(285mg,1.48mmol)を実施例61Aの生成物で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製すると、黄色固体が得られた(505mg,78%)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例66Bの生成物(285mg,1.48mmol)を実施例61Aの生成物で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製すると、黄色固体が得られた(505mg,78%)。
(実施例67)
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例67A)
[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルと2,6−ジメチルモルホリンを実施例66A及び66Bに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルと2,6−ジメチルモルホリンを実施例66A及び66Bに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
(実施例67B)
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例67Aの生成物と実施例61Aの生成物を実施例66Cに記載したように処理すると、蝋状物が得られ、クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例67Aの生成物と実施例61Aの生成物を実施例66Cに記載したように処理すると、蝋状物が得られ、クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。
(実施例68)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
(実施例68A)
(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルとチオモルホリンを実施例66A及び66Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルとチオモルホリンを実施例66A及び66Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
(実施例68B)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
実施例68Aの生成物と実施例61Aの生成物を実施例66Cに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理し、対応する二塩酸塩を形成した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
実施例68Aの生成物と実施例61Aの生成物を実施例66Cに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理し、対応する二塩酸塩を形成した。
(実施例69)
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−イソキノリン−5−イルピペラジン−1−カルボキサミド
ジエチルエーテル(30mL)中の1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(1280mg,5.55mmol)を実施例61Aの生成物(〜40mL)で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた(1.78g,80%)。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−イソキノリン−5−イルピペラジン−1−カルボキサミド
ジエチルエーテル(30mL)中の1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(1280mg,5.55mmol)を実施例61Aの生成物(〜40mL)で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた(1.78g,80%)。
(実施例70)
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例70A)
イソキノリン−5−イル(オキソ)酢酸エチル
−78℃のTHF(200mL)中の実施例57Aの生成物(11.80g,56.6mmol)にn−ブチルリチウム(30mL,75.0mmol,ヘキサン中2.5M)を滴下した。30分後に混合物を蓚酸ジエチル(25.0mL,184mmol)で処理した。20分後に溶液を室温まで昇温させ、飽和NH4Cl(150mL)で処理した。混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)で処理し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、標記化合物が薄茶色油状物として得られた(4.57g,35%)。
イソキノリン−5−イル(オキソ)酢酸エチル
−78℃のTHF(200mL)中の実施例57Aの生成物(11.80g,56.6mmol)にn−ブチルリチウム(30mL,75.0mmol,ヘキサン中2.5M)を滴下した。30分後に混合物を蓚酸ジエチル(25.0mL,184mmol)で処理した。20分後に溶液を室温まで昇温させ、飽和NH4Cl(150mL)で処理した。混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)で処理し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、標記化合物が薄茶色油状物として得られた(4.57g,35%)。
(実施例70B)
ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
アルゴン雰囲気下に無水エタノール(20mL)中の実施例70Aの生成物(1.11g,4.83mmol)を10%Pd/C(115.5mg)に加えた。反応混合物をH2(50psi)下に5時間撹拌した後に、更に105.9mgの触媒をエタノール懸濁液として加えた。更に3時間後に反応混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が濃茶色油状物として得られた(1.02g,91%)。
ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
アルゴン雰囲気下に無水エタノール(20mL)中の実施例70Aの生成物(1.11g,4.83mmol)を10%Pd/C(115.5mg)に加えた。反応混合物をH2(50psi)下に5時間撹拌した後に、更に105.9mgの触媒をエタノール懸濁液として加えた。更に3時間後に反応混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が濃茶色油状物として得られた(1.02g,91%)。
(実施例70C)
(アセチルオキシ)(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
ピリジン(15mL)中の実施例70Bの生成物(1.0202g,4.41mmol)に塩化アセチル(0.35mL,4.92mmol)を滴下した。溶液を室温で4時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(0.8100g,67%)。
(アセチルオキシ)(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
ピリジン(15mL)中の実施例70Bの生成物(1.0202g,4.41mmol)に塩化アセチル(0.35mL,4.92mmol)を滴下した。溶液を室温で4時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(0.8100g,67%)。
(実施例70D)
イソキノリン−5−イル酢酸エチル
無水エタノール(200mL)中の実施例70Cの生成物(1.43g,5.23mmol)を乾燥10%Pd/C(0.122g)とトリエチルアミン(10.4mL)で処理した。反応混合物をH2(60psi)下に60℃で6時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が薄茶色油状物として得られた(0.93g,67%)。
イソキノリン−5−イル酢酸エチル
無水エタノール(200mL)中の実施例70Cの生成物(1.43g,5.23mmol)を乾燥10%Pd/C(0.122g)とトリエチルアミン(10.4mL)で処理した。反応混合物をH2(60psi)下に60℃で6時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が薄茶色油状物として得られた(0.93g,67%)。
(実施例70E)
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(10mL)中の実施例70Dの生成物(0.207g,0.96mmol)にトリメチルアルミニウム(1mL,2.0mmol,トルエン中2M)を滴下した。30分後に混合物をジクロロメタン(2mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.350g,2.0mmol)で処理した後、16時間還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、1M HCl(3mL)で処理し、濃NH4OHでpH9〜10まで塩基性化し、水とCH2Cl2で処理し、相分離した。有機層を水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、黄色残渣が得られ、ジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が白色固体として得られた(0.122g,37%)。
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(10mL)中の実施例70Dの生成物(0.207g,0.96mmol)にトリメチルアルミニウム(1mL,2.0mmol,トルエン中2M)を滴下した。30分後に混合物をジクロロメタン(2mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.350g,2.0mmol)で処理した後、16時間還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、1M HCl(3mL)で処理し、濃NH4OHでpH9〜10まで塩基性化し、水とCH2Cl2で処理し、相分離した。有機層を水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、黄色残渣が得られ、ジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が白色固体として得られた(0.122g,37%)。
(実施例71)
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
(実施例71A)
5−ニトロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
温度を5℃未満に維持するように0℃の濃H2SO4(100mL)中のイソキノリン−3−カルボン酸メチル(9.58g,51.2mmol)に硝酸ナトリウム(4.79g,56.4mmol)を少量ずつ加えた。添加の完了から10分後に反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。混合物を氷に注ぎかけ、pH7〜8に調整し、濾過すると、標記化合物が鮮黄色固体として得られた(11.44g,96%)。
5−ニトロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
温度を5℃未満に維持するように0℃の濃H2SO4(100mL)中のイソキノリン−3−カルボン酸メチル(9.58g,51.2mmol)に硝酸ナトリウム(4.79g,56.4mmol)を少量ずつ加えた。添加の完了から10分後に反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。混合物を氷に注ぎかけ、pH7〜8に調整し、濾過すると、標記化合物が鮮黄色固体として得られた(11.44g,96%)。
(実施例71B)
5−アミノイソキノリン−3−カルボン酸メチル
酢酸/水(3/1)(320mL)中の実施例71Aの生成物(10.33g,44.5mmol)を鉄粉(5.06g,90.7mmol)で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を濾過し、濾液を元の容量の約半量まで減圧濃縮した。次に混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮すると、粗材料が得られた。数時間撹拌後に水相に沈殿が形成された。これを濾過すると、更に粗材料が得られた。粗材料をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が得られた。
5−アミノイソキノリン−3−カルボン酸メチル
酢酸/水(3/1)(320mL)中の実施例71Aの生成物(10.33g,44.5mmol)を鉄粉(5.06g,90.7mmol)で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を濾過し、濾液を元の容量の約半量まで減圧濃縮した。次に混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮すると、粗材料が得られた。数時間撹拌後に水相に沈殿が形成された。これを濾過すると、更に粗材料が得られた。粗材料をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例71C)
5−({[(4−ブロモベンジル)]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL,1:1)中の実施例71Bの生成物(0.156g,0.77mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.201g,0.95mmol)のTHF(1.0mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(0.272g,85%)。
5−({[(4−ブロモベンジル)]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL,1:1)中の実施例71Bの生成物(0.156g,0.77mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.201g,0.95mmol)のTHF(1.0mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(0.272g,85%)。
(実施例72)
5−({[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL,1:1)中の実施例71Bの生成物(0.156g,0.77mmol)を2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.195g,0.97mmol)のTHF(1.0mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(0.226g,73%)。
5−({[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL,1:1)中の実施例71Bの生成物(0.156g,0.77mmol)を2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.195g,0.97mmol)のTHF(1.0mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(0.226g,73%)。
(実施例73)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例73A)
8−ブロモイソキノリン−5−アミン
滴下漏斗、撹拌棒、注射針及び焼結ガラスチューブを取付けた3頚フラスコで5−アミノイソキノリン(5.50g,38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g,113mmol)を混合し、80℃に加熱した。臭素(3.04g,19.05mmol)を焼結ガラス漏斗に滴下し、2時間かけて蒸気を複合体に拡散させた。加熱は2時間続けた。砕氷に懸濁液を少量ずつ加え、溶液を濃NaOH溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し(4×100mL)、層分離した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を濃縮すると、灰色固体が得られた。灰色固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)にかけると、標記化合物が得られた。(2.96g,35%)。
8−ブロモイソキノリン−5−アミン
滴下漏斗、撹拌棒、注射針及び焼結ガラスチューブを取付けた3頚フラスコで5−アミノイソキノリン(5.50g,38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g,113mmol)を混合し、80℃に加熱した。臭素(3.04g,19.05mmol)を焼結ガラス漏斗に滴下し、2時間かけて蒸気を複合体に拡散させた。加熱は2時間続けた。砕氷に懸濁液を少量ずつ加え、溶液を濃NaOH溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し(4×100mL)、層分離した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を濃縮すると、灰色固体が得られた。灰色固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)にかけると、標記化合物が得られた。(2.96g,35%)。
(実施例73B)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(1:4,5mL)中の実施例73Aの生成物(120mg,0.52mmol)を2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg,0.52mmol)のTHF(0.5mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後、混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた(178mg,78%)。生成物を熱THFに溶かし、ジエチルエーテル中のHCl(2M)を加えることにより塩酸塩を得た。黄色沈殿を濾取し、減圧乾燥した。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(1:4,5mL)中の実施例73Aの生成物(120mg,0.52mmol)を2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg,0.52mmol)のTHF(0.5mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後、混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた(178mg,78%)。生成物を熱THFに溶かし、ジエチルエーテル中のHCl(2M)を加えることにより塩酸塩を得た。黄色沈殿を濾取し、減圧乾燥した。
(実施例74)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aの生成物及び実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,108mg,65%)。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aの生成物及び実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,108mg,65%)。
(実施例75)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aの生成物及び実施例73に記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,108mg,65%).MS(ESI+)。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aの生成物及び実施例73に記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,108mg,65%).MS(ESI+)。
(実施例76)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例76A)
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g,19.4mmol)を塩化チオニル(5.00g,3.1mL)で処理し、80℃に2時間加熱した。冷却した溶液を減圧濃縮すると、結晶残渣を含む黄色油状物が得られた。混合物をヘキサンに溶かし、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が薄黄色油状物として得られた(4.10g,98%)。
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g,19.4mmol)を塩化チオニル(5.00g,3.1mL)で処理し、80℃に2時間加熱した。冷却した溶液を減圧濃縮すると、結晶残渣を含む黄色油状物が得られた。混合物をヘキサンに溶かし、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が薄黄色油状物として得られた(4.10g,98%)。
(実施例76B)
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃のアセトン(9mL)中の実施例76Aの生成物(4.00g,19.4mmol)にアジ化ナトリウム(1.27g)の水(9mL)溶液を15分間かけて滴下した。30分間0℃で撹拌後、混合物をトルエン(20mL)で抽出した。有機抽出相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を1時間加熱還流した。混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮すると、標記化合物が薄黄色油状物として得られた(3.45g,96%)。
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃のアセトン(9mL)中の実施例76Aの生成物(4.00g,19.4mmol)にアジ化ナトリウム(1.27g)の水(9mL)溶液を15分間かけて滴下した。30分間0℃で撹拌後、混合物をトルエン(20mL)で抽出した。有機抽出相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を1時間加熱還流した。混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮すると、標記化合物が薄黄色油状物として得られた(3.45g,96%)。
(実施例76C)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
5−アミノイソキノリンと実施例76Bの生成物を使用し、THFを溶媒として使用した以外は実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。生成物を酢酸エチルから再結晶すると、標記化合物が白色固体として得られた(840mg,34%)。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
5−アミノイソキノリンと実施例76Bの生成物を使用し、THFを溶媒として使用した以外は実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。生成物を酢酸エチルから再結晶すると、標記化合物が白色固体として得られた(840mg,34%)。
(実施例77)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
(実施例77A)
2−(5−アミノイソキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−アミノイソキノリン(288mg,2.00mmol)とp−トルエンスルホン酸(5mg)を混合し、ヘキサフルオロアセトン・6水和物(0.29mL,462mg,2.10mmol)で処理した。混合物を密閉圧力チューブ内で撹拌し、150℃まで18時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、CH2Cl2(20mL)と(10mL)に分配した。有機層をNa2SO4に通した後、活性炭で濾過した。活性炭をメタノール(3×10mL)で洗浄し、濾液と洗浄液を集め、減圧濃縮すると、標記化合物(130mg,30%)が黄色固体として得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
(実施例77A)
2−(5−アミノイソキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−アミノイソキノリン(288mg,2.00mmol)とp−トルエンスルホン酸(5mg)を混合し、ヘキサフルオロアセトン・6水和物(0.29mL,462mg,2.10mmol)で処理した。混合物を密閉圧力チューブ内で撹拌し、150℃まで18時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、CH2Cl2(20mL)と(10mL)に分配した。有機層をNa2SO4に通した後、活性炭で濾過した。活性炭をメタノール(3×10mL)で洗浄し、濾液と洗浄液を集め、減圧濃縮すると、標記化合物(130mg,30%)が黄色固体として得られた。
(実施例77B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例77Aの生成物を使用し、THFを溶媒として使用した以外は実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,840mg,34%)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例77Aの生成物を使用し、THFを溶媒として使用した以外は実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,840mg,34%)。
(実施例78)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g,1mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.23g,1.1mmol)で3時間室温にて処理した。ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物0.26gが黄褐色固体として沈殿した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g,1mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.23g,1.1mmol)で3時間室温にて処理した。ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物0.26gが黄褐色固体として沈殿した。
(実施例79)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g,1mmol)を1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g,1.1mmol)で3時間室温にて処理した。ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物0.25gが黄褐色固体として沈殿した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g,1mmol)を1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g,1.1mmol)で3時間室温にて処理した。ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物0.25gが黄褐色固体として沈殿した。
