ES2630062T3 - Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) - Google Patents

Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) Download PDF

Info

Publication number
ES2630062T3
ES2630062T3 ES13775887.6T ES13775887T ES2630062T3 ES 2630062 T3 ES2630062 T3 ES 2630062T3 ES 13775887 T ES13775887 T ES 13775887T ES 2630062 T3 ES2630062 T3 ES 2630062T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxo
hydroxyamino
dihydro
ethyl
propenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13775887.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Ji-Wang Chern
Chao-Wu YU
Pei-Teh Chang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Annji Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Annji Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Annji Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Annji Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2630062T3 publication Critical patent/ES2630062T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula X:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (I) en la que: R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o cicloalquilo (C3-C6); R2 es arilo (C6-C18), arilo (C6-C18) alquilo (C1-C6), heteroarilo (C3-C18) alquilo (C1-C6), haloarilo (C6-C18) - alquilo (C1- C6), o alcoxi (C1-C6) arilo (C6-C18) alquilo (C1-C6); R3 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6); R4 es hidrógeno, halógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6); R5 es hidrógeno, halógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1- C6), o aminoarilo (C6-C18)-oxo-alquenilo (C2-C6); y R6 es hidrógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminoarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), 4-(N hidroxiaminocarbonil) fenilo, o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6); o (II) en la que: R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se define en (I) anteriormente; R3 es hidrógeno o N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6); y R4 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6); o (III) en la que: R1, R2, R4 y R6 son cada uno como se define en (I) anteriormente; R3 es como se define en (II) anteriormente; y R5 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), o amino-arilo (C6- C18)-oxo-alquenilo (C2-C6); o (IV) en la que: R1, R2, R4, R5 son cada uno como se define en (I) anteriormente; R3 es como se define en (II) anteriormente; y R6 es N-hidroxiamino-oxoalquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminoarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), 4-(N-hidroxiaminocarbonil) fenilo, o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6).

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) Campo de la invención La presente invención se refiere en general a inhibidores de histona desacetilasas.
5 Antecedentes de la invención WO2008040934, WO2008068170, WO/2008/087514, WO/2009/026446, WO/2009/045440, WO/2011/011186, las
Patentes de los Estados Unidos Nos. 8,188,138; 8,058,273, y 7,803,800 describen inhibidores de la histona desacetilasas (HDAC) que tienen actividades antitumorales y actividades antineurodegenerativas. La publicación de la Patente de los Estados Unidos No. 20060052345 describe compuestos de quinazolinona como
10 calcilíticos. Los compuestos calcilíticos son compuestos capaces de inhibir la actividad del receptor de calcio.
La publicación de la Patente de los Estados Unidos No. 20070032502 describe derivados de quinazolina útiles en el tratamiento del cáncer. La Patente de los Estados Unidos No. 4,054,658 describe composiciones terapéuticas que contienen metacualona. La Patente de los Estados Unidos No.4,276,295 describe nuevos derivados de -4-(3H) -quinazolinona sustituidos
15 con unidad estructural 3-aromático útiles como agentes vasodilatadores, hipotensores y anti-ateroscleróticos.
La publicación de la Patente de los Estados Unidos No. 20090082365 describe derivados de quinazolinona trisustituidos como antagonistas de vaniloides. El documento EP 1524262 A1 describe inhibidores de la histona desacetilasa. Sumario de la invención
20 En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula X:
imagen2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(I)
en la que R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o cicloalquilo (C3-C6);
25 R2 es arilo (C6-C18), arilo (C6-C18) alquilo (C1-C6), heteroarilo (C3-C18) alquilo (C1-C6), halo arilo (C6-C18) alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6) arilo (C6-C18) alquilo (C1-C6); R3 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6); R4 es hidrógeno, halógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno
(C1-C6); 30 R5 es hidrógeno, halógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), o aminoarilo (C6-C18)-oxo-alquenilo (C2-C6); y
imagen3
10
15
20
25
30
35
R6 es hidrógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminoarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), 4-(Nhidroxiaminocarbonil) fenilo, o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6);
o (II) en la que: R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se define en (I) anteriormente; R3 es hidrógeno o N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6); y R4 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6);
o (III) en la que: R1, R2, R4 y R6 son cada uno como se define en (I) anteriormente; R3 es como se define en (II) anteriormente; y R5 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), o aminoarilo (C6
C18)-oxo-alquenilo (C2-C6);
o (IV) en la que: R1, R2, R4, R5 son cada uno como se define en (I) anteriormente; R3 es como se define en (II) anteriormente; y R6 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminoarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), 4-(N
hidroxiaminocarbonil) fenilo, o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6). En una realización de la invención,
(A)
en la que: R1 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo; R2 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, o 2-(4-metoxifenil) etilo; R3 (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; R4 es hidrógeno, fluoro, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo; R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N
(2-aminofenil)-3-oxo-propenilo; y R6 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(Nhidroxiaminocarbonil)bencilo, o una sal de los mismos;
o (B) en la que: R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se define en (A) anteriormente; R3 es hidrógeno o (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; y R4 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo;
o (C) en la que: R1, R2, R4 y R6 son cada uno como se define en (A) anteriormente; R3 es como se define en (B) anteriormente; y R5 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N-(2-aminofenil)-3-oxo
propenilo;
o (D) en la que:
imagen4
R1, R2, R4 y R5 son cada uno como se define en (A) anteriormente; R3 es como se define en (B) anteriormente; y R6 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo,
o una sal de los mismos. 5 En otra realización de la invención,
(i) en la que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo; R2 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, o 2-(4-metoxifenil)etilo; R3 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo;
10 R4 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo;
R5 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N-(2aminofenil)-3-oxo-propenilo; y R6 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(N
hidroxiaminocarbonil)bencilo, o una sal de los mismos;
15 o (ii) en la que: R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se define en (i) anteriormente; R3 es hidrógeno o (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; y R4 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo;
o (iii) en la que: 20 R1, R2, R4 y R6 son cada uno como se define en (i) anteriormente;
R3 es como se define en (ii) anteriormente; y
R5 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N-(2-aminofenil)-3-oxo
propenilo;
o (iv) en la que:
25 R1, R2, R4 y R5 son cada uno como se define en (i) anteriormente; R3 es como se define en (ii) anteriormente; y R6 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo,
o una sal de los mismos. En otra realización de la invención, en la que
30 R1 es etilo;
R2 es 2-feniletilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es flúor;
R5 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; y
35 R6 es hidrógeno, o una sal de los mismos. En otra realización adicional de la invención, en la que R1 es etilo;
imagen5
R2 es 2-feniletilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo;
5 R5 es cloro o flúor; y
R6 es hidrógeno, o una sal de los mismos.
En otra realización adicional de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en (2E)-3-(3,4dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-5-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-6il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,410 dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-8-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-bencil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-(2(1H-indol-3-il)etil)-3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-4-oxo-3fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-(3-fenilpropil) quinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(2-ciclopropil-3,4-dihidro-415 oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-isopropil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-Nhidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-(4-metoxifenetil)-2-etil-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-(4fluorofenetil)-2-etil-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3fenetilquinazolin-6-il)metil)-N-hidroxibenzamida, 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)metil)-Nhidroxibenzamida, 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)metil)-N-hidroxibenzamida, 4-(2-etil-3,4-dihidro
20 4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)-N-hidroxibenzamida, y (2E)-N-(2-aminofenil)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3fenetilquinazolin-7-il)acrilamida.
En otra realización de la invención, el compuesto es (2E)-3-(2-etil-6-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)N-hidroxiacrilamida, o una sal del mismo.
En otra realización de la invención, el compuesto es (2E)-3-(2-etil-7-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)25 N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(7-cloro-2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)-N-hidroxiacrilamida, o una sal de los mismos.
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se menciona anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
30 En otro aspecto, la invención se refiere a la composición mencionada anteriormente para uso en el tratamiento del tumor asociado con la desregulación de la actividad de histona desacetilasas en un paciente con cáncer.
En una realización de la invención, el tumor es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular, tumor de colon, tumor de mama, tumor de próstata, linfoma y tumor cutáneo.
La enfermedad tumoral cutánea se puede seleccionar del grupo que consiste en melanomas y carcinomas basales.
35 Además, en otro aspecto, la invención se refiere a una composición mencionada anteriormente para uso en la mejora de capacidad de aprendizaje en un sujeto con enfermedad de Alzheimer.
En otra realización de la invención, el tumor se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células grandes, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, adenocarcinoma de ovario, carcinoma del páncreas, carcinoma de próstata,
40 leucemia promilocítica, leucemia mielocítica crónica y leucemia linfocítica aguda.
Estos y otros aspectos resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de la realización preferida tomada en conjunción con los siguientes dibujos.
Los dibujos adjuntos ilustran una o más realizaciones de la invención y, junto con la descripción escrita, sirven para explicar los principios de la invención. Siempre que sea posible, se utilizan los mismos números de referencia a lo 45 largo de los dibujos para referirse a los mismos o elementos similares de una realización.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados de la prueba de rotarod en el modelo animal de la enfermedad de Alzheimer tratada con vehículo o compuestos de acuerdo con una realización de la invención.
imagen6
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende por un experto en el arte al que pertenece esta invención. En el caso 5 de conflicto, el presente documento llevará el control, incluyendo definiciones.
