BR112019024111A2 - Inibidores de histona desacetilases (hdacs) - Google Patents

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Yu Chao-Wu
Liu Jia-Rong
Ho Yi-Hsun
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Huang Chan-Hui
Hung Pei-Yun
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Annji Pharmaceutical Co., Ltd
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Abstract

inibidores de histona desacetilases (hdacs) são revelados. os inibidores hdacs possuem citotoxidades para várias linhagens de células tumorais. eles são úteis para tratar um tumor associado com desregulação da atividade de histona desacetilases em um paciente em necessidade do mesmo. em uma modalidade, os inibidores hdacs da invenção são úteis para tratar glioma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer pulmonar de células grandes, adenocarcinoma pulmonar, câncer pulmonar de células pequenas, câncer de estômago, câncer hepático, adenocarcinoma de ovário, carcinoma de pâncreas, carcinoma de próstata, leucemia promielocítica, leucemia mielocítica crônica, ou leucemia linfocítica aguda em um paciente em necessidade do mesmo.

Description

“INIBIDORES DE HISTONA DESACETILASES (HDACS)” CAMPO DA INVENÇÃO
[001 ] A presente invenção relaciona-se geralmente a inibidores de histona desacetilases.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] W02008040934, W02008068170, WO/2008/087514,
WO/2009/026446, WO/2009/045440, WO/2011/011186, WO/2012/117421, WO/2012/106343, WO/2013/078544, Patente Norte-Americana Nos. 8.431.538;
8.188.138; 8.058.273 e 7.803.800 revela inibidores da histona desacetilase (HDACs) tendo atividades antitumorais e atividades anti-neurodegenerativas.
RESUMO DA INVENÇÃO
[003] Em um aspecto, a invenção relaciona-se a um composto de Fórmula I
Fórmula I
Figure BR112019024111A2_D0001
[004] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[005] R é alquila (C-i-Ce), (C3-C6)alquenila, fenilalquenila(C3-C6), cicloalquila (C3-C6), cicloalquenila(C3-C6)alquila(Ci-C6), alquila (C-i-Ce) cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila (Cs), alquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is), ciclopropil-CeHs, alcoxi (C-i-Ce) alquila (C-i-Ce), halo alquila (C-i-Ce), halo cicloalquila (C3-C6), arila (Ce-C-is), halofenila, halo alquilfenila (C-i-Ce), halo alquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alcoxi (C-i-Ce), halo alquilfenóxi (C-i-Ce) alquila (C-i-Ce), halo alquilalofenila (C-i-Ce), alquilalo (C-i-Ce) alquilfenila (C1Ce), hidroxifenila, nitrofenila, nitrofenil alquila (C-i-Ce), aminofenil alquila (C-i-Ce), A/-alquilamino(Ci-C6) arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce); ácido (Ci-C6)alquilbenzoicoo, hidroxil

Claims (16)

1. Composto de Fórmula I
Figure BR112019024111A2_C0001
Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
CARACTERIZADO pelo fato de que
