BR112013000716B1 - Compostos derivados e análogos de aril e heteroarilquinolin e composição compreendendo os ditos compostos - Google Patents
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Abstract
síntese e atividade anticâncer de aril e derivados de heteroaril-quinolin. uma classe de compostos que são derivados e análogos de aril e heteroaril-quinolin é descrito. também descrito são sínteses e a uso dos derivados de aril e heteroaril-quinolin e análogos para atividades anticâncer.
Description
[001] O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisional dos Estados Unidos No. de série 61/364,760, depositado em 15 de julho de 2010, que é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se em geral a derivados e análogos de aril e heteroaril-quinolin, e mais especificamente á síntese e uso de derivados de aril e he- teroaril-quinolin e análogos para atividades anticâncer.
[003] Uma série de 2-fenilquinolin-4-onas (2-PQs) substituídos foram anteriormente sintetizados e identificados como novos agentes anticâncer. Através do processo de relação estrutura-atividade (SAR) estabelecimento, descobriu-se que muitos destes compostos apresentaram citotoxicidade potente. Em uma recente avaliação in vivo de uma série de 2-PQs com citotoxicidade potente de atividade antitumor excelente foi identificada em 2-(2-fluorofenil)-6,7-di-metilenodioxiquinolin-4-ona (CHM- 2133) e seus derivados de fosfato (CHM-2133-P) (Fig. 1). Veja WO2008/070176A1 e Yu-Hsun Chang e outros (2009) "Design e Síntese de 2-(3-Benzo[b]tienil)-6,7-di-meti- lenodioxiquinolin-4-ona Análogos como agentes Antitumorais Potentes que inibem Tubulin Assembly” J. Med. Chem. 52, 4883-4891, cada um dos quais é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Existe ainda uma necessidade para a descoberta de mais potenciais compostos anticâncer.
[004] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto da Fórmula I: Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, ou metabolito do mesmo, onde R é hidrogênio, P(=O)(OH)2, P(=O)(O(C1-C18)alquileno(C6-C20)aril)2, P(=O)(OH)(OM), P(=O)(OM)2, P=O(O2M), S(=O)(OH)2, S(=O)(O(C1-C18)alquileno(C6- C20)aril)2, S(=O)(OH)(OM), S(=O)(OM)2; M é íon metálico monovalente e divalente (ex: Mg, Ca), ou íon alquilamônio (ex: N®R); W é (C6-C20)aril, (C6-C20)heteroaril, (C1-C18)alquila(C6-C20)aril, (C1-C18)al- quila(C6-C20)heteroaril, hidroxi(C6-C20)aril, hidroxi(C6-C20)heteroaril, (C1-C18)alcoxi(C6- C20)aril, (C1-C18)alcoxi(C6-C20)heteroaril, (C1-C18)alquilenodioxi(C6-C20)aril, (C1-C18)al- quilenodioxi(C6-C20)heteroaril, halo (C6-C20)aril, halo(C6-C20)heteroaril, (C1-C18)alqui- lamino(C6-C20)aril, (C1-C18)alquilamino(C6-C20)heteroaril, (C1-C18)cicloalquilamino(C6- C20)aril, ou (C1-C18)cicloalquilamino(C6-C20)heteroaril, e os seus OR8 substitutos; R5 é (C1-C18)alcoxi, hidrogênio, hidroxil, O-(C1-C18)alquila(C6-C20)aril, halo, ou OR8, ou R5 e R6 são (C1-C18)dioxi, desde que R7 é hidrogênio; R6 é hidroxil, O-(C1-C18)alquila(C6-C20)aril, halo, OR8, (C1-C18)alcoxi, (C1-C18)- alquilamino, ou (C1-C18)cicloalquilamino, ou R6 e R7 são (C1-C18)dioxi, desde que R5 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, halo ou OR8, hidroxil, ou O-(C1-C18)alquila(C6-C20)aril; e R8 é P(=O)(OH)2, P(=O)(O(C1-C18)alquila(C6-C20)aril)2, P(=O)(OH)(OM), ou P(=O)(OM)2, P=O(O2M).
[005] Em uma modalidade da invenção, a classe acima mencionada do composto é restringida com a condição que se R5 é hidroxil, então R6 não é (C1)alcoxi e W não é 3-fluorofenil.
[006] Em outra modalidade da invenção, R5 é hidroxil, R6 é (C1)alcoxi e W é 3-fluorofenil.
[007] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto como acima mencionado e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[008] Além disso, em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença tumoral, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição como acima mencionado. A etapa de administração pode ser realizada in vivo ou in vitro. Em uma modalidade, o indivíduo é um mamífero.
[009] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para preparação de um composto como acima mencionado compreendendo a reação de um composto da Fórmula II Fórmula II onde R5 é (C1-C18)alcoxi, hidrogênio, hidroxil, O-(C1-C18)alquila(C6-C20)aril, ou OR8 ou R5 e R6 são (C1-C18)dioxi, desde que R7 é hidrogênio; R6 é hidroxil, (C1-C18)alcoxi, O-(C1-C18)alquila(C6-C20)aril, (C1-C18)alquilamino, ou (C1-C18)cicloalquilamino ou R6 e R7 são (C1-C18)dioxi, desde que R5 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, hidroxil, ou O-(C1-C18)alquila(C6-C20)aril; e R8 é hidrogênio, com um composto da Fórmula III Fórmula III; na presença de uma base; onde W é 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, benzo [d] [1,3]dioxol-4-il, 2,3-dimetoxifenil, 2,5-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 4- metoxifenil, 2-hidroxifenil, 3-hidroxifenil, 4-hidroxifenil, 2-benziloxifenil, 3-benziloxifenil, 4-benziloxifenil, 4-benziloxi-3-metoxifenil, 3-benziloxi-5-metoxifenil, 4-hidroxi-3-meto- xifenil, 5-hidroxi-2-metoxifenil, 2,5-di-hidroxifenil, benzo [b]tiofeno-3-il, benzo [b]tio- feno-2-il, benzo [b]furano-3-il, nafta-1-il, nafta-2-il, quinolin-4-il, quinolin-3-il, quinolin- 2-il, quinolin-5-il, ou antraceno-1-il, para fornecer um composto da Fórmula IV Fórmula IV onde R é hidrogênio; W é 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, benzo [d] [1,3]dioxol-4-il, 2,3-di- metoxifenil, 2,5-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 4-metoxifenil, 2-hidroxifenil, 3-hidroxifenil, 4-hidroxifenil, 2-benziloxifenil, 3-benziloxifenil, 4-benziloxifenil, 4-benziloxi-3-metoxife- nil, 3-benziloxi-5-metoxifenil, 4-hidroxi-3-metoxifenil, 5-hidroxi-2-metoxifenil, 2,5-di-hi- droxifenil, benzo [b]tiofeno-3-il, benzo [b]tiofeno-2-il, benzo [b]furano-3-il, nafta-1-il, nafta-2-il, quinolin-4-il, quinolin-3-il, quinolin-2-il, quinolin-5-il, ou antraceno-1-il; R5 é hidrogênio, metoxi, hidroxil, O-benzil ou OR8, ou R5 e R6 são metilenodi- oxi, desde que R7 é hidrogênio; R6 é N,N-dimetilamino, hidroxil, O-benzil, metoxi, N-morfolino, ou N-pirrolin- dino, ou R6 e R7 são metilenodioxi, desde que R5 é hidrogênio; R7 é hidrogênio, hidroxil, ou O-benzil, e R8 é hidrogênio; e a reação de um composto da Fórmula IV com uma base para fornecer o composto da Fórmula I.
[0010] O processo pode ainda compreender desalquilação do composto da Fórmula I. O composto desalquilado ou não desalquilado da Fórmula I pode ainda reagir com tetrabenzilfosfato (Método A) ou dibenzilfosfito (Método B) para fornecer o composto da Fórmula I, onde R é P(=O)(OCH2Ph)2, o qual tratado com álcool fornece monofosfato. O ácido monofosfórico foi obtido por hidrogenação catalítica do mono- fosfato. O ácido monofosfórico pode ainda reagir com um carbonato de metal, para fornecer o composto da Fórmula I, onde R é P(=O)(OH)(OM), ou P(=O)(OM)2, em que M é um íon metálico monovalente.
[0011] Estes e outros aspectos serão aparentes da seguinte descrição da modalidade preferida em conjunção com os desenhos seguintes, embora as variações e modificações que nele podem ser afetados, sem se afastar do espírito e escopo dos novos conceitos da descrição.
[0012] Os desenhos que seguem ilustram uma ou mais modalidades da invenção e, juntamente com a descrição escrita, servem para explicar os princípios da invenção. Sempre que possível, os mesmos números de referência são usados em todos os desenhos para referirem-se os mesmos ou como elementos de uma modalidade.
[0013] FIG. 1 mostra as estruturas de 2-fenilquinolin-4-onas (2-PQS) substituído, CHM-2133 e CHM-2133-P-Na.
[0014] FIG. 2 mostra as estruturas de compostos alvo 16-21 e 37-45.
[0015] FIGs. 3A-3C mostram atividades padrões diferenciais para composto 38 contra 60 linhagens de células de câncer humanas. MG-MID: média de log X valores (X =GI50, TGI e LC50). Delta: logaritmo da diferença entre o MG-MID e o log X da linhagem de células mais sensíveis. Faixa: logaritmo da diferença entre o log X da linhagem de células mais resistente e o log X da linhagem de células mais sensíveis.
[0016] FIGs. 4A-4F mostram (A) Volume de tumor médio-perfis do tempo, (B) peso do tumor médio-perfis do tempo e (C) peso corporal médio-perfis do tempo em camundongo nu Hep3B xenoenxerto (n =11) seguinte a iv dosagem de doxorrubicina, 5 mg/kg (qd) e o composto 49 em 7,5, 15, e 30 mg/kg (bid) durante cinco dias por semana durante quatro semanas consecutivas, (D) Volume de tumor médio-perfis do tempo, (E) Peso do tumor médio-perfis do tempo e (F) Peso corporal médio-perfis do tempo em Camundongo nu Hep3B xenoenxerto (n =11), após dose oral de doxorrubi- cina em 10 mg/kg (qd) e o composto 49 em 7,5, 15, e 30 mg/kg (bid) durante cinco dias por semana durante quatro semanas consecutivas.
[0017] FIGs. 5A-5F mostram (A) Volume de tumor médio-perfis do tempo (B) Peso do tumor médio-perfis do tempo (C) Peso corporal médio-perfis do tempo em Camundongo nu Hep3B xenoenxerto (n =11), após dose oral de doxorrubicina, em 5 mg/kg (qd) e 52 a 7,5, 15, e 30 mg/kg (qd) durante cinco dias por semana durante quatro semanas consecutivas, (D) Volume de tumor médio-perfis do tempo (E) Peso do tumor médio-perfis do tempo (F) peso corporal médio-perfis do tempo em camundongo nu Hep3B xenoenxerto (n =11) após dose intravenosa de doxorrubicina a 10 mg/kg (qd) e 52 a 7,5, 15, e 30 mg/kg (qd) durante cinco dias por semana durante quatro semanas consecutivos.
[0018] FIGs. 6A-6C mostram (A) Volume de tumor médio-perfis do tempo (B) Peso do tumor médio-perfis do tempo (C) Peso corporal médio-perfis do tempo em camundongo nu Hep3B xenoenxerto (n =6) após dose em pó de doxorrubicina a 10 mg/kg e 147 a 7,5, 15, e 30 mg/kg durante cinco dias por semana durante quatro semanas consecutivas.
[0019] FIGs. 7A-7C mostram (A) Volume de tumor médio-perfis do tempo (B) Peso do tumor médio-perfis do tempo (C) Peso corporal médio-perfis do tempo em camundongo nu Hep3B xenoenxerto (n =6) após iv dosagem de doxorrubicina a 10 mg/kg e 147 a 7,5, 15, e 30 mg/kg durante cinco dias por semana durante quatro semanas consecutivas.
[0020] Alguém versado na técnica facilmente observaria que as Formulações farmacêuticas e métodos descritos aqui podem ser preparados e praticados por apli-cação de procedimentos conhecidos na técnica farmacêutica. Estes incluem, por exemplo, a menos que indicado de outra forma, técnicas convencionais de ciências farmacêuticas, incluindo a forma de dosagem farmacêutica de design, o desenvolvi-mento de medicamentos, farmacologia, da química orgânica, e ciências polímero. Veja, em geral, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy edição 21, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005).
[0021] Os termos usados na especificação geralmente têm os seus significados na técnica, dentro do contexto da invenção, e no contexto específico onde cada termo é usado. Certos termos que são usados para descrever a invenção são discutidos a seguir, ou em qualquer outra parte na especificação, para fornecer orientação adicional para o médico em relação à descrição da invenção. Por conveniência, certos termos podem ser destacados, por exemplo, usando itálico e/ou aspas. O uso de destaque não tem influência sobre o escopo e significado de um termo, o escopo e significado de um termo é o mesmo, no mesmo contexto, se é ou não é destacado. Será apreciado que o mesmo pode ser referido em mais que uma maneira. Consequentemente, linguagem alternativa e sinônimos podem ser usados para qualquer uma ou mais dos termos descritos aqui, não é qualquer significado especial para ser colocado sobre se ou não um termo é elaborado ou descrito aqui. Sinônimos para certos termos são fornecidos. Um recital de um ou mais sinônimos não exclui o uso de outros sinônimos. O uso de exemplos em qualquer parte desta especificação, incluindo exemplos de quaisquer termos descritos aqui é ilustrativo apenas, não estão de modo algum limitado ao escopo e significado da invenção ou de qualquer termo exemplificado. Do mesmo modo, a invenção não está limitada a várias modalidades apresentadas na especificação.
[0022] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como normalmente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. No caso de conflito, o pre-sente documento, irá controlar inclusive as definições.
[0023] Como usado aqui, "por volta de", "cerca de" ou "aproximadamente" deve significar geralmente dentro de 20 por cento, preferivelmente dentro de 10 por cento, e mais preferivelmente dentro de 5 por cento de um dado valor ou faixa. Quantidades numéricas apresentadas aqui são aproximadas, que significa que o termo "por volta de", "cerca de" ou "aproximadamente" pode ser inferida se não expressamente indicados.
[0024] O termo "e/ou" refere-se a qualquer um dos itens, qualquer combinação dos itens, ou todos os elementos com os quais este termo está associado.
[0025] As formas singulares "um", "uma", e "o" incluem referência plural a menos que o contexto claramente imponha de outra forma. As reivindicações podem ser impostas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta especificação pretende servir como base antecedente para o uso de uma terminologia exclusiva como "apenas", "somente" e assim por diante, em conexão com a recitação de elementos da reivindicação, ou o uso de uma limitação "negativa".
[0026] Os valores específicos e preferidos listados abaixo para radicais, subs- tituintes e faixas, são apenas ilustrações, não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro das faixas definidas para os radicais e substituintes.
[0027] O termo "administração" refere-se a um método de colocação de um dispositivo em um sítio desejado. A colocação de um dispositivo pode ser por qualquer meio farmaceuticamente aceito tal como por deglutição, retenção dentro da boca até que a droga foi distribuída, colocando dentro da cavidade bucal, inserção, implantação, ligação, etc. Estes e outros métodos de administração são conhecidos na técnica.
[0028] O termo "agente anticâncer" refere-se a um agente que tanto inibe o crescimento de células cancerosas, ou causa a morte de células cancerosas. Conhecidos agentes anticâncer incluem, por exemplo, nucleosídeo e análogos nu- cleósidos, agentes antineoplásicos auxiliares, agentes de alquilação, etc. Veja, Physician's Desk Reference, 55a edição, Medical Economics, Montvale, NJ, USA (2001).
[0029] O termo "amino" refere-se a -NH2. O grupo amino pode opcionalmente ser substituído como definido aqui para o termo "substituído". O termo "alquilamino" refere-se a -NR2, onde pelo menos um R é alquila e o segundo R é alquila ou hidrogênio. O termo "acilamino" refere-se a N(R)C(=O)R, onde cada R é independentemente hidrogênio, alquila ou aril.
[0030] O termo "alquila" refere-se a um C1-C18 hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundárias, terciárias ou cíclico. Exemplos são metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-metil-1-propil (iso-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sec-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (tert-butil, -C(CH3)3), 1-pentil, 2-pentil, 3-pen- til, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-1-butil, 1-hexil, 2-hexil, 3-hexil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-me- til-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil, 3,3-dimetil-2-butil.
[0031] Alquila pode ser um radical hidrocarboneto monovalente, como descrito e exemplificado acima, ou pode ser um radical hidrocarboneto divalente (isto é, alquileno).
[0032] Alquila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais alcoxi, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, alca- noíla, alcoxicarbonil, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometila, trifluo- rometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetil, benzamido, benzenossulfinila, benzenosulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benziI, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isocianato, sulfamoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila ou hidroxi. O alquila pode opcionalmente ser interrompido com um ou mais oxi não peróxido (-O-), tio (-S-), amina (-N(H)-), metileno dioxi (-OCH2O-), carbonil (-C(=O)-), carbóxi (-C(=O)O-), carbonildioxi (-OC(=O)O-), carboxilato (-OC(=O)-), imino (C =NH), sulfinil (SO)ou sulfonila (SO2). Além disso, o alquila pode opcionalmente ser pelo menos parcialmente não saturado desse modo fornecendo uma alquenila.
[0033] O termo "alquileno" refere-se a uma cadeia saturada, linear ou ramificada, ou radical de hidrocarboneto cíclico de 1-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou de diferentes átomos de carbono de um alcano padrão. Os radicais alquileno típicos incluem, porém não são limitados a: metileno (-CH2-) 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), e assim por diante.
[0034] O alquileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais alcoxi, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, alca- noíla, alcoxicarbonil, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometila, trifluo- rometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetil, benzamido, benzenossulfinila, benzenossulfona- mido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benziI, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isocianato, sul- famoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila ou hidroxi. Além disso, o alquileno pode opcionalmente ser interrompida com um ou mais oxi não peróxido (-O-), tio (-S-), amina (-N(H)-), metileno dioxi (- OCH2O-), carbonila (-C(=O)-), carbóxi (-C (=O)O-), carbonildioxi (-OC (=O)O-), carbo- xilato (-OC (=O)-), imina (C =NH), sulfinilo (SO)ou sulfonila (SO2). Além disso, o alqui- leno pode opcionalmente ser pelo menos parcialmente não saturado, desse modo fornecendo um alquenila.
[0035] O termo "alquileno" refere-se a uma cadeia não saturada, ramificada ou linear ou radical hidrocarboneto cíclico de 2-18 átomos de carbono, e tendo dois centros de radicais monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois átomos de carbono diferentes de um alceno padrão. Os radicais alquileno típicos incluem, porém não são limitados a: 1,2-etenileno (-CH =CH- ).
[0036] O alquileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais alcoxi, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, alca- noíla, alcoxicarbonil, amino, imino, amino, acilamino, nitro, trifluorometila, trifluorome- toxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, benzenossulfinila, benzenossulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benziI, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isocianato, sulfamoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila ou hidroxi. Além disso, o alquenila pode opcionalmente ser interrompida por um ou mais oxi não peróxido-(-O-), tio (-S-), amina (-N(H)-), metileno dioxi (-OCH2O-), carbonil (-C(=O)-), carbóxi (-C(=O)O-), carbonildioxi (-OC(=O)O-), carboxilato (- OC(=O)-), imina (C=NH), sulfinil (SO) ou sulfonila (SO2).
