JP2015512939A - ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃｓ）阻害剤 - Google Patents

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Abstract

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACI)及びそれと同じものを含む組成物を開示する。HDACの阻害が利益をもたらす、疾患及び状態を治療する方法も開示する。【選択図】図1

Description

発明の分野
本発明は、概して、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関する。
発明の背景
WO2008040934, WO2008068170, WO/2008/087514, WO/2009/026446, WO/2009/045440, WO/2011/011186, U.S. Patent Nos. 8,188,138; 8,058,273, 及び7,803,800は、抗腫瘍活性及び抗神経変性(antineurondegenerative)活性を有するヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を開示している。
発明の開示
一つの態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物
又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物に関するものであって、
R1は、水素、(C1-C6)アルキル又は(C3-C6)シクロアルキルであり;
R2は、(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキルであり;
R3は、水素又はN-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R4は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンであり;
R5は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はアミノ(C6-C18)アリール-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
R6は、水素、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである。
本発明の一実施例において、
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、クロル、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は、その塩である。
本発明の別の実施形態において、
R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R4は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
R5は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である。
本発明の別の実施形態において、
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、フルオロであり;
R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R6は、水素又はその塩である。
本発明の更なる別の実施形態において、
R1は、エチルであり;
R2は、2-フェニルエチルであり;
R3は、水素であり;
R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
R5は、クロル又はフルオロであり;
R6は、水素又はその塩である。
本発明の更なる別の実施形態において、上記化合物は、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド及び(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミドからなる群より選択される。
本発明の別の実施形態において、上記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である。
別の実施形態において、上記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である。
別の態様においては、本発明は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む組成物に関する。
別の態様においては、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患を治療するために使用する組成物に関するものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
更に別の態様においては、本発明は、上述の通り、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患を治療するための組成物に関するものであり、上記腫瘍疾患は、膵癌、肝癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫及び皮膚腫瘍からなる群より選択される少なくとも1つである。
本発明の一実施例において、皮膚腫瘍疾患は、メラノーマ及び基底カルチノーマからなる群より選択される少なくとも1つである。
別の態様においては、本発明は、疾患又は状態を治療するために使用する組成物に関するものであって、HDACの阻害が利益をもたらすものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ又はその代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
別の更なる態様において、本発明は、ハンチントン舞踏病(HD)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患を治療するための組成物に関するものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
別の更なる態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の活性を阻害するための組成物に関するものであり、上記組成物は、有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
他の更なる態様において、本発明は、乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓カルチノーマ、前立腺カルチノーマ、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病に悩む対象を治療するために使用する組成物に関するものであり、上記組成物は、治療上有効な量の上述の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む。
別の態様においては、本発明は、上述の、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患又はハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経変性疾患を治療するために使用する薬剤の製造における、化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物の使用に関するものである。
本発明の一実施形態において、上記薬剤は、アルツハイマー病を治療するためのものである。
これらの態様及び他の態様は、以下の図面に関連する好適な実施形態に関する以下の記述から明らかになるだろう。但し、その中の変更形態及び修正形態は、開示する新規の概念の精神と範囲から逸脱することなく作用し得るものである。
添付の図面は、本発明の1又は複数の実施形態を例示して、明細書と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。可能限り、同じ参照番号を図面の全体にわたって使用して、実施形態における同一又は類似の構成要素を指す。
図1は、ビヒクル又は本発明の一実施形態による化合物を用いて処理したアルツハイマー病動物モデルのロータロッド試験の結果を示す。
発明の詳細な説明
定義
別途規定されない限り、本願明細書において用いられる全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味である。不一致の場合、定義を含む本文献が支配的となるだろう。
本明細書で使用しているように、「大体」、「約」又は「およそ」は、一般に、与えられた値又は範囲の20パーセント以内、好ましくは10パーセント以内、そしてより好ましくは5パーセント以内を意味する。本明細書において与えられる数量は、およそであるため、明示的に明言されていない場合は、「大体」、「約」又は「およそ」が暗示され得ることを意味する。
本明細書で使用しているように、単数形「a」、「an」及び「the」は、前後の文脈で別途明確な指示がない限り、複数を言及することが含まれる。請求項は、任意の選択的構成要素を除外するように起草してもよい。点に更に留意されたい。このように、この声明は、請求項における構成要素の記述に関連する「唯一」、「単なる」のような排他的用語の使用又は「否定的」制限の使用の前提となる基準として役立つことを意図する。
遊離基、置換基に関する下記で一覧を記した特定及び好ましい値及び範囲は、例示目的であり、それらは、他の規定された値又は遊離基及び置換基について規定済みの範囲内の他の値を除外しない。
2つの文字又はシンボル間にないダッシュ("-")は、部分又は置換基の結合ポイントを示すために用いている。例えば、部分-CONH2は、炭素原子を通じて結合する。
「アミノ」という用語は、-NH2を指す。アミノ基は、本明細書において「置換」という用語により規定されている通り、任意に置換することができる。
「ヒドロキシアミノ」という用語は、-NHOHを指す。
「アルキル」という用語は、通常、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC1-C18炭化水素を指す。メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(イソブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチルが例である。
アルキルは、これより前に記載し例示した通り、一価の炭化水素ラジカルか二価の炭化水素ラジカル(すなわち、アルキレン)であってもよい。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和(すなわち、炭素-炭素、sp2二重結合)サイトを有する第一級、第二級、第三級又は環状炭素原子を含むC2-C18炭化水素を指す。例として、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない。エチレン又はビニル(-CHCH2)、アリル(-CH2CHCH2)、シクロペンテニル(-C5H7)及び5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CHCH2)。アルケニルは、一価の炭化水素ラジカル(上に記載及び例示した通り)であってもよく、二価の炭化水素ラジカル(すなわち、アルケニレン)であってもよい。
「アルキレン」という用語は、親アルカンの同一又は異なる炭素原子由来の2つの水素原子を除去することによって誘導された2つの一価のラジカル中心を有する、1-18個の炭素原子の飽和、分岐、直鎖又は環状炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2CH2-)、1,3-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」という用語は、アルキル-O-基を指し、アルキルは、本願明細書において規定されるものである。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ等が挙げられる。
「アリール」という用語は、単環(例えば、フェニル)又は多重縮合(融合)環を有する6から20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環化学式基を指し、少なくとも一つの環は、芳香族(例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル又はアントリル)である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル等が含まれる。アリールは、任意に二価のラジカルとすることができ、それによって、アリーレンがもたらされる。
アリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基と、アルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例として、フェノキシ、ナフチルオキシ及びベンジルオキシを挙げられるがこれらに限られものではない。
「カルボキシル」という用語は、-COOHを指す。
「本開示の化合物」なる表現は、化学式(X)の化合物並びにその医薬的に許容可能なエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩類を指す。同様に、中間体に関する言及は、前後の文脈から許されるそれらの塩類を含むことを意味する。
「化合物」は、任意の生物系(例えば細胞、神経又は組織)に影響を及ぼすことができる2以上の元素が化学結合したものを指す。
