JP7254028B2 - ヒストンデアセチラーゼ(hdacs)阻害剤 - Google Patents
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Description
ここで、式中、Rは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、フェニル(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C5)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、シクロプロピル-C6H5、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C3-C6)シクロアルキル、(C6-C18)アリール、ハロフェニル、ハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルキルフェノキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキルハロフェニル、(C1-C6)アルキルハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ニトロフェニル、ニトロフェニル(C1-C6)アルキル、アミノフェニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル;(C1-C6)アルキル安息香酸、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルピペリジニル、N,N-ジ(C1-C6)アルキルピペリジニル、ピペリジニル-N-(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピリジン、(C1-C6)アルキルピリジン、(C1-C6)アルキルイミダゾール、ヒドロキシル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、N,N-ジメチル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、メチレンジオキシフェニル(C1-C6)アルキル、又は(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシであり、
の複素環部分は、1つ以上のRaもしくはRb、又はRa及びRbで任意に置換され、且つ
からなる群から選択され、
式中、Ra及びRbは、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、(C3-C18)ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、-NO2、-CN、-CF3、及び-CH2CF3からなる群から独立して選択され、
の部分は、
からなる群から選択され、
式中、Rcは任意に存在し、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシルであり、
Yは、存在しないか、-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH=CH-、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、且つ
Zは、-OH、-O-C(=O)-CH3、-O-バリン、-O-バリン塩酸塩、-O-バリントリフルオロ酢酸塩、又は-O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2塩酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩である。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含む本書がコントロールする。
合成
式Iの化合物は、以下のスキームを使用して調製した。
工程1~3:7-フルオロ-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
H2(1アトム)のバルーン下でMeOH(24 mL)とTHF(8 mL)の混合物中のチャコール上のパラジウム(10%(70mg))と混合した前の工程の固体(0.7g、1.34mmol)を室温で3時間撹拌した。3時間後、溶液をセライトで濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(g、%)。
Rf = 0.47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.2 Hz and 6.4 Hz, 1H), 7.68- 7.70 (m, 2H), 7.19- 7.30 (m, 7H), 7.09- 7.13 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.0 (d, J = 250.0 Hz), 163.9, 160.1, 150.6, 141.6 (d, J = 12.0 Hz), 139.0, 138.4, 131.8, 131.2 (d, J = 11.0 Hz), 128.7, 128.4, 127.2, 126.4, 126.3, 112.0 (br s), 110.8 (d, J = 23.0 Hz), 101.9 (d, J = 28.0 Hz), 46.2, 42.5, 33.0; ESIMS(-), m/z 431.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4.1/2 H2O): C, 65.15, H, 4.78, N, 9.50. Found: C, 65.24, H, 4.68, N, 9.53
工程1~3:7-クロロ-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
Rf = 0.65 (EtOAc/Hexanes = 1:1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16- 7.30 (m, 7H), 4.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 161.0, 149.8, 140.4, 139.2, 138.5, 129.4, 128.5, 128.4, 126.3, 122.6, 114.4, 112.6, 41.3, 33.2.
DMF(60mL)中のZn(CN)2(1.32g、11.02mmol)、Pd2(dba)3(0.26g、0.27mmol)、及びXPhos(0.16g、0.33mmol)と混合した工程6の固体(3.00g、5.55mmol)に、マイクロ波200Wを照射して20分間還流させた。得られた溶液を氷水(200mL)に注ぎ、ろ過して淡緑色の固体を得た。ジクロロメタン(50mL)に懸濁した固体を水(3x50mL)で洗浄し、有機層をろ過し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて淡灰色固体を得た。氷浴下、ジクロロメタン(50mL)中のペンタメチルベンゼン(5.00g、33.39mmol)と混合した固体に、BBr3(THF中1M)(28mL)を20分間滴下し、氷浴下で40分間撹拌し続けた。得られた溶液を、氷浴下で10mLのMeOH/DCM(3:7)で急冷し、室温まで温めた。溶液を蒸発乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(1.24g、50.7%)。
Rf = 0.31 (MeOH/CH2Cl2 = 2:98); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.65- 7.70 (m, 3H), 7.21- 7.30 (m, 7H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.1, 150.3, 139.8, 138.9, 138.3, 131.9, 129.2, 128.7, 128.4, 127.2, 126.48, 126.42, 125.8, 118.8, 118.5, 117.7, 116.9, 46.1, 42.8, 32.9; ESIMS(-), m/z 438.9 [M - 1]-.
工程1:1-(4-ヨードベンジル)-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
MeOH(14mL)に懸濁したNH2OH・HCl(3.0g、41.9mmol)に、MeOH(30mL)に溶解したKOH(2.3g、41.0mmol)の溶液を加え、混合溶液をろ過し、氷浴下でエチル2,2-ジフルオロ-2-(4-((3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アセテート(1.0g、2.1mmol)の溶液に20分間滴下した。反応混合物を氷浴から室温まで11時間撹拌した。得られた溶液を氷水(150 mL)に注ぎ、ろ過して白色固体を得た。固体を、MeOH/DCM=4/96で溶出するカラムで精製し、白色固体として表題化合物を得た(0.5g、51%)。
工程1:(E)-3-(4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリル酸の調製
固体(工程2から)(0.50g、0.92mmol)及びTFA(4.23mL、60eq)をMeOH(25mL)に溶解し、50℃で5~8時間撹拌した。反応後、沈殿物をNaHCO3(aq)でpH=5~6に中和し、ろ過し、MeOHと水で洗浄して目的化合物を得た。固体をDCM及びMeOHから再結晶化して、化合物45をオレンジ色の固体0.36g、43%として得た(3工程)。
Rf = 0.18 (MeOH/DCM = 5/95); mp 179-182 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30-7.09 (m, 9H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 164.8, 162.7, 160.1, 150.7, 141.7, 141.6, 138.4, 137.8, 137.2, 134.0, 131.3, 131.2, 128.7, 128.4, 128.3, 127.8, 127.1, 126.4, 119.1, 112.0, 110.9, 110.7, 102.1, 101.9, 46.2, 42.5, 33.1.
工程1:3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
NH2OH(MeOH中に2M)(750mL、10.0eq)中におよそ混合したKOH(19.8g、2.0eq)のスラリー溶液に、エチル4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート(60.7g、150mmol、1.0eq)を加え、30℃で2.5時間攪拌した。H2O(1.5L)を加え、EtOAc(1.5L*4)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、EtOAc/ヘキサン=500mL/1000mLで再沈殿させた。スラリー溶液を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体生成物25.3g、42%を得た。
Rf = 0.39 (MeOH/DCM = 10/90). mp 188.1-189.0 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 25 oC) δ 11.20 (bs, 1 H), 9.06 (bs, 1 H), 8.11 (pseudo dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz), 7.69-7.78 (m, 3 H), 7.58-7.66 (m, 1 H), 7.50-7.58 (m, 1 H), 7.28-7.48 (m, 6 H), 5.45 (pseudo dd, 2H, J = 38.6 Hz, J = 17.1 Hz). ESIMS(+), m/z 406 [M + H]+. HPLC 98.3%.
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 198- 200 °C (dec); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26- 7.30 (m, 4H), 7.21- 7.23 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 163.9, 160.3, 150.9, 141.1, 139.5, 138.5, 131.8, 130.1, 128.7, 128.3, 127.2, 126.4, 126.2, 109.8, 108.4, 99.5, 55.7, 45.9, 42.2, 33.1; ESIMS(-), m/z 444.0 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C25H23N3O5): C, 67.41, H, 5.20, N, 9.43. Found: C, 67.17, H, 5.30, N, 9.24.
