ES2509615T3 - Derivados de naftaleno carboxamida como inhibidores de proteína cinasa e histona desacetilasa, procedimientos de preparación y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** incluyendo su forma libre, forma de sal, estereoisómero, enantiómero, diastereómero o hidrato, en la que Z es CH o N; R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi o trifluorometilo; R4 es**Fórmula** X es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R5 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometilo.
Description
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parte del citoplasma distinta de los orgánulos citoplásmicos y el citoesqueleto.
La glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3) es una serina-treonina proteína cinasa compuesta por isoformas α y β que son codificadas cada una por distintos genes. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de una serie de proteínas reguladoras. GSK-3 se ha implicado en diversas enfermedades incluyendo la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia de cardiomiocitos (Haq, y col., 2000, J. Cell Biol., 151: 117).
Aurora-2 es una serina-treonina proteína cinasa que se ha implicado en el cáncer humano, tal como el cáncer de colon, cáncer de mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta cinasa está implicada en la fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. De forma específica, Aurora-2 puede desempeñar una función en la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La alteración de la regulación del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anomalías. En tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que la proteína Aurora-2 está sobreexpresada (Schumacher, y col., 1998, J. Cell Biol., 143: 1635-1646; Kimura y col., 1997,
J. Biol. Chem., 272: 13766-13771).
Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son unas serina-treonina proteína cinasas que regulan la división celular en mamíferos. Hasta la fecha, se han identificado nueve subunidades de cinasa (CDK 1-9). Cada cinasa se asocia con una pareja reguladora específica y juntos constituyen el resto catalítico activo. La proliferación no controlada es una marca característica de células cancerosas, y la alteración de la regulación de la función de CDK se produce con mucha frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. CDK2 y CDK4 son de particular interés puesto que la regulación de sus actividades frecuentemente está alterada en una amplia diversidad de cánceres humanos.
La cinasa Raf, un efector corriente abajo de la oncoproteína ras, es un mediador clave de las vías de señalizacióntransducción desde la superficie celular al núcleo celular. La inhibición de la cinasa raf se ha relacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia y col., 1996, Nat. Med.,
2: 668-675).
Otras serina-treonina proteína cinasas incluyen las proteína cinasas A, B y C. Estas cinasas, conocidas como PKA, PKB y PKC, desempeñan funciones clave en las vías de transducción de señal.
Se han realizado muchos intentos por identificar pequeñas moléculas que actúen como inhibidores de proteína cinasa útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividades anómalas de proteína cinasa. Por ejemplo, se han descrito todos como inhibidores de proteína cinasa compuestos cíclicos (patente de Estados Unidos número 7,151,096), compuestos bicíclicos (patente de Estados Unidos número 7,189,721), compuestos tricíclicos (patente de Estados Unidos número 7,132,533), derivados del ácido (2-oxindol-3-metiliden)acético (patente de Estados Unidos número 7,214,700), derivados de 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona (patente de Estados Unidos número 7,179,910), derivados de pirazol condensados (patente de Estados Unidos número 7,166,597), compuestos de aminofurazano (patente de Estados Unidos número 7,157,476), compuestos de 2-indolina sustituidos con pirrol (patente de Estados Unidos número 7,125,905), compuestos de triazol (patente de Estados Unidos número 7,115,739), compuestos de quinazolina sustituidos con pirazolilamina (patente de Estados Unidos número 7,098,330) y compuestos de indazol (patente de Estados Unidos número 7,041,687).
Los documentos CN 1933839A y WO 2005/070891 dan a conocer compuestos de fórmula (a) para el tratamiento de enfermedades tales como inflamación, cáncer, estados patológicos cardiovasculares y enfermedades asociadas con proteína cinasas. R1 se selecciona de heteroarilo monocíclco o heteroarilo bicíclico; el anillo A se selecciona de anillo naftaleno, heteroarilo bicíclico, etc.; X se selecciona de O, S, NH, etc.; Y se selecciona de -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH, etc.; R se selecciona de arilo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilo, etc. Estos compuestos mostraron inhibición de VEGFR (< 10 µM).