「シクロアルキル」という用語は、単環又は多重縮合環を有する3〜20個の炭素原子の環状アルキル基を指す。かかるシクロアルキル基は、一例として、単環構造(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等)又は多重環構造(例えばアダマンタニル等)が含まれる。
シクロアルキルは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
本明細書で使用しているように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロル、ブロモ及びヨードを指す。同様に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
本明細書で使用しているように、「ヘテロアリール」という用語は、本願明細書において以下のように定義する；単環化学式、二環化学式、又は三環化学式環系であって、1、2又は3つの芳香族環を有し且つ芳香族環に少なくとも一つの窒素、酸素又は硫黄原子を有するものであり、それらは、置換されていないものであったり置換されたものであったりすることができる。ヘテロアリールは、任意に二価のラジカルであってもよく、それによって、ヘテロアリーレンがもたらされる。
ヘテロアリール基の例として、2H-ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、4nH-カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、(β-カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル(cinnaolinyl)、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル(imidizolyl)、インダゾリル、インドリシニル(indolisinyl)、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト[2,3-b]、オキサゾリル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態として、「ヘテロアリール」という用語は、非ペルオキシド酸素、硫黄及びN(Z)の群から独立して選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子と炭素を含む5又は6個の環原子を含む単環化学式芳香族環を意味するものであって、Zは、無しか、H、O、アルキル、フェニル又はベンジルである。他の実施形態において、ヘテロアリールは、オルト縮合二環化学式ヘテロ環であって約8〜10個の環原子から誘導されたもの、特にベンズ-誘導体かプロピレン縮合によって誘導されたもの、又はそのテトラメチレンジラジカルを意味する。
ヘテロアリールは、1又は複数のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート(isocyannato)、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyは、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシのいずれかである）によって任意に置換することができる。
「水和物」という用語は、溶媒が水である複合体をいう。
「代謝産物」という用語は、親薬物からインビボ又はインビトロで生産された化学式(X)の任意の化合物、又はそのプロドラッグを指す。
「オキソ」という用語は、=Oを指す。
本願明細書に記載されている化合物の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的な方法によって親化合物から合成することができ、それらは、塩基性又は酸性的な部分を含んでいる。かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と、適切な塩基又は酸の化学当量とを、水若しくは有機溶媒中又は２つの混合物(一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい)中で反応させて調製することができる。多くの適切な塩類の一覧は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005)にある。
「プロドラッグ」という用語は、化学式(X)の化合物の任意の医薬的に許容可能な形態であって、患者に投与すると化学式(X)の化合物がもたらされるものを指す。医薬的に許容可能なプロドラッグは、代謝(例：加水分解又は酸化)されて、化学式(X)の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの代表例には、活性化合物の機能的な部分において生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、活性化合物を生産するために、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化及び脱リン酸化され得る化合物が含まれる。
プロドラッグは、従来技術において知られている方法を使用して、化学式(X)の化合物から容易に作成することができる。例えば、Notari, R. E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309 323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3):165 182 (1981); and Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985); Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)を参照されたい。
「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明においては、化学式Xの化合物又はその塩若しくは生理的に機能的な誘導体)と溶媒によって形成される化学当量が可変的な複合体を指す。かかる溶媒は、本発明の目的に関して言えば、溶質の生物活性を妨げてはならない。適切な溶媒に関する非制限的な例には、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用する溶媒は、医薬的に許容可能な溶媒である。適切な医薬的に許容可能な溶媒に関する非制限的な例には、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。
「置換」又は「置換された」という用語は、「置換」又は「置換された」を使用する表現にて示した原子の1又は複数の水素が、明示された基から選択されたものと置き換えられることを示すものを意図する。但し、明示された原子の通常の原子価を超えず、そして、置換の結果、安定化合物になる。適切な明示された基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキリデニル(alkylidenyl)、アルケニリデニル(alkenylidenyl)、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（各Rx及びRyが、互いに独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル又はヒドロキシであるものが含まれる）である。置換基がオキソ(すなわち、=O)又はチオキソ(すなわち、=S)基であると、原子上の2つの水素は置き換えられる。
多形、溶媒和物、水和物、配座異性体、塩及びプロドラッグ誘導体を含む様々な形態が実施形態には含まれる。多形は、同じ化学式を有する組成であるが、構造が異なる。溶媒和物は、溶媒和(溶媒分子と溶質分子又はイオンとの組合せ)によって形成される組成物である。水和物は、水の組込みによって形成される化合物である。
化学式(X)の化合物作成方法
本明細書に記載の化合物は、適用可能な任意の有機合成技術によって作成することができる。かかる技術の多くは、従来技術として知られている。"Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York) Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade (1977); Vol. 4, Leroy G. Wade Jr., (1980)を参照。本明細書に記載の化合物を作成する例示的な方法は、下記実施例において本明細書に記載されているものとする。
本開示の主題に関する多数の修正形態及び変更形態は、上記教示の観点から可能である。請求項の範囲内において、本開示の主題は、本願明細書において具体的に記載されているもの以外によって実行してもよいことが理解される。本願明細書において提供される特定の範囲、値及び実施形態は、例示のためだけにあり、開示の主題の範囲を別途限度するものではなく、請求項によって定義されるものである。本開示の化合物を合成するのに有効な出発物質は、当業者には公知であり、容易に製造できたり、市販されていたりする。
下記の方法は、説明のために提供するものであり、本開示の請求項の範囲を制限する意図はない。かかる化合物は、従来型の保護基を使用して官能基を保護し、その後、保護基が取り除かれることで本開示の化合物がもたらされるものとして調製する必要があってもよいと認識されるだろう。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者には公知のことである。
合成
一般式Xの化合物は、以下のスキームの手順によって作成される:
実施例1
N-ヒドロキシ-3-(2-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-アクリルアミド(化合物1b)の調製
ステップ1:
6-クロロ-2-メチル-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
ピリジン(25mL)中でトリフェニルホスファイト(11.1mL、41.08mmol)と混ぜ合わせた5-クロロアントラニル酸(6g、34.27mmol)に塩化アセチル(3.7mL、51.33mmol)を加えて、室温で3時間撹拌した。得られた混合物に、アニリン(4.7mL、51.47mmol)を加えて、140℃で10分間マイクロ波を照射した。次に、反応混合物を酢酸エチル(50mL)にて希釈し、水(3x50mL)によって洗浄した。有機溶液を室温に保持して固体を形成させ、溶液を濾過して白色固体である標的化合物(5.32g、57.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.10 (s, 3H), 7.43- 7.45 (m, 2H), 7.51- 7.58 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.0, 121.7, 125.1, 128.2, 128.8, 129.0, 129.5, 130.5, 134.5, 137.5, 145.9, 155.0, 160.3;
ステップ2:
(2E)-エチル3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)アクリレートの調製
DMF(40mL)中においてステップ1の標的固体(4g、14.78mmol)、ハーマンパラダサイクル(0.277g、0.30mmol)及び[(t-Bu)3Ph]BF4(0.171g、0.60mmol)を混ぜ合わせたものに、アクリル酸エチル(1.58mL、14.76mmol)及びCy2NMe(3.27mL、14.78mmol)を加えて、150℃で30分間(2回)マイクロ波を照射した。得られた混合物を蒸発させて濃緑色の残留物を得た。残留物を酢酸エチル(50mL)に懸濁して水(3x 50mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させた有機層を蒸発させて、ステップ2の標的化合物である粗精製黄色固体を得た。黄色固体は、更なる精製を行わずにステップ3で用いた。
ステップ3:
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物1b)の調製
メタノール(28mL)中に懸濁したNH2OH.HCl(20.54g、69.49mmol)に、メタノール(60mL)中に溶解されたKOH(16.59g、295.67mmol)溶液を加え、混合溶液を濾過して、メタノール(40mL)中に懸濁されたステップ2由来の黄色固体の溶液に氷浴下で20分かけて滴状で加えた。そして、反応混合物を氷浴から室温に移して5時間撹拌した。得られた溶液を氷水(300mL)に注いで3N HCl(40mL)によって中和して固体を形成させた。そして、溶液を濾過して黄色固体を得た。固体を、CH2Cl2中における5%MeOHにて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体である化合物1b(1.42g、29.9%)を得た。mp 173- 175 ℃ (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz), 7.44- 7.60 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.1, 120.0, 120.7, 125.0, 127.3, 128.4, 129.0, 129.6, 132.9, 133.3, 137.0, 137.7, 147.9, 155.2, 161.1, 162.4; ESIMS(-) m/z 320.0 [M - 1]-; Anal. (C18H15N3O3．0.6 H2O) C, H, N. Calcd: 65.09, 4.92, 12.65. Found: 65.13, 5.01, 12.33.