Los valores específicos y preferidos enumerados a continuación para radicales, sustituyentes y rangos, son sólo ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un unidad 10 estructural o sustituyente. Por ejemplo, la unidad estructural -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
El término "amino" se refiere a -NH2. El grupo amino puede estar opcionalmente sustituido como se define en este documento por el término "sustituido".
El término "hidroxiamino" se refiere a -NHOH. El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Ejemplos son metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1
15 butilo, 2-metil-1-propilo (iso-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butil(sec-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (tert-butil,C(CH3)3), 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2butilo, 3,3-dimetil-2-butilo.
El alquilo puede ser un radical hidrocarburo monovalente, como se ha descrito y ejemplificado anteriormente, o 20 puede ser un radical hidrocarburo divalente (es decir, alquileno).
El término alquenilo se refiere a un hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, esto es, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). El alquenilo puede ser un radical hidrocarburo monovalente, como se ha
25 descrito y ejemplificado anteriormente, o puede ser un radical hidrocarburo divalente (esto es, alquenileno).
El término “alquileno”
se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico de 1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o diferentes átomos de carbono de un alcano original. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero no se
30 limitan a, metileno (-CH2-) 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo alquilo-O-, donde alquilo se define en este documento. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, nhexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
35 El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados), en el que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. El arilo puede ser opcionalmente un radical divalente, proporcionando así un arileno.
El arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo,
40 hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfinamilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o
45 COORx, en donde cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren, respectivamente, a un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en la unidad estructural alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, y benciloxi.
50 El término "carboxilo" se refiere a -OOH.
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La frase "compuestos de la divulgación" se refiere a compuestos de fórmula (X) y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables. De manera similar, las referencias a intermedios, están destinadas a abarcar sus sales cuando el contexto lo permite.
El "compuesto" se refiere a una combinación química de dos o más elementos que pueden tener un impacto sobre cualquier sistema vivo tal como una célula, nervio o tejido.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo y similares.
El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfamamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, en donde cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
Como se usa en este documento, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. De forma similar, el término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se define en este documento como un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno, dos o tres anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede estar no sustituido o sustituido. El heteroarilo puede opcionalmente ser un radical divalente, proporcionando de este modo un heteroarileno.
Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, 4nHcarbazolilo, acridinilo, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, β-carbolinilo, carbazolilo, cromenilo, cinaolinilo, dibenzo[b, d]furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolisinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, nafto[2,3-b], oxazolilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y xantenilo. En una realización, el término “heteroarilo” indica un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que contienen carbono y 1,2,3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo oxígeno no peróxido, azufre y N(Z), en el que Z está ausente o es H, O, alquilo, fenilo o bencilo. En otra realización, heteroarilo indica un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivados de los mismos, particularmente un derivado de benzo o uno derivado por fusión de un propileno, o dirradical de tetrametileno para el mismo.
El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfamanoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, en el que Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
El término "oxo" se refiere a =O.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento se pueden sintetizar a partir del compuesto original, que contiene una unidad estructural básica o ácida, por métodos químicos convencionales. Tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de muchas sales apropiadas se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005).
El término "sustituido" pretende indicar que uno o más hidrógenos del átomo indicado en la expresión que usa "sustituido" se sustituye por una selección del grupo o grupos indicados, con la condición de que la valencia normal del átomo indicado no se exceda, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable. Los grupos indicados apropiados incluyen, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquilidenilo, alquenilidenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoiloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoilo, sulfinamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o
imagen8
5 COORx, en el que cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi. Cuando un sustituyente es grupo oxo (esto es, =O) o tioxo (esto es, =S), entonces se reemplazan dos hidrógenos en el átomo.
Métodos para preparar los compuestos de fórmula (X)
Los compuestos descritos en este documento se pueden preparar mediante cualquiera de las técnicas aplicables de
10 síntesis orgánica. Muchas de estas técnicas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, ""Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York) Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade (1977); Vol. 4, Leroy G. Wade Jr., (1980). Los métodos de ejemplo para fabricar los compuestos descritos en este documento se describen en este documento en los ejemplos que siguen.
15 Son posibles numerosas modificaciones y variaciones del contenido descrito hasta ahora a la luz de las enseñanzas anteriores. Se debe entender que, dentro del alcance de las reivindicaciones, el contenido descrito se puede practicar de otra manera que la descrita específicamente en este documento. Los intervalos, los valores y las realizaciones específicos proporcionados en este documento son sólo ilustrativos y no limitan de otro modo el alcance del contenido descrito, según se define en las reivindicaciones. Los materiales de partida útiles para
20 sintetizar los compuestos de la presente divulgación son conocidos para los expertos en el arte y se pueden fabricar fácilmente o están disponibles comercialmente.
Los siguientes métodos expuestos a continuación se proporcionan con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la divulgación reivindicada. Se reconocerá que puede ser necesario preparar dicho compuesto en el que un grupo funcional esté protegido usando un grupo protector convencional, luego eliminar el grupo protector para
25 proporcionar un compuesto de la presente divulgación. Los detalles relativos al uso de grupos protectores de acuerdo con la presente divulgación son conocidos para los expertos en el arte.
Síntesis
Los compuestos de la fórmula general X se preparan mediante los siguientes procedimientos de esquemas:
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
Ejemplo 1. Preparación de N-Hidroxi-3-(2-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-6-il)-acrilamida (compuesto 1b) Etapa 1: preparación de 6-cloro-2-metil-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona
imagen13
5 Se adicionó ácido 5-cloroantranílico (6 g, 34.27 mmol) mezclado con fosfito de trifenilo (11.1 mL, 41.08 mmol) en piridina (25 mL) con cloruro de acetilo (3.7 mL, 51.33 mmol) y se agitó a rt, durante 3 h. La mezcla resultante se adicionó con anilina (4.7 mL, 51.47 mmol) y se irradió con microondas a 140°C, durante 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (3x50 mL). La solución orgánica se mantuvo a rt para obtener un sólido formado, y la solución se filtró para obtener el compuesto diana como un sólido
10 de color blanco (5.32 g, 57.3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 3H),
7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.0, 121.7, 125.1, 128.2, 128.8, 129.0, 129.5, 130.5, 134.5, 137.5, 145.9, 155.0, 160.3; Etapa 2: preparación del (2E)-etil 3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-6-il)acrilato
imagen14
15 Se adicionó el sólido diana de la etapa 1 (4 g, 14.78 mmol), paladaciclo de Herrmann (0.277 g, 0.30 mmol), y [(t-Bu)3Ph]BF4 (0.171 g, 0.60 mmol) mezclado en DMF (40 mL) con acrilato de etilo (1.58 mL), 14.76 mmol) y Cy2NMe
(3.27 mL, 14.78 mmol) y se irradió con microondas a 150°C, durante 30 min (dos veces). La mezcla resultante se evaporó para obtener el residuo de color verde oscuro. El residuo se suspendió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (3x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó para obtener el sólido de color amarillo en
20 bruto del compuesto diana de la etapa 2. El sólido de color amarillo se puso en la etapa 3, sin una purificación adicional.
Etapa 3: preparación del (2E)-3-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-6-il)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 1b)
imagen15
Se adicionó NH2OH.HCl (20.54 g, 69.49 mmol) suspendido en metanol (28 mL) con solución de KOH (16.59 g,
25 295.67 mmol) disuelto en metanol (60 mL), y la solución mixta se filtró y se adicionó gota a gota durante 20 min a una solución del sólido de color amarillo de la etapa 2 suspendido en metanol (40 mL) en baño de hielo. A continuación, la mezcla de reacción se agitó desde el baño de hielo a rt, durante 5 h. La solución resultante se vertió en agua helada (300 mL) y se neutralizó con HCl 3N (40 mL) para obtener un sólido formado. A continuación, la solución se filtró para obtener el sólido de color amarillo. El sólido se purificó por cromatografía de columna eluyendo
30 con MeOH al 5% en CH2Cl2 para obtener el compuesto 1b como un sólido de color blanco (1.42 g, 29.9%); mp 173175 °C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz), 7.44-7.60 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H); 13C RMN(100 MHz, DMSO-d6) δ 24.1, 120.0, 120.7, 125.0, 127.3, 128.4, 129.13, 129.6, 132.9, 133.3, 137.0, 137.7, 147.9, 155.2, 161.1, 162.4; ESIMS(-) m/z 320.0 [M-1]-; Anal. (CH18H15N3O3, 0.6 H2O) C, H, N. Calculado: 65.09, 4.92, 12.65. Encontrado:
35 65.13, 5.01, 12.33.
