JP2007145842A - 二環式ピラゾリル及びイミダゾリル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 式(Ｉ) ：
【化１】

（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ^0a、Ｒ^0b、Ｒ^1a、Ｒ^1b、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^3a、Ｒ^3b及びＲ⁴は本明細書で定義したとおりである）の化合物の製造方法。
【解決手段】 式(I-a) ：
【化２】

の化合物を、1,1'−カルボニルジイミダゾールの存在下に環化させることによって製造される。
この方法により製造される 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンの結晶性形態も本明細書に記載されている。
【選択図】 なし

Description

本発明は、二環式ピラゾリル及びイミダゾリル化合物の製造方法、特に 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンの製造、及びこのような二環式化合物の合成に有用な中間体に関する。本明細書に記載の方法によって製造される二環式ピラゾリル及びイミダゾリル化合物は、ＣＢ−１受容体拮抗剤であることが示されている。

ＣＢ−１拮抗剤は、肥満、アルコール依存症、喫煙中止、パーキンソン病、炎症、性機能障害、認知症、その他を包含する種々の疾患、症状及び／又は障害を治療するために有用であることが示されている。従って、ＣＢ−１受容体に選択的に拮抗作用する化合物を開発したいという要求がある。US 2005/0101592及びWO 05/044822は、選択的ＣＢ−１拮抗剤として作用する一連の二環式ピラゾリル及びイミダゾリル化合物を記載している。しかしながら、これらの化合物、特に 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンを、より効率的な、環境保護上安全な及び費用効果の高い方法で、より大きな製造規模で製造する必要がある。

本発明は、式(Ｉ) の化合物：

（式中、
Ａは窒素であり、そしてＢは炭素であるか、又はＡは炭素であり、そしてＢは窒素であり；
Ｒ^0a、Ｒ^0b、Ｒ^1a及びＲ^1bはそれぞれ独立して、ハロ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル又はシアノであり（好ましくは、Ｒ^0aはクロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ^0bはクロロ、フルオロ又は水素（すなわち、ｍは０である）であり；Ｒ^1aはクロロ、フルオロ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ又はシアノであり；そしてＲ^1bは水素（すなわち、ｎは０である）であり）；
ｎ及びｍはそれぞれ独立して、０、１又は２であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−Ｎ(Ｒ^2a)−又は−Ｃ(Ｒ^2b)(Ｒ^2c)−であり、ここで、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cはそれぞれ独立して、水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル又は(Ｃ₁−Ｃ₅)アシルであり；（好ましくは、Ｒ^2aは水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)
アルキル又はフルオロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり）；そしてＲ^2b及びＲ^2cの少なくとも一方は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル又はフルオロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであるか、又はＲ^2b及びＲ^2cの両方は水素であり）；

Ｒ^3a及びＲ^3bはそれぞれ独立して、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル又はハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり（好ましくは、Ｒ^3a及びＲ^3bはそれぞれ独立して、水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル又はフルオロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルであり）、
又は、Ｒ^3a又はＲ^3bの何れかはＲ⁴と一緒になって、完全又は部分的に飽和の５又は６員のヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、場合により酸素、窒素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有し、そして場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ⁴は(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、３〜８員の部分的又は完全に飽和の炭素環式環、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、５〜６員のラクトン、５〜６員のラクタム及び３〜８員の部分的又は完全に飽和のヘテロ環からなる群から選択される化学的部分構造であり、ここで、該化学的部分構造は、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されており、
又は、Ｒ⁴はＲ^3a又はＲ^3bの何れかと一緒になって、完全又は部分的に飽和の５〜６員のヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、場合により酸素、窒素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有し、そして場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されている）；
その製薬上許容される塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための改善された方法を提供する。

好ましくは、Ｒ⁴は(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、３〜８員の部分的又は完全に飽和の炭素環式環及び３〜８員の部分的又は完全に飽和のヘテロ環からなる群から選択される化学的部分構造であり、ここで、該化学的部分構造は、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されており、又は、Ｒ⁴はＲ^3a又はＲ^3bの何れかと一緒になって、完全又は部分的に飽和の５〜６員のヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されている。より好ましくは、Ｒ⁴は(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、ハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル（好ましくは、フルオロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル）、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はモルホリン−1−イルである。最も好ましくは、Ｒ⁴は 2,2−ジフルオロプロピルである。

好ましくは、Ａは窒素であり、そしてＢは炭素である。
Ｒ^3a及びＲ^3bは両方とも、好ましくは水素である。

式(Ｉ) の化合物の製造方法は、下記の工程を含む：
(１) 式(I-a) の化合物を、1,1'−カルボニルジイミダゾールの存在下に環化させて式(Ｉ) の化合物を製造し、

（式中、Ｒは水素であり、そしてＡ、Ｂ、Ｒ^0a、Ｒ^0b、Ｒ^1a、Ｒ^1b、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^3a、Ｒ^3b及びＲ⁴は上記で定義したとおりである）；そして
(２) 式(Ｉ) の化合物、その製薬上許容される塩又は該化合物若しくは該塩の水和物若しくは溶媒和物を単離する。

別法として、Ｒがアルキル基であるエステルから出発することができる。エステル基は加水分解されて相当するカルボン酸（すなわち、Ｒが水素である式(I-a) の化合物）になり、次いで上記のように最終生成物（すなわち、式(Ｉ) の化合物）が形成される。好ましくは、式(Ｉ) の化合物は、化合物自体、又はその水和物若しくは溶媒和物として単離される。

好ましい実施形態において、式(Ｉ) の化合物は、3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンである（すなわち、Ａは窒素であり、Ｂは炭素であり、ｎ及びｍは両方とも０であり、Ｒ^0a及びＲ^1aは両方ともクロロであり、Ｒ^3a及びＲ^3bは両方とも水素であり、そしてＲ⁴は 2,2−ジフルオロ−n−プロピルである）。

Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、ｎ及びｍが両方とも０であり、Ｒ^0a及びＲ^1eが両方ともクロロであり、Ｒ^3a及びＲ^3bが両方とも水素であり、Ｘが酸素であり、そしてＲ⁴が 2,2−ジフルオロ−ｎ−プロピルである場合、式(I−a) の化合物は、好ましくは、下記により製造される：
(ｉ) 式(I-2a-1) の化合物を式(I-2b-1) の化合物とカップリングさせて式(I-2c-1) の化合物を製造し、

（式中、Ｐｇ₁はカルボキシ保護基（例えば、エチル）であり、Ｐｇ₂はアミノ保護基（例えば、Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ₃)₃又はＢＯＣである））；そして
(ii) 該アミノ保護基（Ｐｇ₂）及び該カルボキシ保護基（Ｐｇ₁）を除去して該式(I-1a) の化合物を製造する。

本発明の別の実施形態において、上記方法により製造される 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンの結晶性形態が提供される。

本発明のまた別の実施形態において、図１に示すＸ線回折図形を有する 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンの実質的に純粋な結晶性形態が提供される。

上記の方法は、以前に記載された方法に優る利点を提供する。例えば、本発明の方法は、以前に記載された経路（US 2005/0101592又はWO 05/044822参照）と比較して、ハロゲン化溶剤、例えば 1,2−ジクロロエタンの使用を回避する。加えて、生成物を沈殿によって反応混合物から直接に単離することができ、従って余分な単離工程の除去及び不純物が少ないという結果をもたらす。

定義
本明細書で用いられるように、「アルキル」という用語は、一般式Ｃ_nＨ_2n+1の炭化水素基を指す。このアルカン基は直鎖状又は分枝状であってよい。例えば、「(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する１価の直鎖状又は分枝状の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチル、その他）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びアルキルチオ基のアルキル部（すなわち、アルキル部分構造）は、上記と同じ定義を有する。「場合により置換された」と示される場合、アルカン基又はアルキル部分構造は、非置換であってよく、又は「置換された」のための定義において以下に列記する置換基の群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基（一般的に、ハロゲン置換基、例えばパークロロ又はパーフルオロアルキルの場合を除いて１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。「ハロで置換されたアルキル」は、１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す（例えば、「フルオロで置換されたアルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、1,1,1−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2−トリフルオロエチル、1,2,2−トリフルオロエチル、1,2,2,2−テトラフルオロエチル、1,1,2,2−テトラフルオロエチル、1,1,1,2−テトラフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、1,1,1,2,2−ペンタフルオロエチル、パーフルオロエチル、その他を指す）。好ましいハロで置換されたアルキルは、クロロ−又はフルオロで置換されたアルキル、より好ましくはフルオロで置換されたアルキルである。置換されている場合、アルカン基又はアルキル部分構造は、好ましくは、フルオロ置換基（上記のとおり）、又は(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル、(Ｃ₂−Ｃ₃)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−）、ヒドロキシ(Ｃ₂−Ｃ₃)アルキルアミノ又はケト（オキソ）から独立して選択される１又は２個の置換基であり、そしてより好ましくは、１〜３個のフルオロ基、又は(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル、(Ｃ₆)アリール、６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ又はジ−(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキルアミノから選択される１個の置換基である。

「部分的又は完全に飽和の炭素環式環」（「部分的又は完全に飽和のシクロアルキル」とも呼ばれる）という用語は、部分的又は完全に水素化された非芳香族環を指し、そして単一環、二環式環又はスパイラル環として存在することができる。別に特定しない限り、炭素環式環は、一般的に３〜８員の環である。例えば、部分的又は完全に飽和の炭素環式環（又はシクロアルキル）は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタンジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ[2.2.1]ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、その他のような基を包含する。「場合により置換された」として指定される場合、部分的に飽和の又は完全に飽和のシクロアルキル基は、非置換であってよく、又は「置換された」のための定義において以下に列記する置換基の群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。置換された炭素環式環はまた、炭素環式環がフェニル環に縮合した基（例えば、インダニル）を包含する。炭素環式環は、炭素環式環系内の炭素原子の任意の一つによって化学的構成要素又は部分構造に結合していてよい。置換されている場合、炭素環式環は、好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₃)アルケニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−）、ヒドロキシ(Ｃ₂−Ｃ₃)アルキルアミノ又はケト（オキソ）から独立して選択される１又は２個の置換基で、そしてより好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキル、３〜６員のヘテロ環、フルオロ、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ又はジ−(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキルアミノから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい。同様に、ある基（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、その他）のシクロアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。

「部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環式環」（「部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環」とも呼ばれる）という用語は、部分的又は完全に水素化された非芳香族環を指し、そして単一環、二環式環又はスパイラル環として存在することができる。別に特定しない限り、ヘテロ環式環は、一般的に、硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは１又は２個のヘテロ原子）を含有する３〜６員の環である。部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環式環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、N−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、2H−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル 1,1−ジオキシド、その他のような基を包含する。「場合により置換された」として示される場合、部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環基は、非置換であってよく、又は「置換された」のための定義において以下に列記する置換基の群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。置換されたヘテロ環式環は、ヘテロ環式環がアリールまたはヘテロアリール環に縮合した基（例えば、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3−ジヒドロベンゾチアゾリル、その他）を包含する。置換されている場合、ヘテロ環基は、好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル、(Ｃ₂−Ｃ₄)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−）又はケト（オキソ）から独立して選択される１又は２個の置換基で、そしてより好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキル、(Ｃ₆)アリール、６員のヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環又はフルオロから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい。ヘテロ環式環は、ヘテロ環式環系内の環原子の任意の一つによって化学的構成要素又は部分構造に結合していてよい。同様に、ある基（例えば、ヘテロ環で置換されたアルキル、ヘテロ環カルボニル、その他）のヘテロ環部分は、上記と同じ定義を有する。

