CN114621194B - 一种4-亚甲基-n-羟基苯甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

一种4-亚甲基-n-羟基苯甲酰胺类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有HDAC6抑制活性和抗肿瘤活性的4‑亚甲基‑N‑羟基苯甲酰胺类化合物以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的用途。一种4‑亚甲基‑N‑羟基苯甲酰胺类化合物，化合物为式I或II所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物。本发明合成了一系列含有4‑亚甲基‑N‑羟基苯甲酰胺结构的化合物，化合物包含以下片段：吡唑基苯并[d][1,2,3]三氮唑结构片段、吡唑基2‑氨基苯并噻唑结构以片段及吡唑基喹唑啉‑4‑酮结构片段；所得化合物体外酶抑制活性和抗肿瘤活性测试具有优异的HDAC6抑制作用以及良好的抗肿瘤活性。

Description

一种4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有HDAC6抑制活性和抗肿瘤活性的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的用途。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)异常表达与肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等疾病相关。HDAC6结构和功能有别于其他亚型，研究发现HDAC6选择性小分子抑制剂，不仅有利于深入探索HDAC6的生物学功能，而且可能发现新型抗肿瘤活性化合物。HDAC6作为HDAC家族中最大的亚型，由1215个氨基酸残基组成，主要存在于细胞质中。与其他亚型不同，HDAC6是唯一一个具有两个串联的同源催化域(CD1和CD2)的亚型，这两个同源催化域分别位于N-末端和中心区域。在C-末端有一个锌指泛素结合域，负责与泛素蛋白酶体和聚集体途径的相互作用，清除错误折叠的蛋白质。HDAC6还有两个富含亮氨酸的核输出信号区(nuclear export signal,NES)，负责使HDAC6靶向位于细胞质中的非组蛋白底物，例如：α-微管蛋白(α-tubulin)、tau蛋白、皮质区肌动蛋白(cortactin)、热休克蛋白90(heat shock protein90,HSP90)和过氧化物还原酶(peroxiredoxin)等。HDAC6还具有一个富含精氨酸和赖氨酸序列的核定位信号区(nuclear localization signal,NLS)，与NES共同控制HDAC6细胞核和细胞质的移动；以及一个含有八个连续的丝氨酸-谷氨酸十四肽的重复序列(Ser-Glu-containing tetrapeptide,SE14)，负责HDAC6与tau蛋白的相互作用。
鉴于HDAC6在多种疾病中所发挥的重要作用，选择性抑制HDAC6近年来成为一种新型的治疗策略。Tubacin是第一个被发现的HDAC6抑制剂，它对HDAC6的IC50为4nM，是HDAC1(IC50＝1400nM)的350倍左右，但是生物利用度较差。Ricolinostat(ACY1215)是临床研究最为深入的一个HDAC6抑制剂，目前处于临床I/II期的研究。它对HDAC6的IC50为4.7nM，相对于HDAC1、HDAC2和HDAC3，选择性分别约为15倍，18倍和16倍。ACY1215已在各种多中心I/II期临床试验中得到充分研究，包括单独治疗、与地塞米松和硼替佐米或来那度胺联合治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。尽管已有许多研究报道了选择性HDAC6抑制剂的临床前研究，但只有ACY1215和ACY241进入I/Ⅱ期临床试验。现在设计有效和选择性HDAC6抑制剂的主要考虑因素是提高化合物的选择性以及改善化合物较差的生物利用度。
发明内容
本发明目的在于提供一种4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物及其应用。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物，化合物为式I或II所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物：
式中，
A环选自
R1选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基；
R3选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基；
R4选自H、(C1-C6)烷基甲酰基、(C1-C6)环烷基甲酰基、(C6-C10)芳基甲酰基、未取代或被至少一个下述取代基取代的苯甲酰基或苯乙酰基，下述取代基为卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
R选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、未取代或被至少一个下述取代基取代的(C6-C10)芳基；下述取代基为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素。
优选，所述化合物为式I或II所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物；式中，
A环选自
R1选自H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基；
R2选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基；
R3选自H、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基；
R4选自H、(C1-C4)烷基甲酰基、(C1-C4)环烷基甲酰基、(C6-C10)芳基甲酰基、未取代或被至少一个下述取代基取代的苯甲酰基或苯乙酰基，下述取代基为卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
R选自H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、未取代或被至少一个下述取代基取代的(C6-C10)芳基；下述取代基为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素。
进一步优选，所述化合物为式I或II所示化合物及其药学上可接受的盐或水合物；式中，
A环为
R1为甲基；
R2、R3为甲基、乙基、甲氧乙基、苄基或环丙基；
R4为H、乙酰基、异丙甲酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环己甲酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氟苯甲酰基、苯乙酰基或对甲氧基苯乙酰基；
R为三氟甲基、苯基、苄基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基或3,4-亚甲二氧基。
更优选：
4-{[5-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-苄基-3-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-苄基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-苄基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-苄基-3-(1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-苄基-3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-苄基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-苄基-5-(2-异丁酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-苄基-5-(2-丙酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[5-(2-苯甲酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-3-苄基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-[(3-苄基-5-{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基]苯并[d]噻唑-6-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-苄基-5-(2-环丙甲酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-苄基-5-(2-环丁甲酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
4-{[3-苄基-5-(2-环己甲酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺；
N-{6-[3-苄基-1-(4-羟基氨基甲酰基苄基)-1H-吡唑-5-基]苯并[d]噻唑-2-基}-4-甲基苯甲酰胺；
N-{6-[3-苄基-1-(4-羟基氨基甲酰基苄基)-1H-吡唑-5-基]苯并[d]噻唑-2-基}-4-氟苯甲酰胺；
4-({3-苄基-5-[2-(2-苯乙酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基]-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；
N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺；或上述化合物的水合物、溶剂化物、代谢化物以及药学上可接受的盐。
一种4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物的制备方法，式Ⅰ或II的化合物通过如下流程制备：
路线一
以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经与甲酰胺环合，碘化钾取代，高锰酸钾氧化，氯化亚砜成酰氯，与相应的酰氯缩合，80％水合肼环合，溴甲基苯甲酸甲酯取代，最后经50％羟胺水溶液氨解得目标化合物；
路线二
以4-氟三硝基苯乙酮为起始原料，经与氨的甲醇溶液取代，锌粉还原，10％稀硫酸环合，相应的侧链取代，与对应的酰氯缩合，80％水合肼环合，溴甲基苯甲酸甲酯取代，最后经50％羟胺水溶液氨解得目标化合物；
路线三
以4-氟三硝基苯乙酮为起始原料，经与相应的氨取代，锌粉还原，10％稀硫酸环合，与相应的酰氯缩合，80％水合肼环合，溴甲基苯甲酸甲酯取代，最后经50％羟胺水溶液氨解得目标化合物；
路线四
以4-氟三硝基苯乙酮为起始原料，经与相应的氨取代，锌粉还原，10％稀硫酸环合，与相应的酰氯缩合，80％水合肼环合，溴甲基苯甲酸甲酯取代，最后经50％羟胺水溶液氨解得目标化合物。
一种4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物的应用，所述式Ⅰ或II的化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病药物中的应用。
所述式Ⅰ或II的化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述式Ⅰ或II的化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗和/或预防结直肠癌、乳腺癌或白血病药物中的应用。
一种药物组合物，组合物含有上式Ⅰ或II所示的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物和药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或者另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式Ⅰ或II所示的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物和药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要他们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋形剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或者混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明化合物可抑制组蛋白去乙酰化酶活力，因此，本发明化合物可用于制备治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病的药物中的应用，如各种癌症。
通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢癌。
本发明活性化合物可作为唯一抗癌药物使用，或者与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式Ⅰ或II化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
本发明所具有的优点：
本发明合成了一系列含有4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺结构的化合物，化合物包含以下片段：吡唑基苯并[d][1,2,3]三氮唑结构片段、吡唑基2-氨基苯并噻唑结构以片段及吡唑基喹唑啉-4-酮结构片段；所得化合物体外酶抑制活性和抗肿瘤活性测试具有优异的HDAC6抑制作用以及良好的抗肿瘤活性。
本发明制备方法操作简单、条件温和，所得化合物均具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，抗肿瘤作用显著。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：4-{[5-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
步骤A：4-氨基-3-硝基苯乙酮的制备
称取4-氟-3-硝基苯乙酮2.0g(10.9mmol)溶于盛有20ml 1,4-二氧六环的100ml的三颈瓶中，N2保护下，加入7M的氨的甲醇溶液15ml，于100℃反应3h，反应完毕后，将溶液蒸干，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤B：3,4-二氨基苯乙酮的制备
称取5.7g(87.2mmol)锌粉和4.7g(87.2mmol)氯化铵置于盛有2ml水的250ml茄形瓶中，60℃下活化20min，然后将4-氨基-3-硝基苯乙酮溶于80ml乙醇，缓慢滴入活化后的锌粉-氯化铵体系，升温至回流，反应2h。反应完毕后，抽滤得滤液，将滤液蒸干，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤C：1-(2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)乙酮的制备
将3,4-二氨基苯乙酮溶于50ml 10％的稀硫酸水溶液，然后加入0.9g NaNO2(13.1mmol)，室温反应1h。反应完毕后，加入乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机层，有机层用Na2SO4干燥。干燥完毕后，抽滤，将滤液蒸干，得粗品。以4-氟-3-硝基苯乙酮计，三步反应总收率为30.5％。不经纯化直接进行下一步反应。
步骤D：1-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)乙酮的制备
取1-(2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)乙酮0.5g(3.1mmol)溶于30ml乙腈中，加入0.86g碳酸钾(6.2mmol)和0.39ml碘甲烷(6.2mmol)，70℃反应2h。反应完毕后，以石油醚：丙酮(V/V)＝100:5为洗脱剂进行柱层析，得白色固体0.15g，收率为27.3％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,1H),8.00(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.93(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),4.56(s,3H),2.69(s,3H).