Ejemplo 2
Preparación de (2E)-3-(2-etil-6-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il-N-hidroxiacrilamida (compuesto 2a)
Etapa 1: preparación del N-(3-cloro-4-fluorofenil)-propionamida
imagen16
Se adicionó gota a gota 3-cloro-4-fluoroanilina (10 g, 67.32 mmol) disuelto en CH2Cl2 con cloruro de propionilo (6.6 mL, 74.10 mmol) y trietilamina (10.2 mL, 73.58 mmol) en baño de agua, y la mezcla se agitó, durante 2 h. La
5 solución resultante se lavó con agua (2x50 mL) y solución saturada acuosa de NaHCO3 (12 mL). La capa de CH2Cl2 se secó sobre MgSO4, se evaporó para dar el compuesto base como un sólido de color púrpura claro (13.01 g, 96.3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2 y 8.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8 y 4 y 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.2 y 2.8 Hz, 1H), 10.04 (br s, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 9.4, 29.4, 116.6, 116.8, 118.8, 119.0, 119.1, 120.2, 136.55, 136.58, 151.5, 153.9, 172.1;
10 Etapa 2: preparación del N-(2-bromo-5-cloro-4-fluorofenil)propionamida
imagen17
Se adicionó gota a gota el sólido (10 g, 49.60 mmol) de la etapa 1 disuelto en ácido acético (70 mL) con Br2 (12.7 mL, 247.93 mmol), durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se mantuvo agitando a rt, durante 5.5 h. La mezcla resultante se vertió en agua helada (1 L) y se inactivó con exceso de NaHSO3 hasta que la solución se volvió15 transparente con suspensión de color amarillo. La solución inactiva se filtró para obtener el compuesto base (13.52 g, 97.2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H).; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.1, 29.3, 117.3, 117.4, 119.0, 119.2, 121.0, 121.2, 128.4, 134-45, 134.49, 153.4, 155.9, 173.0;
Etapa 3: preparación del ácido 4-cloro-5-fluoro-2-(propionamido)benzoico
imagen18
El sólido (10 g, 35.65 mmol) de la etapa 2 se mezcló con Pd(OAc)2 (0.288 g, 1.28 mmol) y Xantphos (0.758 g, 1.28 mmol) en tolueno (50 mL) y trietilamina (26.7 mL, 192.61 mmol) en Ar. El recipiente de reacción se evacuó y siguió cargando con CO a I atm. Este ciclo se repitió tres veces, y la solución se purgó con gas CO, durante un minuto. La mezcla de reacción se agitó a 80°C, durante 24h. La mezcla resultante se inyectó con agua (1 mL) y se enfrió a rt.
25 La solución se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se filtró por celite. La solución filtrada se extrajo con una solución saturada acuosa de NaHCO3 (2x25 mL). La solución acuosa de NaHCO3 se acidificó con HCl 3 N a pH 4 y se filtró para obtener el compuesto base sólido en bruto (4.06 g). El sólido se puso en la etapa 4, sin una purificación adicional.
Etapa 4: preparación del 7-cloro-2-etil-6-fluoro-3-fenetilquinazolin-4(3H)-ona
imagen19
El sólido en bruto (3 g) de la etapa 3 anterior mezclado con fosfito de trifenilo (4 mL, 14.81 mmol) en piridina (15 mL) se agitó a rt, durante 4 h. La mezcla se adicionó con fenetilamina (1.55 mL, 12.18 mmol), se irradió con microondas 250 W a reflujo, durante 15 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (2x50 mL). La solución de acetato de etilo se mezcló con agua (50 mL) y se mantuvo a rt para dar una forma sólida. La solución se filtró para dar el compuesto base sólido de color amarillo (1.1 g, 27.2%). mp= 150-152 °C (recristalizado en acetato de etilo); 1H RMN. (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH3), 2.93 (br t, J =
imagen20
7.6
Hz, 2H, CH2), 4.19 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 7.20-7.31 (m, 5H, ArH), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H, ArH), 7.91 (d, J =
8.8
Hz, 1H, ArH),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6,26.9, 33.5, 44.8, 112.2, 112.4, 119.8, 119.9, 126.6, 126.8, 127.0, 128.5, 128.7, 128.8, 138.0, 144.1, 153.6, 156.1, 158.9, 160.0,; Anal. (C18H16ClFN2O) C, H, N. Calculado: 65.36, 4.88, 8.47. Encontrado: 65.09, 4.77, 8.50.
Etapa 5: Preparación de (2E)-etil 3-(2-etil-6-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)acrilato
imagen21
10 El compuesto base se preparó usando el procedimiento descrito en la etapa 2, del ejemplo 1. Rendimiento 69.8%; Rf = 0.28 (EA/Hexano = 1: 3); mp= 140-142°C (recristalizado en acetato de etilo/hexano); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ
1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3). 2.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 3.00 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH3), 4.24-4.30 (m, 4H, 2CH3), 6.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H, C=CH), 7.19-7.30 (m, 5H, ArH), 7.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H, C=CH), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H, ArH),; 13C RMN(100 MHz, CDCl3) δ 11.3, 14.4, 28.1,
15 34.8, 45.6, 61.0, 112.3, 112.5, 122.3, 122.4, 123.9, 124.0, 127.1, 128.26, 128.29, 128.91, 128.97, 129.4, 129.6, 136.24, 136.27, 137.8, 144.02, 144.04, 157.60, 157.68, 160.2, 161.1, 161.2, 166.4,; Anal. (C23H23FN2O3) C, H, N. Calculado: 70.04, 5.88, 7.10. Encontrado: 70.02, 5.85, 7.10.
Etapa 6: Preparación del (2E)-3-(2-etil-6-fluoro-3,4-dihidro-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (compuesto 2a)
imagen22
El compuesto base se preparó usando el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1. Rendimiento 45.5%; Rf = 0.24(MeOH/CHCl3 = 1: 9); mp= 219-22.1°C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 16Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.91 (br s, 1H); 13C RMN (10025 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 26.8, 33.5, 44.7, 111.5 (d, J = 24.0 Hz), 120.9 (d, J = 9.0 Hz), 125.2 (d, J = 6.0 Hz), 126.5,
127.9 (br s), 128.5, 128.7, 129,4 (d, J = 15.0 Hz), 129,8, 138.1, 143.6, 157.8 (d, J = 248.0 Hz), 157.9, 159.0, 160.0, 160.1, 161.8; ESIMS(-) m/z 380.0 [M-1]-. Anal. (C21H20FN3O3. 1/10 H2O C, H, N. Calculado: 65.82, 5.31, 10.97. Encontrado: 65.50, 5.29, 10.75.
Ejemplo 3
30 Preparación de (2E)-3-(2-etil-7-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)-N-hidroxiacrilamida (3a)
Etapa 1: preparación del ácido 2-amino-4-fluoro-5-yodobenzoico
imagen23
Se adicionó gota a gota ácido 4-fluoroantranílico (1 g, 6.32 mmol) mezclado con NaIO4 (1.35 g, 6.31 mmol) y NaCl
(0.74 g, 12.66 mmol) en ácido acético (18 mL) con KI (1.05 g, 6.33 mmol) disuelto en agua (2 mL), durante 5 min. La
35 mezcla de reacción se mantuvo agitando a rt, durante 8.5 h. La mezcla del producto se vertió sobre 100 mL de agua helada y se inactivó con exceso de NaHSO3 hasta que la solución se volvió transparente con suspensión. La solución se filtró, se lavó con agua (200 mL) para dar un sólido de color marrón (1.17 g, 65.9%), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H, ArH), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH),; 13C RMN(100 MHz, DMSO-d6) δ 62.1, 62.3, 101.9, 102.1, 109.2, 141.7, 141.8, 153.3, 153.4, 162.6, 165.1, 167.6.
imagen24
Etapa 2: preparación del 2-etil-7-fluoro-6-yodo-3-fenetilquinazolin-4(3H)-ona
imagen25
5 El compuesto base se preparó usando el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 1. Rendimiento 81.8%; Rf = 0.57 (EA/Hexano= 1: 2); 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.58 (q, J = 7.2 H2, 2H, CH2),
2.94 (br t, J = 7.6Hz, 2H, CH2), 4.20 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2). 7.13-7.26 (m, 6H, ArH), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArH),; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 10.1, 27.2, 33.6, 44.5, 78.4, 78.7 111.3, 111.5, 117.8, 117.9, 125.9, 127.7, 127.8, 136.6, 137.41, 137.45, 148.1, 148.2, 158.5, 159.1, 162.4, 164.9.
10 Etapa 3: preparación del (2E)-etil 3-(2-etil-7-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)acrilato
imagen26
El compuesto base se preparó usando un procedimiento similar, descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 para obtener el residuo oleoso, que se utilizó como un material de partida en la etapa 4 siguiente.