工程1:エチル4-((3,4-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエートの調製
Rf = 0.27 (EtOAc/Hexanes = 1/1); mp 203- 205 °C (dec); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (br s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 3H), 7.27- 7.33(m, 4H), 7.19- 7.23 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 165.3, 163.5, 160.4, 150.9, 141.8, 141.3, 138.5, 130.2, 129.4, 128.8, 128.6, 128.3, 126.5, 126.2, 111.7, 107.0, 100.2, 60.6, 46.2, 42.1, 33.2, 14.1; ESIMS(-), m/z 443.1 [M - 1]-; Anal. Calcd for (C26H24N2O5.0.2 H2O): C, 69.69, H, 5.49, N, 6.25. Found: C, 69.60, H, 5.70, N, 6.27.
エチル4-((3,4-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエートから開始し、実施例1の工程5、6、及び7と同様の手順に従って、化合物4を白色固体として得た。
Yield 59.6%; Rf = 0.18 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 205- 207 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69- 7.71 (m, 2H), 7.21- 7.30 (m, 7H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 163.8, 160.5, 151.1, 141.5, 139.5, 138.7, 131.9, 130.0, 128.7, 128.4, 127.2, 126.36, 126.32, 112.6, 105.7, 100.5, 46.1, 42.1, 33.4; ESIMS(-), m/z 429.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H21N3O5.H2O): C, 64.13, H, 5.16, N, 9.35. Found: C, 64.24, H, 4.88, N, 9.11.
実施例1の同様の手順に従って、化合物5を茶色の固体として得た。
Rf = 0.20 (MeOH/CH2Cl2 = 2/98); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68- 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.20- 7.30 (m, 9H), 5.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 150.6, 139.5, 139.4, 138.5, 135.2, 131.8, 128.7, 128.4, 128.0, 127.2, 126.4, 126.3, 122.9, 115.1, 114.8, 46.0, 42.4, 33.1; ESIMS(-), m/z 413.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H21N3O4): C, 69.39; H, 5.10; N, 10.11. Found: C, 69.31; H, 5.14; N, 10.11.
実施例1と同様の手順に従って、化合物6を得た。
Rf = 0.19 (MeOH/CH2Cl2 = 2/98); mp 188- 190 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64- 7.70 (m, 3H), 7.20- 7.42 (m, 9H), 5.39 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 150.6, 139.5, 138.5, 136.6, 135.2, 133.2, 129.1, 128.8, 128.6, 128.4, 128.0, 126.3, 125.8, 125.0, 122.9, 115.1, 114.8, 46.2, 42.5, 33.2; ESIMS(-), m/z 413.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H21N3O4.0.6 H2O): C, 67.63; H, 5.25; N, 9.86. Found: C, 67.56; H, 4.86; N, 9.61.
実施例2と同様の手順に従って、化合物7を得た。
Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 166- 168 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64- 7.68 (m, 3H), 7.35- 7.43 (m, 2H), 7.22- 7.30 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.1, 150.3, 139.9, 138.3, 136.0, 133.1, 129.1, 128.7, 128.6, 128.4, 126.3, 125.88, 125.85, 124.9, 118.8, 118.4, 117.7, 116.9, 114.5, 46.2, 42.8, 33.0; ESIMS(-), m/z 438.9 [M-1]-. Anal. Calcd for (C25H20N4O4.0.4 H2O): C, 67.08; H, 4.68; N, 12.52. Found: C, 67.13; H, 4.59; N, 12.19.
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 185- 187 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69- 7.71 (m, 2H), 7.21- 7.31 (m, 9H), 5.39 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 160.2, 150.5, 140.5, 139.8, 138.9, 138.4, 132.0, 129.9, 128.7, 128.4, 127.2 ,126.35, 126.33, 123.1, 114.5, 114.0, 46.0, 42.5, 33.0; ESIMS(-), m/z 447.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H20ClN3O4): C, 64.07; H, 4.48; N, 9.34. Found: C, 64.12; H, 4.52; N, 9.31.
実施例2の同様の手順に従って、化合物9を白色固体として得た。
Rf = 0.27 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 190- 192 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66- 7.70 (m, 3H), 7.21- 7.30 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 159.9, 150.3, 139.1, 138.39, 138.38, 134.8, 131.8, 128.7, 128.4, 127.23, 127.21, 126.8, 117.1, 116.6, 46.2, 42.6, 32.9, 126.3 (2C); ESIMS(-), m/z 447.9 [M - 1]-; Anal. Calcd for (C24H20ClN3O4): C, 64.07; H, 4.48; N, 9.34. Found: C, 63.75; H, 4.40; N, 9.18.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 160.6, 150.8, 140.5, 139.6, 139.0, 131.9, 129.8, 127.2, 126.3, 123.0, 114.4, 114.1, 46.1, 28.3; ESIMS(-), m/z = 358 [M - H]-. Anal. Calcd for (C17H14ClN3O4.0.2 H2O): C, 56.19; H, 3.99; N, 11.56. Found: C, 56.18; H, 3.87; N, 11.37.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.22-7.37 (m, 9H), 5.42 (s, 2H), 5.20 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 161.1, 150.8, 139.5, 139.4, 137.1, 135.3, 131.8, 128.3, 128.1, 127.4, 127.2, 127.1, 126.3, 123.0, 115.0, 114.9, 46.2, 44.4; ESIMS(-), m/z = 400 [M - H]-. Anal. Calcd for (C23H19N3O4.0.8 H2O): C, 66.43; H, 4.99; N, 10.11. Found: C, 66.50; H, 4.66; N, 9.93.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.35 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 160.5, 154.2, 150.6, 150.2, 139.2, 138.4, 137.4, 133.0, 128.7, 128.4, 126.7, 126.6, 126.4, 119.4, 110.5, 48.6, 44.7, 42.5, 33.0; ESIMS(-), m/z = 415 [M - H]-. Anal. Calcd for (C23H20N4O4.1.2 H2O): C, 63.06; H, 5.15; N, 12.79. Found: C, 62.97; H, 4.90; N, 12.47.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.2, 150.5, 139.9, 139.1, 138.4, 134.5, 134.1, 131.8, 129.6, 128.7, 128.4, 127.2, 126.45, 126.40, 124.6, 121.9, 119.14, 119.10, 118.3, 111.9, 111.8, 46.1, 42.7, 32.9; ESIMS(-), m/z = 482 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H20F3N3O4): C, 62.11; H, 4.17; N, 8.69. Found: C, 62.13; H, 4.13; N, 8.64.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 162.1, 160.9, 159.7, 150.6, 139.4, 135.2, 134.7, 134.6, 131.8, 130.6, 130.5, 128.0, 127.2, 126.4, 126.2, 122.9, 115.19, 115.10, 114.9, 114.8, 46.0, 42.4, 32.2; ESIMS(-), m/z = 432 [M - H]-. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4): C, 66.51; H, 4.65; N, 9.69. Found: C, 66.20; H, 4.46; N, 9.48.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (br s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 11.16 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 161.0, 157.5, 150.7, 139.6, 139.5, 135.2, 131.8, 130.3, 128.1, 127.9, 127.3, 126.6, 126.5, 123.0, 120.3, 115.2, 114.7, 110.7, 55.2, 46.1, 41.3, 27.9; ESIMS(-), m/z = 444 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H23N3O5.0.5 H2O): C, 66.07; H, 5.32; N, 9.25. Found: C, 66.12; H, 5.33; N, 9.17.
