MXPA05002862A - Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos del receptor de canna binoide-cb1. - Google Patents

Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos del receptor de canna binoide-cb1.

Info

Publication number
MXPA05002862A
MXPA05002862A MXPA05002862A MXPA05002862A MXPA05002862A MX PA05002862 A MXPA05002862 A MX PA05002862A MX PA05002862 A MXPA05002862 A MX PA05002862A MX PA05002862 A MXPA05002862 A MX PA05002862A MX PA05002862 A MXPA05002862 A MX PA05002862A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
disorders
substituted
triazole
unbranched
Prior art date
Application number
MXPA05002862A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuivenberg Herman H Van
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of MXPA05002862A publication Critical patent/MXPA05002862A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se relaciona con un grupo de derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, con metodo para la preparacion de sus compuestos y con composiciones farmaceuticas que contienen por lo menos uno de estos compuestos como un ingrediente activo; estos derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-carbozamida son potentes agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas del receptor de cannabinoide-CB1, util para el tratamiento de trastornos que involucran neurotransmision cannabinoide; los compuestos tienen la formula general (I), en donde R y R1-R3 tiene dos significados dados en la especificacion.

Description

DERIVADOS DE 1 H-1.2.4-TRIAZOL-3-CARBOXAMIDA COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE CANNABINQIDE-CB1 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con un grupo de derivados de 1 H-1 ,2,4-triazol, con métodos para la preparación de los compuestos y con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como un ingrediente activo. Estos derivados de 1 H-1 ,2,4-triazol-carboxamida son potentes agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas del receptor de cannabinoide-CBL útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como para otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de cannabinoide-CB!. Se han descrito derivados de 1 ,5-diaril-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida en EP 0346620 y GB 2120665 como herbicidas. Recientemente se describieron 1 ,2,4-triazoles como agonistas y antagonistas potenciales de los receptores del cannabinoide-CBi y -CB2 (Jagerovic, N. et al., Drugs Fut. 2002, 27 (Suppl. A): XVIIth Int. Symp. On Medicinal Chemistry, P284). Ahora sorprendentemente se ha descubierto que derivados conocidos y novedosos de 1 ,5-diaril-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula (I), así como con profármacos, sales y estereoisómeros de la misma, son potentes antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales del receptor de cannabinoide CB-i: (I) en donde R y Ri representan independientemente un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, cuyos grupos pueden ser sustituidos con 1-4 sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo ramificado o no ramificado de alquilo de (C -3) o alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquilamino de (Ci_2), mono- o dialquilamido de (Ci.2), alcoxicarbonilo de (C-i-3), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo de (C-i-3), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo de (C -3), monoalquilaminosulfonilo de (Ci-3) y acetilo, - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-8 o cicloalquilalquilo de C-|.8 ramificado o no ramificado o un grupo fenilo, bencilo o fenetilo cuyos anillos aromáticos se pueden sustituir con 1-4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R2 representa un grupo piridilo o tienilo, - F¾3 representa alquilo de C e. alcoxi de Ci_8, cicloalquilo de C3-8, bicicloalquilo de C5-10, tricicloalquilo de C6-io, alquenilo de C3-8, cicloalquenilo de C5.8 ramificado o no ramificado, cuyos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), cuyos grupos pueden ser sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo etinilo o 1 -3 átomos de fluoro, ó R3 representa un grupo fenilo, bencilo o fenetilo cuyos anillos aromáticos pueden ser sustituidos con 1 -4 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, o R3 representa un grupo piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazínilo, triazinilo o tienilo cuyos anillos heteroaromáticos pueden sustituirse con 1-2 sustituyentes X, en donde X tiene el significado indicado anteriormente, ó R3 representa un grupo NR4R5 en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterociclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterociclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O ó S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo radical heterociclico puede sustituirse con un grupo alquilo de Ci-3l hidroxi o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de fluoro, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical heterociclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, cuyos grupo heterociclico contienen uno o dos heteroátomos del grupo N, O ó S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo radical heterociclico puede ser sustituido con un grupo alquilo de C-i-3, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de fluoro. D. Clerin y J. P. Fleury en Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 1-2, Pt. 2, 211-217 describen un grupo de cuatro derivados de 1 ,5-diaril-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida en los cuales el átomo N de amida es parte de un grupo piperidinilo o morfolinilo insustituido. M. H. Elnagdi et al. en Heteroatom Chem., 1995, 6, 589-592 describe 1 -(4-metilfenil)-5-fenil-N-(2-piridil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. A. H. Harhash et al. en Indian J. Chem., 1976, 14B, 268-272 describe un grupo de cuatro 1 ,5-diaril-N-(2-piridil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamidas. Debido a la potente actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor de cannabinoide-CB1 f los compuestos de la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia a fármacos, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, apoplejía, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, trauma craneocerebral, apoplejía, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis de placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares. La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores del cannabinoide CBi se determinó utilizando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO), en las cuales el receptor de cannabinoide CBi humano se transfectó de manera estable en conjunción con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular preparada recientemente con el ligando [3H], con o sin la adición de compuestos de la invención, se llevó a cabo la separación del ligando unido y libre mediante la filtración sobre filtros de fibra de vidrio. Se midió la radioactividad sobre el filtro mediante un conteo de centelleo líquido. Se determinó la actividad antagonista, agonista o agonista parcial del receptor de cannabinoide CBi de los compuestos de la invención mediante estudios funcionales utilizando el receptor de CB^ humano clonado en células de ovario de hámster chino (CHO). Se cultivaron células CHO en un medio de cultivo DMEM, adicionado con suero de ternera fetal inactivado por calor al 10%. Se aspiró y reemplazó el medio por DMEM, sin suero de ternera fetal, pero que contenía ácido [3H]-araquidónico y se incubó de la noche a la mañana en una estufa para cultivo celular (5% CO2/95% aire; 37°C; atmósfera saturada con agua). Durante este período se incorporó el ácido [3H]-araquidónico en fosfolípidos de membrana. El día de la prueba, se aspiró el medio y se lavaron las células tres veces utilizando 0.5 mi de solución salina regulada con fosfato, que contenía 0.2% de albúmina de suero bovino. La estimulación del receptor de CBi mediante WIN 55,212-2 llevó a la activación de PLA2 seguido por la liberación de ácido [3H]-araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 se antagonizó dependiendo de la concentración mediante los antagonistas del receptor de CBi. Se puede determinar la actividad agonista o agonista parcial del cannabinoide de los compuestos de la invención de conformidad con los métodos publicados, como la evaluación de efectos cannabiniméticos in vivo (Willey, J. L; Jefferson, R. G; Grier, M. C; Mahadevan, A.; Razdan, R. K.; Martin, B. R. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001 , 296 1013). La invención se relaciona tanto con racematos, mezclas de diastereisómeros y los estereoisómeros individuales de los compuestos que tiene fórmula (I). También pertenecen a la invención los profármacos, es decir, los compuestos que, cuando se administran a humanos mediante cualquier ruta conocida, se metabolizan a compuestos que tienen fórmula (I). En particular esta invención se relaciona con compuestos con grupos amino o hidroxi primarios o secundarios. Dichos compuestos pueden reaccionar con ácidos orgánicos para generar compuestos que tienen fórmula (I), en donde está presente un grupo adicional que se elimina fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero sin restricción a la amidina, enamina, una base Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de 0-(carbamato de aciloximetileno), carbamato, éster, amida o enaminona. Un profármaco es un compuestos inactivo el cual, cuando se absorbe, se convierte en una forma activa (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.; F.D. King, p. 216). Se pueden transformar los compuestos de la invención en formas adecuadas para la administración mediante procedimientos usuales utilizando sustancias auxiliares y/o materiales portadores líquido o sólidos. Las rutas sintéticas adecuadas de los compuestos de la invención son los siguientes: Ruta sintética A Paso 1 La hidrólisis del éster de un compuesto que tiene la fórmula (II) en donde R6 representa un grupo alquilo de (C1-4) ramificado o no ramificado o un grupo bencilo, genera un compuesto que tiene la fórmula (III) en donde R y Ri tienen los significados descritos anteriormente. Los compuestos de la invención que tienen la fórmula (II), en donde R6 representa un grupo alquilo de (C-1.4) ramificado o no ramificado o grupo bencilo se puede lograr de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo: a) Sawdey, G. W. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1955 b) Czollner, L. Et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1990, 323, 225 c) Eicher, T. and Hauptman, S. The Chemistry of Heterocycles, Thieme Verlag, Stuttgart, 1995 (ISBN 313 10051 1 4), p. 208-212.