Etapa 4: preparación del (2E)-3-(2-etil-7-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)-N-hidroxiacrilamida (3a)
imagen27
15
El compuesto base se preparó a partir del residuo oleoso de la etapa 3 usando el procedimiento similar, descrito anteriormente de la etapa 3 o ejemplo 1 para dar el compuesto 3a como un sólido de color rojo (36.7%, etapa 2 y etapa 3); Rf = 0.42(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 183-185°C (dec) (recristalizado a partir de metanol); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.94 (m, 2H). 4.20 (m, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21
20 7.32 (m, 5H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.31 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6,27.1, 33.5, 44.6,112.4 (d, J = 22.0 Hz), 117.1, 121.9 (d, J = 14.0 Hz),
122.7 (d. J = 6.0 Hz), 126.6,127.4 (d, J = 5.0 Hz), 128.5,128.7, 129.7, 138.1, 148.9 (d, J = 14.0 Hz), 160.0, 60.2, 162.0, 163.5 (d, J = 255.0 Hz),; ESIMS(-) m/z 380.0 [M -1]-. Anal. (C21H20FN3O3) C, H, N. Calculado: 66.13, 5.29,
11.02. Encontrado: 66.05, 5.15, 10.76.
25 Ejemplo 4
Preparación de 4-((2-etil-3,4-dihidro4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 4c)
Etapa 1: preparación del 8-cloro-2-etil-3-fenetilquinazolin-4(3H)-ona El compuesto base se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente de la etapa 1 del ejemplo 1 a partir del ácido 3-cloroantranílico (5 g, 29.14 mmol) para dar cristal de aguja de color blanco (4.3 g, 47.2%); Rf = 0.53 (EA/ Hexano = 1:2),; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2,79 (q, J = 7.2 Hz., 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz., 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 27.1, 33.5, 44.7, 121.4, 125.2, 126.4, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 134.1, 138.1, 143.1, 158.7, 160.5,;. Anal, (C18H17ClN2O) C, H, N. Calculado: 69.12, 5.48, 8.96. Encontrado: 69.11, 5.38, 8.94.
imagen28
imagen29
Etapa 2: preparación del etil 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)metil)benzoato
imagen30
10 El sólido (2.8 g, 8.95 mmol) de la etapa 1 mezclado con Pd2(dba)3 (0.169 g, 0.18 mmol) y [(t-Bu)PH]BF4(0.207 g,
0.71 mmol) en NMP (20 mL) se adicionó a rt con mezcla de Zn (0.64 g, 9.79 mmol) y etil 4-(bromometil)benzoato
(2.28 g, 9.47 mmol) se preagitó a rt, durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se irradió con microondas 250 W a 175°C, durante 25 min. La mezcla resultante se aplicó a cromatografía de columna eluyendo con EA/Hexano (1:4) para dar el compuesto base como un sólido de color blanco (1.84 g, 44.1 %).
15 Etapas 3-5: preparación del 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)metil)-N-hidroxibenzamida (compuesto 4c)
imagen31
El sólido de color blanco (1.3 g, 2.95 mmol) de la etapa 2 disuelto en mezcla de THF (20 mL) y MeOH (4 mL) se adicionó con solución acuosa de LiOH (2.5 M) y se agitó a rt, durante 24 h. La solución resultante se evaporó a 20 sequedad, se suspendió en agua (100 mL), y se acidificó con HCl 1 N a pH 3 para formar el precipitado. La solución se filtró para dar un sólido de color blanco. A continuación, el sólido mezclado con NH2OBn.HCl (0.52 g, 3.26 mmol), EDCI (0.62 g, 3.24 mmol), HOBt (0.45 g, 3.26 mmol), y trietilamina (0.45 mL, 3.25 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se agitó a rt, durante 15 h. Después de 15 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se suspendió en EA (50 mL). La solución de EA se lavó con agua (3x50 mL), y la capa de EA se secó sobre MgSO4 se evaporó para obtener un 25 sólido de color beige. El sólido de color beige se mezcló con paladio sobre carbón vegetal (10%, 0.13 g) en mezcla de MeOH (21 mL) y THF (7 mL) en Ar. El recipiente de reacción se evacuó y se siguió cargando con H2 a 1 atm. Este ciclo se repitió tres veces. A continuación, la mezcla de reacción se agitó, durante 3 h a rt en H2. Después de 3 h, la mezcla resultante se filtró por celite, y el filtrado se purificó por cromatografía de columna para dar el compuesto 4c como un sólido de color blanco (0.62 g, tres etapas 49,1%).; Rf = 0.37 (MeOH/CHCl3 = 1:9); mp=204-06°C (dec) 30 (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.25-7.43 (m, 8H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 7.2 y 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 y 1.2 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H); 13C RMN (100 MHz., DMSO-d6) δ 10.5, 26.9, 33.6, 35.6, 44.5, 120.1, 124.5, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.6, 128.7, 130.3, 134.5, 137.6, 138.2, 144.6, 144.7, 156.8, 161.2, 164.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M-1]-. Anal. (C26H25N3O3) C, H, N. Calculado: 73.05,
35 5.89, 9.83. Encontrado: 72.79, 5.81, 9.81.
Ejemplo 5 Preparación de 4-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)-N-hidroxibenzamida (compuesto 5a) Etapa 1: preparación del 8-cloro-2-etil-3-fenetilquinazolin-4(3H)-ona
imagen32
imagen33
El compuesto base se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente de la etapa 1 del ejemplo 1, a partir 5 del ácido 3-cloroantranílico (5 g, 29.14 mmol) para dar cristal de aguja de color blanco (4.3 g, 47.2%); Rf = 0.53 (EA/Hexano = 1: 2),; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz., 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 27.1, 33.5, 44.7, 121.4, 125.2, 126.4, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 134.1, 138.1, 143.1, 158.7, 160.5,;. Anal. (C18H17ClN2O) C, H, N. Calculado: 69.12, 5.48, 8.96. Encontrado:
10 69.11, 5.38, 8.94.
Etapa 2: preparación del metil 4-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)benzoato
imagen34
El cristal de color blanco (3.7 g, 11.83 mmol) de la etapa 1 mezclado con Herrmann (0.166 g, 0.18 mmol), [(tBu)PH]BF4(0.206 g, 0.71 mmol), carbonato de cesio (3.87 g, 11.82 mmol), y DBU (0.18 mL, 1.20 mmol) en DMF (3015 mL) en Ar se adicionó con ácido 4-(carbometoxi)fenilborónico (2.17 g, 11.82 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas 120 W a reflujo, durante 20 min. Después de la irradiación, la mezcla resultante se evaporó para obtener el residuo oleoso. El residuo suspendido en EA (50 mL) se lavó con agua (3x50 mL). La capa de EA se secó sobre MgSO4 se evaporó para dar el compuesto base como un sólido de color beige (2.57 g, 52.7%). Rf = 0.11 (EA/ Hexano =1:4); 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz., 3H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 7.6 Hz,
20 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18-7.27 (m, 5H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.6 y 1.2 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.0 y 1.6 Hz, 1H),; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 10.7, 28.0, 34.7, 45.3, 52.1, 121.2, 126.2, 126.9 (2C), 127.2, 128.7, 128.83, 1285, 128.9, 130.2, 130.7, 134.8, 137.5, 138.0, 143.2, 144.3, 156.4, 162.3, 167.2,;
Etapas 3-5: preparación de 4-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin,8-il)-N-hidroxibenzamida (compuesto 5a)
imagen35
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto base 5a se preparó usando el procedimiento descrito anteriormente de la etapa 3, etapa 4, y etapa 5 del ejemplo 4 a partir del sólido de color beige (2 g, 4.85 mmol) de la etapa 2 del ejemplo 5 para dar el compuesto 5a
(0.99 g, tres etapas 49.4%) como un sólido de color blanco. Rf = 0.36 (MeOH/CHCl3 = 1: 9); mp= 202-204 °C (dec) (recristalizado en diclorometano); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
2.96 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.57 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.83 (m, 4H),
7.87 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSOd6) δ 10.4, 27.0, 33.6, 44.5, 120.6, 126.1, 126.2, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 131.3, 134.7, 136.7, 138.2, 140.7, 140.7, 157.1, 161.1, 164.0,; ESIMS(-) m/z 412.0 [M-1]-. Anal. (C25H23N3O3. 1/10 H2O) C, H, N. Calculado: 72.31, 5.63, 10.12, Encontrado: 72.10, 5.58, 9.93.
Ejemplo 6
Preparación de (2E)-N-(2-aminofenil)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)acrilamida (compuesto 6a)
Etapa 1: preparación del 7-cloro-2-metil-3-fenetilquinazolin-4(3H)-ona
imagen36
ácido 4-cloroantranílico (6 g, 34.27 mmol) suspendido en anhídrido acético (25 mL, 264.47 mmol) se sometió a reflujo, durante 3 h. La solución resultante se enfrió a rt para formar cristales. La solución se filtró y se lavó con exceso de hexano para obtener cristales aguja de color amarillo claro. El cristal se mezcló con fenetilamina (4.6 mL,
36.15 mmol) en ácido acético (25 mL) y se sometió a reflujo, durante 18.5 h. Después de 18.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (3x50 mL) y solución saturada acuosa de NaHCO3 (7x40 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 se concentró hasta aproximadamente 20 mL y se adicionó con exceso de MeOH para obtener el cristal formado. La solución se filtró para dar el compuesto base como cristal de color blanco (5.2 g, 50.8%). Rf = 0.3 (acetato de etilo/hexano = 1 : 2); mp 133-135 °C (recristalizado en metanol); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (s, 3H, CH3), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.20 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 7.23-7.25 (m, 3H, ArH), 7.28-7.32 (m, 2H, ArH), 7.49 (dd, 1H, J = 8.4,2 Hz, ArH), 7.60 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH); 13C RMN (50 MHz, DMSO-d6) δ 23.2, 33.9, 46.2, 119.2, 126.1, 127.1, 128.7, 129.1, 129.3, 138.7, 139.4, 148.6, 157.1, 160.9; ESIMS(+) m/z 299.0 [M +1]+. Anal. (C17H15ClN2O) C, H, N. Calculado: 68.34, 5.06, 9.38. Encontrado: 68.56, 5.07, 9.57.