步骤E：4,4,4-三氟-1-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)丁烷-1,3-二酮的制备
取1-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)乙酮0.5g溶于10ml四氢呋喃，在冷阱中加入5.7ml 1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(5.7mmol)，搅拌10min后，逐滴加入0.66ml三氟乙酸酐，滴毕，转移至室温反应8h。反应结束后，将反应液蒸干，得粗品，不经纯化直接进行下一步反应。
步骤F：2-甲基-5-(3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑的制备
将4,4,4-三氟-1-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)丁烷-1,3-二酮溶于20ml冰醋酸，然后逐滴加入1.8ml 80％水合肼溶液(28.6mmol)，滴毕，于80℃反应1.5h。反应结束后，将反应液倒入100ml冰水混合物中，静置10min后，抽滤，滤饼红外下干燥至恒重，得粗品。
步骤G：4-{[5-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
将220mg(0.8mmol)2-甲基-5-(3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑溶于15ml乙腈，加入0.22g(1.6mmol)碳酸钾和0.37g(1.6mmol)4-溴甲基苯甲酸甲酯，70℃反应4h。反应完毕后，以石油醚：丙酮(V/V)＝100:35为洗脱剂进行柱层析，得4-{[5-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯70mg，收率为22.6％。
步骤H：4-{[5-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺制备
将80mg(0.19mmol)4-{[5-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇，0℃下，加入1M氢氧化钠溶液，使其pH>11，滴入2ml 50％羟胺水溶液，滴毕，转移至室温反应30min。反应完毕后，将甲醇蒸干，在0℃下加入2M盐酸，使其pH为6-7，抽滤，滤饼用水淋洗(5ml×2)，红外灯下干燥后，得白色固体45mg，收率为52.8％。M.p.113.3-116.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.04(s,1H),8.42(s,1H),8.02–7.97(m,2H),7.81–7.69(m,3H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),5.63(s,2H),4.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.4,150.6,144.7,144.3,139.7,132.9,130.1,127.8,127.4,124.9,118.7,114.5,106.7,54.4,43.8.HRMS m/z calcd forC19H15F3N6O2Na+[M+Na]+439.1106,found 439.1112.
按照实施例1的制备方法，选择适当的原料，制得实施例2-实施例30的化合物。实施例2：4-{[3-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例2与实施例1方法相同，为实施例1的区域异构体。M.p.103.6-105.5℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.11(s,1H),9.04(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),5.58(s,2H),4.53(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,148.7,145.6,144.9,144.2,144.0,141.2,140.9,139.9,132.6,130.0,128.4,127.7,127.6,127.2,126.8,123.5,122.8,121.0,119.0,118.9,114.2,106.1,53.7,43.9.HRMS m/z calcd for C19H15F3N6O2Na+[M+Na]+439.1106,found 439.1117.
实施例3：4-{[3-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例1制备过程，将原料由三氟乙酸酐替换为4-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物；M.p.131.6-134.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.89(s,1H),9.00(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.69–7.65(m,2H),7.30(s,1H),7.15–7.11(m,2H),5.58(s,2H),4.53(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.5,149.1,145.6,144.8,144.4,144.1,144.0,141.0,137.3,134.2,132.4,131.4,129.7,128.0,127.7,127.0,126.2,125.1,118.9,118.5,118.0,113.7,105.7,53.4,43.9.HRMS m/z calcd forC25H19F3N6O2Na+[M+Na]+515.1419,found 515.1412.
实施例4：4-{[5-苄基-3-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例1制备过程，将原料由三氟乙酸酐替换为苯乙酰氯，即获得本实施例化合物；M.p.101.6-105.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.20(s,1H),7.98–7.86(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.35–7.28(m,3H),7.23(d,J＝6.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.41(s,2H),4.48(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:166.5,159.0,143.2,140.0,137.9,132.1,129.7,129.6,129.1,129.0,128.9,128.6,128.2,128.1,127.6,127.4,126.9,126.7,106.3,69.5,52.6,29.8.HRMS m/zcalcd forC25H21N6O2 -[M-H]+437.1726,found 437.1733.
实施例5：4-{[3-(2-苄基-2H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例1制备过程，将原料由碘甲烷替换为溴苄，同时将三氟乙酸酐替换为4-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物；M.p.108.3-112.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.00(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(t,J＝4.1Hz,1H),8.01–7.93(m,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.72–7.64(m,3H),7.62–7.53(m,1H),7.44–7.33(m,6H),7.14–7.11(m,2H),6.00(s,2H),5.57(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.4,149.1,145.6,144.4,144.2,144.1,141.0,137.3,135.7,135.5,132.4,131.6,129.8,129.2,129.2,128.9,128.8,127.7,127.0,126.2,119.2,118.3,113.9,105.7,60.3,53.3.HRMS m/z calcd for C31H23F3N6O2Na+[M+Na]+591.1732,found 591.1739.
实施例6：4-{[5-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
对于“定向取代”的环合策略，同样以4-氟-3-硝基苯乙酮为起始原料，先与甲胺的醇溶液，形成定向取代的三氮唑，后续反应与实施例1相同。M.p.171.4-177.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.02(s,1H),8.54(s,1H),8.13(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.77–7.67(m,3H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),5.62(s,2H),4.33(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.4,150.6,146.0,139.7,133.9,132.9,128.1,127.8,127.4,125.5,121.2,119.4,116.1,111.7,106.6,54.4,34.8.HRMS m/z calcd forC19H15F3N6O2Na+[M+Na]+439.1106,found 439.1123.
实施例7：4-{[5-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将原料由甲胺的醇溶液替换为苄胺，即获得本实施例化合物。M.p.107.8-112.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),9.03(s,1H),8.56(s,1H),8.11(t,J＝5.3Hz,1H),7.99–7.90(m,1H),7.73(dd,J＝8.2,4.0Hz,2H),7.70(d,J＝5.4Hz,1H),7.37–7.35(m,4H),7.33–7.30(m,1H),7.28–7.25(m,2H),6.01(s,2H),5.62(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.5,146.3,145.7,139.7,136.3,133.8,133.3,131.3,129.3,128.2,127.8,127.3,125.9,122.6,120.3,116.3,111.8,106.6,54.4,51.5.HRMS m/z calcd for C25H19F3N6O2Na+[M+Na]+515.1419,found 515.1437.
实施例8：4-{[5-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将原料由甲胺的醇溶液替换为环丙基甲基胺，同时将三氟乙酸酐替换为苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.142.8-145.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.49–7.42(m,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),5.53(s,2H),4.07(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),1.35–1.26(m,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.6,145.8,145.1,141.2,138.0,136.4,134.3,133.4,132.6,132.4,130.1,129.2,128.9,128.8,128.3,128.2,128.1,127.9,127.7,127.4,126.9,125.7,119.6,111.8,105.0,53.0,29.1,6.5.HRMS m/z calcd forC26H22N6O2Na+[M+Na]+473.1702,found 473.1735.
实施例9：4-{[5-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将原料由甲胺的醇溶液替换为环丙基甲基胺，同时将三氟乙酸酐替换为4-氟苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.135.4-139.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.09(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),7.93–7.90(m,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝4.7Hz,2H),7.27(t,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.10–7.07(m,2H),5.52(s,2H),4.07–4.05(m,1H),1.28(d,J＝4.0Hz,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:168.2,164.3,163.1,161.5,149.7,145.7,145.2,142.7,141.2,134.3,132.4,131.2,130.1,130.0,128.8,127.7,126.9,126.4,119.6,116.1,116.0,111.8,104.9,53.0,29.1,6.5.HRMS m/z calcd for C26H21FN6O2Na+[M+Na]+491.1608,found 491.1624.