「アリール」又は「芳香族炭素環式環」という用語は、単一環系（例えば、フェニル）又は縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、その他）を有する芳香族部分構造を指す。典型的なアリール基は、６〜１０員の芳香族炭素環式環である。「場合により置換された」として示される場合、アリール基は、非置換であってよく、又は「置換された」のための定義において以下に列記する置換基の群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されていてもよい。置換されたアリール環は、芳香族部分構造の鎖（例えば、ビフェニル、ターフェニル、フェニルナフタリル、その他）を包含する。置換されている場合、芳香族部分構造は、好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₃)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルアミノ又はアミノカルボキシレート（すなわち、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−）から独立して選択される１又は２個の置換基で、そしてより好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ又は(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい。アリール基は、芳香族環系内の炭素原子の任意の一つによって化学的構成要素又は部分構造に結合していてよい。同様に、アロイル又はアロイルオキシ（すなわち、(ヘテロアリール)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−）のアリール部分（すなわち、芳香族部分構造）は、上記と同じ定義を有する。

「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」という用語は、５〜１０員の芳香族環系内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素又はそれらの混合物）を含有する芳香族部分構造（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、その他）を指す。ヘテロ芳香族部分構造は、単一の又は縮合した環系から構成されていてよい。典型的な単一ヘテロアリール環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の環であり、そして典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の環である。「場合により置換された」として示される場合、ヘテロアリール基は、非置換であってよく、又は「置換された」のための定義において以下に列記する置換基の群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されていてもよい。置換されている場合、ヘテロ芳香族部分構造は、好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₂−Ｃ₃)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルアミノ又はアミノカルボキシレート（すなわち、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−）から独立して選択される１又は２個の置換基で、そしてより好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ又はジ−(Ｃ₁−Ｃ₂)アルキルアミノから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、芳香族環系内の原子の任意の一つによって化学的構成要素又は部分構造に結合していてよい（例えば、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリド−5−イル又はピリド−6−イル）。同様に、ヘテロアロイル又はヘテロアロイルオキシ（すなわち、(ヘテロアリール)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−）のヘテロアリール部分（すなわち、ヘテロ芳香族部分構造）は、上記と同じ定義を有する。

「アシル」という用語は、水素、アルキル、部分的に飽和の又は完全に飽和のシクロアルキル、部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環、アリール及びヘテロアリールで置換されたカルボニル基を指す。例えば、アシルは、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t−ブチルアセチル、その他）、(Ｃ₃−Ｃ₆)シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、その他）、ヘテロ環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−2−オン−5−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、その他）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−2−カルボニル、チオフェニル−3−カルボニル、フラニル−2−カルボニル、フラニル−3−カルボニル、1H−ピロリル−2−カルボニル、1H−ピロリル−3−カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル−2−カルボニル、その他）のような基を包含する。加えて、アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は、上記のそれぞれの定義に記載された基の何れか一つであってよい。「場合により置換された」として示される場合、アシル基は、非置換であってよく、又は「置換された」のための定義において以下に列記する置換基の群から独立して選択される１個又はそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で場合により置換されていてもよく、又はアシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は、それぞれ好ましい及びより好ましい置換基のリストに上記したように置換されていてよい。

「置換された」という用語は、当技術分野で普通である１個又はそれ以上の置換基を具体的に想定し、そして考慮している。しかしながら、化合物の薬理学的特性に有害な影響を及ぼさないように、又は医薬の使用を有害に妨げないように置換基を選択すべきであることは、当業者は一般的に分かっている。上記で定義した何れの基にとっても好適な置換基は、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル、(Ｃ₂−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロ環、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−又はジ−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、アミノカルボキシレート（すなわち、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−）、ヒドロキシ(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキルアミノ、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、(Ｃ₁−Ｃ₆)カルバミル、ケト（オキソ）、アシル、(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル−ＣＯ₂−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、チオ(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル−ＣＯ₂−及びこれらの組み合わせを包含する。置換された組み合わせ、例えば「置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル」の場合、アリール又はアルキル基の何れか一方が、１個又はそれ以上の置換基（典型的には、パーハロ置換基を除いて１〜３個の置換基）で置換されていてよく、又はアリール及びアルキル基が両方とも置換されていてよい。アリール又はヘテロアリールで置換された炭素環式又はヘテロ環式基は、縮合した環（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、その他）であってよい。

「溶媒和物」という用語は、式(Ｉ) で表される化合物の（及びその製薬上許容される塩）と１個又はそれ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶剤分子は、レシピエントに無害であることが知られている薬学分野で普通に用いられるもの、例えば、水、エタノール、その他である。「水和物」という用語は、溶剤分子が水である複合体を指す。

「製薬上許容される」というフレーズは、物質又は化合物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳類と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。

「実質的に純粋な」という用語は、化合物純度が99.0％より大きいかそれと等しい（好ましくは99.2％より大きいかそれと等しい、より好ましくは99.5％より大きいかそれと等しい、最も好ましくは99.7％より大きいかそれと等しい）ことを指す。

次に図面について説明する。
図１は、本明細書に記載された方法を用いて合成された 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オン(IA−1) の粉末Ｘ線回折を示す。

本明細書に記載された方法に用いられる出発材料は、商業的供給源、例えば Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) から一般的に入手できるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に製造することができる（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)、又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、補完を含む（Beilstein オンラインデータベースからも入手できる）に一般的に記載された方法により容易に製造される）。

下記のスキームＩに、本発明の方法並びに重要な中間体をまとめて示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の部を参照されたい。