Etapa 2: preparación del (2E)-etil 3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)acrilato
imagen37
El compuesto base se preparó usando el procedimiento similar, descrito anteriormente de la etapa 2 del ejemplo 1 a partir del sólido de color beige (4.5 g, 15.06 mmol) del compuesto base de la etapa 1 del ejemplo 6 para dar un sólido de color amarillo claro (3.5 g, 64.1%). Rf = 0.2 (acetato de etilo/hexano = 1:2); mp 149-151 °C (recristalizado en acetato de etilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t. J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.18-4.23 (m, 4H, CH2), 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H, C=CH), 7.23-7.33 (m, 5H, ArH), 7.76 (d, J= 16 Hz, 1H, C=CH), 7.82-7.86 (m, 2H, ArH), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 13C RMN (100 MHz, DMS-d6) δ 14.1, 22.6, 33.4, 45.6, 60.2, 120.7, 121.1, 124.8, 126.5, 126.6, 127.0, 128.5, 128.7, 138.2, 139.5, 143.0, 147.3, 155.6, 160.6, 165.8; ESIMS(+) mlz 363.1 [M + 1]+. Anal. (C22H22N2O3) C, H, N. Calculado: 72.91, 6.12, 7.73. Encontrado: 72.73, 6.09,
7.86.
Etapas 3-4: preparación del (2E)-N-(2-aminofenil)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)acrilamida (compuesto 6a)
imagen38
El sólido (1 g, 2.76 mmol) de la etapa 2 se mezcló con LiOH acuoso (2.5 M) en mezcla de THF (20 mL) y MeOH (4 mL) y se agitó a rt, durante 1.5 h. La solución resultante se vertió en agua helada (50 mL) y se acidificó con HCl 3 N (3 mL) a pH I. A continuación, la solución se filtró para obtener un sólido de color blanco en bruto. A continuación, el 5 sólido disuelto en THF (20 mL) se adicionó con EDCI (0.66 g, 3.37 mmol) y se agitó a rt, durante 45 min. A continuación, se adicionó 1,2-diaminobenceno (2.11 g, 19.12 mmol) a la mezcla de reacción y se mantiene agitando a rt, durante 24 h. Después de 24h, la mezcla resultante se evaporó a sequedad y se suspendió en EA (70 mL) y se lavó con agua (3x50 mL) y NaHCO3 saturado acuoso (4x30 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 se evaporó para obtener el sólido de color amarillo El sólido de color amarillo se suspendió en MeOH (50 mL) y se filtró para dar10 el compuesto 6a como sólido de color amarillo (0.707 g, dos etapas 69.7%). mp 246-248 °C (dec) (sólido de color amarillo amorfo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H, CH3), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.22 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.97 (br s, 2H, NH2), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH),
7.09 (d, J = 16Hz, 1H, C=CH), 7.22-7.37 (m, 6H, ArH), 7.65-7.76 (m, 3H, ArH, C=CH), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH),
9.46 (br s, 1H, NH); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.7, 33.5, 45.6, 115.9, 116.2, 120.2, 123.2, 124.2, 124.7,
15 125.4, 125.9, 126.2, 126.5, 126.8, 128.5, 128.7, 138.2, 140.5, 141.6, 147.4, 155.6, 160.6, 163.0; ESIMS(+) mlz 425.1 [M +1]+; Anal. (C26H24N4O2. 0.4 H2O) C, H, N. Calculado: 72.34, 5.79, 12.98. Encontrado: 72.18, 5.76, 13.34.
Compuestos preparados usando procedimientos similares descritos en el esquema 1 y el ejemplo 1: (2E)-3-(3,4dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-5-il)-N-hidroxiacrilamida (1a)
imagen39
20 Rf = 0.2 (MeOH/CHCl3 = 1: 9); mp 233-235 °C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-7.69 (m, 6H), 7.88-7.95 (m, 2H), 8.54 (d, J = 16 Hz), 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 117.0, 122.8, 123.9, 126.5, 128.2, 129.6, 129.8, 135.1, 136.4, 137.6, 137.8, 143.9, 157.9, 160.3, 162.2; ESIMS(+) mlz 322.1 [M +Na]+.
(2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1c)
imagen40
25
Rf = 0.45 (metanol/cloroformo = 1 : 5); mp 239-240 °C (dec) (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.42-7.68 (m, 7H), 7.78 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
9.18 (br s, 1H), 10.90 (brs, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.0, 120.6, 122.3, 124.3, 126.1, 126.9, 128.4,
128.9, 129.5, 137.1, 137.7, 140.7, 147.7, 155.1, 160.9, 162.1; ESIMS(-) m/z 320.0 [M-1]-. Anal. (C13H15N3O3) C, H, 30 N. Calculado: 67.28, 4.71, 13.08. Encontrado: 67.29, 4.87, 3.45.
(2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-8-il)-N-hidroxiacrilamida (1d) Rf = 0.23 (MeOH/CHCl3 = 1 : 9); mp= 169-171 °C (dec). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 6.80 (d, J = 16 Hz. 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 4H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 9.08 (br s, 1H) 10.86 (br s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.3, 121.1, 121.2, 126.2, 127.4, 128.3, 129.0, 129.5, 130.9, 131.7, 133.5, 137.7, 145.1, 154.4, 161.1, 162.8; ESIMS(-) m/z 320.0 [M-1]-. Anal. (C18H15N3O3. 1/3CHCl3) C, H, N. Calculado:
imagen41
60.98. 4.28, 11.64; Encontrado: 61.23, 4.42, 11.65.
(2E)-3-(3-bencil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1e)
imagen42
Rf = 0.45 (MeOH/CHCl3 = 1 : 7); mp 216-218 °C (dec) (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz,
10 DMSO-d6) δ2.48 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25-7.35 (m, 3H), 7.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H);13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ22.9, 46.3, 120.0, 122.3, 124.4, 126.1, 126.3, 127.1, 127.3, 128.8, 136.4, 137.1, 140.7, 147.5, 155.9, 161.1, 162.2; ESIMS(-) m/z 334.0 [M-1]-. Anal. (C19H17N3O3) C, H, N. Calculado: 68.05, 5.11,
12.53. Encontrado: 67.88, 5.06, 12.20.
15 (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1f)
imagen43
Rf = (0.25 (metanol/cloroformo = 1 : 9); mp 227-229 °C (dec) (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H),
20 10.90 (br s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.6, 33.5, 45.6, 120.1, 122.2, 124.1, 125.9, 126.5, 126.7, 128.5, 128.7, 137.0, 138.2, 140.4, 147.4, 155.6, 160.6, 162.1; ESIMS(-) m/z 348.0 [M-1]-. Anal. (C20H19N3O3) C, H, N. Calculado: 68.75, 5.48, 12.03. Encontrado: 68.81, 5.51, 12.17.
(2E)-3-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1g)
imagen44
25 Rf = 0.38 (MeOH/CHCl3 = 1 : 7); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2 Hz,
1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.70 (m, 4H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.88 (br s, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.7, 23.6, 45.1, 110.5, 111.4, 118.1, 118.4, 120.2, 121.1, 122.1, 123.2, 124.1, 125.9, 126.8, 127.0, 136.2, 1371, 140.4, 147.5, 155.6, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 387.0 [M-1]-. Anal. (C22H20N4O3. 1.2 H2O) C, H,
N. Calculado: 64.44, 5.51, 13.66. Encontrado: 64.77, 5.51, 13.30.
(2E)-3-(3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1h)
imagen45
Rf = 0.33 (metanol/diclorometano = 1 : 19); mp 197-199 °C (dec) (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 5H),
7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 9.16 (br s, 1H), 10.95 (br s,
10 1H);13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 34.2, 47.4, 121.6, 122.5, 125.1, 126.4, 126.6, 126.7, 128.5, 128.8, 136.9, 137.8, 140.5, 148.3, 148.5, 159.8, 162.1; ESIMS(-) m/z 334.0 [M-1]-. Anal. (C19H17N3O3. 1 H2O) C, H, N. Calculado: 64.58, 5.42, 11.89. Encontrado: 64.57, 5.47, 11.55.
(2E)-3-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1i)
imagen46
15 Rf = 0.25 (metanol/diclorometano = 1 : 9); mp 209-211 °C (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H),
8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H);13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.7, 27.0, 33.6, 44.6,
120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.7, 136.9, 138.2, 140.5, 147.2, 158.5, 160.7, 162.1; ESIMS(-)m/z 20 362.1 [M-1]-. Anal. (C21H21N3O3) C, H, N. Calculado: 69.41, 5.82, 11.56. Encontrado: 69.35, 5.79, 11.50.