实施例10：4-{[5-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将原料由甲胺的醇溶液替换为环丙基甲基胺，同时将三氟乙酸酐替换为4-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.129.5-133.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.20–8.16(m,3H),7.98(dd,J＝8.6,4.0Hz,2H),7.70(s,2H),7.66(s,1H),7.27(d,J＝10.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),5.57(s,2H),4.10–4.03(m,1H),1.28(d,J＝4.6Hz,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,159.8,149.1,145.7,145.4,141.0,134.4,134.4,132.4,130.6,130.5,130.2,130.0,129.6,128.7,127.8,126.8,126.2,125.6,124.7,123.8,121.8,120.4,119.7,111.9,105.6,53.2,29.2,6.5.HRMS m/z calcd for C27H21F3N6O2Na+[M+Na]+4541.1576,found541.1593.
实施例11：4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将三氟乙酸酐替换为苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.147.5-150.9℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),8.14(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.70–7.64(m,2H),7.53–7.32(m,4H),7.18–7.07(m,3H),5.50(s,2H),4.33(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.2,146.2,145.6,141.2,133.8,133.6,133.4,132.4,130.3,130.1,129.7,129.4,129.4,129.2,129.0,128.5,128.3,127.7,127.0,126.9,126.2,125.7,119.3,115.3,111.9,111.4,104.7,53.0,34.7.HRMS m/z calcd for C24H20N6O2Na+[M+Na]+447.1545,found 447.1567.
实施例12：4-{[5-苄基-3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将三氟乙酸酐替换为苯乙酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.121.3-124.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.05–7.97(m,1H),7.92–7.82(m,2H),7.71–7.61(m,2H),7.34–7.27(m,3H),7.26–7.21(m,3H),7.17(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),5.45(s,2H),4.31(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,151.5,149.5,146.2,145.6,145.2,144.6,144.3,141.5,140.8,140.5,138.3,134.4,133.9,133.6,133.5,132.8,132.3,130.0,129.2,129.1,128.8,127.4,127.1,122.4,119.5,114.9,111.7,111.2,106.7,52.5,34.6,31.5.HRMS m/z calcd for C25H22N6O2Na+[M+Na]+461.1702,found 461.1713.
实施例13：4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例13与实施例6方法相同，为实施例6的区域异构体。M.p.120.3-124.5℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.21(s,1H),9.03(s,1H),8.40–8.34(m,1H),8.09(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.64(s,2H),4.35(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,145.5,139.9,134.0,132.7,128.5,127.8,127.2,124.7,122.8,121.0,120.2,112.0,106.2,53.7,34.8.HRMS m/z calcd for C19H14F3N6O2 -[M-H]-439.1130,found 415.1139.
实施例14：4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将三氟乙酸酐替换为4-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.146.1-150.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.14(s,1H),9.00(s,1H),8.48(s,1H),8.18–8.07(m,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.92–7.87(m,2H),7.81–7.74(m,2H),7.69–7.65(m,2H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),5.55(s,2H),4.33(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.4,149.1,146.2,145.6,144.3,141.0,137.3,134.3,133.8,133.7,132.4,129.7,129.5,128.5,127.7,127.0,126.2,119.5,115.4,111.9,111.5,105.8,53.3,34.8.HRMS m/z calcd for C25H19F3N6O2Na+[M+Na]+515.1419,found515.1440.
实施例15：4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将三氟乙酸酐替换为邻甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.127.2-130.5℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.45(s,1H),8.14(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.71–7.61(m,2H),7.44–7.24(m,4H),7.13–7.01(m,3H),5.23(s,2H),4.33(s,3H),2.53(s,1H),2.10(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,149.9,146.2,144.4,140.9,137.6,135.8,133.6,133.0,132.3,131.4,130.9,130.6,130.1,129.8,129.3,128.6,127.5,127.4,126.9,126.4,125.7,119.3,115.2,111.8,111.4,105.0,52.7,34.7,20.1.HRMS m/z calcd forC25H22N6O2Na+[M+Na]+461.1702,found 461.1713.
实施例16：4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将三氟乙酸酐替换为间甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.117.5-120.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.45(s,1H),8.15–8.11(m,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.75–7.63(m,1H),7.40–7.35(m,1H),7.32(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.18–7.05(m,4H),5.53(s,2H),4.33(s,3H),2.34(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.6,150.1,146.2,146.0,145.6,145.1,138.7,138.3,133.6,130.0,129.6,129.3,128.5,127.7,127.0,126.9,126.2,125.9,125.7,122.9,119.2,115.2,111.9,104.6,53.1,34.8,21.4.HRMS m/z calcd for C25H22N6O2Na+[M+Na]+461.1702,found 461.1717.
实施例17：4-{[3-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将三氟乙酸酐替换为对甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.171.4-175.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.45(s,1H),8.13(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.73–7.63(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,3H),7.03(s,1H),5.49(s,2H),4.33(s,3H),2.35(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.4,150.6,146.2,145.0,141.3,138.9,137.5,133.6,132.4,130.7,129.97,129.7,128.8,128.5,127.7,127.0,126.2,125.6,119.3,115.2,111.8,104.4,53.0,34.7,21.3.HRMS m/zcalcdfor C25H21N6O2 -[M-H]-437.1726,found 437.1742.
实施例18：4-{[3-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为2-甲氧基乙胺，即获得本实施例化合物。M.p.137.6-140.1℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.19(s,1H),9.03(s,1H),8.54(s,1H),8.21–8.05(m,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.80–7.61(m,3H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.62(d,J＝8.6Hz,2H),4.93–4.89(m,2H),3.88–3.79(m,2H),3.23–3.13(m,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,150.6,146.1,145.5,139.7,133.9,128.6,128.1,127.8,127.4,127.2,125.5,124.7,120.2,116.1,112.3,112.1,106.6,70.8,58.5,48.2,30.1.HRMS m/z calcd for C21H19F3N6O3Na+[M+Na]+483.1368,found 483.1386.
实施例19：4-{[3-(1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为乙胺，即获得本实施例化合物。M.p.176.3-179.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),9.04(s,1H),8.55(s,1H),8.15–8.07(m,1H),8.01–7.92(m,1H),7.78–7.63(m,3H),7.29(t,J＝8.9Hz,2H),7.15–7.02(m,1H),5.65(s,2H),4.84–4.56(m,2H),1.54(q,J＝7.3Hz,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,150.5,145.7,139.7,133.5,133.0,132.9,130.9,128.,127.76,127.6,127.4,127.3,125.5,125.3,122.4,120.3,120.1,116.2,112.2,111.7,107.7,54.5,43.2,15.4.HRMS m/z calcd for C20H16F3N6O2 -[M-H]-429.1287,found 429.1301.
实施例20：4-{[5-苄基-3-(1-乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为乙胺，同时将三氟乙酸酐替换为苯乙酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.117.5-120.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.34(s,1H),8.03(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.33–7.28(m,3H),7.24(d,J＝7.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(s,1H),5.42(s,2H),4.73(d,J＝4.7Hz,2H),4.06(s,2H),1.60–1.44(m,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.4,149.6,146.3,144.3,140.9,138.3,132.6,132.4,130.1,129.1,129.0,128.8,128.4,127.6,127.4,127.0,126.8,126.5,125.6,119.1,115.0,111.2,104.0,52.4,43.2,31.4,15.4.HRMS m/z calcd for C26H23N6O2 -[M-H]-451.1882,found 451.1916.
实施例21：4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例21与实施例7方法相同，为实施例7的区域异构体。M.p.119.3-122.5℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),9.04(s,1H),8.25–8.13(m,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.66–7.62(m,3H),7.36(d,J＝3.0Hz,4H),7.34–7.25(m,2H),7.12–6.97(m,2H),6.02(s,2H),5.55(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.1,145.7,140.9,136.1,133.4,129.3,128.9,128.7,128.3,127.7,127.2,124.9,120.5,112.0,106.2,53.6,51.6.HRMS m/z calcd for C25H18F3N6O2 -[M-H]-491.1443,found 491.1442.
实施例22：4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为苄胺，同时将三氟乙酸酐替换为4-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.110.6-113.1℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.04(s,1H),8.19–8.14(m,1H),8.10(t,J＝7.4Hz,2H),8.02–7.95(m,1H),7.80(dd,J＝8.2,3.8Hz,2H),7.76–7.63(m,4H),7.36(t,J＝3.6Hz,2H),7.31(dd,J＝8.7,3.1Hz,2H),7.22(d,J＝9.8Hz,1H),7.15–7.01(m,2H),6.02(s,2H),5.55(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,149.1,145.8,145.6,145.4,145.2,141.0,137.2,136.2,136.1,133.2,132.4,129.7,129.3,128.8,128.6,128.3,128.1,127.7,127.0,126.2,120.4,111.9,111.1,106.0,105.8,51.6.HRMS m/z calcd for C31H23F3N6O2Na+[M+Na]+591.1732,found 591.1749.