Paso 2 La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) con un compuesto que tiene la fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tienen los significados como se describió anteriormente vía métodos de activación y de acoplamiento como la formación de un éster activo, o en la presencia de un agente reactivo de acoplamiento como DCC, HBTU, BOP, CIP (hexafluorofosfato 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio) o PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolid¡no)fosfonio). Se describen métodos de activación y acoplamiento de este tipo en a) M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlang, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318); c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett (1997), 38, 4853-4856). Esta reacción genera un derivado de 1 H-1 ,2,4-triazol que tiene la fórmula (I).
Ruta sintética B Se hace reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un agente de halogenación como cloruro de tionilo (SOCI2) o cloruro de oxalilo. Esta reacción genera el cloruro de carbonilo correspondiente (cloruro ácido) (IV).
La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (IV) con un compuesto que tiene la fórmula R2R3NH en donde R2 y R3 tienen los significados que se describieron anteriormente genera un derivado de 1 H-1 ,2,4-triazol que tiene la fórmula (I).
Ruta sintética C Un compuesto que tiene la fórmula (II) se hace reaccionar en una reacción de amidación con un compuesto que tiene la fórmula R2R3NH, en donde R2 y R3 tienen los significados que se describen en la presente anteriormente para generar un derivado de 1 H-1 ,2,4-triazol que tiene la fórmula (I). Se pueden promover dichas reacciones de amidación mediante el uso de trimetilaluminio AI(CH8)3 (Para más información sobre conversión de ésteres a amidas mediadas por aluminio ver: J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993).
EJEMPLO 1 Parte A A una solución agitada de clorhidrato de dimetil aminomalonato (25 g, 0.136 mmoles) en diclorometano (200 ml_) se añadió trietilamina (41.4 ml_, 2.2 equivalentes molares) a 0°C. Se añade lentamente cloruro de 4-clorobenzoílo (23.3 g, 0.136 moles) y la solución resultante se deja reposar a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Se añade agua y se separa la capa orgánica. Se extrae la capa de agua dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas recolectadas se lavan con agua, se secan sobre MgSC>4, se filtran y concentran in vacuo. El residuo se recristaliza a partir de metanol (400 mL) para generar 2-(4-clorobenzoilamino)malonato de dimetilo (30.5 g, 79% de rendimiento). Punto de fusión: 146-148°C 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 3.86 (s, 6H), 5.38 (d, J=6 Hz, 1 H), 7.15 (br d, J ~ 6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8 Hz, 2H).
Parte B: A una suspensión agitada de 2,4-dicloroanilina (19.44 g, 0.12 moles) en HCI concentrado (25 mL) y ácido acético (75 mL) a 0°C se añade una solución de NaNOí (9.0 g, 0.13 moles) en agua (50 mL) y la solución resultante se agita durante 15 minutos. Se añade lentamente una solución de 2-(4-clorobenzoilamino)-malonato de dimetilo (28.55 g, 0.10 moles) en acetona (200 mL) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 0°C. Se añade lentamente una solución de K2CO3 (120 g) en agua (200 mL) y la mezcla negra resultante se agita durante 30 minutos a 0°C. La mezcla se extrae 3 veces con EtOAc. Los orgánicos recolectados se lavan con agua, aHC03 acuoso y agua, respectivamente, se secan sobre gS04, se filtran y concentran in vacuo. El residuo se disuelve en metanol (500 mL) y se añade una solución de sodio (1 g) en metanol (75 mL). La mezcla agitada resultante se deja reposar de la noche a la mañana a temperatura ambiente y se enfría en un refrigerador. El precipitado que se forma se recolecta mediante filtración y se lava con metanol para general 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (1 1.4 g, 30% de rendimiento). Punto de fusión 153-154°C 1H RMN (200 MHz, CDCI3): d 4.07 (s, 3H), 7.28-7.60 (m, 7H).