R é alquila (C-i-Ce), alquenila (Cs-Ce), fenil alquenila (C3-C6), cicloalquila (C3Ce), cicloalquenila (C3-C6) alquila (C-i-Ce), alquila (C-i-Ce) cicloalquila (C3-C6), heterocicloalquila (Cs), alquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is), ciclopropil-CeHs, alcoxi (C-i-Ce) alquila (C-i-Ce), haloalquila (C-i-Ce), halocicloalquila (C3-C6), arila (Ce-C-is), halofenila, haloalquilfenila (C-i-Ce), haloalquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alcoxi (C-i-Ce), halo alquilfenóxi (C1Ce) alquila (C-i-Ce), haloalquilalofenila (C-i-Ce), alquilalo (C-i-Ce) alquilfenila (C-i-Ce), hidroxifenila, nitrofenila, nitrofenil alquila (C-i-Ce), aminofenil alquila (C-i-Ce), A/-alquilamino (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce); ácido alquilbenzoico (C-i-Ce), hidroxil alquila (C-i-Ce), hidroxil cicloalquila (C3-C6) alquila (C-i-Ce), hidroxil arila (Ce-C-is) alquila (C1Ce), hidroxil alquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is), alcoxi (C-i-Ce) arila (Ce-C-is), arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), heteroarila (C3-C18) alquila (C-i-Ce), halo arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), halo alcoxi (C-i-Ce) arila (Ce-C-is), halo alcoxi (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), haloalquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), alquilamino (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alquila
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 125/146
2/16 (C-i-Ce), morfolinil alquila (C-i-Ce), morfolinil alquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is), morfolinil alquila (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), morfolinil arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), piperidinila, piperidinil alquila (C-i-Ce), N- alquilpiperidinila (C-i-Ce), A/,A/-dialquilpiperidinila (C-i-Ce), piperidinila-/V-(Ci-C6)alcóxi(C6-Cis)arila(Ci-C6)alquila, piperidinil(CiC6)alquila(C6-Ci8)arila(Ci-C6)alquila, piridina, alquilpiridina (C-i-Ce), alquilimidazol (CiCe), hidroxil arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), N, A/-dimetil arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), alcoxi (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), hidroxil alcoxi (C-i-Ce) arila (Ce-C-is) alquila (C-i-Ce), metilenodioxifenil alquila (C-i-Ce), ou arila (Ce-C-is) alcoxi (C-i-Ce);
A fração heterocíclica é opcionalmente um ou mais Ra ou Rb, ou Ra e Rb, e é selecionada a í A jí :
O Ra O Ra O o substituída com partir do grupo
Figure BR112019024111A2_C0002
Figure BR112019024111A2_C0003
Figure BR112019024111A2_C0004
Figure BR112019024111A2_C0005
consistindo de em que Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila (C-i-Ce), arila(C6-Ci8), heteroarila(Cs-Ci8), cicloalquila (Cs-Ce), alcoxi (C-i-Ce), alcoxi (C-i-Ce) alcoxi (C-i-Ce), arilóxi, hidroxila, -NO2, -CN, -CF3 e -CH2CF3;
A fração θ selecionada a partir do grupo consistindo de
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3/16
Figure BR112019024111A2_C0006
Figure BR112019024111A2_C0007
Figure BR112019024111A2_C0008
Figure BR112019024111A2_C0009
Figure BR112019024111A2_C0010
em que Rc é opcionalmente presente e é hidrogênio, halogênio, alquila (CiCe), ou alcoxila (C-i-Ce);