[0037] O termo "alcoxi" refere-se ao grupo alquila-O-, onde alquila é como definido aqui. Os grupos alcoxi preferidos incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, e assim por diante.
[0038] O alcoxi pode opcionalmente ser substituído com um ou mais halo, ha- loalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, alcanoíla, al- coxicarbonil, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometila, trifluorometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinila, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, benzenossulfinil, benzenosulfonamido, ben- zenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benziI, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isocianato, sulfamoíla, sul- finamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, ou hidroxi.
[0039] O termo "aril" refere-se a um grupo carbocíclico aromático não saturado de 6 a 20 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (fundidos), onde pelo menos um anel é aromático (por exemplo, naftila, diidrofenatrenil, fluorenilo ou antrilo). Arilas preferidas incluem fenil, naftila e assim por diante. O aril pode opcionalmente ser um radical divalente, desse modo fornecendo um arileno.
[0040] O aril pode opcionalmente ser substituído com um ou mais alquila, al- quenila, alcoxi, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, heterociclo, ci- cloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonil, amino, imino, amino, acilamino, nitro, trifluorome- tila, trifluorometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquila- sulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, benzenossulfinil, benzenosul- fonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoi- lxi, benziI, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isocianato, sulfamoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, ou hidroxi.
[0041] O termo "carbociclo" refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático com 3 a 8 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 30 átomos de carbono como um policiclo. Os carbo- ciclos monocíclicos tipicamente têm 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Os carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, arranjados como um biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] sistema, ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um biciclo [5,6] ou [6,6] sistema. Exemplos de carbo- ciclos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2- enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclo-hexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclo- hex-3-enilo, fenil, naftila e spiril. O carbociclo pode opcionalmente ser substituído como descrito acima para os grupos alquila.
[0042] O termo "carbóxi" refere-se a -COOH.
[0043] Todas as formas de quirais, diastereoméricas, racémicas de uma estrutura são pretendidas, a menos que uma estereoquimica particular ou uma forma isomérica é especificamente indicada. Os compostos usados na presente invenção podem incluir isômeros ópticos enriquecidos ou resolvido em qualquer ou todos os átomos assimétricos, como são aparentes das descrições, em qualquer grau de enriquecimento. Tanto racémica e as misturas diastereoméricas, assim como os isômeros ópticos individuais podem ser isolados ou sintetizados de modo a serem substancialmente livres dos seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, e estas estão dentro do escopo da invenção.
[0044] O termo "quimicamente viável" refere-se a um arranjo de ligação ou um composto onde as regras geralmente compreendidas da estrutura orgânica não sejam violadas, por exemplo, uma estrutura dentro de uma definição de um pedido que contém em certas situações um átomo de carbono pentavalente que não existiria na natureza seria compreendido de não estar dentro da reivindicação.
[0045] Quando um substituinte é especificado para ser um átomo ou átomos de identidade especificada, "ou uma ligação", uma configuração é referida, quando o substituinte é "uma ligação" que os grupos que são imediatamente adjacentes ao substituinte especificado estão diretamente conectados uns aos outros por uma configuração de ligação quimicamente viável.
[0046] A frase "compostos de descrição" refere-se a compostos de Fórmula I e enantiômeros, diastereômeros farmaceuticamente aceitáveis, e sais dos mesmos. Da mesma forma, as referências a intermédios, são destinadas a abranger os seus sais, onde o contexto assim o permita.
[0047] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono tendo um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados. Tais grupos cicloalquila incluem, a título de exemplo, estruturas de anel simples tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilo, ciclooctilo, e assim por diante, ou estruturas de anéis múltiplos, tais como adamantanilo, e assim por diante.
[0048] O cicloalquila pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos alquila, alquenila, alcoxi, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonil, amino, imino, alquilamino, acila- mino, nitro, trifluorometila, trifluorometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, benze- nossulfinil, benzenosulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benzil, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isocianato, sulfamoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, ou hidroxi.
[0049] O cicloalquila pode opcionalmente ser pelo menos parcialmente não saturado, desse modo fornecendo um cicloalquenila. Além disso, o cicloalquila pode opcionalmente ser um radical divalente, desse modo fornecendo um cicloalquileno.
[0050] O termo "liberação" refere-se à libertação de uma forma fármaco de um dispositivo compreendendo um medicamento em um meio ambiente circundante do dispositivo. O ambiente em que o medicamento assim libertado pode ou não pode ser o sítio final da atividade para a droga. Em alguns casos, a droga libertada pode precisar ser transportada para o seu sítio final de atividade.
[0051] O termo "derivado ou análogo" de um composto refere-se a um composto quimicamente modificado, onde a modificação química ocorre em um ou mais grupos funcionais do composto e/ou em uma estrutura aromática, alicíclico, ou heterocíclica, quando presente. O derivado ou análogo, no entanto é esperado para reter a atividade farmacológica do composto do qual é derivado.
[0052] O termo "uma quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para resultados de efeitos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens. Determinação de uma quantidade eficaz para uma determinada administração está dentro da ordinária versatilidade na técnica farmacêutica.
[0053] O termo "permutado" pretende indicar que entre dois ou mais átomos de carbono adjacentes, e os átomos de hidrogênio a que estão ligados (por exemplo, metil (CH3), metileno (CH2) ou metino (CH)), indicado na expressão usando "interrompido" é inserida com uma seleção do grupo indicado(s), desde que a cada um dos átomos indicados a valência normal não é excedida e que a interrupção resulta em um composto estável. Tais grupos indicados adequados incluem, por exemplo, com um ou mais oxi não peróxido (-O-), tio (-S-), amina (-N(H)-), metileno dioxi (-OCH2O-), carbonila (-C (=O)-), carbóxi (-C (=O)O-), carbonildioxi (-OC (=O)O-), carboxilato (-OC (=O)-), imino (C =NH), sulfinilo (SO) e sulfonila (SO2).
[0054] O termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo, e iodo. Da mesma forma, o termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0055] O termo "haloalquila" refere-se a uma alquila como definido aqui, substituído por 1-4 grupos halo como definidos aqui, que podem ser iguais ou diferentes. Os grupos haloalquila representativos incluem, a título de exemplo, trifluorometila, 3- fluorododecil, 12,12,12-trifluorododecil, 2-bromooctil, 3-bromo-6-cloroheptila, e assim por diante.
[0056] O termo "heteroaril" é definido aqui como um sistema de anel monocí- clico, bicíclico, ou tricíclico contendo um, dois, ou três anéis aromáticos e contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre em um anel aromático e que pode ser substituído ou não substituído. O heteroaril pode opcionalmente ser um radical divalente, desse modo fornecendo um heteroarileno.
[0057] Exemplos de grupos heteroaril incluem, porém não são limitados a, 2H- pirrolila, 3H-indolila, 4H-quinolizinila, 4H-carbazolila, acridinila, Benzo[b]tienila, benzo- tiazolila, b-carbolinila, carbazolila, cromenila, cinaolinil, dibenzo [ b, d] furanil, furaza- nila, furila, imidazolila, imidizolila, indazolila, indolisinila, indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolil, isoxazolila, naftiridinila, nafto [2,3-b], oxazolila, peri- midinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatii- nila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazi- nila, piridil, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tiadiazolila, tian- trenila, tiazolila, tienila, triazolila, e xantenila. Em uma modalidade, o termo "heteroaril" denota um anel aromático monocíclico contendo cinco ou seis átomos de anel contendo carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo oxigênio não-peróxido, enxofre, e N(Z) onde Z está ausente ou é H, O, alquila, fenil ou benzil. Em outra modalidade heteroaril significa um heterociclo bicíclico orto- fundido de cerca de oito a dez átomos de anel derivados destes, particularmente um derivado benzo ou um derivado por fusão de um propileno, ou dirradical tetrametileno.
[0058] O heteroaril pode opcionalmente ser substituído com um ou mais alquila, alquenila, alcoxi, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, hetero- ciclo, cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonil, amino, imino, amino, acilamino, nitro, tri- fluorometila, trifluorometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, benzenossulfinil, ben- zenosulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benzil, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isoci- anato, sulfamoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, ou hidroxi.
[0059] O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" refere-se a um sistema de anel saturado ou parcialmente não saturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente substituído com alquila, ou C (=O)ORb, onde Rb é hidrogênio ou alquila. Tipicamente heterociclo é um grupo monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Um grupo heterociclo pode também conter um grupo oxo (=O) ligado ao anel. Os exemplos não limitadores de grupos heterocíclicos incluem 1,3-di-hidrobenzofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-diti- ano, 2H-pirano, 2-pirazolina, 4H-pirano, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, indo- linila, isocromanila, isoindolinila, morfolina, piperazinila, piperidina, piperidila, pirazoli- dina, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidina, pirrolina, quinuclidina, e tiomorfolina. O he- terociclo pode opcionalmente ser um radical divalente, desse modo fornecendo um heterocicleno.
[0060] O heterociclo pode opcionalmente ser substituído com um ou mais alquila, alquenila, alcoxi, halo, haloalquila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, hetero- ciclo, cicloalquila, alcanoíla, alcoxicarbonil, amino, imino, amino, acilamino, nitro, tri- fluorometila, trifluorometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, benzenossulfinil, ben- zenosulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benzil, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoíla, carbamato, isoci- anato, sulfamoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, hetero- ciclo, cicloalquila, ou hidroxi.
[0061] Exemplos de heterociclos de nitrogênio e heteroarilas incluem, porém não são limitados a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilapiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenan- tridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazole, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinilo, te- trahidrofuranilo e assim por diante, bem como N-alcoxi nitrogênio contendo heteroci- clos.
[0062] O termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é água.
[0063] Os termos "incluir", "por exemplo", "tal como", e assim por diante são usados de forma ilustrativa e não pretendem limitar a presente invenção.
[0064] O termo "interrompido" significa que um outro grupo é inserido entre dois átomos de carbono adjacentes (e os átomos de hidrogênio a que estão ligados (por exemplo, metil (CH3), metileno (CH2) ou metino (CH)))de uma cadeia de carbono particular sendo referido na expressão usando o termo "interrompido, na condição de cada dos átomos indicados da valência normal não é excedida e que os resultados de interrupção em um composto estável. Grupos adequados que podem interromper a cadeia de carbono incluem, por exemplo, com um ou mais oxi não peróxido (-O-), tio (-S-), amina (-N(H)-), metileno dioxi (-OCH2O-), carbonila (-C (=O)-), carbóxi (-C (=O)O-), carbonildioxi (-OC (=O)O-), carboxilato (-OC (=O)-), imina (C =NH), sulfinilo (SO) e sulfonila (SO2). Os grupos alquila podem ser interrompidos por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou cerca de 6) dos grupos adequados acima mencionados. O sítio de interrupção pode também ser entre um átomo de carbono de um grupo alquila e um átomo de carbono ao qual o grupo alquila está ligado.
[0065] Como para qualquer um dos grupos descritos aqui, que contêm um ou mais substituintes, entende-se, certamente, que tais grupos não contêm qualquer substituição ou substituições padrão que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não viáveis. Além disso, os compostos desta matéria objeto descrita incluem todos os isômeros estereoquímicos resultantes da substituição destes compostos.
[0066] Substituintes selecionados dentro dos compostos descritos aqui estão presentes em um grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode recitar outra instância de si mesmo. Devido à natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número pode estar presente em qualquer dado pedido. Alguém versado na técnica da química medicinal e química orgânica entende que o número total de tais substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, por exemplo, e não como limitação, as propriedades físicas, tais como peso molecular, solubilidade ou log P, propriedades de aplicação, tais como atividade contra o alvo pretendido, e propriedades práticas, tais como a facilidade de síntese.
[0067] Os substituintes recursivos são um aspecto pretendido do assunto descrito. Alguém versado na técnica medicinal e química orgânica entende a versatilidade de tais substituintes. No grau que os substituintes recursivos estão presentes em uma reivindicação da matéria objeto descrita, o número total será determinado como apresentado acima.
[0068] O termo "metabolito" refere-se a qualquer composto da Fórmula (I) produzido in vivo ou in vitro do fármaco original ou seus pró-fármacos. O termo "peso molecular" refere-se a um peso molecular médio, como é bem conhecido na técnica. O termo "oxo" refere-se a =O.
[0069] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável. Vários ingredientes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica e publicações oficiais, tal como The United States Pharmacoepia descrevem os critérios analíticos para avaliar a aceitabilidade farmacêutica de ingredientes numerosos de interesse.
[0070] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a compostos iô- nicos, onde um composto não iônico de origem é modificado fazendo sais de base ou ácido da mesma. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e assim por diante. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos convencionais e sais de amônio quaternário do composto origem formada, por exemplo, de ácidos inorgânicos não tóxicos ou orgânicos. Sais não tóxico podem incluir os derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, hidroiódico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e assim por diante. Os sais preparados de ácidos orgânicos podem incluir aqueles tais como acético, 2-acetoxibenzóico, ascórbico, benzenossulfónico, ben- zóico, cítrico, etanossulfónico, etano dissulfónico, fórmico, fumárico, gentisinic, glucu- rônico, glicônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, isetiônico, isonicotínico, láctico, maléico, málico, mesilato ou metanossulfónico, oxálico, pamóico (1,1 '-metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato)), pantoténico, fenilacético, propiônico, salicílico, sulfanílico, tolu- enossulfónico, esteárico, succínico, tartárico, bitartárico, e assim por diante. Certos compostos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Para uma revisão sobre sais farmaceuticamente aceitáveis, veja, por exemplo, Berge e outros, J. Pharm. Sci. 1977, 66 (1), 1-19, que é incorporado aqui por referência.
[0071] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui podem ser sintetizados do composto de origem, que contém uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação do ácido livre ou formas de base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido adequados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Listas de muitos sais adequados são encontradas em Remington: The Science and Practice of Pha- macy, 21a edição, Lippincott, Williams & Wilkins, (2005).
[0072] Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compostos úteis na matéria objeto descrita tendo um centro quiral podem existir em e serem isolados em opticamente ativas e racémicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. É para ser entendido que a matéria objeto presentemente descrita abrange qualquer forma racémica, opticamente ativa, polimórfica, ou estereoisomérica, ou misturas dos mesmos, de um composto da matéria objeto presentemente descritos, que possuem as propriedades úteis descritas aqui, sendo bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racémica por técnicas de recristalização, por síntese dos materiais padrões opticamente ativas, através de síntese quiral, ou por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral) e como determinar a atividade anticâncer usando os testes padrões des-critos aqui, ou usando outros testes similares que são bem conhecidos na técnica.
[0073] Um diastereômeros de um composto descrito aqui pode exibir atividade superior em comparação com o outro. Quando requerido, a separação do material racémico pode ser obtida por HPLC usando uma coluna quiral ou por uma resolução usando um agente de resolução tal como o cloreto camfônico como em Tucker e outros, J. Med. Chem. 37, 2437 (1994). Um composto quiral descrito aqui pode também ser diretamente sintetizados usando um catalisador quiral ou um ligando quiral, por exemplo, Huffman e outros, J. Org. Chem. 60:1590 (1995).
[0074] Os termos "prevenir", "preventivo", "prevenção", "proteger", e "proteção" refere-se a procedimentos médicos que mantêm não deixa que a má condição ocorra em primeiro lugar. Os termos significam que não há ou um desenvolvimento diminuído de doença ou distúrbio onde nenhum tinha ocorrido anteriormente, ou nenhum desenvolvimento da doença ou distúrbio adicional se já tinha havido desenvolvimento do distúrbio ou doença.
[0075] O termo "pró-fármaco" refere-se a qualquer forma farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I, o qual, após administração a um paciente, fornecer um composto da fórmula I. Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis referem- se a um composto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou oxidado, no hospedeiro para formar um composto da fórmula I. Exemplos típicos de pró-fármacos incluem compostos que têm grupos de proteção biologicamente lábeis em uma porção funcional do composto ativo. Os pró-fármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilada, hidrolisada, deshidrolisado, alquilado, desalquilada, acilado, desacilada, fosforilado, desfosforilado para produzir o composto ativo.
[0076] O pró-fármaco pode ser preparado com o objetivo(s) de estabilidade química melhorada, aceitação e conformidade melhorada do paciente, uma biodispo- nibilidade melhorada, duração prolongada de ação, seletividade de órgãos melhorada (incluindo penetrância cerebral melhorada), formulação melhorada (por exemplo, maior hidrossolubilidade) e/ou diminuição de efeitos colaterais (por exemplo, toxicidade). Veja, por exemplo, T. Higuchi e V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series; Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, (1987). Os pró-fármacos incluem, porém não são limitados a, compostos derivados de compostos da fórmula I, onde grupos hidroxi, amino ou sulfidrilo, se presentes, são ligados a qualquer grupo que, quando administrados ao indivíduo, cliva para formar o grupo hidroxil livre, amino ou sulfidrilo, respectivamente. Exemplos selecionados incluem, porém não são limitados a, amidas biohidrolisável e ésteres biohidrolisável e carba- matos biohidrolisável, carbonatos, acetato, formato e benzoato derivados de grupos funcionais de álcool e amina.
[0077] O pró-fármaco pode ser facilmente preparado a partir dos compostos da Fórmula (I), usando métodos conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Notari, R.E., “Theory and Practice of Prodrug Kinetics,” Methods in Enzymology, 112:309 323 (1985); Bodor, N., “Novel Approaches in Prodrug Design,” Drugs of the Future, 6(3):165 182 (1981); and Bundgaard, H., “Design of Prodrugs: Bioreversible-Deriva- tives for Various Functional Groups and Chemical Entities,” in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985); Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995).
[0078] O termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da Fórmula I, ou um sal ou um derivado fisiologicamente funcional) e um solvente. Tais solventes, com o propósito da invenção, não devem interferir com a atividade biológica do soluto. Os exemplos não limitadores de solventes adequados incluem, porém não são limitados a água, metanol, etanol, e ácido acético. Preferivelmente, o solvente usado é um solvente far- maceuticamente aceitável. Os exemplos não limitadores de solventes adequados far- maceuticamente aceitáveis incluem água, etanol, e ácido acético.
[0079] O termo "estereoisómero" refere-se a um composto é preparado pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis.
[0080] O termo "substituído" pretende indicar que um ou mais hidrogênios no átomo indicado na expressão usando "substituído" é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo indicado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Grupos adequados indicados incluem, por exemplo, alquila, alquenila, alquilidenil, alqueniçidenil, alcoxi, halo, haloal- quila, hidroxi, hidroxialquila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, alcanoíla, aciloxi, alcoxi, amino, imino, amino, acilamino, nitro, trifluorometila, trifluorometoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilasulfinil, alquilasulfonila, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, benzenossulfinil, benzenosulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilxi, benzil, benziloxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoilo, carbamato, isocianato, sulfamoíla, sulfinamoíla, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy e/ou COORx, onde cada Rx e Ry é independentemente H, alquila, alquenila, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquila, ou um grupo hidroxi. Quando um substituinte é um grupo oxo (isto é, =O) ou tioxo (isto é, =S), dois hidrogênios no átomo são substituídos. O termo "sulfonila" refere-se a - SO2-.