実施例2
(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物2a)の調製
ステップ1:
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピオンアミドの調製
CH2Cl2中に溶解した3-クロロ-4-フルオロアニリン(10g、67.32mmol)に、ウォーターバス下で滴下状にプロピオン酸クロライド(6.6mL、74.10mmol)及びトリエチルアミン(10.2mL、73.58mmol)を加えて、混合物を2時間撹拌した。得られた溶液を水(2x50 mL)及び飽和含水NaHCO3溶液(12mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させたCH2Cl2層を蒸発させて、淡紫色固体である表題の化合物(13.01g、96.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.30 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2 及び 8.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.8 及び 4及び 2.8 Hz, 1H), 7.91 ( dd, J = 7.2 及び 2.8 Hz, 1H), 10.04 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 9.4, 29.4, 116.6, 116.8, 118.8, 119.0, 119.1, 120.2, 136.55, 136.58, 151.5, 153.9, 172.1;
ステップ2:
N-(2-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピオンアミドの調製
酢酸(70mL)中に溶解したステップ1由来の固体(10g、49.60mmol)に、Br2(12.7mL、247.93mmol)を2時間かけて滴状に加えた。そして、反応混合物を室温で5.5時間撹拌し続けた。得られた混合物を氷水(1L)に注いで、溶液が透明な黄色の懸濁液になるまで過剰量のNaHSO3によってクエンチした。クエンチされた溶液を濾過して表題の化合物(13.52g、97.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.50 ( br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ10.1, 29.3, 117.3, 117.4, 119.0, 119.2, 121.0, 121.2, 128.4, 134.45, 134.49, 153.4, 155.9, 173.0;
ステップ3:
4-クロロ-5-フルオロ-2-(プロピオンアミド)安息香酸の調製
ステップ2由来の固体(10g、35.65mmol)に、Ar下で、トリエチルアミン(26.7mL、192.61mmol)及びトルエン(50mL)中のキサントホス(0.758g、1.28mmol)及びPd(OAc)2(0.288g、1.28mmol)を混ぜ合わせた。反応槽を排気して、次にCOを1気圧まで給気した。このサイクルを3回繰り返して、溶液を1分間COガスによって浄化した。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。得られた混合物に水(1mL)を導入して、室温まで冷却した。溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈して、シーライトによって濾過した。フィルタ処理された溶液を飽和含水NaHCO3溶液(2x25 mL)によって抽出した。含水NaHCO3溶液を3N HClにてpH4に酸性化して、粗精製固体の表題の化合物(4.06g)を得た。上記固体は、更なる精製を行わずにステップ4で用いた。
ステップ4:
7-クロロ-2-エチル-6-フルオロ-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
ピリジン(15mL)中においてトリフェニルホスファイト(4mL、14.81mmol)と混ぜ合わせた上記ステップ3由来の粗精製固体(3g)を室温で4時間撹拌した。混合物にフェネチルアミン(1.55mL、12.18mmol)を加えて、250Wのマイクロ波を照射し、15分間還流した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、水(2x50 mL)によって洗浄した。酢酸エチル処理した溶液を水(50mL)と混ぜ合わせて室温に保持して固体を形成させた。溶液を濾過して黄色固体の表題の化合物(1.1g、27.2%)を得た。mp= 150- 152 ℃ (酢酸エチルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.93 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 4.19 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 7.20- 7.31 (m, 5H, ArH), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H, ArH), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 26.9, 33.5, 44.8, 112.2, 112.4, 119.8, 119.9, 126.6, 126.8, 127.0, 128.5, 128.7, 128.8, 138.0, 144.1, 153.6, 156.1, 158.9, 160.0,; Anal. (C18H16ClFN2O) C, H, N. Calcd: 65.36, 4.88, 8.47. Found: 65.09, 4.77, 8.50.
ステップ5:
(2E)-エチル3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリレートの調製
表題の化合物は、実施例1のステップ2に記載されている手順を使用して調製した。収率69.8%;R f = 0.28 (EA/ ヘキサン= 1: 3); mp= 140- 142 ℃ (酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 3.00 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 4.24- 4.30 (m, 4H, 2CH2), 6.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H, C=CH), 7.19- 7.30 (m, 5H, ArH), 7.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H, C=CH), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.3, 14.4, 28.1, 34.8, 45.6, 61.0, 112.3, 112.5, 122.3, 122.4, 123.9, 124.0, 127.1, 128.26, 128.29, 128.91, 128.97, 129.4, 129.6, 136.24, 136.27, 137.8, 144.02, 144.04, 157.60, 157.68, 160.2, 161.1, 161.2, 166.4, ; Anal. (C23H23FN2O3) C, H, N. Calcd: 70.04, 5.88, 7.10. Found: 70.02, 5.85, 7.10.
ステップ6:
(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物2a)の調製
表題の化合物は、実施例1のステップ3に記載されている手順を使用して調製した。収率45.5%;R f = 0.24(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 219- 221℃ (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21- 7.32 (m, 5H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.91 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 26.8, 33.5, 44.7, 111.5 (d, J = 24.0 Hz), 120.9 (d, J = 9.0 Hz), 125.2 (d, J = 6.0 Hz), 126.5, 127.9 (br s), 128.5, 128.7, 129.4 (d, J = 15.0 Hz), 129.8, 138.1, 143.6, 157.8 (d, J = 248.0 Hz), 157.9, 159.0, 160.0, 160.1, 161.8; ESIMS(-) m/z 380.0 [M - 1]-. Anal. (C21H20FN3O3．1/10 H2O) C, H, N. Calcd: 65.82, 5.31, 10.97. Found: 65.50, 5.29, 10.75.
実施例3
(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(3a)の調製
ステップ1:
2-アミノ-4-フルオロ-5-ヨード安息香酸の調製
酢酸(18mL)中にてNaCl(0.74g、12.66mmol)及びNaIO4(1.35g、6.31mmol)と混ぜ合わせた4-フルオロアントラニル酸(1g、6.32mmol)は、水(2mL)に溶解したKI(1.05g、6.33mmol)を用いて5分かけて滴状に加えた。反応混合物を室温で8.5時間撹拌し続けた。製造した混合物を100mLの氷水に注いで、溶液が透明な懸濁液になるまで過剰量のNaHSO3によってクエンチした。溶液を濾過して水(200mL)にて洗浄し、茶色の固体(1.17g、65.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H, ArH), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 62.1, 62.3, 101.9, 102.1, 109.2, 141.7, 141.8, 153.3, 153.4, 162.6, 165.1, 167.6.
ステップ2:
2-エチル-7-フルオロ-6-ヨード-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
表題の化合物は、実施例1のステップ1に記載されている手順を使用して調製した。収率81.8%;R f = 0.57 (EA/ ヘキサン= 1: 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.94 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 4.20 (br t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 7.13- 7.26 (m, 6H, ArH), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H, ArH),; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.1, 27.2, 33.6, 44.5, 78.4, 78.7, 111.3, 111.5, 117.7, 117.8, 125.9, 127.7, 127.8, 136.6, 137.41, 137.45, 148.1, 148.2, 158.5, 159.1, 162.4, 164.9.