(実施例80)
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例80A)
4−イソシアナト−1H−インドール
トルエン(50mL)中の4−アミノインドール(0.5g,3.78mmol)をトリホスゲン(0.4g,1.35mmol)で処理し、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(0.4g)。
4−イソシアナト−1H−インドール
トルエン(50mL)中の4−アミノインドール(0.5g,3.78mmol)をトリホスゲン(0.4g,1.35mmol)で処理し、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(0.4g)。
(実施例80B)
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
THF(3mL)中の実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.19g,1.1mmol)で室温にて処理した。3時間撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が固体として沈殿した。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
THF(3mL)中の実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.19g,1.1mmol)で室温にて処理した。3時間撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が固体として沈殿した。
(実施例81)
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.21g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた(0.23g)。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.21g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた(0.23g)。
(実施例82)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.22g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた(0.24g)。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.22g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた(0.24g)。
(実施例83)
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.27g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.27g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
(実施例84)
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素
4−クロロベンジルアミン(0.2g,1.4mmol)と実施例80Aの生成物(0.2g,1.27mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素
4−クロロベンジルアミン(0.2g,1.4mmol)と実施例80Aの生成物(0.2g,1.27mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
(実施例85)
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(0.21g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1.mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(0.21g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1.mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
(実施例86)
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(0.09g,0.55mmol)と実施例80Aの生成物(0.08g,0.5mmol)を触媒量のトリエチルアミンと共に16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、50%ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が油状物として得られた(0.09g)。
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(0.09g,0.55mmol)と実施例80Aの生成物(0.08g,0.5mmol)を触媒量のトリエチルアミンと共に16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、50%ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が油状物として得られた(0.09g)。
(実施例87)
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(0.13g,0.7mmol)と実施例80Aの生成物(0.1g,0.63mmol)を触媒量のトリエチルアミンと共に16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル/ヘキサンを加えて残渣を摩砕すると、標記化合物が黄褐色結晶として得られた(0.12g)。
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(0.13g,0.7mmol)と実施例80Aの生成物(0.1g,0.63mmol)を触媒量のトリエチルアミンと共に16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル/ヘキサンを加えて残渣を摩砕すると、標記化合物が黄褐色結晶として得られた(0.12g)。
(実施例88)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)尿素
THF(3mL)中の2,3−ジメチル−4−アミノインドール(0.11g,0.7mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.17g,0.8mmol)で室温にて処理した。3時間室温で撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が黄褐色固体として沈殿した(0.12g)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)尿素
THF(3mL)中の2,3−ジメチル−4−アミノインドール(0.11g,0.7mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.17g,0.8mmol)で室温にて処理した。3時間室温で撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が黄褐色固体として沈殿した(0.12g)。
(実施例89)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例89A)
1H−インダゾール−4−アミン
エタノール(100mL)中の4−ニトロ−1H−インダゾール(1.63g,10mmol)をBiCl3(3.46g,11mmol)で処理した後に、NaBH4を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル/希NaHCO3溶液に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(1.0g)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例89A)
1H−インダゾール−4−アミン
エタノール(100mL)中の4−ニトロ−1H−インダゾール(1.63g,10mmol)をBiCl3(3.46g,11mmol)で処理した後に、NaBH4を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル/希NaHCO3溶液に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(1.0g)。
(実施例89B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素塩酸塩
THF(10mL)中の実施例89Aの生成物(0.16g,1.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.52g,2.4mmol)で室温にて処理した。16時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール(20mL)と3N HCl(10mL)で処理し、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧蒸発させ、残渣を水で処理し、pHを5に調整した。5%エタノール:塩化メチレンを溶離液として得られた化合物をクロマトグラフィーにより精製し、HCl塩に変換した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素塩酸塩
THF(10mL)中の実施例89Aの生成物(0.16g,1.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.52g,2.4mmol)で室温にて処理した。16時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール(20mL)と3N HCl(10mL)で処理し、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧蒸発させ、残渣を水で処理し、pHを5に調整した。5%エタノール:塩化メチレンを溶離液として得られた化合物をクロマトグラフィーにより精製し、HCl塩に変換した。
(実施例90)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例90A)
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
0℃のDMF(5mL)に懸濁した水素化ナトリウム(0.3g,12.5mmol)を4−ニトロ−1H−インダゾール(1.33g,10mmol)で処理した。室温で1時間撹拌後、混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理した。室温で3時間撹拌後、混合物を水で注意深く処理し、濾過すると、標記化合物(1.2g)が得られた。
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
0℃のDMF(5mL)に懸濁した水素化ナトリウム(0.3g,12.5mmol)を4−ニトロ−1H−インダゾール(1.33g,10mmol)で処理した。室温で1時間撹拌後、混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理した。室温で3時間撹拌後、混合物を水で注意深く処理し、濾過すると、標記化合物(1.2g)が得られた。
(実施例90B)
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
エタノール(20mL)中の実施例90Aの生成物(1.66g,7.5mmol)をBiCl3(8.2g,2.6mmol)で処理した後にNaBH4(1.13g,30.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル/希NaHCO3溶液に分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた(1.2g)。
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
エタノール(20mL)中の実施例90Aの生成物(1.66g,7.5mmol)をBiCl3(8.2g,2.6mmol)で処理した後にNaBH4(1.13g,30.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル/希NaHCO3溶液に分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた(1.2g)。
(実施例90C)
4−({[(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
THF(3mL)中の実施例90Bの生成物(0.19g,1mmol)を1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g,1.1mmol)で室温にて処理した。3時間撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が黄褐色固体として沈殿した(0.25g)。
4−({[(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
THF(3mL)中の実施例90Bの生成物(0.19g,1mmol)を1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g,1.1mmol)で室温にて処理した。3時間撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が黄褐色固体として沈殿した(0.25g)。
(実施例90D)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
実施例90Cの生成物(0.25g,0.5mmol)をメタノール(5mL)と0.5NKOH(1mL)中で0.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、pHを5に調整し、減圧減量した。塩化メチレンと水を加え、相分離し、有機相を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
実施例90Cの生成物(0.25g,0.5mmol)をメタノール(5mL)と0.5NKOH(1mL)中で0.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、pHを5に調整し、減圧減量した。塩化メチレンと水を加え、相分離し、有機相を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例97)
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに1,1’−ビフェニル−4−イルメチルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに1,1’−ビフェニル−4−イルメチルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例98)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例99)
N−5−イソキノリニル−N’−(3−メチルベンジル)尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−(3−メチルベンジル)尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例100)
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにを4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにを4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例101)
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例102)
N−5−イソキノリニル−N’−ペンチル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトペンタンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−ペンチル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトペンタンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例103)
N−5−イソキノリニル−N’−オクチル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトオクタンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−オクチル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトオクタンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例104)
N−(1−アダマンチルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−(1−アダマンチル)メタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1−アダマンチルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−(1−アダマンチル)メタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例105)
N−(シクロヘキシルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−シクロヘキシルメタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(シクロヘキシルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−シクロヘキシルメタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(619946実施例107)
N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例108)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例109)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例110)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例111)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例112)
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例114)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例115)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例116)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例117)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例118)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例119)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例120)
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例121)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例122)
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例123)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例124)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例125)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例126)
5−イソキノリニルカルバミン酸4−メチルベンジル
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−メチルベンジルアルコールを使用し、手順実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸4−メチルベンジル
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−メチルベンジルアルコールを使用し、手順実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例127)
N−5−イソキノリニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキサミド
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキサミド
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例128)
5−イソキノリニルカルバミン酸4−ブロモベンジル
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモベンジルアルコールを使用し、手順実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸4−ブロモベンジル
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモベンジルアルコールを使用し、手順実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例129)
N−ベンズヒドリル−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにベンズヒドリルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−ベンズヒドリル−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにベンズヒドリルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例130)
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例131)
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例132)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例132A)
5−アリル−3−メチルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリン(1.0g,4.5mmol)、トリブチルアリル錫(1.6mL,5.0mmol)、及びジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)をトルエン(100mL)中で混合し、14時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、NH4Cl水溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,30:70)により精製すると、標記化合物が得られた。
5−アリル−3−メチルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリン(1.0g,4.5mmol)、トリブチルアリル錫(1.6mL,5.0mmol)、及びジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)をトルエン(100mL)中で混合し、14時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、NH4Cl水溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,30:70)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例132B)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸メチル
CH2Cl2(40mL)中の実施例132Aの生成物(0.8g,4.37mmol)とMeOH中の2.5M NaOH(9mL,22mmol,5当量)を−78℃で3時間オゾン処理した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,40:60)により精製すると、標記化合物が得られた。
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸メチル
CH2Cl2(40mL)中の実施例132Aの生成物(0.8g,4.37mmol)とMeOH中の2.5M NaOH(9mL,22mmol,5当量)を−78℃で3時間オゾン処理した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,40:60)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例132C)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
CH2Cl2(30mL)中の4−ブロモベンジルアミン(3.06mmol)をトルエン中2M Me3Al(1.53mL,3.06mmol)で処理した。30分間後に混合物を実施例132Bの生成物(0.33g,1.53mmol)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、1N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3水溶液及びNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をCH2Cl2:MeOHとジエチルエーテル中1M HCl(3mL)に溶かした。2時間撹拌後、混合物を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
CH2Cl2(30mL)中の4−ブロモベンジルアミン(3.06mmol)をトルエン中2M Me3Al(1.53mL,3.06mmol)で処理した。30分間後に混合物を実施例132Bの生成物(0.33g,1.53mmol)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、1N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3水溶液及びNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をCH2Cl2:MeOHとジエチルエーテル中1M HCl(3mL)に溶かした。2時間撹拌後、混合物を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例133)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例133A)
5−アリルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモイソキノリンを使用し、実施例132Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例133A)