El documento WO 2005/021553A1 da a conocer naftaleno carboxamidas de fórmula (b) capaces de modular la actividad de cinasas receptoras tales como el VEGFR y el PDGFR, X1 se selecciona de O u S; cada uno de R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se selecciona de forma independiente de H, halógeno, OH, etc.; R3 se selecciona de H, arilo, heterociclilo, etc.; uno de R2a y R2b es -C(O)NHR4, y R4 se selecciona de H, alquilo, arilo, heterociclilo, etc. Algunos compuestos mostraron una alta inhibición de VEGFR (CI50 < 10 nM).
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X es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R5 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometilo. 5 En la realización adicional más preferente, los compuestos de la presente invención son los de la fórmula (I), en la
que Z es CH; R1 y R2 son cada uno hidrógeno o metoxi;
R3 es H;
10 R4es
X es un anillo de benceno o un anillo de piridina; R5 es H oF. El término “halo” tal como se usa en la presente memoria significa flúor, cloro, bromo o yodo. 15 El término “alquilo” tal como se usa en la presente memoria incluye alquilos lineales, ramificados o cíclicos, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término “alcoxi” tal como se usa en la presente memoria significa un grupo formado por unión de un radical alquilo
con un átomo de oxígeno, donde el átomo de oxígeno tiene la capacidad de enlazarse libremente. Ejemplos de los 20 mismos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, isopropoxi, terc-butoxi, ciclopropoxi, ciclohexiloxi y similares. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como sigue:
Se condensan el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de un compuesto de fórmula (III) para dar el compuesto del título (I). La reacción de condensación se lleva a cabo usando un agente de condensación peptídica 25 como catalizador, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N’-carbonildiimidazol (CDI), etc. La reacción se puede llevar a cabo de 0 a 80 °C durante 4 a 72 horas. Disolventes que se pueden usar son disolventes normales tales como benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano,
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Los vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables en el presente documento incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, los enumerados en ≪Handbook of Pharmaceutical Excipients≫ (American Pharmaceutical Association, octubre, 1986).
Los compuestos representados por la fórmula (I) en el presente documento se pueden administrar de forma clínica a
5 mamíferos, incluyendo a seres humanos, por las vías oral o por inyección. Se prefiere la administración por vía oral. La dosis administrada varía en el intervalo de 0,0001 a 200 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferentemente, en el intervalo de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, la dosis óptima varía con cada sujeto tratado, por lo general inicialmente se administra una dosis menor y seguidamente se van realizando incrementos.
10 En la Tabla 1 siguiente se muestran compuestos representativos de la presente invención. Los números de compuesto corresponden a los “Números de ejemplo” de la sección de Ejemplos. Es decir, la síntesis del compuesto 1 que se muestra en la Tabla 1 se describe en el “Ejemplo 1” y la síntesis del compuesto 44 que se muestra en la Tabla 1 se describe en el “Ejemplo 44”.
Tabla 1 -Compuestos representativos de la presente invención
- Ejemplo
- Estructura Nombre
- 16
-
imagen11 N-(2-aminofenil)-6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)1-naftamida
- 17
-
imagen12 N-(2-amino-4-fluorofenil)-6-(6,7dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 18
-
imagen13 N-(2-amino-4-metilfenil)-6-(6,7-dimetoxiquinazolin4-iloxi)-1-naftamida
- 19
-
imagen14 N-(2-amino-4-metoxifenil)-6-(6,7dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
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- 20
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imagen15 N-(2-amino-4-clorofenil)-6-(6,7-dimetoxiquinazolin4-iloxi)-1-naftamida
- 21
-
imagen16 N-(2-amino-4-bromofenil)-6-(6,7dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 22
-
imagen17 N-(2-amino-4-trifluorometil-fenil)-6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 23
-
imagen18 N-(4-((2-aminofenil)carbamoil)-bencil)-6-(6,7dimetoxi-quinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 24
-