ステップ3:
(2E)-エチル3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)アクリレートの調製
表題の化合物は、実施例1のステップ2に記載されている手順に類似した手順を用いて調製し、オイル残留物を得た。それを下記のステップ4の出発原料として使用した。
ステップ4:
(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(3a)の調製
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ3の手順に類似した手順を用いてステップ3のオイル残留物から調製し、赤色固体である化合物3a(36.7%、ステップ2及びステップ3)を得た;R f = 0.42(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 183- 185 ℃ (dec) (メタノールからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21- 7.32 (m, 5H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 27.1, 33.5, 44.6, 112.4 (d, J = 22.0 Hz), 117.1, 121.9 (d, J = 14.0 Hz), 122.7 (d, J = 6.0 Hz), 126.6, 127.4 (d, J = 5.0 Hz), 128.5, 128.7, 129.7, 138.1, 148.9 (d, J = 14.0 Hz), 160.0, 160.2, 162.0, 163.5 (d, J = 255.0 Hz),; ESIMS(-) m/z 380.0 [M - 1]-. Anal. (C21H20FN3O3) C, H, N. Calcd: 66.13, 5.29, 11.02. Found: 66.05, 5.15, 10.76.
実施例4
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物4c)の調製
ステップ1:
8-クロロ-2-エチル-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ1の手順を用いて3-クロロアントラニル酸(5g、29.14mmol)から調製し、白色針状結晶(4.3g、47.2%)を得た;R f = 0.53 (EA/ ヘキサン= 1: 2),; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 27.1, 33.5, 44.7, 121.4, 125.2, 126.4, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 134.1, 138.1, 143.1, 158.7, 160.5,;. Anal. (C18H17ClN2O) C, H, N. Calcd: 69.12, 5.48, 8.96. Found: 69.11, 5.38, 8.94.
ステップ2:
エチル4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)ベンゾエートの調製
NMP(20mL)中にて[(t-Bu)PH]BF4(0.207g、0.71mmol)及びPd2(DBA)3(0.169g、0.18mmol)と混ぜ合わせたステップ1由来の固体(2.8g、8.95mmol)に、室温で5時間撹拌済みのエチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート(2.28g、9.47mmol)とZn(0.64g、9.79mmol)との混合物を室温で加えた。そして、反応混合物を175℃で25分間、250Wのマイクロ波で照射した。得られた混合物を、EA/ヘキサン(1:4)にて溶出するカラムクロマトグラフィーにアプライして、白色固体である表題の化合物(1.84g、44.1%)を得た。
ステップ3-5:
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物4c)の調製
THF(20mL)及びMeOH(4mL)の混合物に溶解したステップ2の白色固体(1.3g、2.95mmol)に含水LiOH溶液(2.5M)を加えて、室温で24時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させて乾燥状態にし、水(100mL)に懸濁して、1N HClを用いてpH3に酸性化し、沈降物を形成させた。上記溶液を濾過して白色固体を得た。そして、CH2Cl2(30mL)中にトリエチルアミン(0.45mL、3.25mmol)、HOBt(0.45g、3.26mmol)、EDCI(0.62g、3.24mmol)及びNH2OBn.HCl(0.52g、3.26mmol)と混ぜ合わせた上記固体を室温で15時間撹拌した。15時間後、反応混合物を蒸発させて乾燥状態にし、EA(50mL)に懸濁した。EA溶液を水(3x50 mL)にて洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させたEA層を蒸発させて淡褐色の固体を得た。淡褐色の固体を、Ar下で、MeOH(21mL)及びTHF(7mL)の混合物中にて炭(10%、0.13g)上のパラジウムと混ぜ合わせた。反応槽を蒸発させて、次にH2を1気圧まで給気した。このサイクルを三回繰り返した。そして、反応混合物をH2下で室温で3時間撹拌した。3時間後、得られた混合物をシーライトによって濾過して、ろ液をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体である化合物4c(0.62g、3つのステップ49.1%)を得た。；R f = 0.37 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp=204- 206 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.25- 7.43 (m, 8H), 7.61- 7.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 7.2 and 1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 and 1.2 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 26.9, 33.6, 35.6, 44.5, 120.1, 124.5, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.6, 128.7, 130.3, 134.5, 137.6, 138.2, 144.6, 144.7, 156.8, 161.2, 164.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M - 1]-. Anal. (C26H25N3O3) C, H, N. Calcd: 73.05, 5.89, 9.83. Found: 72.79, 5.81, 9.81.
実施例5
4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物5a)の調製
ステップ1:
8-クロロ-2-エチル-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ1の手順を用いて3-クロロアントラニル酸(5g、29.14mmol)から調製し、白色針状結晶(4.3g、47.2%)を得た;R f = 0.53 (EA/ ヘキサン= 1: 2),; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.5, 27.1, 33.5, 44.7, 121.4, 125.2, 126.4, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 134.1, 138.1, 143.1, 158.7, 160.5,;. Anal. (C18H17ClN2O) C, H, N. Calcd: 69.12, 5.48, 8.96. Found: 69.11, 5.38, 8.94.
ステップ2:
メチル4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)ベンゾエートの調製
Ar下でDMF(30mL)中にてDBU(0.18mL、1.20mmol)、炭酸セシウム(3.87g、11.82mmol)、[(t-Bu)PH]BF4(0.206g、0.71mmol)及びハーマンパラダサイクル(0.166g、0.18mmol)と混ぜ合わせたステップ1由来の白色結晶(3.7g、11.83mmol)に、4-(カルボメトキシ)フェニルボロン酸(2.17g、11.82mmol)を加えた。反応混合物に120Wのマイクロ波を照射して20分間還流させた。照射後、得られた混合物を蒸発させてオイル残留物を得た。EA(50mL)に懸濁した残留物を水(3x50 mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させたEA層を蒸発させて、淡褐色の固体である表題の化合物(2.57g、52.7%)を得た。R f = 0.11 (EA/ ヘキサン= 1: 4); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18- 7.27 (m, 5H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69- 7.71 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 7.6 及び 1.2 Hz, 1H), 8.03- 8.05 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.0 及び 1.6 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 10.7, 28.0, 34.7, 45.3, 52.1, 121.2, 126.2, 126.9 (2C), 127.2, 128.7, 128.83, 128.85, 128.9, 130.2, 130.7, 134.8, 137.5, 138.0, 143.2, 144.3, 156.4, 162.3, 167.2,;
ステップ3-5:
4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物5a)の調製
表題の化合物5aは、上述した実施例4のステップ3、ステップ4及びステップ5の手順を用いて実施例5のステップ2の淡褐色の固体(2g、4.85mmol)から調製して、白色固体としての化合物5a(0.99g、3つのステップ49.4%)を得た。R f = 0.36 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 202- 204 ℃ (dec) (ジクロロメタンからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21- 7.33 (m, 5H), 7.57 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75- 7.83 (m, 4H), 7.87 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.18 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.4, 27.0, 33.6, 44.5, 120.6, 126.1, 126.2, 126.5, 128.5, 128.7, 130.3, 131.3, 134.7, 136.7, 138.2, 140.7, 143.7, 157.1, 161.1, 164.0,; ESIMS(-) m/z 412.0 [M - 1]-. Anal. (C25H23N3O3．1/10 H2O) C, H, N. Calcd: 72.31, 5.63, 10.12. Found: 72.10, 5.58, 9.93.