5−アリルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモイソキノリンを使用し、実施例132Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例133B)
5−イソキノリニル酢酸メチル
実施例132Aの生成物の代わりに実施例133Aの生成物を使用し、実施例132Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニル酢酸メチル
実施例132Aの生成物の代わりに実施例133Aの生成物を使用し、実施例132Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例133C)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
実施例132Bの生成物の代わりに実施例133Bの生成物を使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
実施例132Bの生成物の代わりに実施例133Bの生成物を使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例134)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
実施例132Bの生成物と4−ブロモベンジルアミンの代わりに実施例133Bの生成物と1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
実施例132Bの生成物と4−ブロモベンジルアミンの代わりに実施例133Bの生成物と1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例135)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
4−ブロモベンジルアミンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
4−ブロモベンジルアミンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例136)
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
(実施例136A)
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンオキシム
4−トリフルオロメチルアセトフェノン(13.6g,72.3mmol)とO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をピリジン(100mL)中で混合し、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水、1N HCl、及び水で洗浄した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンオキシム
4−トリフルオロメチルアセトフェノン(13.6g,72.3mmol)とO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をピリジン(100mL)中で混合し、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水、1N HCl、及び水で洗浄した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例136B)
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
MeOH(220mL)とアンモニア(30mL)中の実施例136Aの生成物(21.0g,100mmol)を60psi水素ガス下に10%Pd/Cで2時間処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
MeOH(220mL)とアンモニア(30mL)中の実施例136Aの生成物(21.0g,100mmol)を60psi水素ガス下に10%Pd/Cで2時間処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例136C)
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例136Bの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例136Bの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例138)
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
(実施例138A)
酢酸(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン(37.5g,198.4mmol)と(R)−アセチルマンデル酸(40.4g,208.3mmol,1.05当量)をDMAP(0.7g,5.7mmol)中で混合し、DCC(45.0g,218mmol)で処理した。一晩室温で撹拌後、混合物をシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をBiotage Flash 75カラムでクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,25:75)により精製すると、先に溶出するジアステレオマーと後から溶出するジアステレオマーが得られた。
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
(実施例138A)
酢酸(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン(37.5g,198.4mmol)と(R)−アセチルマンデル酸(40.4g,208.3mmol,1.05当量)をDMAP(0.7g,5.7mmol)中で混合し、DCC(45.0g,218mmol)で処理した。一晩室温で撹拌後、混合物をシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をBiotage Flash 75カラムでクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,25:75)により精製すると、先に溶出するジアステレオマーと後から溶出するジアステレオマーが得られた。
(実施例138B)
(−)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
実施例138Aの先に溶出したジアステレオマー(29.2g,80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)と水(50mL)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を2N NaOH(pH12〜13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。94%ee(モッシャー・アミドNMR)
(−)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
実施例138Aの先に溶出したジアステレオマー(29.2g,80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)と水(50mL)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を2N NaOH(pH12〜13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。94%ee(モッシャー・アミドNMR)
(実施例138C)
(+)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
実施例138Aの後から溶出したジアステレオマー(29.2g,80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)と水(50mL)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を2N NaOH(pH12〜13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。
(+)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
実施例138Aの後から溶出したジアステレオマー(29.2g,80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)と水(50mL)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を2N NaOH(pH12〜13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例138D)
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Bの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Bの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例139)
(+)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Cの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(+)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Cの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例140)
N−[1−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
N−[1−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例140A)
1−(4−tert−ブチルフェニル)エタンアミン
1−(4−tert−ブチルフェニル)エタノンと実施例136A及び136Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−(4−tert−ブチルフェニル)エタンアミン
1−(4−tert−ブチルフェニル)エタノンと実施例136A及び136Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例140B)
N−[1−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例140Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例140Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例141)
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例141A)
N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(5.0g,23.9mmol)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.55g,26.3mmol,1.1当量)を0℃のCH2Cl2(200mL)中で混合し、ピリジン(4.3mL,52.6mmol)で処理した。2時間撹拌後、混合物を室温にし、ジエチルエーテルで希釈し、水、HCl水溶液及び水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮すると、標記化合物が得られ、これを次段階で直接使用した。
N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(5.0g,23.9mmol)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.55g,26.3mmol,1.1当量)を0℃のCH2Cl2(200mL)中で混合し、ピリジン(4.3mL,52.6mmol)で処理した。2時間撹拌後、混合物を室温にし、ジエチルエーテルで希釈し、水、HCl水溶液及び水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮すると、標記化合物が得られ、これを次段階で直接使用した。
(実施例141B)
シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
0℃のTHF(50mL)中の実施例141Aの生成物(1.02g,4.38mmol)をTHF中の臭化シクロプロピルマグネシウムの0.8M溶液(7.1mL,5.7mmol,1.3当量)で処理した。1時間撹拌後、混合物を水(5mL)、3N HCl(0.5mL)で処理し,ジエチルエーテルで希釈し、水洗した。有機相を分離し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,5:95)により精製すると、標記化合物が得られた。
シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
0℃のTHF(50mL)中の実施例141Aの生成物(1.02g,4.38mmol)をTHF中の臭化シクロプロピルマグネシウムの0.8M溶液(7.1mL,5.7mmol,1.3当量)で処理した。1時間撹拌後、混合物を水(5mL)、3N HCl(0.5mL)で処理し,ジエチルエーテルで希釈し、水洗した。有機相を分離し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,5:95)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例141C)
1−シクロプロピル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン
実施例141Bの生成物とと実施例136A及び136Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−シクロプロピル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン
実施例141Bの生成物とと実施例136A及び136Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例141D)
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例141Cの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例141Cの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例142)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例142A)
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
98%NaH(0.81g,33.7mmol)のTHF(100mL)懸濁液に室温にてリン酸トリエチル(6.9g,31mmol)を滴下し、得られた混合物を15分間撹拌した。混合物に1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(5.0g,26.6mmol)を少量ずつ加え、6時間還流した。室温まで冷却後、混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、水とNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,2:98)により精製すると、(E)異性体(3.4g,50%)と(Z)異性体(1.3g,19%)が得られた。二重結合の幾何構造をNOE試験により確めた。
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
98%NaH(0.81g,33.7mmol)のTHF(100mL)懸濁液に室温にてリン酸トリエチル(6.9g,31mmol)を滴下し、得られた混合物を15分間撹拌した。混合物に1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(5.0g,26.6mmol)を少量ずつ加え、6時間還流した。室温まで冷却後、混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、水とNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,2:98)により精製すると、(E)異性体(3.4g,50%)と(Z)異性体(1.3g,19%)が得られた。二重結合の幾何構造をNOE試験により確めた。
(実施例142B)
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
実施例142Aに記載したクロマトグラフィーから標記化合物を単離した。
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
実施例142Aに記載したクロマトグラフィーから標記化合物を単離した。
(実施例142C)
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
EtOH(80mL)中の実施例142Aの生成物(3.5g,13.5mmol)を1M NaOH水溶液(40mL)で処理し、16時間室温で撹拌した。反応混合物を1N HCl(40mL)で中和し、ブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出すると、標記化合物が得られた。
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
EtOH(80mL)中の実施例142Aの生成物(3.5g,13.5mmol)を1M NaOH水溶液(40mL)で処理し、16時間室温で撹拌した。反応混合物を1N HCl(40mL)で中和し、ブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出すると、標記化合物が得られた。
(実施例142D)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
CH2Cl2(5mL)中の実施例142Cの生成物(0.23g,1.00mmol)を塩化オキサリル(0.15g,1.2mmol)、DMF1滴で処理し、室温で45分間撹拌した。45分間撹拌することにより別に調製した5−アミノイソキノリン(0.14g,1.0mmol)と98%NaH(0.048g,1.2mmol)のDMF(5mL)溶液で混合物を処理した。得られた混合物を15分間撹拌し、水に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕した。固体を減圧乾燥すると、標記化合物が得られた。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
CH2Cl2(5mL)中の実施例142Cの生成物(0.23g,1.00mmol)を塩化オキサリル(0.15g,1.2mmol)、DMF1滴で処理し、室温で45分間撹拌した。45分間撹拌することにより別に調製した5−アミノイソキノリン(0.14g,1.0mmol)と98%NaH(0.048g,1.2mmol)のDMF(5mL)溶液で混合物を処理した。得られた混合物を15分間撹拌し、水に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕した。固体を減圧乾燥すると、標記化合物が得られた。
(実施例143)
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ブテンアミド
実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を副生物として単離した。
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ブテンアミド
実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を副生物として単離した。
(実施例144)
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例144A)
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
実施例142Aの生成物の代わりに実施例142Bの生成物を使用し、実施例142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
実施例142Aの生成物の代わりに実施例142Bの生成物を使用し、実施例142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例144B)
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
実施例142Cの生成物の代わりに実施例144Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
実施例142Cの生成物の代わりに実施例144Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例145)
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−2−ブテンアミド
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−2−ブテンアミド
(実施例145A)
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンと実施例142A及び142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンと実施例142A及び142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例145B)
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
実施例142Cの生成物の代わりに実施例145Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
実施例142Cの生成物の代わりに実施例145Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例146)
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−3−ブテンアミド
実施例145Bに記載した手順から標記化合物を副生物として単離した。
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−3−ブテンアミド
実施例145Bに記載した手順から標記化合物を副生物として単離した。
(実施例147)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例147A)
(2E)−3−4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテン酸
1−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]エタノンと実施例142A及び142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例147A)
(2E)−3−4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテン酸
1−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]エタノンと実施例142A及び142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例147B)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
実施例142Cの生成物の代わりに実施例147Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
実施例142Cの生成物の代わりに実施例147Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例148)
N−(3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼンと3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼンと3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例149)
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例150)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
(実施例150A)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−2,2,2−トリクロロアセトアミド
5−アミノイソキノリンの代わりに3,5−イソキノリンジアミンを使用し、実施例1Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−2,2,2−トリクロロアセトアミド
5−アミノイソキノリンの代わりに3,5−イソキノリンジアミンを使用し、実施例1Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例150B)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンと実施例1Aの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例150Aの生成物を使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンと実施例1Aの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例150Aの生成物を使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例151)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンと実施例1Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと実施例150Aの生成物を使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンと実施例1Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと実施例150Aの生成物を使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例152)
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1,1’−ビフェニル−3−イルメチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1,1’−ビフェニル−3−イルメチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例153)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(2−ピリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(2−ピリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(2−ピリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(2−ピリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例154)
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例154A)