出発材料（I-a）は、US 2005/010592（参照により本明細書に組み込まれる）に記載された手順を用いて製造することができる。Ｒがアルキル（又はカルボキシ保護基）である式(I-a) の化合物から出発する場合には、当業者に周知の従来の加水分解手順を用いて、エステルを最初に加水分解して相当するカルボン酸にする。例えば、カルボキシ保護基は、エステルをプロトン性溶剤（例えば、エタノール）中で強塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム）で処理することにより除去することがで
きる。次いで1,1'−カルボニルジイミダゾールの溶液を適切な溶剤（例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン又は酢酸エチル）に室温又はその付近で溶解する。次いでこの溶液を適切な溶剤中のカルボン酸中間体（I-a、ＲはＨである）の懸濁液に室温又はその付近で加える。水を加えて反応を停止する。水混和性溶剤（例えば、アセトン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリル）を用いる場合には、塩は水溶液に溶解し、そして生成物を反応混合物から直接に沈殿する。水非混和性溶剤（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）を用いる場合には、生成物は反応混合物から直接に沈殿しないで有機溶剤に溶解したままであり、従って溶剤を濃縮して生成物を沈殿させる必要がある。従って、水混和性溶剤が好ましい。

Ｘが酸素である場合、式(I-a）を有する出発化合物は、下記のスキームIIに記載したように製造することができる。Ｘが硫黄又は窒素であり、それに結合した電子引き抜き基（例えば、アシル基）を有する式(I-a) の化合物は、この手順を用いて製造することもできる。

出発材料(I-2a) 及び (I-2b) は、US 2005/010592（参照により本明細書に組み込まれる）に記載された手順を用いて製造することができる。このような製造の代表的な例については、以下の実施例の部も参照されたい。一般的に、式(I-2a) の化合物を、Mitsunobu 反応条件を用いて式(I-2b) の化合物とカップリングさせることができる。例えば、アミノ保護された式(I-2b-1) の化合物を、非極性溶剤（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン又はトルエン）に溶解したトリフェニルホスフィンの存在下に、式(I-2a-1) のカルボキシ保護された化合物の溶液に、ほぼ室温で加える。次いで、約０℃に冷却したこの混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加えた後、ほぼ室温に徐々に温めて反応を完了させる。より詳しい説明については、以下の実施例の部を参照されたい。次いで、使用した特定の保護基の除去のために典型的な標準的条件を用いて、保護基を除去することができる。

本発明の化合物、並びにそれに関連する種々の中間体を単離するために、当業者に公知の分離及び精製の従来の方法及び／又は技術を用いることができる。このような技術は当業者に周知であり、そして例えば、全ての型のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー (ＨＰＬＣ)、普通の吸着剤、例えばシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶、及び分別（すなわち、液−液）抽出技術を包含することができる。

化合物は、それ自体として又はその製薬上許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で単離し、そして使用することができる。場合によっては、遊離塩基が好ましい。本明細書で用いられるように、「遊離塩基」という用語は、孤立電子対を有するアミノ基を指す。「塩」という用語は、イオン性結合によるか又は複合体として分子に組み込み得る化合物の無機及び有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、又は別個に化合物を好適な有機又は無機の酸又は塩基と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩、その他を包含する。好ましい塩は、塩酸塩、メシル酸塩及びベシル酸塩を包含する。塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、その他に基づくカチオン、並びに無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、その他を包含するが、これらに限定されない）を含む。例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) 参照。

化合物（中間体を包含する）は不斉又はキラル中心を含有することがある；従って、化合物及び中間体は異なる立体異性形態（例えば、エナンチオマー及びジアステレオイソマー）で存在することがある。中間体及び化合物並びにそれらの混合物の全ての立体異性形態（ラセミ混合物を包含する）は、本発明の一部を形成すること意図している。

本発明の方法により製造された化合物は、非溶媒和形態で、並びに製薬上許容される溶媒、例えば水、エタノール、その他との溶媒和形態で存在することができ、そして本発明は、化合物の溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。製薬上許容される溶媒のリストは、United States Federal Drug Administration (FDA), Washington DC の Center for Drug Evaluation and Research (CDER) から入手することができる。

中間体及び化合物は異なる互変異性形態で存在し得ることも可能であり、そして全てのこのような形態は本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、異なるエネルギーの構造異性体であり、これらは低エネルギー障壁を経て相互に変換可能である。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を経る相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を包含する。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが二つの環窒素の間で移動できるイミダゾール部分構造である。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編成による相互変換を包含する。

本発明はまた、１個又はそれ以上の原子が自然界に普通に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本明細書に詳述されたものと同一である、同位体で標識された化合物（中間体を包含する）の使用を包含する。本発明の中間体及び化合物に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ及び³⁶Ｃｌを包含する。

一定の同位体で標識された化合物（例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、³Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、¹⁴Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さ及び検出能のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム（すなわち、²Ｈ）で置換すると、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は必用投与量の減少）に起因する一定の治療上の利点を与えることができ、従って状況によっては好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば¹⁵Ｏ、¹³Ｎ、¹¹Ｃ及び¹⁸Ｆは、基質受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究にとって有用である。同位体で標識された化合物は、上記スキーム及び／又は以下の実施例に記載されたのと同様の以下の手順に従って、同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された試薬を用いることによって一般的に製造することができる。