Parte C: A una suspensión agitada de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo (1 1.3 g, 0.0295 moles) en metanol (100 mL) se añade KOH (solución acuosa al 45%, 7.5 mL) y la mezcla resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentra in vacuo y se añaden agua (150 mL) y HCI concentrado. El precipitado amarillo se recolecta mediante filtración, se lava con agua y se seca in vacuo para generar ácido 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4- diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico (10.0 g, 92% de rendimiento). Punto de fusión 141-144°C (descomposición).
Parte D A una solución agitada de ácido 5-(clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)- 1 H-1 ,2-4-triazol-3-carboxílico (1.48 g, 4.0, mmoles) en acetonitrilo (20 mi) se añade sucesivamente diisopropiletilamina (DIPEA) (1.5 mi, 2.1 equivalentes molares), hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (1.66 g, 1.1 equivalentes molares) y 1-aminopiperidina (0.44 g, 1.1 equivalentes molares). Después de agitar de la noche a la mañana se añade una solución acuosa de NaHC03. La mezcla resultante se extrae tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran in vacuo para generar un aceite crudo (3.6 g). Este aceite es purificado adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; EtOAc/éter de petróleo (40-60°C) = 7/3 (v/v). El material purificado se trata con HCI etanólico (solución 1 M) para generar clorhidrato de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamída (1.50 g, 77% de rendimiento).
Punto de fusión: 238-240°C (descomposición). 1H-RMN (400 MHz, DNSO-d6): d 1.46-1.54 (m, 2H), 1 .78-1.85 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 4H), 7.50 (s, 4H), 7.70 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.85-7.87 (m, 1 H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1 H), (NH no visible). Análogamente se prepararon los ejemplos 2-18: 2. clorhidrato de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(pirrolidin-1-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión 248-255°C (descomposición). 3. 5-(4-clorofenil)-N-ciclohexil-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 186-188X. 4. N-t-butoxi-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 150-152°C. 5. 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-N-(n-pentil)-1 H-1 ,2,4-triazol- 3-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.92 (t, J=7 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.34 (dt, J=8 y 2 Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.54 (d, J=2 Hz, 1 H). 6. 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(morfolin-4-¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 184-186°C. 7. Clorhidrato de 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofen¡l)-N-(piperid¡n-1 -il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxam¡da. Punto de fusión: 234-237°C (descomposición). 8. Clorhidrato de 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(pirrolidin-1 -il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxam¡da. Punto de fusión: 234-236°C (descomposición). 9. 1 -(4-clorofenil)-N-ciclohexil-5-(2,4-diclorofenil)-1 H- ,2,4-thazol-3-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.14-1.81 (m, 8H), 2.02-2.10 (m, 2H), 4.00-4.1 1 (m, 1 H), 7.08 (br, d, J~7 Hz, 1 H), 7.26 (br, d, J - 8 Hz, 2H), 7.34 (br, d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2H). 10. N-t-butoxi-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.38 (s, 9H), 7.25 (br, d, J - 8 Hz, 2H), 7.35 (br, d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2H), 9.18 (br, s, 1 H). 11. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-d¡clorofenil)-N-(n-pentil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.91 (t, J=7 Hz, 3H), 1.35-1 .41 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 7.21 (br t, J ~ 7 Hz, 1 H), 7.26 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.34 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2H). 12. Clorhidrato de 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofen¡l)-N-(morfol¡n-4-¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxam¡da. Punto de fusión: 224-226°C. 13. 1-(2,4<lidorofenil)-5-(p¡riclin-2-¡l)-N-(piperid¡n-1-¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxam¡da. Punto de fusión: 191-193°C. 14. 5-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1 -il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 159-161°C. 15. 1 -[5-(2,4-diclorofenil)-1 -(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)carbonil]piperidina. Punto de fusión: 155- 56° C. 16. 1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-5-(piridin-3-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 2 9°C. 17. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(5,5,5-trifluoropentil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.63-1 .80 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, 2H), 3.54 (q, J ~ 7 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.34 (br d, J - 8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2H). 18. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(5-fluoropentil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 1.63-1.80 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, 2H), 3.54 (q, J ~ 7 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.34 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2H).