5−イソシアナト−3−メチルイソキノリン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用し、実施例61に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソシアナト−3−メチルイソキノリン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用し、実施例61に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例154B)
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例155)
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例156)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例157)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりにフルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりにフルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例158)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例159)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例160)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例161)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例162)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例163)
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例164)
N−[4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例165)
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例166)
N−{(1S)−1−[4−(1−アゼパニル)フェニル]エチル}−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例165の生成物(568mg,1.48mmol)、ヘキサメチレンイミン(834μL,7.39mmol)、Pd2dba3(271mg,0.30mmol)、BINAP(460mg,0.74mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(1.42g,14.8mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)中で混合し、加熱還流した。16時間後に反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1%→5%CH3OH/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−{(1S)−1−[4−(1−アゼパニル)フェニル]エチル}−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例165の生成物(568mg,1.48mmol)、ヘキサメチレンイミン(834μL,7.39mmol)、Pd2dba3(271mg,0.30mmol)、BINAP(460mg,0.74mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(1.42g,14.8mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)中で混合し、加熱還流した。16時間後に反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1%→5%CH3OH/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例167)
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物(250mg,1.4mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL,1.57mmol)をトルエン(5mL)中で80℃に3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物(250mg,1.4mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL,1.57mmol)をトルエン(5mL)中で80℃に3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
(実施例168)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例168A)
1−クロロ−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりに1−クロロイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−クロロ−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりに1−クロロイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例168B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物の代わりに実施例168の生成物を使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物の代わりに実施例168の生成物を使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例169)
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例169A)
4−(アミノメチル)ベンゾニトリル
N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g,2.25mmol,Synthetic Communications 4419:28(1998)に記載されている文献に従って調製)のCH2Cl2(15mL)溶液をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理した。室温で3時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共沸させた。
4−(アミノメチル)ベンゾニトリル
N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g,2.25mmol,Synthetic Communications 4419:28(1998)に記載されている文献に従って調製)のCH2Cl2(15mL)溶液をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理した。室温で3時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共沸させた。
(実施例169B)
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例169Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2:MeOH)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例169Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2:MeOH)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例170)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例63Aの生成物(500mg,3.1mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL,3.57mmol)をトルエン(10mL)中で80℃にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製すると、黄褐色固体か得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例63Aの生成物(500mg,3.1mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL,3.57mmol)をトルエン(10mL)中で80℃にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製すると、黄褐色固体か得られた。
(実施例171)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例171A)
1−メチル−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりに1−メチルイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−メチル−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりに1−メチルイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例171B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例171Aの生成物(480mg,3.04mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43,3.07mmol)をトルエン(9mL)中で90℃にて1時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾取し、トルエンで洗浄した。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例171Aの生成物(480mg,3.04mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43,3.07mmol)をトルエン(9mL)中で90℃にて1時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾取し、トルエンで洗浄した。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。
(実施例172)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例172A)
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g,8.26mmol)とモルホリン(2.2mL,25.2mmol)をDMSO(25mL)中で100℃にて2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、H2Oに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせてH2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られた。
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g,8.26mmol)とモルホリン(2.2mL,25.2mmol)をDMSO(25mL)中で100℃にて2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、H2Oに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせてH2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られた。
(実施例172B)
4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
0℃のTHF(25mL)中の4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル(1.24g,6.6mmol)をLiAlH4(2.5g,65.9mmol)で処理し、1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、1N NaOHと、次いでH2Oを注意深く加えてクエンチした。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られ、次段階の前にTHF:ジエチルエーテル溶液としてMgSO4で乾燥した。
4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
0℃のTHF(25mL)中の4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル(1.24g,6.6mmol)をLiAlH4(2.5g,65.9mmol)で処理し、1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、1N NaOHと、次いでH2Oを注意深く加えてクエンチした。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られ、次段階の前にTHF:ジエチルエーテル溶液としてMgSO4で乾燥した。
(実施例172C)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例172Bの生成物(285mg,1.48mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理すると、白色沈殿が形成された。この沈殿を濾取し、クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製すると、黄色固体が得られた。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例172Bの生成物(285mg,1.48mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理すると、白色沈殿が形成された。この沈殿を濾取し、クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製すると、黄色固体が得られた。
(実施例173)
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例173A)
4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジルアミン
モルホリンの代わりに2,6−ジメチルモルホリンを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例173A)
4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジルアミン
モルホリンの代わりに2,6−ジメチルモルホリンを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例173B)
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
実施例172Bの生成物の代わりに実施例173Aの生成物を使用し、実施例172Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
実施例172Bの生成物の代わりに実施例173Aの生成物を使用し、実施例172Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例174)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例174A)
4−(4−チオモルホリニル)ベンジルアミン
モルホリンの代わりにチオモルホリンを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(4−チオモルホリニル)ベンジルアミン
モルホリンの代わりにチオモルホリンを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例174B)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
実施例172Bの生成物の代わりに実施例174Aの生成物を使用し、実施例172Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
実施例172Bの生成物の代わりに実施例174Aの生成物を使用し、実施例172Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例175)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例175A)
3−フルオロ−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりにJ.Am.Chem.Soc.,687:73(1951)に記載されている手順に従って調製した3−フルオロイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−フルオロ−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりにJ.Am.Chem.Soc.,687:73(1951)に記載されている手順に従って調製した3−フルオロイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例175B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物の代わりに実施例175Aの生成物を使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物の代わりに実施例175Aの生成物を使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例176)
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例176A)
3−クロロ−5−イソシアナトイソキノリン
5−アミノ−3−クロロイソキノリン(740mg,4.15mmol)をトルエン(20mL)に懸濁し、トルエン(9mL)とトリエチルアミン(5mL)中20%w/vホスゲンの溶液で処理した。混合物を一晩還流した後、減圧濃縮し、それ以上精製せずに次段階で使用した。
3−クロロ−5−イソシアナトイソキノリン
5−アミノ−3−クロロイソキノリン(740mg,4.15mmol)をトルエン(20mL)に懸濁し、トルエン(9mL)とトリエチルアミン(5mL)中20%w/vホスゲンの溶液で処理した。混合物を一晩還流した後、減圧濃縮し、それ以上精製せずに次段階で使用した。
(実施例176B)
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(40mL)中の実施例176Aの生成物を1:1ジエチルエーテル:CH3CN(10mL)中の実施例172Bの生成物(300mg,1.56mmol)とトリエチルアミン(3mL)で処理した。3時間撹拌後、混合物を濾過し、集めた固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2:MeOH)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(40mL)中の実施例176Aの生成物を1:1ジエチルエーテル:CH3CN(10mL)中の実施例172Bの生成物(300mg,1.56mmol)とトリエチルアミン(3mL)で処理した。3時間撹拌後、混合物を濾過し、集めた固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2:MeOH)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例177)
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例177A)
3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例177B)
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
ジエチルエーテル(5mL)中の実施例177Aの生成物(500mg,2.19mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。得られた蝋状沈殿を濾取し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
ジエチルエーテル(5mL)中の実施例177Aの生成物(500mg,2.19mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。得られた蝋状沈殿を濾取し、風乾すると、標記化合物が得られた。
(実施例178)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例178A)
1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりにHelv.Chim.Acta 1627:75(1992)に記載されている手順に従って調製した1,3−ジメチルイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりにHelv.Chim.Acta 1627:75(1992)に記載されている手順に従って調製した1,3−ジメチルイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例178B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(7mL)中の実施例178Aの生成物(375mg,2.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.31mL,2.2mmol)で処理した。85〜90℃で3時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをHClメタノール溶液で処理すると、標記化合物が塩酸塩として得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(7mL)中の実施例178Aの生成物(375mg,2.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.31mL,2.2mmol)で処理した。85〜90℃で3時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをHClメタノール溶液で処理すると、標記化合物が塩酸塩として得られた。
(実施例179)
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(11mL)中の3,4−ジメチルベンジルアミン(0.3mL,2.1mmol)をトルエン(4.5mL)中20%w/vホスゲン溶液に注意深く加えた。混合物を一晩還流した後、減圧濃縮した。次に残渣をトルエン(10mL)に取り、DIEA(1.5mL,8.63mmol)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(155mg,1.08mmol)で処理した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→9:1CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)にかけると、所望生成物A−473191が得られた。この固体をHClメタノール溶液で処理すると、対応する塩酸塩が得られた。
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(11mL)中の3,4−ジメチルベンジルアミン(0.3mL,2.1mmol)をトルエン(4.5mL)中20%w/vホスゲン溶液に注意深く加えた。混合物を一晩還流した後、減圧濃縮した。次に残渣をトルエン(10mL)に取り、DIEA(1.5mL,8.63mmol)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(155mg,1.08mmol)で処理した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→9:1CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)にかけると、所望生成物A−473191が得られた。この固体をHClメタノール溶液で処理すると、対応する塩酸塩が得られた。
(実施例180)
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3,4−ジメチルベンジルアミンの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例179に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3,4−ジメチルベンジルアミンの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例179に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例181)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
(実施例181A)
N−3−イソキノリニルアセトアミド
3−アミノイソキノリン(495mg,3.44mmol)を60℃のAc2O(9mL)中で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。
N−3−イソキノリニルアセトアミド
3−アミノイソキノリン(495mg,3.44mmol)を60℃のAc2O(9mL)中で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。
(実施例181B)
3,5−イソキノリンジアミン
実施例60Cの生成物の代わりに実施例181Aの生成物を使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3,5−イソキノリンジアミン
実施例60Cの生成物の代わりに実施例181Aの生成物を使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例181C)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
3,4−ジメチルベンジルアミンと5−アミノ−3−メチルイソキノリンの代わりに4−ブロモベンジルアミンと実施例181Bの生成物を使用し、実施例179に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
3,4−ジメチルベンジルアミンと5−アミノ−3−メチルイソキノリンの代わりに4−ブロモベンジルアミンと実施例181Bの生成物を使用し、実施例179に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
(実施例182)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(4mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1mL,7.02mmol)をトルエン(5mL)中20%w/vホスゲン溶液で処理し、混合物全体を一晩還流した。その後、混合物を減圧濃縮した後、再びトルエン(8mL)に取った。これにトルエン(8mL)中の5−アミノ−3−メチルイソキノリン(340mg,2.15mmol)とDIEA(4mL)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→95:5CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)により精製すると、A−638488が白色固体として得られた。HClメタノール溶液で処理すると、対応する塩酸塩が得られた。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(4mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1mL,7.02mmol)をトルエン(5mL)中20%w/vホスゲン溶液で処理し、混合物全体を一晩還流した。その後、混合物を減圧濃縮した後、再びトルエン(8mL)に取った。これにトルエン(8mL)中の5−アミノ−3−メチルイソキノリン(340mg,2.15mmol)とDIEA(4mL)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→95:5CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)により精製すると、A−638488が白色固体として得られた。HClメタノール溶液で処理すると、対応する塩酸塩が得られた。