本発明の方法により製造された化合物は、カンナビノイド受容体拮抗剤により変調された疾患、症状及び障害を治療するために有用である。

予備調査は、下記の疾患、症状及び／又は障害がカンナビノイド受容体拮抗剤により変調されることを示した：摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、拒食症、過食症）、体重の減少又は制御（例えば、カロリー又は食物摂取の減少、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、躁うつ病、精神病、統合失調症、行動中毒、報酬関連行動の抑圧（例えば、条件付け場所回避、例えばコカイン及びモルフィンで誘導された条件付け場所嗜好性の抑圧）、薬物乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール中毒（例えば、アルコール摂取の禁欲、渇望減少及び再発防止のための治療を包含するアルコールの乱用、嗜癖及び／又は依存）、タバコ乱用（例えば、タバコ喫煙の渇望減少及び再発防止のための治療を包含する喫煙の嗜癖、中止及び／又は依存）、認知症（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢認知症、血管性認知症、軽度認識障害、加齢関連認識喪失及び軽度神経認識障害を包含する）、男性の性機能障害（例えば、勃起困難）、発作性障害、てんかん、炎症、胃腸障害（例えば、胃腸運動又は腸管輸送能の機能不全）、注意欠陥障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を包含するＡＤＤ）、パーキンソン病、及びII型糖尿病。

本発明の実施形態を下記の実施例によって説明する。しかしながら、本発明の実施形態はこの実施例の特定の詳細に限定されないと理解すべきである。なぜならば、当業者には他の変化は公知であるか、又は本発明の開示を考慮すれば明白だからである。特に、式(Ｉ) の他の化合物は、US 2005/0101592又はWO 05/044822（参照により本明細書に組み込まれる）に記載された出発材料から製造することができる。

〔実施例〕
別に特定しない限り、出発材料は商業的供給源、例えば Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ)、及び AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England) から一般的に入手できる。

一般的実験手順
NMRスペクトルは、Varian Unity^TM 400又は500 (Varian Inc., Palo Alto, CA から入手できる) により室温で、それぞれ400及び500MHz ¹Hにおいて記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶剤に対する百万分の一（δ）で表される。ピーク形状は下記のように表示される：ｓは一重線；ｄは二重線；ｔは三重線；ｑは四重線；ｍは多重線；br s は広い一重線；v br s は非常に広い一重線；br m は広い多重線；2s は二つの一重線。ある場合には代表的な ¹H NMR ピークだけが示される。

質量スペクトルは、直接フロー分析により、正及び負の大気圧化学イオン化（APcI）走査方式を用いて記録した。実験を行うために、Gilson 215 液体ハンドリングシステムを装備した Waters APcI/MS モデル ZMD 質量分析計を用いた。

質量スペクトル分析は、クロマトグラフィー分離のためのRP−HPLC勾配法によっても得た。分子量の同定は、正及び負のエレクトロスプレーイオン化（ESI）走査方式により記録した。実験を行うために、Gilson 215 液体ハンドリングシステム及びHP 1100 DADを装備したWaters／Micromass ESI／MS モデル ZMD又は LCZ 質量分析計を用いた。

塩素及び臭素を含有するイオンの強度を記載する場合、予想強度比を観測した（³⁵Cl／³⁷Cl を含有するイオンでは約３：１、そして⁷⁹Br／⁸¹Br を含有するイオンでは１：１）。そして低い質量イオンだけを示す。MS ピークを全てのサンプルについて報告する。

旋光度は、PerkinElmer^TM 241旋光計（PerkinElmer Inc., Wellesley, MA から入手できる）により、ナトリウムＤ線（λ＝589nm）を用いて指示した温度で決定した。そして次のように報告する：［α］_D ^temp、濃度（ｃ＝ｇ／100ml）及び溶剤。

カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム又は Biotage^TM カラム (ISC, Inc., Shelton, CT) 中のBaker^TM シリカゲル (40μｍ；J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) 又は Silica Gel 50 (EM Sciences^TM, Gibbstown, NJ) の何れかを用いて、低い窒素圧力下で行った。放射クロマトグラフィーは、Chromatotron^TM (Harrison Research) を用いて行った。

出発原料／中間体
下記の製造で用いた試薬及び種々の出発原料は、商業的供給業者、例えば Sigma-Aldrich Company (Milwaukee, WI USA) から購入することができる。

出発原料 2,2−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル (1-3a) の製造：

三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄 (125ｇ, 780mmol) を、攪拌して冷却した (０℃) ピルビン酸エチル (71ml, 650mmol) に滴下した。反応物を一晩かけて周囲温度に温まらせ、次いで氷／水混合物上に徐々に注ぐことによりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し (Na₂SO₄)、真空濃縮した。生成した油状物を周囲圧力で分別蒸留し (110〜115℃)、表題の化合物 (I-3a) を無色油状物として得た、55.6gm。

中間体 2,2−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド (1-3b) の製造：

2,2−ジフルオロ−プロピオン酸エチルエステル 1-3a (10.1ｇ, 70mmol) を、攪拌して冷却した (０℃) エタノールアミン (4.4ml, 70mmol) に滴下し、生成した溶液を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、表題の化合物 (I-3b) を固体として得た、11.2ｇ。

中間体 2−(2,2−ジフルオロ−プロピルアミノ)−エタノール (I-3c) の製造：

ジエチルエーテル (85ml) 中の水素化リチウムアルミニウム (5.5ｇ, 146mmol) の攪拌溶液に、ジエチルエーテル (55ml) 中の 2,2−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド (11.2ｇ, 73mmol) の溶液を、穏やかな還流が維持されるような速度で滴下した。さらに 1.5時間後に、反応物を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、18時間攪拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、分別蒸留し (11torr, 75〜88℃で留出する画分を集めた)、表題の化合物 (I-3c) を無色油状物として得た、4.5ｇ。

出発中間体 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル（本明細書で、I-1a-1 及び I-1a-7 と呼ぶ）を製造するための二つの異なる方法を、以下で説明する。