実施例3と同様の手順に従って、化合物16を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.4, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.30 (m, 11H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 10.60 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.8, 160.9, 150.6, 139.5, 138.5, 135.2, 135.0, 134.3, 129.2, 128.7, 128.3, 127.9, 126.34, 126.32, 122.8, 115.0, 114.9, 45.9, 42.4, 38.9, 33.1; ESIMS(-), m/z = 428 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H23N3O4): C, 69.92; H, 5.40; N, 9.78. Found: C, 70.03; H, 5.52; N, 9.44.
実施例1と同様の手順に従って、化合物17を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.68-7.77 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.19, 160.16, 158.7, 156.3, 150.3, 139.3, 138.4, 136.2, 131.8, 128.7, 128.4, 127.2, 126.4, 126.3, 122.9, 122.7, 117.4, 117.3, 116.5, 116.4, 113.2, 113.0, 46.3, 42.7, 33.0; ESIMS(-), m/z = 432 [M - H]-. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4.0.1 H2O): C, 66.23; H, 4.68; N, 9.65. Found: C, 66.07; H, 4.77; N, 9.32.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 161.0, 155.6, 150.7, 139.6, 139.5, 135.2, 131.7, 130.3, 128.1, 127.4, 127.3, 126.5, 124.9, 122.9, 118.9, 115.2, 114.9, 114.8, 46.1, 41.3, 27.8; ESIMS(+), m/z = 454 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 8H), 6.97 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 160.8, 160.7, 158.2, 150.4, 139.4, 138.4, 137.78, 137.70, 135.3, 128.6, 128.4, 128.0, 127.58, 127.54, 126.3, 125.8, 125.3, 123.0, 121.0, 120.9, 115.9, 115.7, 115.0, 114.4, 42.4, 40.7, 40.6, 38.6, 33.1; ESIMS(-), m/z = 446 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H22FN3O4): C, 67.11; H, 4.96; N, 9.39. Found: C, 67.26; H, 4.99; N, 9.22.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.31 (m, 9H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 157.5, 152.3, 150.5, 138.4, 137.9, 132.3, 128.7, 128.4, 127.2, 127.1, 126.3, 123.1, 118.2, 115.2, 50.5, 42.2, 33.1; ESIMS(-), m/z = 420 [M - H]-.Anal. Calcd for (C22H19N3O4S.0.5 H2O): C, 61.38; H, 4.68; N, 9.76. Found: C, 61.44; H, 4.60; N, 9.63.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 7H), 7.07-7.09 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.7, 150.6, 146.0, 139.59, 139.55, 138.4, 131.7, 128.7, 128.3, 127.9, 127.2, 126.36, 126.30, 124.1, 114.6, 112.7, 45.9, 42.3, 33.1, 21.6; ESIMS(+), m/z = 430 [M + H]+.Anal. Calcd for (C25H23N3O4 ): C, 69.92; H, 5.40; N, 9.78. Found: C, 69.70; H, 5.23; N, 9.74.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 9H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 160.0, 150.2, 139.8, 138.3, 135.2, 133.7, 129.2, 129.1, 128.7, 128.4, 126.4, 126.3, 125.7, 118.9, 118.4, 117.7, 116.8, 46.0, 42.7, 38.9, 32.9; ESIMS(+), m/z = 477.1 [M + Na]+. Anal. Calcd for (C26H22N4O4 ): C, 68.71; H, 4.88; N, 12.33. Found: C, 68.55 ; H, 4.86; N, 12.14.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 5H), 6.89-6.95 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 150.6, 140.3, 139.4, 135.2, 131.8, 128.0, 127.2, 127.2, 127.0, 126.4, 125.6, 124.4, 123.0, 115.1, 114.8, 46.0, 42.5, 27.1; ESIMS(+), m/z = 422 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.8, 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 5.30 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 159.2, 150.2, 139.3, 137.8, 137.5, 135.2, 128.6, 128.4, 128.0, 126.9, 126.8, 126.3, 122.9, 115.0, 114.7, 42.5, 42.3, 33.2; ESIMS(+), m/z = 444.1 [M + Na]+. Anal. Calcd for (C22H19N3O4S): C, 62.69; H, 4.54; N, 9.97. Found: C, 62.93; H, 4.60; N, 9.97.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.01-7.07 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.93, 163.39, 160.97, 160.94, 150.6, 141.5, 141.4, 139.49, 139.46, 135.2, 131.8, 130.28, 130.20, 128.0, 127.2, 126.4, 124.92, 124.90, 123.0, 115.5, 115.3, 115.1, 114.8, 113.2, 113.0, 46.0, 42.1, 32.7; ESIMS(+), m/z = 434.1 [M + H]+. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4): C, 66.51; H, 4.65; N, 9.69. Found: C, 66.85; H, 4.69; N, 9.76.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 7H), 6.86-6.91 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89-1.93 (m, 1H), 0.97-1.00 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.6, 152.6, 150.7, 139.7, 139.4, 138.5, 131.7, 128.7, 128.3, 128.0, 127.2, 126.4, 126.3, 119.8, 112.5, 111.2, 45.8, 42.3, 33.1, 15.7, 10.8; ESIMS(+), m/z = 456.1 [M + H]+. Anal. Calcd for (C27H25N3O4.0.5 H2O): C, 69.81; H, 5.64; N, 9.05. Found: C, 69.80; H, 5.71; N, 8.96.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.02-7.35 (m, 7H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 153.0, 150.6, 139.4, 135.2, 131.8, 131.7, 128.5, 128.0, 127.2, 126.6, 126.3, 123.0, 120.7, 115.1, 114.8, 112.7, 55.9, 46.0, 42.4, 31.9; ESIMS(+), m/z = 502.1 [M + Na]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 161.4, 151.1, 148.9, 140.04, 140.00, 135.7, 132.3, 129.6, 128.5, 127.7, 126.9, 125.5, 123.4, 115.7, 115.3, 112.2, 46.5, 43.4, 32.8, 30.3; ESIMS(-), m/z = 443.1 [M - H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (br s, 2H), 3.03 (br s, 4H), 3.71 (br s, 4H), 4.17 (br s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 32.2, 42.7, 46.0, 48.6, 66.0, 114.8, 115.1, 115.6, 122.9, 126.4, 127.3, 128.0, 128.4, 128.9, 129.2, 131.8, 135.2, 139.4, 149.6, 150.6, 160.9, 163.9; ESIMS(-), m/z = 499 [M - H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 77.4, 115.1, 115.6, 123.2, 126.4, 127.2, 127.9, 128.3, 128.9, 129.6, 131.8, 134.3, 135.3, 138.9, 139.2, 149.1, 158.2, 163.9; ESIMS(+), m/z = 418 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.45 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.8, 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.19 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 77.4, 115.1, 115.6, 123.2, 126.4, 127.2, 127.9, 128.3, 128.9, 129.6, 131.8, 134.3, 135.3, 138.9, 139.2, 149.1, 158.2, 163.9; ESIMS(-), m/z = 420 [M - H]-.Anal. Calcd for (C22H19N3O4S): C, 62.69; H, 4.54; N, 9.97. Found: C, 62.86; H, 4.89; N, 9.61.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 3H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.99 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 32.2, 40.1, 46.0, 54.9, 113.8, 114.8, 115.1, 122.9, 126.3, 127.2, 128.0, 129.6, 130.3, 131.8, 135.1, 139.4, 150.6, 157.8, 160.8;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 32.3, 42.8, 46.0, 114.8, 115.1, 115.2, 123.0, 126.4, 127.2, 128.0, 128.5, 129.6, 131.8, 135.2, 139.4, 139.5, 150.6, 155.8, 160.9, 164.0; ESIMS(-), m/z = 430 [M - H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.45 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.8, 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.19 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.7, 115.5, 116.4, 123.4, 127.0, 127.7, 128.7, 129.3, 129.4, 129.5, 132.3, 135.9, 136.8, 140.0, 140.4, 151.4, 161.9, 164.4; ESIMS(-), m/z = 386 [M - H]-.