EJEMPL0 19 Parte A: Se preparó ácido 1 -(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 1 parte A-C al utilizar clorhidrato de dimetil aminomalonato, cloruro de 2,4-diclorobenzoílo y 4-cloroanilina como materiales de partida, respectivamente. Punto de fusión: 102-104°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.36 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.50 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8 Hz, 1 H), el protón OH es parte del pico de agua a d 3.4. Análogamente se preparó el ácido 1 -(clorofenil)-5-(2,5-d¡clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico utilizando clorhidrato de dimetil aminomalonato, cloruro de 2,5-diclorobenzoílo y 4-cloroanilina como materiales de partida, respectivamente. Punto de fusión: 183-188°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.41 (br, d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.52 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2 Hz, 1 H), el protón OH es parte de pico de agua a d3.5.
Parte B: A una solución agitada de ácido 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxílico (0.37 g, 1 .00 mmoles) en diclorometano (10 mi) se añade cloruro de oxalilo (0.254 g, 2.00 mmoles). La mezcla resultante se concentra in vacuo para generar cloruro de 1 -(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonilo crudo.
Parte C: Se disuelve cloruro de 1-(clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbonilo crudo en tetra h id rotura no (THF) (10 mi). Se añade 2,3-d¡hidro-1 H-inden-2-ilam¡na (0.40 g, 3.00 mmoles) y la solución resultante se agita durante 42 horas a 25°C. La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se purifica mediante cromatografía líquida preparativa para generar 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1 H-1 ,2.4-triazol-3-carboxamida pura (393 mg, 81 % de rendimiento). EM (ES+) 485.6. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.06 (dd, J=16 y 8 Hz, 2H), 3.21 (dd, J=16 y 8 hz, 2H), 4.71 -4.82 (m, 1 H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.39 (br d, J -~ 8 Hz, 2H), 7.52 (br d, J ~ 8 Hz, Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.93-8.97 (m, 1 H, NH). Se prepararon análogamente los ejemplos 20-43. 20. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(1 -etinilciclohexil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida.
EM (ESI+) 473.3. 21. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilciclohexil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 465.5. 22. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilciclohexil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 465.5. 23. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-ciclooctil-1 H-1 l2,4-triazo I -3-ca rboxa m id a . EM (ESI+) 477.3. 24. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(azepan-1-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 466.4. 25. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-cicloheptil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 465.5. 26. N-t-butil-1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 425.4. 27. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(1 ,1-dietilprop-2-in-1-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 461.5. 28. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-d¡clorofen¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 451.3. 29. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-d¡clorofem¡l)-N-exo-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxam¡da. EM (ESI+) 461.5. 30. 1 -(4-clorofen¡l)-5-(2,4-diclorofen¡l)-N-(4-(2-prop¡l)piperazin-1 -il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ESI+) 480.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1.00 (d. J=7 Hz, 6H), 2.46-2.56 (m, 4H), 2.72 (septeto, J=7 Hz, 1 H), 3.66-3.74 (m, 4H), 7.36 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.51 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.75 (d=8 Hz, 1 H). 31. 1 -(4-clorofen¡l)-5-(2,4-d¡clorofenil)-N-(hexahidrociclopenta[c]p¡rrol-2-(1 H)-¡I)-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-carboxamida. EM (ES+) 476.4 32. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-pentil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 435.5 33. 1-(4-clorofenil)-5-(2,4-d¡clorofenil)-N-(2,2-dimetilprop¡l)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 439.6. 34. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+)51 1.7. 35. r-[1-(4-clorofenil)-5-(2(4-diclorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)carbonil]-1 ,4'-bipiperidina. EM (ESI+) 520.5. 36. 1 -(4-clorofenil)-N-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 491.4. 37. 1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(1-etinilciclohexil)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 473.4. 38. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(2-metilciclohexil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 465.5. 39. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-(4-metilciclohexil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 465.6. 40. 1 -(4-clorofen¡l)-5-(2,5-diclorofen¡l)-N-c¡clooct¡l-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 477.3. 41. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N-cicloheptil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida.