中間体 4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I-1a-1) の製造：

臭素 (15ml, 294mmol) を、酢酸 (300ml) 中の 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (26.6ｇ, 73.6mmol) の冷却した（氷／水浴）攪拌溶液に一度に加えた。45分後に、反応物を真空濃縮し、固体をジエチルエーテル (100ml) 中でスラリー状にし、濾過し、真空乾燥し、表題の化合物 (I-1a-1) を淡黄色固体として得た、29.6ｇ。

中間体 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I-1a-2) の製造：

DMF (12ml) 中の 4−ブロモ−5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル I-1a-1 (5.2ｇ, 11.9mmol)、トリブチルビニル錫 (7.0ml, 23.8mmol) 及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (0.7ｇ, 0.6mmol) の溶液を、110℃で18時間加熱した。この暗色溶液を冷却し、酢酸エチル／水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し (Na₂SO₄)、真空濃縮して半固体を得た。この半固体をシクロヘキサン (35ml) とともに攪拌し、濾過し、表題の化合物 (I-1a-2) を白色固体として得た、3.0ｇ。

中間体 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I-1a-3) の製造：

ジオキサン (24ml)／水 (６ml) 中の 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ビニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル I-1a-2 (2.9ｇ, 7.5mmol)、四酸化オスミウム (８mg, 0.08mmol) 及び N−メチルモルホリン−N−オキシド (1.1ｇ, 8.2mmol) の溶液を、周囲温度で 18時間攪拌し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム (16ｇ, 75mmol) を加え、攪拌を3.5時間続けた。この濃厚スラリーを酢酸エチル (100ml) で希釈し、濾過し、固体を酢酸エチルで２回洗浄した。一緒にした濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し (Na₂SO₄)、真空濃縮して塊状固体を得た。この固体を熱ヘキサン(30ml) 中でスラリー状にし、冷却し、濾過し、真空乾燥し、表題の化合物 (I-1a-3) を淡褐色固体として得た、2.2ｇ。

中間体 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I-1a-4) の製造：

ジクロロメタン (22ml) 中の 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ホルミル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル I-1a-3 (2.2ｇ, 5.6mmol) の攪拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸 (2.9ｇ (純度 50％), 8.4mmol) を加え、生成したスラリーを６時間攪拌した。この混合物をエチルエーテル中に希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し (Na₂SO₄)、真空濃縮して黄色固体、3.5ｇを得た。メタノール (20ml) 中のこの材料のスラリーに、トリエチルアミン (１ml) を加えて溶液を生成した。45分後に、反応物を真空濃縮して黄色固体を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー (Combiflash 装置, 120ｇ シリカゲルカラム, 酢酸エチル／ヘキサンの５〜25％勾配) により精製し、表題の化合物 (I-1a-4) を黄色固体として得た、1.5ｇ。

中間体 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I-1a-4)）を製造するための別の手順を、以下に記載する。

中間体 4−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−酪酸エチルエステル(I-1a-5) の製造：

トリエチルアミン (58.7kg／580mol) 及び二塩化マグネシウム (23.2kg／244mol) を、2−メチルテトラヒドロフラン (73ガロン) 中のマロン酸エチルカリウム (41.5kg／244mol) に加えた。この混合物を 60℃に加熱した。別の容器中で、テトラヒドロフラン (21ガロン) 中の 4−クロロフェニル酢酸 (19.8kg／116mol) を、テトラヒドロフラン (37ガロン) 中の 1,1'−カルボニルジイミダゾール (19.8kg／122mol) の懸濁液に加えた。この活性化したアシルイミダゾール反応混合物を、先に調製したマロン酸エステル混合物に 60℃で加えて２時間保持した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、クエン酸水溶液 (90ガロンの水中96kg／500mol) を加えて脱炭酸反応を行った。さらにクエン酸水溶液で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、全ての塩及び未反応試薬を除去して、目的生成物を有機層中に残した。テトラヒドロフラン及び2−メチルテトラヒドロフランの混合物である有機層を真空濃縮し、2Bエタノールと交換した。次いで表題の化合物 (I-1a-5) を2Bエタノール (24ガロン) 中の溶液として単離した。

中間体 4−(4−クロロフェニル)−2−[(2−クロロフェニル)−ヒドラゾノ]−3−オキシ酪酸エチルエステル(I-1a-6) の製造：

2−クロロアニリン (14.1kg／110mol) を水 (34ガロン) 及び2Bエタノール (41ガロン) の混合物に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後、35％塩酸水溶液 (32.1kg／307mol) で処理した。97％亜硝酸ナトリウム水溶液 (４ガロンの水中 7.9 kg／110mol) を、酢酸ナトリウム水溶液 (21ガロンの水中27.1kg／331mol) の添加後に、上記アニリン塩酸塩混合物に冷却して加えて、ジアゾニウム中間体を形成した。次いで2Bエタノール中の化合物 I-1a-5 (上記から) を加え、反応物を周囲温度に温め、磨砕し、濾過した。表題の化合物 (I-1a-6) のフィルターケーキを水 (８ガロン) で１回、2Bエタノール (各洗浄につき８ガロン) で４回洗浄した。エタノール洗浄は暗橙色の大部分を除去し、黄色固体を残した。真空オーブン中で一晩乾燥した後、40kg (理論値の91％）
の表題の化合物 (I-1a-6) を回収した。

