ES2255834B1 - Nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida. - Google Patents

Nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida. Download PDF

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Laura Hernandez-Folgado
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Abstract

Nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida. La invención se refiere a nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida, así como a su utilización para el tratamiento de enfermedades en las que se encuentran implicados receptores cannabinoides.

Description

Nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2,4-triazol-3-carboxamida y a su utilización como productos medicinales destinados a terapia humana y/o veterinaria, para el tratamiento de diversas enfermedades en las que se encuentran implicados receptores cannabinoides.
Estado de la técnica
Los receptores cannabinoides pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G. Hoy en día se han identificado y clonado dos tipos de receptores cannabinoides CB_{1} y CB_{2} (Howlett A. C. y col., Pharmacol. Rev., 2002, 54, 161-202). Estos receptores están involucrados en la modulación de diferentes funciones, tales como la memoria, cognición, apetito, respuestas inmunes, dolor, etc., y, por tanto, los compuestos que interaccionen con dichos receptores serán útiles en aquellos campos terapéuticos en los que estén implicados los mismos (R.G. Pertwee, Exp. Opin. Invest. Drugs., 2000, 9 7-19).
Se han descrito ligandos cannabinoides que poseen estructuras muy variadas (P. Goya y col., Exp. Opin. Ther. Pat., 2000, 10 1529-1538). Los estudios de relación estructura-actividad de dichos compuestos ha sido un objetivo de gran interés durante los últimos años (Reggio 1H. P. y col., Cur. Pharm. Design, 2003, 9 1607-1633). En 1994, se identificó el primer antagonista del receptor cannabinoide CB_{1}, SR141716A, un derivado de pirazol-3-carboxamide (Rinaldi-Carmona M. y col., FEBS Lett., 1994, 350 240-244). En la actualidad, SR141716A está siendo objeto de ensayos clínicos avanzados como supresor del apetito (Drugs R D, 2002, 3 65-66).
Se han descrito derivados de triazoles con propiedades cannabinoides en la literatura (WO-03082833) (Dyck B. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14 1151-1154). Dyck B. y col. en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14 1151 describe derivados del triazol-3-carboxamida de fórmula:
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1 
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en donde R representa 3-azabiciclo[3.3.0]octan-3-ilo, 1-homopiperidino o CH_{2}CH_{2}N(3-CF_{3}C_{6}H_{4})CH_{2}CH_{2}.
Estos compuestos poseen afinidad sobre los receptores cannabinoides CB_{1}. Sin embargo, son ligandos menos potentes frente al receptor CB_{1} que el pirazol de referencia SR141716A.
Descripción de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevos derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida, los cuales tienen afinidad por los receptores cannabinoides, y más en particular, por los receptores CB_{1}.
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Así, la presente invención se refiere a un derivado 1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula general (I):
2
en donde R representa un grupo que se selecciona de entre piperidino, morfolino, ciclohexilo o 1-adamantilo.
El procedimiento de preparación de un derivado 1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula general (I), de acuerdo con el primer aspecto de la invención, se puede llevar a cabo según se indica en el Esquema de Reacción.
La ruta sintética descrita en dicho Esquema consiste, en primer lugar, en la preparación del 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,2,3-triazol-3-carboxilato de etilo partiendo de la 2,4-dicloroanilina y del cloruro de 4-clorobenzoilo. Por ello, la 2,4-dicloroanilina se sometió a condiciones de diazotación en presencia del ácido tetrafluorobórico. La sal de diazonio obtenida reacciona con el acetoacetato de etilo, dando lugar a la formación del 2-(2,4-diclorofenil)hidrazono-3-oxobutanoato de etilo. Éste se trata con bromo, y, posteriormente, con hidróxido amónico consiguiendo el 2-[N'-(2,4-1diclorofenil)hidrazino]-2-iminoacetato de etilo. Este iminoacetato se cicla por reacción con el cloruro de 4-clorobenzoilo en presencia de piridina, obteniéndose el 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo.
Los derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida objeto de la presente invención se obtienen a partir del correspondiente carboxilato de etilo en una sola etapa. La transformación del éster en la amida, en una serie heterocíclica, implica generalmente tres etapas: hidrólisis del éster en medio ácido seguida de la formación del cloruro de ácido y, finalmente, la reacción con una amina.
Un procedimiento alternativo para la obtención de derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula general (I) sería el descrito por A. Benderly y col., Tetrahedron Lett., 1988, 29 739-740, en donde se describe la preparación de hidrazidas a partir de ésteres en condiciones suaves. Brevemente, dicho procedimiento consiste en generar in situ un complejo de aluminio por reacción de trimetilaluminio con las aminas o hidrazinas correspondientes, el cual reacciona, posteriormente, con el 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,2,3-triazol-3-carboxilato de etilo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Otro aspecto de la presente invención son los siguientes derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida:
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Los derivados (a)-(i) se pueden obtener siguiendo procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia, tales como los descritos en las solicitudes WO 04/26301 y WO 03/082833.