imagen19 N-(4-((2-amino-4-fluorofenil)-carbamoil)bencil)-6(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
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- 25
-
imagen20 N-(2-aminofenil)-6-((2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4iloxi)-1-naftamido)metil)nicotinamida
- 26
-
imagen21 N-(2-amino-4-fluorofenil)-6-((2-(6,7dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamido)metil)nicotinamida
- 27
-
imagen22 N-(3-((2-aminofenil)carbamoil)-bencil)-6-(6,7dimetoxi-quinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 28
-
imagen23 N-(4-((2-amino-4-metilfenil)-carbamoil)bencil)-6(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 29
-
imagen24 N-(4-((2-amino-4-metoxifenil)-carbamoil)bencil)-6(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftamida
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- 30
-
imagen25 N-(4-((2-amino-4-trifluorometilfenil)carbamoil)bencil)-6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4iloxi)-1-naftamida
- 31
-
imagen26 N-(2-aminofenil)-6-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)-1naftamida
- 32
-
imagen27 N-(2-amino-4-fluorofenil)-6-(7-metoxiquinolin-4iloxi)-1-naftamida
- 33
-
imagen28 N-(4-((2-aminofenil)carbamoil)-bencil)-6-(7metoxiquinolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 34
-
imagen29 N-(2-aminofenil)-6-((2-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)-1naftamido)metil)nicotinamida
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- 35
-
imagen30 N-(2-aminofenil)-6-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-1naftamida
- 36
-
imagen31 N-(2-amino-4-fluorofenil)-6-(6,7-dimetoxiquinolin4-iloxi)-1-naftamida
- 37
-
imagen32 N-(4-((2-aminofenil)carbamoil)-bencil)-6-(6,7dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 38
-
imagen33 N-(2-aminofenil)-6-((2-(6,7-dimetoxiquinolin-4iloxi)-1-naftamido)metil)nicotinamida
- 39
-
imagen34 N-(2-aminofenil)-6-(quinolin-4-iloxi)-1-naftamida
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- 40
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imagen35 N-(2-aminofenil)-6-(8-metil-quinolin-4-iloxi)-1naftamida
- 41
-
imagen36 N-(2-aminofenil)-6-(7-cloro-quinolin-4-iloxi)-1naftamida
- 42
-
imagen37 N-(2-aminofenil)-6-(8-(trifluorometil)quinolin-4iloxi)-1-naftamida
- 43
-
imagen38 N-(4-((2-aminofenil)carbamoil)-bencil)-6-(7cloroquinolin-4-iloxi)-1-naftamida
- 44
-
imagen39 N-(4-((2-aminofenil)carbamoil)-bencil)-6-(8(tritluorometil)-quinolin-4-iloxi)-1-naftamida
La presente invención se ilustrará con más detalle en combinación con los siguientes ejemplos, no obstante, el 15
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Se disolvió ácido 4-cianobenzoico (294 mg, 2 mmol) en 8 ml de DMF, a continuación se añadieron clorhidrato de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (768 mg, 4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (324 mg, 2,4 mmol), trietilamina (808 mg, 8 mmol) y o-fenilendiamina (432 mg, 4 mmol). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 400 ml de salmuera. Los sólidos se recogieron por filtración a vacío, se lavaron con agua y se secaron a vacío dando N-(2-aminofenil)-4-cianobenzamida (364 mg, 77 %) como un sólido gris. CL-EM (m/z) 238 (M+1).
Se disolvió N-(2-aminofenil)-4-cianobenzamida (237 mg, 1 mmol) en metanol (40 ml), a continuación se añadieron ácido sulfúrico (196 mg, 1 mmol) y paladio al 5 % sobre carbón (0,20 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que finalizó la reacción. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se neutralizó con solución 1 N de NaOH (2 ml). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título (232 mg, 96 % de rendimiento) como un sólido gris. CL-EM (m/z) 242 (M+1).
Ejemplo 9
El compuesto del título (186 mg, 72 % de rendimiento) se preparó como un sólido pardo a partir de ácido 4-cianobenzoico (294 mg, 2 mmol) y 4-fluoro-o-fenilendiamina (302 mg, 2,4 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 8. CL-EM (m/z) 260 (M+1).
El compuesto del título (173 mg, 68 % de rendimiento) se preparó como un sólido gris a partir de ácido 4-cianobenzoico (294 mg, 2 mmol) y 4-metil-o-fenilendiamina (293 mg, 2,4 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 8. CL-EM (m/z) 256 (M+1).
El compuesto del título (192 mg, 71 % de rendimiento) se preparó como un sólido gris a partir de ácido 4-cianobenzoico (294 mg, 2 mmol) y 4-metoxi-o-fenilendiamina (331 mg, 2,4 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 8. CL-EM (m/z) 272 (M+1).