实施例23：4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为苄胺，同时将三氟乙酸酐替换为邻甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.114.5-116.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.00(s,1H),8.48(s,1H),8.17–8.05(m,1H),8.00–7.84(m,1H),7.67–7.58(m,3H),7.40–7.36(m,2H),7.35(dd,J＝8.2,2.5Hz,3H),7.31–7.25(m,4H),7.02(dd,J＝8.1,4.9Hz,2H),6.00(s,1H),5.54(s,2H),2.30(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,151.1,149.8,146.5,145.5,144.4,140.9,137.6,136.5,136.4,136.2,133.9,132.9,132.3,131.4,130.8,130.6,129.3,128.3,128.2,128.1,127.3,122.8,120.0,119.5,115.4,111.5,105.1,55.4,52.7,20.0.HRMS m/z calcd for C31H26N6O2Na+[M+Na]+537.2015,found 537.2035.
实施例24：4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为苄胺，同时将三氟乙酸酐替换为间甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.109.3-112.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.71(s,1H),7.69–7.60(m,3H),7.49(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.31(dt,J＝6.9,4.9Hz,4H),7.26–7.23(m,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),5.96(s,2H),5.52(s,2H),2.36(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,150.7,145.5,144.8,141.1,138.3,136.1,133.2,129.3,129.1,128.6,128.3,127.7,126.9,126.2,125.5,122.9,120.3,110.9,105.2,53.2,51.6,21.6.HRMS m/z calcd for C31H25N6O2 -[M-H]-513.2039,found 513.2054.
实施例25：4-{[3-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为苄胺，同时将三氟乙酸酐替换为对甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.133.3-136.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.12(s,1H),8.96(s,1H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.70–7.61(m,5H),7.39–7.34(m,11H),7.34–7.28(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.09–7.07(m,2H),6.00(s,2H),5.47(s,2H),2.35(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,150.0,146.4,145.9,144.9,141.1,138.9,137.5,136.4,136.2,133.1,132.9,130.7,130.0,129.7,129.3,128.8,128.7,128.6,128.3,128.2,127.6,127.4,126.9,126.0,125.6,119.5,115.5,111.9,104.5,53.0,51.6,21.3.HRMS m/z calcd for C31H26N6O2Na+[M+Na]+537.2015,found537.2036.
实施例26：4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例26与实施例8方法相同，为实施例8的区域异构体。M.p.135.9-140.1℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.02(s,1H),8.20–8.10(m,1H),7.89–7.85(m,3H),7.68(t,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝4.7Hz,2H),7.46–7.28(m,2H),7.20–7.05(m,3H),5.53(s,2H),4.06(d,J＝4.4Hz,1H),1.28(s,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:168.6,164.3,150.5,150.1,146.3,145.7,145.1,142.4,141.2,134.2,133.4,132.4,130.3,130.1,129.4,129.2,129.0,128.8,128.3,127.7,126.9,126.8,126.4,125.9,125.7,119.6,115.6,111.8,111.4,105.0,53.2,29.0,6.5.HRMS m/z calcd for C26H21N6O2 -[M-H]-449.1726,found 449.1719.
实施例27：4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为环丙基甲基胺，即获得本实施例化合物。M.p.175.5-179.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.15(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.78–7.69(m,3H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),5.62(s,2H),4.06(dq,J＝6.3,4.8Hz,1H),1.32–1.26(m,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.9,164.3,150.5,146.2,139.7,134.5,132.9,130.2,128.4,127.8,127.4,125.8,121.2,119.4,116.4,111.7,106.6,54.4,29.1,6.5.HRMS m/z calcd forC21H17F3N6O2Na+[M+Na]+465.1263,found 465.1271.
实施例28：4-{[5-苄基-3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例6制备过程，将甲胺的醇溶液替换为环丙基甲基胺，同时将三氟乙酸酐替换为苯乙酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.113.7-116.1℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.04(s,1H),8.33(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.32–7.29(m,2H),7.24(d,J＝7.3Hz,3H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),6.70(s,1H),5.41(s,2H),4.05–4.03(m,3H),1.26–1.23(m,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,151.5,149.5,146.3,145.7,144.3,140.9,138.3,134.0,132.4,130.3,129.1,129.1,128.8,127.6,127.4,127.0,125.9,119.3,115.2,111.2,104.0,52.4,31.4,29.0,6.4.HRMS m/z calcd for C27H23N6O2 -[M-H]-463.1882,found 463.1879.
实施例29：4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例29与实施例9方法相同，为实施例9的区域异构体。M.p.218.4-222.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.46(s,1H),8.15(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.57–7.51(m,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),5.49(s,2H),4.05(t,J＝5.2Hz,1H),1.28(d,J＝4.5Hz,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,163.6,162.0,150.1,146.3,144.8,141.1,134.2,132.4,131.3,131.3,130.0,127.7,127.0,126.8,125.9,116.5,116.4,115.6,111.4,104.9,53.0,29.0,6.4.HRMS m/z calcd for C26H21FN6O2Na+[M+Na]+491.1608,found491.1620.
实施例30：4-{[3-(1-环丙基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例30与实施例10方法相同，为实施例10的区域异构体。M.p.215.6-218.0℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),5.56(s,2H),4.39–3.82(m,1H),1.29(d,J＝4.5Hz,4H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.5,164.3,149.1,145.7,145.5,141.0,137.3,134.4,132.4,130.2,128.8,127.7,127.0,126.2,125.7,123.9,119.8,111.9,105.8,53.2,29.1,6.5.HRMS m/z calcd for C27H20F3N6O2 -[M-H]-517.1600,found517.1616.
实施例31：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-苄基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
步骤A：1-(4-硝基苯基)-4-苯基丁烷-1,3-二酮的制备
在40ml四氢呋喃中加入2g(12.12mmol)4-硝基苯乙酮，24.24ml(24.24mmol)浓度为1M的双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，在0℃下加入2.8ml苯乙酰氯(24.24mmol)，滴毕，转移至室温反应6h。反应结束后，将溶剂直接蒸干得黑色油状物4.1g。不经纯化，直接进行下一步反应。
步骤B：5-苄基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑的制备
在70ml冰醋酸中加入3.2g 1-(4-硝基苯基)-4-苯基丁烷-1,3-二酮粗品，溶解后，加入7.3ml(121.2mmol)80％水合肼溶液，80℃反应2h。反应结束后，将反应液倒入大量冰水中，有棕红色固体析出，得粗品2.4g，以4-硝基苯乙酮计，两步总收率为75.8％。步骤C：4-{[5-苄基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
在120ml乙腈中加入2.5g(9.05mmol)5-苄基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，4.1g 4-溴甲基苯甲酸甲酯(18.10mmol)以及5.9g(18.10mmol)碳酸铯，70℃反应8h。反应结束后，以石油醚：丙酮(V/V)＝100:6为洗脱剂进行柱层析，得黄色固体1.5g，收率为39.2％。
步骤D：4-{[5-苄基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
在4ml水中加入1.81g锌粉(27.2mmol)以及1.48g氯化铵(27.2mmol)，60℃活化20min，向活化好的锌粉中滴加4-{[5-苄基-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(3.4mmol)的乙醇溶液，滴加完毕后升温至回流，反应2h。反应结束后抽滤，将滤液蒸干，以石油醚：丙酮(V/V)＝100:11为洗脱剂进行柱层析，得白色固体519mg，收率为37.3％。
步骤E：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-苄基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
将511mg 4-{[5-苄基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(1.33mmol)溶于醋酸中，25℃下加入129mg KSCN(1.33mmol)，将518mg苄基三甲基三溴化铵(1.33mmol)分三次加入反应液中，反应8h。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠，有白色固体析出，抽滤，以石油醚：丙酮(V/V)＝100:23为洗脱剂将滤饼进行柱层析，得白色固体134mg，收率为22.6％。
步骤F：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-苄基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
在6ml甲醇中加入121mg(0.28mmol)4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-苄基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯，在0℃下加入2M NaOH溶液，使其pH>10，再加入2.5ml羟胺水溶液，转移至室温反应3h。反应结束后，将甲醇蒸干，在0℃下加入2M盐酸，使其pH为6-7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水淋洗(5ml×2)，红外灯下干燥后，得白色固体103mg，收率为76.8％。M.p.193.6-197.7℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.01(s,1H),8.02(d,J＝1.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.49(s,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.44(s,1H),5.36(s,2H),4.01(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.2,164.4,152.9,150.1,144.0,141.1,138.4,132.3,132.0,129.1,127.6,127.4,127.0,126.8,123.2,118.1,117.9,103.2,52.3,31.4.HRMS m/z calcd for C25H20N5O2S-[M-H]-4454.1338,found 454.1317.
按照实施例31的制备方法，选择适当的原料，制得实施例32-实施例58的化合物。实施例32：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为3-氟苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.163.3-167.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.01(s,1H),7.76(s,1H),7.73(s,2H),7.70–7.65(m,4H),7.56–7.53(m,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.16–7.10(m,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),5.40(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:168.4,163.3,161.7,154.2,146.2,144.2,140.2,131.9,131.1,127.5,127.3,123.6,122.9,120.1,118.0,114.1,92.8,53.8.HRMS m/z calcd forC24H17FN5O2S-[M-H]-458.1087,found 458.1573.