(2E)-3-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-(3-fenilpropil)quinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1j)
imagen47
Rf = 0.25 (metanol/cloroformo = 1 : 9); mp= 189-191 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
1.92 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J =
25 15.6 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.23-7.29 (m 4H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.9, 27.0, 29.4, 32.4, 42.7, 120.0,122.3, 124.2,
125.9 (2C), 126.7, 128.2, 128.3, 136.8, 140.4, 140.9, 147.2, 158.5, 160.7, 162.0; ESIMS(-) m/z 376.0 [M-1]-. Anal. (C22H23N3O3) C, H, N. Calculado: 70-01, 6.14, 11.13. Encontrado: 69.74,6.08,11.11.
(2E)-3-(2-ciclopropil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1k) Rf = 0.27 (MeOH/CHCl3 = 1:9); mp= 204-206 °C (dec) (recristalizado a partir de metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.10 (m, 4H), 2.20-2.26 (m, 1H). 3.00 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (2C), 13.6, 34.0, 44.5, 119.9, 122.2, 124.0, 125.8, 126.5, 126.8, 128.5, 128.8, 137.1, 138.1, 140.4, 147.4, 158.6, 160.7, 162.2,; ESIMS(-) m/z 373.9 [M-1]-. Anal. (C22H21N3O3) C, H, N. Calculado: 70.38, 5.64, 11.19. Encontrado: 70.41, 5.59, 11.23.
imagen48
(2E)-3-(3,4-dihidro-2-isopropil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1l)
imagen49
10 Rf = 0.27 (MeOH/CHCl3 = 1: 9); mp 173-174 °C (dec) (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 2.93-3.00 (m, 3H, CH2 y CH), 4.27 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 21.1 (2C), 31.3, 34.1, 44.2, 120.0, 122.3, 124.4, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.8, 137.0, 138.0, 140.5, 147.2, 160.9, 162.2, 162.3; ESIMS(-) m/z 376.0 [M-1]-. Anal.
15 (C22H23N3O3) C, H, N. Calculado: 70.01, 6.14, 11.13. Encontrado: 69.72, 6.14, 11.04.
(2E)-3-(3-(4-metoxifenetil)-2-etil-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1m)
imagen50
Rf = 0.32(MeOH/CHCl3 = 1: 9); mp= 215-217°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85-6.87
20 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.8, 27.0, 32.8, 44.8, 55.0, 113.9, 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.7, 129.7, 130.0, 137.0, 140.4, 147.2, 158.0, 158.5, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 392.0 [M-1]-. Anal. (C22H23N3O4) C, H, N. Calculado: 67.16, 5.89, 10.68. Encontrado: 66.78, 5.91, 10.33.
(2E)-3-(3-(4-fluorofenetil)-2-etil-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida (1n)
imagen51
Rf = (MeOH/CHCl3 = 1: 9); mp= mp 195-197 °C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H),
5
10
15
20
25
30
35
7.27-7.30 (m, 2H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.14 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.8, 27.0, 32.8, 44.5, 115.2 (d, J = 21 Hz), 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.8, 130.6 (d, J = 8 Hz), 134.4 (d, J = 3 Hz), 137.0, 140.5, 147.2, 158.5, 160.7, 161.0 (d, J = 241 Hz), 162.1; ESIMS(-) m/z 379.9 [M-1]-. Anal. (C21H20FN3O3. 1/10 H2O) C, H, N. Calculado: 65.82, 5.31, 10.97. Encontrado: 65.44, 5.11, 10.80.
Compuestos preparados usando un procedimiento similar, descrito en el esquema 3 y el ejemplo 3 (2E)-3-(7-cloro-2etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)-N-hidroxiacrilamida (3b)
imagen52
Rf = 0.50 (MeOH/CHCl3 = 1: 9); mp= 194-196°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSOd6) δ 10.6, 27.1, 33.5, 44.7, 119.1, 122.9, 124.8, 126.6, 127.3, 128.5, 128.7, 130.6, 132.4, 138.1, 138.6, 147.6, 160.1, 160.4, 161.8; ESIMS(-) m/z 395.9 [M-1]-. Anal. (C21H20ClN3O3. H2O) C, H, N. Calculado: 60.65, 5.33, 10.10. Encontrado: 60.52,
Compuestos preparados usando un procedimiento similar, descrito en el esquema 4 y el ejemplo 4 4-((2-etil-3,4dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)metil)-N-hidroxibenzamida (4a)
imagen53
Rf = 0.27 (MeOH/CHCl3 = 1: 19); mp 181-183 °C (recristalizado en metanol/acetonitrilo); 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.35 (m, 7H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 3H), 7.95 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.8, 26.8, 33.7, 40.2, 44.5, 119.7, 125.3, 126.5, 127.0, 127.1, 128.5, 128.73, 128.78, 130.7, 135.1, 138.2, 139.1, 144.1, 145.3, 157.3, 161.0, 164.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M-1]-. Anal. (C26H25N3O3) C, H, N. Calculado: 73.05, 5.89,9.83. Encontrado. 72.82, 5.96, 9.84.
4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)metil)-N-hidroxibenzamida (4b)
imagen54
Rf = 0.26 (MeOH/CHCl3 = 1: 19); mp 181-183 °C (dec); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
2.63 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 5H), 7.31
7.38 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 11.22 (br s, 1H),; 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 11.4, 27.5, 34.1, 41.2, 45.1, 118.4, 126.6, 126.9, 127.1, 127.7, 127.9, 129.1, 129.2, 129.4, 131.0, 138.6, 144.4, 147.5, 148.3, 158.9, 161.7, 165.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M-1]-. Anal. (C26H25N3O3. 2/5 H2O) C, H, N. Calculado: 71.84, 5.98,9.67. Encontrado: 71.97, 5.95, 9.43.
Ensayo enzimático HDAC. Estos compuestos tuvieron efectos inhibidores sobre las histonas desacetilasas humanas (HDAC) 1,2,3,6,8,10 y 11. Los valores de IC50 se determinaron utilizando las siguientes clasificaciones: IIV, en las que I representa IC50 siendo 10 M; II representa IC50 siendo >1 M pero <10 M; III representa IC50 siendo >0.1 M pero <1 M, y IV representa IC50 siendo ≤0.1 M. El método del ensayo enzimático HDAC es conocido en la técnica. Se encontró que estos compuestos inhibían HDAC1, HDAC6 y HDAC8 con IC50 respectiva de la siguiente manera: Compuesto Ia: I, IV y II, Compuesto Ib, 1m, 1n, 3a: II, IV y III, Compuesto Id, 4c: I, III y III, Compuestos Ic, Ie, If, Ii, Ij, 2a: II, IV y II, Compuesto 1g: III, IV, y II, Compuesto 1h: III, IV, y III, Compuesto 2a: II, IV, y II, Compuesto 3b: I, III, y II, Compuesto 4a: II, IV, y IV, Compuesto 6a: II, I, y I, respectivamente.
5
10
15
20
25
30
35
Cada compuesto 1k y 1l mostró inhibiciones de HDAC1, HDAC6 con IC50 de III y IV, respectivamente. La IC50 del Compuesto 4b contra HDAC6 fue IV.
Dado que los compuestos 1b, 1c, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 2a, 3a, 4a, 4b, y 4c mostraron inhibiciones selectivas en HDAC6, los inhibidores selectivos de HDAC6 se pueden usar para tratar la autoinmunidad, el cáncer, y muchas enfermedades neurodegenerativas. (S. Minucci et al., Nat. Rev. Cancer. 2006,6, 38-51; L. Wang et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 969-81; J.P. Dompierre et al., J. Neurosci. 2007,27, 3571-83; y A.G. Kazantsev et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 854-68.)
Ensayos de MTT o SRB para citotoxicidades de inhibidores de HDAC. Estos compuestos se ensayaron en cuanto a citotoxicidad a las siguientes células: células A549 (células epiteliales basales alveolares humanas adenocarcinómicas), células HCT-116 (células de carcinoma de colon humano), células PANC-1 (carcinoma pancreático humano, línea celular de tipo epitelial) y HepG2 (línea celular de carcinoma hepatocelular de hígado humano), células neuronales PC12 (línea celular de feocromocitoma de rata) y SH-SY5Y (línea celular de neuroblastoma humano). La reducción de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio) se colaboró utilizando el ensayo de exclusión de azul de tripano.
Los valores de IC50 se determinaron usando las siguientes clasificaciones: I∼IV, en la que I representa IC50 siendo ≥ 10 M (no-tóxico), II representa IC50 siendo > 1 M pero <10 M (poco tóxico), III representa IC50 siendo > 0.1 M pero <1 M (tóxico), y IV representa IC50 siendo ≤ 0.1 M (más tóxico).