Y é ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo de -CH2-, -CF2-, -CFH-, -CH=CH-, e -CH2CH2- ; e
Z é -OH, -O-C(=O)-CH3, -O-Valina, sal cloridrato de -O-Valina, sal ácido trifluoracético -O-Valina, ou cloridrato de -O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2 ou sal de ácido trifluoracético.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é metila, 2-Me-CeH4, CH2Ph, -C6H5, -CH2CH2C6H5, (CH2)4C6H5, -CH2CH2-(4-F-C6H4), -CH2CH2-(2-OMeC6H4), -CH2CH2-(2-OH-C6H4), -CH2CH2-(2-tiofeno), 2-F-C6H4, 3-F-C6H4, 4-F-C6H4, 2CI-C6H4, 4-CI-C6H4, -CH2CH2-(2-F-C6H4), -CH2CH2-(3-F-C6H4), -CH2CH2-(4-F-C6H4), -CH2CH2-(4-CI-C6H4), -CH2CH2OH, -CH2CH2OH-C6H5, -CH2CH2-(3-CI-4-OMe-C6H3), CH2CH2-(4-NHMe-C6H4), -CH2CH2-(4-morfolina-C6H4), -OCH2C6H5, 4-OH-C6H4, CH2CH2-(4-OH-C6H4), 4-OMe-C6H4, 2-OMe-C6H4, CH2CH2-(3-OMe-C6H4), -CH2CH2(4-OMe-C6H4), 2-NO2-C6H4, ciclopropil-C6H5, -CH2-(4-CF3-C6H4), -CH2CH2-(4-CF3C6H4), 2-F-3-CF3-C6H3, 2-F-5-CF3-C6H3, 2,4,5-tri-F-C6H2, -CH2CH2CF3, -CH2CF3, CH2CH2OMe, 2-CF3-C6H4, -CH2-(2-CF3-C6H4), -CH2CH2-(2-CF3-C6H4), -CH2-(3-CF3C6H4), -CH2CH2-(3-CF3-C6H4), 2,4-di-F-C6H3, -CH2CH2-(2-Br-C6H4), CH2CH2-(4-BrC6H4), 2-í-Bu-CeH4, 2,6-di-/so-proil-C6H3, 2-etil-CeH4, 2-Me-3-CF3-CeH3, -CH2CH2-(6
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4/16 (1,3-benzodioxol)), -CH2CH2-(3,4-diOMe-C6H3), 2,6-di-Me-CeH3, 2-metil-C6H4, ciclopropila, cicloexila, 3-CF3-C6H4, 3,3-di-F-ciclobutaila, 2-OCF3-C6H4, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, -CH2CH2-(2-piridina), -CH2CH2-(3-piridina), -CH2CH2-(4-piridina), CH2-(2-OCF3-C6H4), 3-piperidina, 3-(A/,A/-di-Me-piperidinio), 3-(A/-Et-piperidina), CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4), -CH2CH2-(3,4-di-OH-C6H3), -CH2-ciclopropila, 2-Fciclopentila, -CH2CH2-(A/-morfolina), 4-CH2-(A/-morfolina)-C6H4, CH2CH2-(O-3-CF3CeFU), propil-2-C6H5, CH2CH2-(4-CH2-(A/-morfolina)-C6H4), 4-(A/-metil-piperidina), CH2CH2-(4-CH2-(A/-piperidina)-C6H4), -CH2CH2-(4-OCH2CH2-A/-piperidina-C6H4), CH2CH2-(4-NO2-C6H4), -CH2CH2-(4-NH2-C6H4), -CH2CH2-(4-COOH-C6H4), (4-CI-2,6di-Me-C6H2), (4-Br-2,6-di-Me-C6H2), -CH2CH2-(A/- imidazol), -CH2CHCH2, -CH2CH2(cicloexeno), CH2CHCHC6H5, CH2CH2-(1,2-OH-cicloexano), ou CH2CHFC6H5.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a fração A é C6H4, 3-F-C6H3, 2-F-C6H3, C6H8, ou CH2CH2-(3? B )
CF3-C6H4). Vyy
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1,2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de Η, -OH, -F, Cl, -CF3, -CN, Me, -OMe, -OCH2CH2OMe, ou ciclopropila.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é metila, fenila, 4-clorofenila, 4-fluorfenila, 4-hidroxifenila, 4-metoxifenila, 2-hidroxifenila, 2-metoxifenila, benzila, 2-feniletila, 2-(4-hidroxifenil)etila, 2-(4-metoxifenil)etila, 2-(4-fluorfenil)etila, 2-tiofeniletila, 3-fenilpropila, ou 2-(4-metoxifenil)etila.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é fenila, benzila, 2feniletila, 2-(4-hidroxifenil)etila, 3-fenilpropila, ou 2-(4-metoxifenil)etila.
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5/16
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de o composto é selecionado a partir do grupo consistindo de
4-((7-flúor-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)fenila)-2,2-difluor/V-hidroxiacetamida, (E)-3-(4-((7-flúor-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)fenila)/V-hidroxiacrilamida,
A/-hidróxi-4-((7-metóxi-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
A/-hidróxi-4-((7-hidróxi-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
3-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
3-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((7-cloro-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((6-cloro-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((7-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 129/146
6/16
4-((3-benzil-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidropirido[2,3-d]pirimidin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-7-(trifluormetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(4-fluorfenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-metoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)benzamida,
2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)fenila)-A/-hidroxiacetamida,
4-((6-flúor-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-hidroxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)benzamida,
2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-3-fluorfenil)-A/-hidroxiacetamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((7-metil-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)benzamida,
2-(4-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)fenila)-A/hidroxiacetamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(tiophen-2-il)etil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxitiofeno-2Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 130/146
7/16 carboxamida,
4-((3-(3-fluorfenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((7-ciclopropil-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(3-cloro-4-metoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-(metilamino)fenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)benzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-morfolinofenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((3-(benzilóxi)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
5-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxitiofeno-2carboxamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-metoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-hidroxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((3-(4-clorofenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(4-fluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 131/146
8/16
A/-hidróxi-4-((3-(2-metoxifenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)benzamida, (E)-3-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)fenila)-A/-hidroxiacrilamida, (E)-3-(4-((3-(4-clorofenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)fenila)-A/-hidroxiacrilamida, (E)-3-(4-((3-(4-fluorfenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)fenila)-A/-hidroxiacrilamida, (E)-A/-hidróxi-3-(4-((3-(4-metoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)fenila)acrilamida, (E)-A/-hidróxi-3-(4-((3-(4-hidroxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)fenila)acrilamida, (E)-3-(4-((3-(4-clorofenetil)-7-flúor-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)fenila)-/V-hidroxiacrilamida, (E)-3-(4-((7-flúor-3-(4-fluorfenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)fenila)-/V-hidroxiacrilamida, (E)-3-(4-((7-flúor-3-(4-metoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)fenila)-/V-hidroxiacrilamida, ou um sal do mesmo.
(E)-3-(4-((7-flúor-3-(4-hidroxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)fenila)-/V-hidroxiacrilamida, (E)-3-(4-((7-cloro-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)fenila)-A/-hidroxiacrilamida, (E)-3-(4-((7-cloro-3-(4-hidroxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)fenila)-/V-hidroxiacrilamida, (E)-3-(4-((2,4-dioxo-3-fenil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)fenila)-A/-hidroxiacrilamida, (E)-A/-hidróxi-3-(4-((3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 {2H}Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 132/146
9/16 il)metil)fenila)acrilamida, (E)-/V-hidróxi-3-(4-((3-(4-hidroxifenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)fenila)acrilamida,
4-((3-(2-fluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-nitrofenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-fenilciclopropil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-hidróxi-2-feniletil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)benzamida,
4-((7-flúor-3-(2-fluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((7-cloro-3-(2-fluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(4-(trifluormetil)benzil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/Vhidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(4-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/Vhidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenil-7-(trifluormetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2,4,5-trifluorfenil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((3-(2-fluorfenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 133/146
10/16
4-((2,4-dioxo-3-(3,3,3-trifluorpropil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((8-flúor-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(piridin-2-il)etil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(piridin-3-il)etil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(2-flúor-5-(trifluormetil)fenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(piridin-4-il)etil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-methoxyetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)benzil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/hidroxibenzamida,
4-((3-(2-bromofenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluormetil)benzil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/hidroxibenzamida,
4-((3-(2-flúor-3-(trifluormetil)fenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida, (£)-3-(4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)fenila)-/V-hidroxiacrilamida,
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 134/146
11/16
4-((3-(2,6-diisopropilfenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((3-(2-etilfenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida, (E)-3-(4-((3-(2-fluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)fenila)/V-hidroxiacrilamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-metil-3-(trifluormetil)fenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(3-metoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((3-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((3-(3,4-dimetoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((6-flúor-7-hidróxi-2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((3-(4-bromofenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(2,6-dimetilfenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluormetóxi)fenila)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(o-tolil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-cicloexil-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(1 -metilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 135/146
12/16 il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(piridin-4-il)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenila)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/Vhidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(piridin-3-il)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(3,3-difluorciclobutil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(piperidin-3-il)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-acetóxi-4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/Vhidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluormetóxi)benzil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/Vhidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/Vhidroxibenzamida,
A/-acetóxi-4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)benzamida,
3-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,4-dioxo-1,2-diidroquinazolin-3(4/-/)-il)-1,1 dimetilpiperidin-1-io,
4-((3-(1-etilpiperidin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-(2-hidroxietóxi)fenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)benzamida,
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 136/146
13/16 cloreto de 1 -((4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin1 (2/-/)-il)metil)benzamido)óxi)-3-metil-1 -oxobutan-2-aminio,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidróxi-3-metoxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidróxi-2-metilbenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-2-flúor-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(3,4-diidroxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/\/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/hidroxicicloexanocarboxamida,
4-((3-(2-clorofenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(3-fluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida, trifluoracetato de A/-acetóxi-4-((3-(2-fluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin1 (2H)-il)metil)benzamida, 1 -((4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)benzamido)óxi)-3-metil-1-oxobutan-2-aminio,
4-((3-ciclopropil-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(ciclopropilmetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((6-(2-metoxietóxi)-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)il)metil)benzamida,
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 137/146
14/16
6-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/hidroxinicotinamida,
4-((3-(2-fluorciclopentil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(2-morfolinoetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((3-(2,4-difluorfenil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluormetil)fenila)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/\/hidroxibenzamida,
4-((3-(2-(terc-butil)fenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-/V-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-(morfolinometil)fenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-(3-(trifluormetil)fenóxi)etil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(2-fenilpropil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-(morfolinometil)fenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((3-(4-nitrofenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)benzamida,
Petição 870190118313, de 14/11/2019, pág. 138/146
15/16
4-((3-(4-aminofenetil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida, ácido 4-(2-(1 -(4-(hidroxicarbamoil)benzil)-2,4-dioxo-1,2-diidroquinazolin3(4/-/)-il)etil)benzoico,
4-((3-(4-cloro-2,6-dimetilfenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)/V-hidroxibenzamida,
4-((3-(4-bromo-2,6-dimetilfenila)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(2-(1 /7-imidazol-1 -il)etil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-3-flúor-A/-hidroxibenzamida,
A/-hidróxi-4-((7-metóxi-2,4-dioxo-3-(3-(trifluormetil)fenetil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-2-metilbenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-(4-fenilbutil)-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida, 4-((3-alil-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida,
4-((3-(2-(cicloex-1 -en-1 -i l)eti l)-2,4-dioxo-3,4-di idroqui nazolin-1 (2 H)-il)meti I)-Λ/hidroxibenzamida, (E)-4-((3-cinamil-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-(2-(1,2-diidroxicicloexil)etil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((8-cloro-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida, e
4-((3-(2-flúor-2-feniletil)-2,4-dioxo-3,4-diidroquinazolin-1 (2/-/)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida.
8. Composição CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma quantidade
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16/16 terapeuticamente efetiva de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 5-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 e 5-7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um tumor associado com desregulação da atividade de histona desacetilase em um paciente em necessidade do mesmo.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o tumor é selecionado a partir do grupo consistindo de glioma, carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de próstata, linfoma e tumor cutâneo.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o tumor cutâneo é melanoma ou carcinoma basal.
12. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 e 5-7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de glioma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer pulmonar de células grandes, adenocarcinoma pulmonar, câncer pulmonar de células pequenas, câncer de estômago, câncer hepático, adenocarcinoma ovariano, carcinoma de pâncreas, carcinoma de próstata, leucemia promielocítica, leucemia mielocítica crônica, ou leucemia linfocítica aguda em um paciente em necessidade do mesmo.
13. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,2 e 5-7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou uma condição em que inibição de HDAC provê um benefício.
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