実施例6
(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミド(化合物6a)の調製
ステップ1:
7-クロロ-2-メチル-3-フェネチルキナゾリン-4(3H)-オンの調製
無水酢酸(25mL、264.47mmol)に懸濁した4-クロロアンスラニル酸(6g、34.27mmol)を3時間還流した。得られた溶液を室温まで冷却して結晶を形成させた。溶液を濾過して過剰量のヘキサンによって洗浄し、淡黄色の針状結晶を得た。上記結晶を酢酸(25mL)中にてフェネチルアミン(4.6mL、36.15mmol)と混ぜ合わせて、18.5時間還流させた。18.5時間後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈して、水(3x50 mL)及び飽和含水NaHCO3溶液(7x40 mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させた有機層を約20mLまで濃縮して、過剰量のMeOHを加えて結晶を形成させた。上記溶液を濾過して白色結晶である表題の化合物(5.2g、50.8%)を得た。R f = 0.3 (エチル酢酸塩/ヘキサン = 1 : 2); mp 133- 135 ℃ (メタノールからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.46 (s, 3H, CH3), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.20 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 7.23- 7.25 (m, 3H, ArH), 7.28- 7.32 (m, 2H, ArH), 7.49 (dd, 1H, J = 8.4, 2 Hz, ArH), 7.60 (d, J = 2 Hz, 1H, ArH), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 23.2, 33.9, 46.2, 119.2, 126.1, 127.0, 127.1, 128.7, 129.1, 129.3, 138.7, 139.4, 148.6, 157.1, 160.9; ESIMS(+) m/z 299.0 [M + 1]+. Anal. (C17H15ClN2O) C, H, N. Calcd: 68.34, 5.06, 9.38. Found: 68.56, 5.07, 9.57.
ステップ2:
(2E)-エチル3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリレートの調製
表題の化合物は、上述した実施例1のステップ2の手順と類似した手順を用いて実施例6のステップ1の表題の化合物の淡褐色の固体(4.5g、15.06mmol)から調製して、淡黄色の固体(3.5g、64.1%)を得た。R f = 0.2 (エチル酢酸塩/ヘキサン = 1: 2); mp 149- 151 ℃ (酢酸エチルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.18- 4.23 (m, 4H, CH2), 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H, C=CH), 7.23- 7.33 (m, 5H, ArH), 7.76 (d, J = 16 Hz, 1H, C=CH), 7.82- 7.86 (m, 2H, ArH), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 14.1, 22.6, 33.4, 45.6, 60.2, 120.7, 121.1, 124.8, 126.5, 126.6, 127.0, 128.5, 128.7, 138.2, 139.5, 143.0, 147.3, 155.6, 160.6, 165.8; ESIMS(+) m/z 363.1 [M + 1]+. Anal. (C22H22N2O3) C, H, N. Calcd: 72.91, 6.12, 7.73. Found: 72.73, 6.09, 7.86.
ステップ3-4:
(2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミド(化合物6a)の調製
ステップ2由来の固体(1g、2.76mmol)を、THF(20mL)及びMeOH(4mL)の混合物中の含水LiOH(2.5M)と混ぜ合わせて、室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液を氷水(50mL)に注いで、3N HCl(3mL)を用いてpH1に酸性化した。そして、溶液を濾過して粗精製白色固体を得た。そして、THF(20mL)に溶解した固体にEDCI(0.66g、3.37mmol)を加えて、室温で45分間撹拌した。そして、1,2-ジアミノベンゼン(2.11g、19.12mmol)を反応混合物に加えて、室温で24時間撹拌し続けた。24時間後、得られた混合物を蒸発させて乾燥状態にし、EA(70mL)に懸濁して、水(3x50 mL)及び飽和含水NaHCO3(4x30 mL)にて洗浄した。MgSO4を通じて乾燥させた有機層を蒸発させて黄色固体を得た。黄色固体をMeOH(50mL)に懸濁して濾過し、黄色固体である化合物6a(0.707g、2つのステップ69.7%)を得た。mp 246- 248 ℃ (dec) (アモルファスの黄色固体); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.48 (s, 3H, CH3), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.22 (t, J = 8 Hz, 2H, CH2), 4.97 (br s, 2H, NH2), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H, ArH), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.09 (d, J = 16 Hz, 1H, C=CH), 7.22- 7.37 (m, 6H, ArH), 7.65- 7.76 (m, 3H, ArH, C=CH), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 9.46 (br s, 1H, NH); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.7, 33.5, 45.6, 115.9, 116.2, 120.2, 123.2, 124.2, 124.7, 125.4, 125.9, 126.2, 126.5, 126.8, 128.5, 128.7, 138.2, 140.5, 141.6, 147.4, 155.6, 160.6, 163.0; ESIMS(+) m/z 425.1 [M + 1]+; Anal. (C26H24N4O2．0.4 H2O) C, H, N. Calcd: 72.34, 5.79, 12.98. Found: 72.18, 5.76, 13.34.
スキーム1及び実施例1に記載の手順と類似した手順を用いて調製した化合物:
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1a)
R f = 0.2 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp 233-235 ℃ (dec);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47- 7.69 (m, 6H), 7.88- 7.95 (m, 2H), 8.54 (d, J = 16 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 117.0, 122.8, 123.9, 126.5, 128.2, 129.6, 129.8, 135.1, 136.4, 137.6, 137.8, 143.9, 157.9, 160.3, 162.2; ESIMS(+) m/z 322.1 [M +Na]+ .
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1c)
R f = 0.45 (メタノール/クロロホルム = 1 : 5); mp 239- 240 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.42- 7.68 (m, 7H), 7.78 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.18 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.0, 120.6, 122.3, 124.3, 126.1, 126.9, 128.4, 128.9, 129.5, 137.1, 137.7, 140.7, 147.7, 155.1, 160.9, 162.1; ESIMS(-) m/z 320.0 [M - 1]-. Anal. (C18H15N3O3) C, H, N. Calcd: 67.28, 4.71, 13.08. Found: 67.29, 4.87, 13.45.
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1d)
R f = 0.23 (MeOH/ CHCl3 = 1 : 9); mp= 169- 171 ℃ (dec). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 3H), 6.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.45- 7.47 (m, 2H), 7.50- 7.59 (m, 4H), 8.06- 8.11 (m, 2H), 8.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 9.08 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 24.3, 121.1, 121.2, 126.2, 127.4, 128.3, 129.0, 129.5, 130.9, 131.7, 133.5, 137.7, 145.1, 154.4, 161.1, 162.8; ESIMS(-) m/z 320.0 [M - 1]-. Anal. (C18H15N3O3．1/3CHCl3) C, H, N. Calcd: 60.98, 4.28, 11.64; Found: 61.23, 4.42, 11.65.
(2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1e)
R f = 0.45 ( MeOH/ CHCl3 = 1 : 7); mp 216- 218 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.48 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25- 7.35 (m, 3H), 7.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.87 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ22.9, 46.3, 120.0, 122.3, 124.4, 126.1, 126.3, 127.1, 127.3, 128.8, 136.4, 137.1, 140.7, 147.5, 155.9, 161.1, 162.2; ESIMS(-) m/z 334.0 [M - 1]-. Anal. (C19H17N3O3) C, H, N. Calcd: 68.05, 5.11, 12.53. Found: 67.88, 5.06, 12.20.