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El compuesto del título (41,4 mg, 69 % de rendimiento) se preparó como un sólido pardo a partir de ácido 6-(6,7dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftoico (37,6 mg, 0,1 mmol) y 6-(aminometil)-N-(2-aminofenil)nicotinamida (29,0 mg, 0,12 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 16. CL-EM (m/z) 601 (M+1).
El compuesto del título (43,3 mg, 77 % de rendimiento) se preparó como un sólido pardo a partir de ácido 6-(6,7dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftoico (37,6 mg, 0,1 mmol) y 6-(aminometil)-N-(2-amino-4-fluorofenil)nicotinamida 10 (31,2 mg, 0,12 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 16. CL-EM (m/z) 619 (M+1).
El compuesto del título (48,5 mg, 81 % de rendimiento) se preparó como un sólido pardo a partir de ácido 6-(6,715 dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-1-naftoico (37,6 mg, 0,1 mmol) y 3-(aminometil)-N-(2-aminofenil)benzamida (28,9 mg, 0,12 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 16. CL-EM (m/z) 600 (M+1).
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01-10-2014
El compuesto del título (35,6 mg, 88 % de rendimiento) se preparó como un sólido pardo a partir de ácido 6(quinolin-4-iloxi)-1-naftoico (31,5 mg, 0,1 mmol) y o-fenilendiamina (43,2 mg, 0,4 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 16. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 4,97 (s, 2H, benceno-NH2), 6,65 (t, J = 7,3
5 Hz, 1 H, Ar-H), 6,75 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, Ar-H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H, Ar-H), 7,00 (t, J = 7,1 Hz, 1 H, Ar-H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,59 (dd, J = 2,3 y 9,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,64-7,71 (m, 2H, Ar-H), 7,83-7,92 (m, 3H, Ar-H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H), 8,37 (d, J = 7,9 Hz, 1 H, Ar-H), 8,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar-H), 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H, Ar-H), 9,85 (s, 1H, benceno-NH). CL-EM (m/z) 406 (M+1).
Ejemplo 40
10 Preparación de N-(2-aminofenil)-6-(8-metilquinolin-4-iloxi)-1-naftamida
El compuesto del título (37,7 mg, 90 % de rendimiento) se preparó como un sólido pardo a partir de ácido 6-(8metilquinolin-4-iloxi)-1-naftoico (32,9 mg, 0,1 mmol) y o-fenilendiamina (43,2 mg, 0,4 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 16. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 2,76 (s, 3H, Ar-CH3), 4,97 (s, 2H, benceno
15 NH2), 6,64 (t, J = 7,1 Hz, 1 H, Ar-H), 6,78 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, Ar-H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H, Ar-H), 6,99 (t, J = 7,3 Hz, 1 H, Ar-H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, Ar-H), 7,55-7,58 (m, 2H, Ar-H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, Ar-H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, Ar-H), 7,87-7,89 (m, 2H, Ar-H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, Ar-H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1 H, Ar-H), 8,44 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, Ar-H), 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1 H, Ar-H), 9,84 (s, 1 H, benceno-NH). CL-EM (m/z) 420 (M+1).
Ejemplo 41
20 Preparación de N-(2-aminofenil)-6-(7-cloroquinolin-4-iloxi)-1-naftamida
El compuesto del título (33,2 mg, 83 % de rendimiento) se preparó como un sólido pardo a partir de ácido 6-(7cloroquinolin-4-iloxi)-1-naftoico (35,0 mg, 0,1 mmol) y o-fenilendiamina (43,2 mg, 0,4 mmol) por un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 16. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 4,97 (s, 2H, benceno-NH2), 6,65 (t, J = 7,4
25 Hz, Ar-H), 6,77 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, Ar-H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, Ar-H), 7,00 (t, J = 7,0 Hz, 1 H, Ar-H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,60 (dd, J = 2,6 y 9,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,67-7,74 (m, 2H, Ar-H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, Ar-H), 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, Ar-H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, Ar-H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H, Ar-H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, Ar-H), 8,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,76 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, Ar-H), 9,85 (s, 1 H, benceno-NH). CL-EM (m/z) 440 (M+1).