(実施例183)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに4−tert−ブチルベンジルアミンを使用し、実施例182に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理後に対応する塩酸塩が得られた。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに4−tert−ブチルベンジルアミンを使用し、実施例182に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理後に対応する塩酸塩が得られた。
(実施例184)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例184A)
1−(イソシアナトメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−(イソシアナトメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例184B)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例184Aの生成物(3.16mmol)を実施例178Aの生成物(273mg,1.59mmol)とDIEA(5mL)で処理した。混合物を80℃に3時間加熱した後に室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→95:5CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例184Aの生成物(3.16mmol)を実施例178Aの生成物(273mg,1.59mmol)とDIEA(5mL)で処理した。混合物を80℃に3時間加熱した後に室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→95:5CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例185)
4−(3−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン(206mg,1.05mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
4−(3−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン(206mg,1.05mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
(実施例186)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例186A)
1−tert−ブチル−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに4−tert−ブチルベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−tert−ブチル−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに4−tert−ブチルベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例186B)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例186Aの生成物(3.42mmol)を5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(245mg,1.42mmol)とDIEA(5mL)で処理した。混合物を80℃に3時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例186Aの生成物(3.42mmol)を5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(245mg,1.42mmol)とDIEA(5mL)で処理した。混合物を80℃に3時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例187)
4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン(194mg,1.02mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン(194mg,1.02mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
(実施例188)
4−(4−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(4−クロロフェニル)ピペラジン(197mg,1.01mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
4−(4−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(4−クロロフェニル)ピペラジン(197mg,1.01mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
(実施例189)
N−5−イソキノリニル−3−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−3−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例190)
4−(2,3−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(2,3−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例191)
4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例192)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例192A)
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例192B)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例192Aの生成物(4.4mmol)を5−アミノ−3−メチルイソキノリン(460mg,2.9mmol)とDIEA(3mL)で処理した。混合物を80℃に1.5時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例192Aの生成物(4.4mmol)を5−アミノ−3−メチルイソキノリン(460mg,2.9mmol)とDIEA(3mL)で処理した。混合物を80℃に1.5時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例193)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例193A)
1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例193B)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例192Aの生成物の代わりに実施例193Aの生成物を使用し、実施例192Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例192Aの生成物の代わりに実施例193Aの生成物を使用し、実施例192Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例194)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例194A)
1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例194B)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg,2.47mmol)と実施例194Aの生成物(0.36mL,2.45mmol)をトルエン(10mL)中で80℃に2.5時間加熱した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。9:1CH2Cl2:CH3OHで固体をスラリー化した後に混合物を濾過することにより残留不純物を除去すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg,2.47mmol)と実施例194Aの生成物(0.36mL,2.45mmol)をトルエン(10mL)中で80℃に2.5時間加熱した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。9:1CH2Cl2:CH3OHで固体をスラリー化した後に混合物を濾過することにより残留不純物を除去すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
(実施例195)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例195A)
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例195B)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg,2.47mmol)と実施例195Aの生成物(0.36mL,2.47mmol)をトルエン(10mL)中で80℃に2.5時間加熱した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。9:1CH2Cl2:CH3OHで固体をスラリー化した後に混合物を濾過することにより残留不純物を除去すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg,2.47mmol)と実施例195Aの生成物(0.36mL,2.47mmol)をトルエン(10mL)中で80℃に2.5時間加熱した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。9:1CH2Cl2:CH3OHで固体をスラリー化した後に混合物を濾過することにより残留不純物を除去すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
(実施例196)
N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
エーテル(20mL)中の3−クロロベンジルアミン(141mg,1.0mmol)を5−イソシアナト−3−メチルイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
エーテル(20mL)中の3−クロロベンジルアミン(141mg,1.0mmol)を5−イソシアナト−3−メチルイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
(実施例197)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例198)
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例199)
N−(4−エチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−エチルベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−エチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−エチルベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例200)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例201)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例202)
N−(4−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例203)
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例204)
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2,4−ジフルオロベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2,4−ジフルオロベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例205)
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例205A)
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例205B)
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の実施例205Aの生成物(4.4mmol)を1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン(375mg,2.18mmol)とDIEA(3.5mL)で処理した。混合物を80℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、沈殿した固体を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の実施例205Aの生成物(4.4mmol)を1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン(375mg,2.18mmol)とDIEA(3.5mL)で処理した。混合物を80℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、沈殿した固体を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例206)
N−5−イソキノリニル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例207)
4−(4−ブロモフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。
4−(4−ブロモフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例208)
N−(4−イソプロピルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−イソプロピルベンジルアミン(748mg,5.02mmol)をトルエン(3mL)中20%w/vホスゲン溶液と共に一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(20mL)に取り、DIEA(4mL)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg,3.16mmol)で処理した。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−(4−イソプロピルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−イソプロピルベンジルアミン(748mg,5.02mmol)をトルエン(3mL)中20%w/vホスゲン溶液と共に一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(20mL)に取り、DIEA(4mL)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg,3.16mmol)で処理した。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
(実施例209)
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.8g,4.15mmol)をトルエン(2.1mL)中20%w/vホスゲン溶液と共に一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(25mL)に取り、DIEA(2mL,11.5mmol)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg,3.16mmol)を加えて一晩80℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH,溶離液)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.8g,4.15mmol)をトルエン(2.1mL)中20%w/vホスゲン溶液と共に一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(25mL)に取り、DIEA(2mL,11.5mmol)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg,3.16mmol)を加えて一晩80℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH,溶離液)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例210)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
トルエン(8mL)中の1−(1−イソシアナトエチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.64mmol)をN−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(220mg,1.09mmol)とDIEA(1.4mL)で処理した。混合物を80℃に6時間加熱し、室温まで冷却し、沈殿を濾取した。固体に97:3CH2Cl2:CH3OHを加えて摩砕し、48%HBr水溶液(8mL)中の懸濁液として60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃NH4OH(20mL)に注入し、濾過した。固体を水洗し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
トルエン(8mL)中の1−(1−イソシアナトエチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.64mmol)をN−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(220mg,1.09mmol)とDIEA(1.4mL)で処理した。混合物を80℃に6時間加熱し、室温まで冷却し、沈殿を濾取した。固体に97:3CH2Cl2:CH3OHを加えて摩砕し、48%HBr水溶液(8mL)中の懸濁液として60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃NH4OH(20mL)に注入し、濾過した。固体を水洗し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例211)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.59mmol)をN−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(400mg,1.99mmol)とDIEA(1.8mL)で処理した。混合物を80℃に5時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。固体に97:3CHzCCHsOHを加えて摩砕し、48%HBr水溶液(8mL)中の懸濁液として60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃NH4OH(20mL)に注入した。固体を水洗し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.59mmol)をN−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(400mg,1.99mmol)とDIEA(1.8mL)で処理した。混合物を80℃に5時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。固体に97:3CHzCCHsOHを加えて摩砕し、48%HBr水溶液(8mL)中の懸濁液として60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃NH4OH(20mL)に注入した。固体を水洗し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
(実施例212)
N−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにO−(2,5−ジクロロベンジル)ヒドロキシルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにO−(2,5−ジクロロベンジル)ヒドロキシルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例213)
N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに5−ブロモ−2−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに5−ブロモ−2−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例214)
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−クロロ−2−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−クロロ−2−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例215)
5−イソキノリニルカルバミン酸2−(4−クロロフェニル)エチル
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−(4−クロロフェニル)エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸2−(4−クロロフェニル)エチル
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−(4−クロロフェニル)エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例216)
5−イソキノリニルカルバミン酸2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例217)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−tert−ブチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−tert−ブチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例218)
N−[(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例219)
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにを3,4−ジフルオロベンジルアミン使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにを3,4−ジフルオロベンジルアミン使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例220)
N−5−イソキノリニル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例221)
5−イソキノリニル酢酸エチル
トルエン(80mL)中の5−ブロモイソキノリン(7.19g,34.5mmol)をトルエン(20mL)中のジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(5mol%,1.3639g,1.7mmol)とトリブチルスタナニル酢酸エチルエステルで処理した。この混合物を125℃に一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水洗(2×50mL)し、乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル→ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製すると、標記化合物が得られた。
5−イソキノリニル酢酸エチル
トルエン(80mL)中の5−ブロモイソキノリン(7.19g,34.5mmol)をトルエン(20mL)中のジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(5mol%,1.3639g,1.7mmol)とトリブチルスタナニル酢酸エチルエステルで処理した。この混合物を125℃に一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水洗(2×50mL)し、乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル→ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例222)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
(実施例222A)
5−イソキノリニル酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチル(1.15g,5.34mmol)を濃H2SO4(12mL)に溶かし、100℃に2時間加熱した。反応混合物を氷(20g)に注入し、50%NaOH/H2OでpHを6に調整した。混合物を数時間放置し、濾過し、フィルターケーキを水洗すると、標記化合物が得られた。
5−イソキノリニル酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチル(1.15g,5.34mmol)を濃H2SO4(12mL)に溶かし、100℃に2時間加熱した。反応混合物を氷(20g)に注入し、50%NaOH/H2OでpHを6に調整した。混合物を数時間放置し、濾過し、フィルターケーキを水洗すると、標記化合物が得られた。