[0081] O termo "tautômero" refere-se a um desvio do próton de um átomo de uma molécula a outro átomo da mesma molécula.
[0082] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto descrito aqui, ou uma quantidade da combinação de compostos descritos aqui, por exemplo, para tratar ou prevenir a doença ou distúrbio, ou para tratar os sintomas da doença ou distúrbio, em um hospedeiro. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul., 22:27 (1984), ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados isoladamente como um agente único. Em geral, um efeito sinérgico é particularmente evidente em concentrações sub-ópti- mas dos compostos. Sinergia pode ser em termos de menor citotoxicidade, atividade aumentada, ou algum outro efeito benéfico da combinação em comparação com os componentes individuais.
[0083] Os termos "terapia" e "terapêutico" referem-se a qualquer "tratamento" ou "prevenção", desse modo, os agentes que quer tratar danos ou prevenir danos são "terapêutica".
[0084] Os termos "tratando" ou "tratar" ou "tratamento" referem-se à obtenção de um efeito farmacológico desejado e/ou fisiológico. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir completamente ou parcialmente uma doença ou sintoma do mesmo e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa para uma doença e/ou efeito adverso atribuível à doença. Como usado aqui, o termo "tratamento", abrange qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir a doença ocorrendo em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, porém ainda não foi diagnosticado como tendo, (b) inibição da doença isto é, interrompendo o seu desenvolvimento, e (c) aliviar a doença, isto é, causando a regressão da doença.
[0085] Além disso, quando as características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos Markush, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção também é, assim, descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush. Por exemplo, se X é descrito como selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, e iodo, as reivindicações para X sendo bromo e reivindicações para X sendo bromo e cloro são completamente descritas. Além disso, quando as características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos Markush, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção também é, assim, descrita em termos de qualquer combinação dos membros individuais ou subgrupos de membros de grupos de Markush. Assim, por exemplo, se X é descrito como selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, e iodo, e Y é descrito como selecionado do grupo consistindo em metila, etila, e propila, reivindicações para X sendo bromo e Y sendo metila estão completamente descritos.
[0086] Em várias modalidades, o composto ou conjunto de compostos, tais como são usados nos métodos da invenção, pode ser qualquer um de qualquer uma das combinações e/ou sub-combinações das modalidades acima mencionadas.
[0087] Átomos de carbono assimétricos podem estar presentes nos compostos descritos. Pretende-se que todos estes isômeros, incluindo diastereômeros e enantiômeros, bem como as misturas dos mesmos, sejam incluídos no escopo do composto recitados. Em certos casos, os compostos podem existir em formas tautoméricas. Pretende-se incluir todas as formas tautoméricas no escopo. Da mesma forma, quando os compostos contêm um grupo alquenila ou alquileno, existe a possibilidade de formas isoméricas cis- e trans- dos compostos. Os isômeros cis e trans-, bem como as misturas de isômeros cis e trans-, estão contempladas. Assim, a referência aqui a um composto inclui todas as formas isoméricas acima mencionadas, a menos que o contexto claramente imponha de outra forma.
[0088] Várias formas estão incluídas nas modalidades, incluindo polimorfos, solvatos, hidratos, confórmeros, sais e derivados pró-fármacos. Um polimorfo é uma composição tendo a mesma fórmula química, porém uma estrutura diferente. Um sol- vato é uma composição formada por solvatação (a combinação de moléculas de solvente, com moléculas ou íons de soluto). Um hidrato é um composto formado por uma incorporação de água. A conformação é uma estrutura que é um isómero conformaci- onal. Isomerismo conformacional é o fenómeno de moléculas com a mesma fórmula estrutural, porém diferentes conformações (confórmeros) de átomos de cerca de uma ligação rotativa. Os sais dos compostos podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, os sais destes compostos podem ser preparados por reagindo à base ou ácido apropriado com um equivalente estequi- ométrico do composto. Um pró-fármaco é um composto que sofre uma biotransforma- ção (conversão química) antes de exibir os seus efeitos farmacológicos. Por exemplo, um pró-fármaco pode assim ser visto como um medicamento contendo grupos de proteção especializados usados em uma forma transiente para alterar ou eliminar propriedades indesejáveis na molécula origem. Assim, como referência aqui a um composto inclui todas as formas acima referidas, a menos que o contexto claramente imponha de outra forma.
[0089] Concentrações, quantidades, etc., de vários componentes são frequentemente apresentados em um formato de faixa ao longo desta descrição. A descrição, em formato de faixa, é apenas por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção reivindicada. Assim, na descrição de uma faixa devem ser consideradas como tendo especificamente revelados todas as sub-faixas possíveis, bem como os valores numéricos individuais dentro da faixa. Por exemplo, a descrição de uma faixa tal como de 1% a 8% deve ser considerada como tendo sub-faixas divulgadas especificamente tais como de 1% a 7%, 2% a 8%, 2% a 6%, 3% e 6%, 4% a 8%, 3% a 8%, etc., bem como os números individuais dentro da faixa, tal como, por exemplo, 2%, 5%, 7%, etc. Esta construção é aplicável independentemente da faixa e em todos os contextos e em toda esta descrição.
[0090] Nas reivindicações aqui fornecidas, as etapas especificadas a serem tomadas em um método ou processo reivindicado podem ser realizadas em qualquer ordem sem nos afastarmos dos princípios da invenção exceto quando uma sequência temporal ou operacional é explicitamente definida pela linguagem reivindicada. A recitação em uma reivindicação de que a primeira etapa é realizada e, em seguida, várias outras etapas são realizadas deve ser entendido como que a primeira etapa é realizada antes de qualquer um das outras etapas, porém as outras etapas podem ser realizadas em qualquer sequência, a menos que uma sequência é especificada dentro das outras etapas. Por exemplo, os elementos reivindicados que recitar "primeira A, em seguida B, C, e D, e por fim E" devem entendido como significando uma etapa A ser em primeiro lugar, etapa E deve ser fim, porém as etapas B, C, e D podem ser realizadas em qualquer sequência entre as etapas A e E e o processo de que sequência continua caiam dentro dos quatro cantos da reivindicação.
[0091] Além disso, nas reivindicações fornecidas aqui, as etapas específicas podem ser realizadas simultaneamente, a menos que a linguagem reivindicada explicitamente requer que eles sejam realizados separadamente ou como partes de diferentes operações de processamento. Por exemplo, uma etapa reivindicada X e uma etapa reivindicada Y podem ser realizadas simultaneamente no interior de uma única operação, e o processo resultante será coberto pela reivindicação. Assim, uma etapa de fazer X, uma etapa de fazer Y, e uma etapa de fazer Z podem ser realizadas simultaneamente dentro de uma etapa do único processo, ou em duas etapas do processo separado, ou em três etapas do processo separadas, que o processo continuará a estar dentro do escopo de uma reivindicação que recita estas três etapas.
[0092] Da mesma forma, exceto como expressamente requerido pela linguagem reivindicada, uma única substância ou componente pode encontrar mais do que um único requisito funcional, desde que a única substância preencha mais do que um requerimento funcional como especificado pela linguagem reivindicada.
[0093] Os compostos descritos aqui podem ser preparados por qualquer das técnicas aplicáveis de síntese orgânica. Muitas tais técnicas são bem conhecidas na técnica. No entanto, muitas das técnicas conhecidas são elaboradas em Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York)Vol. 1, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison (1971); Vol. 2, Ian T. Harrison e Shuyen Harrison (1974); Vol. 3, Louis S. Hegedus e Leroy Wade (1977); vol. 4, Leroy G. Wade Jr., (1980); Vol. 5, Leroy G. Wade Jr. (1984) e vol. 6, Michael B. Smith, assim como March, J., Advanced Organic Chemistry, 3a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief, Pergamon Press, New York (1993); Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 4th Ed.; Carey and Sundberg; Kluwer Academic/Plenum Publishers: New York (2001); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 2nd Edition, March, McGraw Hill (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, Greene, T.W., and Wutz, P.G.M., John Wiley & Sons, New York (1991); and Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Larock, R.C., John Wiley & Sons, New York (1999). Métodos exemplares de preparação dos compostos descritos aqui são descritos aqui nos exemplos abaixo.
[0094] Obviamente, numerosas modificações e variações da matéria objeto presentemente descrita são possíveis à luz das técnicas anteriores. É, por conseguinte, para ser entendido que dentro do escopo das reivindicações, a matéria objeto descrita pode ser praticada de outra forma descrita aqui especificamente.
[0095] Faixas específicas, valores e modalidades fornecidas aqui são para propósito de ilustração apenas e não de outro modo limitar o escopo da matéria objeto, como definido pelas reivindicações.
[0096] Deve ser entendido que a presente descrição engloba todas as formas isoméricas estereoquimicas, ou misturas dos mesmos, que possuem a capacidade para matar células cancerosas e/ou inibir o crescimento de células cancerosas. Os enantiômeros da presente descrição podem ser resolvidos por métodos conhecidos por alguém versado na técnica, por exemplo, por formação de sais diastereoisoméri- cos que podem ser separados por cristalização, cromatografia gás-líquido ou líquido, ou a reação seletiva de um enantiómero com um enantiómero do reagente específico. Será apreciado que quando o enantiómero desejado é convertido em outra entidade química por uma técnica de separação, então uma etapa adicional é necessária para formar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, os enantiômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou convertendo um enantiómero no outro por transformação assimétrica.
[0097] Certos compostos da presente descrição podem também existir em diferentes formas conformacionais estáveis que podem ser separáveis. Assimetria torsional devida à rotação restrita sobre uma ligação simples assimétrica, por exemplo, devido a impedimento estérico ou linhagem de anel, pode permitir a separação de confórmeros diferentes. A presente descrição inclui cada isómero conformacional destes compostos e misturas dos mesmos.
[0098] Certos compostos da presente descrição podem existir na forma zwi- teriónica e a presente descrição inclui cada forma zwitteriónica dos compostos e misturas das mesmas.
[0099] Os materiais de partida úteis para a síntese dos compostos da presente descrição são conhecidos por alguém versado na técnica e podem ser facilmente fabricados ou estão disponíveis comercialmente.
[00100] Os métodos a seguir indicados abaixo são fornecidos para propósitos ilustrativos e não são pretendidos a limitar o escopo da revelação reivindicada. Será reconhecido que pode ser necessário para preparar tal um composto em que um grupo funcional é protegido usando um grupo de proteção convencional, em seguida para remover o grupo de proteção para fornecer um composto da presente descrição. Os detalhes relativos ao uso dos grupos de proteção de acordo com a presente descrição são conhecidos por alguém versado na técnica.
[00101] A invenção refere-se à síntese de compostos anticâncer de (fluorofe- nil)quinolin-4-ona da fórmulae R4 =H ou G onde R4 =H,
[00102] Como mencionado acima, CHM-2133-P exibiram excelente atividade antitumoral, através da administração oral e intravenosa, que é muito provavelmente relacionado com a sua estrutura única, que foi composto dos seguintes três grupos funcionais: Em primeiro lugar, o grupo fosfato localizado na posição 4 do seu anel quinolina. Como estabelecido no relatório anterior, que estudo farmacocinético do CHM-2133-P confirmado a sua bio-conversão rápida em sua molécula ativa CHM- 2133 após a administração. A fosfatase alcalina é conhecida por superexpresso no espaço extracelular de células tumorais específicas, tais como ovário e células hepatoma, por conseguinte, a introdução de um grupo fosfato parece ser uma estratégia razoável para a liberação do alvo.
[00103] Em segundo lugar, a pontes de porção metilenodioxi a posição 5 e 6 do seu anel de quinolina, que pode formar um ortoquinona sobre o metabolismo, e pode ser metabolizado subsequentemente em mais metabolitos citotóxicos em células de hipoxia. Devido a hipoxia severa é uma situação comum de tumor sólido localmente avançado, a incorporação da porção metilenodioxi para combater os tumores se torna uma abordagem significativa.
[00104] Em terceiro lugar, o átomo de flúor localizado no grupo 2-fenil. Para certos medicamentos, a natureza não ordinária de flúor foi relatada para transmitir uma variedade de propriedades incluindo maior potência, duração de ação melhorada e atenuação de depuração biliar.
[00105] Ao mesmo tempo, o SAR estabelecido indicou a existência de um grupo com par de elétrons isolado (por exemplo, OCH3, NRR, Cl, F), tanto a posição 6 do anel de quinolina e posição 3' do grupo 2-fenil aumentou a citotoxicidade de 2- PQs. Tendo as características estruturais do CHM-2133-P em mente, o inventor projetou compostos 16-21, 37-45 (Fig. 2) e seus fosfatos como compostos alvo com base nos seguintes princípios: (1) a presença de um grupo O-R na posição 6 do anel de quinolina. (2) A presença de um átomo de flúor no grupo 2-fenil. (3) Preparação para ser metabolizado em ortoquinona in vivo e (4) devem ser novos 2-PQs que não foram sintetizados antes. A título de ilustração, os métodos para sintetizar compostos alvo 16-21, 37-45 e avaliar a sua citotoxicidade são descritos. Compostos candidatos de fármaco pode ser convertido em solúvel em água, sal de sódio, derivados de fosfato para melhora hidrofilicidade. Todos os derivados de fosfato sintetizados podem ser avaliados quanto à atividade anticâncer in vivo.
[00106] Sem a intenção de limitar o escopo da invenção, instrumentos exemplares, aparelhos, métodos e resultados relacionados de acordo com as modalidades da presente invenção são dados abaixo. Note-se que os títulos ou subtítulos podem ser usados nos exemplos para a conveniência de um leitor, que de modo algum devem limitar o escopo da invenção. Além disso, certas teorias são propostas e descritas aqui, no entanto, de nenhuma maneira que, estando certas ou erradas, limite o escopo da invenção, desde que a invenção seja praticada de acordo com a invenção, sem se preocupar com qualquer teoria particular ou esquema de ação. Estruturas Gerais dos Compostos Séries A (Esquema 1 ~ Esquema 5) Séries B (Esquema 6 ~ Esquema 10) Séries C (Esquema 11 e Esquema 12) Séries D (Esquema 13)
[00107] Esquema 1: Síntese dos compostos 16-24. A síntese de 5,6,7,2', 3', 4'-substituídos 2-fenilquinolin-4-onas (16-24) foi ilustrado no Esquema 1. Em primeiro lugar, 3,4,5-substituídos de 1-amino-2-acetilbenzenos (1-3) foram reagido separadamente com 2,3,4-substituídos cloretos de benzoil (4-6), para fornecer as amidas correspondentes (7-15) que foram subsequentemente ciclizado em t-BuOH, na presença de t-BuOK, para dar os compostos desejados (16-24).
[00108] Esquema 2: Síntese dos Compostos de partida 1-3. Os compostos de partida 1-3 não eram de origem comercial, e foram preparadas de acordo com o Esquema 2. Em seguida um método publicado, 8 2,3-dimetoxibenzonitrilo (25) foi submetido a uma reação de Grignard por reação com CH3MgBr em éter para fornecer 2,3-dimetoxiacetofenona (26). Composto 26 foi então nitrado com 70% de HNO3 a para dar 2,3-dimetoxi-6-nitroacetofenona (27), que, sem purificação, foi hidrogenada sobre Pd/C. O produto da reação foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 6-amino-2,3-dimetoxiacetofenona (1), cuja estrutura foi confirmada por espectros de 2D-NMR.
[00109] 6-Amino-2,3-dimetoxiacetofenona (2) foi também preparado de acordo com métodos publicados. O catecol de partida (28) foi acetilado, em forno de microondas ajustada em 300 Watts de potência, através da reação com uma mistura de ácido acético (29) e BF3. Et2O para produzir 2,3-diidroxiacetofenona (30), que foi ainda reagido com diiodometano em DMF, na presença de K2CO3, para dar 2,3-meti- lenodioxiacetofenona (31). Nitração subsequente do composto 31 com 70% de HNO3 fornecer 2,3-metilenodioxi-6-nitroacetofenona (32). Sem purificação, compostos 32 foi hidrogenado e purificado por cromatografia de coluna para fornecer 6-amino-2,3-me- tilenodioxiacetofenona (2). 10 Outro método publicado foi seguido na preparação de 6- amino-3-metoxi-4-benziloxiacetofenona (3). Em primeiro lugar, a benzilação do aceto- vanilona de partida (33) com benzilabrometo (34) dar origem a 4-benziloxi-3-metoxia- cetofenona (35) o qual foi nitrado para fornecer 4-benziloxi-3-metoxi-6-nitroacetofe- nona (36), 11 Os composto 36 obtido foi reduzido com SnCl2, para fornecer composto 3.
[00110] Esquema 3: Síntese de Compostos 37-45. Esquema 3 ilustra a preparação de compostos 37-45 progetados. Como mostrado, os compostos 16-18 foram seletivamente desmetilado por tratamento com BCI3 em CH2Cl2, para fornecer o correspondente
[00111] 2-(fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-onas (37-39) cujas estruturas foram confirmadas por 2D-NMR espectros. A hidrogenação catalítica dos compostos 19-21 produzido 2-(fluorofenil)-5,6-diidroxiquinolin-4-onas (40-42), e similarmente, hidrogenação de 7-benziloxi-2-(fluorofenil)-6-metoxiquinolin-4-onas (22-24) dar 2-(flu- orofenil)-7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-onas (43-45).
[00112] Esquemas 4-5: Fosforilação do Composto 38. A fosforilação de 2-(3- fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolina-4-ona (38) foi ilustrada nos Esquemas 4 e 5. Composto 38 foi primeiro reagido com tetrabenzilfosfato (46), em THF, na presença de NaH ou dibenzilfosfito (47) para fornecer 2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolina-4,5-diil bis (dibenzil fosfato) (48). Composto 48 foi então submetida a hidrogenação catalítica em MeOH para fornecer o seu ácido difosfórico (49). Finalmente, o composto 49 foi convertido em sal de sódio solúvel em água (50) por tratamento com NaHCO3. No processo de purificação de composto 48, a coexistência de seu derivado desfosfori- lado foi encontrado. Presumivelmente, como ilustrado no Esquema 5, o efeito indutivo pelo átomo de nitrogênio na posição 1 do anel de quinolina facilitado a eliminação seletiva da porção fosfato na posição 4 do mesmo anel. Ao testar diversas condições de reação conduz à eliminação de 4-fosfato seletiva do composto 48, verificou-se que a agitação em temperatura ambiente de composto 48 dissolvido em MeOH resultou na precipitação do seu derivado monofosfato 51, cuja estrutura foi confirmada pelo desvio químico 1H-NMR do seu próton na posição 3 (δ 6,27). Finalmente, usando o mesmo procedimento sintético para o composto 50, a hidrogenação do composto 51, seguida por tratamento com NaHCO3, resultou no solúvel em água desejado, sal de sódio, derivado de monofosfato (52).