Se encontró que estos compuestos eran no tóxicos para las células neuronales y Vero, pero citotóxicos para las células cancerosas (líneas de células de tumor sólido A549, HCT116, PANC1 y HepG2) con las respectivas clasificaciones como sigue: Compuestos 1i y 4c: I, I, I, y II, Compuestos 1m, 1n, 2a: II, II, II, y II, Compuesto 3a: II, I, I, I, Compuesto 3b: II, I, III, I, Compuesto 4b: II, II, II, III, Compuesto 5a: I, I, II, I, Compuesto 6a: I, I, III, III, respectivamente.
Ensayo de crecimiento de neurita. Los efectos de los compuestos sobre el crecimiento de neuritas se ensayaron en células PC 12 y SH-SY5Y. Se encontró que estos compuestos facilitaban o promovían el crecimiento de neuritas con EC50 (M) como sigue: Compuesto 1c: 15.86±2.03 y 12.68±1.54, Compuesto 1e: 8.21±0.37 y 8.20±0.92, Compuesto 1f: 6.49±0.78 y 6.77±0.96, Compuesto 1h: 14.51±1.47 y 4.93±1.34, Compuesto 1i: 7.21±0.32 y 0.88±0.45, Compuesto 1j: 6.95±0.82, 9.97±1.17, Compuesto 1k: 0.76±0.69, y >30, Compuesto 1l: 5.28±0.51, y 6.74±0.78, Compuesto 1m: 20.62±3.12, y 20.62±2.51, Compuesto 1n: 13.92±0.94, y 22.17±2.01, Compuesto 3b: 10.71±1.26, y 7.63±0.74, Compuesto 4a: 2.89±0.45, y 4.06±0.58, Compuesto 6a: 6.59±1.06, y 8.81±1.04 M, respectivamente. Prueba t de Student (p < 0.005). De este modo, estos compuestos se pueden usar para tratar enfermedades neurodegenerativas.
Ensayo de agregación antiamiloide. Se ensayaron los efectos de los compuestos sobre la inhibición de la agregación β-amiloide. Los niveles de agregados β-amiloideos fueron determinados por la tioflavina S. Los ensayos BCA. O CR (Tablas 1). La tioflavina S, y el rojo Congo son para la tinción in vitro de β-amiloide agregada. El ensayo de ácido bicinconínico (BCA) determina el nivel de proteína total o la concentración.
Tabla 1
IC50 (M) para la agregación β-amiloide mediada por zinc detectada por tres ensayos diferentes
Compuesto tioflavina S BCA CR
1a >50 10.1 30.2 1b >50 10.1 4.8 1c 18.4 11.1 44.1 1d >50 11.7 14.5 1e 18.1 10.6 5.8 1f 9.5 11.7 43.1 1g 7. 4 11.1 15.5 1h 5.5 35.0 14.6 1i 6.8 3.9 5.5
6a 10.7 13.8 30.9
De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención pueden ser útiles para disminuir la toxicidad de la agregación de β-amiloide, promoviendo el crecimiento de las neuritas y, a su vez, mejorando la función de las neuronas que se degeneran.
5 Análisis de la actividad de absorción sináptica de neurita. Se ensayaron los efectos de los compuestos sobre la absorción de la sinapsis neuronal del indicador fluorescente FM1-43. La absorción del colorante indicaba la función sináptica de las neuritas. Se usaron células PC 12 y SH-SY5Y. Las células en los grupos experimentales se trataron con un compuesto de ensayo y FM1-43; las células en control positivo se trataron con NGF y FM1-43; las células en control negativo se trataron con un vehículo y FM1-43. En el control positivo las fluorescencias se tomaron como
10 100%.
Se encontró que estos compuestos aumentaban la absorción de colorante por células PC 12 y SH-SYSY con EC50 respectiva (M) como sigue: Compuesto 1a: 8.15±0.39 y 14.73±1.58, compuesto 1c: 15.86±2.03 y 12.68±1.54, compuesto 1d: 7.81±0.65 y 8.03±0.53, compuesto 1e: 8.21±0.37 y 8.20±0.92, compuesto 1f: 6.49±0.78 y 6.77±0.96, compuesto 1h: 14.51±1.47 y 4.932±1.34, compuesto 1i: 7.21±0.32 y 0.88±0.45, compuesto 1j: 6.95±0.82 y 15 9.97±1.17, compuesto 1k: 0.76±0.69 y >30, compuesto 1l: 5.28±0.51, 6.74±0.78, compuesto 1m: 20.62±3.12 y 20.62±2.51, compuesto 1n: 13.92±0.94 y 22.17±2.01, compuesto 3b: 10.71±1.26, 7.63±0.74, compuesto 4a: 2.89±0.45, 4.06±0.58, compuesto 6a: 6.59±1.06, 8.81±1.04 M, respectivamente. Los compuestos 2a, 3a, 4c aumentaron la absorción del colorante por PC 12 con una EC50 de 1.66±0.76, 0.78±0.49, y 5.34±0.85 (M), respectivamente. Los datos indicaron que estos compuestos facilitaron el crecimiento de neuritas que tienen 20 actividades de absorción de sinapsis funcionales, lo que es importante en términos de usar estos compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas y/o mejorar las funciones neuríticas en enfermedades neurodegenerativas.
Ensayo de Rotarod. Para probar el efecto del compuesto en la mejora de la capacidad de aprendizaje de los animales en el modelo de enfermedad de Alzheimer, lesiones hipocampales inducidas por β-agregados se utilizaron para generar ratones con discapacidad para aprender. Los ratones lesionados con hipocampo se trataron con el
25 compuesto 1c y 1f (diariamente i.p. 10 mg/kg durante 30 días). La figura 1 muestra los resultados de la prueba de rotarod. Ambos compuestos 1c y 1f mejoraron el rendimiento de aprendizaje en comparación con los controles (vehículo) en ratones lesionados con hipocampo.

Claims (14)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula X:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    5 (I) en la que:
    R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), o cicloalquilo (C3-C6);
    R2 es arilo (C6-C18), arilo (C6-C18) alquilo (C1-C6), heteroarilo (C3-C18) alquilo (C1-C6), haloarilo (C6-C18) -alquilo (C1-
    C6), o alcoxi (C1-C6) arilo (C6-C18) alquilo (C1-C6);
    R3 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6); 10 R4 es hidrógeno, halógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno
    (C1-C6);
    R5 es hidrógeno, halógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-
    C6), o aminoarilo (C6-C18)-oxo-alquenilo (C2-C6); y R6 es hidrógeno, N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminoarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), 4-(N15 hidroxiaminocarbonil) fenilo, o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6);
    o (II) en la que: R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se define en (I) anteriormente; R3 es hidrógeno o N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6); y R4 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6);
    20 o (III) en la que:
    R1, R2, R4 y R6 son cada uno como se define en (I) anteriormente;
    R3 es como se define en (II) anteriormente; y
    R5 es N-hidroxiamino-oxo-alquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), o amino-arilo (C6
    C18)-oxo-alquenilo (C2-C6); 25 o (IV) en la que:
    R1, R2, R4, R5 son cada uno como se define en (I) anteriormente;
    R3 es como se define en (II) anteriormente; y
    R6 es N-hidroxiamino-oxoalquenilo (C2-C6), N-hidroxiaminoarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6), 4-(N-hidroxiaminocarbonil)
    fenilo, o N-hidroxiaminocarbonilarilo (C6-C18) alquileno (C1-C6).
    30 2. El compuesto de la reivindicación 1,
    imagen3
    (A) en la que: R1 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo; R2 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, o 2-(4-metoxifenil)etilo; R3 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo;
    5 R4 es hidrógeno, fluoro, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo;
    R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N(2-aminofenil)-3-oxo-propenilo; y R6 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(N
    hidroxiaminocarbonil)bencilo, o una sal de los mismos;
    10 o (B) en la que: R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se define en (A) anteriormente; R3 es hidrógeno o (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; y R4 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo;
    o (C) en la que:
    15 R1, R2, R4 y R6 son cada uno como se define en (A) anteriormente; R3 es como se define en (B) anteriormente; y R5 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N-(2-aminofenil)-3-oxo
    propenilo;
    o (D) en la que:
    20 R1, R2, R4 y R5 son cada uno como se define en (A) anteriormente; R3 es como se define en (B) anteriormente; y R6 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo,
    o una sal de los mismos.
  2. 3. El compuesto de la reivindicación 2,
    25 (i) en la que: R1 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo; R2 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 2-(4-fluorofenil)etilo, o 2-(4-metoxifenil)etilo; R3 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; R4 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo;
    R5
    30 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N-(2aminofenil)-3-oxo-propenilo; y
    R6 es hidrógeno, (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(Nhidroxiaminocarbonil)bencilo, o una sal de los mismos;
    o (ii) en la que:
    35 R1, R2, R5 y R6 son cada uno como se define en (i) anteriormente; R3 es hidrógeno o (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; y R4 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo;
    imagen4
    o (iii) en la que: R1, R2, R4 y R6 son cada uno como se define en (i) anteriormente; R3 es como se define en (ii) anteriormente; y R5 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo, o (2E)-3-N-(2-aminofenil)-3-oxo
    propenilo;
    o (iv) en la que: R1, R2, R4 y R5 son cada uno como se define en (i) anteriormente; R3 es como se define en (ii) anteriormente; y R6 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo, 4-(N-hidroxiaminocarbonil)fenilo, o 4-(N-hidroxiaminocarbonil)bencilo,
    o una sal de los mismos.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 2, en la que R1 es etilo; R2 es 2-feniletilo; R3 es hidrógeno; R4 es flúor; R5 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; y R6 es hidrógeno, o una sal de los mismos.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 2, en la que R1 es etilo; R2 es 2-feniletilo; R3 es hidrógeno; R4 es (2E)-3-N-hidroxiamino-3-oxo-propenilo; R5 es cloro o flúor; y R6 es hidrógeno, o una sal de los mismos.