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para construir genes informadores, que pueden usarse para evaluar la inhibición selectiva de inhibidores de los diversos subtipos de HDAC. De forma resumida, se sembraron células HeLa en placas de 96 pocillos el día antes de la transfección para llegar a una confluencia de 50-80 % en el momento de la transfección. Las células se transfectaron con uno de los plásmidos de genes informadores que contenía una secuencia promotora p21 o el elemento de respuesta cadena arriba de una construcción de gen de luciferasa usando el reaccionante de transfección FuGene6 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Para normalizar la eficiencia de la transfección, se transfectó conjuntamente un plásmido de expresión de GFP. Después de 24 horas se añadieron los compuestos o el control con vehículo (DMSO). 24 horas después se recolectaron las células y se lisaron, y se evaluó la cantidad de luciferasa usando kit de ensayo de luciferasa (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Ejemplo (compuesto) % de inhibición de la actividad total de Inducción a la mitad a 10 µM de HDAC Clase enzima HDAC a 30 µM I (ensayo de informador de P21)
CS055 50,4 33
16 8,6 1,3
17 22,5 1,1
18 17,1 1,1
19 21,9 1,4
20 21,9 1,5
21 18,6 1,1
22 17 1,1
23 49,4 11,3
25 47,9 12,1
31 10,1 1,6
32 21,7 1,8
33 39,1 2,8
34 38,8 5,0
35 19,3 1,2
36 14,4 1,2
37 35,9 3,0
38 39,3 3,1
39 15,9 1,2
40 22,2 1,3
41 19,3 1,1
42 6,2 1,3
43 38,7 6,1
44 35,1 3,2
CS055: Chidamide, un inhibidor de HDAC desarrollado por Chipscreen Biosciences, tiene excelentes actividades antitumorales y está en la actualidad en fase clínica II
Se tripsinizaron células tumorales y se sembraron en placas de 96 pocillos a 3.000 por pocillo y se incubaron en medio completo con FBS al 10 % durante 24 horas. Se añadieron los compuestos a probar y el control con vehículo y la concentración final de compuesto estaba en el intervalo de 100 nmol/l a 100 µmol/l. Los compuestos se 33
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01-10-2014
Ejemplo 56
Se alimentaron ratones nu/nu hembras de 18∼20 g mediante una dieta normal durante 3 días. A continuación se
5 implantaron las células de cáncer de hígado humano SSMC7721 cultivadas en la axila de 50 ratones. Cuando los tumores alcanzaron un volumen no menor de 100 mm3, se dividieron los ratones en 6 grupos al azar. Cada grupo tenía 8 ratones. Un grupo se trató con vehículo. Un grupo se trató con Sutent, el fármaco control positivo. Dos grupos se trataron con compuesto 33 en diferentes composiciones. Los otros dos grupos se trataron con compuesto 37 en diferentes composiciones. Se dosificó a cada grupo por vía oral una vez al día durante 30 días. Se registraron
10 dos veces por semana los volúmenes de tumor junto con los pesos corporales. El día siguiente después de 30 dosis, se sacrificaron los ratones y se pesaron los tumores. La inhibición del crecimiento del tumor de cada grupo se calculó usando la siguiente fórmula:
{[(peso medio del tumor del grupo control)-(peso medio del tumor del grupo de prueba)]/(peso medio del tumor del 15 grupo control)}x100 %
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 10 y en la Figura 6.
Tabla 10 Dosis
Grupo a Peso corporal (g) Peso del tumor (g) TGI ( %) b P
(mg/kg)
inicio finalización
vehículo -21,1±0,4 24,5±1,6 2,25±0,85 --
Sutent 40 21,2±1,1 24,0±0,6 0,88±0,39 61,1 <0,001
Compuesto 33 60 21,4±1,3 25,4±2,8 1,48±0,89 34,4 >0,05
Compuesto 33 30 20,8±0,5 24,0±1,7 1,63±0,47 27,8 >0,05
Compuesto 37 60 21,4±0,6 24,3±1,1 1,28±0,51 43,3 <0,05
Compuesto 37 30 20,7±1,2 25,3±0,9 1,45±0,58 35,6 <0,05
a n = 8 animales por grupo. b Inhibición del crecimiento del tumor.
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