实施例33：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为3-溴苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.176.4-178.8℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.14(s,1H),9.00(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(s,1H),7.66(d,J＝5.0Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),7.40–7.36(m,2H),7.30–7.23(m,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(s,1H),5.49(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:168.0,164.1,153.6,148.8,146.0,135.8,132.0,131.3,130.7,130.0,127.9,127.6,126.9,126.4,124.5,122.6,121.5,118.0,104.5,52.9.HRMS m/zcalcd for C24H19BrN5O2S+[M+H]+520.0443,found 520.0435.
实施例34：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为4-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.222.3-224.1℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),9.10(s,1H),8.13–8.07(m,2H),7.99–7.93(m,1H),7.88–7.85(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.18–6.97(m,4H),5.52(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:169.3,164.2,149.5,149.0,145.4,140.9,137.3,132.4,128.3,128.1,127.6,127.1,127.0,126.2,125.7,125.6,125.3,124.9,123.9,123.2,119.5,115.9,105.3,53.2.HRMS m/z calcd for C25H17F3N5O2S-[M-H]-508.1055,found 508.1063.
实施例35：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.199.8-203.7℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),8.75(s,1H),7.72(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(s,2H),7.49–7.44(m,5H),7.44–7.42(m,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(s,1H),5.45(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.3,164.3,153.1,150.7,145.6,141.4,132.3,132.0,130.5,129.4,129.2,128.9,127.7,126.9,126.5,123.5,118.1,103.9,52.9.HRMS m/z calcd for C24H18N5O2S-[M-H]-440.1181,found 440.1192.
实施例36：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为三氟乙酸酐，即获得本实施例化合物。M.p.203.6-206.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.04(s,1H),8.17(d,J＝1.4Hz,1H),7.75–7.72(m,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(s,2H),7.45(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),5.57(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.7,164.3,154.1,153.7,151.1,146.3,139.9,132.8,132.2,130.1,127.7,127.3,126.7,124.8,123.7,122.0,121.3,121.1,119.5,118.4,118.2,118.1,105.7,54.3.HRMS m/zcalcd for C19H14F3N5O2SNa+[M+Na]+456.0718,found 456.0725.
实施例37：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为4-甲氧基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.204.1-207.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.04(s,1H),8.12–8.11(m,1H),7.83–7.71(m,1H),7.71–7.65(m,2H),7.65–7.47(m,2H),7.41–7.33(m,2H),7.12–7.07(m,2H),7.04–6.99(m,2H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),5.42(s,2H),3.79(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.3,164.3,160.0,153.0,150.6,147.9,145.4,141.6,132.0,131.7,130.2,129.1,127.7,127.2,126.9,126.6,125.5,123.4,122.7,120.1,118.1,114.8,114.4,103.4,55.7,52.8.HRMS m/z calcd for C25H20N5O3S-[M-H]-470.1287,found470.1296.
实施例38：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为4-甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.201.7-205.9℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(s,2H),7.35(dd,J＝8.1,3.5Hz,3H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(s,1H),5.44(s,2H),2.34(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.3,164.4,153.1,150.7,145.6,141.5,138.7,132.3,132.0,130.0,128.8,127.6,126.9,126.6,123.5,118.0,103.6,52.8,21.3.HRMS m/z calcd for C25H20N5O2S-[M-H]-454.1338,found 454.1339.
实施例39：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为3-甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.173.4-177.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.13(s,1H),7.72(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.66–7.60(m,1H),7.53(s,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.24(m,3H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(s,1H),5.45(s,2H),2.33(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.3,164.4,153.1,150.7,145.7,141.5,138.7,132.3,132.0,130.4,129.8,129.6,129.3,127.6,127.0,126.6,125.9,123.5,118.1,103.8,52.9,21.4.HRMS m/z calcd for C25H20N5O2S-[M-H]-454.1338,found454.1333.
实施例40：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为2-甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.171.3-173.7℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),5.15(s,2H),1.95(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.8,164.2,153.4,150.5,147.6,143.2,140.0,138.2,132.5,131.8,130.8,130.6,128.2,127.6,127.3,126.7,125.3,125.0,120.0,117.9,114.3,104.2,103.3,53.9,19.5.HRMS m/zcalcd for C25H20N5O2S-[M-H]-454.1338,found 454.1322.
实施例41：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为4-氟苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.237.8-241.8℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.04(s,1H),8.13(s,1H),7.93–7.89(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(s,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(d,J＝7.7Hz,2H),6.92(s,1H),5.36(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.8,164.3,153.4,148.1,142.5,140.3,132.4,131.8,131.4,130.9,129.8,129.6,127.7,127.3,125.5,124.8,123.7,120.2,117.9,107.0,53.9.HRMS m/z calcd for C24H19FN5O2S+[M+H]+460.1243,found 460.1240.
实施例42：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例42与实施例32方法相同，为实施例32的区域异构体。M.p.177.3-179.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.01(s,1H),7.81–7.78(m,1H),7.71(t,J＝8.4Hz,2H),7.68–7.65(m,3H),7.63–7.55(m,2H),7.48–7.43(m,1H),7.38(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),7.27(dd,J＝10.0,3.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(s,1H),5.49(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:168.3,163.8,162.2,153.6,149.2,146.0,132.0,129.9,127.5,126.9,126.4,122.4,121.5,118.0,111.9,104.5,52.9.HRMS m/z calcd forC24H17FN5O2S-[M-H]-458.1087,found 458.1560.
实施例43：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为4-溴苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.233.4-236.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.13–7.83(m,1H),7.78–7.70(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(s,2H),7.56–7.45(m,1H),7.41(dd,J＝8.4,3.2Hz,2H),7.23–7.06(m,2H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),6.99–6.70(m,1H),5.37(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.8,164.2,153.4,151.3,150.7,148.6,148.0,144.5,142.6,140.3,132.8,132.5,131.8,131.2,130.0,127.7,127.3,126.9,125.5,124.9,120.1,117.9,116.4,104.1,53.9.HRMS m/z calcd for C24H18BrN5O2S-[M-H]-520.0443,found 520.0258.
实施例44：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例44与实施例33方法相同，为实施例33的区域异构体。M.p.179.9-184.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,3H),7.54(s,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(s,1H),5.47(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.2,164.2,153.1,150.7,143.8,141.1,132.6,132.0,131.4,131.3,130.0,127.7,127.6,126.9,126.2,123.4,122.4,118.1,118.0,104.4,53.0.HRMS m/z calcd for C24H17BrN5O2S-[M-H]-518.0286,found518.0793.
实施例45：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为2-溴苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.178.3-182.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.07(s,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.81–7.78(m,1H),7.71(dd,J＝8.3,1.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(s,2H),7.46(dd,J＝9.9,8.6Hz,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(s,1H),5.21(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.3,164.3,153.1,150.5,143.6,140.7,133.4,132.8,132.0,129.8,128.4,127.4,126.4,124.1,123.4,118.1,104.7,53.0.HRMS m/z calcd for C24H17BrN5O2S-[M-H]-518.0286,found518.0811.
实施例46：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例46与实施例34方法相同，为实施例34的区域异构体。M.p.194.7-197.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.19(s,1H),9.72(s,1H),8.40(s,1H),7.93–7.86(m,4H),7.73–7.68(m,5H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.16–7.03(m,3H),5.52(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:169.4 164.2,149.9,144.4 140.9,134.2 132.4,130.2,129.7,127.7,127.1,127.0,126.4,126.1,125.4,125.1,124.9,123.6,119.8,115.3,105.0,53.2.HRMS m/zcalcd for C24H19BrN5O2S+[M+H]+510.1212,found 510.1242.
实施例47：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为3-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.222.5-229.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.22(s,1H),8.83(s,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝4.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝6.2Hz,2H),7.59(s,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(s,1H),5.49(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.4,164.2,153.7,153.2,150.8,148.9,146.3,143.8,141.1,132.8,132.3,132.1,131.4,130.6,127.7,126.9,126.4,126.3,125.8,125.4,125.2,123.5,118.1,104.7,53.2.HRMS m/z calcd for C25H17F3N5O2S-[M-H]-508.1055,found 508.1065.
实施例48：4-{[3-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例31制备过程，将苯乙酰氯替换为2-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.150.9-153.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.93–7.89(m,1H),7.76–7.73(m,2H),7.71(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(s,2H),7.51–7.46(m,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),6.83(s,1H),5.15(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.4,164.3,153.1,150.3,141.1,140.6,133.2,133.0,132.3,132.1,130.6,129.9,128.9,127.6,126.3,125.0,123.4,123.2,118.2,105.3,52.8.HRMS m/z calcd for C25H17F3N5O2S-[M-H]-508.1055,found 508.1056.