(実施例222B)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(5mL)中のポリマー担持1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.845g)をジクロロメタン(1mL)中の5−イソキノリニル酢酸(0.075g,0.40mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.049g)、及びジクロロメタン(1mL)中のトリエチルアミン(0.080g)で処理した。5分間撹拌後、混合物を4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.40mmol)で処理した。16時間撹拌後、混合物をMP−カーボネート樹脂(0.310g)で処理し、5分間撹拌し、濾過した。濾液をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(4x20mL)、ブライン(1x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、塩酸塩を形成して固体に熱酢酸エチルを加えて摩砕することにより精製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(5mL)中のポリマー担持1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.845g)をジクロロメタン(1mL)中の5−イソキノリニル酢酸(0.075g,0.40mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.049g)、及びジクロロメタン(1mL)中のトリエチルアミン(0.080g)で処理した。5分間撹拌後、混合物を4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.40mmol)で処理した。16時間撹拌後、混合物をMP−カーボネート樹脂(0.310g)で処理し、5分間撹拌し、濾過した。濾液をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(4x20mL)、ブライン(1x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、塩酸塩を形成して固体に熱酢酸エチルを加えて摩砕することにより精製した。
(実施例223)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例224)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例225)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例226)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例227)
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例227A)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチル
5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを使用し、実施例221に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例227A)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチル
5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを使用し、実施例221に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例227B)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用し、実施例222Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用し、実施例222Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例227C)
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
5−イソキノリニル酢酸と4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸と4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
5−イソキノリニル酢酸と4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸と4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例228)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
5−イソキノリニル酢酸と4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸と3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
5−イソキノリニル酢酸と4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸と3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例229)
2−(5−イソキノリニル)−N−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例230)
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3,3−ジフェニルプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3,3−ジフェニルプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例231)
N−(3−ブトキシプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−ブトキシプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−ブトキシプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−ブトキシプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例232)
2−(5−イソキノリニル)−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フェニルプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フェニルプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例233)
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−チエニル)エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−チエニル)エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例234)
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例235)
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例236)
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例237)
N−ベンジル−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−ベンジル−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例238)
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例239)
2−(5−イソキノリニル)−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−フェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−フェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例240)
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(3−ピリジニル)エチル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−ピリジニル)エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(3−ピリジニル)エチル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−ピリジニル)エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例241)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例242)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例243)
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例243A)
3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸
Astrid Giencke and Helmut Lackner,Liebigs Ann.Chem.,569−579:6(1990)に従って調製した3−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸(8.20g,40.0mmol)を0℃の48%HBr(20mL)とH2O(67mL)に加え、これに15分間かけてNaNO2(2.99g)を少量ずつ加えた。30分間撹拌後、混合物を尿素(0.250g)で処理した後、混合物を48%HBr(40mL)とH2O(100mL)中のCuBr(10.0g)の溶液に滴下した。反応混合物を75℃に加熱し、2時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。混合物をpH>10になるまで20%NaOHで処理した。得られた青色銅塩をセライトで濾別した。混合物をHClでpH1まで酸性化し、CH2Cl2(3x200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸
Astrid Giencke and Helmut Lackner,Liebigs Ann.Chem.,569−579:6(1990)に従って調製した3−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸(8.20g,40.0mmol)を0℃の48%HBr(20mL)とH2O(67mL)に加え、これに15分間かけてNaNO2(2.99g)を少量ずつ加えた。30分間撹拌後、混合物を尿素(0.250g)で処理した後、混合物を48%HBr(40mL)とH2O(100mL)中のCuBr(10.0g)の溶液に滴下した。反応混合物を75℃に加熱し、2時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。混合物をpH>10になるまで20%NaOHで処理した。得られた青色銅塩をセライトで濾別した。混合物をHClでpH1まで酸性化し、CH2Cl2(3x200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例243B)
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化チオニル(20mL)中の実施例243Aの生成物(4.00g,14.9mmol)を80℃に2時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をMeOH(30mL)に溶かし、−60℃まで冷却した。混合物を水酸化アンモニウム(10mL)で処理し、3時間かけて室温にした。溶媒を除去すると、粗3−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンズアミドが得られた。mp148−150℃。
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化チオニル(20mL)中の実施例243Aの生成物(4.00g,14.9mmol)を80℃に2時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をMeOH(30mL)に溶かし、−60℃まで冷却した。混合物を水酸化アンモニウム(10mL)で処理し、3時間かけて室温にした。溶媒を除去すると、粗3−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンズアミドが得られた。mp148−150℃。
(実施例243C)
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
LiAlH4(0.906g,23.9mmol)を無水THF60mLに懸濁し、0℃まで冷却した。THF(10mL)中の実施例243Bの生成物(3.2g,11.9mmol)を撹拌下に混合物に滴下した。20分後に混合物を12時間かけて室温まで昇温させ、酢酸エチル(2mL)、NaOH(50%,5mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で順次処理した。有機相をデカントし、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
LiAlH4(0.906g,23.9mmol)を無水THF60mLに懸濁し、0℃まで冷却した。THF(10mL)中の実施例243Bの生成物(3.2g,11.9mmol)を撹拌下に混合物に滴下した。20分後に混合物を12時間かけて室温まで昇温させ、酢酸エチル(2mL)、NaOH(50%,5mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で順次処理した。有機相をデカントし、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例243D)
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりにを3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりにを3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例244)
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例244A)
4−ブロモ−3−メチルベンジルアミン
ジエチルエーテル(30mL)中のLiAlH4(0.68g)を4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(15mmol)で処理し、2時間還流した。混合物を0℃まで冷却し、水(0.7mL)、20%NaOH(0.5mL)、及び水(2.5mL)で順次処理した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで数回洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例244A)
4−ブロモ−3−メチルベンジルアミン
ジエチルエーテル(30mL)中のLiAlH4(0.68g)を4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(15mmol)で処理し、2時間還流した。混合物を0℃まで冷却し、水(0.7mL)、20%NaOH(0.5mL)、及び水(2.5mL)で順次処理した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで数回洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例244B)
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例245)
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例246)
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例246A)
2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例244Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例244Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例246B)
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例247)
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例247A)
2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例244Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例244Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例247B)
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例248)
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル
THF(160mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(12.75mL,2M,25.5mmol)を−78℃で窒素下にTHF(5mL)中の5−イソキノリニル酢酸エチル(5.00g,23.2mmol)で処理した。30分間−78℃で撹拌後に混合物をHMPA(5.2mL)とヨウ化メチル(1.62mL,25.5mmol)で処理した。30分間−78℃で撹拌後に混合物を1時間かけて0℃まで昇温させた後、飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチした。混合物を容量〜10mLまで減圧濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水洗(100mL×5)し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル
THF(160mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(12.75mL,2M,25.5mmol)を−78℃で窒素下にTHF(5mL)中の5−イソキノリニル酢酸エチル(5.00g,23.2mmol)で処理した。30分間−78℃で撹拌後に混合物をHMPA(5.2mL)とヨウ化メチル(1.62mL,25.5mmol)で処理した。30分間−78℃で撹拌後に混合物を1時間かけて0℃まで昇温させた後、飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチした。混合物を容量〜10mLまで減圧濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水洗(100mL×5)し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例249)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
(実施例249A)
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル(1.00g,4.36mmol)をNaOH(25%,20mL)中で85℃に1時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、HClで約pH1まで酸性化し、濃縮して乾燥残渣とした。固体をCHCl3:イソプロピルアルコール(3:1,50mL×4)で抽出した。抽出相を合わせて濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル(1.00g,4.36mmol)をNaOH(25%,20mL)中で85℃に1時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、HClで約pH1まで酸性化し、濃縮して乾燥残渣とした。固体をCHCl3:イソプロピルアルコール(3:1,50mL×4)で抽出した。抽出相を合わせて濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例249B)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例250)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例251)
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例252)
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例253)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例254)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例255)
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例256)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
5−イソキノリニル酢酸の代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
5−イソキノリニル酢酸の代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例257)
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例258)
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジメチルベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジメチルベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例259)
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジメチルベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジメチルベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例260)
N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,3−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,3−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例261)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例262)
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例263)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例264)
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,5−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,5−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例265)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例266)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例267)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例268)
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチル
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチル
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例269)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
(実施例269A)
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例269B)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例270)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例271)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例272)
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例273)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例274)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチル
5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチル
5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例275)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
(実施例275A)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
(実施例275A)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例275B)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例276)
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチル
ヨウ化メチルの代わりに(S)樟脳スルホニルオキサジリジン(2当量)を使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチル
ヨウ化メチルの代わりに(S)樟脳スルホニルオキサジリジン(2当量)を使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例277)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例277A)
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりにヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりにヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例277B)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンとヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンとヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例278)
N−(4−tert−ブチル−3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチル−3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例279)
1−エチル2−(5−イソキノリニル)琥珀酸4−tert−ブチル
ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸tert−ブチルを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−エチル2−(5−イソキノリニル)琥珀酸4−tert−ブチル
ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸tert−ブチルを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例280)