[00113] Procedimentos Gerais Experimentais. Todos os reagentes e solventes foram obtidos comercialmente e usados sem purificação adicional. As reações foram monitorizadas por cromatografia em camada fina, usando placas Merck com indicador fluorescente (TLC gel silica 60 F254). O adsorvente a seguir foi usado para a cromatografia de coluna: gel silica 60 (Merck, tamanho de partícula 0,063-0,200 mm). Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho de ponto de fusão Yanaco MP-500D e foram corrigidos. Os espectros IR foram registrados em um Shimadzu IRPrestige-21 espectrofotómetros como péletes de KBr. Os espectros de NMR foram obtidos em um espectrômetro Bruker Avance DPX-200 FT-NMR em CDCl3 ou DMSO. As seguintes abreviaturas são usadas: s, singuleto, d, dupleto, t, tripleto, q, quarteto; dd, duplo dupleto e m, multipleto. Espectros EI-MS foram medidos com um Finnigan LCQ ion-trap mass spectrometer (TSQ Quantum, Thermo Finnigan Corporation, San Jose, CA). As análises elementares (C, H, e N) foram realizadas em um Perkin-Elmer 2400 Série II CHNS/O analisador, e os resultados estavam dentro de ± 0,4% dos valores calculados.
[00114] N-(2-Acetil-3,4-dimetoxifenil)-2-fluorobenzamida (7). A uma solução de 2-fluorobenzoil cloreto (4), 0,48 g, 2,46 mmol) em 40 mL de tolueno seco, foram adicionados trietilamina (0,5 mL) e composto 1 (0,70 g, 4,43 mmol). A mistura foi agitada a 55-60°C durante 30 min, e em seguida vertida em gelo picado, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca-se sobre MgSO4 e evaporou-se. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, EtOAc/n- hexano) para originar 7 (0,5 g, 1,58 mmol) como um sólido amarelo. Rendimento: 64,1 %; mp 106-108°C; MS (EI, 70 eV): m/z 317 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,52-7,63 (m, 2H), 10,07 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 31,91, 56,52, 61,42, 114,52, 116,70, 121,43, 124,16, 125,06, 126,81, 130,52, 131,50, 133,35 (d, J = 8,0 Hz), 145,98, 150,47, 159,61 (d, J = 247,5 Hz), 163,19, 201.38; Anal. calculada para C17H16FNO4: C, 64,35; H, 5,08; N, 4,41. Encontrado: C, 64.31; H, 5.10; N, 4.43.
[00115] N-(2-Acetil-3,4-dimetoxifenil)-3-fluorobenzamida (8) foi obtido de 1 e 3-fluorobenzoíla cloreto (5). Solido amarelo; Rendimento: 65,0%; mp 98-99°C; MS (EI, 70 eV): m/z 317 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,43 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,39-7,71 (m, 4H), 10,18 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO- d6, 50 MHz): δ 31,74, 56,45, 61,38, 114,30, 114,73 (d, J = 23 Hz), 119,04 (d, J = 21 Hz), 121,98, 124,13, 126,91, 131,12 (d, J = 7,5 Hz), 132,27, 136,89 (d, J = 6,5 Hz), 145,90, 150,65, 162,40 (d, J = 243 Hz), 164,67, 201,22; Anal. calculada para C17H16FNO4: C, 64,35; H, 5,08; N, 4,41. Encontrado: C, 64,34; H, 5,06; N, 4,44.
[00116] N-(2-Acetil-3,4-dimetoxifenil)-4-fluorobenzamida (9) foi obtido de 1 e 4-fluorobenzoíla cloreto(6). Solido amarelo; Rendimento: 64,7%; mp 146-147°C; MS (EI, 70 eV): m/z 317 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,43 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,03-7,14 (m, 2H), 7,26-7,5 (m, 2H), 7,88-7,95 (m, 2H), 10,14 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 31,76, 56,48, 61,38, 114,33, 115,83 (d, J = 22 Hz), 121,91, 127,17, 130,65 (d, J = 9,0 Hz), 131,06, 132,21, 145,90, 150,53, 164,57 (d, J = 247 Hz), 164,94, 201,25; Anal. calculada para C17H16FNO4: C, 64,35; H, 5,08; N, 4,41. Encontrado: C, 64,36; H, 5,11; N, 4,40.
[00117] N-(2-Acetil-3,4-metilenodioxifenil)-2-fluorobenzamida (10) foi obtido de 2 e 4. Solido amarelo; Rendimento: 90,0%; mp 165-166°C; MS (EI, 70 eV): m/z 301 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,53 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,50 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 32,53, 102,57, 111,92, 112,52, 114,74, 116,94 (d, J = 22,5 Hz), 123,55 (d, J = 12,5 Hz), 125,41, 130,98, 131,91, 134,04 (d, J = 8,5 Hz), 144,46, 149,00, 157,18, 162,22, 199,61; Anal, calculada para C16H12FNO4: C, 63,79; H, 4,01; N, 4,65, Encontrado: C, 63,75; H, 4,03; N, 4,67.
[00118] N-(2-Acetil-3,4-metilenodioxifenil)-3-fluorobenzamida (11) foi obtido de 2 e 5. Solido amarelo; Rendimento: 95,0%; mp 170-171°C; MS (EI, 70 eV): m/z 301 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,56 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52-7,68 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 11,56 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 32,48, 102,61, 112,48, 112,62, 114,48 (d, J = 23 Hz), 114,89, 119,30 (d, J = 21,5 Hz), 123,56, 131,52 (d, J = 8,0 Hz), 131,96, 137,32, 144,61, 148,88, 162,61 (d, J = 243,5 Hz), 163,97, 199,88; Anal, calculada para C16H12FNO4: C, 63,79; H, 4,01; N, 4,65, Encontrado: C, 63,67; H, 4,00; N, 4,63.
[00119] N-(2-Acetil-3,4-metilenodioxifenil)-4-fluorobenzamida (12) foi obtido de 2 e 6. Solido amarelo; Rendimento: 84,0%; mp 185-186°C; MS (EI, 70 eV): m/z 301 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 6,13 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 11,58 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 32,55, 102,55, 111,20, 112,61, 114,54, 116,26 (d, J = 22 Hz), 130,22 (d, J = 7,0 Hz), 131,47, 132,41, 144,36, 148,97, 162,22, 164,67 (d, J = 248 Hz), 200,04; Anal, calculada para C16H12FNO4: C, 63,79; H, 4,01; N, 4,65, Encontrado: C, 63,84; H, 3,98; N, 4,65.
[00120] N-(2-Acetil-5-benzilóxi-4-metoxifenil)-2-fluorobenzamida (13) foi obtido de 3 e 4. Solido amarelo; Rendimento: 89,0%; mp 142- 143°C; MS (EI, 70 eV): m/z 393 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,60 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,10-7,50 (m, 8H), 7,56-7,67 (m, 1H), 7,80-7,89 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,45 (d, J = 4,0 Hz,1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 29,08, 56,42, 70,41, 105,31, 115,28, 116,05, 117,08 (d, J = 22 Hz), 123,27 (d, J = 12,5 Hz), 125,60, 128,58, 128,95, 131,20, 134,45 (d, J = 8,5 Hz), 135,77, 136,50, 144,46, 152,98, 157,26, 162,35, 201,78; Anal, calculada para C23H20FNO4: C, 70,22; H, 5,12; N, 3,56, Encontrado: C, 70,18; H, 5,10; N, 3,55.
[00121] N-(2-Acetil-5-benzilóxi-4-metoxifenil)-3-fluorobenzamida (14) foi obtido de 3 e 5. Solido amarelo; Rendimento: 86,6%; mp 162-163°C; MS (EI, 70 eV): m/z 393 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,62 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,26-7,52 (m, 7H), 7,54-7,78 (m, 3H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO- d6, 50 MHz): δ 29,10, 56,42, 70,40, 104,74, 114,45, 115,29, 115,83, 119,59 (d, J = 21,5 Hz), 123,36, 128,53, 128,95, 131,74 (d, J = 7,5 Hz), 136,28, 136,45, 137,30 (d, J = 6,5 Hz), 144,43, 153,26, 162,71 (d, J = 244 Hz), 163,91, 202,48; Anal, calculada para C23H20FNO4: C, 70,22; H, 5,12; N, 3,56, Encontrado: C, 70,20; H, 5,14; N, 3,52.
[00122] N-(2-Acetil-5-benzilóxi-4-metoxifenil)-4-fluorobenzamida (15) foi obtido de 3 and 6. Solido amarelo; Rendimento: 67,1%; mp 168-169°C; MS (EI, 70 eV): m/z 393 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 12,69 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 29,11, 56,47, 70,41, 104,73, 115,39, 115,83, 116,27, 116,72, 128,53, 128,94, 130,17 (d, J = 9,0 Hz), 132,54 (d, J = 9,5 Hz), 136,48, 136,58, 144,33, 153,33, 164,24, 166,82, 202,48; Anal, calculada para C23H20FNO4: C, 70,22; H, 5,12; N, 3,56, Found: C, 70,24; H, 5,12; N, 3,59.
[00123] 2-(2-Fluorofenil)-5,6-dimetoxiquinolin-4-ona (16). A uma suspensão de 7 (0.50 g, 1.58 mmol) em álcool t-butil (30 mL) foi adicionado potássio t-butóxido (1.0 g, 8.93 mmol). A mistura foi refluxada sobre argônio durante 20 h e evaporado. O resíduo foi tratado com 10 % de amônio cloreto de sódio (30 mL). O solido precipitado foi coletado e lavado com n-hexano e Me2CO. O produto bruto foi recristalizado de MeOH fornecer agulha amarelo de 16 (0,27 g, 0,9 mmol). Rendimento: 57,1%; mp 215-217°C; MS (EI, 70 eV): m/z 299 (M+); IR (KBr): 1628 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6,200 MHz): δ 3,72 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,06 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 7,607,71 (m, 1H); Anal, calculada para C17H14FNO3: C, 68,22; H, 4,71; N, 4,68, Encontrado: C, 68,24; H, 4,67; N, 4,71.
[00124] 2-(3-Fluorofenil)-5,6-dimetoxiquinolin-4-ona (17) foi obtido de 8. Agulha amarela; Rendimento: 53,1%; mp 190-192°C; MS (EI, 70 eV): m/z 299 (M+); IR (KBr): 1599 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 7,28-7,40 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 3H), 7,64-7,76 (m, 2H); Anal, calculada para C17H14FNO3: C, 68,22; H, 4,71; N, 4,68, Encontrado: C, 68,17; H, 4,68; N, 4,66.
[00125] 2-(4-Fluorofenil)-5,6-dimetoxiquinolin-4-ona (18) foi obtido de 9. Agulha branca; Rendimento: 54,6%; mp 227-229°C; MS (EI, 70 eV): m/z 299 (M+); IR (KBr): 1607 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,83-7,90 (m, 2H); Anal, calculada para C17H14FNO3: C, 68,22; H, 4,71; N, 4,68, Encontrado: C, 68,16; H, 4,68; N, 4,65.
[00126] 2-(2-Fluorofenil)-5,6-metilenodioxiquinolin-4-ona (19) foi obtido de 10. Solido amarelo; Rendimento: 47,6%; mp 282-283°C; MS (EI, 70 eV): m/z 283 (M+); IR (KBr): 1605 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 5,92 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,55-7,70 (m, 2H), 11,71 (s, 1H); Anal, calculada para C16H10FNO3: C, 67,84; H, 3,56; N, 4,94, Encontrado: C, 67,82; H, 3,53; N, 4,91.
[00127] 2-(3-Fluorofenil)-5,6-metilenodioxiquinolin-4-ona (20) foi obtido de 11. Sólido branco; Rendimento: 44,9%; mp 286-288°C; MS (EI, 70 eV): m/z 283 (M+); IR (KBr): 1609 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6,11 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,19 -7,36 (m, 3H), 7,55-7,67 (m, 3H), 11,71 (s, 1H); Anal, calculada para C16H10FNO3: C, 67,84; H, 3,56; N, 4,94, Encontrado: C, 67,90; H, 3,52; N, 4,95.
[00128] 2-(4-Fluorofenil)-5,6-metilenodioxiquinolin-4-ona (21) foi obtido de 12. Sólido branco; Rendimento: 45,9%; mp 286-288°C; MS (EI, 70 eV): m/z 283 (M+); IR (KBr): 1613 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6,10 (s, 3H), 7,17-7,31 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 2H), 11,46 (s, 1H); Anal, calculada para C16H10FNO3: C, 67,84; H, 3,56; N, 4,94, Encontrado: C, 67,88; H, 3,51; N, 4,97.
[00129] 7-Benzilóxi-2-(2-fluorofenil)-6-metoxiquinolin-4-ona (22) foi obtido de 13. Sólido branco; Rendimento: 60,5%; mp 132-134°C; MS (EI, 70 eV): m/z 375 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,82 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,20-7,80 (m, 11H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 56,02, 70,40, 101,86, 104,14, 108,80, 116,77 (d, J = 21,5 Hz), 118,86, 123,30 (d, J = 13 Hz), 125,43, 128,50, 128,97, 131,24, 132,56 (d, J = 8,0 Hz), 136,58, 137,08, 144,73, 147,73, 152,52, 159,64 (d, J = 247 Hz), 174,57; Anal, calculada para C23H18FNO3: C, 73,59; H, 4,83; N, 3,73, Encontrado: C, 73,55; H, 4,81; N, 3,71.
[00130] 7-Benzilóxi-2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolin-4-ona (23) foi obtido de 14. Sólido branco; Rendimento: 64,3%; mp 154-155°C; MS (EI, 70 eV): m/z 375 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,83 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 8H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,60-7,80 (m, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 56,07, 70,45, 102,27, 103,72, 106,03, 114,71 (d, J = 23,5 Hz), 117,56 (d, J = 20,5 Hz), 118,44, 123,95, 128,56, 128,99, 131,50, 136,49, 137,41, 148,02, 148,44, 152,72, 165,13, 173,61; Anal, calculada para C23H18FNO3: C, 73,59; H, 4,83; N, 3,73, Encontrado: C, 73,61; H, 4,80; N, 3,72.
[00131] 7-Benzilóxi-2-(4-fluorofenil)-6-metoxiquinolin-4-ona (24) foi obtido de 15. Sólido branco; Rendimento: 64,4 %; mp 248-249°C; MS (EI, 70 eV): m/z 375 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,80 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,20-7,60 (m, 9H), 7,80-8,00 (m, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 55,96, 70,36, 101,41, 104,51, 106,61, 116,30 (d, J = 21,5 Hz), 119,27, 128,56, 128,99, 130,05 (d, J = 8,0 Hz), 136,60, 147,39, 148,06, 152,19, 163,63 (d, J = 246,5 Hz), 176,10; Anal, calculada para C23H18FNO3: C, 73,59; H, 4,83; N, 3,73, Encontrado: C, 73,56; H, 4,83; N, 3,75.
[00132] 2,3-dimetoxiacetofenona (26). A uma solução agitada de 2,3-dimeto- xibenzonitrilo (25) (5,0 g, 30 mmol) em Et2O (12,5 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado brometo de metilmagnésio (37% em Et2O) (12,5 mL, 37 mmol). A mistura foi agitada durante 16 h, e em seguida 50% de AcOH (20 mL) foi adicionado. Depois foi agitado durante 30 min, a solução foi vertida sobre gelo picado, extraído com CH2Cl2, lavado com 10% de Na2CO3 e em seguida com água, seco sobre MgSO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc =4:1) para dar 26. Líquido; Rendimento: 92,5 %; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,56 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 31,18, 55,98, 61,29, 115,83, 120,80, 123,94, 133,62, 148,63, 153,04, 200,26; Anal, calculada para C10H12O3: C, 66,65; H, 6,71, Encontrado: C, 66,60; H, 6,73.
[00133] 6-Amino-2,3-dimetoxiacetofenona (1). O composto 26 (5,0 g, 27,8 mmol) foi agitado a -5 ± 1°C e 70% de HNO3 (60 mL) foi adicionado gota a gota. Depois agitado à -5 ± 1°C durante 10 min, a mistura de reação foi vertida sobre gelo picado, extraído com CH2Cl2. O extrato foi lavado com Na2CO3 a 10% e em seguida com água, seco sobre MgSO4 e concentrado. O intermediário bruto (27) foi diretamente na etapa seguinte.
[00134] Uma solução de 27 (1,85 g, 8,22 mmol) em MeOH anidro (40 mL) foi hidrogenada na presença de 10% Pd/C (0,5 g) a 25 ± 2°C durante 2 h. O Pd/C foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc =25:1) para dar 1. Líquido; Rendimento: 43,7 %; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,41 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz,1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz,1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 33,09, 57,58, 61,14, 111,82, 116,82, 121,15, 142,62, 144,22, 149,87, 201,88; Anal, calculada para C10H13NO3: C, 61,53; H, 6,71; N, 7,18, Encontrado: C, 61,51; H, 6,74; N, 7,22.
[00135] 2,3-diidroxiacetofenona (30). A uma solução de 1,2-diidroxibenzeno (28) (2,0 g, 18,2 mmol) em AcOH (1,3 g, 21,7 mmol) foi adicionado éter dietila de trifluoreto de boro (98% de Et2O, 2 mL). A mistura foi deixada reagir sob irradiação de microondas (300 W) durante 1,5 minutos e em seguida resfriada a 25°C. A mistura de reação foi dissolvida em diclorometano (10 mL) e H2O (cerca de 20 mL). A posição orgânica foi lavada com NaHCO3 a 10% e em seguida com água, seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2CI2) para dar 30. Sólido amarelo; Rendimento: 10,4 %; mp 76-77°C; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,58 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 6,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz,1H), 12,45 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 26,73, 118,79, 119,52, 120,39, 121,44, 145,40, 149,50, 205,08; Anal, calculada para C8H8O3: C, 63,15; H, 5,30, Encontrado: C, 63,10; H, 5,33.
[00136] 2,3-metilenodioxiacetofenona (31). A uma suspensão de K2CO3 (1,24 g, 9,0 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado diiodometano (2,4 g, 9,0 mmol). A mistura foi aquecida a 100 - 110°C e adicionando uma solução de 15 (1,0 g, 6,6 mmol) em DMF (5 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 1 h e vertida sobre gelo picado, extraída com CH2Cl2. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc =4:1) para dar 31. Sólido branco; Rendimento: 61,0%; mp 89-91°C; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 2,58 (s, 3H), 6,07 (s, 2H), 6,87 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz,1H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz): δ 30,29, 101,58, 112,51, 120,27, 121,25, 121,43, 148,00, 148,60, 195,58; AnaI, caIcuIada para C9H8O3: C, 65,85; H, 4,91, Encontrado: C, 65,75; H, 4,93.
[00137] 6-Amino-2,3-metiIenodioxiacetofenona (2). O composto 31 (0,63 g, 3,7 mmoI) foi deixado reagir da mesma forma como descrito na preparação do composto 1 para fornecer o composto 2. SóIido amareIo; Rendimento: 48,2%; mp 102-104°C; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,44 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,14 (d, J = 8,6 Hz,1H), 6,72 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz,1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 32,63, 101,08, 105,44, 107,71, 115,75, 136,77, 146,80, 148,78, 198,02; AnaI, caIcu- Iada para C9H9NO3: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82, Encontrado: C, 60,31; H, 5,09; N, 7,83.