EM (ES+) 465.6. 42. 1 -(4-clorofen¡l)-5-(2,5-diclorofen¡l)-N-ciclopent¡l-1 H-1 ,2.4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 435.5. 43. 1 -(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-N--(2,2-dimetilpropil)-1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carboxamida. EM (ES+) 439.6. Se dan en el cuadro a continuación los resultados de prueba farmacológica de un subconjunto de los compuestos de la invención, que se obtuvieron con los ensayos descritos anteriormente: Receptores del cannabinoide-CBí humano Afinidad in vú' ro Antagonismo in vitro Ejemplo Valor pK¡ Valor pA2 Ejemplo2 6.6 7.2 Ejemplo 3 6.9 8.7 Ejemplo 5 6.9 Ejemplo 9 7.4 8.2 Ejemplo 1 1 6.3

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de fórmula general (I) en donde R y Ri representan independientemente un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, cuyos grupos pueden ser sustituidos con 1-4 sustituyentes X, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo ramificado o no ramificado de alquilo de (Ci-3) o alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- o dialquilamino de (Ci-2), mono- o dialquilamido de (Ci-2), alcoxicarbonilo de (C-|.3), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo de (Ci-3), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo de (Ci_3), monoalquilaminosulfonilo de (Ci-3) y acetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de C 8 ramificado o no ramificado; R3 representa alcoxi de C2-8, cicloalquilo de C3.8, bicicloalquilo de C5-io, tricicloalquilo de C6-io, alquenilo de C4.8, cicloalquenilo de C5-8, ramificado o no ramificado, cuyos grupos pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S), cuyos grupos pueden ser sustituidos opcionalmente con un grupo hidroxi o 1 -3 átomos de fluoro, o R3 representa un grupo trifluoroalquilo de C3-8 o fluoroalquilo de C2-8, o R3 representa un grupo bencilo o fenetilo cuyos anillos aromáticos pueden ser sustituidos con 1-4 sustituyentes Y, que pueden ser los mismos o diferentes, a partir del grupo ramificado o no ramificado de alquilo de (Ci_3) o alcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, mono- o dialquilamino de alcoxicarbonilo de (Ci-3), trifluorometilsulfonilo, sulfamoílo, alquilsulfonilo de (C1-3), carboxilo, ciano, carbamoílo, dialquilaminosulfonilo de (Ci-3), monoalquilaminosulfonilo de (C1-3) y acetilo, o R3 representa un grupo 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo o tienilo cuyos anillos heteroaromáticos pueden ser sustituidos con 1-2 sustituyentes Y que tienen el mismo significado dado anteriormente, o R3 representa un grupo NR4R5 en donde R4 y 5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O ó S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo radical heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilo de d-3, hidroxi o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de fluoro, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterocíclico, monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, que tiene 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterocíclico contiene uno o dos heteroátomos del grupo N, O ó S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo radical heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilo de C1.3, hidroxi, piperidinilo o trifluorometilo ramificado o no ramificado o un átomo de fluoro, con la condición de que este radical heterocíclico no sea un grupo piperidinilo insustituido o grupo morfolinilo insustituido o grupo 2,2,6,6-tetraalquilpiperidinilo, y profármacos, estereoisómeros y sales de los mismos.
2.- Compuestos de formula general (I) en donde R y R1 independientemente representan un grupo fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, cuyos grupos se sustituyen con 1 -4 sustituyentes X, en donde x tienen el significado dado en la reivindicación 1 , R2 y R3 tienen los significados que se dan en la reivindicación 2, y profármacos, esterisomeros y sales de los mismos.
3.- Compuestos de fórmula general (I) en donde R y Ri independientemente representan un grupo fenilo cuyos grupos fenilos se sustituyen con 1-4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo, metoxi, halógeno, trifluorometilo o ciano o R y Ri independientemente representan un grupo fenilo, tienilo o piridilo, cuyo grupo fenilo se sustituye con 1-4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo metilo, metoxi, alógeno, triflorometilo o ciano, R2 tiene el significado que se da en la reivindicación 2, R3 representa un grupo NR4R5 en donde R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical heterocíclico, monocíclico o biciclico saturado o insaturado que tienen 4 a 10 átomos en el anillo, cuyo grupo heterocíclico contiene 1 o 2 heteroátomos del grupo N, O ó S, cuyos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes, cuyo radical heterocíclico puede ser sustituido con un grupo alquilo de C1-3, hidroxi o tiflurometilo ramificado o no ramificado o un átomo de fluoro, y profármacos, estereoisómeros y sales de los mismos.