白色固体; Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); mp 258-269 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 3H), 9.03 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 55.3, 114.0, 115.0, 115.9, 122.9, 126.6, 127.2, 128.2, 128.8, 130.0, 131.8, 135.3, 139.5, 139.9, 151.2, 158.9, 161.6, 164.0; ESIMS(+), m/z 418.1 [M + 1]+; Anal. Calcd for (C23H19N3O5): C, 66.18; H, 4.59; N, 10.07. Found: C, 66.03; H, 4.35; N, 9.75
白色固体; Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); mp 258-260 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.41 (s, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 3H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 115.0, 115.9, 123.0, 126.6, 127.2, 128.2, 128.9, 131.0, 131.8, 132.8, 135.2, 135.5, 139.4, 139.9, 150.8, 161.3, 163.9; ESIMS(-), m/z 419.9 [M-H]-; Anal. Calcd for (C22H16ClN3O4): C, 62.64; H, 3.82; N, 9.96. Found: C, 62.30; H, 3.63; N, 9.83.
白色固体; Rf = 0.44 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); mp 257 oC (dec); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (s, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.22 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 115.0, 115.6, 115.8, 115.9, 123.0, 126.6, 127.2, 128.2, 131.1, 131.2, 131.8, 132.5 (2C), 135.4, 139.5, 139.9, 151.0, 160.4, 161.5, 162.9, 164.0; ESIMS(+), m/z 406.1 [M + 1]+; Anal. Calcd for (C22H16FN3O4): C, 65.18; H, 3.98; N, 10.37. Found: C, 65.19; H, 3.95; N, 10.21.
白色固体; Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); mp 238-239 oC (dec); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 160.9, 154.7, 150.5, 139.8, 139.5, 135.6, 131.9, 130.2, 130.0, 128.3, 127.4, 126.5, 124.6, 123.2, 120.5, 115.5, 115.1, 112.1, 55.8, 46.0; ESIMS(+), m/z 418.1 [M + 1]+; Anal. Calcd for (C22H16FN3O4) C, 66.18; H, 4.59; N, 10.07. Found: C, 66.55; H, 4.31; N, 10.35.
白色固体; Rf = 0.21 (EtOAc/Hexanes = 3/1); mp 203-206 oC; IR(ATR): 3347, 2950, 2838, 1640 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 10H), 6.42 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.9, 150.6, 139.5, 138.5, 137.9, 137.7, 135.2, 133.9, 128.7, 128.4, 128.0, 127.8, 127.0, 126.3, 123.0, 119.0, 115.1, 114.9, 46.1, 42.5, 33.1; ESIMS(-), m/z 440 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H23N3O4): C, 70.73; H, 5.25; N, 9.52. Found: C, 70.46; H, 5.41; N, 9.39.
白色固体; Rf = 0.22 (MeOH/DCM = 5/95); mp 193-196 oC; IR(ATR): 3358, 3268, 2949, 2839, 1630 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.18 (m, 9H), 6.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.9, 150.7, 139.5, 137.9, 137.7, 137.6, 135.3, 133.9, 131.0, 130.7, 128.4, 128.0, 127.8, 127.0, 123.0, 119.0, 115.1, 114.9, 46.1, 42.3, 32.4; ESIMS(+), m/z 476 [M + H]+; Anal. Calcd for (C26H22ClN3O4): C, 65.62; H, 4.66; N, 8.83. Found: C, 65.11; H, 4.52; N, 8.70.
白色固体; Rf = 0.24 (MeOH/DCM = 5/95); mp 198-200 oC; IR(ATR): 3358, 3278, 2945, 2836, 1643 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 6H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 162.2, 160.9, 159.8, 150.6, 139.5, 137.9, 137.7, 135.3, 134.7, 134.7, 133.9, 130.6, 130.6, 128.0, 127.8, 127.0, 123.0, 119.0, 115.2, 115.1, 115.0, 114.9, 46.1, 42.4, 32.3; ESIMS(-), m/z 458 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22FN3O4) C, 67.97; H, 4.83; N, 9.15. Found: C, 67.90; H, 4.80; N, 8.95.
白色固体; Rf = 0.28 (MeOH/DCM = 5/95); mp 164-167 oC; IR(ATR): 3250, 2919, 2849, 1698, 1649, 1608 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52-7.11 (m, 9H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.8, 161.0, 157.9, 150.7, 139.5, 138.0, 137.8, 135.3, 133.9, 130.4, 129.8, 128.1, 127.9, 127.1, 123.1, 119.0, 115.1, 114.9, 113.9, 55.0, 46.1, 42.7, 32.3; ESIMS(+), m/z 472 [M + H]+, 494 [M + Na]+; Anal. Calcd for (C27H25N3O5.0.5 H2O): C, 67.49; H, 5.45; N, 8.74. Found: C, 67.31; H, 5.31; N, 8.66.
白色固体; Rf = 0.22 (10% MeOH in DCM); mp 211-214 oC; IR(ATR): 3353, 3227, 2919, 2850, 1707, 1675, 1636, 1607 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (br s, 2H), 8.06 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.9, 155.9, 150.7, 139.5, 137.9, 137.7, 135.2, 133.9, 129.7, 128.5, 128.0, 127.9, 127.1, 123.0, 119.0, 115.2, 114.9, 46.1, 42.8, 32.3; ESIMS(-), m/z 456 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H23N3O5): C, 68.26; H, 5.07; N, 9.19. Found: C, 68.39; H, 5.27; N, 8.88.
Rf = 0.14 (MeOH/DCM = 5/95); mp 192-194 oC; IR(ATR): 3288, 2921, 2850, 1702, 1666, 1646, 1623 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.54-7.31 (m, 5H), 7.25-7.07 (m, 6H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 167.4, 164.9, 162.7, 160.2, 150.7, 141.7, 141.6, 137.9, 137.5, 137.3, 134.0, 131.3, 131.2, 131.1, 130.7, 128.4, 127.9, 127.1, 119.1, 112.0, 112.0, 111.0, 110.8, 102.2, 101.9, 46.2, 42.3, 32.4; ESIMS(-), m/z 492 [M - H]; Anal. Calcd for (C26H21ClFN3O4.0.2 H2O): C, 62.77; H, 4.34; N, 8.45. Found: C, 62.56; H, 4.48; N, 8.19.
Rf = 0.13 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 201-204 oC; IR(ATR): 3275, 2918, 2849, 1701, 1646, 1622, 1595 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s,1H), 9.04 (br s, 1H), 8.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 8H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 168.6, 163.6, 163.4, 162.3, 160.2, 158.6, 150.7, 141.8, 141.5, 137.9, 137.3, 134.6, 134.6, 134.0, 131.3, 131.1, 130.7, 130.5, 127.1, 127.0, 119.1, 115.3, 114.9, 112.0, 112.0, 111.1, 110.6, 102.3, 101.8, 82.0, 46.2, 42.5, 32.2; ESIMS(-), m/z 476 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H21F2N3O4): C, 65.40; H, 4.43; N, 8.80. Found: C, 65.47; H, 4.63; N, 8.76.