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1f)
R f = 0.25 (メタノール/クロロホルム = 1 : 9); mp 227-229 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.45 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.21- 7.32 (m, 5H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.6, 33.5, 45.6, 120.1, 122.2, 124.1, 125.9, 126.5, 126.7, 128.5, 128.7, 137.0, 138.2, 140.4, 147.4, 155.6, 160.6, 162.1; ESIMS(-) m/z 348.0 [M - 1]-. Anal. (C20H19N3O3) C, H, N. Calcd: 68.75, 5.48, 12.03. Found: 68.81, 5.51, 12.17.
(2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1g)
R f = 0.38 (MeOH/ CHCl3 = 1 : 7); mp= ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.47 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56- 7.70 (m, 4H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.88 (br s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ22.7, 23.6, 45.1, 110.5, 111.4, 118.1, 118.4, 120.2, 121.1, 122.1, 123.2, 124.1, 125.9, 126.8, 127.0, 136.2, 1371, 140.4, 147.5, 155.6, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 387.0 [M - 1]-. Anal. (C22H20N4O3．1.2 H2O) C, H, N. Calcd: 64.44, 5.51, 13.66. Found: 64.77, 5.51, 13.30.
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1h)
R f = 0.33 (メタノール/ジクロロメタン = 1 : 19); mp 197- 199 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18- 7.29 (m, 5H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.13- 8.18 (m, 2H), 9.16 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 34.2, 47.4, 121.6, 122.5, 125.1, 126.4, 126.6, 126.7, 128.5, 128.8, 136.9, 137.8, 140.5, 148.3, 148.5, 159.8, 162.1; ESIMS(-) m/z 334.0 [M - 1]-. Anal. (C19H17N3O3．1 H2O) C, H, N. Calcd: 64.58, 5.42, 11.89. Found: 64.57, 5.47, 11.55.
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1i)
R f = 0.25 (メタノール/ジクロロメタン = 1 : 9); mp 209- 211 ℃ (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.7, 27.0, 33.6, 44.6, 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.7, 136.9, 138.2, 140.5, 147.2, 158.5, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 362.1 [M - 1]-. Anal. (C21H21N3O3) C, H, N. Calcd: 69.41, 5.82, 11.56. Found: 69.35, 5.79, 11.50.
(2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1j)
R f = 0.25 (メタノール/クロロホルム= 1 : 9); mp= 189- 191 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.14- 7.18 (m, 1H), 7.23- 7.29 (m, 4H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.9, 27.0, 29.4, 32.4, 42.7, 120.0, 122.3, 124.2, 125.9 (2C), 126.7, 128.2, 128.3, 136.8, 140.4, 140.9, 147.2, 158.5, 160.7, 162.0; ESIMS(-) m/z 376.0 [M - 1]-. Anal. (C22H23N3O3) C, H, N. Calcd: 70.01, 6.14, 11.13. Found: 69.74, 6.08, 11.11.
(2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1k)
R f = 0.27 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 204- 206 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01- 1.10 (m, 4H), 2.20- 2.26 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20- 7.31 (m, 5H), 7.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.59- 7.61 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.17 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (2C), 13.6, 34.0, 44.5, 119.9, 122.2, 124.0, 125.8, 126.5, 126.8, 128.5, 128.8, 137.1, 138.1, 140.4, 147.4, 158.6, 160.7, 162.2,; ESIMS(-) m/z 373.9 [M - 1]- . Anal. (C22H21N3O3) C, H, N. Calcd: 70.38, 5.64, 11.19. Found: 70.41, 5.59, 11.23.
(2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1l)
R f = 0.27 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp 173- 174 ℃ (dec) (メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.93- 3.00 (m, 3H, CH2 and CH), 4.27 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18- 7.29 (m, 5H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 21.1 (2C), 31.3, 34.1, 44.2, 120.0, 122.3, 124.4, 126.0, 126.5, 126.8, 128.5, 128.8, 137.0, 138.0, 140.5, 147.2, 160.9, 162.2, 162.3; ESIMS(-) m/z 376.0 [M - 1]- . Anal. (C22H23N3O3) C, H, N. Calcd: 70.01, 6.14, 11.13. Found: 69.72, 6.14, 11.04.
(2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1m)
R f = 0.32(MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 215- 217℃(再結晶されたもの); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85- 6.87 (m, 2H), 7.14- 7.16 (m, 2H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H), 10.84 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ10.8, 27.0, 32.8, 44.8, 55.0, 113.9, 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.7, 129.7, 130.0, 137.0, 140.4, 147.2, 158.0, 158.5, 160.7, 162.1; ESIMS(-) m/z 392.0 [M - 1]-. Anal. (C22H23N3O4) C, H, N. Calcd: 67.16, 5.89, 10.68. Found: 66.78, 5.91, 10.33.
(2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(1n)
R f = (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= mp 195- 197 ℃ (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.10- 7.15 (m, 2H), 7.27- 7.30 (m, 2H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.14 (br s, 1H), 10.83 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.8, 27.0, 32.8, 44.5, 115.2 (d, J = 21 Hz), 120.0, 122.2, 124.3, 126.0, 126.8, 130.6 (d, J = 8 Hz), 134.4 (d, J = 3 Hz), 137.0, 140.5, 147.2, 158.5, 160.7, 161.0 (d, J = 241 Hz), 162.1; ESIMS(-) m/z 379.9 [M - 1]-. Anal. (C21H20FN3O3．1/10 H2O) C, H, N. Calcd: 65.82, 5.31, 10.97. Found: 65.44, 5.11, 10.80.
スキーム3及び実施例3に記載の手順と類似した手順を用いて調製された化合物
(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(3b)
R f = 0.50 (MeOH/ CHCl3 = 1: 9); mp= 194- 196℃ (再結晶されたもの); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23- 7.32 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.6, 27.1, 33.5, 44.7, 119.1, 122.9, 124.8, 126.6, 127.3, 128.5, 128.7, 130.6, 132.4, 138.1, 138.6, 147.6, 160.1, 160.4, 161.8; ESIMS(-) m/z 395.9 [M - 1]-. Anal. (C21H20ClN3O3．H2O) C, H, N. Calcd: 60.65, 5.33, 10.10. Found: 60.52,
スキーム4及び実施例4に記載の手順と類似した手順を用いて調製された化合物
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(4a)
R f = 0.27 (MeOH/ CHCl3 = 1: 19); mp 181- 183 ℃(メタノール/アセトニトリルからの再結晶); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22- 7.35 (m, 7H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65- 7.69 (m, 3H), 7.95 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 11.13 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 10.8, 26.8, 33.7, 40.2, 44.5, 119.7, 125.3, 126.5, 127.0, 127.1, 128.5, 128.73, 128.78, 130.7, 135.1, 138.2, 139.1, 144.1, 145.3, 157.3, 161.0, 164.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M - 1]-. Anal. (C26H25N3O3) C, H, N. Calcd: 73.05, 5.89, 9.83. Found: 72.82, 5.96, 9.84.
4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド(4b)
R f = 0.26 (MeOH/ CHCl3 = 1: 19); mp 181- 183 ℃ (dec) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15- 7.26 (m, 5H), 7.31- 7.38 (m, 4H), 7.62- 7.64 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 11.22 (br s, 1H),; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 11.4, 27.5, 34.1, 41.2, 45.1, 118.4, 126.6, 126.9, 127.1, 127.7, 127.9, 129.1, 129.2, 129.4, 131.0, 138.6, 144.4, 147.5, 148.3, 158.9, 161.7, 165.1; ESIMS(-) m/z 426.0 [M - 1]-. Anal. (C26H25N3O3．2/5 H2O ) C, H, N. Calcd: 71.84, 5.98, 9.67. Found: 71.97, 5.95, 9.43.