4.- Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacológicamente efectiva de por lo menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3 como ingrediente activo.
5. - El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 -3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que involucran neurotransmisión cannabinoide.
6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde dichos trastornos son: psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia a fármacos, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, tremor, epilepsia, esclerosis múltiple, lesión cerebral traumática, apoplejía, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, trauma craneocerebral, apoplejía, lesión de la médula espinal, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis de placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, así como para el tratamiento de trastornos del dolor, incluyendo trastornos de dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náuseas, trastornos gastrointestinales, ulceras gástricas, diarrea y trastornos cardiovasculares.
MXPA05002862A 2002-09-19 2003-09-17 Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos del receptor de canna binoide-cb1. MXPA05002862A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02078966 2002-09-19
PCT/EP2003/050628 WO2004026301A1 (en) 2002-09-19 2003-09-17 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05002862A true MXPA05002862A (es) 2005-05-27

Family

ID=31970417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05002862A MXPA05002862A (es) 2002-09-19 2003-09-17 Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos del receptor de canna binoide-cb1.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7319110B2 (es)
EP (1) EP1542678B1 (es)
JP (1) JP2006501275A (es)
KR (1) KR100996828B1 (es)
CN (1) CN1319529C (es)
AR (1) AR041268A1 (es)
AT (1) ATE458479T1 (es)
AU (1) AU2003299024B2 (es)
BR (1) BR0312020A (es)
CA (1) CA2491394C (es)
DE (1) DE60331444D1 (es)
DK (1) DK1542678T3 (es)
ES (1) ES2341540T3 (es)
HK (1) HK1078796A1 (es)
HR (1) HRP20050053A2 (es)
IL (1) IL165611A (es)
MX (1) MXPA05002862A (es)
NO (1) NO20051870L (es)
PL (1) PL375020A1 (es)
PT (1) PT1542678E (es)
RU (1) RU2325382C2 (es)
SI (1) SI1542678T1 (es)
UA (1) UA80298C2 (es)
WO (1) WO2004026301A1 (es)
ZA (1) ZA200500133B (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6897240B2 (en) * 2002-05-08 2005-05-24 The Regents Of The University Of California Thio semicarbazone and semicarbazone inhibitors of cysteine proteases and methods of their use
JPWO2004094407A1 (ja) * 2003-04-21 2006-07-13 第一製薬株式会社 ５員複素環誘導体
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
JP2007513872A (ja) * 2003-10-24 2007-05-31 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング Ｃｂ１拮抗作用を示す化合物の新規の医学的用途および前記化合物を伴う組み合わせ治療
RU2422450C2 (ru) * 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
FR2874012B1 (fr) 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
ES2255834B1 (es) * 2004-09-14 2008-01-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida.