中間体 5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I-1a-7) の製造：

テトラヒドロフラン (42ガロン) 中の三臭化ピリジニウム (18.2kg／51.2mol) の溶液を、テトラヒドロフラン (33ガロン) 中の中間体 I-1a-6 (18kg／47.5mol) の溶液に周囲温度で加えた。重炭酸ナトリウム水溶液 (30ガロンの水中 8.8kg／104mol) 及び亜硫酸ナトリウム水溶液 (18ガロンの水中 6.0kg／47.5mol) を加えた。この混合物を４時間攪拌してピラゾールへの環化を完了させた。最初に相を分離した後に、水層を酢酸エチル (24ガロン) で抽出した。酢酸エチル及びテトラヒドロフラン抽出物を一緒にし、クエン酸水溶液 (20ガロンの水中18.2kg／94.9mol) 及び塩化ナトリウム水溶液 (20ガロンの水中 24kg／411mol) で洗浄した。有機層を真空濃縮し、混合溶剤を完全に 2−プロパノールと交換した。４時間の粒状化の後、この混合物から表題の化合物 (I-1a-7) を黄色固体として濾過し、2−プロパノール (６ガロン) で洗浄した。真空オーブン中で２日間乾燥した後、収量は13.6kg (理論値の76％) であった。表題の化合物 (I-1a-7) は、上記で製造した化合物 I-1a-4 に相当した。

実施例
中間体 2-(3-(エトキシカルボニル)−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルオキシ)エチル−2,2−ジフルオロプロピルカルバミン酸 tert−ブチル (I-1a-8) の製造：

テトラヒドロフラン (７ガロン) 中のジ−tert−ブチルジカルボネート (15.5kg／70.9mol) の溶液を、テトラヒドロフラン (７ガロン) 中の 2-(2,2−ジフルオロ−プロピルアミノ)−エタノール (I-3c: 9.1kg／64.4mol) の 40℃溶液に１時間かけて加えた。２時間後、反応物を冷却し、20℃に保持した。次いでこの溶液を一晩攪拌した。次いでこの溶液を、テトラヒドロフラン (51ガロン) 中のトリフェニルホスフィン（21.3kg／80.5mol）及び5−(4−クロロフェニル)−1−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I-1a-7: 24.3kg／64.4mol) の混合物に加えた。反応物を冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (16.3kg／80.5mol) を１時間かけて加えながら０℃に保持した。反応を０℃で１時間続け、次いで 90分かけて20℃に温めた。この混合物を30ガロンが残るまで真空濃縮した。2−プロパノール (55ガロン) を加え、この混合物を大気圧で濃縮して残留テトラヒドロフランを蒸留した。反応混合物を再び加熱し、2−プロパノール (95ガロン) 中で75℃で１時間保持し、次いで冷却し、20℃に保持した。濃縮サンプルからの結晶を種として加えてバッチの結晶化を誘導した。一晩攪拌した後、固体を濾過し、2−プロパノール (16ガロン) で洗浄した。真空オーブン中で２日間乾燥した後、29.9kgの表題の化合物 (I-1a-8) を回収した (収率 77％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.3 (m, 12 H) 1.5 (m, 3 H) 3.4 (m, 2 H) 3.6 (t, J= 13.7, 2 H) 4.0 (m, 2 H) 4.3 (q, J= 7.3, 2 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (d, J= 8.1, 2 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (m, 1 H)

4−(2-(2,2−ジフルオロプロピルアミノ)エトキシ)−1−(2−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸塩酸塩 (I-1a-9) の製造：

水 (１ガロン) 中の水酸化カリウム (2.8kg, 50.3mol) の溶液を、2B エタノール (17ガロン) 及び 2−メチルテトラヒドロフラン (33ガロン) 中の I-1a-8 (25.1kg／41.9mol) の溶液に30分間かけて20℃で加えた。HPLCアッセイにより加水分解が４時間以内に完了したことを確認した。反応物を、水 (46ガロン) 中の濃塩酸 (6.4kg／90.6mol) の溶液を30分間かけて加えて中和した。この混合物を 2−メチルテトラヒドロフラン (17ガロン) で希釈し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮して約33ガロンにした。35％濃塩酸 (12.8kg／181.2mol) を加え、この混合物を60℃に加熱した。60℃で８時間以内に反応は 99.5％まで完了したことを確認し、20℃に冷却した。この混合物を2−メチルテトラヒドロフラン (100ガロン) で希釈し、約66ガロンが残るまで真空濃縮した。残留水を共沸混合物として除去するため、この濃縮混合物を加熱し、約33ガロンが残るまで大気圧で濃縮した。冷却したときに結晶がないことが明らかだったので、希釈及び濃縮工程を繰り返した。2−メチルテトラヒドロフラン (95ガロン) を加え、この混合物を約33ガロンが残るまで大気圧で真空濃縮した。目的生成物は20℃に冷却したときに混合物から結晶化し、２時間粒状化した後に濾過した。この固体を 2−メチルテトラヒドロフラン (13ガロン) で洗浄し、Hastelloy 箱型乾燥機中で40℃で15時間乾燥した。表題の化合物 (I-1a-9) を収率 90％ (19.1kg) で単離した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.7 (t, J=19.5 Hz, 3 H) 3.3 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.6 (t, J=14.7 Hz ,2 H) 4.3 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.4 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1 H)

中間体 (I-1a-9) から 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オン (IA-1) の製造：

アセトン (40ガロン) 中の1,1'−カルボニルジイミダゾール (10.6kg／65.3mol) の溶液を、アセトン (25ガロン) 中の化合物 I-1a-9 (19.1kg／37.7mol) 懸濁液に90分間かけて20℃で加えた。１時間後、HPLC 分析によれば反応は約88％完了していた。この添加の１時間後、反応は99％より高く完了していた。この混合物に水 (110ガロン) を20℃で90分間かけて加えた。生成したスラリーを20℃で 14時間、そして５℃で 90分間攪拌した。濾過した固体を水 (５ガロン) で洗浄し、窒素気流中で１時間だけ乾燥して、20.7kg の湿った固体を得た。