[00138] 4-benziIoxi-3-metoxi-acetofenona (35). A uma soIução de acetovani- Iona (33) (4,70 g, 28,3 mmoI) em MeCN (60 mL) foi adicionado K2CO3 (8,05 g, 58,3 mmoI) e KI (0,20 g, 1,2 mmoI). A mistura foi agitada sob atmosfera de N2 e brometo de benziI (34) (4,0 mL, 34 mmoI) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi sob refIuxo durante 24 horas e em seguida resfriada a 25°C, em seguida precipitado resuItante foi fiItrado. O fiItrado foi evaporado e purificado por cromatografia de coIuna (SiO2, n-hexano: CH2CI2 =1:02) para dar 30. SóIido branco; Rendimento: 70,3%; mp 87-88°C; 1H-NMR (CDCl3,200 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21-7,55 (m, 7H); 13C-NMR (CDCI3, 50 MHz): δ 26,19, 56,05, 70,79, 110,53, 112,13, 123,07, 127,18, 128,10, 128,68, 130,72, 136,28, 149,49, 152,41, 196,80; AnaI, caIcuIada para C16H16O3: C, 74,98; H, 6,29, Found: C, 75,02; H, 6,25.
[00139] 4-benziloxi-3-metoxi-6-nitroacetofenona (36). A uma solução de 35 (1,24 g, 4,83 mmol) em AcOH (15 mL) foi adicionada f. HNO3 (1,5 mL, 36 mmol) gota a gota a 0° ± 1°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 24 horas e depois vertida sobre gelo picado. O precipitado foi coletado e lavado com H2O. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc =2:1) para dar 36. Sólido amarelo; Rendimento: 68,8 %; mp 142-143 °C; 1H-NMR (CDCl3,200 MHz): δ 2,46 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,64 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 30,41, 56,67, 71,39, 108,78, 127,56, 128,56, 128,84, 133,08, 135,19, 138,21, 148,54, 154,53, 200,13; Anal, calculada para C16H15NO5: C, 63,78; H, 5,02; N, 4,65, Encontrado: C, 63,82; H, 5,00; N, 4,63.
[00140] 2-Amino-4-benziloxi-5-metoxi-acetofenona (3). A uma solução de 36 (1,0 g, 3,32 mmol) em EtOH anidro (100 mL) foi adicionado diidrato de cloreto de estanho (3,7 g, 16,4 mmol). A mistura foi de refluxo durante 2 horas e depois resfriada a 25°C, e vertida em solução de NaHCO3 a 5%. O precipitado foi coletado e lavado com H2O e depois extraído com EtOAc. O extrato foi lavado com H2O, seco sobre MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc =1:1) para dar 7c. Sólido amarelo; Rendimento: 72,2%; mp 135-137 °C; 1H-NMR (DMSO-d6,200 MHz): δ 2,39 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,38 (s,1H), 7,05 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 28,21, 56,94, 69,87, 100,05, 109,70, 115,40, 128,34, 128,49, 128,93, 136,83, 139,45, 148,74, 154,64, 198,06; Anal, calculada para C16H17NO3: C, 70,83; H, 6,32; N, 5,16, Encontrado: C, 70,82; H, 6,30; N, 5,20.
[00141] 2-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona (37). A uma solução de 16 (0,2 g, 0,67 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado 5 mL de solução de BCl3 (1 M em CH2Cl2), gota a gota, a 0° ± 1°C. A mistura foi agitada a 25 ± 1°C durante 2 horas e em seguida vertida em gelo picado, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CHCl3: MeOH =15:1) e recristalizado de MeOH para dar 37. Sólido amarelo; Rendimento: 24,1%; mp 268-270°C; MS (EI, 70 eV): m/z 285 (M+); IR (KBr): 1604,77 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,78 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz,1H), 7,36-7,48 (m, 3H), 7,54-7,72 (m, 2H), 12,25 (s, 1H), 14,54 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 55,80, 106,22, 106,43, 112,88, 116,36 (d, J = 23 Hz), 120,81, 121,96 (d, J = 13,5 Hz), 125,04, 130,85, 132,67 (d, J = 8,6 Hz), 135,09, 141,02, 146,27, 149,29, 158,92 (d, J = 247,7 Hz), 181,97; Anal, calculada para C16H12FNO3: C, 67,36; H, 4,24; N, 4,91, Encontrado: C, 67,32; H, 4,26; N, 4,89.
[00142] 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona (38) foi obtido de 17 e BCI3. Sólido amarelo; Rendimento: 26,7%; mp 274-276°C; MS (EI, 70 eV): m/z 285 (M+); IR (KBr): 1606,70 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,77 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz,1H), 7,33-7,48 (m, 2H), 7,51-7,76 (m, 3H), 12,09 (s, 1H), 14,56 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 57,19, 104,82, 106,97, 113,39, 115,09 (d, J = 23 Hz), 118,06 (d, J = 21 Hz), 121,07, 124,32, 131,64 (d, J = 9,0 Hz), 135,61, 136,16 (d, J = 8,0 Hz), 141,49, 149,64, 150,12, 162,64 (d, J = 242,5 Hz), 182,69; Anal, calculada para C16H12FNO3: C, 67,36; H, 4,24; N, 4,91, Encontrado: C, 67,35; H, 4,24; N, 4,92.
[00143] 2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona (39) foi obtido de 18 e BCI3. Sólido amarelo; Rendimento: 23,0%; mp 307-309 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 285 (M+); IR (KBr): 1610,56 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,76 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz,1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,82-7,89 (m, 2H), 12,01 (s, 1H), 14,60 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 57,19, 104,53, 106,84, 113,23, 116,47 (d, J = 22 Hz), 120,99, 130,55 (d, J = 9,0 Hz), 135,62, 141,45, 149,69, 150,64, 164,02 (d, J = 247 Hz), 182,59; Anal, calculada para C16H12FNO3: C, 67,36; H, 4,24; N, 4,91, Encontrado: C, 67,36; H, 4,24; N, 4,92.
[00144] 2-(2-fluorofenil)-5,6-diidroxiquinolin-4-ona (40). A uma solução de 19 (0,1 g, 0,35 mmol) em anidro MeOH (30 mL) foi hidrogenada na presença de 10% Pd/C (0,2 g)a 25 ± 2°C durante 40 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc: MeOH =30:1) para dar 40. Sólido branco; Rendimento: 13,7%; mp 152-154°C; MS (EI, 70 eV): mlz 271 (M+); IR (KBr): 1622,13 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6,03 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz,1H), 7,30-7,70 (m, 6H), 9,72 (s, 1H), 11,76 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 107,67, 108,57, 116,75 (d, J = 21,5 Hz), 120,54, 122,67, 123,36, 125,42, 126,70, 131,22, 132,49, 134,35, 144,30, 154,29, 159,43 (d, J = 248,5 Hz), 176,82; Anal, calculada para C15H10FNO3: C, 66,42; H, 3,72; N, 5,16, Encontrado: C, 66,38; H, 3,70; N, 5,15.
[00145] 2-(3-fluorofenil)-5,6-diidroxiquinolin-4-ona (41) foi obtido de 20. Sólido branco; Rendimento: 15,0%; mp 307-308°C; MS (EI, 70 eV): m/z 271 (M+); IR (KBr): 1608,63 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,50-7,80 (m, 4H), 9,72 (s, 1H), 11,60 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 106,38, 107,57, 114,65 (d, J = 23 Hz), 117,38 (d, J = 21,5 Hz), 120,91, 122,62, 123,91, 126,81, 131,52 (d, J = 8,5 Hz), 134,45, 137,17, 147,66, 154,36, 162,70 (d, J = 242 Hz), 176,82; Anal, calculada para C15H10FNO3: C, 66,42; H, 3,72; N, 5,16, Encontrado: C, 66,43; H, 3,74; N, 5,13.
[00146] 2-(4-fluorofenil)-5,6-diidroxiquinolin-4-ona (42) foi obtido de 21. Sólido branco; Rendimento: 13,9%; mp 332-334°C; MS (EI, 70 eV): mlz 271 (M+); IR (KBr): 1614,42 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6,18 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,33-7,42 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79-7,86 (m, 2H), 9,70 (s, 1H), 11,59 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 106,24, 107,68, 116,39 (d, J = 21,5 Hz), 120,71, 122,48, 126,73, 130,19 (d, J = 8,5 Hz), 131,38, 134,42, 148,24, 154,20, 163,70 (d, J = 247,5 Hz), 176,81; Anal, calculada para C15H10FNO3: C, 66,42; H, 3,72; N, 5,16, Encontrado: C, 66,47; H, 3,69; N, 5,14.
[00147] 2-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona (43). Composto 22 (0,3 g, 0,80 mmol) foi deixado reagir da mesma forma como descrito na preparação do composto 40 para dar 43. Sólido branco; Rendimento: 61,3%; mp 277-279°C; MS (EI, 70 eV): m/z 285 (M+); IR (KBr): 1622,13 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,82 (s, 3H), 6,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,32-7,50 (m, 3H), 7,50-7,67 (m, 2H), 10,22 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 55,52, 102,72, 105,37, 108,20, 116,28 (d, J = 22,5 Hz), 118,07, 122,94, 124,92, 130,75, 131,99 (d, J = 7,95 Hz), 136,45, 143,61, 146,58, 151,59, 158,98 (d, J = 246,9 Hz), 175,30; Anal, calculada para C16H12FNO3: C, 67,36; H, 4,24; N, 4,91, Encontrado: C, 67,37; H, 4,26; N, 4,90.
[00148] 2-(3-fluorofenil)-7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona (44) foi obtido de 23. Sólido branco; Rendimento: 44,8%; mp 326-328°C; MS (EI, 70 eV): m/z 285 (M+); IR (KBr): 1606,70 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,81 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,27-7,42 (m, 2H), 7,47-7,70 (m, 3H), 10,20 (s, 1H), 11,44 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 55,92, 103,35, 104,70, 106,67, 114,59 (d, J = 23 Hz), 117,26 (d, J = 21 Hz), 118,85, 123,85, 131,47 (d, J = 8,0 Hz), 136,85, 137,16, 146,94, 147,33, 151,93, 162,69 (d, J = 242,5 Hz), 176,37; Anal, calculada para C16H12FNO3: C, 67,36; H, 4,24; N, 4,91, Encontrado: C, 67,32; H, 4,22; N, 4,93.
[00149] 2-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona (45) foi obtido de 24. Sólido branco; Rendimento: 42,5%; mp 352-354°C; MS (EI, 70 eV): m/z 285 (M+); IR (KBr): 1610,56 (C=O) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,80 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 3H), 7,70-7,90 (m, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 55,89, 103,50, 104,55, 106,18, 116,30 (d, J = 21,5 Hz), 118,41, 130,03 (d, J = 8,5 Hz), 131,57, 137,22, 147,00, 148,01, 152,21, 163,58 (d, J = 246 Hz), 175,93; Anal, calculada para C16H12FNO3: C, 67,36; H, 4,24; N, 4,91, Encontrado: C, 67,39; H, 4,20; N, 4,89.
[00150] 2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolina-4,5-di-il-bis (dibenzil-fosfato) (48).
[00151] Método A: A uma solução agitada de 38 (0,12 g, 0,42 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado NaH (96 mg, 4 mmol) a 0° ± 1°C. Depois foi agitado durante 1 h, tetrabenzil pirofosfato (46) (430 mg, 0,8 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 25 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado sob vácuo em uma temperatura inferior a 30°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc) para dar 48. Líquido; Rendimento: 95,0%; Método B: A uma solução agitada de 38 (1,85 g, 6,5 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionado CCl4 (10 eq.) a -10oC. N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (4,2 eq.) Seguido por N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,2 eq.) foram adici- onados. Um minuto mais tarde, adição gota a gota de fosfato de dibenzil (47) foi iniciada. Quando a reação foi completa como determinado por TLC, 0,5 M KH2PO4 aquoso foi adicionado e a mistura foi deixada para aquecer em temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EA: n-hex =1:1) para dar 48. Líquido; Rendimento: 96,0%. Composto 48: MS (EI, 70 eV): m/z 805 (M+); 1H- NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,87 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,20-7,36 (m, 21H), 7,47-7,60 (m, 1H), 7,72-7,84 (m, 4H), 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 57,27, 69,63, 69,74, 70,12, 70,23, 110,20, 113,57, 114,03, 116,23, 116,92, 117,35, 119,48, 123,28, 128,10, 128,38, 128,70, 128,79, 128,85, 128,95, 131,35, 131,51, 135,79, 135,94, 136,32, 136,47, 140,41, 140,56, 145,39, 149,74, 149,82, 153,44, 153,57, 153,92, 160,71, 165,56; Anal, (C44H38FNO9P2) C, H, N.
[00152] 2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolina-4,5-diil bis (diidrogeno fosfato) (49). Uma suspensão de 48 (153 mg, 0,19 mmol) em MeOH anidro (10 mL) foi hidro- genada na presença de 10% Pd/C (80 mg) a 25°C durante 15 min. O catalisador e o precipitado foram coletados e dissolvidos em 10% de solução de NaHCO3 e em seguida filtrada. O filtrado foi acidificado com aq dil HCl e o precipitado foi então coletado e lavado com acetona para fornecer 49. Sólido amarelo; Rendimento: 87%; mp >300 °C; MS (ESI): m/z 444 (M-H)-; 1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 3,85 (s, 3H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,68 (m, 4H), 7,72-7,92 (m, 2H); Anal, (C16H14FNO9P2) C, H, N.
[00153] 2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolina-4,5-di-il-bis (fosfato dissódico) (50). A uma solução agitada de NaHCO3 (0,67 g, 8,0 mmol) em H2O (20 mL) adicionada 49 (0,89 g, 2,0 mmol) a 0° ± 1°C. Após a adição foi completa, a mistura de reação foi removida do banho de gelo, agitada a 25°C durante 10 minutos e filtrada através da celite, após nenhuma dissolução do sólido foi observada. O filtrado resultante (15 mL) foi vertido em acetona (60 mL), e mantido em um banho de gelo durante 1 h. O precipitado foi coletado e lavado com acetona resfriada em gelo (10 mL x 5). O sólido foi seco sob vácuo para dar 50. Sólido branco; Rendimento: 52,3%; mp >300°C; MS(ESI): m/z 534 (M + H)+; 1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 3,81 (s, 3H), 7,10 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34-7,52 (m, 2H), 7,60-7,72 (m, 4H); Anal, (C16H10FNNa4O9P2) C, H, N.
[00154] Dibenzil 2-(3-fluorofenil)-6-metoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-5-il de fosfato (51). Uma suspensão de 48 (2,42 mg, 3,0 mmol) em MeOH anidro (10 mL) foi agitada a 25°C durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo a uma temperatura inferior a 30°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc) para dar 51. Sólido amarelo; Rendimento: 80,0%; mp 136-138°C; MS (ESI): m/z 544,5 (M-H)-; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,75 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,26-7,50 (m, 11H), 7,50-7,78 (m, 6H); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 57,19, 69,32, 69,44, 108,51, 114,46, 114,93, 116,74, 117,38, 119,24, 123,92, 128,04, 128,51, 128,82, 131,49, 131,65, 136,74, 137,07, 137,23, 147,00, 160,29, 176,88; Anal, (C30H25FNO6P) C, H, N.
[00155] 2-(3-fluorofenil)-6-metoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-5-il diidrogeno- fosfato (52). Composto 51 (0,25 g, 0,46 mmol) foi deixado reagir da mesma forma como descrito para a preparação do composto 49 para dar 52. Sólido amarelo; Rendimento: 63,7%; mp 179-181°C; MS(ESI): m/z 366 (M + H)+; 1H-NMR (D2O + NaOD, 200 MHz): δ 3,76 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,60 (m, 5H); Anal, (C16H13FNO6P) C, H, N.
[00156] Sódio 2-(3-fluorofenil)-6-metoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-5-il fosfato (53). Composto 52 (0,73 g, 2,0 mmol) foi deixado reagir da mesma forma como descrito na preparação do composto 50 para dar 53. Sólido amarelo; Rendimento: 48,0%; mp >300°C; MS(ESI): m/z 410 (M + H)+; 1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 3,72 (s, 3H), 6,54 (s, 3H), 6,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15-7,55 (m, 5H); Anal, (C16H11FNNa2O6P) C, H, N.
[00157] MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio brometo) ensaios.21, 22 HL-60, HCT-116, Hep 3B, H460, Detroit 551 e HT29/FuR as células foram tratadas com compostos testados para os períodos indicados. Após o tratamento, as células foram lavadas uma vez com PBS e incubadas com MTT (Sigma, St. Louis, MO, EUA), durante 2 h. O precipitado de formazano foi dissolvido em 150 μL de DMSO, e a ab- sorvência foi medida com um leitor de ELISA a 570 nm.
[00158] A citotoxicidade de 5,6-(6,7-) dissubstituído 2-(fluorofenil)-quinolin-4- onas (16-21, 37-45) e CHM-2133, foram rastreados contra a HL-60, HCT-116, Hep3B, H-460 e 551 Detroit célula humana normal, e os resultados foram resumidos na Tabela 1. Entre 5, 6-dimetoxi derivados (16-18), o derivado 3-fluoro (17) exibido a citotoxici- dade mais forte, embora relativamente mais fraca do que o controle positivo CHM- 2133. Por outro lado, ambos os compostos 19 e 20, tendo a entidade metilenodioxi fazendo uma ponte na posição 5,6 do seu anel de quinolina, demonstraram citotoxici- dade significativa, embora mais fraca do que CHM-2133. Então, enquanto todos os três 5-hidroxi-6-metoxi derivados (37-39) mostraram citotoxicidade significativa, os compostos 37 e 38, com 2'- ou 3'-fluorosubstituinte no grupo 2-fenil, demonstra maior citotoxicidade, porém menor toxicidade para células humanas normais Detroit 551 que CHM-2133. Seguindo a mesma tendência, foi visto que, entre os derivados 5,6-diidroxi (40-42) e 7-hidroxi-6-metoxi (43-45), aqueles com 2'-fluoro-(40,43) e grupo 3'-fluoro (41, 44) demonstraram uma maior citotoxicidade. Em geral, a citotoxicidade de derivados 4'-fluorofenil (18, 21, 39, 42 e 45) foi mais fraca do que os derivados 2'-fluoro- fenil (16, 19, 37, 40 e 43) e derivados 3'-fluorofenil (17, 20, 38, 41 e 44). Entre eles, os compostos 37 e 38 são considerados os mais promissores agentes anticâncer. Nenhum dos compostos testados mostra citotoxicidade visível para as células humanas normais Detroit 551. Abaixo e na Tabela 1 mostra as estruturas e as citotoxicidades de CHM-2133 e compostos alvo 16-21 e 37-45. As Figuras 3A-3C mostram padrões de atividade diferencial para o composto 38 contra 60 linhagens de células de câncer humano. Tabela 1
As células tumorais humanas foram tratadas com diferentes concentrações de amostras de 48 h. a Os dados foram apresentados como IC50 (μM, a concentração de 50% de efeito inibitório da proliferação). b NA =Não ensaiado. Ensaio a atividade antitumoral in vivo.
[00159] A linhagem de células de tumor Hep-3B foi adquirida da American Type Culture Collection (ATCC™ HB-8064, células de carcinoma hepatocelular humana). O meio de cultura continha DMEM, 90%; Soro Fetal Bovino, 10% e 1% de penicilina-estreptomicina. As células de tumor foram incubadas em uma atmosfera contendo 5% de CO2 a 37°C.