4−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
4−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
(実施例280A)
4−tert−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸
1−エチル2−(5−イソキノリニル)琥珀酸4−tert−ブチル(1.00g,3.04mmol)とLiOH(0.29g)をMeOH:H2O(3:1,20mL)中で室温にて5時間撹拌した。溶液をH3PO4水溶液(0.1M,30mL)に注入し、CHCl3:IPA(3:1,30mL×3)で抽出した。抽出相を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
4−tert−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸
1−エチル2−(5−イソキノリニル)琥珀酸4−tert−ブチル(1.00g,3.04mmol)とLiOH(0.29g)をMeOH:H2O(3:1,20mL)中で室温にて5時間撹拌した。溶液をH3PO4水溶液(0.1M,30mL)に注入し、CHCl3:IPA(3:1,30mL×3)で抽出した。抽出相を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例280B)
4−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンと4−tert−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンと4−tert−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例281)
酢酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
CH2Cl2(1mL)中の実施例277Bの生成物(100mg,0.287mmol)とDMAP(59mg,0.480mmol)を無水酢酸(38μL)で処理した。30分間撹拌後に混合物をCH2Cl2(5mL)で処理し、相分離した。有機層を水洗(10mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。
酢酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
CH2Cl2(1mL)中の実施例277Bの生成物(100mg,0.287mmol)とDMAP(59mg,0.480mmol)を無水酢酸(38μL)で処理した。30分間撹拌後に混合物をCH2Cl2(5mL)で処理し、相分離した。有機層を水洗(10mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例282)
メタンスルホン酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
ピリジン(5mL)中の実施例277Bの生成物(1.00g,2.87mmol)を塩化メタンスルホニル(5.56μL,7.17mmol)で処理した。30分間撹拌後に混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水洗(50mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
メタンスルホン酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
ピリジン(5mL)中の実施例277Bの生成物(1.00g,2.87mmol)を塩化メタンスルホニル(5.56μL,7.17mmol)で処理した。30分間撹拌後に混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水洗(50mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例283)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)−2−メトキシアセトアミド
THF(2mL)中の実施例277Bの生成物(100mg,0.287mmol)をNaH(95%,8.7mg,0.344mmol)で処理した。室温で20分間撹拌後に混合物をヨウ化メチル(1.2当量,21.4μL)で処理し、1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(10mL)を加えた。有機層を水洗(5mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)−2−メトキシアセトアミド
THF(2mL)中の実施例277Bの生成物(100mg,0.287mmol)をNaH(95%,8.7mg,0.344mmol)で処理した。室温で20分間撹拌後に混合物をヨウ化メチル(1.2当量,21.4μL)で処理し、1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(10mL)を加えた。有機層を水洗(5mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例284)
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−クロロ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
トルエン(10mL)中の実施例182の生成物(300mg,0.704mmol)をBu4NCl(458mg,1.408mmol)で処理し、100℃に12時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水洗(50mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−クロロ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
トルエン(10mL)中の実施例182の生成物(300mg,0.704mmol)をBu4NCl(458mg,1.408mmol)で処理し、100℃に12時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水洗(50mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
(実施例285)
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
5−アミノイソキノリン(0.50g,3.47mmol)と3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸(3.47mmol)を密閉チューブで混合し、撹拌下に175℃に16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、フラスコに移し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて摩砕し、濾過すると、標記化合物が得られた。
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
5−アミノイソキノリン(0.50g,3.47mmol)と3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸(3.47mmol)を密閉チューブで混合し、撹拌下に175℃に16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、フラスコに移し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて摩砕し、濾過すると、標記化合物が得られた。
(実施例286)
N−5−イソキノリニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例287)
3−(4−イソプロピルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−イソプロピルフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(4−イソプロピルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−イソプロピルフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例288)
N−5−イソキノリニル−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに2−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに2−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例289)
3−(3,4−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例290)
3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例291)
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例292)
3−(4−tert−ブチルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−tert−ブチルフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(4−tert−ブチルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−tert−ブチルフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例293)
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例294)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例294A)
8−ブロモ−5−イソキノリンアミン
6,8−ジブロモ−5−イソキノリンアミン
滴下漏斗、撹拌棒、注射針、焼結ガラスチューブを取付けた3頚フラスコで5−アミノイソキノリン(5.50g,38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g,113mmol)を混合し、80℃に加熱した。混合物に焼結ガラス漏斗から臭素(3.04g,19.05mmol)を滴下した。80℃で2時間撹拌後、懸濁液に砕氷を少量ずつ加え、溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)により精製すると、各標記化合物が得られた。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例294A)
8−ブロモ−5−イソキノリンアミン
6,8−ジブロモ−5−イソキノリンアミン
滴下漏斗、撹拌棒、注射針、焼結ガラスチューブを取付けた3頚フラスコで5−アミノイソキノリン(5.50g,38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g,113mmol)を混合し、80℃に加熱した。混合物に焼結ガラス漏斗から臭素(3.04g,19.05mmol)を滴下した。80℃で2時間撹拌後、懸濁液に砕氷を少量ずつ加え、溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)により精製すると、各標記化合物が得られた。
(実施例294B)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(5mL,1:4)中の8−ブロモ−5−イソキノリンアミン(120mg,0.52mmol)をTHF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg,0.52mmol)で処理した。16時間室温で撹拌後に混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥すると、標記化合物が得られた。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(5mL,1:4)中の8−ブロモ−5−イソキノリンアミン(120mg,0.52mmol)をTHF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg,0.52mmol)で処理した。16時間室温で撹拌後に混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥すると、標記化合物が得られた。
(実施例295)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用し、実施例294Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用し、実施例294Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例296)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用し、実施例294Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用し、実施例294Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例297)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例297A)
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)と塩化チオニル(5.00g,3.1mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g,19.4mmol)を80℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)と塩化チオニル(5.00g,3.1mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g,19.4mmol)を80℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例297B)
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃のアセトン(9mL)中の実施例297Aの生成物(4.00g,19.4mmol)に水(9mL)中のアジ化ナトリウム(1.27g)を15分間かけて滴下した。30分間0℃で撹拌後に混合物をトルエン(20mL)で抽出した。トルエン溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を1時間加熱還流した。溶液を冷却して減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃のアセトン(9mL)中の実施例297Aの生成物(4.00g,19.4mmol)に水(9mL)中のアジ化ナトリウム(1.27g)を15分間かけて滴下した。30分間0℃で撹拌後に混合物をトルエン(20mL)で抽出した。トルエン溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を1時間加熱還流した。溶液を冷却して減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例297C)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例298)
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例299)
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例299A)
2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例299B)
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した
(実施例300)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例300A)
5−ニトロ−3−イソキノリノール
0℃の濃H2SO4(20mL)中の3−ヒドロキシイソキノリン(1.09g,7.53mmol)に濃H2SO4(5mL)中のNaNO3(0.71g,8.34mmol)を15分間かけて滴下した。90分間撹拌後に混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、氷−NH4Cl混合物に注ぎかけ、pHを50%NaOH溶液で7〜8に調整した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥すると、標記化合物が得られた。構造分析の結果、分離していない5−ニトロ異性体と7−ニトロ異性体の2:1混合物であることが判明した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例300A)
5−ニトロ−3−イソキノリノール
0℃の濃H2SO4(20mL)中の3−ヒドロキシイソキノリン(1.09g,7.53mmol)に濃H2SO4(5mL)中のNaNO3(0.71g,8.34mmol)を15分間かけて滴下した。90分間撹拌後に混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、氷−NH4Cl混合物に注ぎかけ、pHを50%NaOH溶液で7〜8に調整した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥すると、標記化合物が得られた。構造分析の結果、分離していない5−ニトロ異性体と7−ニトロ異性体の2:1混合物であることが判明した。
(実施例300B)
酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル
無水酢酸(40mL)中の5−ニトロ−3−イソキノリノール(3.40g,17.9mmol)を酢酸(5mL)とピリジン(5mL)で処理し、120℃に2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。
酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル
無水酢酸(40mL)中の5−ニトロ−3−イソキノリノール(3.40g,17.9mmol)を酢酸(5mL)とピリジン(5mL)で処理し、120℃に2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。
(実施例300C)
酢酸5−アミノ−3−イソキノリニル
1,4−ジオキサン(20mL)中の酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル(50mg,0.21mmol)をラネーニッケル粉(85mg)で処理し、バルーンを介して水素雰囲気に16時間暴露した。混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに使用した。
酢酸5−アミノ−3−イソキノリニル
1,4−ジオキサン(20mL)中の酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル(50mg,0.21mmol)をラネーニッケル粉(85mg)で処理し、バルーンを介して水素雰囲気に16時間暴露した。混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに使用した。
(実施例300D)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
トルエン:THF(5:1,5mL)中の酢酸5−アミノ−3−イソキノリニルを1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(105mg)で処理した。1時間撹拌後に混合物を減圧濃縮し、残渣をMeOH(20mL)に溶かし、K2CO3(4当量)で処理し、16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2と水に分配した。水相を分離し、pHをHClで約6に調整した。酸性化した溶液を濾過し、フィルターケーキを乾燥した。固体を逆相クロマトグラフィー(TFAを溶離液に使用)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
トルエン:THF(5:1,5mL)中の酢酸5−アミノ−3−イソキノリニルを1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(105mg)で処理した。1時間撹拌後に混合物を減圧濃縮し、残渣をMeOH(20mL)に溶かし、K2CO3(4当量)で処理し、16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2と水に分配した。水相を分離し、pHをHClで約6に調整した。酸性化した溶液を濾過し、フィルターケーキを乾燥した。固体を逆相クロマトグラフィー(TFAを溶離液に使用)により精製すると、標記化合物が得られた。
(実施例301)
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
(実施例301A)
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル
シアン化銅(I)(14.1g)と2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(3.00g,13.3mmol)を無水DMSO(70mL)中で混合し、180℃に2時間加熱し、冷却し、NH4OH(3M)に注入した。次に混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、水洗(1×200mL)し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル
シアン化銅(I)(14.1g)と2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(3.00g,13.3mmol)を無水DMSO(70mL)中で混合し、180℃に2時間加熱し、冷却し、NH4OH(3M)に注入した。次に混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、水洗(1×200mL)し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
(実施例301B)
[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミン
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリルを使用し、実施例172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミン
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリルを使用し、実施例172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例301C)
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例302)
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例303)
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例304)
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例305)
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例306)
N−5−イソキノリニル−N’−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロパンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロパンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(実施例307)
N−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
当然のことながら、以上の詳細な説明と実施例は単なる例証に過ぎず、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲とその等価物のみにより定義される。開示した態様の種々の変更及び変形が当業者に自明である。このような変更及び変形は本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び/又は使用法に関するものを無制限に含み、本発明の精神と範囲から逸脱せずに実施することができる。
Claims (84)
- 式(I):
−−−は不在又は単結合であり;
X1はN及びCR1から構成される群から選択され;
X2はN及びCR2から構成される群から選択され;
X3はN、NR3、及びCR3から構成される群から選択され;
X4は結合であるか又はN及びCR4から構成される群から選択され;
X5はN及びCから構成される群から選択され;
但し、X1、X2、X3、及びX4の少なくとも1個はNであり;
Z1はO、NH、及びSから構成される群から選択され;
Z2は結合であるか又はNH及びOから構成される群から選択され;
Lはアルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mとnは各々独立して0〜6であり;
RYは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R1、R3、R5、R6及びR7は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル及び(NZAZB)スルホニルから構成される群から選択され、前記式中、ZA及びZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R2及びR4は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−、及び(NZAZB)C(=NH)NH−から構成される群から選択され;
RAは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
RBはアルキル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R8aは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bはX5がNである場合には不在であり又はR8bはX5がCである場合には水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、及びヒドロキシから構成される群から選択され;
R9は水素、アリール、シクロアルキル、及び複素環から構成される群から選択される]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。 - −−−が単結合であり;
X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
X3がNであり;
X4がCR4である請求項1に記載の化合物。 - X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(2,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−クロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素;
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−クロロ−4−メチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(3−メチルフェニル)エチル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素;