Los inventores de la presente invención han comprobado que los compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con el primer aspecto de la invención tienen afinidad por los receptores cannabinoides.
En la presente invención, el concepto de "afinidad por los receptores cannabinoides" se determina valorando la unión de un derivado de fórmula general (I), según el primer aspecto de la invención, a los receptores cannabinoides, en particular de los receptores CB_{1}, por desplazamiento de radioligandos in vitro. Dicha valoración se lleva a cabo siguiendo protocolos bien conocidos para el experto en la materia.
La caracterización de la actividad cannabinoide de los nuevos derivados, descritos en la presente invención, se llevó a cabo valorando su capacidad de desplazar el radioligando [^{3}H]-CP55940 de los receptores cannabinoides CB_{1}. Los compuestos de la presente invención mostraron una afinidad significativa por el receptor cannabinoide CB_{1}. A concentración de 10^{-6}M, los derivados de fórmula general (I) en donde R representa un grupo piperidino, morfolino y ciclohexilo desplazan el radioligando [^{3}H]-CP55940 a 31,7, 32,1 y 55,9% respectivamente. Cuando en el derivado de fórmula general (I), R representa un grupo 1-adamantilo, se comprobó que dicho compuesto exhibía una mayor afinidad con un desplazamiento del 77,5% (K_{i} = 498,2 nM).
Por lo tanto, un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un derivado de fórmula general (I), de acuerdo con el primer aspecto de la invención para utilizar como medicamento, preferiblemente como antagonista de receptores cannabinoides y, más preferiblemente, como antagonista de los receptores CB_{1}.
Se ha observado, además, que los derivados 1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula general (I), actúan suprimiendo el apetito, reduciendo la disquinesia provocada por L-dopa en enfermos de Parkinson, permite el tratamiento de esquizofrenia aguda y mejora las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula general (I), según el primer aspecto de la invención, y por lo menos un diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para utilizar como medicamento, más preferiblemente para utilizar como antagonista de receptores cannabinoides y, aún más preferiblemente, para utilizar como antagonista de los receptores CB_{1}.
Dicha composición farmacéutica se puede adaptar para su aplicación tópica, oral o parenteral, entre otras.
El diluyente y/o adyuvante se seleccionará dependiendo de cuál sea la aplicación deseada de la composición farmacéutica.
Debido a la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores cannabinoides, dichos compuestos pueden utilizarse como principios activos de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos asociados con receptores cannabinoides.
En la presente invención por "trastorno asociado con los receptores cannabinoides" se entiende un estado patológico que se origina por la falta de modulación en los receptores cannabinoides.
Por tanto, un tercer aspecto de la invención se refiere a la utilización de por lo menos un derivado 1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula general (I), de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de trastornos en los que estén implicados receptores cannabinoides, preferiblemente receptores CB1 y, más preferiblemente, seleccionándose dicho trastorno de entre: glaucoma, asma bronquial y bronquitis crónica; alergias, tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica; de la artritis; del dolor; de las enfermedades asociadas a los transplantes de órganos; de los desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette; de la enfermedad de Parkinson o de la corea de Huntingdon; de los gliomas malignos; de la esclerosis múltiple; de la emesis asociada a quimioterapia anticancerosa; del apetito.
A continuación se incluyen los siguientes ejemplos a modo ilustrativo y no limitativo.
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Ejemplos de realización de la invención
En los ejemplos se utilizan las abreviaturas siguientes:
ac:
acuoso
AcOEt:
acetato de etilo
AcOH:
ácido acético
Al(Me)_{3}:
trimetilaluminio
Anal.:
análisis elemental
Br_{2}:
bromo
CH_{2}Cl_{2}:
diclorometano
EtOH:
etanol
Et_{2}O:
éter etílico
g:
gramo
HBF_{4}:
tetrahidrofluoruro de boro
HCl:
ácido clorhídrico
H_{2}O:
agua
int. rel.:
intensidad relativa
K_{2}CO_{3}:
carbonato potásico
min:
minutos
ml:
mililitro
\mul:
microlitro
NaNO_{2}:
nitrito sódico
NaOAc:
acetato sódico
NaOH:
hidróxido sódico
Na_{2}SO_{4}:
sulfato sódico
NH_{4}OH:
hidróxido amónico
P.f.:
punto de fusión
t.a.:
temperatura ambiente
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Ejemplo 1
Preparación y obtención de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida A) 2-(2,4-Diclorofenil)hidrazono-3-oxobutanoato de etilo
A una disolución de HBF_{4} (13 ml., 48%) en H_{2}O (13 ml.), se añaden 8,00 g. de 2,4-dicloroanilina. Se enfría en un baño de hielo y sobre ella se añade gota a gota una disolución fría de 3,41 g. de NaNO_{2} en H_{2}O (5 ml.). La mezcla se agita 30 min. a 0ºC, y continúa agitándose hasta que alcanza la t.a. La sal de diazonio que se forma se filtra, se lava con HBF_{4} ac., EtOH y Et_{2}O, y se seca. Una disolución de la sal en 250 ml. de EtOH se añade a una disolución a 0ºC de 6,25 ml. de acetoacetato de etilo, EtOH (25 ml.), 11,12 g. de NaOAc y H_{2}O (25 ml.) y la mezcla se agita a esta temperatura durante 1h. El sólido formado se filtra, se lava con H_{2}O, se seca y se recristaliza de ciclohexano, obteniendo 4,89 g. de producto esperado. P.f. = 118-121ºC. EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 303 (100%) [M+H]^{+}. Anal. (C_{12}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{3}) % teórico (% experimental) C: 47,54 (47,80); H: 3,99 (4,21); N: 9,24 (9,43).
B) 2-[N'-(2,4-Diclorofenil)hidrazino]-2-iminoacetato de etilo