[00160] Camundongos nus Balb/c usados neste estudo eram do sexo masculino, 4-6 semanas de idade, pesando 18-20g e fornecido pelo National Animal Center. Todos os animais foram hospedados em Individually Ventilated Cages Racks (IVC Racks, 36 Mini Isolator system) sob Specific Pathogen-Free (SPF) condição durante todo o experimento. Cada gaiola (em cm, comprimento 26,7 x 20,7 x 14,0 largura altura) foi esterilizada com autoclave e contendo 8 camundongos, e em seguida, os animais foram mantidos em ambiente higiênico sob temperatura controlada (20-24°C) e umidade (40%-70%), com 12 horas de luz/escuro. Os animais tiveram livre acesso a ração de laboratório esterilizada e de água destilada esterilizada ad libitum. Todos os aspectos deste trabalho, isto é, a experimentação, habitação e eliminação de animais foram realizadas em geral com o Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D. C., 1996).
[00161] No modelo de tumor de xenoenxerto de linhagens de célula carcinoma hepatocelular humana (Hep-3B, ATCC HB-8064), em camundongos nus Balb/c machos, o composto 49, em doses de 7,5, 15 e 30 mg/kg (i.v. ou p.o., bid) foram administrados cinco dias por semana, durante quatro semanas consecutivas por p.o., ou i.v. e cessou no dia 28. O composto 52 em doses de 7,5, 15 e 30 mg/kg (i.v. ou p.o., qd) foram administrados durante cinco dias por semana, durante quatro semanas consecutivas e cessou no dia 28. O tamanho do tumor, o peso corporal foi monitorizado e registrado durante 28 dias. Células carcinoma hepatocelular humana (HEP-3B, ATCC HB-8064), com 2 x 106 células em 0,1 mL foram injetadas subcutaneamente no flanco direito dos camundongos. Quando o crescimento do tumor alcançava > 100 mm3 em volume (assumido como o dia 0), os animais portadores de tumor eram divididos em vários grupos (8 animais em cada grupo) para o estudo.
[00162] O peso corporal e o tamanho do tumor foram medidos e registrados a cada 7 dias, durante os períodos experimentais de 28 dias. O volume do tumor (mm3) foi calculado de acordo com a fórmula de comprimento x (largura)2 x 0,5 em mm3. A inibição do crescimento do tumor foi calculada como T/C (tratamento/controlado) pela fórmula seguinte: T/C = (Tn - T0)/(Cn - C0) x 100% (T0: O volume do tumor do grupo tratado no dia 0; Tn : O volume do tumor do grupo tratado no dia n; C0: O volume do tumor do grupo de controle no dia 0; Cn: O volume do tumor do grupo de controle no dia n).
[00163] Atividade antitumoral in vivo a dos compostos 49 e 52. O difosfato de solúvel em água de 38 (49) foi avaliado em modelo de camundongos nús de xenoenxerto Hep3B administrado por rotas p.o. e i.v.. Resulta na FIG. 4 (A-F) indica que a atividade antitumoral do composto 49 seguida de dose e forma dependente do tempo, e a 7,5 mg/kg (i.v. ou pó., bid) a sua atividade anti-tumoral excedido à doxorrubicina (5 mg/kg, i.v. , qd, 10 mg/kg, p.o., qd). Durante o curso de avaliação antitumor, não foram detectadas alterações significativas de peso do corpo tanto em camundongos testadas ou de controle (FIGs. 4C e 4F). Ao mesmo tempo, a atividade antitumoral do derivado monofosfato do composto 38 (52), foi avaliada com o mesmo modelo animal, por rotina oral na dose de 7,5, 15, 30 mg/kg/dia (FIGs. 5A-5F). Como mostrado pelos resultados na FIG. 5A, Composto 52 de dose induzida e inibição dependente do tempo do crescimento do tumor Hep3B. Supressão do crescimento significativo do tumor, com uma extensão superior à observada após 10 mg/kg/dia dose oral de doxorubicina, foi detectado após 7,5 mg/kg/dia de dose oral do composto 52. Supressão quase completa do tumor foi observada após de 30 mg/kg/dia de dose oral. Mais uma vez, durante o curso de avaliação antitumor, não foram detectadas alterações significativas de peso do corpo nos camundongos testados ou de controle. Similarmente, o resultado do teste de dose e anti-tumor dependendo do tempo por i.v., resumidos na FIG. 5B, assemelhava-se aos administrados através da rotina p.o., e mostrou atividade anti-tumoral em geral ligeiramente melhor.
[00164] Os intermediários, 5-amino-2-aminoacetofenonas (60-62) foram preparados de acordo com os métodos relatados anteriormente. Como mostrado no Esquema 6, o material de partida de 3-cloroacetofenona (54) foi primeiro nitrado com HNO3/H2SO4 para formar o 5-cloro-2-nitroacetofenona (55) e 5-cloro-4- nitroacetofenona (56). Composto 55 foi reagido separadamente com alquilaminas diferentes para fornecer o correspondente 5-amino-2-nitroacetofenonas (57-59). A hidrogenação catalítica de compostos de 57-59 produziu o correspondente 5-amino- 2-aminoacetofenonas (60-62). L. Li, K. K. Wang, S. C. Kuo, T. S. Wu, D. Lednicer, C. M. Lin, E. Hamel and K. H. Lee, J. Med. Chem., 37, 1126-35. (1994), que é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
[00165] A síntese de outros intermediários, cloretos de benzoil substituídos (83-91) é ilustrado no Esquema 7 e Esquema 8. Esterificação de ácidos benzóicos substituídos (63-67) produz o éster correspondente (68-72). Os compostos 68-71 foram tratados com brometo de benzil para fornecer os derivados de benziloxi correspondentes (73-76). Por outro lado, o composto 72 foi tratado com diiodometano para fornecer 5,6- metilenodioxobenzoato (77). Quando os compostos 73-77 foram hidrolisados com NaOH, para fornecer os ácidos correspondentes (78-82), que foram deixados a reagir com SOCI2 para fornecer os ácidos correspondentes (83-87).
[00166] Finalmente, como mostrado no Esquema 8, 5-amino-2- aminoacetofenonas (60-62) foram reagidos separadamente com cloretos de benzoil substituídos (83-91) para fornecer as amidas correspondentes (92-112), que foram subsequentemente ciclizados em dioxano em na presença de NaOH, para fornecer os compostos alvo ((113-133).
[00167] O composto 138 foi obtido em um fosfato (147), seguindo o método sintético no Esquema 10. Como ilustrado, o composto 138 foi primeiro reagido com tetrabenzilfosfato 46 em THF, na presença de NaH para dar bis(dibenzilfosfato) (145) o qual, sem purificação adicional, foi subsequentemente dissolvido em MeOH e agitado a 25oC para produzir um monofosfato (146). A estrutura do composto 146 foi confirmada pelo desvio químico de próton na sua posição 3 (δ 6,39) no espectro 1H- RMN. Subsequentemente, o composto 146 foi desbenzilado cataliticamente para fornecer um ácido monofosfórico estável (147).
[00168] Procedimentos Gerais Experimentais. Todos os solventes e reagentes foram obtidos comercialmente e usados sem purificação adicional. O progresso de todas as reações foi monitorizado por TLC em 2 x 6 cm gel silica pré- revestida 60 F254 placas de espessura 0,25 mm (Merck). Os cromatogramas foram visualizados sob UV 254-366 nm. O adsorvente a seguir foi usado para a cromatografia de coluna: gel silica 60 (Merck, tamanho de partícula 0,040-0,063 mm). Os pontos de fusão foram determinados com um aparelho de ponto de fusão Yanaco MP-500D e não são corrigidos. Os espectros IR foram registrados em um Shimadzu IR-Prestige-21 espectrofotómetros como péletes KBr. Os espectros NMR foram obtidos em um Bruker Avance DPX-200 FT-NMR espectrômetro em CDCl3 ou DMSO. As seguintes abreviaturas são usadas: s, singuleto, d, dupleto, t, tripleto, q, quarteto; dd, dupleto duplo, e m, multipleto. Os espectros MS foram medidos com um instrumento HP 5995 GC-MS. As análises elementares (C, H, e N) foram realizadas no centro instrumentos de National Chung Hsing University, Taichung e realizada emum Perkin-Elmer 2400 Série II CHNS/O analisador ou vario Elementar EL III Heraeus CHNOS Rapid F002 e os resultados estavam dentro de ± 0,4% dos valores calculados.
[00169] 5-Cloro-2-nitroacetofenona (55). 65% de HNO3 (80 ml) foi agitada à -5°C ± 1°C e 98% de H2SO4 (10 MLX10) foi adicionado gota a gota. À solução em agitação de HNO3/H2SO4 foi adicionado 3-cloroacetofenona (54) (12,0 g, 77,6 mmol). A mistura foi agitada a -5 °C ± 1 °C durante 3 horas e vertido sobre gelo picado e extraído com CH2Cl2. O extrato foi seco sobre MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, n-hexano/EtOAc =15:1) para dar 55 como sólido amarelo (9,3 g, 46,6 mmol), Rendimento: 55,8%; mp 47-49 °C; 1H- NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,48 (s, 3H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 198,27, 143,78, 141,05, 139,44, 130,55, 127,36, 125,91, 30,06; Anal, calculada para C8H6ClNO3: C,48,14; H,3,03; N,7,02.
[00170] 5-morfolino-2-nitroacetofenona (57). A uma solução de 55 (3,0 g, 15,0 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionados K2CO3 (8,3 g, 60,1mmol) e morfolina (3,2 g, 37,5 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas e vertida sobre gelo picado. O precipitado foi coletado e lavado com H2O. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2: n-hexano =2:1) para dar 57 como sólido amarelo (3,4 g, 13,6 mmol) Rendimento: 90,4%; mp 124-126 °C; 1H- NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 4H), 3,78-3,82 (m, 4H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 201,30, 154,60, 141,53, 134,90, 127,04, 112,88, 109,83, 66,20, 46,84, 30,52; Anal, calculada para C12H14N2O4: C,57,59; H,5,64; N,11,19.
[00171] 5-pirrolidino-2-nitroacetofenona (58) foi obtido de 30 e pirrolidina, usando o mesmo processo de síntese por 57 para dar 58 como sólido amarelo (3,2 g, 13,7 mmol), rendimento 90,4%; mp 124-126°C; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 3,33-3,38 (m, 4H), 3,78-3,82 (m, 4H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 201,30, 154,60, 141,53, 134,90, 127,04, 112,88, 109,83, 66,20, 46,84, 30,52; Anal, calculada para C12H14N2O4: C,57,59; H,5,64; N,11,19.
[00172] 5-dimetilamino-2-nitroacetofenona (59) foi obtido de 30 e cloridrato de dimetilamina, usando o mesmo processo de síntese por 57 para fornecer 59 como sólido amarelo (2,3 g, 11,0 mmol), rendimento 88,2%; mp 125-127 °C; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 3,08 (s, 6H), 6,31 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 9,4, 2,8 Hz,1H), 8,02 (d, J= 9,4 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 201,76, 153,98, 141,88, 133,02, 127,19, 110,83, 107,66, 40,30, 30,56.
[00173] 5-morfolino-2-aminoacetofenona (60). Uma solução de 57 (1,5 g, 5.9mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi hidrogenado na presença de 10% Pd/C (0,4 g) a 25°C durante 8 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado para dar 60 como sólido amarelo (1,25 g, 5,68 mmol); Rendimento 94,6%; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δδ 2,45 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (br, 2H), 7,02-7,11 (m, 2H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 200,44, 145,61, 141,51, 126,37, 119,26, 118,40, 118,22, 66,96, 51,57, 27,93; Anal, calculada para C12H16N2O2: C,65,43; H,7,32; N,12,72.
[00174] 5-pirrolidino-2-aminoacetofenona (61) foi obtido de 58, usando o mesmo processo de síntese por 60 para dar 61 como sólido laranja (1,2 g, 5,9 mmol); rendimento 91,8%; 1H-NMR (CDCl3-d6, 200 MHz): δ 1,86 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 6,42 (br, 2H), 6,62-6,77 (m, 3H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 200,56, 143,11, 139,23, 121,91, 118,59, 117,86, 113,03, 48,57, 28,47, 25,9; Anal, calculada para C12H16N2O: C,70,56; H,7,90; N,13,71.
[00175] 5-dimetilamino-2-aminoacetofenona (62) foi obtido de 59, usando o mesmo processo de síntese por 60 para dar 62 como sólido laranja (1,8 g, 10,1 mmol); rendimento 91,5%; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,45 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 6,64-6,69 (m, 2H), 6,96-7,00 (m, 3H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ: 200,49, 144,66, 141,42, 124,49, 118,46, 117,37, 115,79, 42,34, 28,42.
[00176] Etil-2-hidroxibenzoato (68). A uma solução de ácido 2- hidroxibenzóico (63) (5,0 g, 36.2mmol) em EtOH anidro (150 ml) foi adicionado 98% H2SO4 (4 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas e concentrada. O resíduo foi extraído com CH2Cl2 seca sobre MgSO4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por destilação para dar 68 como líquido incolor. (5,85 g, 35.21mmol); Rendimento: 97,25%; MS (EI, 70 eV): m/z 166,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,37 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J1 = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 170,20, 161,64, 135,56, 129,89, 119,06, 117,53, 61,40, 14,18; Anal, calculada para C9H10O3: C,65,05; H,6,07.
[00177] Etil-3-hidroxibenzoato (69) foi obtido de 64, usando o mesmo processo de síntese por 38 para dar 39 como sólido branco. (3,4 g, 20,5 mmol); rendimento 94,2%; mp 60-62 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 166,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 -7,62 (m, 2H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 167,15, 156,07, 131,50, 129,69, 121,36, 120,36, 116,36, 61,43, 14,23; Anal, calculada para C9H10O3: C,65,05; H,6,07.
[00178] Etil 4-hidroxibenzoato (70) foi obtido de 65, usando o mesmo processo de síntese por 68 para fornecer 70 como sólido branco (5,3 g, 31,9 mmol); Rendimento 88,2%; mp 105-107°C; MS (EI, 70 eV): m/z 166,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,33 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 167,13, 160,38, 131,91, 122,44, 115,26, 61,01, 14,30; Anal, calculada para C9H10O3: C,65,05; H,6,07.
[00179] Etil-3-metoxi-4-hidroxibenzoato (71) foi obtido de 66, usando o mesmo processo de síntese por 68 para dar 71 como líquido marrom. (6,3 g, 32,1 mmol), rendimento 90,9%; MS (EI, 70 eV): m/z 196,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 166,44, 149,91, 146,13, 124,10, 122,62, 113,99, 111,70, 60,79, 56,09, 14,37; Anal, calculada para C10H12O4: C,61,22; H,6,16.
[00180] Etil 2,3-dihidroxibenzoato (72) foi obtido de 67, usando o mesmo processo de síntese por 68 para dar 72 como um sólido branco. (5,4 g, 29,6 mmol), rendimento 91,4%; mp 92-94°C; MS (EI, 70 eV): m/z 182,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,38 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H),5,18 (br, 1H), 6,70-7,40 (m, 3H), 10,97 (br, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 170,38, 148,90, 145,00, 120,55,119,71, 119,45, 119,10, 112,63,61,61, 14,13; Anal, calculada para C10H12O4: C,59,34; H,5,53.
[00181] Etil 2-(benziloxi)-benzoato (73). A uma solução de 68 (5,8 g, 34,9 mmol) em CH3CN (150 mL) foi adicionado K2CO3 (10,6 g, 76,8 mmol). A mistura foi adicionada brometo de benzil (6.57g, 38.39mmol) e submetida a refluxo durante 8 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e vertida em H2O (500 mL), e depois extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4 e evaporada. Os produtos brutos foram purificados por destilação para dar 73 como líquido incolor. (8,5 g, 33,2 mmol); Rendimento: 94,71%; MS (EI, 70 eV): m/z 256,3 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 166,60, 158,01, 136,77, 133,25, 131,69, 128,49, 127,80, 126,99, 121,20, 120,56, 113,75, 70,57, 60,93, 14,29; Anal, calculada para C16H16O3: C,74,98; H,6,29.
[00182] Etil 3-(benziloxi)-benzoato (74) foi obtido de 69, usando o mesmo processo de síntese por 73 para dar 74 como líquido incolor. (4,05 g, 15,80 mmol), rendimento 77,3%; MS (EI, 70 eV): m/z 256,3 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,37 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,17-7,72 (m, 9H); 13C- NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:166,42, 158,76, 136,66, 131,90, 129,48, 128,67, 128,14, 127,62, 122,24, 119,96, 115,26, 70,14, 61,09, 14,38; Anal, calculada para C16H16O3: C,74,98; H,6,29.
[00183] Etil 4-(benziloxi)-benzoato (75) foi obtido de 70, usando o mesmo processo de síntese por 73 para dar 75 como líquido incolor. (7,6 g, 29,6 mmol), rendimento 92,5%; MS (EI, 70 eV): m/z 256,3 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz,1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,41 (m, 5H), 7,95 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 166,36, 162,39, 136,28, 131,55, 129,02, 128,67, 128,19, 127,48, 123,18, 114,41, 70,08, 60,65, 14,37; Anal, calculada para C16H16O3: C,74,98; H,6,29.
[00184] Etil 4-(benziloxi)-3-metoxibenzoato (76) foi obtido de 71, usando o mesmo processo de síntese por 73 para dar 76 como um sólido marrom. (8,5 g, 29,7 mmol), rendimento 91,5%; mp 73-75°C; MS (EI, 70 eV): m/z 286,4 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δδ 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,62 (m, 7H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 166,38, 152,01, 149,12, 136,40, 128,64, 128,05, 127,22, 123,29, 112,46, 70,77, 60,79, 56,07, 14,39; Anal, calculada para C17H18O4: C,71,31; H,6,34.
[00185] Etil 2,3-metilenodioxibenzoato (77) foi obtido de 72 e diiodometano, usando o mesmo procedimento sintético como por 73 para dar 77 como líquido incolor. (2,8 g, 14,4 mmol), rendimento 87,6%; mp 90-92°C; MS (EI, 70 eV): m/z 194,1 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,2, 7,0 Hz, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,80 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 6,92 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 164,42, 148,68, 148,41, 122,66, 121,10, 113,28, 112,12, 101,83, 60,98, 14,30; Anal, calculada para C10H10O4:C,61,85; H,5,19.
[00186] Ácido 2-(benziloxi)-benzóico (78). A uma suspensão de 73 (4,0 g, 15.6mmol) em H2O (150 mL) foram adicionados NaOH (3,1 g, 78,0 mmol) e EtOH (5 ml). A mistura foi de refluxo durante 12 h, e resfriada a 25°C. O sólido foi filtrado e o filtrado foi acidificado com 2N HCl. O precipitado foi coletado e lavado com H2O. O produto bruto foi recristalizado para dar 78 como sólido branco. (3,0 g, 13,2 mmol); Rendimento: 84,6%; mp 73-75°C; MS (EI, 70 eV): m/z 228,3 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5,27 (s, 2H), 7,08-7,54 (m, 8H), 6,93 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 165,43, 157,40, 135,02, 134,34, 133,88, 129,16, 127,92, 122,44, 118,09, 113,11, 72,23; Anal, calculada para C14H12O3: C,73,67; H,5,30.