白色固体; Rf = 0.32 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 196-198 oC; IR(ATR): 3367, 2949, 2836, 1705, 1671, 1660, 1645, 1621 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 168.7, 163.7, 162.8, 160.3, 158.0, 150.8, 141.9, 141.6, 138.0, 137.4, 134.1, 131.5, 131.2, 130.4, 129.9, 128.0, 127.2, 119.1, 114.0, 112.2, 112.1, 111.2, 110.7, 102.4, 101.9, 55.1, 46.3, 42.8, 32.3; ESIMS(-), m/z 488 [M - H]-; Anal. Calcd for (C27H24FN3O5): C, 66.25; H, 4.94; N, 8.58. Found: C, 66.05; H, 5.03; N, 8.31.
Rf = 0.24 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 188-190 oC; IR(ATR): 3246, 2922, 2850, 1701, 1647, 1620, 1598 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 164.8, 162.7, 160.1, 155.8, 150.7, 141.7, 141.5, 137.9, 137.3, 134.0, 131.2, 131.1, 129.6, 128.4, 127.8, 127.1, 119.1, 115.2, 112.02, 112.01, 110.9, 110.6, 102.1, 101.8, 46.2, 42.8, 32.2; ESIMS(-), m/z 474 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22FN3O5 .0.6 H2O): C, 64.22; H, 4.81; N, 8.64. Found: C, 64.00; H, 5.01; N, 8.27.
Rf = 0.24 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 207-210 oC; IR(ATR): 3355, 3281, 2920, 2850, 1702, 1647, 1605 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.22 (m, 10H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.3, 150.6, 140.6, 139.9, 138.4, 137.9, 137.3, 134.0, 130.0, 128.8, 128.5, 127.9, 127.0, 126.4, 123.2, 119.1, 114.6, 114.1, 46.1, 42.6, 33.0; ESIMS(-), m/z 474 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22ClN3O4 .0.1 H2O): C, 65.37; H, 4.68; N, 8.80. Found: C, 65.18; H, 4.91; N, 8.50.
Rf = 0.15 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 199-202 oC; IR(ATR): 3330, 3194, 3028, 2852, 1708, 1655, 1636, 1603 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (J = 16.0 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.3, 155.9, 150.6, 140.6, 139.9, 137.9, 137.3, 134.0, 130.0, 129.7, 128.4, 127.9, 127.0, 123.2, 119.1, 115.2, 114.6, 114.1, 46.1, 42.9, 32.2; ESIMS(-), m/z 490 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22ClN3O5): C, 63.48; H, 4.51; N, 8.54. Found: C, 63.43; H, 4.58; N, 8.22.
Rf = 0.20 (MeOH/DCM = 3/97); mp 229-231 oC; IR(ATR): 3256, 1698, 1657, 1641, 1606 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 12H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.8, 161.5, 151.0, 140.0, 138.0, 137.8, 136.3, 135.5, 133.9, 129.1, 128.9, 128.3, 127.9, 127.3, 123.0, 119.0, 115.9, 115.1, 46.3; ESIMS(-), m/z 412 [M - H]; Anal. Calcd for (C24H19N3O4): C, 69.72; H, 4.63; N, 10.16. Found: C, 69.97; H, 4.64; N, 10.06.
白色固体; Rf = 0.21 (MeOH/DCM = 5/95); mp 181-184 oC; IR(ATR): 3264, 2923, 2848, 2360, 1706, 1658, 1607 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.23 (m, 9H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 161.6, 158.9, 151.2, 139.9, 137.9, 137.8, 135.4, 133.9, 130.0, 128.8, 128.2, 127.8, 127.2, 122.9, 119.0, 115.9, 115.0, 114.1, 55.3, 46.3; ESIMS(-), m/z 442 [M - H]-; Anal. Calcd for (C25H21N3O5.0.1 H2O): C, 67.71; H, 4.77; N, 9.48. Found: C, 67.05; H, 4.77; N, 9.32.
Rf = 0.13 (MeOH/DCM = 5/95); mp 244-247 oC; IR(ATR): 3287, 2950, 2838, 1702, 1654, 1605 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.14 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 161.6, 157.1, 151.2, 139.9, 137.9, 137.8, 135.3, 133.9, 129.8, 128.2, 127.8, 127.3, 127.2, 122.9, 119.0, 115.8, 115.3, 115.0, 46.3; ESIMS(-), m/z 428 [M - H]-; Anal. Calcd for (C24H19N3O5.0.1 H2O): C, 66.85; H, 4.49; N, 9.74. Found: C, 66.47; H, 4.68; N, 9.36.
Rf = 0.19 (MeOH/DCM = 5%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (br s, 1H, NH), 9.06 (br s, 1H, OH), 8.38-8.21 (m, 1H, Ar-H), 8.17-8.05 (m, 1H, Ar-H), 8.04-7.92 (m, 1H, Ar-H), 7.92-7.65 (m, 5H, Ar-H), 7.49-7.26 (m, 4H, Ar-H), 5.53 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz), 5.42 (d, 1H, CH, J = 17.1 Hz). ESIMS(+), m/z 433 [M + H]+. HPLC 95.9%
Rf = 0.19 (MeOH/DCM = 5%); mp 122.0-124.5 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H, NH), 9.03 (s, 1H, OH), 8.07 (dd, 1H, Ar-H, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 7.74-7.67 (m, 2H, Ar-H), 7.67-7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.45-7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.35-7.15 (m, 7H, Ar-H), 5.49-5.31 (m, 2H, CH2), 2.92-2.80 (m, 1H, CH), 2.41-2.29 (m, 1H, CH), 1.69-1.57 (m, 1H, CH), 1.51-1.40 (m, 1H, CH). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164.0, 162.1, 151.5, 140.8, 139.74, 139.66, 135.0, 131.8, 128.1, 128.0, 127.2, 126.7, 126.5, 126.0, 122.7, 115.9, 114.8, 46.1, 34.4, 25.6, 17.1. HPLC >99.5%.
Rf = 0.24 (MeOH/DCM = 10%); mp 189.2-192.8 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14-7.95 (m, 1H, Ar-H), 7.83-7.52 (m, 3H, Ar-H), 7.40-6.98 (m, 4H, Ar-H), 5.37 (s, 2H, CH2), 4.84 (s, 1H, OH), 4.23-3.94 (m, 2H, CH2), 3.75-3.49 (m, 2H, CH2). ESIMS(+), m/z 356 [M + H]+. HPLC 97.5%.