上記からの湿ったケーキを貯蔵しないで再結晶に直接に用いた。計算値から収率100％と推定した。アセトン (27ガロン) 中の IA-1 (推定17.1kg／37.7mol) の溶液を、0.05 ミクロンフィルターに通して濾過した。30分間かけて濾過し、水 (54ガロン) を上記アセトン溶液に20℃で加えた。生成したスラリーを20℃で17時間攪拌した。この混合物を１時間かけて５℃に冷却し、この温度でさらに３時間保持した。この混合物を濾過し、濾過した水 (3.0ガロン) で洗浄した。単離した固体を40℃で2.5日間乾燥して、15.3kgの IA-1 (収率 90％) を得た。この生成物は純度99.7％と認められた。

単離した化合物は、粉末Ｘ線回折 (PXRD: Bruker D5000) 及び偏光顕微鏡 (PLM) 分析の両方により、完全に結晶性であると確認された。示差走査熱量測定法 (DSC; Mettler-Toledo 822e) を出発温度30.00℃及び終了温度300.00℃で用いて、溶融開始温度は約156℃で検出された。

図１に示すPXRD図形は、Bruker D500 Ｘ線粉末回折計を用いて下記の条件下で発生させた。
出発： ３
停止： 40
ステップサイズ： 0.04
時間／ステップ： 1.0秒
走査方式： 連続
発生器： 40kV, 30mA
放射線： 銅 K_α (高精度焦点Ｘ線管)
発散スリット： １mm
散乱スリット： １mm
受信スリット： 0.6mm
検出器： Kevex PSI

本発明の方法を用いて合成された 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オン(IA−1) の粉末Ｘ線回折を示す。

Claims (11)

1. 式(Ｉ)：
   

   

   〔式中、
   Ａは窒素であり、そしてＢは炭素であるか、又はＡは炭素であり、そしてＢは窒素であり；
   Ｒ^0a、Ｒ^0b、Ｒ^1a及びＲ^1bはそれぞれ独立して、ハロ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル又はシアノであり；
   ｎ及びｍはそれぞれ独立して、０、１又は２であり；
   ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、−Ｎ(Ｒ^2a)−又は−Ｃ(Ｒ^2b)(Ｒ^2c)−であり、ここで、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cはそれぞれ独立して、水素、(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル又は(Ｃ₁−Ｃ₅)アシルであり；
   Ｒ^3a及びＲ^3bはそれぞれ独立して、水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル又はハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルであり、
   又は、Ｒ^3a又はＲ^3bの何れかはＲ⁴と一緒になって、完全又は部分的に飽和の５又は６員のヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、場合により酸素、窒素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有し、そして場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されており；そして
   Ｒ⁴は(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、３〜８員の部分的又は完全に飽和の炭素環式環、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、５〜６員のラクトン、５〜６員のラクタム及び３〜８員の部分的又は完全に飽和のヘテロ環からなる群から選択される化学的部分構造であり、ここで、該化学的部分構造は、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されており、
   又は、Ｒ⁴はＲ^3a又はＲ^3bの何れかと一緒になって、完全又は部分的に飽和の５〜６員のヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、場合により酸素、窒素又は硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有し、そして場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されている〕
   の化合物、その製薬上許容される塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法であって、下記の工程：
   (１) 式(I-a) の化合物を、1,1'−カルボニルジイミダゾールの存在下に環化させて式(Ｉ) の化合物を製造し、
   

   

   （式中、Ｒは水素であり；そしてＡ、Ｂ、Ｒ^0a、Ｒ^0b、Ｒ^1a、Ｒ^1b、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^3a、Ｒ^3b及びＲ⁴は上記で定義したとおりである）；そして
   (２) 式(Ｉ) の化合物、その製薬上許容される塩、又は該化合物若しくは該塩の水和物若しくは溶媒和物を単離すること
   を含む上記方法。
2. 環化工程(１) を水混和性溶剤中で行う、請求項１に記載の方法。
3. Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、Ｘが酸素であり、そしてＲ^3a及びＲ^3bが両方とも水素である、請求項１又は２に記載の方法。
4. Ｒ⁴が(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、３〜８員の部分的又は完全に飽和の炭素環式環及び３〜８員の部分的又は完全に飽和のヘテロ環からなる群から選択される化学的部分構造であり、ここで、該化学的部分構造は、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されており、
   又は、Ｒ⁴がＲ^3a又はＲ^3bの何れかと一緒になって、完全又は部分的に飽和の５〜６員のヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は、場合により１個又はそれ以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の方法。
5. Ｒ⁴が(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、ハロで置換された(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はモルホリン−1−イルである、請求項４に記載の方法。
6. Ｒ⁴が 2,2−ジフルオロプロピルである、請求項５に記載の方法。
7. 下記の工程：
   (１) 式(I-1a) の化合物を、1,1'−カルボニルジイミダゾールの存在下に環化させて式(IA-1) の化合物を製造し、
   

   

   そして
   (２) 式(IA-1) の化合物、又は該化合物の水和物若しくは溶媒和物を単離すること
   を含む、3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンの製造方法。
8. 環化工程(１) を水混和性溶剤中で行う、請求項７に記載の方法。
9. 下記の工程：
   (ｉ) 式(I-2a-1) の化合物を式(I-2b-1) の化合物とカップリングさせて式(I-2c-1) の化合物を生成し、
   

   

   （式中、Ｐｇ₁はカルボキシ保護基であり、Ｐｇ₂はアミノ保護基である）；そして
   (ii) 該カルボキシ保護基（Ｐｇ₁）及び該アミノ保護基（Ｐｇ₂）を除去して該式(I-1a) の化合物を製造すること
   により式 I-1aの化合物を製造する、請求項７又は８に記載の方法。
10. 請求項８に記載の方法により製造される 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンの結晶性形態。
11. 図１に示すＸ線回折図形を有する 3−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−クロロ−フェニル)−7−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−2H,5H−4−オキサ−1,2,7−トリアザ−アズレン−8−オンの実質的に純粋な結晶性形態。

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