[00187] Ácido 3-(benziloxi)-benzóico (79) foi obtido de 74, usando o mesmo processo de síntese por 48 para dar 49 como sólido branco. (3,1 g, 13,6 mmol); Rendimento: 87,4%; mp 120-122°C; MS (EI, 70 eV): m/z 228,3 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,37 (br, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,19-7,50 (m, 9H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ: 167,55, 18,77, 137,26, 132,69, 130,19, 128,90, 128,33, 128,10, 122,25, 120,15, 115,36; Anal, calculada para C14H12O3: C,73,67; H,5,30.
[00188] Ácido 4-(benziloxi)-benzóico (80) foi obtido de 75, usando o mesmo processo de síntese por 78 para fornecer 80 como sólido branco. (6,2 g, 27,2 mmol); Rendimento: 92,0%; mp 195-197°C; MS (EI, 70 eV): m/z 228,3 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 5,10 (s, 2H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,44 (m, 5H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ: 168,50, 161,37, 137,20, 131,53, 128,91, 128,37, 128,21, 127,00, 114,55, 69,78; Anal, calculada para C14H12O3: C,73,67; H,5,30.
[00189] Ácido 4-(benziloxi)-3-metoxibenzóico (81) foi obtido de 76, usando o mesmo processo de síntese por 78 para dar 81 como sólido branco. (7,6 g, 29,4 mmol); Rendimento: 99,5%; mp 159-162°C; MS (EI, 70 eV): m/z 258,3 (M+); 1H- NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,76 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ: 167,53, 152,03, 149,01, 136,99, 128,92, 128,38, 123,68, 123,47, 112,86, 112,58, 70,30, 55,94; Anal, calculada para C15H14O4: C,69,76; H,5,46.
[00190] Ácido 2,3-Metilenodioxibenzóico (82) foi obtido de 77, usando o mesmo processo de síntese por 78 para dar 82 como sólido branco. (2,3 g, 13,8 mmol); Rendimento: 96,0%; mp 188-190°C; MS (EI, 70 eV): m/z 166,2 (M+); 1H- NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 6,07 (s, 2H), 7,05 (d, J =8,2 Hz, 1H ), 7,25 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 12,95 (br, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ: 165,56, 148,91, 148,51, 122,94, 121,58, 113,80, 112,46, 102,11; Anal, calculada para C8H6O4: C,57,84; H,3,64.
[00191] 2-benziloxibenzoil cloreto (83). A uma suspensão de 78 (3,1 g, 13,6mmol) em tolueno seco (150 ml) foi adicionado SOCl2 (12,9 g, 109,1mmol). A mistura foi de refluxo durante 8 horas e evaporada para dar 83 como um líquido amarelo para usar diretamente na etapa seguinte. (2,55 g, 10,3 mmol); rendimento: 79,07%.
[00192] 3-benziloxibenzoil cloreto (84) foi obtido de 79, usando o mesmo processo de síntese por 53 para dar 54 como um líquido amarelo para usar diretamente na etapa seguinte. (2,5 g, 10,1 mmol); rendimento: 74,2%.
[00193] 4-benziloxibenzoil cloreto (85) foi obtido de 80, usando o mesmo processo de síntese por 53 para dar 55 como um líquido amarelo para usar diretamente na etapa seguinte. (2,4 g, 9,7 mmol); Rendimento: 79,5%.
[00194] Cloreto de 4-benziloxi-3-metoxi-benzoil (86) foi obtido de 81, usando o mesmo processo de síntese por 83 para dar 86 como líquido marrom de usar diretamente na etapa seguinte. (4,5 g, 16,3 mmol); Rendimento: 84,6%.
[00195] 2,3-metilenodioxibenzoil cloreto (87) foi obtido de 82, usando o mesmo processo de síntese por 83 para dar 87 como um sólido branco de usar diretamente na etapa seguinte. (1,7 g, 9,2 mmol); Rendimento: 76,5%.
[00196] 2,3-dimetoxibenzoil cloreto (88) foi obtido de 83, usando o mesmo processo de síntese por 53 para dar 58 como um líquido amarelo para usar diretamente na etapa seguinte. (2,8 g, 14,0 mmol); Rendimento: 84,8%.
[00197] 2,5-dimetoxibenzoil cloreto (89) foi obtido de 84, usando o mesmo processo de síntese por 55 para fornecer 59 como um líquido amarelo para usar diretamente na etapa seguinte. (2,3 g, 11,5 mmol); Rendimento: 83,5%.
[00198] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-2-benziloxibenzamida (92). A uma solução de 60 (1,3 g, 5.9mmol) em THF (150 ml) foi adicionado Et3N (8 ml). A mistura foi agitada a 0°C e 83 (1,7 g, 7,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 horas e vertida sobre gelo picado e extraído com extrato de CH2Cl2. o extrato foi lavado com H2O, seco sobre MgSO4 e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2) para dar 92 como um sólido amarelo. (2,1 g, 4,9 mmol); Rendimento: 83,3%; mp 144-146 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 430,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 5,46 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,22-7,44 (m, 7H), 8,10 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,25 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 201,16, 164,61, 156,37, 136,77, 132,69, 132,11, 128,54, 127,79, 126,98, 125,30, 123,69, 122,22, 121,16, 117,82, 113,28, 70,46, 66,78, 49,94, 28,58; Anal, calculada para C26H26N2O4; C,72,54; H,6,09; N,6,51.
[00199] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-2-benziloxibenzamida (93) foi obtido de 61 e 83, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3/n-hexano =10:1) para dar 93 como um sólido amarelo. (1,6 g, 3,9 mmol); Rendimento 76,4%; mp 160-161 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 414,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,02 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 3,30 (m, 4H),5,45 (s, 2H), 6,85-7,45(m, 10H), 8,1 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 9,2 Hz,1H), 12,07 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 201,71, 164,15, 156,31, 143,73, 136,68, 132,02, 128,52, 127,74, 12,700, 125,89, 124,04, 121,10, 117,30, 113,25, 112,63, 70,45, 47,89, 28,62, 25,44; Anal, calculada para C26H26N2O3; C,75,34; H,6,32; N,6,76.
[00200] N-(2-Acetil-4-dimetilamino-fenil)-2-benziloxibenzamida (94) foi obtido de 62 e 53, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CHCl2) para dar 94 como um sólido amarelo. (2,2 g, 5,7 mmol); Rendimento 77,7%; mp 132-134 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 388,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,46 (s, 2H), 7,00 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,05-7,45(m, 9H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,13 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 201,55, 164,34, 156,34, 146,04, 136,83, 132,49, 132,05, 130,31, 128,53, 127,77, 127,01, 125,03, 123,95, 123,85, 121,12, 118,81, 114,34, 113,28, 70,47, 41,03, 28,59; Anal, calculada para C24H24N2O3; C,74,21; H,6,23; N,7,21.
[00201] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-3-benziloxibenzamida (95) foi obtido de 60 e 84, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3/n-hexano =8:1) para dar 95 como um sólido amarelo. (1,15 g, 2,67 mmol); Rendimento 84,1%; mp 140-142 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 430,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,67 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,23-7,41(m,7H), 8,10 (m, 1H), 8,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,35 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,05, 165,46, 159,14, 136,66, 136,48, 134,56, 129,82, 128,60, 128,06, 127,61, 123,38, 122,94, 122,04, 119,47, 119,09, 118,41, 113,44, 70,14, 66,75, 49,87, 28,58; Anal, calculada para C26H26N2O4; C,72,54; H,6,09; N,6,51.
[00202] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-3-benziloxibenzamida (96) foi obtido de 61 e 84, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =5:1) para dar 96 como um sólido amarelo. (1,05 g, 2,53 mmol); Rendimento 74,1%; mp 131-133°C; MS (EI, 70 eV): m/z 414,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,02 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,83-7,67 (m, 11H), 8,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,20 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,51, 165,07, 159,12, 143,54, 136,88, 136,75, 129,71, 128,59, 128,02, 127,62, 123,32, 122,33, 119,41, 118,85, 118,54, 113,34, 110,89, 70,13, 47,99, 28,57, 25,42; Anal, calculada para C26H26N2O3; C,75,34; H,6,32; N,6,76.
[00203] N-(2-acetil-4-dimetilamino-fenil)-3-(benziloxi)-benzamida (97) foi obtido de 62 e 84, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2) para dar 97 como um sólido amarelo. (1,6 g, 4,1 mmol); Rendimento 73,4%; mp 147-149°C; MS (EI, 70 eV): m/z 388,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,66 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 5,14 (s, 2H), 6,83 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,13-7,69 (m, 10 H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,80 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 12,26 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,43, 165,18, 159,12, 146,03, 136,74, 131,68, 129,75, 128,60, 128,04, 127,63, 123,11, 122,11, 119,78, 119,43, 118,90, 114,71, 113,38, 70,12, 40,88, 28,57; Anal, calculada para C24H24N2O3; C,74,21; H,6,23; N,7,21.
[00204] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-4-benziloxibenzamida (98) foi obtido de 60 e 85, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, EtOAc/CH2Cl2 =1:02) para dar 98 como um sólido amarelo. (1,5 g, 3,5 mmol); Rendimento 64,0%; mp 172-175°C; MS (EI, 70 eV): m/z 430,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,67 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 6,99-7,43 (m, 9H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz,1H), 8,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,13, 165,27, 163,55, 161,66, 146,00, 136,37, 135,19, 132,83, 129,28, 128,67, 128,17, 127,48, 123,68, 122,71, 122,01, 118,62, 114,86, 70,13, 66,70, 50,09, 28,63; Anal, calculada para C26H26N2O4; C,72,54; H,6,09; N,6,51.
[00205] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-4-benziloxibenzamida (99) foi obtido de 61 e 85, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, EtOAc/CH2Cl2 =1:04) para dar 99 como um sólido amarelo. (1,6 g, 3,9 mmol); Rendimento 71,7%; mp 175-178 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 414,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,03 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,07 -6,97 (m, 3H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz,1H), 8,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,62, 164,90, 162,20, 161,40, 143,38, 136,46, 130,93, 129,14, 128,66, 128,13, 127,92, 127,49, 123,11, 122,27, 118,68, 114,76, 113,23, 70,10, 47,95, 28,63, 25,42; Anal, calculada para C26H26N2O3; C,75,34; H,6,32; N,6,76.
[00206] N-(2-Acetil-4-dimetilamino-fenil)-4-(benziloxi)benzamida (100) foi obtido de 62 e 85, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2) para dar 100 como um sólido amarelo. (1,7 g, 4,4 mmol); rendimento 65,0%; mp 139-140°C; MS (EI, 70 eV): m/z 388,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,66 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 5,10 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 3H), 7,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 5H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,19 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,50, 165,00, 161,49, 145,80, 136,44, 132,21, 129,19, 128,66, 128,14, 127,78, 127,49, 122,91, 122,06, 120,06, 114,80, 70,11, 40,97, 28,60; Anal, calculada para C24H24N2O3; C,74,21; H,6,23; N,7,21.
[00207] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-4-(benziloxi)-3-metoxibenzamida (101) foi obtido de 60 e 86, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =5:1) para dar 101 como um sólido amarelo. (1,9 g, 4,1 mmol); Rendimento 82,6%; mp 192-194°C; MS (EI, 70 eV): m/z 460,2 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,67 (s, 3H), 3,13(m, 4H), 3,86(m, 4H), 5,22(s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,54 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz,1H), 7,30-7,45 (m,6H), 7,54 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,09, 165,26, 151,16, 149,59, 136,52, 134,94, 128,65, 128,02, 127,90, 127,21, 123,58, 122,72, 121,90, 120,03, 118,43, 112,91, 111,14, 70,88, 66,77, 56,08, 49,95, 28,59; Anal, calculada para C27H28N2O5; C,70,42; H,6,13; N,6,08.
[00208] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-4-(benziloxi)-3-metoxibenzamida (102) foi obtido de 61 e 86, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =3:1) para dar 102 como um sólido amarelo. (2,0 g, 4,5 mmol); Rendimento 83,6%; mp 152-154°C; MS (EI, 70 eV): m/z 444,6 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,04 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz,1H), 7,97 (m, 1H), 7,24-7,45 (m, 5H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,17 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 203,09, 165,26, 151,16, 149,59, 136,52, 134,94, 128,65, 128,02, 127,90, 127,21, 123,58, 122,72, 121,90, 120,03, 118,43, 112,91, 111,14, 70,88, 66,77, 56,08, 49,95, 28,59; Anal, calculada para C27H28N2O4; C,72,95; H,6,35; N,6,30.
[00209] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-benzo [d] [1,3] dioxol-4-carboxamida (103) foi obtido de 60 e 87, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3/n-hexano =10:1) para dar 103 como um sólido amarelo. (1,06 g, 2,88 mmol); Rendimento 79,3%; mp 150-152 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 368,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,62 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,89 (m, 4H), 6,17 (s, 2H), 6,90-6,96 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 11,87 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 2201,77, 162,60, 148,12, 145,80, 133,50, 124,69, 123,63, 122,57, 121,95, 121,78, 118,29, 116,95, 111,51, 101,79, 66,60, 50,07, 28,59; Anal, calculada para C20H20N2O5; C,65,21; H,5,47; N,7,60.
[00210] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)benzo [d] [1,3] dioxol-4-carboxamida (104) foi obtido de 61 e 87, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =8:1) para dar 104 como um sólido amarelo. (0,8 g, 2,3 mmol); Rendimento 57,9%; mp 139-141°C; MS (EI, 70 eV): m/z 352,1 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,01 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 6,17 (s, 2H), 6,81-7,01 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 6,2, 3,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 11,87 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 202,25, 162,21, 148,06, 145,67, 125,24, 124,01, 121,98, 121,68, 117,32, 111,22, 101,70, 48,37, 48,56, 25,38; Anal, calculada para C20H20N2O4; C,68,17; H,5,72; N,7,95.
[00211] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-2,3-dimetoxibenzamida (105) foi obtido de 60 e 88, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3/n-hexano =10:1) para dar 105 como um sólido amarelo. (1,5 g, 3,9 mmol); Rendimento 78,2 %; mp 146-148°C; MS (EI, 70 eV): m/z 384,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,61 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,99- 7,62 (m, 5H), 8,78 (d, J =9,2 Hz, 1H), 12,15 (s, 1H);13C- NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 201,30, 164,52, 152,94, 147,73, 146,29, 133,20, 128,39, 125,43, 124,01, 123,71, 122,50, 122,19, 117,98, 115,51, 66,67, 61,61, 56,09, 50,03, 28,58; Anal, calculada para C21H24N2O5; C,65,61; H,6,29; N,7,29.
[00212] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-2,3-dimetoxibenzamida (106) foi obtido de 61 e 88, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =10:1) para dar 106 como um sólido amarelo. (1,4 g, 3,8 mmol); Rendimento 77,6%; mp 137-140°C; MS (EI, 70 eV): m/z 368,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,00 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,74 (m, 4H), 7,14-6,92 (m, 3H), 7,59 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,63(d, J =9,0 Hz, 1H), 11,96 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ: 201,83, 164,07, 152,92, 147,66, 143,71, 128,76, 125,96, 124,00, 123,94, 122,46, 117,32, 115,24, 112,79, 61,58, 56,08, 48,03, 28,59, 25,39; Anal, calculada para C21H24N2O4; C,68,46; H,6,57; N,7,60.
[00213] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-2,5-dimetoxibenzamida (107) foi obtido de 60 e 89, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3/EtOAc =8:1) para dar 107 como um sólido amarelo. (1,67 g, 4,3 mmol); Rendimento 79,7%; mp 172-174°C; MS (EI, 70 eV): m/z 384,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,61 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 6,95-7,32 (m, 4H), 7,73 (d, J =2,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,25 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 201,21, 164,05, 153,63, 151,95, 146,52, 132,80, 125,75, 123,96, 122,95, 122,01, 119,69, 117,66, 115,69, 112,79, 66,79, 56,12, 55,83, 49,86, 28,76; Anal, calculada para C21H24N2O5; C,65,61; H,6,29; N,7,29.
[00214] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-2,5-dimetoxibenzamida (108) foi obtido de 61 e 89, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =8:1) para dar 108 como um sólido amarelo. (1,6 g, 4,3 mmol); Rendimento 73,8%; mp 137-140°C; MS (EI, 70 eV): m/z 368,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,01 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,77 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 6,89-6,97 (m, 3H), 7,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 201,75, 163,61, 153,61, 151,91, 143,69, 128,64, 126,30, 124,32, 123,30, 119,36, 117,20, 115,62, 112,78, 56,15, 55,83, 47,94, 28,77, 25,42; Anal, calculada para C21H24N2O4; C,68,46; H,6,57; N,7,60.
[00215] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-2-metoxibenzamida (109) foi obtido de 60 e 90, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =10:1) para dar 109 como um sólido amarelo. (1,4 g, 3,9 mmol); Rendimento 72,6 %; mp 158-160°C; MS (EI, 70 eV): m/z 354,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,60 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 4,09 (s, 3H), 6,96-7,07 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 8,14 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,23 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 201,25, 164,33, 157,56, 146,18, 133,01, 132,25, 125,46, 123,83, 122,63, 122,18, 120,89, 117,92, 111,31, 66,69, 55,58, 49,98, 28,76; Anal, calculada para C20H22N2O4; C,67,78; H,6,26; N,7,90.
[00216] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-2-metoxibenzamida (110) foi obtido de 61 e 90, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2) para dar 110 como um sólido amarelo. (1,1 g, 3,3 mmol); Rendimento 83,1%; mp 168-170 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 338,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,96 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,00-7,53 (m, 4H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz,1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 11,87 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 202,81, 163,21, 157,44, 144,08, 133,51, 131,70, 127,89, 126,64, 123,70, 122,76, 121,13, 117,04, 113,42, 112,51, 56,17, 47,94, 29,37, 25,38; Anal, calculada para C20H22N2O3; C,70,99; H,6,55; N,8,28.
[00217] N-(2-Acetil-4-morfolinofenil)-2-metoxibenzamida (111) foi obtido de 60 e 91, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/EtOAc =15:1) para dar 111 como um sólido amarelo. (1,1 g, 3,1 mmol); Rendimento 76,0 %; mp 185-187 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 354,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 2,67 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 3,84 (s, 3H),3,86 (m, 4H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 12,29 (s, 1H); 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 203,11, 165,30, 162,48, 146,21, 135,01, 1229,24, 127,29, 123,61, 122,72, 121,99, 118,39, 113,95, 66,78, 55,42, 49,95, 28,61; Anal, calculada para C20H22N2O4; C,67,78; H,6,26; N,7,90.
[00218] N-(2-Acetil-4-pirrolidinofenil)-4-metoxibenzamida (112) foi obtido de 61 e 91, usando o mesmo procedimento sintético como para 92. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel silica, CH2Cl2/n-hexano =10:1) para dar 112 como um sólido amarelo. (1,2 g, 3,5 mmol); Rendimento 72,5%; mp 174-175°C; MS (EI, 70 eV): m/z 338,5 (M+); 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): CH2Cl2 / n-hexano =10:1; 13C- NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 203,60, 164,95, 162,25, 143,27, 132,19, 129,12, 127,67, 123,10, 122,24, 118,74, 113,87, 55,39, 48,02, 28,60, 25,38; Anal, calculada para C20H22N2O3; C,70,99; H,6,55; N,8,28.