HDAC酵素アッセイ
これらの化合物は、ヒトヒストンデアセチラーゼ(HDAC) 1,2,3,6,8,10及び11に対する阻害作用を有していた。IC50値は、以下の等級区分IからIVを用いて決定した: Iは、≧10μMのIC50を表し、IIは、>1μMであるが<10μMのIC50を表し、IIIは、>0.1μMであるが<1μMのIC50表し、IVは、≦0.1μMのIC50を表す。HDAC酵素アッセイ方法は、従来技術として知られている。これらの化合物は、それぞれ、以下の通りのIC50にて、HDAC1、HDAC6及びHDAC8を阻害することが明らかになった:それぞれ、化合物Ia:I、IV及びII、化合物Ib、1m、1n、3a:II、IV及びIII、化合物Id、4c:I、III及びIII、化合物Ic、Ie、If、Ii、Ij、2a:II、IV及びII、化合物1g:III、IV及びII、化合物1h:III、IV及びIII、化合物2a:II、IV及びII、化合物3b:I、III及びII、化合物4a:II、IV及びIV、化合物6a:II、I及びI。
化合物1k及び1lの各々は、それぞれ、III及びIVのIC50にてHDAC1、HDAC6の阻害を示した。HDAC6に対する化合物4bのIC50は、IVであった。
化合物1b、1c、1e、1f、1g、1h、1i、1j、2a、3a、4a、4b及び4cがHDAC6に対して選択的阻害を示したため、HDAC6-選択的阻害剤は、自己免疫、癌及び多くの神経変性疾患の治療に使用可能である。(S. Minucci et al., Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 38-51; L. Wang et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 969-81; J.P. Dompierre et al., J. Neurosci. 2007, 27, 3571-83; and A.G. Kazantsev et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 854-68.)
HDAC阻害剤の細胞毒性に関するMTT又はSRBアッセイ
これらの化合物を、以下の細胞に対する細胞毒性についてアッセイした:A549細胞(ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞)、HCT-116細胞(ヒト結腸癌細胞)、PANC-1細胞(ヒト膵癌、上皮様細胞株)及びHepG2細胞(ヒト肝癌細胞株)、神経細胞PC12(ラットクロム親和性細胞腫細胞株)及びSH-SY5Y(ヒト神経芽腫細胞株)。MTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)還元は、トリパンブルー除外アッセイを用いて共同して行った。
IC50値は、以下の等級区分IからIVを用いて決定した: Iは、≧10μMのIC50(無毒性)を表し、IIは、>1μMであるが<10μMのIC50(弱毒性)を表し、IIIは、>0.1μMであるが<1μMのIC50(毒性)を表し、IVは、≦0.1μMのIC50(より高い毒性)を表す。
これらの化合物は、神経細胞及びベロー細胞に対しては無毒性であるが、以下の通りの各等級区分にて癌細胞(A549、HCT116、PANC1及びHepG2固形腫瘍細胞株)に対して細胞毒性であることが明らかになった:それぞれ、化合物1i及び4c:I、I、I及びII、化合物1m、1n、2a:II、II、II及びII、化合物3a:II、I、I、I、化合物3b:II、I、III、I、化合物4b:II、II、II、III、化合物5a:I、I、II、I、化合物6a:I、I、III、III。
神経突起伸長アッセイ
神経突起伸長に対する化合物の効果は、PC 12及びSH-SY5Y細胞にてアッセイした。これらの化合物は、以下の通りのEC50(μM)にて神経突起伸長を促進又は増進させることが明らかになった:それぞれ、化合物1c:15.86±2.03及び12.68±1.54 8.21±0.37及び8.20±0.92、化合物1f:6.49±0.78及び6.77±0.96、化合物1h:14.51±1.47及び4.93±1.34、化合物1i:7.21±0.32及び0.88±0.45、化合物1j:6.95±0.82、9.97±1.17、化合物1k:0.76±0.69及び>30、化合物1l:5.28±0.51及び6.74±0.78、化合物1m:20.62±3.12及び20.62±2.51、化合物1n:13.92±0.94及び22.17±2.01、化合物3b:10.71±1.26及び7.63±0.74、化合物4a:2.89±0.45及び4.06±0.58、化合物6a:6.59±1.06及び8.81±1.04μM。スチューデントt検定(p < 0.005)。したがって、これらの化合物は、神経変性疾患の治療に使用可能である。
抗アミロイド凝集アッセイ
β-アミロイド凝集の阻害に関する化合物の効果をアッセイした。β-アミロイド凝集体のレベルは、チオフラビンS、BCA又はCRアッセイによって決定した(表1)。チオフラビンS及びコンゴーレッドは、凝集β-アミロイドのインビトロ染色のためのものである。ビシンコニン酸(BCA)アッセイは、総タンパク質レベル又は濃度を決定する。
従って、本発明の化合物は、β-アミロイド凝集毒性を低下させ、神経突起伸長を促進し、変性ニューロンの機能を向上させるのに有効である可能性がある。
神経突起シナプス取り込み活性分析
蛍光指示薬FM1-43の神経突起シナプス取り込みに関する化合物の効果をアッセイした。染料の取り込みが神経突起のシナプスの機能を明らかにした。PC 12及びSH-SY5Y細胞を使用した。実験群の細胞は、テスト化合物及びFM1-43を用いて処理した;ポジティブコントロールの細胞は、NGF及びFM1-43を用いて処理した;ネガティブコントロールの細胞は、ビヒクル及びFM1-43を用いて処理した。ポジティブコントロールにおける蛍光を100%とした。
これらの化合物は、それぞれ、以下の通りのEC50(μM)にてPC 12及びSH-SY5Y細胞による染料取り込みを増加させることが明らかになった:それぞれ、化合物1a:8.15 ±0.39及び14.73±1.58、化合物1c:15.86±2.03及び12.68±1.54、化合物1d:7.81±0.65及び8.03±0.53、化合物1e:8.21±0.37及び8.20±0.92、化合物1f:6.49±0.78及び6.77±0.96、化合物1h:14.51±1.47及び4.932±1.34、化合物1i:7.21±0.32及び0.88±0.45、化合物1j:6.95±0.82及び9.97±1.17、化合物1k:0.76±0.69及び>30、化合物1l:5.28±0.51、6.74±0.78、化合物1m:20.62±3.12及び20.62±2.51、化合物1n:13.92±0.94及び22.17±2.01、化合物3b:10.71±1.26、7.63±0.74、化合物4a:2.89±0.45、4.06±0.58、化合物6a:6.59±1.06、8.81±1.04μM。化合物2a、3a、4cは、それぞれ、1.66±0.76、0.78±0.49及び5.34±0.85(μM)のEC50にてPC 12による染料取り込みを増加させた。このデータから、これらの化合物が機能的なシナプス取り込み活性を有することになる神経突起伸長を促進させることが示された。これは、神経変性疾患を治療する及び/又は神経変性疾患の神経突起機能を向上させるためにこれらの化合物を使用する観点から重要である。
ロータロッド試験
アルツハイマー病モデルの動物における学習能力の向上に関する化合物の効果を試験するために、β-凝集体誘導海馬損傷を用いて学習障害マウスを作成した。海馬障害マウスは、化合物1c及び1fを用いて処置した(30日間、毎日、i.p. 10mg/kg)。図1は、ロータロッド試験の結果を示す。化合物1c及び1fは、海馬障害マウスにおけるコントロール(ビヒクル)と比較して、学習成績を向上させた。
本発明の例示的な実施形態に関する前述の説明は、図示及び説明の目的のためだけに示しており、網羅的であったり開示される厳密な形態に本発明を制限したりすることを意図するものではない。上記説明の観点から多くの修正形態及び変更形態が可能である。
実施形態及び実施例は、本発明及びそれらの実用的な応用の原理を説明する目的で選択し記載しており、他の当業者が本発明及び各種実施形態を、予想される特定の用途に適している各種変更形態を伴って利用することができるようにしている。代わり実施形態は、その趣旨及び範囲を逸脱しない範囲内で、関係する当業者にとって明らかになるだろう。従って、本発明の範囲は、ここで記載されている前述の記述及び例示的な実施形態よりは、むしろ添付の特許請求の範囲によって規定される。
特許、特許出願及び様々な刊行物を含み得るいくつかの文献は、本発明の記述において引用及び議論されている。かかる文献の引用又は議論は、単に本発明の記述を明確にするためだけに提供しているものであり、かかる任意の文献が本明細書に記載されている本発明に対する「先行技術」であることを自認するものではない。この明細書中で引用され議論されている全ての文献は、それらの全体が本願明細書に引用によって組み込まれており、各文献が引用によって個々に組み込まれているのと同程度に組込まれている。

Claims (15)

  1. 以下の構造を有する化合物
    又は、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物であって、
    R1は、水素、(C1-C6)アルキル又は(C3-C6)シクロアルキルであり;
    R2は、(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキルであり;
    R3は、水素又はN-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
    R4は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンであり;
    R5は、水素、ハロゲン、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はアミノ(C6-C18)アリール-オキソ(C2-C6)アルケニルであり;
    R6は、水素、N-ヒドロキシアミノ-オキソ(C2-C6)アルケニル、N-ヒドロキシアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレン又はN-ヒドロキシアミノカルボニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキレンである、化学式Xの構造を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物。
  2. R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
    R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
    R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
    R4は、水素、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
    R5は、水素、クロル、フルオロ、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
    R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である、請求項1に記載の化合物。
  3. R1は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル又はイソプロピルであり;
    R2は、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-(1H-インドール-3-イル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル又は2-(4-メトキシフェニル)エチルであり;
    R3は、水素又は(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
    R4は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジルであり;
    R5は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又は(2E)-3-N-(2-アミノフェニル)-3-オキソ-プロペニルであり;
    R6は、水素、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニル、4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)フェニル又は4-(N-ヒドロキシアミノカルボニル)ベンジル又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
  4. R1は、エチルであり;
    R2は、2-フェニルエチルであり;
    R3は、水素であり;
    R4は、フルオロであり;