实施例49：4-{[3-苄基-5-(2-异丁酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备
实施例49在步骤D后增加一步，在DMAP催化下，与异丁酰氯成酰胺，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.33(s,1H),11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.87dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H)7.25–7.21(m,3H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.55(s,1H),5.40(s,1H),4.04(s,2H),2.79(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.16(d,J＝6.0Hz,6H).LC-MS,m/z 524.5[M-H]-.
实施例50：4-{[3-苄基-5-(2-丙酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为丙酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.31(s,1H),11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.22-7.24(m,3H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(s,1H),5.40(s,2H),4.04(s,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).LC-MS,m/z 512.3[M+H]+.
实施例51：4-{[5-(-苯甲酰胺基苯并[d]噻唑-6-基)-3-苄基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.90(s,1H),11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),8.17–8.11(m,2H),7.89(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.70–7.64(m,3H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.29(m,2H),7.24-7.23(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(s,1H),5.42(s,2H),4.05(s,2H).LC-MS,m/z 558.5[M-H]-.
实施例52：4-{[3-苄基-5-(2-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为4-甲氧基苯乙酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.56(s,1H),11.17(s,1H),9.00(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.24–7.21(m,3H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.54(s,1H),5.40(s,2H),4.03(s,2H),3.74(s,2H),3.73(s,3H).LC-MS,m/z 604.3[M+H]+.
实施例53：4-{[3-苄基-5-(2-(环丙烷甲酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为环丙基甲酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.65(s,1H),11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.24–7.21(m,3H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(s,1H),5.40(s,2H),4.03(s,2H),2.03-1.97(m,1H),1.26-1.23(m,2H),0.96-0.92(m,2H).LC-MS,m/z522.4[M-H]-.
实施例54：4-{[3-苄基-5-(2-(环丁烷甲酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为环丁基甲酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.22(s,1H),11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.70-7.67(M,3H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.21(m,3H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.55(s,1H),5.40(s,2H),4.04(s,2H),3.40(p,J＝8.4Hz,1H),2.29-2.23(m,2H),2.20-2.14(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.87-1.82(m,1H).LC-MS,m/z 538.5[M+H]+.
实施例55：4-{[3-苄基-5-(2-(环己烷甲酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为环己甲酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.27(s,1H),11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.25–7.21(m,3H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.55(s,1H),5.40(s,2H),4.04(s,2H),2.54(t,J＝3.4Hz,1H),1.77-1.73(m,4H),1.30–1.23(m,6H).LC-MS,m/z 566.4[M+H]+.
实施例56：N-{6-[3-苄基-1-(4-羟基氨基甲酰基苄基)-1H-吡唑-5-基]苯并[d]噻唑-2-基}-4-甲基苯甲酰胺的制备
按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为4-甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.82(s,1H),11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.75(d,J＝9.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),6.57(s,1H),5.41(s,2H),4.05(s,2H),2.41(s,3H).LC-MS,m/z572.5[M-H]-.
实施例57：N-{6-[3-苄基-1-(4-羟基氨基甲酰基苄基)-1H-吡唑-5-基]苯并[d]噻唑-2-基}-4-氟苯甲酰胺的制备
按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为4-氟苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.93(s,1H),11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.38(s,1H),8.24-8.21(m,2H),7.89(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,2H),7.27–7.21(m,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.57(s,1H),5.42(s,2H),4.05(s,2H).LC-MS,m/z 578.3[M+H]+.
实施例58：4-{[3-苄基-5-(2-(2-苯基乙酰胺基)苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备
按照实施例49制备过程，将异丁酰氯替换为苯乙酰氯，即获得本实施例化合物。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:12.62(s,1H),11.17(s,1H),9.00(s,1H),8.32(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.37–7.32(m,4H),7.31–7.27(m,3H),7.24–7.20(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(s,1H),5.40(s,2H),4.03(s,2H),3.83(s,2H).LC-MS,m/z 574.4[M+H]+.
实施例59：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
步骤A：6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在50ml甲酰胺中加入5g(33.0mmol)5-甲基-2-氨基苯甲酸，170℃反应2h，TLC监测。反应结束后，加水有白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤两次，干燥得到白色固体5.1g，收率为96.2％。不经纯化，进行下一步反应。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),2.44(s,3H).
步骤B：3,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮溶于50ml MeCN，加入7.1ml(63.8mmol)CH3I、8.8g(63.8mmol)K2CO3和4.4g(31.9mmol)Cs2CO3，于70℃反应3h。反应完毕后，抽滤，用MeCN洗涤两次滤饼，得滤液。将滤液蒸干，得到白色固体4.38g，不经纯化，直接进行下一步反应。
步骤C：3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-羧酸的制备
向装有4.38g 3,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的250ml茄形瓶中分三次加入11.9g(75.5mmol)KMnO4的水溶液，于70℃反应5h，加入适量NaHSO4淬灭反应。反应完毕后，抽滤，滤饼用水洗涤两次，将滤液调pH至4～5，有白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤两次，蒸干，得到白色固体2.43g，收率为47.6％，直接进行下一步反应。
步骤D：3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-碳酰氯的制备
向装有3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-羧酸的100ml茄形瓶中加入30mlSOCl2，于80℃反应1h。反应完毕后，蒸干得到固体2.9g。
步骤E：1-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基丙烷-1,3-二酮的制备
将1g 3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-碳酰氯溶于50ml干燥THF中，在0℃逐滴加入4.4ml(4.4mmol)LiHMDS，再加入0.2ml(2.2mmol)苯乙酮，室温反应3h，TLC监测。反应完毕后，蒸干溶剂得到固体1.6g。不经纯化，蒸干溶剂，直接进行下一步反应。
步骤F：3-甲基-6-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在50ml冰醋酸中加入1.6g1-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基丙烷-1,3-二酮粗品，溶解后，加入3ml 98％水合肼溶液，80℃反应1h，TLC监测。反应完毕后，将反应液倒入大量水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相至无气泡产生，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到粗品。以石油醚：丙酮(V/V)＝100：71为洗脱剂进行柱层析，得到固体224mg，两步总收率为33.7％。1H-NMR(600MHz,DMSOd6)δ13.51(s,1H),8.60(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.81(m,3H),7.56–7.31(m,5H),3.53(s,3H).
步骤G：4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯的制备
在50ml乙腈中加入224mg(0.74mmol)3-甲基-6-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮，339mg(1.48mmol)4-溴甲基苯甲酸甲酯和206mg(1.48mmol)碳酸钾，70℃反应4h。反应结束后，以石油醚：丙酮(V/V)＝100:51为洗脱剂进行柱层析，得4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯119mg，收率为35.7％。
步骤H：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
在30ml甲醇中加入119mg 4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酸甲酯，在0℃下加入2M NaOH溶液，使其pH>10,再加入2ml羟胺水溶液，转移至室温反应3h。反应结束后，将甲醇蒸干，在0℃下加入2M盐酸，使其pH为6-7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水淋洗，干燥后得到白色固体94mg，收率为78.9％。M.p.163.8-167.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.01(s,1H),8.61(d,1H),8.40(d,1H),8.30(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(dd,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,1H),7.68(d,2H),7.55–7.40(m,4H),7.15–7.11(m,3H),5.53(s,2H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,150.7,149.7,149.4,148.8,148.5,148.1,146.0,144.4,141.1,134.4,133.3,132.4,132.0,131.6,130.2,129.4,129.2,129.0,128.4,128.2,127.7,127.0,125.9,125.7,122.2,122.1,104.7,53.1,34.1.HRMS m/z calcd for C26H21N5O3Na+[M+Na]+474.1542,found 474.1537.
按照实施例59的制备方法，选择适当的原料，制得实施例60-实施例82的化合物。实施例60：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为4-氟苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.175.4-177.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.43(s,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.97–7.86(m,3H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),7.18–7.09(m,3H),5.52(s,2H),3.50(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,160.8,149.7,148.5,144.5,141.0,134.4,132.4,129.9,128.5,128.4,127.7,127.0,125.9,122.1,116.0,104.9,53.2,34.1.HRMS m/z calcd for C26H19FN5O3 -[M-H]-468.1472,found 468.1481.
实施例61：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为4-溴苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.175.4-178.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),8.88(s,3H),8.43(s,1H),8.18(d,1H),7.93(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,1H),7.68(d,2H),7.63(d,2H),7.19(d,J＝1.3Hz,1H),7.14(d,2H),5.53(s,2H),3.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,160.8,149.8,149.6,148.6,144.6,140.9,134.4,132.1,128.4,127.7,127.0,126.0,122.1,121.4,105.1,53.3,34.1.HRMS m/z calcd forC26H19BrN5O3 -[M-H]-528.0671,found 528.0679.
实施例62：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为3-溴苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.223.5-225.5℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(t,J＝1.7Hz,1H),7.97–7.85(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.55–7.51(m,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),5.55(s,2H),3.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,160.8,149.8,149.2,148.6,144.6,140.9,135.7,134.4,132.4,131.45,131.0,128.4,128.1,127.7,127.0,126.0,124.6,122.7,122.1,105.4,53.3,34.1.HRMS m/z calcd forC26H20BrN5O3Na+[M+Na]+552.0647,found 552.0652.