A una disoluión de 1,44 g. de compuesto obtenido en la etapa A anterior y 3,52 g. de NaOAc en AcOH (35 ml.) se añaden gota a gota 243 \mul. de Br_{2}. Después de agitar la disolución 30 min. a t.a., se vierte sobre 100 ml. de H_{2}O, y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x50 ml.). La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} anhidro, el disolvente se elimina a vacío, y el residuo obtenido se disuelve en 50 ml. de acetona. Sobre esta mezcla de reacción se añade gota a gota una disolución de 4 ml. de NH_{4}OH al 30 en 10 ml. de acetona, y la mezcla se agita a t.a. durante 1h. Transcurrido este tiempo, se elimina el disolvente, el residuo se disuelve en 100 ml. de HCl al 10% y se lava con tolueno (3x50 ml.). La fase acuosa se basifica con NaOH 5N hasta pH 8, precipitando un sólido. Éste se filtra y se suspende en EtOH caliente. La impureza sólida se filtra. La fase líquida se trata con carbón activo durante 30 min., se filtra sobre celita y el disolvente se elimina a vacío, obteniendo 1,76 g. de producto deseado. P.f. = 82-87ºC. EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 276 (100%) [M+H]^{+}. Anal. (C_{10}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}) % teórico (% experimental) C: 43,50 (43,61); H: 4,02 (4,30); N: 15,22
(15,25).
C) 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 0,60 g. de compuesto obtenido en la etapa B anterior, 0,20 ml. De piridina, y 0,32 ml. de cloruro de 4-clorobenzoilo se disuelven en 50 ml. de 1,4-dioxano y se agitan a reflujo 3 h. Entonces, se evapora el disolvente, el residuo obtenido se disuelve en 120 ml. de CH_{2}Cl_{2} y se lava con HCl 1M (3x50 ml.), H_{2}O (50 ml.), disolución saturada de K_{2}CO_{3} (3x50 ml.) y H_{2}0 de nuevo (50 ml.). La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} anhidro, se elimina el disolvente, y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a media presión, usando ciclohexano/AcOEt (8:1) como eluyente. Se aislan 0,31 g. del producto deseado. P.f. = 113-118ºC. EM (E^{+}) m/z (int. rel.): 296 (90%) [M+H]^{+}. Anal. (C_{17}H_{12}Cl_{3}N_{3}O_{2}.1,25H_{2}O) % teórico (% experimental) C: 48,71 (48,74); H: 3,48 (3,37); N: 10,02
(9,98).
D) 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
A una disolución de 0,32 ml. de la 1-aminopiperidina en CH_{2}Cl_{2} seco (3-5 ml.) bajo atmósfera de N_{2}, se le añade una disolución de 1,50 ml. de una disolución 2M de Al(Me)_{3} en heptano. La mezcla se agita a t.a. y bajo atmósfera de N_{2} durante 1h. Después se añade gota a gota una disolución de 240 mg. de compuesto obtenido en la etapa C anterior en CH_{2}Cl_{2} seco (3-6 ml.), y se continúa agitando a 35-50ºC (t. externa) durante 21 h. A continuación la disolución se adiciona sobre HCl 1N (20-30 ml.). La solución bifásica formada se agita a 40ºC (t. externa) durante 30 min. Después se enfría, y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x20 ml.). La fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se elimina el disolvente, y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a media presión [ciclohexano/AcOEt (25:1)-ciclohexano/AcOEt (3:1)]. Se obtienen 214 mg. del producto deseado. P.f. = 115-118ºC. EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 450 (99%) [M+H]^{+}. Anal. (C_{20}H_{18}Cl_{3}N_{5}O) % teórico (% experimental) C: 53,29 (53,25); H: 4,03 (4,20); N: 15,54
(15,38).
Ejemplo 2 Preparación y obtención de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-morfolino-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida A) 5-(4-Clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-N-morfolino-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa D del Ejemplo 1, a partir de 0,18 ml. de 4-aminomorfolina, 0,95 ml. de una disolución en hexano de Al(Me)_{3} 2M, y 150 mg. del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 1 con un tiempo de reacción de 2,5 h. (en lugar de las 21 h. del Ejemplo 1). El bruto se purifica mediante recristalización de tolueno. Se obtienen 161 mg. del compuesto deseado. P.f. =193-195ºC. EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 452 (100%) [M+H]^{+}. Anal. (C_{19}H_{16}Cl_{3}N_{5}O_{2}.0, 5C_{6}H_{5}CH_{3}) % teórico (% experimental) C: 54,18 (53,62); H: 4,04 (4,41); N: 14,04 (14,38).
Ejemplo 3
Preparación y obtención de 5-(4-clorofenil)-N-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida A) 5-(4-Clorofenil)-N-ciclohexil-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa D del Ejemplo 1, a partir de 0,18 ml. de ciclohexilamina, 0,76 ml. de una disolución en hexano de Al(Me)_{3} 2M, y 120 mg. del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 1 con un tiempo de reacción de 4,5 h. (en lugar de las 21 h. del Ejemplo 1). El bruto se purifica mediante recristalización de tolueno y cromatografía flash [ciclohexano/AcOEt (2:1)]. Se obtienen 83 mg. del compuesto deseado. P.f. = 181-185ºC. EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 449 (100%) [M+H]^{+}. Anal. (C_{21}H_{19}Cl_{3}N_{4}O) % teórico (% experimental) C: 56,08 (55,96); H: 4,26 (4,35); N: 12,46 (12,18).
Ejemplo 4
Preparación y obtención de 5-(4-clorofenil)-N-(1-adamantil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida A) 5-(4-Clorofenil)-N-(1-adamantil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
Se prepara el compuesto deseado según el modo de realización descrito en la etapa D del Ejemplo 1, a partir de 145 mg. de 1-adamantanilamina, 0,48 ml. de una disolución en hexano de Al(Me)_{3} 2M, y 76 mg. del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 1 con un tiempo de reacción de 26 h. (en lugar de las 21 h. del Ejemplo 1). El bruto se purifica mediante cromatografía flash [ciclohexano/AcOEt (4:1)]. Se obtienen 75 mg. del compuesto deseado. P.f. = 185-189ºC. EM (ES^{+}) m/z (int. rel.): 501 (100%) [M+H]^{+}. Anal. (C_{25}H_{23}Cl_{3}N_{4}O) % teórico (% experimental) C: 59,83 (59,67); H: 4,62 (4,90); N: 11,16 (10,87).