    R5は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
    R6は、水素又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
  5. R1は、エチルであり;
    R2は、2-フェニルエチルであり;
    R3は、水素であり;
    R4は、(2E)-3-N-ヒドロキシアミノ-3-オキソ-プロペニルであり;
    R5は、クロル又はフルオロであり;
    R6は、水素又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
  6. 前記化合物は、
    (2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-5-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェニルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3-(2-(1H-インドール-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)キナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3,4-ジヒドロ-2-イソプロピル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3-(4-メトキシフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    (2E)-3-(3-(4-フルオロフェネチル)-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
    4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
    4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
    4-((2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
    4-(2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-8-イル)-N-ヒドロキシベンズアミド、及び
    (2E)-N-(2-アミノフェニル)-3-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)アクリルアミドからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。
  7. 前記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-7-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、(2E)-3-(2-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、(2E)-3-(7-クロル-2-エチル-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-フェネチルキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミド又はその塩である、請求項2に記載の化合物。
  9. 治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む組成物。
  10. 治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患を治療するために使用する組成物。
  11. 前記ヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う前記疾患は、膵癌、肝癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫、及び皮膚腫瘍からなる群より選択される少なくとも1つの腫瘍である、請求項10に記載のヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除を伴う腫瘍疾患を治療するために使用する組成物。
  12. 前記皮膚腫瘍疾患は、メラノーマ及び基底カルチノーマからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項11に記載のヒストンデアセチラーゼ活性の調節解除に伴う腫瘍疾患を治療するために使用する組成物。
  13. 治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巣腺癌、膵臓カルチノーマ、前立腺カルチノーマ、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病に苦む対象を治療するための組成物。
  14. 治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、ハンチントン舞踏病(HD)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、神経変性疾患を治療するために使用する組成物。
  15. 治療上有効な量の請求項1〜8のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物又は水和物、プロドラッグ又は代謝産物、及び医薬的に許容可能なキャリア又はビヒクルを含む、疾患又は状態を治療するために使用する組成物であって、HDACの阻害が利益をもたらすものである、組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020519567A (ja) * 2017-05-16 2020-07-02 アンジー ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー．Ａｎｎｊｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃｓ）阻害剤

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103889656B (zh) 2011-09-12 2017-03-15 应用材料公司 具有复合塑胶部分的载体头部
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
EP3114109A4 (en) * 2014-03-07 2017-10-18 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
WO2015153516A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 University Of Florida Research Foundation Hdac inhibitor compounds and methods of treatment
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201918404D0 (en) * 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of aplha1-antitrypsin deficiency
KR20210116830A (ko) * 2020-03-17 2021-09-28 충북대학교 산학협력단 신규한 4-옥소퀴나졸린-기반 n-하이드록시프로펜아미드 및 이의 용도
CN111517977B (zh) * 2020-05-28 2023-05-23 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法
AU2021288568A1 (en) 2020-06-08 2023-01-19 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives useful as selective HDAC6 inhibitors
WO2023159155A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Pivalent Therapeutics, Inc. Inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003528074A (ja) * 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE666424A (ja) * 1965-05-12 1966-01-05
FR6001M (ja) * 1966-12-02 1968-04-29
ZA705270B (en) * 1969-08-02 1971-04-28 Sumitomo Chemical Co Novel quinazolinone derivatives and a process for production thereof
US4054658A (en) * 1974-02-06 1977-10-18 William H. Rorer, Inc. Therapeutic compositions containing methaqualone
NZ192392A (en) 1978-12-19 1983-02-15 M Ishikawa 3-(substituted (phenyl or pyridyl)) -3,4-dihydroquinazolin-4-ones
JP3488890B2 (ja) * 1993-11-09 2004-01-19 アグロカネショウ株式会社 ３−ｎ−置換キナゾリノン誘導体、その製造法および該化合物を含有する除草剤
EP1524262A1 (en) * 2000-03-24 2005-04-20 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2004041755A2 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Nps Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone compounds as calcilytics
ITMI20041869A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
MX2008000745A (es) * 2005-07-15 2008-03-14 Schering Corp Derivados de quinazolina utiles en el tratamiento del cancer.
KR101314158B1 (ko) 2005-09-21 2013-10-04 4에스체 악티엔게젤샤프트 히스톤 탈아세틸 효소 억제제로서의 설포닐피롤 염산염
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0624187D0 (en) 2006-12-04 2007-01-10 Jackson William P HDAC inhibitors
WO2008087514A2 (en) 2007-01-17 2008-07-24 Orchid Research Laboratories Limited Hdac inhibitors
US20100261710A1 (en) 2007-08-21 2010-10-14 Arqule, Inc. HDAC Inhibitors
WO2009045440A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Lixte Biotechnology Holdings, Inc. Hdac inhibitors
US8431538B2 (en) 2009-07-22 2013-04-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods of using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003528074A (ja) * 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020519567A (ja) * 2017-05-16 2020-07-02 アンジー ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー．Ａｎｎｊｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃｓ）阻害剤
JP7254028B2 (ja) 2017-05-16 2023-04-07 アンジー ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー． ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃｓ）阻害剤

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