实施例63：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(2-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为2-溴苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.152.6-156.7℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.78–7.75(m,3H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.33(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(s,1H),5.55(s,2H),3.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,160.8,149.9,149.8,148.5,143.4,140.9,134.5,134.3,134.0,132.4,131.6,130.3,130.1,128.5,128.3,127.7,127.1,126.0,122.1,121.7,108.1,53.2,34.1.HRMS m/z calcd forC26H19BrN5O3 -[M-H]-528.0671,found 530.0659.
实施例64：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为4-甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.159.6-162.7℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),8.98(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.73–7.67(m,4H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,2H),7.19–7.04(m,4H),5.51(s,2H),3.52(s,3H),2.35(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,160.1,150.7,149.7,148.5,144.3,141.1,137.6,134.4,132.4,130.6,129.8,128.7,128.4,127.7,127.0,125.9,125.7,122.1,104.7,53.1,34.1,21.3.HRMS m/z calcd for C27H22N5O3 -[M-H]-464.1723,found 464.1739.
实施例65：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为2-甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.154.4-157.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),9.72(s,1H),8.44(s,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.82–7.75(m,1H),7.73–7.69(m,2H),7.67–7.56(m,1H),7.42–7.29(m,2H),7.28–7.25(m,1H),7.16–7.09(m,2H),6.93(s,1H),5.54(s,2H),3.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,160.8,151.2,150.1,149.7,148.5,148.3,144.8,143.5,141.1,137.8,135.9,134.6,132.9,132.4,131.4,129.3,129.1,128.4,127.7,127.0,126.3,125.9,122.1,107.6,55.4,34.1,21.2.HRMS m/zcalcd for C27H24N5O3 +[M+H]+466.1879,found 466.1866.
实施例66：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为4-甲氧基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.163.9-165.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.00(s,1H),9.05(s,1H),8.42(s,2H),8.17(s,2H),7.92(d,2H),7.82(d,J＝7.7Hz,4H),7.76(d,2H),7.68(d,3H),7.13(d,3H),7.05(s,1H),7.13–6.99(m,4H),5.50(s,2H),3.79(s,3H),3.50(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:160.9,159.5,150.6,149.7,148.5,144.3,134.4,128.7,128.4,127.6,127.0,126.9,126.0,125.8,122.1,114.6,104.3,55.6,53.1,34.1.HRMS m/z calcdfor C27H22N5O4 -[M-H]-480.1672,found 480.1687.
实施例67：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为3-甲氧基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.140.4-143.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.07(s,1H),9.04(s,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.82(s,3H),3.50(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:160.8,160.1,150.6,149.7,148.5,144.4,141.0,134.7,134.4,132.4,130.3,128.6,128.4,127.7,126.9,125.9,122.1,118.1,114.1,110.9,105.2,55.6,53.2,34.1.HRMS m/z calcd for C27H23N5O4Na+[M+Na]+504.1648,found 504.1658.
实施例68：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为2-甲氧基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.153.8-157.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.96–7.91(m,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.37–7.31(m,1H),7.14–7.12(m,3H),7.06(s,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),5.53(s,2H),3.90(s,3H),3.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,160.8,157.0,149.7,148.4,147.6,143.4,141.1,134.6,132.4,130.1,129.6,128.8,128.4,128.2,127.7,127.0,125.8,122.1,121.7,121.0,112.4,108.5,56.0,53.1,34.1.HRMS m/z calcd forC27H24N5O4 +[M+H]+482.1828,found 482.1823.
实施例69：N-羟基-4-{[5-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为3,4-亚甲二氧基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.162.4-164.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.03(s,1H),8.42(d,2H),8.16(dd,J＝9.0,2.1Hz,2H),7.91(td,J＝8.1,2.1Hz,2H),7.86(d,1H),7.75(d,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.45–7.37(m,3H),7.13(d,3H),7.07(s,2H),6.97(d,2H),6.06(s,2H),5.51(s,2H),3.50(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:160.8,150.5,149.7,148.5,148.2,147.4,144.3,141.1,134.4,132.4,130.1,128.6,128.4,127.7,127.0,126.8,125.9,122.1,119.4,109.0,106.1,104.6,101.5,53.1,34.1.HRMS m/zcalcd for C27H20N5O5 -[M-H]-494.1464,found 494.1477.
实施例70：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例70与实施例59方法相同，为实施例59的区域异构体。M.p.151.4-153.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.52–7.44(m,6H),7.15(s,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),5.53(s,2H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,149.4,148.8,148.1,146.0,141.1,132.4,132.0,131.6,130.1,129.4,129.0,128.2,127.7,127.1,127.0,122.2,122.1,104.7,53.1,34.1.HRMS m/z calcd forC26H20N5O3 -[M-H]-450.1566,found 450.1567.
实施例71：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为4-三氟甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.170.4-175.9℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.62(d,1H),8.43(s,1H),8.38(s,1H),8.31(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.86(d,1H),7.81–7.73(m,3H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(d,2H),5.58(s,2H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,149.6,148.9,148.2,144.8,140.9,137.2,134.4,132.5,131.7,129.7,128.4,128.2,127.7,127.0,126.3,126.2,126.1,122.3,122.1,105.6,53.4,34.1.HRMS m/z calcd for C27H19F3N5O3 -[M-H]-518.1440,found 518.1465.
实施例72：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例72与实施例60方法相同，为实施例60的区域异构体。M.p.173.8-175.9℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.20(s,1H),8.89(s,1H),8.60(d,1H),8.41(d,1H),8.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.94–7.92(m,2H),7.77–7.72(m,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.56–7.54(m,1H),7.34(t,1H),7.27(t,1H),7.22–7.06(m,3H),5.53(s,2H),3.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.2,163.6,162.0,149.7,149.4,148.8,148.5,148.1,144.9,144.5,140.8,134.4,132.6,132.0,131.5,131.3,129.9,128.5,128.4,128.2,127.7,127.0,125.9,122.2,122.1,116.3,116.0,104.9,53.1,34.1.HRMS m/z calcd for C26H20FN5O3Na+[M+Na]+492.1448,found 492.1445.
实施例73：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例73与实施例61方法相同，为实施例61的区域异构体。M.p.215.7-218.2℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.18(s,1H),8.92(s,4H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.71–7.66(m,4H),7.50–7.42(m,2H),7.19(s,1H),7.12(d,2H),5.53(s,2H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,149.5,148.8,148.14,144.8,141.0,132.4,131.9,131.6,131.0,129.3,128.2,127.7,127.0,122.9,122.3,122.1,105.1,53.2,34.1.HRMS m/z calcd forC26H20BrN5O3Na+[M+Na]+552.0647,found 552.0652.
实施例74：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例74与实施例62方法相同，为实施例62的区域异构体。M.p.151.9-154.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.01(s,1H),8.61(t,J＝2.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.33–8.26(m,1H),7.74(s,1H),7.73–7.72(m,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.67–7.64(m,1H),7.52(d,J＝6.7Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),5.54(s,2H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,149.5,148.8,148.2,144.3,141.0,132.4,132.2,131.8,131.5,128.2,127.9,127.7,127.0,122.6,122.3,122.2,105.4,53.4,34.1.HRMS m/z calcd for C26H19BrN5O3 -[M-H]-528.0671,found 530.0663.
实施例75：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(2-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例75与实施例63方法相同，为实施例63的区域异构体。M.p.151.3-154.7℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),8.99(s,1H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.87–7.76(m,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.49–7.47(m,1H),7.46–7.44(m,2H),7.08(s,2H),7.06(s,1H),5.28(s,2H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,149.2,148.8,148.1,144.0,140.4,133.4,132.9,132.4,132.0,131.6,131.4,128.4,128.2,127.5,124.2,122.2,122.0,105.7,53.2,34.1.HRMS m/z calcd for C26H20BrN5O3Na+[M+Na]+552.0647,found552.0651.
实施例76：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例76与实施例64方法相同，为实施例64的区域异构体。M.p.174.0-176.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.60(d,J＝1.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,2H),7.39(d,2H),7.30(d,2H),7.13(s,1H),7.11(d,2H),5.51(s,2H),3.52(s,3H),2.35(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.4,161.2,149.4,148.8,148.1,146.0,141.2,138.9,132.4,132.1,131.6,130.0,128.8,128.2,127.7,127.3,126.9,122.2,122.0,104.5,53.1,34.1,21.3.HRMS m/zcalcd for C27H23N5O3Na+[M+Na]+488.1699,found 488.1712.
实施例77：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
按照实施例59制备过程，将苯甲酰氯替换为3-甲基苯甲酰氯，即获得本实施例化合物。M.p.186.4-189.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.17(s,1H),9.00(s,1H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.73–7.68(m,3H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.4Hz,2H),7.18–7.13(m,3H),5.52(s,2H),3.52(s,3H),2.34(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:167.6,161.2,149.4,148.8,148.1,146.1,143.0,141.2,138.7,132.4,132.0,131.6,130.5,123.0,129.7,129.3,128.2,127.7,127.0,125.9,122.2,104.6,53.2,34.1,21.4.HRMS m/z calcd for C27H24N5O3 +[M+H]+466.1879,found 466.1852.