Claims (9)

1. Derivado 1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula general (I):
11
en donde R representa un grupo 1-adamantilo.
2. Derivado según la reivindicación 1 para utilizar como medicamento.
3. Derivado según la reivindicación 2 para utilizar como antagonista de receptores cannabinoides.
4. Derivado según cualquiera de las reivindicaciones 2-3 para utilizar como antagonista de los receptores CB_{1}.
5. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado de acuerdo con la reivindicación 1, y por lo menos un diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para utilizar como medicamento.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 para 30 utilizar como antagonista de receptores cannabinoides.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 para utilizar como antagonista de los receptores CB_{1}.
8. Utilización de un derivado 1,2,4-triazol-3-carboxamida de fórmula general (I), según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con los receptores cannabinoides.
9. Utilización según la reivindicación 8, en donde dicho trastorno es uno seleccionado de entre: glaucoma, asma bronquial y bronquitis crónica; alergias, tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica; de la artritis; del dolor; de las enfermedades asociadas a los transplantes de órganos; de los desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette; de la enfermedad de Parkinson o de la corea de Huntingdon; de los gliomas malignos; de la esclerosis múltiple; de la emesis asociada a quimioterapia anticancerosa; del apetito.
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AR041268A1 (es) * 2002-09-19 2005-05-11 Solvay Pharm Bv Derivados de la 1h -1,2,4- triazol-3-carboxamida que tienen actividad agonista, agonista parcial, agonista inversa o antagonista del receptor cb 1 de cannabinoide y composiciones farmaceuticas que los contienen

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DYCK B. y col. Potent imidazole and triazole CB1 receptor antangonist related to SR141716. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 8 Marzo 2004, Vol. 14, Nº 5, páginas 1151-1154. Página 1152, columna 2, párrafo 1 y tabla 2. *

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