Rf = 0.06 (MeOH/DCM = 5%); mp 205.6-206.8 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H, NH), 9.05 (s, 1H, OH), 8.08 (pseudo d, 1H, Ar-H, J = 7.8 Hz), 7.69 (pseudo d, 2H, Ar-H, J = 8.1 Hz), 7.67-7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.41-7.15 (m, 9H, Ar-H), 5.57 (d, 1H, OH, J = 4.6 Hz), 5.49-5.29 (m, 2H, CH2), 5.12-4.97 (m, 1H, CH), 4.34 (dd, 1H, CH, J = 12.8 Hz, 8.7 Hz), 4.04 (dd, 1H, CH, J = 12.8 Hz, 5.0 Hz). ESIMS(+), m/z 432 [M + H]+. HPLC >99%
Rf = 0.36 (MeOH/DCM = 10%); mp 129.5-134.0 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H, NH), 9.06 (s, 1H, OH), 8.17 (dd, 1H, Ar-H, J = 8.7 Hz, 6.4 Hz), 7.73 (d, 2H, Ar-H, J = 8.3 Hz), 7.61 (td, 1H, Ar-H, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz), 7.58-7.49 (m, 1H, Ar-H), 7.47-7.40 (m, 3H, Ar-H), 7.39-7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.27 (dd, 1H, Ar-H, J = 11.1 Hz, 2.1 Hz), 7.20 (td, 1H, Ar-H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 5.49 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz), 5.39 (d, 1H, CH, J = 17.1 Hz). ESIMS(+), m/z 424 [M + H]+. HPLC 98%
Rf = 0.43 (MeOH/DCM = 1/9); mp 186.4-189.3 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H, NH), 9.06 (s, 1H, OH), 8.11 (d, 1H, Ar-H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, Ar-H, J = 8.3 Hz), 7.61 (td, 1H, Ar-H, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz), 7.58-7.49 (m, 1H, Ar-H), 7.49-7.30 (m, 6H, Ar-H), 5.51 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz), 5.42 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz). ESIMS(+), m/z 438 [M - H]-. HPLC 99%
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35-7.21 (m, 6H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 508. HPLC 97%
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76-7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 484. HPLC 94%
Rf = 0.49 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 8H), 5.51 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+; HPLC 95%
Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2= 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.98-7.65 (m, 5H), 7.55-7.28 (m, 4H), 5.52 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.1 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 442. HPLC 93%
Rf = 0.77 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s,1H), 9.01 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.29-7.05 (m, 8H), 5.32 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 454. HPLC 95%
Rf = 0.60 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.19 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 408. HPLC 98%
Rf = 0.69 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s,1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.42-7.25 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.83 (q, J = 9.1 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 416. HPLC 98%
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 4.19 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J =7.6 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 434. HPLC 97%
Rf = 0.57 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 14.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 417. HPLC 97%.
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.36-7.15 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.26 (t, J =7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 417. HPLC 98%
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2= 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s,1H), 9.09 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.03-7.92 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 5.53 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 474. HPLC 95%.
Rf = 0.83 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.73.4-7.59 (m, 3H), 7.29-7.18 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.28 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J =7.2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 417. HPLC 95%
Rf = 0.51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.40-7.20 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H); ESIMS (+) m/z [M + Na]+ 392. HPLC 96%
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.77-7.52 (m, 7H), 7.43-7.23 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.27 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 492. HPLC 99%
Rf = 0.51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.72-7.51 (m, 4H), 7.33-7.11 (m, 7H), 5.32 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 495. HPLC 98%
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s,1H), 9.05 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 4H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.43 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 470. HPLC 100%
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.6 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 5.59-5.34 (m, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 474. HPLC 98%
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.36 (m, 8H), 7.32-7.10 (m, 4H), 6.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z [M - H]- 508.
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.55-7.25 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.08 (s, 12H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 472. HPLC 95%
Rf = 0.51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.63-7.17 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 2.47-7.34 (m, 2H), 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 416. HPLC 97%
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.48-7.28 (m, 7H), 6.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 432. HPLC 98%
Rf = 0.69 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.68 (m, 5H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.46 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 470. HPLC 98%
Rf = 0.57 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.36-7.12 (m, 5H), 6.85-6.70 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 468. HPLC 99%
Rf = 0.67 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 4H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 460. HPLC 95%
Rf = 0.77 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 4H), 6.92-6.69 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 476. HPLC 98%.
Rf = 0.75 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.64-7.46 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 518. HPLC 97%
Rf = 0.81 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 3H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.36-7.09 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 516. HPLC 95%
Rf = 0.93 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.06 (s,1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.47-7.16 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 2.05 (s, 6H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 416. HPLC 99%
Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.07 (s,1H), 8.09 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.56 (m, 5H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.35-7.19 (m, 2H), 5.42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 472. HPLC 98%
Rf = 0.59 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.48-7.28 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); ESIMS(+), m/z 402.2 [M + H]+. HPLC 96%.
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.56 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.92-4.75 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 1H); ESIMS(+), m/z 394.1 [M + H]+. HPLC 98%.
Rf = 0.58 (MeOH/CH2Cl2 = 3/7); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.87-4.73 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 409.1 [M + H]+. HPLC 98%.
Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 5.42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 389.1 [M + H]+; HPLC 94%.
Rf = 0.58 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 5.42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 455.9 [M + H]+; HPLC 95%.
Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.44 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 388.9 [M + H]+; HPLC >99%.
Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 424.1 [M + Na]+. HPLC 93%.
Rf = 0.17 (MeOH/CH2Cl2 = 3/7); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.93-4.80 (m, 1H), 3.43 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.36 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H); ESIMS(+), m/z 395.2 [M + H]+. HPLC 94%
Rf = 0.52 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.36-7.17 (m, 9H), 5.41 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 456.2 [M - H]-. HPLC 96%.
Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z 506.2 [M + Na]+. HPLC 98%.
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.25 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 508.1 [M + Na]+. HPLC 99%
Rf = 0.41 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.71-7.59 (m, 5H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 482.2 [M - H]-; HPLC 95 %.
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 524.2 [M - H]-. HPLC 97%.
Rf = 0.11 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.44-5.33 (m, 3H), 4.08 (t, 12.1, 1H). 3.61-3.55 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 7H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 423.3 [M+H]+. HPLC 94.1%.
Rf = 0.14 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 3H), 2.45-2.29 (m ,3H), 1.85 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS(+), m/z 423.2 [M + H]+. HPLC 99%.
Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 474.3 [M - H]-. HPLC 100%.
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.78 (s, 3H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 3H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H); HPLC 100%
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 444.3 [M - H]-. HPLC 100 %
Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.28-7.17 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 496.1 [M - H]-. HPLC 98%
Rf = 0.48 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 8H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 432.1 [M - H]-. HPLC 99%.
Rf = 0.12 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 446.1 [M - H]-. HPLC 99%.
Rf = 0.31 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 5H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 490.3 [M + H]+. HPLC 96%
Rf = 0.38 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 4H), 5.52-5.37 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 422.1 [M + H]+. HPLC 95%.
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76-7.63 (m, 3H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 4H), 5.40 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 406.1 [M + H]+. HPLC 94%.
Rf = 0.47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.57-5.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 446.0 [M - H]-. HPLC 97%.
Rf = 0.26 (MeOH/DCM = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 8.59 (br s, 3H), 8.07 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 9H), 5.42 (s, 2H), 4.30 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H); ESIMS(+), m/z = 352 [M + H]+; HPLC 98%.
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22-1.17 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 4H); ESIMS(+), m/z = 366 [M + H]+; HPLC 98%.
Rf = 0.20 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (br s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 6.0 Hz, 5.6 Hz, 2H), 2.40 (br s, 4H), 1.49-1.44 (m, 4H), 1.35 (br d, J = 5.2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z = 543 [M + H]+; HPLC 96%.
Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31-7.13 (m, 9H), 5.35 (br s, 2H), 4.22 (dd, J = 8.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 4.12 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.64 (br d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2H).
Rf = 0.37 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.3 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.47 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 7.6 Hz, 6.8 Hz, 2H).
Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.16 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.56-5.32 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 5H); ESIMS(-), m/z = 396 [M - H]- .
Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.43 (br s, 4H); ESIMS(+), m/z = 425 [M + H]+ .
Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 4H), 7.49-7.21 (m, 6H), 5.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z = 446 [M + Na]+ .
Rf = 0.28 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.69-7.28 (m, 9H), 5.39 (br s, 2H).
Rf = 0.35 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 5H), 7.37-7.27 (m, 4H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z = 456 [M + H]+; HPLC 94%.
Rf = 0.37 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.17 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 7H), 5.46 (d, J =16.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J =17.2 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H); ESIMS(+), m/z = 444 [M + H]+; HPLC 98%.
Rf = 0.28 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.19 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.79-7.61 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 8H), 5.40 (br s, 2H), 3.59 (br s, 8H), 2.42 (br s, 2H); ESIMS(+), m/z = 487 [M + H]+; HPLC 97%.
Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.15 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 5H), 5.38 (br s, 2H), 4.38-4.31 (m, 4H); ESIMS(+), m/z = 500 [M + H]+; HPLC 99%.
Rf = 0.22 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.15 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 9H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z = 430 [M + H]+; HPLC 98%.
Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.17 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.19 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 4H), 3.86 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.94 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z = 515 [M + H]+; HPLC 96%.
Rf = 0.14 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.14 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.11 (m, 6H), 5.35 (br s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.24 (br s, 4H), 1.42-1.40 (m, 4H), 1.32 (br s, 2H); ESIMS(+), m/z = 513 [M + H]+; HPLC 100%.
Rf = 0.38 (MeOH / CH2Cl2= 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.07 (dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.36-7.69 (m, 3 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 5.38 (s, 2 H), 4.29 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2 H); ESIMS(+) m/z 483 [M + Na]+; HPLC 99%.
Rf = 0.2 (MeOH / CHCl3 = 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.62-7.71 (m, 3 H), 7.21-7.32 (m, 4 H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2 H),; ESIMS(+) m/z 431 [M + H]+; HPLC 94%.
Rf = 0.01 (MeOH / CH2Cl2= 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.70-7.65 (m, 3 H), 7.22-7.39 (m, 6 H), 5.40 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H),; ESIMS(+) m/z 460 [M + H]+; HPLC 95%.
Rf = 0.5 (MeOH / CH2Cl2= 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72-7.78 (m, 3 H), 7.34-7.43 (m, 6 H), 5.47 (s, 2 H), 2.06 (s, 6 H); ESIMS(+) m/z 450 [M + H]+; HPLC 97%.
Rf = 0.37 (MeOH/DCM = 1/10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.13 (dd, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.72-7.78 (m, 3 H), 7.47 (s, 2 H), 7.33-7.43 (m, 4 H), 5.47 (s, 2 H), 2.06 (s, 6 H); ESIMS(+) m/z 494 [M + H]+; HPLC 100%.
Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 4H); ESIMS(+) m/z 406 [M + H]+. HPLC 97%.
Rf = 0.47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H); ESIMS(+) m/z 456 [M + H]+. HPLC 99%.
Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H); ESIMS(+) m/z 528 [M + H]+; HPLC 100%.
Rf = 0.61 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.75 (m, 3H), 7.07-7.39 (m, 9H), 5.39 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49-1.72 (m, 4H); ESIMS (+) m/z 444 [M + H]+; HPLC 98.6%.
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.75 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 5.84-6.0 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 5.06-5.22 (m, 2H), 4.6 (d, J = 5.2 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 444 [M + H]+. HPLC 99%.
Rf = 0.49 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.73 (m, 3H), 7.14-7.38 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.33-1.56 (m, 4H); ESIMS (+) m/z 420 [M + H]+. HPLC 99%.
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 4H), 7.14-7.34 (m, 5H), 6.52-6.65 (m, 1H), 6.32-6.46 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 428 [M + H]+. HPLC 95%.
Rf = 0.09 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.77 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17-7.31 (m, 2H), 5.4 (s, 2H), 4.0-4.24 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.23 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.88-2.0 (m, 1H), 1.6-1.84 (m, 2H), 1.38-1.6 (m, 4H), 1.08-71.38 (m, 3H); ESIMS (+) m/z 454 [M + H]+. HPLC 99%.
Rf = 0.44 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.1 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61-7.81 (m, 3H), 7.11-7.37 (m, 8H), 5.5 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 450 [M + H]+. HPLC 99%.
Rf = 0.56 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.79 (m, 3H), 7.20-7.55 (m, 9H), 5.87 (ddd, J = 54.5, 8.7, 3.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.71 (ddd, J = 17.1, 12.4, 8.9 Hz, 1H), 4.21 4.71 (ddd, J = 31.8, 13.9, 3.5 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 434. HPLC 95%.
HDACに対する上述の化合物のIC50値を測定した。HDAC 1~11は、アセチル化AMC標識ペプチド基質を使用してアッセイできる。基質1(p53残基379-382由来の蛍光ペプチド(RHKKAc))は、全てのHDAC 1~11に使用される。但し、HDAC8を除き、これは基質II(RHKAcKAc)(p53残基379-382に基づく蛍光ジアシルペプチド)を含む。化合物は、10μMで開始する3倍連続希釈で、10用量IC50モードで二重にテストした。
アッセイバッファー:50mM Tris-HCl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2、使用前、添加1mg/mL BSA。HDAC1: 75 nM、HDAC2: 5 nM、HDAC3: 2.3 nM、HDAC6: 13 nM、HDAC8: 119 nM、HDAC10: 781 nM、HDAC11: 781 nM。50μM HDAC基質。1% DMSO(最終)。30℃で2時間インキュベーション。
これらの化合物は、ヒトヒストンデアセチラーゼ(HDAC)1、2、3、6、8、10、及び11に対して阻害効果を有していた。
全ての細胞株はBCRC(Bioresource Collection and Research Center、台湾)から購入した。U87MG(BCRC 60360)、HepG2(BCRC 60025)、A549(BCRC 60074)、PANC1(BCRC 60284)、A375(BCRC 60039)、LNCaP(BCRC 60088)、22Rv1(BCRC 60545)、FHs173we(BCRC 60229)、及びVero(BCRC 60013)。
細胞を96ウェルプレートにウェルあたり5×103細胞の密度で播種し、化合物処理の24時間前に付着させた。試験化合物、SAHA、及びツバスタチンAの一連の希釈液を培地に添加して、DMSOの最終濃度が全ての反応で0.1%になるようにした。処理期間72時間の終わりに、20μl(5 mg/ml)の3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフィニル-テトラゾリウムブロミド(MTT)試薬を各ウェルに加えた。37℃で4時間インキュベーションした後、上清を吸引し、ホルマザン結晶を100μlのDMSOに37℃で10分間穏やかに攪拌しながら溶解した。モレキュラーデバイスマイクロプレートリーダーを使用して、570 nmで吸光度を測定した。結果は、少なくとも3回の独立した実験の平均プラスマイナス標準誤差平均(SEM)として示した。IC50値は、回帰分析により相対生存率の値と濃度から計算した。表3及び4は、がん細胞株及び正常なヒト細胞株に対するHDAC阻害剤の細胞毒性を示す。
45匹のオスのヌードマウス(BALB/cAnN.Cg-Foxnlnu/CrlNarl、4~6週齢)を使用した。マウスの左脇腹に、1cm長の25G針を通してPBS中の1x106 LNCaPヒト前立腺癌を皮下注射した。LNCaP異種移植片が150mm3の平均体積に達したとき、動物を5匹のマウスのグループに無作為に分けた。化合物は、毎日新鮮なPBSで調製し、腹腔内注射した(10 mL/kg体重)。腫瘍のサイズは2つの垂直な直径(長さと幅)によって測定し、腫瘍の体積(mm3)は式の長さ×幅2×1/2によって測定した。マウスの体重は、同じ日の忍容性の指標として測定した。TGIは、式[1-(T-T0)/(C-C0)]×100に従って計算した。ここで、T及びT0は実験群のそれぞれ30日目及び1日目の平均腫瘍体積であり、C及びC0はビヒクルコントロール群の腫瘍体積である。治療の14又は30日後、30日目に頸椎脱臼により動物を屠殺した。腫瘍サンプルを動物から採取し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、重量を測定した。動物実験は、ガイドラインに従って実施した。
7週齢のB6マウスに5×106個の細胞に相当する100 μLのLL/2細胞懸濁液を皮下注射した。パクリタキセルにより、1日1回5日間、10mg/kgの腹腔内注射で治療した。AJ20064は、20mg/kg、40mg/kg、及び80mg/kgで、21日間連続して1日1回経口投与した。腫瘍体積は実験期間中週に2回測定し、腫瘍成長阻害(TGI)は治療の3回目のサイクルの終わりに評価した。
*:Hは置換可能。
**:明示しない限りB基は1,4であった。
Claims (13)
- 下記式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩
[式中、
Rは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、フェニル(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C5)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、シクロプロピル-C6H5、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C3-C6)シクロアルキル、(C6-C18)アリール、ハロフェニル、ハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルキルフェノキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキルハロフェニル、(C1-C6)アルキルハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ニトロフェニル、ニトロフェニル(C1-C6)アルキル、アミノフェニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル;(C1-C6)アルキル安息香酸、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルピペリジニル、N,N-ジ(C1-C6)アルキルピペリジニル、ピペリジニル-N-(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピリジン、(C1-C6)アルキルピリジン、(C1-C6)アルキルイミダゾール、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、メチレンジオキシフェニル(C1-C6)アルキル、又は(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシであり、