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 2, en la que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-5-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-6-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenilquinazolin-8-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-bencil-3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida,
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (2E)-3-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-(3-fenilpropil)quinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(2-ciclopropil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3,4-dihidro-2-isopropil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-(4-metoxifenetil)-2-etil-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(3-(4-fluorofenetil)-2-etil-3,4-dihidro-4-oxoquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)metil)-N-hidroxibenzamida, 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)metil)-N-hidroxibenzamida, 4-((2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)metil)-N-hidroxibenzamida, 4-(2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-8-il)-N-hidroxibenzamida, y (2E)-N-(2-aminofenil)-3-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-3-fenetilquinazolin-7-il)acrilamida.
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 2, en la que el compuesto es (2E)-3-(2-etil-6-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3fenetilquinazolin-7-il)-N-hidroxiacrilamida, o una sal de los mismos.
  7. 8.
    El compuesto de la reivindicación 2, en la que el compuesto es (2E)-3-(2-etil-7-fluoro-3,4-dihidro-4-oxo-3fenetilquinazolin-6-il)-N-hidroxiacrilamida, (2E)-3-(7-cloro-2-etil-3,4-dihidro-4-oxo-3-fenetilquinazolin-6-il)-Nhidroxiacrilamida, o una sal de los mismos.
  8. 9.
    Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 10.
    Una composición como se reivindica en la reivindicación 9 para uso en el tratamiento del tumor asociado con la desregulación de la actividad de histona desacetilasas en un paciente con cáncer.
  10. 11.
    La composición para uso como se reivindica en la reivindicación 10, en la que el tumor es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en carcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular, tumor de colon, tumor de mama, tumor de próstata, linfoma y tumor cutáneo.
  11. 12.
    La composición para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en la que el tumor cutáneo es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en melanomas y carcinomas basales.
  12. 13.
    La composición para uso como se reivindica en la reivindicación 10, en la que el tumor se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células grandes, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, cáncer de hígado, adenocarcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia promilocítica, leucemia mielocítica crónica y leucemia linfocítica aguda.
  13. 14.
    Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la mejora de capacidad de aprendizaje en un sujeto con enfermedad de Alzheimer.
  14. 15.
    A compuesto como se reivindica en la reivindicación 6 para uso en la mejora de capacidad de aprendizaje en un sujeto con enfermedad de Alzheimer.
ES13775887.6T 2012-04-10 2013-04-02 Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) Active ES2630062T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261622127P 2012-04-10 2012-04-10
US201261622127P 2012-04-10
PCT/US2013/035004 WO2013154870A1 (en) 2012-04-10 2013-04-02 Histone deacetylases (hdacs) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2630062T3 true ES2630062T3 (es) 2017-08-17

Family

ID=49292802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13775887.6T Active ES2630062T3 (es) 2012-04-10 2013-04-02 Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9387209B2 (es)
EP (1) EP2836484B1 (es)
JP (1) JP6258918B2 (es)
KR (1) KR101781922B1 (es)
CN (1) CN104364237B (es)
AU (1) AU2013246278B2 (es)
BR (1) BR112014025122B1 (es)
ES (1) ES2630062T3 (es)
IL (1) IL235053A (es)
IN (1) IN2014MN02104A (es)
RU (1) RU2629947C2 (es)
TW (1) TWI481597B (es)
WO (1) WO2013154870A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102014492B1 (ko) 2011-09-12 2019-08-26 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 복합 플라스틱 부분들을 구비한 캐리어 헤드
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3052485B1 (en) 2013-10-04 2021-07-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3114109A4 (en) * 2014-03-07 2017-10-18 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US10807944B2 (en) 2014-04-04 2020-10-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. HDAC inhibitor compounds and methods of treatment
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
EP3350183A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2019136536A (ru) * 2017-05-16 2021-06-16 Аннцзи Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы гистондеацетилаз (hdac)
GB201918404D0 (en) * 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of aplha1-antitrypsin deficiency
KR20210116830A (ko) * 2020-03-17 2021-09-28 충북대학교 산학협력단 신규한 4-옥소퀴나졸린-기반 n-하이드록시프로펜아미드 및 이의 용도
CN111517977B (zh) * 2020-05-28 2023-05-23 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法
CA3186598A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives useful as selective hdac6 inhibitors
WO2023159155A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Pivalent Therapeutics, Inc. Inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH464935A (de) * 1965-05-12 1968-11-15 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinonderivate
FR6001M (es) * 1966-12-02 1968-04-29
ZA705270B (en) * 1969-08-02 1971-04-28 Sumitomo Chemical Co Novel quinazolinone derivatives and a process for production thereof
US4054658A (en) 1974-02-06 1977-10-18 William H. Rorer, Inc. Therapeutic compositions containing methaqualone
NZ192392A (en) 1978-12-19 1983-02-15 M Ishikawa 3-(substituted (phenyl or pyridyl)) -3,4-dihydroquinazolin-4-ones
JP3488890B2 (ja) * 1993-11-09 2004-01-19 アグロカネショウ株式会社 ３−ｎ−置換キナゾリノン誘導体、その製造法および該化合物を含有する除草剤
EP1524262A1 (en) * 2000-03-24 2005-04-20 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2001070675A2 (en) * 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2006512315A (ja) * 2002-11-04 2006-04-13 エヌピーエス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド カルシリティックとしてのキナゾリノン化合物
ITMI20041869A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
CN101263125A (zh) * 2005-07-15 2008-09-10 先灵公司 用于癌症治疗的喹唑啉衍生物
NZ566073A (en) 2005-09-21 2011-08-26 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0624187D0 (en) 2006-12-04 2007-01-10 Jackson William P HDAC inhibitors
WO2008087514A2 (en) 2007-01-17 2008-07-24 Orchid Research Laboratories Limited Hdac inhibitors
WO2009026446A2 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Arqule, Inc. Hdac inhibitors
JP5730575B2 (ja) 2007-10-01 2015-06-10 リクスト・バイオテクノロジー，インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
WO2011011186A2 (en) 2009-07-22 2011-01-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013154870A1 (en) 2013-10-17
EP2836484B1 (en) 2017-06-14
US20150196563A1 (en) 2015-07-16
KR20150000901A (ko) 2015-01-05
BR112014025122B1 (pt) 2022-08-16
JP2015512939A (ja) 2015-04-30
US9387209B2 (en) 2016-07-12
BR112014025122A2 (pt) 2021-07-06
IL235053A (en) 2017-09-28
RU2629947C2 (ru) 2017-09-05
TWI481597B (zh) 2015-04-21
TW201345898A (zh) 2013-11-16
AU2013246278A1 (en) 2014-11-13
CN104364237A (zh) 2015-02-18
JP6258918B2 (ja) 2018-01-10
US9155739B2 (en) 2015-10-13
EP2836484A1 (en) 2015-02-18
EP2836484A4 (en) 2015-09-02
AU2013246278B2 (en) 2016-11-03
CN104364237B (zh) 2016-08-24
RU2014144142A (ru) 2016-06-10
US20130267542A1 (en) 2013-10-10
KR101781922B1 (ko) 2017-09-26
IN2014MN02104A (es) 2015-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2630062T3 (es) Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)
Alagarsamy et al. Synthesis and antihypertensive activity of novel 3-benzyl-2-substituted-3H-[1, 2, 4] triazolo [5, 1-b] quinazolin-9-ones
ES2509615T3 (es) Derivados de naftaleno carboxamida como inhibidores de proteína cinasa e histona desacetilasa, procedimientos de preparación y usos de los mismos
US11535598B2 (en) Histone deacetylases (HDACs) inhibitors
AU2008203305A1 (en) New benzimidazole derivatives
CA2651128A1 (en) Benzimidazole modulators of vr1
WO2019120210A1 (zh) 一类苯并呋喃及Coumestans衍生物及其制备方法和应用
WO2005053609A2 (en) Methods of nad+-dependent deacetylase inhibitors
CN107459476B (zh) 反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN103102352B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
TWI499417B (zh) 芳基及雜芳基喹啉衍生物之合成及抗癌活性
KR101571915B1 (ko) Ｈｄａｃ 저해제로서의 술포닐피롤의 신규 제조 방법
JP6855566B2 (ja) アリール−２，２’−タンデムビスチアゾール系化合物およびその製造方法と使用
KR20230140969A (ko) 티오벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
IL262151A (en) Processes for making oxytazine-like compounds