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(2−メチルフェニル)エチル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,5−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]尿素;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素;
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素;
[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチルアミン;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素;
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル;
5−({[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル;
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素;
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−(3−メチルベンジル)尿素;
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−ベンズヒドリル−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
(+)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−[1−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]尿素;
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(2−ピリジニル)ベンジル]尿素;
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−{(1S)−1−[4−(1−アゼパニル)フェニル]エチル}−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素;
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素;
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−エチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素;
N−(4−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(4−イソプロピルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素;
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;及び
N−[2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素から構成される群から選択される請求項4に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールがアリールオキシで置換されている請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールがアリールオキシで置換されたフェニルであり、前記アリールオキシが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェノキシであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−フェノキシベンジル)尿素;及び
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェノキシベンジル)尿素から構成される群から選択される請求項7に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールがナフチルである請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素である請求項9に記載の化合物。
- X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がシクロアルキルである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がシクロアルキルであり、前記シクロアルキルがアダマンタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、及びシクロヘキシルから構成される群から選択され、前記シクロアルキルが水素及びアルキルから構成される群から選択される1又は2個の置換基で置換されており;
ZA及びZBが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−(1−アダマンチルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(シクロヘキシルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;及び
N−5−イソキノリニル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}尿素から構成される群から選択される請求項12に記載の化合物。 - X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9が複素環である請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9が複素環であり、前記複素環が水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたピリジニルであり;
ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素である請求項15に記載の化合物。
- X5がNであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
R8bが不在であり;
R9が水素である請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9が水素である請求項2に記載の化合物。 - N−ヘキシル−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−ペンチル尿素;及び
N−5−イソキノリニル−N’−オクチル尿素から構成される群から選択される請求項18に記載の化合物。 - X5がNであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがシクロアルキレンであり;
R8bが不在であり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがシクロアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]尿素である請求項21に記載の化合物。
- X5がNであり;
Z1がOであり;
Z2が結合であり;
Lがシクロアルキレンであり;
R8bが不在であり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2が結合であり;
Lがシクロアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−5−イソキノリニル−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミドである請求項24に記載の化合物。
- X5がNであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;
R8bが不在であり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;
mが0〜2であり;
nが0〜2であり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−(2−フェノキシエチル)尿素;及び
N−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N’−5−イソキノリニル尿素から構成される群から選択される請求項27に記載の化合物。 - X5がNであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
LがN(RY)であり;
R8bが不在であり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
LがN(RY)であり;
mが2〜4であり;
nが0であり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−5−イソキノリニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキサミドである請求項30に記載の化合物。
- X5がNであり;
R1、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;
R8bが不在であり;
R2が水素及びアルキルから構成される群から選択され;
Z1がOであり;
Z2が結合であり;
Lが
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - 4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−イソキノリン−5−イルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(3−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
N−5−イソキノリニル−3−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(2,3−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(3,4−ジシクロフェニル)−N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−1−ピペラジンカルボキサミド;
N−5−イソキノリニル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(4−ブロモフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミドから構成される群から選択される請求項33に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5及びR6が各々水素であり;
R7が(CF3)2(HO)C−であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素である請求項35に記載の化合物。
- X5がNであり;
Z1がOであり;
Z2がOであり;
Lがアルキレンであり;
R8bが不在であり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8aが各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がOであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合。 - イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル;
イソキノリン−5−イルカルバミン酸2−(3−ブロモフェニル)エチル;
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル;
5−イソキノリニルカルバミン酸4−メチルベンジル;
5−イソキノリニルカルバミン酸4−ブロモベンジル;
5−イソキノリニルカルバミン酸2−(4−クロロフェニル)エチル;及び
5−イソキノリニルカルバミン酸2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルから構成される群から選択される請求項38に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
Z1がOであり;
Z2がOであり;
Lがアルキレンであり;
R8bが不在であり;
R9がアリールであり、前記アリールがナフチルである請求項2に記載の化合物。 - イソキノリン−5−イルカルバミン酸1−ナフチルメチルである請求項40に記載の化合物。
- X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2が結合であり;
Lがアルケニレンであり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2が結合であり;
Lがアルケニレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - (2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド;
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ブテンアミド;
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド;
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−2−ブテンアミド;
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−3−ブテンアミド;
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド;
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド;
N−5−イソキノリニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド;
3−(4−イソプロピルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;
3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;3−(4−tert−ブチルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;及び
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニルアクリルアミドから構成される群から選択される請求項43に記載の化合物。 - X5がCであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9が複素環である請求項2に記載の化合物。 - X5がCであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素であり;
R8bが水素であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9が複素環であり、前記複素環がイミダゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、及びチエニルから構成される群から選択され、前記複素環が水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、オキソ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており;
ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - 2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アセトアミド;
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アセトアミド;及び
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(3−ピリジニル)エチル]アセトアミドから構成される群から選択される請求項46に記載の化合物。 - X5がCであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;
R9が水素である請求項2に記載の化合物。 - X5がCであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素であり;
R8bが水素であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lが−(CH2)mO(CH2)n−であり、前記式中、左端はZ2に結合しており、右端はR9に結合しており;
mが0〜4であり;
nが0〜4であり;
R9が水素であり;
ZA及びZBが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−(3−ブトキシプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミドである請求項49に記載の化合物。
- X5がCであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールである請求項2に記載の化合物。 - X5がCであり;
R1、R6、R7、R8a及びR8bが各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - 2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド;
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−ベンジル−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド;
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;及び
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミドから構成される群から選択される請求項52に記載の化合物。 - X5がCであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bがアルキルであり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド;
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタンアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ブタンアミド;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド;及び
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミドから構成される群から選択される請求項54に記載の化合物。 - X5がCであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素であり;
R8bがアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン、及びヒドロキシから構成される群から選択され;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZA、ZB、ZC、及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−(4−tert−ブチル−3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
4−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル;
酢酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル;
メタンスルホン酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル;
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)−2−メトキシアセトアミド;及び
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−クロロ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミドから構成される群から選択される請求項56に記載の化合物。 - X5がCであり;
R1、R6及びR7が各々水素であり;
R2及びR4が独立して水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び−NZAZBから構成される群から選択され;
R5が水素及びハロゲンから構成される群から選択され;
R8aが水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bが水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、及びヒドロキシから構成される群から選択され;
Z1がOであり;
Z2がOであり;
Lがアルキレンであり;
R9が水素であり;
ZA及びZBが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項2に記載の化合物。 - 5−イソキノリニル酢酸エチル;
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル;
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチル;
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチル;
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチル;及び
1−エチル2−(5−イソキノリニル)琥珀酸4−tert−ブチルから構成される群から選択される請求項58に記載の化合物。 - −−−が単結合であり;
X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
X3がNであり;
X4がNである請求項1に記載の化合物。 - X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールである請求項60に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8bが不在であり;
R2がアルキル及びハロゲンから構成される群から選択され;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項60に記載の化合物。 - N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素である請求項62に記載の化合物。
- −−−が単結合であり;
X1がCR1であり;
X2がNであり;
X3がCR3であり;
X4がCR4である請求項1に記載の化合物。 - X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールである請求項64に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R3、R4、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項64に記載の化合物。 - N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;及び
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−8−イル尿素から構成される群から選択される請求項66に記載の化合物。 - −−−が不在であり;
X1がCR1であり;
X2がCR2であり;
X3がNであり;
X4が結合である請求項1に記載の化合物。 - X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールである請求項68に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項68に記載の化合物。 - N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素;
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素;及び
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素から構成される群から選択される請求項70に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1及びR2が各々独立してアルキルであり;
R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項68に記載の化合物。 - N−(4−ブロモベンジル)−N’−(2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)尿素である請求項72に記載の化合物。
- X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がOであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールである請求項68に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R2、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R3が水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がOであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項68に記載の化合物。 - 1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル;及び
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルから構成される群から選択される請求項75に記載の化合物。 - −−−が不在であり;
X1がCR1であり;
X2がNであり;
X3がNR3であり;
X4が結合である請求項1に記載の化合物。 - X5がNであり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールである請求項77に記載の化合物。 - X5がNであり;
R1、R5、R6及びR7が各々水素であり;
R8bが不在であり;
Z1がOであり;
Z2がNHであり;
Lがアルキレンであり;
R9がアリールであり、前記アリールが水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZCZDから構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される請求項77に記載の化合物。 - N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;及び
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素から構成される群から選択される請求項79に記載の化合物。 - 治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物。
- 治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む、治療を要する宿主哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ1(VR1)受容体を阻害することにより改善される疾患の治療方法。
- 治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む、治療を要する宿主哺乳動物における膀胱過活動の治療方法。
- 治療有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む、治療を要する宿主哺乳動物における尿失禁の治療方法。
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