の複素環部分は、1つ以上のRaもしくはRb、又はRa及びRbで任意に置換され、且つ
からなる群から選択され、
式中、Ra及びRbは、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、(C3-C18)ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、-NO2、-CN、-CF3、及び-CH2CF3からなる群から独立して選択され、
の部分は、
からなる群から選択され、
式中、Rcは任意に存在し、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシルであり、
Yは、存在しないか、-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH=CH-、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、且つ
Zは、-OH、-O-C(=O)-CH3、-O-バリン、-O-バリン塩酸塩、-O-バリントリフルオロ酢酸塩、又は-O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2塩酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩である]。 - 前記Rは、メチル、2-Me-C6H4、-CH2Ph、-C6H5、-CH2CH2C6H5、(CH2)4C6H5、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(2-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(2-OH-C6H4)、-CH2CH2-(2-チオフェン)、2-F-C6H4、3-F-C6H4、4-F-C6H4、2-Cl-C6H4、4-Cl-C6H4、-CH2CH2-(2-F-C6H4)、-CH2CH2-(3-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-Cl-C6H4)、-CH2CH2OH、-CH2CHOH-C6H5、-CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6H3)、-CH2CH2-(4-NHMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-モルホリン-C6H4)、-OCH2C6H5、4-OH-C6H4、-CH2CH2-(4-OH-C6H4)、4-OMe-C6H4、2-OMe-C6H4、CH2CH2-(3-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-OMe-C6H4)、2-NO2-C6H4、シクロプロピル-C6H5、-CH2-(4-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(4-CF3-C6H4)、2-F-3-CF3-C6H3、2-F-5-CF3-C6H3、2,4,5-トリ-F-C6H2、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2OMe、2-CF3-C6H4、-CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2-(3-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(3-CF3-C6H4)、2,4-ジ-F-C6H3、-CH2CH2-(2-Br-C6H4)、CH2CH2-(4-Br-C6H4)、2-t-Bu-C6H4、2,6-ジ-イソ-プロピル-C6H3、2-エチル-C6H4、2-Me-3-CF3-C6H3、-CH2CH2-(6-(1,3-ベンゾジオキソール))、-CH2CH2-(3,4-ジOMe-C6H3)、2,6-ジ-Me-C6H3、2-メチル-C6H4、シクロプロピル、シクロヘキシル、3-CF3-C6H4、3,3-ジ-F-シクロブタイル、2-OCF3-C6H4、2-ピリジン、3-ピリジン、4-ピリジン、-CH2CH2-(2-ピリジン)、-CH2CH2-(3-ピリジン)、-CH2CH2-(4-ピリジン)、CH2-(2-OCF3-C6H4)、3-ピペリジン、3-(N,N-ジ-Me-ピペリジニウム)、3-(N-Et-ピペリジン)、-CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4)、-CH2CH2-(3,4-ジ-OH-C6H3)、2-F-シクロペンチル、-CH2CH2-(N-モルホリン)、4-CH2-(N-モルホリン)-C6H4、CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4)、プロピル-2-C6H5、CH2CH2-(4-CH2-(N-モルホリン)-C6H4)、4-(N-メチル-ピペリジン)、-CH2CH2-(4-CH2-(N-ピペリジン)-C6H4)、-CH2CH2-(4-OCH2CH2-N-ピペリジン-C6H4)、CH2CH2-(4-NO2-C6H4)、-CH2CH2-(4-NH2-C6H4)、(4-Cl-2,6-ジ-Me-C6H2)、(4-Br-2,6-ジ-Me-C6H2)、-CH2CH2-(N-イミダゾール)、-CH2CHCH2、-CH2CH2-(シクロヘキセン)、CH2CHCHC6H5、CH2CH2-(1,2-OH-シクロヘキサン)、又はCH2CHFC6H5である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Ra及びRbは、H、-OH、-F、Cl、-CF3、-CN、Me、-OMe、-OCH2CH2OMe、又はシクロプロピルからなる群から独立して選択される、請求項1、2又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Rは、メチル、フェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル、2-チオフェニルエチル、3-フェニルプロピル、又は2-(4-メトキシフェニル)エチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Rは、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、3-フェニルプロピル、又は2-(4-メトキシフェニル)エチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2,2-ジフルオロ-N-ヒドロキシアセトアミド、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-メトキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
3-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
3-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((6-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-ベンジル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-((6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-メチル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
2-(4-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド、
4-((3-(3-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(メチルアミノ)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-モルホリノフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(ベンジルオキシ)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
5-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((3-(4-クロロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
(E)-3-(4-((3-(4-クロロフェネチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、又はその塩、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-クロロ-3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルシクロプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((8-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-ブロモフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
4-((3-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
(E)-3-(4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(3-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)- N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3,4-ジメトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((6-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-ブロモフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-アセトキシ-4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-アセトキシ-4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
3-(1-(4-(ヒドロキシカルバモイル)ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム、
4-((3-(1-エチルピペリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
1-((4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド)オキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3,4-ジヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
4-((3-(2-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-アセトキシ-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
1-((4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド)オキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムトリフルオロアセテート、
4-((3-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((6-(2-メトキシエトキシ)-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
6-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシニコチンアミド、
4-((3-(2-フルオロシクロペンチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-モルホリノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(tert-ブチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(モルホリノメチル)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-ニトロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(4-アミノフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-(2-(1-(4-(ヒドロキシカルバモイル)ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)安息香酸、
4-((3-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-メトキシ-2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-メチルベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-フェニルブチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-アリル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
(E)-4-((3-シンナミル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((8-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、及び
4-((3-(2-フルオロ-2-フェニルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1、2及び5~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む組成物。
- それを必要とする対象におけるヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連する腫瘍の治療のための医薬品の製造における、請求項1、2及び5~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記腫瘍は、神経膠腫、膵臓癌、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫及び皮膚腫瘍からなる群から選択される、請求項9記載の使用。
- 前記皮膚腫瘍は、メラノーマ又は基底癌である、請求項10に記載の使用。
- それを必要とする対象における神経膠腫、乳がん、結腸がん、大細胞肺がん、肺の腺癌、小細胞肺がん、胃がん、肝臓がん、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は急性リンパ性白血病の治療のための医薬品の製造における、請求項1、2及び5~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- HDACの阻害が利益をもたらす疾患又は状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1、2及び5~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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