实施例78：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例78与实施例65方法相同，为实施例65的区域异构体。M.p.148.7-150.6℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.00(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.42–7.37(m,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(q,J＝5.8Hz,2H),7.06–6.99(m,3H),5.25(s,2H),3.52(s,3H),2.09(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,149.2,148.7,148.0,144.5,140.7,137.6,132.4,132.2,131.6,130.9,130.6,129.9,129.9,128.2,127.5,127.4,126.4,122.2,122.0,105.1,52.8,34.1,20.0.HRMS m/z calcd forC27H24N5O3 +[M+H]+466.1879,found 466.1876.
实施例79：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例79与实施例66方法相同，为实施例66的区域异构体。M.p.158.6-160.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.04(s,1H),8.59(s,1H),8.33(d,2H),7.83–7.69(m,3H),7.42(s,2H),7.12–7.05(m,5H),5.49(s,2H),3.80(s,3H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:161.2,160.1,149.3,148.7,148.0,145.8,132.1,131.6,130.3,128.2,127.7,126.9,122.4,122.2,122.0,114.8,104.3,55.7,53.0,34.1.HRMS m/z calcdfor C27H23N5O4Na+[M+Na]+504.1648,found 504.1646.
实施例80：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例80与实施例67方法相同，为实施例67的区域异构体。M.p.155.8-161.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.15(s,1H),9.01(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(dd,J＝8.9,7.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.03–7.02(m,2H),5.54(s,2H),3.74(s,3H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.3,161.2,159.9,149.4,148.8,148.1,145.8,141.2,132.4,132.0,131.6,131.4,130.6,128.2,127.7,126.9,122.3,122.1,121.1,115.2,114.3,104.8,55.6,53.2,34.1.HRMS m/z calcdfor C27H22N5O4 -[M-H]-480.1672,found 480.1668.
实施例81：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例81与实施例68方法相同，为实施例68的区域异构体。M.p.172.6-175.3℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.14(s,1H),8.99(s,1H),8.57–8.56(m,1H),8.37(s,1H),8.30–8.22(m,1H),7.87–7.82(m,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.43(m,1H),7.32–7.25(m,1H),7.17–7.15(m,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.08–7.05(m,1H),7.05–7.01(m,1H),6.95(t,J＝4.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.70(s,3H),3.51(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:166.4,161.2,157.0,149.3,148.7,148.0,142.8,132.2,131.9,131.6,130.1,129.8,128.1,127.6,127.4,122.2,121.9,121.1,118.9,112.1,105.4,55.8,53.2,34.1.HRMS m/z calcd for C27H22N5O4 -[M-H]-480.1672,found 480.2175.
实施例82：N-羟基-4-{[3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯甲酰胺的制备
实施例82与实施例69方法相同，为实施例69的区域异构体。M.p.158.6-161.4℃.1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:11.16(s,1H),9.00(s,1H),8.58(d,1H),8.37(s,1H),8.27(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,2H),7.12(d,2H),7.07(d,J＝2.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.09(s,2H),5.50(s,2H),3.52(s,3H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δ:164.4,161.2,149.3,148.8,148.3,148.1,148.1,145.7,141.2,132.4,132.05,131.5,130.1,128.2,127.7,127.0,123.8,123.0,122.2,122.0,109.4,109.2,104.6,102.0,53.1,34.1.HRMS m/z calcd for C27H20N5O5-[M-H]-494.1464,found 494.1474.
实施例83：发明产物的药理作用研究
实验设阳性对照组(伏立诺他、ACY1215和Tubacin)。以重组rHDAC1、2、3及rHDAC6蛋白(BPS Bioscience,USA)为亚型酶源。所有反应均在96孔板中进行。反应缓冲液包含25mM Tris-HCl(pH 8.0)，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2及0.1mg/mL BSA。分别选取2μM、400nM、80nM、16nM、3.125nM，5个梯度浓度的化合物溶液(5μL)及酶(5μL)于25℃预孵育15min，随后加入荧光底物Boc–Lys(Ac)–AMC(5μL)起始反应，于37℃孵育60min。最后向体系中加入含Trypsin及SAHA的终止缓冲液(25μL)，再孵育10min。以激发波长355nm，发射波长460nm，测量荧光强度(Thermo Scientific Varioskan Flash Station)。以GraphPad计算IC50。目标化合物对HDAC的抑制活性见表1。
表1目标化合物对HDAC的抑制活性
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上述实验结果表明，本发明目标化合物对HDAC6都表现出一定的抑制活性，其中实施例6、实施例36、实施例82等24个化合物对HDAC6的抑制活性优于ACY1215，IC50在0.2-8.6nM之间，实施例6的活性最佳，IC50达到0.2nM；实施例8、实施例44、实施例70等20个化合物对HDAC6的选择性均优于Tubacin，对HDAC6选择性在100-3500之间，化合物实施例8的选择性最高，选择性达到3500；由此可见本发明发现一系列具有较高活性与选择性的HDAC6选择性抑制剂，可用于抗肿瘤活性研究，即所得本发明的化合物具有很好的工业应用前景。

Claims (8)

1.一种4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物，其特征在于：化合物为式I或II所示化合物及其药学上可接受的盐：
式中，
A环选自、/>、/> 或/>；
R1选自H、（C1-C6）烷基、卤代（C1-C6）烷基；
R2选自H、（C1-C6）烷基；
R3选自H、（C1-C6）烷基、（C3-C6）环烷基、（C1-C6）烷氧基（C1-C6）烷基；
R4选自H、（C1-C6）烷基甲酰基、（C1-C6）环烷基甲酰基、未取代或被至少一个下述取代基取代的苯甲酰基或苯乙酰基，下述取代基为卤素、（C1-C4）烷基；
R选自H、（C1-C6）烷基、卤代（C1-C6）烷基、未取代或被至少一个下述取代基取代的苯基；下述取代基为（C1-C4）烷基、卤代（C1-C4）烷基、（C1-C4）烷氧基或卤素。
2.按权利要求1所述的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物为式I或II所示化合物及其药学上可接受的盐；式中，
A环选自、/>、/> 或/>；
R1选自H、（C1-C4）烷基、卤代（C1-C4）烷基；
R2选自H、（C1-C4）烷基；
R3选自H、（C1-C4）烷基、（C3-C6）环烷基、（C1-C4）烷氧基（C1-C4）烷基；
R4选自H、（C1-C4）烷基甲酰基、（C1-C4）环烷基甲酰基、未取代或被至少一个下述取代基取代的苯甲酰基或苯乙酰基，下述取代基为卤素、（C1-C4）烷基；
R选自H、（C1-C4）烷基、卤代（C1-C4）烷基、未取代或被至少一个下述取代基取代的苯基；下述取代基为（C1-C4）烷基、卤代（C1-C4）烷基、（C1-C4）烷氧基或卤素。
3.按权利要求2所述的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物，其特征在于：所述化合物为式I或II所示化合物及其药学上可接受的盐；式中，
A环选自、/>、/> 或/>；
R1为甲基；
R2为甲基、乙基；
R3为甲基、乙基、甲氧乙基或环丙基；
R4为H、乙酰基、异丙甲酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环己甲酰基；
R为三氟甲基、苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基。
4.一种权利要求1所述的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式Ⅰ或II的化合物通过如下流程制备：
路线一
以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经与甲酰胺环合，碘甲烷取代，高锰酸钾氧化，氯化亚砜成酰氯，与相应的酰氯缩合，80%水合肼环合，溴甲基苯甲酸甲酯取代，最后经50%羟胺水溶液氨解得目标化合物；
路线二
以4-氟-3-硝基苯乙酮为起始原料，经与氨的甲醇溶液取代，锌粉还原，10%稀硫酸环合，相应的侧链取代，与对应的酰氯缩合，80%水合肼环合，溴甲基苯甲酸甲酯取代，最后经50%羟胺水溶液氨解得目标化合物；
路线三
以4-氟-3-硝基苯乙酮为起始原料，经与相应的氨取代，锌粉还原，10%稀硫酸环合，与相应的酰氯缩合，80%水合肼环合，溴甲基苯甲酸甲酯取代，最后经50%羟胺水溶液氨解得目标化合物；
路线四
各取代基的定义如权利要求1所示。
5.一种权利要求1所述的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述式Ⅰ或II的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病药物中的应用。
6.按权利要求5所述的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述式Ⅰ或II的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.按权利要求6所述的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述式Ⅰ或II的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防结直肠癌、乳腺癌或白血病药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：组合物含有权利要求1中式Ⅰ或II所示的4-亚甲基-N-羟基苯甲酰胺类化合物和药学上可接受的赋形剂。
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