CA2581945C (en) * 2004-10-01 2011-01-18 Henrietta Dehmlow Hexafluoroisopropanol substituted ether derivatives
AU2005298692A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
US7494985B2 (en) * 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
AU2006243246A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzotriazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008545739A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
CN101213182A (zh) * 2005-06-29 2008-07-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为α7烟碱性受体调节剂的噻吩-2-甲酰胺
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
FR2894579B1 (fr) * 2005-12-12 2008-01-18 Sanofi Aventis Sa Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
US7585996B2 (en) * 2006-09-15 2009-09-08 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
RS52065B (en) 2007-01-04 2012-06-30 Prosidion Ltd PIPERIDINSKI GPCR AGONIST
EA016507B1 (ru) 2007-01-04 2012-05-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
CN101302200B (zh) * 2007-05-09 2011-04-20 上海医药工业研究院 制备n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺的方法
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
EP2217565B1 (en) 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2009105509A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010005782A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
NZ591111A (en) 2008-09-25 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Sulfonyl compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
EP2398771B1 (en) 2009-02-18 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
EP2480544A1 (en) 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US8329735B2 (en) 2010-03-05 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
CN102558157B (zh) * 2010-12-20 2014-04-30 中国科学院上海药物研究所 羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途
CN102731418B (zh) * 2012-07-15 2015-03-11 浙江大学 1-取代-1h-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物及其制备和用途
WO2014041106A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazole carboxamide derivatives
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CA2949559C (en) 2014-06-06 2023-08-29 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
ES2905878T3 (es) 2015-01-30 2022-04-12 Neurocrine Biosciences Inc Triazoles sustituidos y métodos relacionados con los mismos
RU2021133849A (ru) 2015-12-09 2022-03-21 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
US11926612B2 (en) * 2016-10-12 2024-03-12 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
US11655238B2 (en) 2018-11-20 2023-05-23 Shanghaitech University MMPL3 inhibitors, compositions and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3316300A1 (de) * 1982-05-07 1983-11-24 Kureha Kagaku Kogyo K.K., Tokyo Heribizide zusammensetzung mit einem gehalt an einem derivat des 1,2,4-triazols als wirkstoff
JPS58194866A (ja) * 1982-05-07 1983-11-12 Kureha Chem Ind Co Ltd トリアゾ−ル誘導体及び該誘導体を含有する除草剤
DE3817192A1 (de) * 1988-05-20 1989-11-30 Hoechst Ag 1,2,4-triazolderivate enthaltende pflanzenschuetzende mittel sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4225778A1 (de) * 1992-08-04 1994-02-17 Hoechst Ag 1,2,4-Triazolyl-3-carbonsäure-4-aminopiperidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel, insbesondere Fungizide
FR2741621B1 (fr) * 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1224173B1 (en) 1999-10-18 2005-10-12 The University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN1671377A (zh) 2005-09-21
NO20051870L (no) 2005-06-03
DK1542678T3 (da) 2010-06-07
AU2003299024B2 (en) 2008-03-06
EP1542678B1 (en) 2010-02-24
AU2003299024A1 (en) 2004-04-08
ATE458479T1 (de) 2010-03-15
ZA200500133B (en) 2005-11-01
US7319110B2 (en) 2008-01-15
HRP20050053A2 (en) 2005-04-30
HK1078796A1 (en) 2006-03-24
KR100996828B1 (ko) 2010-11-29
BR0312020A (pt) 2005-03-22
RU2005103244A (ru) 2005-06-27
WO2004026301A1 (en) 2004-04-01
PT1542678E (pt) 2010-05-25
CN1319529C (zh) 2007-06-06
EP1542678A1 (en) 2005-06-22
UA80298C2 (en) 2007-09-10
US20040106614A1 (en) 2004-06-03
RU2325382C2 (ru) 2008-05-27
JP2006501275A (ja) 2006-01-12
ES2341540T3 (es) 2010-06-22
DE60331444D1 (de) 2010-04-08
PL375020A1 (en) 2005-11-14
IL165611A0 (en) 2006-01-15
KR20050057399A (ko) 2005-06-16
CA2491394C (en) 2010-06-15
AR041268A1 (es) 2005-05-11
IL165611A (en) 2010-04-15
CA2491394A1 (en) 2004-04-01
SI1542678T1 (sl) 2010-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05002862A (es) Derivados de 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamida como ligandos del receptor de canna binoide-cb1.
EP1713475B1 (en) 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US7109216B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AU2006215567B2 (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
EP1725536B1 (en) Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
PT1438296E (pt) Derivados de 1h-imidazol possuindo actividade agonística cb1, antagonista parcial cb1 ou antagonista cb1
US7745476B2 (en) 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
IL173436A (en) 1h-imidazole derivatives, intermediates thereof, pharmaceutical compositions comprising them and their use as cannabinoid receptor modulators
EP1756066B1 (en) Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators with a high cb1/cb2 receptor subtype selectivity
US7173044B2 (en) Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
TWI285197B (en) 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
MXPA06009508A (es) Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1
SA05260148B1 (ar) مشتقات إيميدازول بها أربعة استبدالات للاستخدام كمنظمات لمستقبل شبيه القنب cb1 بدرجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات cb1/cb2

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration