ES2915827T3 - Inhibidores de las histonas de acetilasas (HDACs) - Google Patents

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Yi-Hsun Ho
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es metilo, 2-Me-C6H4, -CH2Ph, -C6H5, -CH2CH2C6H5, (CH2)4C6H5, -CH2CH2-(4-F-C6H4), -CH2CH2-(2-OMe- C6H4) -CH2CH2-(2-OH-C6H4), -CH2CH2-(2-tiofeno), 2-F-C6H4, 3-F-C6H4, 4-F-C6H4, 2-Cl-C6H4, 4-Cl-C6H4, - CH2CH2-(2-F-C6H4), -CH2CH2-(3-F-C6H4), -CH2CH2-(4-F-C6H4), -CH2CH2-(4-Cl-C6H4), -CH2CH2OH, - CH2CH2OH-C6H5, -CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6H3), -CH2CH2-(4-NHMe-C6H4), -CH2CH2-(4-morfolina-C6H4), - OCH2C6H5, 4-OH-C6H4, -CH2CH2-(4-OH-C6H4), 4-OMe-C6H4, 2-OMe-C6H4, CH2CH2-(3-OMe-C6H4), -CH2CH2- (4-OMe-C6H4), 2-NO2-C6H4, ciclopropilo-C6H5, -CH2-(4-CF3-C6H4), -CH2CH2-(4-CF3-C6H4), 2-F-3-CF3-C6H3, 2- F-5-CF3-C6H3, 2,4,5-tri-F-C6H2, -CH2CHCF3, -CH2CF3, -CH2CH2OMe, 2-CF3-C6H4, - CH2-(2-CF3-C6H4), - CH2CH2-(2-CF3-C6H4), -CH2-(3-CF3-C6H4), -CH2CH2-(3-CF3-C6H4), 2,4-di-F-C6H3, -CH2CH2-(2-Br-C6H4) CH2CH2-(4-Br-C6H4), 2-t-Bu-C6H4, 2,6-di-iso-proil-C6H3, 2-etil-C6H4, 2-Me-3-CF3-C6H3, -CH2CH2-(6-(1,3- benzodioxole)) - CH2CH2-(3,4-diOMe-C6H3), 2,6-di-Me-C6H3, 2-metil-C6H4, ciclopropilo, ciclohexilo, 3-CF3- C6H4, 3,3-di-F-ciclobutailo, 2-OCF3-C6H4, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, -CH2CH2-(2-piridina), -CH2CH-(3- piridina), -CH2CH2-(4-piridina), CH2-(2-OCF3-C6H4), 3-piperidina, 3-(N,N-di-Me-piperidinio), 3-(N-Et-piperidina), -CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4), -CH2CH2-(3,4-di-OH-C6H3), -CH2-ciclopropilo, 2-F-ciclopentilo, -CH2CH2-(N- morfolina), 4-CH2-(N-morfolina)-C6H4, CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4), propil-2-C6H5, CH2CH2-(4-CH2-(N-morfolina)- C6H4), 4-(N-metil-piperidina), -CH2CH2-(4-CH2-(N-piperidina)-C6H4), -CH2CH2-(4-OCH2CH2-N-piperidina-C6H4), CH2CH2-(4-NO2-C6H4), -CH2CH2-(4-NH2-C6H4), -CH2CH2-(4-COOH-C6H4), (4-Cl-2,6-di-Me-C6H2), (4-Br-2,6-di- Me-C6H2), -CH2CH2-(N-imidazol), -CH2CH2, - CH2CH2-(ciclohexeno), CH2CHC6H5, CH2CH2-(1,2-OH- ciclohexano), CH2CHFC6H5, 2-hidroxifenilo o 3-fenilpropilo; la fracción heterocíclica **(Ver fórmula)** está opcionalmente sustituida con uno o más Ra o Rb, o Ra y Rb, y se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, (C1- C6)alquilo, (C6-C18)arilo, (C3-C18)heteroarilo, (C3-C6)cicloalquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alcoxi(C1-C6)alcoxi, ariloxi, hidroxilo, -NO2, -CN, -CF3 y-CH2CF3; la fracción **(Ver fórmula)** se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en el que Rc está opcionalmente presente y es hidrógeno, halógeno, (C1-C6)alquilo, o (C1-C6)alcoxilo; Y está ausente o se selecciona del grupo formado por -CH2-, -CF2-, -CFH-, - CH=CH-, y -CH2CH2- ; y Z es -OH, -O-C(=O)-CH3, -O-Valina, -O-Sal de clorhidrato de valina, -O-Sal de ácido trifluoroacético de valina, o -O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2 clorhidrato o sal de ácido trifluoroacético.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de las histonas de acetilasas (HDACs)
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a los inhibidores de las histonas desacetilasas.
Antecedentes de la invención
Los documentos patente número WO2008040934, WO2008068170, WO/2008/087514, WO/2009/026446, WO/2009/045440, WO/2011/011186, WO/2012/117421, WO/2012/106343, WO/2013/078544, Patente de los Estados Unidos núm. 8.431.538, 8. 188.138, 8.058.273 y 7.803.800 desvelan inhibidores de las histonas de acetilasas (HDACs) que tienen actividades antitumorales y antineurondegenerativas.
Sumario de la invención
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R es (C1-C6)alquilo, (C3-C6)alquenilo, fenilo(C3-C6)alquenilo, (C3-C6)cicloalquilo, (C3-C6)cicloalquenilo(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquilo(C3-C6)cicloalquilo, (C5)heterocicloalquilo, (C1-C6)alquilo(C6-C1 s)arilo, ciclopropilo-CaHs , (C1-C6)alcoxia(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alquilo, halo(C3-C6)cicloalquilo, (C6-C1 s )arilo, halofenilo, halo(C1-C6)alquilfenilo, halo(C1-C6)alquilo(C6-C1 s )arilo(C1-C6)alcoxi, halo(C1-C6)alquilfenoxi(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alquilhalofenilo, (C1-C6)alquilhalo(C1-C6)alquilfenilo, hidroxifenilo, nitrofenilo, nitrofenilo(C1-C6)alquilo, aminofenilo(C1-C6)alquilo, N-(C1-C6)alquilamino(C6-C1a)arilo(C1-C6)alquilo; ácido (C1-C6)alquilbenzoico, hidroxilo(C1-C6)alquilo, hidroxilo(C3-C6)cicloalquilo(C1-C6)alquilo, hidroxilo(C6-C1 s)arilo(C1-C6)alquilo, hidroxilo(C1-C6)alquilo(C6-C1 s)arilo, (C1-C6)alcoxi(C6-C1 s)arilo, (C6-C1 s)arilo(C1-C6)alquilo, (C3-C1 s )heteroarilo(C1-C6)alquilo, halo(C6-C1 s )arilo(C1-C6)alquilo halo(C1-C6)alcoxi(C6-C1 s)arilo, halo(C1-C6)alcoxi(C6-C1 s )arilo(C1-C6)alquilo, halo(C1-C6)alquilo(C6-C1 s)arilo(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquilamino(C6-C1 s)arilo(C1-C6)alquilo, morfolinilo(C1-C6)alquilo, morfolinilo(C1-C6)alquilo(C6-C1 s)alquilo, morfolinilo(C1-C6)alquilo(C6-C1 s)alquilo(C1-C6)alquilo, morfolinilo(C6-C1 s )aril(C1-C6)alquilo, piperidinilo, piperidinilo(C1-C6)alquilo, N-(C1-C6)alquilpiperidinilo, N,N-d/'(C1-C6)alquilpiperidinilo, piperidinilo-N-(C1-C6)alcoxi(C6-C1s )arilo(C1-C6)alquilo, piperidinilo(C1-C6)alquilo(C1-C6)alquilo, piridina, (C1-C6)alquilpiridina, (C1-C6)alquilimidazol, hidroxilo(C6-C1 s )aril(C1-C6)alquilo, N, N-dimetil(C6-C1 s )aril(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi(C6-C1 s)aril(C1-C6)alquilo, hidroxilo(C1-C6)alcoxi(C6-C1 s )aril(C1-C6)alquilo, metilendioxifenilo(C1-C6)alquilo, o (C6-C1 s )aril(C1-C6)alcoxi;
La fracción heterocíclica
Figure imgf000002_0002
está opcionalmente sustituida con uno o más Ra o Rb, o Ra y Rb, y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0001
en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, (Ci -C6)alquilo, (C6-C i 8)arilo, (C3-C18)heteroarilo, (C3-C6)cicloalquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alcoxi(C1-C6)alcoxi, ariloxi, hidroxilo, -NO2, -CN, -CF3 y-CH2CF3 ;
La molécula
Figure imgf000003_0002
se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000003_0003
Y está ausente o se selecciona del grupo formado por -CH2-, -CF2-, -CFH-, -CH=CH- y -CH2CH2- ; y
Z es -OH, -O-C(=O)-CH3, -O-Valina, -O-Sal de clorhidrato de valina, -O-Sal de ácido trifluoroacético de valina, o -O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2 clorhidrato o sal de ácido trifluoroacético.
De acuerdo con la presente divulgación, R es metilo, 2-Me-C6H4 , -CH2F, -C6H5, -CH2CH2C6H5, (CH2)4C6H5, -CH2CH2-(4-F-C6H4), -CH2CH2-(2-OMe-CaH4), -CH2CH2-(2-OH-CaH4), -CH2CH2-(2-tiofeno), 2-F-C6H4, 3-F-C6H4, 4-F-CaH4, 2-Cl-C6H4, 4-Cl-C6H4, -CH2CH2-(2-F-C6H4), -CH2CH2-(3-F-C6H4), -CH2CH2-(4-F-C6H4), -CH2CH2-(4-Cl-C6H4), -CH2CH2OH, -CH2CH2OH-C6H5, -CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6H3), -CH2CH2-(4-NHMe-C6H4), -CH2CH2-(4-morfolina-C6H4), -OCH2C6H5, 4-OH-C6H4, -CH2CH2-(4-OH-C6H4), 4-OMe-C6H4 , 2-OMe-C6H4 , CH2CH2-(3-OMe-C6H4), -CH2CH2-(4-OMe-C6H4), 2-NO2-C6H4, ciclopropilo-C6H5, -CH2-(4-CF3-C6H4), -CH2CH2-(4-CF3-C6H4), 2-F-3-CF3-C6H3, 2-F-5-CF3-C6H3, 2,4,5-tri-F-C6H2, -CH2CH2CF3, -CH2CF3, - CH2CH2OMe, 2-CF3-C6H4, -CH2-(2-CF3-C6H4), -CH2CH2-(2-CF3-C6H4), -CH2-(3-CF3-C6H4), - CH2CH2-(3-CF3-C6H4), 2,4-di-F-C6H3 , -CH2CH2-(2-Br-C6H4), CH2CH2-(4-Br-C6H4), 2-t-Bu-C6H4, 2,6-di-isopropilo-C6H3, 2-etil-C6H4, 2-Me-3-CF3-C6H3, -CH2CH2-(6-(1,3-benzodioxol)) - CH2CH2-(3,4-diOMe-C6H3), 2,6-di-Me-C6H3, 2-metil-C6H4, ciclopropilo, ciclohexilo, 3-CF3-C6H4, 3,3-di-F-ciclobutailo, 2-OCF3-C6H4, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, -CH2CH2-(2-piridina), - CH2CH2-(3-piridina), -CH2CH2-(4-piridina), CH2-(2-OCF3-C6H4), 3-piperidina, 3-(N,N-di-Me-piperidinio), 3-(N-Et-piperidina), -CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4), -CH2CH2-(3,4-di-OH-C6H3), -CH2-ciclopropilo, 2-F-ciclopentilo, -CH2CH2-(N-morfolina),4-CH2-(N-morfolina)-C6H4,CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4),propil-2-C6H5,CH2CH2-(4-CH2-(N-morfolina)-C6H4), 4-(N-metil-piperidina),-CH2CH2-(4-CH2-(N-piperidina)-C6H4),-CH2CH2-(4-OCH2CH2-N-piperidina-C6H4),CH2CH2-(4-NO2-C6H4), -CH2CH2-(4-NH2-C6H4), -CH2CH2-(4-COOH-C6H4), (4-Cl-2,6-di-Me-C6H2), (4-Br-2,6-di-Me-C6H2), -CH2CH2-(N-imidazol), -CH2CHCH2, -CH2CH2-(ciclohexeno), CH2CHC6H5, CH2CH2-(1,2-OH-ciclohexano), CH2CHFC6H5, 2-hidroxifenilo o 3-fenilpropilo.
En otra realización, la fracción
Figure imgf000004_0001
es C6H4, 3-F-C6H3, 2-F-C6H3 o CaH8.
En otra realización, Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, - OH, -F, Cl, -CF3, -CN, Me, -OMe, -OCH2CH2OMe, o ciclopropilo.
En otra realización, R es metilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-hidroxifenilo)etilo, 2-(4-fluorofenilo)etilo, 2-tiofeniletilo, 3-fenilpropilo o 2-(4-metoxifenilo)etilo.
En otra realización, R es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-hidroxifenilo)etilo, 3-fenilpropilo o 2-(4-metoxifenilo)etilo.
En otra realización, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención es como se indica en la Tabla 5.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento de un tumor en un individuo que lo necesite.
En una realización, el tumor se selecciona del grupo que consiste en glioma, carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular, tumor de colon, tumor de mama, tumor de próstata, linfoma y tumor cutáneo. El tumor cutáneo puede ser un melanoma o un carcinoma basal.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento de glioma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células grandes, adenocarcinoma de pulmón cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, adenocarcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia promilocítica, leucemia mielocítica crónica o leucemia linfocítica aguda en un individuo que lo necesite.
Estos y otros aspectos se harán evidentes a partir de la siguiente descripción de la realización preferente tomada en conjunto con los siguientes dibujos, aunque las variaciones y modificaciones en los mismos se pueden ver afectadas sin apartarse del espíritu y alcance de los conceptos novedosos de la divulgación.
Los dibujos adjuntos ilustran una o más realizaciones de la invención y, junto con la descripción escrita, sirven para explicar los principios de la invención. Siempre que es posible, se utilizan los mismos números de referencia en todos los dibujos para referirse a elementos iguales o similares de una realización.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra los gráficos del volumen tumoral medio frente a días de tratamiento para el modelo de ratón desnudo xenografiado de línea celular de cáncer de próstata tratado con vehículo, Compuesto 2 (30 Días, 10 mg/kg), Tubastatina A (14 Días, 10 mg/kg), Tubastatina A (30 Días, 10 mg/kg), SAHA (14 Días, 10 mg/kg), SAHA (30 días, 10 mg/kg), Compuesto 35 (14 días, 10 mg/kg), Compuesto 35 (30 días, 10 mg/kg), Compuesto 34 (14 días, 10 mg/kg), Compuesto 34 (30 días, 10 mg/kg), Compuesto 5 (14 días, 10 mg/kg), Compuesto 5 (30 días, 10 mg/kg).
La FIG. 2 muestra los gráficos del peso corporal medio frente a los días de tratamiento para el modelo de ratón desnudo xenografiado de línea celular de cáncer de próstata tratado con vehículo, SAHa (30 días, 10 mg/kg), Tubastatina A (30 días, 10 mg/kg), Compuesto 5 (30 días, 10 mg/kg), Compuesto 34 (30 días, 10 mg/kg), Compuesto 2 (30 días, 10 mg/kg), Compuesto 35 (30 días, 10 mg/kg).
La FIG. 3 muestra los gráficos del volumen tumoral medio frente a los días de tratamiento para el modelo de ratón xenoinjertado singénico de línea celular de cáncer de pulmón tratado con el vehículo y el compuesto 5 por vía oral durante 21 días.
La FIG. 4 muestra los gráficos del volumen tumoral medio frente a los días de tratamiento para el modelo de ratón xenoinjertado singénico de la línea celular de cáncer de pulmón tratado con vehículo, Paclitaxel (5 días, 10 mg/kg), el Compuesto 5 (21 días, 20 mg/kg), Paclitaxel (5 días, 10 mg/kg) combinado con el Compuesto 5 (21 días, 20 mg/kg).
La FIG. 5 muestra los gráficos del volumen tumoral medio frente a los días de tratamiento para el modelo de ratones desnudos xenoinjertados de la línea celular de cáncer de glioblastoma tratados con vehículo, temozolomida (5 días, 10 mg/kg), compuesto 35 (14 días, 10 mg/kg), compuesto 5 (14 días, 10 mg/kg).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluidas las definiciones.
Como se utiliza en la presente memoria, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen una referencia plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para una fracción o sustituyente. Por ejemplo, la fracción -CONH2 se une a través del átomo de carbono.
El término "amino" se refiere a -NH2. El grupo amino puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí para el término "sustituido"
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Algunos ejemplos son el metilo, el etilo, el 1 -propilo, el 2-propilo, el 1 -butilo, el 2-metil-1 -propilo (isobutilo, -CH2CH(CHa)2), el 2-butilo (sec-butilo, -CH(CHa)CH2CHa), el 2-metil-2-propilo (terc-butilo, - C(CH3)3), el 1-pentilo, el 2- pentilo, el 3- pentilo, el 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo.
El alquilo puede ser un radical hidrocarbonado monovalente, como se ha descrito y ejemplificado anteriormente, o puede ser un radical hidrocarbonado divalente (es decir, alquileno).
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (-CH2 CH2CH2CH=CH2). El alquenilo puede ser un radical hidrocarbonado monovalente, como se ha descrito y ejemplificado anteriormente, o puede ser un radical hidrocarbonado divalente (es decir, alkenileno).
El término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado, ramificado o de cadena recta o cíclico de 1 a 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o diferentes átomos de carbono de un alcano padre. Los radicales alquilenos típicos incluyen, pero no se limitan a: metileno (-CH2-) 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2-), y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo alquil-O-, en el que el alquilo se define en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferentes incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, nhexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados), en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo o antrilo). Los arilos preferentes son el fenilo, el naftilo y similares. El arilo puede ser opcionalmente un radical divalente, proporcionando así un arileno.
El arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, alquenilos, alcoxis, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, amino imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, bencil, benzoiloxi, benzoxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, donde cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
Los términos "ariloxi" y "arilcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y a un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en la moeidad alquílica. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a fenoxi, naftiloxi y benciloxi.
El término "carboxilo" se refiere a -COOH.
El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilos incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo simple como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclooctilo y similares, o estructuras de anillo múltiple tales como el adamantanilo y similares.
El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, alquenilos, alcoxilos, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, bencil, benzoiloxi, benzoxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, donde cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Asimismo, el término "halógeno" se refiere al flúor, el cloro, el bromo y el yodo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "heteroarilo" se define en la presente memoria como un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contiene uno, dos o tres anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede estar sin sustituir o sustituido. El heteroarilo puede ser opcionalmente un radical divalente, para de este modo proporcionar un heteroarileno.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, 4H-carbazolilo, acridinilo, benzo/b]tienilo, benzotiazolilo, p-carbolinilo, carbazolilo cromenilo, cinnaolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, imidizolilo, indazolilo, indolisinilo, indolilo, isobenzofuranoilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, nafto[2,3-b], oxazolilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantenilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y xantenilo. En una realización, el término "heteroarilo" denota un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo que contienen carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo de oxígeno no peróxido, azufre y N(Z), donde Z está ausente o es H, O, alquilo, fenilo o bencilo. En otra realización, el heteroarilo denota un heterociclo bicíclico ortofundido de unos ocho a diez átomos de anillo derivados del mismo, en particular un derivado del benceno o uno derivado de la fusión de un diradical de propileno o tetrametileno.
El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos, alquenilos, alcoxis, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, bencil, benzoiloxi, benzoxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, donde cada Rx yRy son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
El término "oxo" se refiere a =O.
El término "sustituido" pretende indicar que uno o más hidrógenos del átomo indicado en la expresión que utiliza "sustituido" se sustituye por una selección del grupo o grupos indicados, siempre que no se supere la valencia normal del átomo indicado y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Los grupos indicados adecuados incluyen, por ejemplo alquilo, alquenilo, alquilidenilo, alquenilidenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, benzoil, benzoxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, donde cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi. Cuando un sustituyente es un grupo oxo (es decir, =O) o tioxo (es decir, =S), se sustituyen dos hidrógenos del átomo.
El término "(Cm-Cn)", donde m, n son números enteros, y n>m, significa que todas las cantidades unitarias enteras dentro del intervalo m a n se desvelan específicamente como parte de la invención. De este modo, por "(Cm-Cn)", significa que Cm, Cm+1, Cm+2, ... cn ^ Cn-1, Cn (Cm-Cm+1), (Cm-Cm+3), ..., (Cm-Cn-2), (Cm-Cn-1), (Cm-Cn)) (Cm+1-Cm+2) , (Cm+l-Cm+3) , (Cm+1-Cm+ 4), ..., (Cm+i-Cn-2), (Cm+1-Cn-i), (Cm+1-Cn), ... (Cn-2-Cn-i), (Cn-2-Cn), y (Cn-i-Cn) se incluyen como realizaciones de esta invención.
Por "(C1-C6)", significa que todas las cantidades de unidades enteras dentro del intervalo 1 a 6 se desvelan específicamente como parte de la invención. De este modo, las cantidades de las unidades C1 , C2, C3, C4, C5, C6, (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C1-C6); (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6); (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6); (C4-C5), (C4-C6); y (C5-C6) se incluyen como realizaciones de esta invención.
Por "(C3-C6)", significa que todas las cantidades de unidades enteras dentro del intervalo 1 a 6 se desvelan específicamente como parte de la invención. De este modo, las cantidades de unidades C3, C4, C5, C6 ; (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6); (C4-C5), (C4-C6); y (C5-C6) se incluyen como realizaciones de esta invención.
Por "(C3-C18)", significa que todas las cantidades de unidades enteras dentro del intervalo 1 a 6 se desvelan específicamente como parte de la invención. De este modo, C3 , C4 , C5, C6, C7 , C8, C9 , C10, C11 , C1 2. .. C16, C17 , C18;
(C3-C4), (C3-C5 ), (C3-C6), (C3-C7 ), (C3-C8), (C3-C9) ... (C3-C18); (C4-C5 ), (C4-C6), (C4-C7 ), (C4-C8), (C4-C9) ... (C4-C18); (C5-C6), (C5-C7), (C5-C8), (C5-C9); (C5-C10), (C5-C11 ), (C5-C12) . . . (C5-C18); (C6-C7), (C6-C8), (C6-C9) . . . (C6-C18); (C7-C8), (C6-C9), (C6-C10) ... (C6-C18); ... (C16-C17), (C16-C18) y (C17-C18) se incluyen como realizaciones de esta invención.
Por "(C6-C18)", significa que todas las cantidades de unidades enteras dentro del intervalo 1 a 6 se desvelan específicamente como parte de la invención. De este modo, C6 , C7, C8, C9, C10, C11 , C12... C16, C17, C18; (C6-C7), (C6-C8), (C6-C9), (C3-C10), (C3-C11 ), (C3-C12) . .. (C3-C18); (C7-C8), (C7-C9), (C4-C10), (C4-C11), (C4-C12) ... (C7-C18); (C8-C9),
(C8-C10), (C8-C11), (C8-C12); (C9-C10), (C9-C11), (C9-C12) . .. (C9-C18); (C10-C11), (C10-C12), (C6-C13) . .. (C10-C12), (C11-C13), (C6-C14) . . . (C11-C18); . . . (C16-C17), (C16-C18) y (C17-C18) se incluyen como realizaciones de esta invención.
Procedimientos de fabricación de compuestos de fórmula I
Síntesis
Los compuestos de fórmula I se prepararon mediante el uso de los siguientes esquemas
Figure imgf000007_0001
esquema 2
Figure imgf000008_0001
esquema 3
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 1: Preparación de 4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroqumazolma-1(2H)-N)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 1)
Etapas 1 a 3: Preparación de la 7-fluoro-3-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000009_0002
El acido 4-fluoro antranmco (10,00 g, 63,17 mmol) mezclado con cloroformara de fenilo (9,6 mL, 75,51 mmol) en dioxano (120 mL) se añadió gota a gota con 1 N NaOH (126 mL) bajo baño de hielo durante 1 h.
La solución resultante se vertió en agua helada (200 mL) y se filtró para obtener un sólido crudo. A continuación, el sólido mezclado con EDCI (13,30 g, 69,45 mmol) y HOBt (9,58 g, 69,48 mmol) en diclorometano (150 mL) se agitó a rt durante 0,5 h.
A continuación, se añadió fenetilamina (8,44 mL, 66,33 mmol) a la mezcla de reacción y se mantuvo agitando durante 4 h. La mezcla se evaporó a seco y se añadió trietilamina (8,67 mL, 62,55 mmol) y DMF (50 mL), y la mezcla se irradió con microondas a reflujo durante 20 min. La solución resultante se vertió en agua helada (250 mL) para obtener el sólido formado. La solución se filtró y se lavó con exceso de agua para dar el compuesto del título como sólido beige (6,80 g, tres etapas 37,9%).
Etapa 4: Preparación de 4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)benzoato de etilo
Figure imgf000010_0001
El sólido beige (2,40 g, 8,44 mmol) de la etapa anterior suspendido en DMF (35 mL) bajo baño de hielo se añadió con NaH (0,46 g, 11,5 mmol) y se mantuvo agitando durante 1 h. Después de 1 h, se añadió 4-(bromometil)benzoato de etilo (4,45 g, 17,57 mmol) a la mezcla de reacción y se mantuvo agitando durante 9 h desde el baño de hielo hasta la temperatura ambiente. Después de 9 h, la mezcla resultante se vertió en agua helada (150 mL) y luego se filtró para obtener un sólido beige. El sólido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexanes = 1/4 para obtener el compuesto del título como sólido blanco (2,35 g, 62,4%).
Etapas 5 y 6: Preparación de N-(benciloxi)-4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-fentil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida
Figure imgf000010_0002
El sólido blanco (1,40 g, 3,14 mmol) de la etapa 4 disuelto en una mezcla de THF (20 mL) y MeOH (4 mL) se añadió con LiOH acuoso 2,5 M (5 mL) y se agitó a rt durante 17 h. Después de 17 h, la solución se neutralizó con HCl 1 N (10 mL) y se evaporó para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico. A continuación, la solución restante se extrajo con diclorometano (3 * 30 mL). La solución de diclorometano se secó sobre MgSO4 y se evaporó para obtener un sólido blanco. El sólido seco se mezcló con EDCI (0,66 g, 3,45 mmol) y HOBt (0,47 g, 3,41 mmol) en diclorometano (30 mL) y se agitó a rt durante 0,5 h. Después de 0,5 h, se añadió NH2OBn-HCl (0,50 g, 3.13 mmol) y trietilamina (0,48 mL, 3,46 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción y se mantuvo la agitación durante 12 h. Después de 12 h, la solución se lavó con agua (3 * 30 mL) y se secó sobre MgSO4. Luego la solución se evaporó y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/Hexanos = 2/3 para obtener un sólido blanco (0,9 g, dos etapas 54,7%)
Etapa 7: Preparación de 4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 1)
El sólido (0,7 g, 1,34 mmol) de la etapa anterior mezclado con paladio sobre carbón, 10% (70 mg) en mezcla de MeOH (24 mL) y THF (8 mL) bajo globo de H2 (1 atm) se agitó a rt durante 3 h. Después de 3 h, la solución se filtró por celita, y el filtrado se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto del título (g, %). Rf= 0,47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 89,01 (br s, 1H), 11,17 (br s, 1H), 8,12 (dd, J = 9,2 Hz y 6,4 Hz, 1H), 7,68- 7.70 (m, 2H), 7,19- 7,30 (m, 7H), 7,09- 7,13 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 7,6 Hz, 2H), ; 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 166.0 (d, J = 250,0 Hz), 163,9, 160,1, 150,6, 141,6 (d, J = 12,0 Hz), 139,0, 138,4, 131,8, 131,2 (d, J = 11,0 Hz), 128,7, 128,4, 127.2, 126,4, 126,3, 112,0 (br s), 110,8 (d, J = 23,0 Hz), 101,9 (d, J = 28,0 Hz), 46,2, 42,5, 33,0; ESIMS(-), m/z431,9 [M - 1]-. Anal. Calculado para (C24H20FN3O4 -1/2 H2O): C, 65,15, H, 4,78, N, 9,50. Encontrado: C, 65,24, H, 4,68, N, 9,53
Ejemplo 2: Preparación de 4-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 3)
Etapas 1 a 3: Preparación de la 7-cloro-3-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000011_0001
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-cloroantanílico (6,0 g, 20,57 mmol) mediante el uso del procedimiento similar descrito anteriormente de la etapa 1, la etapa 2 y la etapa 3 del ejemplo 1 para dar un sólido blanco (5,2 g, tres pasos 79,6%); Rf = 0,65 (EtOAc/Hexanos = 1:1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 87,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 7H), 4,06 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 8.0 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-da) 8161,0, 149,8, 140,4, 139,2, 138,5, 129,4, 128,5, 128,4, 126,3, 122,6, 114,4, 112,6, 41,3, 33,2.
Etapa 4: Preparación del 4-((7-cloro-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroqumazolma-1(2H)-M)benzoato de etilo
Figure imgf000011_0002
El compuesto del título se preparó a partir del sólido (6,00 g, 19,95 mmol) de la etapa anterior mediante el uso del procedimiento similar descrito anteriormente de la etapa 4 del ejemplo 1 para dar un sólido blanco (6,87 g, 74,4%).
Etapas 5 y 6: Preparación de N-(bencMoxi)-4-((7-cloro-2,4-dioxo-3-fentN-3,4-dihidroqumazoNna-1(2H)-il)metil)benzamida
Figure imgf000011_0003
El compuesto del título se preparó a partir del sólido (8,00 g, 17,28 mmol) de la etapa anterior mediante el uso del procedimiento similar descrito anteriormente de la etapa 5 y la etapa 6 del ejemplo 1 para dar un sólido blanco (9,01 g, 96,6%).
Etapas 7 y 8: Preparación de 4-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroqumazoNna-1(2H)-N)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 3)
El sólido (3,00 g, 5,55 mmol) de la etapa 6 mezclado con Zn(CN)2 (1,32 g, 11,02 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,27 mmol), y Xfos (0,16 g, 0,33 mmol) en DMF (60 mL) se irradió con microondas 200 W a reflujo durante 20 min. La solución resultante se vertió en agua helada (200 mL) y se filtró para obtener un sólido verde claro. El sólido suspendido en diclorometano (50 mL) se lavó con agua (3 * 50 mL), luego la capa orgánica se filtró, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un sólido gris claro. El sólido mezclado con pentametilbenceno (5,00 g, 33,39 mmol) en diclorometano (50 mL) bajo baño de hielo se añadió gota a gota con BBr3 (1 M en THF) (28 mL) durante 20 min y se mantuvo agitando bajo baño de hielo durante 40 min. La solución resultante se apagó con 10 mL de MeOH/DCM (3:7) en baño de hielo y se calentó a temperatura ambiente. La solución se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como sólido amarillo claro (1,24 g, 50,7%). Rf= 0,31 (MeOH/CH2Cl2 = 2:98); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,18 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,65- 7,70 (m, 3H), 7,21- 7,30 (m, 7H), 5,41 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 7,6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,9, 160,1, 150,3, 139,8, 138,9, 138,3, 131,9, 129,2, 128,7, 128,4, 127,2, 126,48, 126,42, 125,8, 118,8, 118,5, 117,7, 116,.9, 46,1,42,8, 32,9; ESIMS(-), m/z438,9 [M - 1]-.
Ejemplo 3: Preparación de 2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroqumazolm-1(2H)-il)feml)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetamida (compuesto 20)
Etapa 1: Preparación de la 1-(4-yodobencil)-3-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000012_0001
Se añadió porciones de NaH (0,63 g, 15,75 mmol) a la 3-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (3,5 g, 13,14 mmol) en DMF (45 mL), y la solución se agitó en baño de hielo durante 0,5 h. A continuación, se añadió bromuro de 4-yodobencilo (4.22 g, 13,79 mmol) se añadió a la solución anterior y se agitó desde el baño de hielo hasta rt durante 4 h. La solución resultante se vertió en agua y se filtró para obtener el compuesto del título como sólido blanco (5,40 g, 85%).
Etapa 2: Preparación de 2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)fenil)-2,2-difluoroacetato de etilo
Figure imgf000012_0002
Se añadió Cu (0,1 g, 1,57 mmol) a una solución de 1-(4-yodobencil)-3-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (0,3 g, 0,62 mmol) y BrCF2CO2Et (0,08 mL, 0,61 mmol) en DMSO (3,00 mL) y se agitó a 60 °C durante 15 h. La solución resultante se vertió en agua helada y se filtró para obtener un sólido azul. El sólido azul se purificó por columna eluyendo con EtOAc/Hexanos (1:4) para obtener el compuesto del título como sólido blanco (60 mg, 20%).
Etapa 3: Preparación de 2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)fenil)-2,2-difluoro-N-hidroxiacetamida (compuesto 20)
Se añadió NH2OH-HCl (3,0 g, 41,9 mmol) suspendido en MeOH (14 mL) mediante una solución de KOH (2,3 g, 41.0 mmol) disuelta en MeOH (30 mL), y la solución mezclada se filtró y se añadió gota a gota durante 20 min a la solución de acetato de etilo 2,2-difluoro-2-(4-((3,4-dihidro-2,4-dioxo-3-fentilquinazolina-1(2H)-il)fenilo) (1,0 g, 2,1 mmol) en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó desde el baño de hielo hasta rt durante 11 h. La solución resultante se vertió en agua helada (150 mL) y se filtró para obtener un sólido blanco. El sólido se purificó por columna eluyendo con MeOH/DCM = 4/96 para obtener el compuesto del título como sólido blanco (0,5 g, 51%).
Ejemplo 4: Preparación de(E)-3-(4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-feml-3,4-dihidroqumazolm-1(2H)-il)feml)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 45)
Etapa 1: Preparación del ácidofE)-3-(4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-feml-3,4-dihidroqumazolma-1(2H)-il)feml)acrílico
Figure imgf000013_0001
La 1-(4-bromobencil)-7-fluoro-3-fent¡lqu¡nazol¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona (3,00 g, 6,62 mmol) se mezcló con Paladacciclo de Herrmann (0,12 g, 0,02 eq), [(t-Bu)aF]BF4 (0,08 g, 0,04 eq), ChNMe 97% (1,61 mL, 1,1 eq), ácido acrílico (0,45 mL, 1 eq) en DMF (20 mL) bajo Argón y se irradió con j W 100 W a reflujo durante 10 min. La solución resultante se filtró con celita y luego se vertió en agua en exceso (100 mL). La solución de la mezcla se neutralizó con NaHCO3(aq) hasta alcanzar un pH = 3-4. La precipitación se filtró para obtener el sólido de ácido carboxílico. El sólido crudo se sometió a la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2: Preparación de(E)-N-(bencMoxi)-3-(4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-fenetN-3,4-dihidroqumazolma-1(2H)-il)fenil)acrilamida
Figure imgf000013_0002
El ácido carboxílico crudo (2,00 g, 4,50 mmol) se mezcló con EDCI (1,29 g, 1,5 eq) y HOBt (0,62 g, 1 eq) en DMF (15 mL) y se agitó a rt durante 30 min. A continuación se añadió NH2OTHP (1 eq) y se continuó agitando durante 5-8 horas a rt. La solución resultante se evaporó y se extrajo con DCM/H2O. La mezcla de la capa de DCM se purificó por medio de cromatografía en columna flash (gel de sílice: 93,5 * 9,5 cm; eluyendo con EtOAc/Hexanos = 1/1) para obtener un sólido blanco, 1,24 g.
Etapa 3: Preparación de(E)-3-(4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-fenN-3,4-dihidroqumazoMn-1(2H)-N)fenM)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 45)
El sólido (de la etapa 2) (0,50 g, 0,92 mmol) y el TFA (4,23 mL, 60 eq) se disolvió en MeOH (25 mL) y se agitó a 50 °C durante 5-8 h. Después de la reacción, la precipitación se neutralizó con NaHCO3(aq) hasta alcanzar un pH = 5-6, luego se filtró y se lavó con MeOH y agua para obtener el compuesto objetivo. El sólido se recristalizó de DCM y MeOH para dar el compuesto 45 como sólido naranja 0,36 g, 43% (tres etapas). Rf= 0,18 (MeOH/DCM = 5/95); mp 179-182 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,70 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 8,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,30-7,09 (m, 9H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 13CRMN (100 MHz, DMSO-d6) 8 167,3, 164,8, 162,7, 160,1, 150,7, 141,7, 141,6, 138,4, 137,8, 137,2, 134,0, 131,3, 131,2, 128,7, 128,4, 128,3, 127,8, 127,1, 126,4, 119,1, 112,0, 110,9, 110,7, 102,1, 101,9, 46,2, 42,5, 33,1.
Ejemplo 5: Preparación de 4-((3-(2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 55)
Etapa 1: Preparación de la 3-(2-fluorofenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000013_0003
Al 2-aminobenzoato de metilo puro (91,5 mL, 700 mmol, 1,0 eq) a 0 °C, se añadió isocianato de 2-fluorofenilo (88,2 mL, 1,1 eq) y se agitó a 0 °C, 5 min. Se añadió MeOH (280 mL, 2,5 M) y TEA (295,7 mL, 3,0 eq) y se agitó a 65 °C, 45 min. La mezcla cruda se enfrió a 0 °C y se filtró. El sólido se lavó con EtOAc/Hexanos = 1/1 (500 mL) y pentano 300 mL, y se secó al vacío para proporcionar un producto sólido fino blanco 161,2 g, 90%.
Etapa 2: Preparación del 4-((2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)benzoato de etilo
Figure imgf000014_0001
A una solución de 4-(bromometil)benzoato de etilo (165,1 g, 1,1 eq) en actona (1240 mL, 0,5 M), se añadió 3-(2-fluorofenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (158,9 g, 620 mmol, 1,0 eq), y K2CO3 (258,4 g, 3.0 eq) y se agitó a 60 °C, 1,5 h. La mezcla cruda se concentró al vacío y se extrajo con DCM/h 2o = 1,5 L/1,5 L. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío hasta que se observó poco precipitado. Se añadió Et2O (500 mL) y pentano (250 mL) y se filtró. El sólido se lavó con pentano y se secó al vacío para obtener un producto sólido fino blanco 232,4 g, 93%
Etapa 3: Preparación de 4-((2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 55)
A una solución generalmente mezclada de KOH (19,8 g, 2,0 eq) en NH2OH(2 m en MeOH) (750 mL, 10,0 eq), se añadió 4-((3-(2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)benzoato de etilo (60,7 g, 150 mmol, 1,0 eq) se añadió y se agitó a 30 °C, 2,5 h. Se añadió H2O (1,5 L) y se extrajo con EtOAc (1,5 L*4). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó al vacío y se volvió a precipitar con EtOAc/Hexanos = 500 mL/1000 mL. La solución de lodos se filtró, se lavó con pentano y se secó al vacío para obtener un producto sólido blanco de 25,3 g, 42%. Rf = 0,39 (MeOH/DCM = 10/90). mp 188,1-189,0 °C. 1HNMR (400 MHz, DMSO, 25 °C) 811,20 (bs, 1 H), 9,06 (bs, 1 H), 8,11(pseudo dd, 1H, J = 7,7 Hz, J = 1,3 Hz), 7,69-7,78 (m, 3 H), 7,58-7,66 (m, 1 H), 7,50-7,58 (m, 1 H), 7,28-7,48 (m, 6 H), 5,45( pseudo dd, 2H, J = 38,6 Hz, J = 17,1 Hz). ESIMS(+), m/z406 [M H]+. HPLC 98,3%.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 6: Preparación de W-ft/drox/-4-((7-metoxi-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroqumazoMna-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 2)
Rf = 0,43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 198-200 °C (dec); 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) 811,15 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26- 7,30 (m, 4H), 7,21- 7,23 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 7,8 Hz, 7,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,93 (dd, J = 7,8 Hz, 7,2 Hz, 2H); 13CNMR (150 MHz, DMSO-d6) 8 164,4, 163,9, 160,3, 150,9, 141.1, 139,5, 138,5, 131,8, 130,1, 128,7, 128,3, 127,2, 126,4, 126,2, 109,8, 108,4, 99,5, 55,7, 45,9, 42,2, 33,1; ESIMS(-), m/Z444,0 [M - 1]' . Anal. Calculado para (C25H23N3O5): C, 67,41, H, 5,20, N, 9,43. Encontrado: C, 67,17, H, 5,30, N, 9,24.
Ejemplo 7: Preparación de W-ft/drox/-4-((7-hidroxi-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroqumazoMna-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 4)
Etapa 1: Preparación de 4-((3,4-dihidro-7-hidroxi-2,4-dioxo-3-fentilquinazolina-1(2H)-il)benzoato de etilo
Figure imgf000014_0002
4-((7-doro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-3-fentilquinazolina-1(2H)-il)metil)benzoato (3,5 g, 7,56 mmol) mezclado con paladacilo (0,142 g, 0,02 eq), XPhos (0.294 g, 0,08 eq), y CS2CO3 (7,39 g, 3 eq) en una mezcla de DMF (35 mL) y H2O (3,5 mL) bajo Ar se irradió con j W (200W) a reflujo durante 2 * 30 min. La mezcla resultante se evaporó hasta sequedad y se suspendió en EtOAc (50 mL) para lavar con H2O (3 * 50 mL). La solución de EtOAc se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró hasta unos 15 mL para obtener el sólido blanco formado. La suspensión se filtró para obtener un sólido de color beige. La precipitación y filtración se repitió tres veces para obtener 10 como sólido blanco (3,04 g, 90,5%). Rf= 0,27 (EtOAc/Hexanos = 1/1); mp 203- 205 °C (dec); 1HNMR (600 MHz, DMSO-da) 8 10,61 (br s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 3H), 7,27- 7.33(m, 4H), 7,19-7,23 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 7.8, 7,2 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13CNMR (150 MHz, DMSO-d6) 8165,3, 163,5, 160,4, 150,9, 141,8, 141.3, 138,5, 130,2, 129.4, 128,8, 128,6, 128,3, 126,5, 126,2, 111,7, 107,0, 100,2, 60,6, 46,2, 42,1, 33,2, 14,1; ESIMS(-), m/z443,1 [M - 1]­ ; Anal. Calculado para (C26H24N2O5 - 0,2 H2O): C, 69,69, H, 5,49, N, 6,25. Encontrado: C, 69.60, H, 5.70, N, 6.27.
Etapas 2 a 4: Preparación de 4-((3,4-dihidro-7-hidroxi-2,4-dioxo-3-fenMqumazoMna-1(2H)-N)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 4)
Partiendo de 4-((3,4-dihidro-7-hidroxi-2,4-dioxo-3-fentilquinazolina-1(2H)-il)benzoato de etilo y siguiendo procedimientos similares a los de la etapa 5, 6 y 7 del ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 4 como sólido blanco. Rendimiento 59,6%; Rf= 0,18 (MeOH/CH2Ch = 1/19); mp 205- 207 °C (dec); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,69- 7,71 (m, 2H), 7,21- 7,30 (m, 7H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2,92 (dd, J = 7,2 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 165,8, 163,8, 160,5, 151,1, 141,5, 139.5, 138,7, 131.9, 130,0, 128,7, 128,4, 127,2, 126,36, 126,32, 112,6, 105,7, 100,5, 46,1, 42,1, 33,4; ESIMS(-), m/z429,9 [M - 1]-. Anal. Calculado para (C24H21N3O5 - H2O): C, 64,13, H, 5,16, N, 9,35. Encontrado: C, 64,24, H, 4,88, N, 9,11.
Ejemplo 8: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 5)
Se siguieron los procedimientos similares del ejemplo 1 para obtener el compuesto 5 como sólido marrón. Rf= 0,20 (MeOH/CH2Cl2 = 2/98); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,18 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68­ 7,70 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,20- 7,30 (m, 9H), 5,37 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,9, 160,9, 150,6, 139,5, 139,4, 138,5, 135.2, 131,8, 128,7, 128,4, 128.0, 127,2, 126,4, 126,3, 122,9, 115,1, 114,8, 46,0, 42,4, 33,1; ESIMS(-), m/z413,9 [M - 1]' . Anal. Calculado para (C25H23N3O5): C, 69,39; H, 5,10; N, 10,11. Encontrado: C, 69,31; H, 5,14; N, 10,11.
Ejemplo 9: Preparación de 3-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 6)
Se siguieron los procedimientos similares del ejemplo 1 para obtener el compuesto 6. Rf = 0,19 (MeOH/CH2Ch = 2/98); mp 188- 190 °C (dec); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,24 (br s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64­ 7,70 (m, 3H), 7,20- 7,42 (m, 9H), 5,39 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 7,6 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,9, 160,9, 150,6, 139,5, 138,5, 136,6, 135,2, 133,2, 129.1, 128,8, 128,6, 128,4, 128,0, 126,3, 125,8, 125.0, 122,9, 115,1, 114,8, 46,2, 42,5, 33,2; ESIMS(-), m/z413,9 [M -1 ] -. Anal. Calculado para (C24H21N3O4 - 0,6 H2O): C, 67,63; H, 5,25; N, 9,86. Encontrado: C, 67,56; H, 4,86; N, 9,61.
Ejemplo 10: Preparación de 3-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 7)
Se siguieron los procedimientos similares del ejemplo 2 para obtener el compuesto 7. Rf= 0,42 (MeOH/CH2Ch = 1/19); mp 166-168 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,19 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64- 7,68 (m, 3H), 7,35- 7,43 (m, 2H), 7,22- 7,30 (m, 5H), 5,43 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,8, 160,1, 150,3, 139,9, 138,3, 136,0, 133,1, 129,1, 128,7, 128,6, 128,4, 126,3, 125,88, 125,85, 124,9, 118,8, 118,4, 117,7, 116,9, 114,5, 46,2, 42,8, 33,0; ESIMS(-), m/z438.9 [M-1]-. Anal. Calculado para (C25H20N4O4 - 0,4 H2O): C, 67,08; H, 4,68; N, 12,52. Encontrado: C, 67,13; H, 4,59; N, 12,19.
Ejemplo 11: Preparación de 4-((7-cloro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 8)
Figure imgf000016_0001
Se siguieron los procedimientos similares del ejemplo 2 para obtener el compuesto 8. Rf= 0,45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 185- 187 °C (dec); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,21- 7,31 (m, 9H), 5,39 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 7,2 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8163,7, 160,2, 150,5, 140.5, 139,8, 138,9, 138,4, 132,0, 129,9, 128,7, 128,4, 127,2 ,126,35, 126,33, 123,1, 114,5, 114,0, 46,0, 42,5, 33,0; ESIMS(-), m/z447,9 [M - 1]-. Anal. Calculado para (C24H20ClN3O4): C, 64,07; H, 4,48; N, 9,34. Encontrado: C, 64,12; H, 4,52; N, 9,31.
Ejemplo 12: Preparación de 4-((6-cloro-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroquinazoNna-1(2H)-N)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 9)
Se siguieron los procedimientos similares del ejemplo 2 para obtener el compuesto 9 como sólido blanco. Rf= 0,27 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 190- 192 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,18 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66- 7,70 (m, 3H), 7,21- 7,30 (m, 8H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 7,6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8163,8, 159,9, 150,3, 139,1, 138,39, 138,38, 134,8, 131,8, 128,7, 128,4, 127,23, 127.21, 126.8, 117,1, 116,6, 46,2, 42.6, 32,9, 126.3 (2C); ESIMS(-), m/z447.9 [M - 1]-; Anal. Calculado para (C24H20ClNaO4): C, 64,07; H, 4,48; N, 9,34. Encontrado: C, 63,75; H, 4,40; N, 9,18.
Ejemplo 13: Preparación de 4-((7-cloro-3-metM-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazoMn-1(2H)-N)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 10)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,7, 160,6, 150,8, 140,5, 139,6, 139,0, 131,9, 129,8, 127,2, 126,3, 123,0, 114,4, 114,1, 46,1,28,3; ESIMS(-), m/z= 358 [M - H]-. Anal. Calculado para (C1yH14ClN3O4 - 0,2 H2O): C, 56,19; H, 3,99; N, 11,56. Encontrado: C, 56,18; H, 3,87; N, 11,37.
Ejemplo 14: Preparación de 4-((3-bencil-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 11)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,16 (br s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 -7,71 (m, 3H), 7,22­ 7,37 (m, 9H), 5,42 (s, 2H), 5,20 (s, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163.9, 161,1, 150,8, 139,5, 139,4, 137,1, 135.3, 131,8, 128,3, 128,1, 127,4, 127,2, 127,1, 126,3, 123,0, 115,0, 114,9, 46,2, 44,4; ESIMS(-), m/z= 400 [M - H]-. Anal. Calculado para (C23H19N3O4 - 0,8 H2O): C, 66,43; H, 4,99; N, 10,11. Encontrado: C, 66,50; H, 4,66; N, 9,93.
Ejemplo 15: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 12)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,66 (dd, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17-7,35 (m, 8H), 5,43 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8163,7, 160.5, 154,2, 150,6, 150,2, 139,2, 138,4, 137,4, 133,0, 128,7, 128,4, 126,7, 126,6, 126,4, 119,4, 110,5, 48,6, 44,7, 42.5, 33,0; ESIMS(-), m/z= 415 [M - H]-. Anal. Calculado para (C23H20N4O4 - 1,2 H2O): C, 63,06; H, 5,15; N, 12,79. Encontrado: C, 62,97; H, 4,90; N, 12,47.
Ejemplo 16: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 13)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,20 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 7H), 5,47 (s, 2H), 4,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,8, 160,2, 150,5, 139,9, 139,1, 138,4, 134,5, 134,1, 131,8, 129,6, 128,7, 128.4, 127,2, 126,45, 126,40, 124,6, 121,9, 119,14, 119,10, 118,3, 111,9, 111,8, 46,1, 42,7, 32,9; ESIMS(-), m/z= 482 [M - H]-. Anal. Calculado para (C25H20F3N3O4): C, 62,11; H, 4,17; N, 8,69. Encontrado: C, 62,13; H, 4,13; N, 8,64.
Ejemplo 17: Preparación de 4-((4-fluorofenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 14)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,15 (br s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 6H), 7,09 (dd, J = 9,2, 8,4 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8163,9, 162,1, 160,9, 159,7, 150,6, 139,4, 135,2, 134,7, 134.6, 131,8, 130,6, 130,5, 128,0, 127,2, 126,4, 126,2, 122,9, 115,19, 115,10, 114,9, 114,8, 46,0, 42,4, 32,2; ESIMS(-), m/z= 432 [M - H]- Anal. Calculado para (C24H20FN3O4): C, 66,51; H, 4,65; N, 9,69. Encontrado: C, 66,20; H, 4,46; N, 9,48.
Ejemplo 18: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-metoxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolm-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 15)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,99 (br s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 11,16 (brs, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 164,0, 161,0, 157,5, 150,7, 139,6, 139,5, 135,2, 131,8, 130,3, 128,1, 127,9, 127,3, 126,6, 126,5, 123,0, 120,3, 115.2, 114,7, 110,7, 55,2, 46,1, 41,3, 27,9; ESIMS(-), m/z= 444 [M - H]-. Anal. Calculado para (C25H23N3O5 - 0,5 H2O): C, 66,07; H, 5,32; N, 9,25. Encontrado: C, 66,12; H, 5,33; N, 9,17.
Ejemplo 19: Preparación de 2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)fenil)-N-hidroxiacetamida (compuesto 16)
Se siguieron los procedimientos similares del ejemplo 3 para obtener el compuesto 16.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,76 (br s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,4, 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,12 -7,30 (m, 11H), 5,31 (s, 2H), 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 10,60 (br s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8166,8, 160.9, 150,6, 139,5, 138,5, 135,2, 135,0, 134,3, 129,2, 128,7, 128,3, 127,9, 126,34, 126,32, 122,8, 115,0, 114,9, 45,9, 42.4, 38,9, 33,1; ESIMS(-), m/z= 428 [M - H]-. Anal. Calculado para (C25H23N3O4): C, 69,92; H, 5,40; N, 9,78. Encontrado: C, 70,03; H, 5,52; N, 9,44.
Ejemplo 20: Preparación de 4-((6-fluoro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroqumazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 17)
Se siguieron los procedimientos similares del ejemplo 1 para obtener el compuesto 17.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,21 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 7,68-7,77 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,21-7,28 (m, 8H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8163,8, 160,19, 160,16, 158,7, 156,3, 150,3, 139,3, 138,4, 136.2, 131,8, 128,7, 128,4, 127,2, 126,4, 126,3, 122,9, 122,7, 117,4, 117,3, 116,5, 116,4, 113,2, 113,0, 46,3, 42,7, 33,0; ESIMS(-), m/z= 432 [M - H]-. Anal. Calculado para (C24H20FN3O4 - 0,1 H2O): C, 66,23; H, 4,68; N, 9,65. Encontrado: C, 66,07; H, 4,77; N, 9,32.
Ejemplo 21: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-hidroxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolm-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 18)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,19 (brs, 1H), 9,32 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 164,0, 161,0, 155,6, 150,7, 139,6, 139,5, 135,2, 131,7, 130,3, 128,1, 127,4, 127,3, 126,5, 124,9, 122.9, 118,9, 115,2, 114,9, 114,8, 46,1, 41,3, 27,8; ESIMS(+), m/z= 454 [M H]+.
Ejemplo 22: Preparación de 2-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-3-fluorofenil)-N-hidroxiacetamida (compuesto 19)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,64 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,0, 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,12-7,29 (m, 8H), 6,97 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8166,4, 160,8, 160,7, 158,2, 150,4, 139.4, 138,4, 137,78, 137,70, 135,3, 128,6, 128,4, 128,0, 127,58, 127,54, 126,3, 125,8, 125,3, 123,0, 121,0, 120,9, 115.9, 115,7, 115,0, 114,4, 42,4, 40,7, 40,6, 38,6, 33,1; ESIMS(-), m/z= 446 [M - H]-. Anal. Calculado para (C25H22FN3O4): C, 67,11; H, 4,96; N, 9,39. Encontrado: C, 67,26; H, 4,99; N, 9,22.
Ejemplo 23: Preparación de la 4-((2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 21)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,20 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 -7,31 (m, 9H), 5,19 (s, 2H), 4,15 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,7, 157,5, 152,3, 150,5, 138.4, 137,9, 132,3, 128,7, 128,4, 127,2, 127,1, 126,3, 123,1, 118,2, 115,2, 50,5, 42,2, 33,1; ESIMS(-), m/z= 420 [M -H]-.Anal. Calculado para (C22H19N3O4S - 0,5 H2O): C, 61,38; H, 4,68; N, 9,76. Encontrado: C, 61,44; H, 4,60; N, 9,63.
Ejemplo 24: Preparación de W-ft/drox/-4-((7-metil-2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroqumazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 22)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,16 (br s, 1H), 8,99 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20-7,30 (m, 7H), 7,07-7,09 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H); 13CRMN (100 MHz, DMSO-d6) 8163,8, 160,7, 150,6, 146,0, 139,59, 139,55, 138,4, 131,7, 128,7, 128,3, 127,9, 127,2, 126,36, 126,30, 124,1, 114,6, 112,7, 45,9, 42,3, 33,1, 21,6; ESIMS(+), m/z= 430 [M H]+.Anal. Calculado para (C25H23N3O4): C, 69,92; H, 5,40; N, 9,78. Encontrado: C, 69,70; H, 5,23; N, 9,74.
Ejemplo 25: Preparación de 2-(4-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroquinazoMna-1(2H)-N)metil)fenM)-N-hidroxiacetamida (compuesto 23)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,61 (br s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 9H), 5,34 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 166,9, 160,0, 150,2, 139,8, 138,3, 135,2, 133,7, 129,2, 129,1, 128,7, 128,4, 126,4, 126,3, 125,7, 118.9, 118,4, 117,7, 116,8, 46,0, 42,7, 38,9, 32,9; ESIMS(+), m/z= 477,1 [M Na]+. Anal. Calculado para (C26H22N4O4): C, 68,71; H, 4,88; N, 12,33. Encontrado: C, 68,55 ; H, 4,86; N, 12,14.
Ejemplo 26: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(tiofen-2-il)etM)-3,4-dihidroquinazoMn-1(2H)-N)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 24)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,16 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 -7,69 (m, 3H), 7,21­ 7,35 (m, 5H), 6,89-6,95 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 13CRMN (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,9, 160,9, 150,6, 140,3, 139,4, 135,2, 131,8, 128,0, 127,2, 127,2, 127,0, 126,4, 125,6, 124,4, 123,0, 115.1, 114,8, 46,0, 42,5, 27,1; ESIMS(+), m/z= 422 [M H]+.
Ejemplo 27: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxitiofeno-2-carboxamida (compuesto 25)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,14 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,8, 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,31 (m, 6H), 5,30 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 160,8, 159,2, 150,2, 139,3, 137,8, 137,5, 135,2, 128.6, 128,4, 128,0, 126,9, 126,8, 126,3, 122,9, 115,0, 114,7, 42,5, 42,3, 33,2; ESIMS(+), m/z= 444,1 [M Na]+. Anal. Calculado para (C22H19N3O4S): C, 62,69; H, 4,54; N, 9,97. Encontrado: C, 62,93; H, 4,60; N, 9,97.
Ejemplo 28: Preparación de 4-((3-(3-fluorofenetM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazoMn-1(2H)-il)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 26)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,17 (br s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61-7,69 (m, 3H), 7,19­ 7,34 (m, 5H), 7,01-7,07 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8163,93, 163,39, 160,97, 160,94, 150,6, 141,5, 141,4, 139,49, 139,46, 135,2, 131,8, 130,28, 130,20, 128,0, 127.2, 126,4, 124,92, 124,90, 123,0, 115,5, 115,3, 115,1, 114,8, 113,2, 113,0, 46,0, 42,1, 32,7; ESIMS(+), m/z= 434,1 [M H]+. Anal. Calculado para (C24H20FN3O4): C, 66,51; H, 4,65; N, 9,69. Encontrado: C, 66,85; H, 4,69; N, 9,76.
Ejemplo 29: Preparación de 4-((7-ciclopropN-2,4-dioxo-3-fenetN-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-N)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 27)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,18 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20­ 7,30 (m, 7H), 6,86-6,91 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,89-1,93 (m, 1H), 0,97­ 1,00 (m, 2H), 0,64-0,66 (m, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163,8, 160,6, 152,6, 150,7, 139,7, 139,4, 138,5, 131.7, 128,7, 128,3, 128,0, 127,2, 126,4, 126,3, 119,8, 112,5, 111,2, 45,8, 42,3, 33,1, 15,7, 10,8; ESIMS(+), m/z= 456,1 [M H]+. Anal. Calculado para (C27H25N3O4 - 0,5 H2O): C, 69,81; H, 5,64; N, 9,05. Encontrado: C, 69,80; H, 5,71; N, 8,96.
Ejemplo 30: Preparación de 4-((3-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 28)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,16 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 -7,68 (m, 3H), 7,02-7,35 (m, 7H), 5,37 (s, 2H), 4,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 163.9, 160,9, 153,0, 150,6, 139,4, 135,2, 131,8, 131,7, 128,5, 128,0, 127,2, 126,6, 126,3, 123,0, 120,7, 115,1, 114,8, 112.7, 55,9, 46,0, 42,4, 31,9; ESIMS(+), m/z= 502,1 [M Na]+.
Ejemplo 31: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(4-(metMamino)fenetMo)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 29) 1
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,14 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,61-7,69 (m, 3H), 7,20­ 7,30 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,46 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8164,4, 161,4, 151,1, 148,9, 140,04, 140,00, 135,7, 132,3, 129,6, 128,5, 127,7, 126,9, 125,5, 123,4, 115,7, 115,3, 112,2, 46,5, 43,4, 32,8, 30,3; ESIMS(-), m/z= 443,1 [M - H]-.
Ejemplo 32: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(4-morfoMnofenM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazoMn-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 30)
1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 52,84 (br s, 2H), 3,03 (br s, 4H), 3,71 (br s, 4H), 4,17 (br s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,63-7,70 (m, 3H), 8,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,03 (br s, 1H), 11,16 (br s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 532,2, 42,7, 46,0, 48,6, 66,0, 114,8, 115,1, 115,6, 122,9, 126,4, 127,3, 128.0, 128,4, 128,9, 129,2, 131,8, 135,2, 139,4, 149,6, 150,6, 160,9, 163,9; ESIMS(-), m/z= 499 [M - H]-.
Ejemplo 33: Preparación de 4-((3-(benzoxi)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 31)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 55,19 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 7,6, 7,2 Hz, 1H), 7,36­ 7,46 (m, 5H), 7,57-7,59 (m, 2H), 7,64-7,71 (m, 3H), 8,10 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 9,03 (br s, 1H), 11,20 (br s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 546,3, 77,4, 115,1, 115,6, 123,2, 126,4, 127,2, 127,9, 128,3, 128,9, 129,6, 131,8, 134,3, 135,3, 138,9, 139,2, 149,1, 158,2, 163,9; ESIMS(+), m/z= 418 [M H]+.
Ejemplo 34: Preparación de la 5-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-l(2H)-il)metil)-N-hidroxitiofeno-2-carboxamida (compuesto 32)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 52,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,45 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,8, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 9,10 (br s, 1H), 11.19 (br s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 546,3, 77,4, 115,1, 115,6, 123,2, 126,4, 127,2, 127,9, 128,3, 128,9, 129,6, 131,8, 134,3, 135,3, 138,9, 139,2, 149,1, 158,2, 163,9; ESIMS(-), m/z= 420 [M - H]-.Anal. Calculado para (C22H19N3O4S): C, 62,69; H, 4,54; N, 9,97. Encontrado: C, 62,86; H, 4,89; N, 9,61.
Ejemplo 35: Preparación de la W-ft/drox/-4-((3-(4-metoxifenético)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolma-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 33)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 52,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,19 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,61-7,68 (m, 3H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,99 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 32,2, 40,1, 46,0, 54,9, 113,8, 114,8, 115,1, 122,9, 126,3, 127,2, 128.0, 129,6, 130,3, 131,8, 135,1, 139,4, 150,6, 157,8, 160,8;
Ejemplo 36: Preparación de N-hidroxi-4-((3-(4-hidroxifenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 34)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 52,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,60-7,69 (m, 3H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,03 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 532,3, 42,8, 46,0, 114,8, 115,1, 115,2, 123,0, 126,4, 127,2, 128,0, 128,5, 129,6, 131,8, 135,2, 139,4, 139,5, 150,6, 155,8, 160,9, 164,0; ESIMS(-), m/z= 430 [M - H]-
Ejemplo 37: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 35)
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 52,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,45 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,8, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 9,10 (br s, 1H), 11.19 (br s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 546,7, 115,5, 116,4, 123,4, 127,0, 127,7, 128,7, 129,3, 129,4, 129,5, 132.3, 135,9, 136,8, 140,0, 140,4, 151,4, 161,9, 164,4; ESIMS(-), m/z= 386 [M - H]-.
Ejemplo 38: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(4-metoxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroqumazolm-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 36)
Sólido blanco; R/= 0,34 (MeOH/CH2Ch = 1/9); mp 258-269 °C (dec); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 53,80 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 3H), 9,03 (s, 1H), 11,19 (s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 546,3, 55,3, 114,0, 115,0, 115,9, 122,9, 126,6, 127,2, 128,2, 128,8, 130,0, 131,8, 135.3, 139,5, 139,9, 151,2, 158,9, 161,6, 164,0; ESIMS(+), m/z418,1 [M 1]+; Anal. Calculado para (C23H19N3O5): C, 66,18; H, 4,59; N, 10,07. Encontrado: C, 66,03; H, 4,35; N, 9,75
Ejemplo 39: Preparación de 4-((4-clorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 37)
Sólido blanco; Rf = 0,29 (MeOH/CH2Ch = 1: 9); mp 258-260 °C (dec); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 55,41 (s, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,2, 3,4 Hz, 4H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67-7,71 (m, 3H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 11,18 (s, 1H); 13CRMN (100 MHz, DMSO-d6) 5 46,3, 115,0, 115,9, 123,0, 126,6, 127,2, 128,2, 128,9, 131.0, 131,8, 132,8, 135,2, 135,5, 139,4, 139,9, 150,8, 161,3, 163,9; ESIMS(-), m/z419,9 [M-H]-; Anal. Calculado para (C22H-i6ClN3O4): C, 62,64; H, 3,82; N, 9,96. Encontrado: C, 62,30; H, 3,63; N, 9,83.
Ejemplo 40: Preparación de 4-((4-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 38)
Sólido blanco; R/ = 0,44 (MeOH/CH2Ch = 1/9); mp 257 °C (dec); 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 55,42 (s, 2H), 7,26­ 7,36 (m, 4H), 7,47-7,52 (m, 4H), 7,67-7,74 (m, 3H), 8,09 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,22 (s, 1H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-da) 846,3, 115,0, 115,6, 115,8, 115,9, 123,0, 126,6, 127,2, 128,2, 131,1, 131,2, 131,8, 132,5 (2C), 135.4, 139,5, 139,9, 151,0, 160,4, 161,5, 162,9, 164,0; ESIMS(+), m/z406,1 [M 1]+; Anal. Calculado para (C22H16FN3O4): C, 65,18; H, 3,98; N, 10,37. Encontrado: C, 65,19; H, 3,95; N, 10,21.
Ejemplo 41: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-metoxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolm-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 39)
Sólido blanco; R/= 0,29 (MeOH/CH2Ch = 1/9); mp 238-239 °C (dec); 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 811,21 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 164,0, 160,9, 154,7, 150,5, 139,8, 139,5, 135,6, 131,9, 130,2, 130,0, 128,3, 127,4, 126,5, 124.6, 123,2, 120,5, 115,5, 115,1, 112,1, 55,8, 46,0; ESIMS(+), m/z418,1 [M 1]+; Anal. Calculado para (C22H16FN3O4) C, 66,18; H, 4,59; N, 10,07. Encontrado: C, 66,55; H, 4,31; N, 10,35.
Ejemplo 42: Preparación de (E)-3-(4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolma-1(2H)-il)feml)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 40)
Sólido blanco; R/ = 0,21 (EtOAc/Hexanos = 3/1); mp 203-206 °C; IR(ATR): 3347, 2950, 2838, 1640 cm-1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,76 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,38-7,21 (m, 10H), 6,42 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8 162.7, 160,9, 150,6, 139,5, 138,5, 137,9, 137,7, 135,2, 133,9, 128,7, 128,4, 128,0, 127,8, 127,0, 126,3, 123,0, 119,0, 115,1, 114,9, 46,1, 42,5, 33,1; ESIMS(-), m/z440 [M - H]-; Anal. Calculado para (C26H23N3O4): C, 70,73; H, 5,25; N, 9,52. Encontrado: C, 70,46; H, 5,41; N, 9,39.
Ejemplo 43: Preparación de (E)-3-(4-((4-clorofenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroqumazolm-1(2H)-il)fenil)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 41)
Sólido blanco; R/ = 0,22 (MeOH/DCM = 5/95); mp 193-196 °C; IR(ATR): 3358, 3268, 2949, 2839, 1630 cm'1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,77 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 70 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 80 Hz, 2H), 7,36-7,18 (m, 9H), 6,41 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6 ) 8162,7, 160,9, 150,7, 139,5, 137,9, 137,7, 137,6, 135,3, 133,9, 131,0, 130,7, 128.4, 128,0, 127,8, 127,0, 123,0, 119,0, 115,1, 114,9, 46,1, 42,3, 32,4; ESIMS(+), m/z476 [M H]+; Anal. Calculado para (C26H22ClN3O4): C, 65,62; H, 4,66; N, 8,83. Encontrado: C, 65,11; H, 4,52; N, 8,70.
Ejemplo 44: Preparación de (E)-3-(4-((4-fluorofenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroqumazolm-1(2H)-il)feml)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 42)
Sólido blanco; R/ = 0,24 (MeOH/DCM = 5/95); mp 198-200 °C; IR(ATR): 3358, 3278, 2945, 2836, 1643 cm’1; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,77 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 6H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 162,7, 162,2, 160,9, 159,8, 150,6, 139.5, 137,9, 137,7, 135,3, 134,7, 134,7, 133,9, 130,6, 130,6, 128,0, 127,8, 127,0, 123,0, 119,0, 115,2, 115,1, 115,0, 114,9, 46,1, 42,4, 32,3; ESIMS(-), m/z458 [M - H]-; Anal. Calculado para (C26H22FN3O4) C, 67,97; H, 4,83; N, 9,15. Encontrado: C, 67,90; H, 4,80; N, 8,95.
Ejemplo 45: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-((4-metoxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolm-l(2H)-il)metil)fenil)acrilamida (compuesto 43)
Sólido blanco; R/= 0,28 (MeOH/DCM = 5/95); mp 164-167 °C; IR(ATR): 3250, 2919, 2849, 1698, 1649, 1608 cm-1; 1 NMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,77 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,52­ 7,11 (m, 9H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8162,8, 161,0, 157,9, 150,7, 139,5, 138,0, 137,8, 135,3, 133,9, 130,4, 129.8, 128,1, 127,9, 127,1, 123,1, 119,0, 115,1, 114,9, 113,9, 55,0, 46,1, 42,7, 32,3; ESIMS(+), m/z472 [M H]+, 494 [M Na]+; Anal. Calculado para (C27H25N3O5.0,5 H2O): C, 67,49; H, 5,45; N, 8,74. Encontrado: C, 67,31; H, 5,31; N, 8,66.
Ejemplo 46: Preparación de (E)-N-hidroxi-3-(4-((4-hidroxifenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)fenil)acrilamida (compuesto 44)
Sólido blanco; R/= 0,22 (10% MeOH en DCM); mp 211-214 °C; IR(ATR): 3353, 3227, 2919, 2850, 1707, 1675, 1636, 1607 cm-1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 89,57 (br s, 2H), 8,06 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 70 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 80 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8162,7, 160.9, 155,9, 150,7, 139,5, 137,9, 137,7, 135,2, 133,9, 129,7, 128,5, 128,0, 127,9, 127,1, 123,0, 119,0, 115,2, 114,9, 46,1,42,8, 32,3; ESIMS(-), m/z456 [M - H]-; Anal. Calculado para (C26H23N3O5): C, 68,26; H, 5,07; N, 9,19. Encontrado: C, 68,39; H, 5,27; N, 8,88.
Ejemplo 47: Preparación de (E)-3-(4-((4-clorofenetM)-7-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihidroqumazoMn-1(2H)-il)feml)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 46)
R/= 0,14 (MeOH/DCM = 5/95); mp 192-194 °C; IR(ATR): 3288, 2921, 2850, 1702, 1666, 1646, 1623 cm-1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,78 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 1H), 7,54-7,31 (m, 5H), 7,25-7,07 (m, 6H), 6,42 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H). 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8 167,4, 164,9, 162,7, 160,2, 150,7, 141,7, 141,6, 137,9, 137,5, 137,3, 134,0, 131,3, 131,2, 131,1, 130,7, 128,4, 127,9, 127,1, 119,1, 112,0, 112,0, 111,0, 110,8, 102,2, 101,9, 46,2, 42,3, 32,4; ESIMS(-), m/z492 [M - H]; Anal. Calculado para (C26H21CIFN3O4.0,2 H2O): C, 62,77; H, 4,34; N, 8,45. Encontrado: C, 62,56; H, 4,48; N, 8,19.
Ejemplo 48: Preparación de (E)-3-(4-((7-fluoro-3-(4-fluorofenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 47)
R/= 0,13 (EtOAc/Hexanos = 2/1); mp 201-204 °C; IR(ATR): 3275, 2918, 2849, 1701, 1646, 1622, 1595 cm-1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,78 (br s,1H), 9,04 (br s, 1H), 8,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7,25-7,05 (m, 8H), 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8168,6, 163,6, 163,4, 162,3, 160,2, 158,6, 150,7, 141,8, 141,5, 137,9, 137,3, 134,6, 134.6, 134,0, 131,3, 131,1, 130,7, 130,5, 127,1, 127,0, 119,1, 115,3, 114,9, 112,0, 112,0, 111,1, 110,6, 102,3, 101,8, 82,0, 46,2, 42,5, 32,2; ESIMS(-), m/z476 [M - H]-; Anal. Calculado para (C26H21F2N3O4): C, 65,40; H, 4,43; N, 8,80. Encontrado: C, 65,47; H, 4,63; N, 8,76.
Ejemplo 49: Preparación de (E)-3-(4-((7-fluoro-3-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 48)
Sólido blanco; R/ = 0,32 (EtOAc/Hexanos = 2/1); mp 196-198 °C; IR(ATR): 3367, 2949, 2836, 1705, 1671, 1660, 1645, 1621 cm-1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,78 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,12 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16-7,08 (m, 4H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8 168.7, 163,7, 162,8, 160,3, 158,0, 150,8, 141,9, 141,6, 138,0, 137,4, 134,1, 131,5, 131,2, 130,4, 129,9, 128,0, 127,2, 119.1, 114,0, 112,2, 112,1, 111,2, 110,7, 102,4, 101,9, 55,1, 46,3, 42,8, 32,3; ESIMS(-), m/z488 [M - H]-; Anal. Calculado para (C27H24FN3O5): C, 66,25; H, 4,94; N, 8,58. Encontrado: C, 66,05; H, 5,03; N, 8,31.
Ejemplo 50: Preparación de(E)-3-(4-((7-fluoro-3-(4-hidroxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroqumazolm-1(2H)-N)feml)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 49)
R/= 0,24 (EtOAc/Hexanos = 2/1); mp 188-190 °C; IR(ATR): 3246, 2922, 2850, 1701, 1647, 1620, 1598 cm-1; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 810,76 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,15 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 167,3, 164,8, 162,7, 160,1, 155,8, 150,7, 141,7, 141,5, 137,9, 137,3, 134,0, 131,2, 131,1, 129,6, 128,4, 127.8, 127,1, 119,1, 115,2, 112,02, 112,01, 110,9, 110,6, 102,1, 101,8, 46,2, 42,8, 32,2; ESIMS(-), m/z474 [M - H]-; Anal. Calculado para (C26H22FN3O5-0,6 H2O): C, 64,22; H, 4,81; N, 8,64. Encontrado: C, 64,00; H, 5,01; N, 8,27.
Ejemplo 51: Preparación de(E)-3-(4-((7-cloro-2,4-dioxo-3-fenetMo-3,4-dihidroqumazolma-1(2H)-il)feml)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 50)
R/ = 0,24 (EtOAc/Hexanos = 2/1); mp 207-210 °C; IR(ATR): 3355, 3281,2920, 2850, 1702, 1647, 1605 cm-1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,77 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47-7,22 (m, 10H), 6,43 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 13CRMN (50 MHz, DMSO-d6) 8 162,7, 160,3, 150,6, 140,6, 139,9, 138,4, 137,9, 137,3, 134,0, 130,0, 128,8, 128,5, 127,9, 127,0, 126,4, 123.2, 119,1, 114,6, 114,1,46,1,42,6, 33,0; ESIMS(-), m/z474 [M - H]-; Anal. Calculado para (C26H22ClN3O4-0,1 H2O): C, 65,37; H, 4,68; N, 8,80. Encontrado: C, 65,18; H, 4,91; N, 8,50.
Ejemplo 52: Preparación de (E)-3-(4-((7-cloro-3-(4-hidroxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroqumazolma-1(2H)-il)feml)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 51)
R/= 0,15 (EtOAc/Hexanos = 2/1); mp 199-202 °C; IR(ATR): 3330, 3194, 3028, 2852, 1708, 1655, 1636, 1603 cm' 1; 1HHNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,77 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 (J = 16,0 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 80 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8 162,7, 160,3, 155,9, 150,6, 140,6, 139,9, 137,9, 137,3, 134,0, 130,0, 129,7, 128,4, 127,9, 127,0, 123,2, 119,1, 115.2, 114,6, 114,1, 46,1,42,9, 32,2; ESIMS(-), m/z490 [M - H]-; Anal. Calculado para (C26H22ClN3Os ): C, 63,48; H, 4,51; N, 8,54. Encontrado: C, 63,43; H, 4,58; N, 8,22.
Ejemplo 53: Preparación de (E)-3-(4-((2,4-dioxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)fenil)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 52)
Rf = 0,20 (MeOH/DCM = 3/97); mp 229-231 °C; IR(ATR): 3256, 1698, 1657, 1641, 1606 cm-1; 1HNMR (200 MHz, DMSO-da) 810,76 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55-7,25 (m, 12H), 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8 162,8, 161,5, 151,0, 140,0, 138,0, 137,8, 136,3, 135,5, 133,9, 129,1, 128,9, 128,3, 127,9, 127,3, 123,0, 119,0, 115,9, 115,1, 46,3; ESIMS(-), m/z412 [M - H]; Anal. Calculado para (C24H19N3O4): C, 69,72; H, 4,63; N, 10,16. Encontrado: C, 69,97; H, 4,64; N, 10,06.
Ejemplo 54: Preparación de(E)-N-hidroxi-3-(4-((4-metoxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolm-1(2H)-il)metil)fenil)acrilamida (compuesto 53)
Sólido blanco; Rf = 0,21 (MeOH/DCM = 5/95); mp 181-184 °C; IR(ATR): 3264, 2923, 2848, 2360, 1706, 1658, 1607 cm-1; 1HHNMR (200 MHz, DMSO-d6) 810,77 (br s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 8,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55-7,23 (m, 9H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); 13CNMR (50 MHz, DMSO-d6) 8 162,7, 161,6, 158,9, 151,2, 139,9, 137,9, 137,8, 135,4, 133,9, 130,0, 128,8, 128,2, 127,8, 127,2, 122,9, 119.0, 115,9, 115,0, 114,1, 55,3, 46,3; ESIMS(-), m/z442 [M - H]-; Anal. Calculado para (C25H21N3O5. 0,1 H2O): C, 67,71; H, 4,77; N, 9,48. Encontrado: C, 67,05; H, 4,77; N, 9,32.
Ejemplo 55: Preparación de(E)-N-hidroxi-3-(4-((4-hidroxifeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolm-1(2H)-il)metil)fenil)acrilamida (compuesto 54)
Rf = 0,13 (MeOH/DCM = 5/95); mp 244-247 °C; IR(ATR): 3287, 2950, 2838, 1702, 1654, 1605 cm' 1; 1HHNMR (200 MHz, DMSO-d6) 8 10,75 (br s, 1H), 9,64 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41-7,14 (m, 7H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H); 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 8 162,7, 161,6, 157,1, 151,2, 139,9, 137,9, 137,8, 135,3, 133,9, 129,8, 128,2, 127,8, 127,3, 127,2, 122,9, 119,0, 115,8, 115,3, 115,0, 46,3; ESIMS(-), m/Z428 [M - H]-; Anal. Calculado para (C24H19N3O5.0,1 H2O): C, 66,85; H, 4,49; N, 9,74. Encontrado: C, 66,47; H, 4,68; N, 9,36.
Ejemplo 56: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-mtrofeml)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolm-1(2H)-il)benzamida (compuesto 56)
Rf = 0,19 (MeOH/DCM = 5%); 1HNMR (400 MHz, DMSO) 811,20 (s. br, 1H, NH), 9,06 (s. br, 1H, OH), 8,38-8,21 (m, 1H, Ar-H), 8,17-8.05 (m, 1H, Ar-H), 8,04-7,92 (m, 1H, Ar-H), 7,92-7,65 (m, 5H, Ar-H), 7,49-7,26 (m, 4H, Ar-H), 5,53 (d, 1H, CH, J = 17,2 Hz), 5,42 (d, 1H, CH, J = 17,1 Hz). ESIMS(+), m/z433 [M H]+. HPLC 95,9%
Ejemplo 57: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-fenilciclopropil)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 57)
Rf = 0,19 (MeOH/DCM = 5%); mp 122,0-124,5 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO) 811,19 (s, 1H, NH), 9,03 (s, 1H, OH), 8.07 (dd, 1H, Ar-H, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,74-7,67 (m, 2H, Ar-H), 7,67-7,57 (m, 1H, Ar-H), 7,45-7,37 (m, 2H, Ar-H), 7,35­ 7,15 (m, 7H, Ar-H), 5,49-5,31 (m, 2H, CH2), 2,92-2,80 (m, 1H, CH), 2,41-2,29 (m, 1H, CH), 1,69-1,57 (m, 1H, CH), 1,51-1,40 (m, 1H, CH). 13CNMR (100 MHz, DMSO) 8164,0, 162,1, 151,5, 140,8, 139,74, 139,66, 135,0, 131,8, 128,1, 128.0, 127,2, 126,7, 126,5, 126,0, 122,7, 115,9, 114,8, 46,1, 34,4, 25,6, 17,1. HPLC >99,5%.
Ejemplo 58: Preparación de N-hidroxi-4-((3-(2-hidroxietil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 58)
Rf = 0,24 (MeOH/DCM = 10%); mp 189,2-192,8 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO) 88,14-7,95 (m, 1H, Ar-H), 7,83-7,52 (m, 3H, Ar-H), 7,40-6,98 (m, 4H, Ar-H), 5,37 (s, 2H, CH2), 4,84 (s, 1H, OH), 4,23-3,94 (m, 2H, CH2), 3,75-3,49 (m, 2H, CH2). ESIMS(+), m/z356 [M H]+. HPLC 97,5%.
Ejemplo 59: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-hidroxi-2-femletil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroqumazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 59)
Rf = 0,06 (MeOH/DCM = 5%); mp 205,6-206,8 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO) 811,21 (s, 1H, NH), 9,05 (s, 1H, OH), 8.08 (pseudod, 1H, Ar-H, J = 7,8 Hz), 7,69 (pseudod, 2H, Ar-H, J = 8,1 Hz), 7,67-7,60 (m, 1H, Ar-H), 7,41-7,15 (m, 9H, Ar-H), 5,57 (d, 1H, OH, J = 4,6 Hz), 5,49-5,29 (m, 2H, CH2), 5,12-4,97 (m, 1H, CH), 4,34 (dd, 1H, CH, J = 12,8 Hz, 8,7 Hz), 4,04 (dd, 1H, CH, J = 12,8 Hz, 5,0 Hz). ESIMS(+), m/z432 [M H]+. HPLC >99%
Ejemplo 60: Preparación de 4-((7-fluoro-3-(2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 60)
Rf = 0,36 (MeOH/DCM = 10%); mp 129,5-134,0 °C; 1HNMR (400 MHz, DMSO) 811,21 (s, 1H, NH), 9,06 (s, 1H, OH), 8,17 (dd, 1H, Ar-H, J = 8,7 Hz, 6,4 Hz), 7,73 (d, 2H, Ar-H, J = 8,3 Hz), 7,61 (td, 1H, Ar-H, J = 7,7 Hz, 1,6 Hz), 7,58-7,49 (m, 1H, Ar-H), 7,47-7,40 (m, 3H, Ar-H), 7,39-7,32 (m, 1H, Ar-H), 7,27 (dd, 1H, Ar-H, J = 11,1 Hz, 2,1 Hz), 7,20 (td, 1H, Ar-H, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 5,49 (d, 1H, CH, J = 17,2 Hz), 5,39 (d, 1H, CH, J = 17,1 Hz). ESIMS(+), m/z424 [M H]+. HPLC 98%
Ejemplo 61: Preparación de 4-((7-cloro-3-(2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 61)
Rf = 0,43 (MeOH/DCM = 1/9); mp 186,4-189,3 °C; 1HHNMR (400 MHz, DMSO) 511,21 (s, 1H, NH), 9,06 (s, 1H, OH), 8,11 (d, 1H, Ar-H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 2H, Ar-H, J = 8,3 Hz), 7,61 (td, 1H, Ar-H, J = 7,7 Hz, 1,6 Hz), 7,58-7,49 (m, 1H, Ar-H), 7,49-7,30 (m, 6H, Ar-H), 5,51 (d, 1H, CH, J = 17,2 Hz), 5,42 (d, 1H, CH, J = 17,2 Hz). ESIMS(+), m/z438 [M -H]-. HPLC 99%
Ejemplo 62: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(4-(trifluorometM)bencMo)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 62)
Rf = 0,71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,21 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,92 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35-7,21 (m, 6H), 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); ESIMS(+), m/z[M Na]+ 508. HPLC 97%
Ejemplo 63: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(4-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 63)
Rf = 0,71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,17 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,76-7,60 (m, 5H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37-7,20 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 4,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 484. HPLC 94%
Ejemplo 64: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 64)
Rf = 0,49 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 8H), 5,51 (s, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+; HPLC 95% Ejemplo 65: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2,4,5-trifluorofenM)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 65)
Rf = 0,23 (MeOH/CH2Cl2= 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,98-7,65 (m, 5H), 7,55-7,28 (m, 4H), 5,52 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 17,1 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 442. HPLC 93%
Ejemplo 66: Preparación de 4-((3-(2-fluorofenetM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 66)
Rf = 0,77 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,16 (s,1H), 9,01 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73-7,56 (m, 3H), 7,29-7,05 (m, 8H), 5,32 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M Na]+ 454. HPLC 95%
Ejemplo 67: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 67)
Rf = 0,60 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33-7,19 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74-2,64 (m, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 408. HPLC 98%
Ejemplo 68: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 68)
Rf = 0,69 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,16 (s,1H), 9,02 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,7 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,42-7,25 (m, 4H), 5,43 (s, 2H), 4,83 (q, J = 9,1 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M Na]+ 416. HPLC 98%
Ejemplo 69: Preparación de 4-((8-fluoro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 69)
Rf = 0,71 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,16 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61-7,49 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 8H), 5,39 (s, 2H), 4,19 (t, J =7,5 Hz, 2H), 2,92 (t, J =7,6 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 434. HPLC 97%
Ejemplo 70: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(piridin-2-il)etil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 70)
Rf = 0,57 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,16 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 14,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 8H), 5,39 (s, 2H), 4,19 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z[M H]+ 417. HPLC 97%.
Ejemplo 71: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(piridin-3-il)etil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 71)
Rf = 0,71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 5 11,20 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,45-8,38 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75-7,62 (m, 4H), 7,36-7,15 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 4,26 (t, J =7,1 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,1 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 417. HPLC 98%
Ejemplo 72: Preparación de 4-((3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 72)
Rf = 0,43 (MeOH/CH2Cl2= 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,19 (s,1H), 9,09 (s, 1H), 8,15-8,01 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,03-7,92 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 5,53 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 17,2 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 474. HPLC 95%.
Ejemplo 73: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(piridin-4-il)etil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 73)
Rf = 0,83 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48-8,42 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,73,4-7,59 (m, 3H), 7,29-7,18 (m, 6H), 5,37 (s, 2H), 4,28 (t, J =7,3 Hz, 2H), 2,99 (t, J =7,2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 417. HPLC 95%
Ejemplo 74: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-metoxietil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 74)
Rf = 0,51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,18 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,73­ 7,62 (m, 3H), 7,40-7,20 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H); ESIMS (+) m/z[M Na]+ 392. HPLC 96%
Ejemplo 75: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)bencilo)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 75)
Rf = 0,54 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,09 (d, J =7,0 Hz, 1H), 7,77-7,52 (m, 7H), 7,43-7,23 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 5,27 (s, 2H); ESIMS(+), m/z[M Na]+ 492. HPLC 99%
Ejemplo 76: Preparación de 4-((3-(2-bromofenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 76)
Rf = 0,51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,10-8,00 (m, 1H), 7,72­ 7,51 (m, 4H), 7,33-7,11 (m, 7H), 5,32 (s, 2H), 4,28 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,9 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 495. HPLC 98%
Ejemplo 77: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluorometil)bencilo)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 77)
Rf = 0,54 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,20 (s,1H), 9,05 (s, 1H), 8,14-8,07 (m, 1H), 7,79­ 7,65 (m, 4H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,52-7,36 (m, 3H), 7,36-7,22 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,43 (s, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 470. HPLC 100%
Ejemplo 78: Preparación de 4-((3-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 78)
Rf = 0,43 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,22 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 1H), 8,02 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,79-7,68 (m, 3H), 7,6 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40­ 7,31 (m, 2H), 5,59-5,34 (m, 2H); ESIMS (+) m/z[M H]+ 474. HPLC 98%
Ejemplo 79: Preparación de(E)-3-(4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 79)
Rf = 0,54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 510,78 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70-7,36 (m, 8H), 7,32-7,10 (m, 4H), 6,42 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z[M - H]- 508.
Ejemplo 80: Preparación de 4-((3-(2,6-diisopropilfenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 80)
Rf = 0,71 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,2 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,55-7,25 (m, 7H), 5,47 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,08 (s, 12H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 472. HPLC 95%
Ejemplo 81: Preparación de 4-((2-etilfenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 81)
Rf = 0,51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 511,19 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 7,63-7,17 (m, 8H), 5,43 (s, 2H), 2,47-7,34 (m, 2H), 1,06 (d, J = 7,1 Hz, 3H); ESIMS(+), m/z[M H]+416. HPLC 97%
Ejemplo 82: Preparación de (E)-3-(4-((2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)fenil)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 82)
Rf = 0,43 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 510,8 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66-7,49 (m, 4H), 7,48-7,28 (m, 7H), 6,44 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 17,1 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z[M H]+ 432. HPLC 98%
Ejemplo 83: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 83)
Rf = 0,69 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,2 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88-7,68 (m, 5H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 5,46 (q, J = 17,0 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H); ESIMS (+) m/z[M H]+ 470. HPLC 98%
Ejemplo 84: Preparación de N-hidroxi-4-((3-(3-metoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 84)
Rf = 0,57 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,1 Hz, 3,9 Hz, 1H), 7,73-7,56 (m, 3H), 7,36-7,12 (m, 5H), 6,85-6,70 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M Na]+ 468. HPLC 99%
Ejemplo 85: Preparación de 4-((3-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 85)
Rf = 0,67 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,18 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,73-7,59 (m, 3H), 7,35-7,18 (m, 4H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z[M H]+ 460. HPLC 95%
Ejemplo 86: Preparación de 4-((3-(3,4-dimetoxifenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 86)
Rf = 0,77 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,18 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74-7,57 (m, 3H), 7,35-7,18 (m, 4H), 6,92-6,69 (m, 3H), 5,39 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z[M H]+ 476. HPLC 98%.
Ejemplo 87: Preparación de 4-((6-fluoro-7-hidroxi-2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 87)
Rf = 0,75 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,22 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,64­ 7,46 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z[M H]+ 518. HPLC 97%
Ejemplo 88: Preparación de 4-((4-bromofenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 88)
Rf = 0,81 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,2 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,79-7,57 (m, 3H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,36-7,09 (m, 6H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z[M Na]+ 516. HPLC 95%
Ejemplo 89: Preparación de 4-((3-(2,6-dimetilfenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 89)
Rf = 0,93 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 9,06 (s,1H), 8,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7.82- 7,68 (m, 3H), 7,47-7,16 (m, 7H), 5,47 (s, 2H), 2,05 (s, 6H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 416. HPLC 99% Ejemplo 90: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-3,4-dihidroquinazolin-l(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 90)
Rf = 0,33 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,23 (s, 1H), 9,07 (s,1H), 8,09 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,79-7,56 (m, 5H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,35-7,19 (m, 2H), 5,42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z[M H]+ 472. HPLC 98% Ejemplo 91: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(o-tolil)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 91)
Rf = 0,59 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,17 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,20-8,00 (m, 1H), 7.82- 7,64 (m, 3H), 7,48-7,28 (m, 8H), 5,43 (s, 2H), 2,09 (s, 3H); ESIMS(+), m/z402,2 [M H]+. HPLC 96%.
Ejemplo 92: Preparación de 4-((3-ciclohexil-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 92)
Rf = 0,45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,16 (saturación, 1H), 9,13 (saturación, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76-7,56 (m, 3H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,92-4,75 (m, 1H), 2,47-2,31 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 3H), 1,37-1,25 (m, 2H), 1,21-1,07 (m, 1H); ESIMS(+), m/z394,1 [M H]+. HPLC 98%.
Ejemplo 93: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(1-metilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 93)
R/ = 0,58 (MeOH/CH2Cl2 = 3/7); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,17 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,87-4,73 (m, 1H), 2,86 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,67-1,50 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 409,1 [M H]+. HPLC 98%.
Ejemplo 94: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(piridin-4-il)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 94)
R/ = 0,30 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,20 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 3H), 7,54 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 5,42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z389,1 [M H]+; HPLC 94%.
Ejemplo 95: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 95)
R/ = 0,58 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,20 (s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85-7,74 (m, 3H), 7,73-7,67 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 5,42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z455,9 [M H]+; HPLC 95%.
Ejemplo 96: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(piridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 96)
R/ = 0,23 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,21 (br s, 1H), 8,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4.9 Hz, 1,2 Hz, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,44 (s, 2H); ESIMS(+), m/z388,9 [M H]+; HPLC >99%.
Ejemplo 97: Preparación de 4-((3-(3,3-difluorociclobutil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 97)
R/ = 0,40 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,17 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,23-5,13 (m, 1H), 3,58-3,41 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H); ESIMS(+), m/z424,1 [M Na]+. HPLC 93%.
Ejemplo 98: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(piperidin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 98)
R/ = 0,17 (MeOH/CH2Cl2 = 3/7); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,93-4,80 (m, 1H), 3,43 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57-2,44 (m, 1H), 2,36 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 1H); ESIMS(+), m/z395,2 [M H]+. HPLC 94%
Ejemplo 99: Preparación de N-acetox/-4-((2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 99)
R/ = 0,52 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HHNMR (200 MHz, DMSO-d6) 812,29 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69-7,58 (m, 1H), 7,36-7,17 (m, 9H), 5,41 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z456,2 [M - H]-. HPLC 96%.
Ejemplo 100: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 100)
R/ = 0,36 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6) 811,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,05 (dd, J= 7,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,73-7,62 (m, 3H), 7,61-7,50 (m, 4H), 7,30-7,18 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z506,2 [M Na]+. HPLC 98%.
Ejemplo 101: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluorometoxi)bencilo)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 101)
Rf = 0,45 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-da ) 511,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,35-7,27 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 5,25 (s, 2H); ESIMS(+), m/z508,1 [M Na]+. HPLC 99%
Ejemplo 102: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 102)
Rf = 0,41 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,71-7,59 (m, 5H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 4H), 5,36 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z482,2 [M - H]-; HPLC 95 %.
Ejemplo 103: Preparación de W-acefox/-4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 103)
Rf = 0,54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 512,28 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z524,2 [M - H]-. HPLC 97%.
Ejemplo 104: Preparación de 3-(1-(4-(hidroxicarbamoil)bencilo)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolina-3(4H)-il)-1,1-dimetilpiperidin-1-io (compuesto 104)
Rf= 0,11 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 59,06 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,44-5,33 (m, 3H), 4,08 (t, 12,1, 1H). 3,61-3,55 (m, 2H), 3,36-3,25 (m, 7H), 2,59-2,51 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 2H); ESIMS(+), m/z423,3 [M+H]+. HPLC 94, 1%.
Ejemplo 105: Preparación de 4-((3-(1-etilpiperidin-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 105)
Rf= 0,14 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,17 (brs, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,04-4,94 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,45-2,29 (m ,3H), 1,85 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESIMS(+), m/z423,2 [M H]+. HPLC 99%.
Ejemplo 106: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(4-(2-hidroxietoxi)fenetilo)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 106)
Rf = 0,30 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,21 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,94 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,68 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z474,3 [M - H]-. HPLC 100%.
Ejemplo 107: Preparación de 1-((4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamido)oxi)-3-metil-1-oxobutan-2-aminio (compuesto 107)
Rf= 0,43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,97 (s, 1H), 8,78 (s, 3H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,29-4,22 (m, 3H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H); HPLC 100%
Ejemplo 108: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxi-3-metoxibenzamida (compuesto 108)
Rf= 0,43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,22 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31-7,19 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z444,3 [M - H]-. HPLC 100%
Ejemplo 109: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxi-2-metilbenzamida (compuesto 109)
Rf= 0,32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 510,80 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,28-7,17 (m, 4H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H); ESIMS(-), m/z496,1 [M - H]-. HPLC 98%
Ejemplo 110: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-2-fluoro-N-hidroxibenzamida (compuesto 110)
Rf= 0,48 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 510,96 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31-7,19 (m, 8H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z432,1 [M - H]-. HPLC 99%.
Ejemplo 111: Preparación de 4-((3-(3,4-dihidroxifenetM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 111)
Rf= 0,12 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,7 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z446,1 [M - H]-. HPLC 99%.
Ejemplo 112: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxiciclohexanocarboxamida (compuesto 112)
Rf= 0,31 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 510,36 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,91 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,71-1,55 (m, 5H), 1,32-1,20 (m, 2H), 1,08-0,95 (m, 2H); ESIMS(+), m/z490,3 [M H]+. HPLC 96%
Ejemplo 113: Preparación de 4-((2-clorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 113)
Rf= 0,38 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,15 (saturación, 1H), 9,08 (saturación, 1H), 8,10 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 3H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,43-7,29 (m, 4H), 5,52-5,37 (m, 2H); ESIMS(+), m/z422,1 [M+H]+. HPLC 95%.
Ejemplo 114: Preparación de 4-((3-(3-fluorofenM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metM)-N-hidroxibenzamida (compuesto 114)
Rf= 0,54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,23 (saturación, 1H), 9,10 (saturación, 1H), 8,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76-7,63 (m, 3H), 7,58-7,51 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, 4H), 5,40 (s, 2H); ESIMS(+), m/z406,1 [M H]+. HPLC 94%.
Ejemplo 115: Preparación de W-acefox/-4-((3-(2-fluorofenM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 115)
Rf= 0,47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 512,30 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 3H), 5,57-5,40 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z446,0 [M - H]-. HPLC 97%.
Ejemplo 116: Preparación de 1-((4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazoNn-1(2H)-il)metil)benzamido)oxi)-3-metil-1-oxobutan-2-aminio trifluoroacetato (compuesto 116)
Rf= 0,26 (MeOH/DCM = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,79 (br s, 1H), 8,59 (br s, 3H), 8,07 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (ddd, J = 8,0 Hz, 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 9H), 5,42 (s, 2H), 4,30 (br d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 8,0 Hz, 6,8 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H), 2,25-2,30 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 117: Preparación de 4-((3-ciclopropil-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 117)
Rf= 0,36 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,99 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,74-2,70 (m, 1H), 1,03-0,98 (m, 2H), 0,76-0,72 (m, 2H); ESIMS(+), m/z= 352 [M H]+; HPLC 98%.
Ejemplo 118: Preparación de 4-((3-(ciclopropilmetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 118)
Rf= 0,45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8,04 (dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 4H), 5,38 (s, 2H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22-1,17 (m, 1H), 0,42-0,34 (m, 4H); ESIMS(+), m/z= 366 [M H]+; HPLC 98%.
Ejemplo 119: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(4-(2-(piperidina-1-il)etoxi)fenetilo)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 119)
Rf= 0,20 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,28-7,20 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,38 (br s, 2H), 4,17 (dd, J = 8,0 Hz, 7,2 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 6,0 Hz, 5,6 Hz, 2H), 2,40 (br s, 4H), 1,49-1,44 (m, 4H), 1,35 (br d, J = 5,2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z= 543 [M H]+; HPLC 96%.
Ejemplo 120: Preparación de W-ft/drox/-4-((6-(2-metoxietoxi)-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 120)
Rf 0,34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,10 (saturación, 1H), 9,03 (saturación, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31-7,13 (m, 9H), 5,35 (br s, 2H), 4,22 (dd, J = 8,4 Hz, 6,4 Hz, 2H), 4,12 (br d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,64 (br d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 121: Preparación de 6-((2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxinicotinamida (compuesto 121)
Rf 0,37 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,3 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H), 8,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62-7,47 (m, 5H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 7,6 Hz, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 8,0 Hz, 6,8 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 7,6 Hz, 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 122:Preparación de 4-((3-(2-fluorociclopentilo)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 122)
Rf 0,42 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,16 (saturación, 1H), 9,02 (saturación, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 5,56-5,32 (m, 4H), 2,27-2,15 (m, 1H), 1,98-1,72 (m, 5H); ESIMS(-), m/z= 396 [M - H]-.
Ejemplo 123: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(2-morfolinoetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 123)
Rf 0,32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8,06 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,13 (dd, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz, 2H), 3,52-3,49 (m, 4H), 2,56 (dd, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz, 2H), 2,43 (br s, 4H); ESIMS(+), m/z= 425 [M H]+
Ejemplo 124: Preparación de 4-((3-(2,4-difluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 124)
Rf 0,40 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,18 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77-7,64 (m, 4H), 7,49-7,21 (m, 6H), 5,46 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 16,8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z= 446 [M Na]+
Ejemplo 125: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(piridin-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 125)
Rf 0,28 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,18 (saturación, 1H), 10,33 (saturación, 1H), 9,04 (saturación, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,69-7,28 (m, 9H), 5,39 (saturación, 2H).
Ejemplo 126: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 126)
Rf 0,35 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8,06 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 5H), 7,37-7,27 (m, 4H), 5,47 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 16,8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z= 456 [M H]+; HPLC 94%.
Ejemplo 127: Preparación de 4-((3-(2-(tert-butil)fenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 127)
Rf 0,37 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,17 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,24 (m, 7H), 5,46 (d, J =16,8 Hz, 1H), 5,37 (d, J =17,2 Hz, 1H), 1,18 (s, 9H); ESIMS(+), m/z= 444 [M+H]+; HPLC 98%
Ejemplo 128: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(morfolinetil)fenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 128)
Rf 0,28 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,19 (saturación, 1H), 9,03 (saturación, 1H), 8,07 (saturación, 1H), 7,79-7,61 (m, 3H), 7,43-7,27 (m, 8H), 5,40 (s.b., 2H), 3,59 (s.b., 8H), 2,42 (s.b., 2H); ESIMS(+), m/z= 487 [M H]+; HPLC 97%.
Ejemplo 129: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-(3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 129)
Rf= 0,34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-da) d 11,15 (saturación, 1H), 9,01 (saturación, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 5H), 5,38 (s.b., 2H), 4,38­ 4,31 (m, 4H); ESIMS(+), m/z= 500 [M H]+; HPLC 99%.
Ejemplo 130: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(2-fenMpropM)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 130)
Rf= 0,22 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,15 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 9H), 5,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 3,35-3,29 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z= 430 [M H]+; HPLC 98%.
Ejemplo 131: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(morfolinetil)fenetM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazoMn-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 131)
Rf= 0,32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,17 (s, 1H), 10,12 (sb, 1H), 9,02 (sb, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33-7,19 (m, 6H), 5,37 (s, 2H), 4,25-4,17 (m, 4H), 3,86 (saturación, 2H), 3,59 (saturación, 2H), 3,05 (saturación, 4H), 2,94 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z= 515 [M H]+; HPLC 96%.
Ejemplo 132: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenetilo)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 132)
Rf= 0,14 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,14 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,11 (m, 6H), 5,35 (br s, 2H), 4,17 (dd, J = 8,0 Hz, 7,6 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,88 (dd, J = 8,0 Hz, 7,6 Hz, 2H), 2,24 (br s, 4H), 1,42-1,40 (m, 4H), 1,32 (br s, 2H); ESIMS(+), m/z= 513 [M H]+; HPLC 100%.
Ejemplo 133: Preparación de W-ft/drox/-4-((3-(4-nitrofenetM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida (compuesto 133)
Rf= 0,38 (MeOH / CH2Ch= 1:10); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,2 (s, 1 H) 9,05 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8.07 (dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,36-7,69 (m, 3 H), 7,55 (d,J = 8,7 Hz, 2 H), 7,22-7,31 (m, 4 H), 5,38 (s, 2 H), 4,29 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,11 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); ESIMS(+) m/z 483 [M Na]+; HPLC 99%.
Ejemplo 134: Preparación de 4-((4-aminofenetM)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 134)
Rf= 0,2 (MeOH / CHCI3 = 1:10); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 611,17 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,62-7,71 (m, 3 H), 7,21-7,32 (m, 4 H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 4,14 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 7,8 Hz, 2 H),; ESIMS(+) m/z 431 [M H]+; HPLC 94%.
Ejemplo 135: Preparación del ácido 4-(2-(4-(hidroxicarbamoil)bencilo)-2,4-dioxo-1,2-dihidroquinazolin-3(4H)-il)benzoico (compuesto 135)
Rf= 0,01 (MeOH / CH2Ch= 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 512,67 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,70-7,65 (m, 3 H), 7,22-7,39 (m, 6 H), 5,40 (s, 2 H), 4,26 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2 H),; ESIMS(+) m/z 460 [M H]+; HPLC 95%.
Ejemplo 136: Preparación de 4-((4-cloro-2,6-dimetilfenilo)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 136)
Rf= 0,5 (MeOH / CH2Ch= 1:10); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,17 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,13 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,72-7,78 (m, 3 H), 7,34-7,43 (m, 6 H), 5,47 (s, 2 H), 2,06 (s, 6 H); ESIMS(+) m/z 450 [M H]+; HPLC 97%.
Ejemplo 137: Preparación de 4-((4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 137)
Rf= 0,37 (MeOH/DCM = 1/10); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,17 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,13 (dd, J= 7,9 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,72-7,78 (m, 3 H), 7,47 (s, 2 H), 7,33-7,43 (m, 4 H), 5,47 (s, 2 H), 2,06 (s, 6 H); ESIMS(+) m/z 494 [M H]+; HPLC 100%.
Ejemplo 138: Preparación de 4-((3-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 138)
Rf= 0,23 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 611,20 (s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30-7,19 (m, 4H), 7,13 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,37-4,29 (m, 4H); ESIMS(+) m/z406 [M H]+. HPLC 97%.
Ejemplo 139: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (compuesto 139)
Rf= 0,47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 8 11,31 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,24-7,18 (m, 4H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,20 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,7 Hz, 2H); ESIMS(+) m/z456 [M H]+. HPLC 99%.
Ejemplo 140: Preparación de W-ft/drox/-4-((7-metoxi-2,4-dioxo-3-(3-(trifluorometil)fenetil)-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)-2-metilbenzamida (compuesto 140)
Rf= 0,29 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,79 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H); ESIMS(+) m/z528 [M H]+; HPLC 100%.
Ejemplo 141: Preparación de 4-((2,4-dioxo-3-(4-fenilbutil)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 141)
Rf= 0,61 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,19 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,57-7,75 (m, 3H), 7,07-7,39 (m, 9H), 5,39 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49-1,72 (m, 4H); ESIMS (+) m/z 444 [M H]+; HPLC 98,6%.
Ejemplo 142: Preparación de 4-((3-alil-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 142)
Rf= 0,45 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,19 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,75 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20-7,32 (m, 2H), 5,84-6,0 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,06-5,22 (m, 2H), 4,6 (d, J = 5,2 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 444 [M H]+. HPLC 99%.
Ejemplo 143: Preparación de 4-((3-(ciclohex-1-en-1-il)etil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 143)
Rf= 0,49 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,2 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,55-7,73 (m, 3H), 7,14-7,38 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,8 (s, 2H), 1,33-1,56 (m, 4H); ESIMS (+) m/z 420 [M H]+. HPLC 99%.
Ejemplo 144: Preparación de(E)-4-((3-cinamilo-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 144)
Rf= 0,71 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,18 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,74 (m, 3H), 7,34-7,49 (m, 4H), 7,14-7,34 (m, 5H), 6,52-6,65 (m, 1H), 6,32-6,46 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 428 [M H]+. HPLC 95%.
Ejemplo 145: Preparación de 4-((3-(2-(1,2-dihidroxiciclohexil)etil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 145)
Rf= 0,09 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,16 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,56-7,77 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17-7,31 (m, 2H), 5,4 (s, 2H), 4,0-4,24 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,23 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 1,88-2,0 (m, 1H), 1,6-1,84 (m, 2H), 1,38-1,6 (m, 4H), 1,08-71,38 (m, 3H); ESIMS (+) m/z 454 [M H]+. HPLC 99%.
Ejemplo 146: Preparación de 4-((8-cloro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 146)
Rf= 0,44 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,2 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,1 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,61-7,81 (m, 3H), 7,11-7,37 (m, 8H), 5,5 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 450 [M H]+. HPLC 99%.
Ejemplo 147: Preparación de 4-((3-(2-fluoro-2-feniletil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 147)
Rf= 0,56 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,18 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,57-7,79 (m, 3H), 7,20-7,55 (m, 9H), 5,87 (ddd, J = 54,5, 8,7, 3,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,71 (ddd, J = 17,1, 12,4, 8,9 Hz, 1H), 4,21 4,71 (ddd, J = 31,8, 13,9, 3,5 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z [M H]+ 434. HPLC 95%.
Ejemplo 148. Ensayo enzimático: Se determinaron los valores IC50 de los compuestos mencionados frente a las HDAC. Las HDAC 1 a 11 pueden ensayarse mediante el uso de un sustrato peptídico marcado con AMC acetilado. El sustrato 1, un péptido fluorogénico a partir de los residuos 379-382 de p53 (RHKKAc) se utiliza para todas las HDAC 1 a 11, excepto para la HDAC8, que tiene un sustrato II (RHKAcKAc), un péptido diacílico fluorogénico a partir de los residuos 379-382 de p53.Los compuestos se ensayaron en el modo de 10 dosis de IC50 por duplicado con dilución en serie de 3 veces a partir de 10 pM.
HDAC1 humana (número de acceso del GenBank NM_004964): Longitud completa con etiqueta GST C-terminal, MW = 79,9 kDa. HDAC2 humana (número de acceso del GenBank Q92769): Longitud completa con etiqueta His C-terminal, MW = 60 kDa. HDAC3/NcoR2 humano (número de acceso del GenBank NM_003883 para Hd Ac 3, número de acceso del GenBank NM_006312 para NcoR2): Complejo de HDAC3 humana, longitud completa con etiqueta His C-terminal, MW = 49,7 kDa, y NCOR2 humana, etiqueta g St N-terminal, MW = 39 kDa. HDAC6 humana (número de acceso del GenBank BC069243): Longitud completa con etiqueta GST N-terminal, MW = 159 kDa. HDAC8 humana (número de acceso del GenBank NM018486): Longitud completa, MW=42 kDa, expresada en un sistema de expresión de E. coli. HDAC10 humana (número de acceso del GenBank NM_032019): Aminoácidos 1-631 con etiqueta GST N-terminal, MW = 96 kDa. HdAc 11 humana (número de acceso del GenBank NM_BC009676) con etiqueta GST N-terminal, MW = 66 kDa, expresada en un sistema de expresión de baculovirus. El inhibidor de control para la HDAC es la tricostatina A (TSA): Biomol Cat núm. GR309.
HDAC1 humana, HDAC2 humana, HDAC3/NcoR2 humana, HDAC6 humana, HDAC10 humana y HDAC11 humana se expresaron por medio de un sistema de expresión de baculovirus en células Sf9.
Condición de reacción: Tampón de ensayo: 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 1 mM MgCh, Antes de usar, añadir 1 mg/mL de BSA. HDAC1: 75 nM; HDAC2: 5 nM; HDAC3: 2,3 nM; HDAC6: 13 nM; HDAC8: 119 nM; HDAC10: 781 nM; HDAC11: 781 nM. 50 pM de sustrato HDAC. 1% de DMSO final. Incubación durante 2 horas a 30°C.
Ensayo enzimático HDAC. Estos compuestos tuvieron efectos inhibidores sobre las histonas deacetilasas humanas (HDAC) 1, 2, 3, 6, 8,10 y 11.
Debido a que estos compuestos mostraron inhibiciones selectivas sobre HDAC6, los inhibidores selectivos de HDAC6 pueden ser utilizados para tratar la autoinmunidad, el cáncer y muchas enfermedades neurodegenerativas. (S. Minucci et al., Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 38-51 L. Wang et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 969-81 J.P. Dompierre et al., J. Neurosci. 2007, 27, 3571-83y A.G. Kazantsev et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 854-68.)
Materiales
Todas las líneas celulares fueron adquiridas del BCRC (Bioresource Collection and Research Center, Taiwan) U87MG (BCRC 60360), HepG2 (BCRC 60025), A549 (BCRC 60074), PANC1 (BCRC 60284), A375 (BCRC 60039), LNCaP (BCRC 60088), 22Rv1 (BCRC 60545), FHs173we (BCRC 60229) y Vero (BCRC 60013).
Las tablas 1 y 2 ilustran las actividades de inhibición de HDAC de los compuestos de acuerdo con la invención.
Tabla 1
Figure imgf000032_0001
Tricostatina A 7 175 1 12
Figure imgf000033_0002
Todos los compuestos se probaron en modo de 10 dosis de IC50 con una dilución en serie de 3 veces. ND significa "no determinado"
Tabla 2
Figure imgf000033_0001
Todos los compuestos se probaron en modo de 10 dosis de IC50 con una dilución en serie de
3 veces.
Ejemplo 149. Ensayo de proliferación celular -- MTT: Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 5*103 células por pocillo y se dejaron fijar durante 24 h antes del tratamiento con el compuesto. Se añadieron al medio de cultivo una serie de diluciones de los compuestos de prueba, SAHA y Tubastatin A, de modo que la concentración final de DMSO fuera del 0,1 % en todas las reacciones. Al final del periodo de tratamiento, 72 h, se añadieron a cada pocillo 20 pl (5 mg/mL) del reactivo 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difinil- bromuro de tetrazolio (MTT). Tras 4 h de incubación a 37 °C, se aspiró el sobrenadante y los cristales de formazán se disolvieron en 100 pl de DMSO a 37 °C durante 10 minutos con agitación suave. La absorbancia se midió a 570 nm mediante el uso del lector de microplacas de Molecular Devices. Los resultados se presentaron como media ± error estándar (SEM) de al menos tres experimentos independientes. Los valores IC50 se calcularon a partir de los valores de viabilidad relativa y las concentraciones por medio de un análisis de regresión. Las tablas 3 y 4 muestran la citotoxicidad de los inhibidores de la HDAC contra líneas celulares cancerosas y líneas celulares humanas normales.
Tabla 3
Figure imgf000033_0003
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Tabla 4
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Modelo de ratones desnudos xenografiados de línea celular de cáncer de próstata. Se utilizaron 45 ratones desnudos macho (BALB/cAnN.Cg-Foxnlnu/CrlNarl, de 4 a 6 semanas de edad). Los ratones fueron inyectados por vía subcutánea en el flanco izquierdo con 1 *106 carcinomas prostéticos humanos LNCaP en PBS a través de una aguja 25G de 1 cm de longitud. Cuando los xenoinjertos de LNCaP alcanzaron un volumen medio de 150 mm3, los animales fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de cinco ratones. Los compuestos se prepararon en PBS diariamente en fresco y se inyectaron i.p. (10 mL/kg de peso corporal). Los tamaños de los tumores se midieron por medio de dos diámetros perpendiculares (longitud y anchura) y los volúmenes tumorales (mm3) se determinaron mediante la fórmula longitud * anchura2 * 1/2. Se determinó el peso corporal de los ratones como indicador de la tolerabilidad en los mismos días. El TGI se calculó según la fórmula [1 -(T -T0)/(C - C0)] * 100, donde T y T0 son los volúmenes tumorales medios en el día 30 y en el día 1, respectivamente, para el grupo experimental, y C y C0 son los del grupo de control con vehículo. Tras 14 o 30 días de tratamiento, los animales fueron sacrificados el día 30 por dislocación cervical. Las muestras tumorales se recogieron de los animales y se fijaron en paraformaldehído al 4% y se pesaron. Los estudios con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices.
Modelo de xenoinjerto singénico LL/2.Modelo de xenoinjerto singénico LL/2. Los ratones B6 de 7 semanas de edad fueron inyectados s.c. con 100 pl de suspensiones celulares de LL/2, equivalentes a 5 *106 células. El paclitaxel se trató por medio de una inyección i.p . de 10 mg/kg una vez al día durante cinco días. AJ20064 se administró por vía oral a razón de 20 mg/kg, 40 mg/kg y 80 mg/kg una vez al día durante 21 días consecutivos. Los volúmenes tumorales se midieron dos veces por semana durante todo el experimento y la inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se evaluó al final del tercer ciclo de la terapia
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*: H puede ser sustituido. **:A menos que se mencione, el grupo B estaba 1,4 disustituido.
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que
R es metilo, 2-Me-CaH4, -CH2Ph, -CaHs, -CH2CH2C6H5, (C^^CaHs, -CH2CH2-(4-F-CaH4), -CH2CH2-(2-OMe-C6H4) -CH2CH2-(2-OH-CaH4), -CH2CH2-(2-tiofeno), 2-F-C6H4, 3-F-CaH4, 4-F-CaH4, 2-Cl-CaH4, 4-Cl-CaH4, -CH2CH2-(2-F-CaH4), -CH2CH2-(3-F-CaH4), -CH2CH2-(4-F-CaH4), -CH2CH2-(4-Cl-CaH4), -CH2CH2OH, -CH2CH2OH-C6H5, -CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6Ha), -CH2CH2-(4-NHMe-CaH4), -CH2CH2-(4-morfolina-CaH4), -OCH2C6H5, 4-OH-C6H4, -CH2CH2-(4-OH-CaH4), 4-OMe-CaH4, 2-OMe-CaH4, CH2CH2-(3-OMe-CaH4), -CH2CH2-(4-OMe-CaH4), 2-NO2-C6H4, ciclopropilo-C6H5, -CH2-(4-CFa-CaH4), -CH2CH2-(4-CF3-CaH4), 2-F-3-CF3-C6H3, 2-F-5-CF3-C6H3, 2,4,5-tri-F-C3H2, -CH2CHCF3, -CH2CF3, -CH2CH2OMe, 2-CF3-C6H4, - CH2-(2-CF3-C3H4), -CH2CH2-(2-CF3-C3H4), -CH2-(3-CF3-C3H4), -CH2CH2-(3-CF3-C3H4), 2,4-di-F-C3H3, -CH2CH2-(2-Br-C3H4) CH2CH2-(4-Br-C3H4), 2-t-Bu-C3H4, 2,6-di-iso-proil-C3H3, 2-etil-C3H4, 2-Me-3-CF3-C3H3, -CH2CH2-(6-(1,3-benzodioxole)) - CH2CH2-(3,4-diOMe-C6H3), 2,6-di-Me-C6H3, 2-metil-C6H4, ciclopropilo, ciclohexilo, 3-CF3-C6H4, 3,3-di-F-ciclobutailo, 2-OCF3-C6H4, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, -CH2CH2-(2-piridina), -CH2CH-(3-piridina), -CH2CH2-(4-piridina), CH2-(2-OCF3-C6H4), 3-piperidina, 3-(N,N-di-Me-piperidinio), 3-(N-Et-piperidina), -CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4), -CH2CH2-(3,4-di-OH-C6H3), -CH2-ciclopropilo, 2-F-ciclopentilo, -CH2CH2-N -morfolina), 4-CH2-(N-morfolina)-C6H4, CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4), propil-2-C6H5, CH2CH2-(4-CH2-(N-morfolina)-C6H4), 4-(N-metil-piperídina), -CH2CH2-(4-CH2-(N-piperidina)-C6H4), -CH2CH2-(4-OCH2CH2-N-piperidina-C6H4), CH2CH2-(4-NO2-C6H4), -CH2CH2-(4-NH2-C6H4), -CH2CH2-(4-COOH-C6H4), (4-Cl-2,6-di-Me-C6H2), (4-Br-2,6-di-Me-C6H2), -CH2CH2-(N-imidazol), -CH2CH2, - CH2CH2-(ciclohexeno), CH2CHC6H5, CH2CH2-(1,2-OH-ciclohexano), CH2CHFC6H5, 2-hidroxifenilo o 3-fenilpropilo;
la fracción heterocíclica
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está opcionalmente sustituida con uno o más Ra o Rb, o Ra y Rb, y se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000085_0003
en el que Ray Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, (C1-C6)alquilo, (C6-C18)arilo, (C3-C18)heteroarilo, (C3-C6)cicloalquilo, (C1-C6)alcoxi, (C1-C6)alcoxi(C1-C6)alcoxi, ariloxi, hidroxilo, -NO2, -CN, -CF3 y-CH2CF3;
la fracción
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se selecciona del grupo que consiste en
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en el que Rc esta opcionalmente presente y es hidrogeno, halógeno, (Ci-C6)alquilo, o (Ci-C6)alcoxilo;
Y está ausente o se selecciona del grupo formado por -CH2-, -CF2-, -CFH-, - c H=CH-, y -CH2CH2- ; y
Z es -OH, -O-C(=O)-CH3, -O-Valina, -O-Sal de clorhidrato de valina, -O-Sal de ácido trifluoroacético de valina, o -O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2 clorhidrato o sal de ácido trifluoroacético.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que la fracción
Figure imgf000086_0003
es C6H4, 3-F-C6H3, 2-F-C6H3 o CaH8.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -OH, -F, Cl, -CF3, -CN, Me, -OMe, -OcH2CH2OMe, o ciclopropilo.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R es metilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-hidroxifenilo)etilo, , 2-(4-fluorofenilo)etilo, 2-tiofeniletilo, 3-fenilpropilo o 2-(4-metoxifenilo)etilo.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 2-(4-hidroxifenilo)etilo, 3-fenilpropilo o 2-(4-metoxifenilo)etilo.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3-fentil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-W-hidroxibenzamida,
4-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fentil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-W-hidroxibenzamida,
2- (4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)fenil)-2,2-difluoro-A/-hidroxiacetamida,
('£)-3-(4-((7-fluoro-2,4-dioxo-3 -fenetil-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)fenil)-A/-hidroxiacrilamida,
W-hidroxi-4-((7-metoxi-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida,
W-hidroxi-4-((7-hidroxi-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
3- ((2,4-dioxo-3-fenetil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
3-((7-ciano-2,4-dioxo-3-fentil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-W-hidroxibenzamida,
4- ((7-cloro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((6-cloro-2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((7-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((3-bencil-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetilo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-1(2H)-il)metilo)-W-hidroxibenzamida,
4-((2,4-dioxo-3-fenetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-W-hidroxibenzamida,
4-((4-fluorofenetil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-A/-hidroxibenzamida,
W-hidroxi-4-((3-(2-metoxifenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)benzamida,
2-(4-((2,4-dioxo-3-fentil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)fenil)-W-hidroxiacetamida,
4-((6-fluoro-2,4-dioxo-3-fentil-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)-W-hidroxibenzamida,
W-hidroxi-4-((3-(2-hidroxifenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidroquinazolina-1(2H)-il)metil)benzamida,
2-(4-((2,4-di oxo-3 -fenet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-3-fluorofeml)-W-h¡drox¡acetam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡lo-3,4-d¡h¡drot¡eno[2,3-d]p¡nm¡d¡na-1(2H)-¡l)met¡lo)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((7-met¡l-2,4-d¡oxo-3-fent¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
2-(4-((7-dano-2,4-d¡oxo-3-fenet¡lo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)feml)-A/-h¡drox¡acetam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(t¡ofeno-2-¡l)et¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡t¡ofeno-2-carboxam¡da,
4-((3-fluorofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((7-ddoprop¡l-2,4-d¡oxo-3-fent¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-(3-doro-4-metox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, W-h¡drox¡-4-((3-(4-(met¡lammo)fenet¡lo)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da, W-h¡drox¡-4-((3-(4-morfolmofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqumazol¡n-1(2H)-¡l)benzam¡da,
4- ((benzox¡)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
5- ((2,4-d¡oxo-3-fenet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡t¡ofeno-2-carboxam¡da, W-h¡drox¡-4-((3-(4-metox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(4-h¡drox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-feml-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
W-d/drox/-4-((3-(4-metox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)benzam¡da,
4-((4-dorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((4-fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-d/drox/-4-((3-(2-metox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)benzam¡da,
(E)-3-(4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da,
(E)-3-(4-((4-dorofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da,
(E)-3-(4-((4-fluorofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da,
(E)-W-h¡drox¡-3-(4-((4-metox¡fenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)feml)acrilam¡da, (E)-W-h¡drox¡-3-(4-((4-h¡drox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)feml)acrilam¡da, (E)-3-(4-((4-dorofenet¡l)-7-fluoro-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da, (E)-3-(4-((7-fluoro-3-(4-fluorofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-l(2É)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da, (E)-3-(4-((7-fluoro-3-(4-metox¡fenet¡lo)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)feml)-W-h¡drox¡acr¡lam¡da, o una sal de la m¡sma.
(E)-3-(4-((7-fluoro-3-(4-h¡drox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqumazol¡n-1(2H)-¡l)feml)-A/-h¡drox¡acrilam¡da, (E)-3-(4-((7-doro-2,4-d¡oxo-3-fenet¡lo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acnlam¡da, (E)-3-(4-((7-doro-3-(4-h¡drox¡fenet¡lo)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da, (E)-3-(4-((2,4-d¡oxo-3-feml-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da,
(E)-W-h¡drox¡-3-(4-((4-metox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)feml)acrilam¡da, (E)-W-h¡drox¡-3-(4-((4-h¡drox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-l(2H)-¡l)met¡l)feml)acrilam¡da, 4-((2-fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(2-mtrofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(2-femlddoprop¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(2-h¡drox¡et¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(2-h¡drox¡-2-femlet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da, 4-((7-fluoro-3-(2-fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da, 4-((7-doro-3-(2-fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-(4-(trifluoromet¡l)bendlo)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-l(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-(4-(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-feml-7-(trifluoromet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-(2,4,5-tnfluorofen¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2-fluorofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3 -(3,3,3 -tnfluoroprop¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3 -(2,2,2-tnfluoroet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((8-fluoro-2,4-d¡oxo-3-fent¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(p¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2É)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3 -(2-(p¡r¡d¡n-3 -¡l)et¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2É)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3 -(2-fluoro-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqumazol¡n-l(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(p¡nd¡n-4-¡l)et¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(2-metox¡et¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3 -(3 -(trifluoromet¡l)bendlo)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2-bromofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(trifluoromet¡l)bendlo)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da, (E)-3-(4-((2,4-d¡oxo-3 -(3 -(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da, 4-((3-(2,6-d¡¡soprop¡lfeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2-et¡lfeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
(E)-3-(4-((3 -(2-fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)feml)-W-h¡drox¡acrilam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(2-met¡l-3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da, W-h¡drox¡-4-((3-(3-metox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)benzam¡da,
4-((3-(2-(benzo/d][1,3]d¡oxol-5-¡l)et¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((3-(3,4-d¡metox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((6-fluoro-7-h¡drox¡-2,4-d¡oxo-3-(3-(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3 -(4-bromofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-(2,6-d¡met¡lfeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(trifluorometox¡)feml)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(o-tol¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-c¡dohex¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(1-met¡lp¡pend¡na-4-¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(p¡rid¡na-4-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3 -(3 -(trifluoromet¡l)feml)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(p¡nd¡na-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3 -(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(p¡pend¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-acetox¡-4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡lo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3 -(3 -(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqumazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(trifluorometox¡)bendlo)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3 -(2-(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-acetox¡-4-((2,4-d¡oxo-3-(3-(trifluoromet¡l)feml)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
3- (1-(h¡drox¡carbamo¡l)bendlo)-2,4-d¡oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nazol¡na-3(4H)-¡l)-1,1-d¡met¡lp¡perid¡na-1-¡o, 4- ((3-(1-et¡lp¡pend¡na-3-¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-N-h¡drox¡benzam¡da,
W-d/drox/-4-((3-(4-(2-h¡drox¡etox¡)fenet¡lo)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡lo)benzam¡da, 1-((4-((2,4-d¡oxo-3-(3-(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqumazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡do)ox¡)-3-met¡M-oxobutan-2-am¡n¡o cloruro,
4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡-3-metox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡lo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡-2-met¡lbenzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡lo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-2-fluoro-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-(3,4-d¡h¡drox¡feml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3 -(3 -(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡c¡clohexanecarboxam¡da,
4-((2-dorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-acetox¡-4-((3-(2-fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da, 1-((4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡do)ox¡)-3-met¡M-oxobutan-2-am¡mo tnfluoroacetato, 4-((3-ddoprop¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((ddoprop¡lmet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-l(2H)-¡l)met¡l)-N-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(4-(2-(p¡pend¡n-1-¡l)etox¡)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, W-h¡drox¡-4-((6-(2-metox¡etox¡)-2,4-d¡oxo-3-fent¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
6-((2,4-d¡oxo-3-(3-(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡mcot¡nam¡da,
4-((3-(2-fluoroddopent¡lo)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-N-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(2-morfol¡noet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((3 -(2,4-d¡fluorofeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(p¡rid¡na-2-¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(trifluoromet¡l)feml)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-(2-(tert-but¡l)fen¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(morfol¡net¡l)fen¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(2-(3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da, 4-((2,4-d¡oxo-3-(2-femlprop¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((3-(morfol¡net¡l)fenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqumazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(4-(p¡per¡d¡n- 1-¡lmet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da, W-h¡drox¡-4-((3-(4-mtrofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benzam¡da,
4-((4-am¡nofenet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
ác¡do 4-(2-(4-(h¡drox¡carbamo¡l)bendlo)-2,4-d¡oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nazol¡na-3(4H)-¡l)benzo¡co,
4-((4-doro-2,6-d¡met¡lfemlo)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((4-bromo-2,6-d¡met¡lfeml)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-(2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)et¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-fenet¡l-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-3-fluoro-N-h¡drox¡benzam¡da,
W-h¡drox¡-4-((7-metox¡-2,4-d¡oxo-3-(3-(trifluoromet¡l)fenet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-2-met¡lbenzam¡da,
4-((2,4-d¡oxo-3-(4-femlbut¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((3-al¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-W-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-(ddohex-1-en-1-¡l)et¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
('E)-4-((3-dnam¡lo-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da,
4-((3-(2-(1,2-d¡h¡drox¡ddohex¡l)et¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, 4-((8-doro-2,4-d¡oxo-3-fenet¡lo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da, y
4-((2-fluoro-2-femlet¡l)-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡droqu¡nazol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)-A/-h¡drox¡benzam¡da.
7. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1, 4-6, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1,4-6 para su uso en el tratamiento de un tumor en un individuo que lo necesite.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 8, en el que el tumor se selecciona del grupo que consiste en glioma, carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular, tumor de colon, tumor de mama, tumor de próstata, linfoma y tumor cutáneo.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 9, en el que el tumor cutáneo son melanomas o carcinomas basales.
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-6 para su uso en el tratamiento del glioma, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón de células grandes, el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de estómago, el cáncer de hígado, el adenocarcinoma de ovario, el carcinoma de páncreas, el carcinoma de próstata, la leucemia promilocítica, la leucemia mielocítica crónica o la leucemia linfocítica aguda en un individuo que lo necesite.
12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
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13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de un tumor en un individuo que lo necesite.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 13, en el que el tumor se selecciona del grupo que consiste en glioma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células grandes, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, adenocarcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia promilocítica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica aguda y tumor cutáneo.
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