[00219] 2-(2-benziloxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (113). A uma solução de 92 (1,2 g, 2,7 mmol) em 1,4 dioxano (150 mL) foi adicionado NaOH (0,9 g, 21,4mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 5 h, concentrada e adicionada 10% NH4Cl (100 ml). O precipitado foi coletado e lavado com H2O e acetona. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 113 como um sólido amarelo (1,3 g, 3,2 mmol); Rendimento: 65,4%; mp 281-283 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 412,4 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,15 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,36-7,50 (m,11H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 11,57 (s, 1H); Anal, calculada para C26H24N2O3; C,75,71; H,5,86; N,6,79.
[00220] 2-(2-benziloxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (114) foi obtido de 93, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 114 como um sólido amarelo. (0,7 g, 1,8 mmol); Rendimento: 61,1%; mp 293-295°C; MS (EI, 70 eV): m/z 396,4 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,99 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,00-7,50 (m,11H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 11,63 (s, 1H); Anal, calculada para C26H24N2O2; C,78,76; H,6,10; N,7,07.
[00221] 2-(2-benziloxifenil)-6-dimetilaminoquinolin-4-ona (115) foi obtido de 94, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 115 como um sólido amarelo. (1,2 g, 1,8 mmol); Rendimento: 61,1%; mp 210-212°C; MS (EI, 70 eV): m/z 370,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,91 (s, 6H), 5,13 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,227,48 (m,9H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H); Anal, calculada para C24H22N2O2; C,77,81; H,5,99; N,7,56.
[00222] 2-(3-benziloxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (116) foi obtido de 95, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 116 como um sólido amarelo. (0,8 g, 1,9 mmol); Rendimento: 61,1%; mp 283-285°C; MS (EI, 70 eV): m/z 412,4 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,15 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,36-7,50 (m,11H),7,66 (d, J=9,2 Hz,1H), 11,57 (s, 1H); Anal, calculada para C26H24N2O3; C,75,71; H,5,86; N,6,79.
[00223] 2-(3-benziloxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (117) foi obtido de 96, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 117 como um sólido amarelo. (0,38 g, 0,95 mmol); Rendimento: 66,3%; mp 320-322°C; MS (EI, 70 eV): m/z 396,4 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,07 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,87-7,49 (m,10H),7,70 (d, J=9,0 Hz,1H), 7,78 (d, J=8,6Hz, 1H), 11,50 (s, 1H); Anal, calculada para C26H24N2O2; C,78,76; H,6,10; N,7,07.
[00224] 2-(3-benziloxifenil)-6-dimetilaminoquinolin-4-ona (118) foi obtido de 97, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 118 como um sólido amarelo. (1,3 g, 3,5 mmol); Rendimento: 65,6%; mp 307-308°C; MS (EI, 70 eV): m/z 370,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δδ 2,91 (s, 6H), 5,13 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,07 (t, J=7,4 Hz,1H), 7,17 (d, J=2,6 Hz,1 H), 7,22-7,48 (m,9H),7,53 (d, J=9,2 Hz, 1H), 11,67 (s, 1H); Anal, calculada para C24H22N2O2; C,77,81; H,5,99; N,7,56.
[00225] 2-(4-benziloxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (119) foi obtido de 98, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 119 como um sólido amarelo. (0,5 g, 1,2 mmol); Rendimento: 52,2%; mp 320-323°C; MS (EI, 70 eV): m/z 412,4 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,14 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,24 (s, 1H),7,16-7,49 (m,9H),7,66 (d, J=9,0 Hz,1H), 7,76 (d, J=8,6Hz, 1H), 11,48 (s, 1H); Anal, calculada para C26H24N2O3; C,75,71; H,5,86; N,6,79.
[00226] 2-(4-benziloxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (120) foi obtido de 99, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 120 como um sólido amarelo. (0,6 g, 1,5 mmol); Rendimento: 57,5%; mp 330-332°C; MS (EI, 70 eV): m/z 396,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,99 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,00-7,50 (m,11H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 11,63 (s, 1H); Anal, calculada para C26H24N2O2; C,78,76; H,6,10; N,7,07.
[00227] 2-(4-benziloxifenil)-6-dimetilaminoquinolin-4-ona (121) foi obtido de 100, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 121 como um sólido amarelo. (1,2 g, 3,2 mmol); Rendimento: 78,7%; mp 283-285°C; MS (EI, 70 eV): m/z 370,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,92 (s, 6H), 5,17 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,6 Hz,2 H), 7,24 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,297,46 (m,6H),7,53 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,6 Hz,2 H), 11,38 (s, 1H); Anal, calculada para C24H22N2O2; C,77,81; H,5,99; N,7,56.
[00228] 2-(4-(benziloxi)-3-metoxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (122) foi obtido de 101, usando o mesmo procedimento sintético como para 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 122 como um sólido amarelo (0,5 g, 1,1 mmol); Rendimento:. 52,1%; mp 300301°C; MS (EI, 70 eV): m/z 442.2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3.11 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.25-7.45 (m, 9H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 11.48 (br, 1H); Anal. calculada para C27H26N2O4; C,72.28; H,5.92; N,6.23.
[00229] 2-(4-(benziloxi)-3-metoxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (123) foi obtido de 102, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 123 como um sólido amarelo. (1,3 g, 3,1 mmol); Rendimento: 65,2%; mp 304306°C; MS (EI, 70 eV): m/z 426,6 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,99 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,02-7,09 (m,2H),7,19 (d, J=8,2 Hz,1H), 7,33-7,45 (m,2H), 7,64 (d, J=8,8Hz, 1H), 11,34 (s, 1H); Anal, calculada para C27H26N2O3; C,76,03; H,6,14; N,6,57.
[00230] 2-(Benzo [d] [1,3] dioxol-4-il)-6-morfolinoquinolin-4-ona (124) foi obtido de 103, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 124 como um sólido amarelo. (0,5 g, 1,4 mmol); Rendimento: 52,6%; mp 350-352 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 350,5 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,16 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 6,15 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,8 Hz,1H), 7,09 (dd, J=7,8,1,8 Hz,1H), 7,28 (d, J=7,0 Hz,1H), 7,40 (d, J=2,8 Hz,1H), 7,50 (dd, J=9,2,2,8 Hz,1H), 7,67 (d, J=9,2 Hz,1H), 11,54 (s, 1H); Anal, calculada para C20H18N2O4; C,68,56; H,5,18; N,8,00.
[00231] 2-(Benzo [d] [1,3] dioxol-4-il)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (125) foi obtido de 104, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 125 como um sólido amarelo. (0,2 g, 0,6 mmol); Rendimento: 52,6%; mp 330332°C; MS (EI, 70 eV): m/z 334,4 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,95 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 6,11 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,96-7,06 (m,2H), 7,19(d, J=6,8 Hz,1H), 7,57 (d, J=9,0Hz, 1H), 11,39 (s, 1H); Anal, calculada para C20H18N2O3; C,71,84; H,5,43; N,8,38.
[00232] 2-(2,3-dimetoxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (126) foi obtido de 105, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 126 como um sólido amarelo. (0,5 g, 1,4 mmol); Rendimento: 52,5%; mp 235-236°C; MS (EI, 70 eV): m/z 366,5 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,11 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,96 -7,447 (m,5H), 7,54 (d, J=9,6 Hz,1H), 11,63 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,63, 153,13, 147,90, 147,02, 146,66, 134,72, 129,90, 126,00, 124,84, 123,01, 121,98, 119,96, 114,93, 108,72, 107,52, 66,53, 61,13, 56,43, 49,47; Anal, calculada para C21H22N2O4; C,68,84; H,6,05; N,7,65.
[00233] 2-(2,3-dimetoxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (127) foi obtido de 106, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 127 como um sólido amarelo. (0,3 g, 0,9 mmol); Rendimento: 52,5%; mp 258-260°C; MS (EI, 70 eV): m/z 350,5 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,95 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,97 -7,19 (m,5H), 7,54 (d, J=8,4 Hz,1H), 11,48 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,49, 153,13, 146,67, 146,07, 144,85, 132,16, 126,71, 124,78, 122,02, 119,99, 119,12, 114,77, 107,83, 103,18, 61,10, 56,43, 48,11, 25,44; Anal, calculada para C21H22N2O3; C,71,98; H,6,33; N,7,99.
[00234] 2-(2,5-dimetoxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (128) foi obtido de 107, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 128 como um sólido amarelo. (0,7 g, 1,9 mmol); Rendimento: 61,2%; mp 275-277°C; MS (EI, 70 eV): m/z 366,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,14 (m, 4H), 3,75 (m, 10H), 6,03 (s, 1H), 7,03 -7,49 (m,5H), 7,67 (d, J=9,0 Hz,1H), 11,57 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,67, 153,49, 150,98, 147,80, 147,00, 134,68, 125,97, 124,87, 122,89, 119,92, 116,57, 113,71, 108,93, 107,46, 66,53, 56,64, 49,45; Anal, calculada para C21H22N2O4; C,68,84; H,6,05; N,7,65.
[00235] 2-(2,5-dimetoxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (129) foi obtido de 108, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 129 como um sólido amarelo. (0,9 g, 0,9 mmol); Rendimento: 59,2%; mp 272-274°C; MS (EI, 70 eV): m/z 350,2 (M+); IR (KBr): 1606,77 (C=O), 2978,22 (-NH) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,95 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 6,99-7,11 (m, 5H), 7,49 (d, J=8,6 Hz,1H), 11,43 (s, 1H); Anal, calculada para C21H22N2O3; C,71,98; H,6,33; N,7,99.
[00236] 2-(2-metoxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (130) foi obtido de 109, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 130 como um sólido amarelo. (0,6 g, 1,8 mmol); Rendimento: 57,5%; mp 262-264°C; MS (EI, 70 eV): m/z 336,5 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,10 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 7,05 (t, J=7,6 Hz,1H ), 7,16 (d, J=8,2 Hz,1H), 7,40-7,54 (m, 5H),11,55 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,61, 156,96, 147,79, 147,42, 134,82, 131,73, 130,69, 125,89, 124,39, 122,89, 121,06, 119,97, 112,34, 108,85, 107,44, 66,54, 56,16, 49,48; Anal, calculada para C20H20N2O3; C,71,41; H,5,99; N,8,33.
[00237] 2-(2-metoxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (131) foi obtido de 110, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 131 como um sólido amarelo. (0,7 g, 2,2 mmol); Rendimento: 62,3%; mp 312-313°C; MS (EI, 70 eV): m/z 320,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,98 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,00-7,51(m,7H), 11,43 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,58, 156,97, 146,43, 144,75, 132,13, 131,60, 130,69, 126,65, 124,53, 121,04, 119,93, 119,05, 112,33, 108,03, 103,16, 56,15, 48,09, 25,45; Anal, calculada para C20H20N2O2; C,74,98; H,6,29; N,8,74.
[00238] 2-(4-metoxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (132) foi obtido de 111, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 132 como um sólido amarelo. (0,5 g, 1,8 mmol); Rendimento: 65,9%; mp 302-304°C; MS (EI, 70 eV): m/z 336,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,10 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,80(s, 3H), 6,22 (s, 1H), 7,06 (d, J=8,8 Hz,2H), 7,38 (d, J=2,4 Hz,1H), 7,43 (dd, J=9,2,2,8 Hz,1H), 7,64 (d, J=9,2 Hz,1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz,2H), 11,45 (s, 1H); Anal, calculada para C20H20N2O3; C,71,41; H,5,99; N,8,33.
[00239] 2-(4-metoxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (133) foi obtido de 112, usando o mesmo procedimento sintético como para a 113. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 133 como um sólido amarelo. (0,4 g, 1,2 mmol); Rendimento: 74,0%; mp 312-313°C; MS (EI, 70 eV): m/z 320,2 (M+); Anal, calculada para C20H20N2O2; C,74,98; H,6,29; N,8,74.
[00240] 2-(2-hidroxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (134). A uma suspensão de 113 (0,4 g, 1,0 mmol) em MeOH (400 ml) foi hidrogenado na presença de 10% Pd/C (0,1 g)a 25 °C durante 3 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 134 como um sólido amarelo. (0,3 g, 0,9 mmol); Rendimento: 81,5%; mp 290-291°C; MS (EI, 70 eV): m/z 322,2 (M+); IR (KBr): 1612,56 (C=O), 2969,54 (-NH) cm-1; 1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ 3,30 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 4,48 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,2 Hz, 1H); Anal, calculada para C19H18N2O3; C,70,79; H,5,63; N,8,69.
[00241] 2-(2-hidroxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (135) foi obtido de 114, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 135 como um sólido amarelo. (0,2 g, 0,7 mmol); Rendimento: 86,6%; mp 304-306°C; MS (EI, 70 eV): m/z 306,2 (M+); IR (KBr): 1612,56 (C=O), 2969,54 (-NH) cm-1; 1H-NMR (MeOD-d4, 400 MHz): δ 3,25 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 6,87 (d, J=3,2 Hz,1H), 6,91 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz,1H), 7,45 (d, J=2,8 Hz,1H), 7,48 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9,2 Hz, 1H), 9,45 (br, 1H), 11,72 (br, 1H); Anal, calculada para C19H18N2O2; C,74,49; H,5,92; N,9,14.
[00242] 2-(2-hidroxifenil)-6-dimetilaminoquinolin-4-ona (136) foi obtido de 115, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 136 como um sólido amarelo. Rendimento: 86,6 %; mp 296-298 °C; MS (EI, 70 eV): m/z 280,1 (M+); IR (KBr): 1597,13 (C=O), 2908,78 (-NH) cm-1; 1H-NMR (MeOD-d4, 200 MHz) δ 3,02 (s, 6H), 6,56 (s, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,50 (dd, J=8,2, 1,8 Hz,1H), 7,60 (d, J=8,2 Hz,1H); Anal, calculada para C17H16N2O2; C,72,84; H,5,75; N,9,99.
[00243] 2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (137) foi obtido de 116, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 81 a como um sólido amarelo. (0,3 g, 0,9 mmol); Rendimento: 86,6 %; mp 296-298°C; MS (EI, 70 eV): m/z 280,1 (M+); IR (KBr): 1597,13 (C=O), 2908,78 (-NH) cm-1; 1H-NMR (MeOD-d4, 200 MHz) δ 3,02 (s, 6H), 6,56 (s, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,50 (dd, J=8,2, 1,8 Hz,1H), 7,60 (d, J=8,2 Hz,1H); Anal, calculada para C17H16N2O2; C,72,84; H,5,75; N,9,99.
[00244] 2-(3-hidroxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (138) foi obtido de 117, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 138 como um sólido amarelo. (0,14 g, 0,45 mmol); Rendimento: 90,9%; mp 364-367°C; MS (EI, 70 eV): m/z 306,3 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 1,80 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 6,14 (s, 1H), 6,92 (d, J=7,0 Hz,1H), 7,02 (d, J=7,0 Hz,1H), 7,09 (dd, J=9,2,2,4 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=9,2 Hz,1H), 9,84 (s, 1H), 11,46 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,78, 158,20, 149,47, 147,95, 136,28, 134,96, 130,59, 125,97, 122,95, 120,39, 118,36, 117,63, 114,38, 107,24, 106,22, 66,52, 49,32, 43,47; Anal, calculada para C19H18N2O2; C,74,49; H,5,92; N,9,14.
[00245] 2-(3-hidroxifenil)-6-dimetilaminoquinolin-4-ona (139) foi obtido de 118, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 139 como um sólido amarelo. (0,4 g, 1,4 mmol); Rendimento: 75,6%; mp 342-344°C; MS (EI, 70 eV): m/z 280,1 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2,93 (s, 6H), 6,23 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Hz,1H),7,16-7,35 (m, 6H), 7,70 (d, J=9,2 Hz,1H), 9,93 (s, 1H), 11,46 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 175,86, 158,25, 148,99, 147,63, 136,34, 133,33, 130,52, 126,09, 120,64, 120,22, 118,32, 117,58, 114,39, 105,55, 103,94, 38,69; Anal, calculada para C17H16N2O2; C,72,84; H,5,75; N,9,99.
[00246] 2-(4-hidroxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (140) foi obtido de 119, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 140 como um sólido amarelo. (0,1 g, 0,3 mmol); Rendimento: 64,5%; mp 340-342°C; MS (EI, 70 eV): m/z 322,2 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3,16 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,24 (s, 1 H), 6,95 (d, J=8,6 Hz,2H), 7,40 (d, J=2,6 Hz,1H), 7,45 (dd, J=9,0,2,6 Hz,1H), 7,69 (d, J=9,0 Hz,3H), 10,05 (s, 1H), 11,50 (br s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,38, 159,90, 149,38, 147,81, 135,04, 129,15, 125,76, 125,31, 122,78, 120,23, 116,18, 107,35, 105,34, 66,54, 49,37; Anal, calculada para C19H18N2O3; C,70,79; H,5,63; N,8,69.
[00247] 2-(4-hidroxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (141) foi obtido de 120, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 141 como um sólido amarelo. (0,1 g, 0,7 mmol); Rendimento: 64,9%; mp 304-306°C; MS (EI, 70 eV): m/z 306,3 (M+); IR (KBr): 1613,52 (C=O), 3132,53 (-NH), 3438,26 (-OH) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,02 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,14 (d, J=9,2 Hz,1H), 10,48 (s, 1H); Anal, calculada para C19H18N2O2; C,74,49; H,5,92; N,9,14.
[00248] 2-(4-hidroxifenil)-6-dimetilaminoquinolin-4-ona (142) foi obtido de 121, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 142 como um sólido amarelo. Rendimento: 74,2%; mp 321-323°C; MS (EI, 70 eV): m/z 280,1 (M+); IR (KBr): 1617,38 (C=O), 3132,53 (-NH) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3,03 (s, 6H), 7,01 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=9,4, 2,6 Hz,1H), 7,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J=9,4 Hz, 1H), 11,30 (br, 1H), 14,35 (br, 1H); Anal, calculada para C17H16N2O2; C,72,84; H,5,75; N,9,99.
[00249] 2-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-6-morfolinoquinolin-4-ona (143) foi obtido de 122, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 143 como um sólido amarelo. (0,15 g, 0,3 mmol); Rendimento: 63,0%; mp 297-299°C; MS (EI, 70 eV): m/z 352,1 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 3,15 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,88(s, 3H),6,28 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,2 Hz,1H), 7,27 (dd, J=8,2,1,8 Hz,1H),7,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,8,2,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,8 Hz,1H), 9,60 (s, 1H), 11,40 (s, 1H); 13C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ 176,85, 149,22, 148,29, 147,75, 137,15, 134,84, 125,98, 125,64, 122,71, 120,63, 120,00, 116,13, 111,65, 107,50, 105,68, 66,55, 56,31, 49,37; Anal, calculada para C20H20N2O4; C,68,17; H,5,72; N,7,95.
[00250] 2-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-6-pirrolidinoquinolin-4-ona (144) foi obtido de 123, usando o mesmo procedimento sintético como para a 134. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, CHCl3: MeOH =25:1) para dar 144 como um sólido amarelo. Rendimento: 63,7%; mp 310-312°C; MS (EI, 70 eV): m/z 336,2 (M+); IR (KBr): 1605,81 (C=O), 3163,39 (-NH) cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2,04 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,27 (s, 1H); Anal, calculada para C20H20N2O3; C,71,41; H,5,99; N,8,33.
[00251] Dibenzil 3-(4-oxo-6-(pirrolidin-1-il)-1,4-diidroquinolina-2-il)fenil fosfato (146). A uma solução agitada de 138 (0,61 g, 2,0 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado NaH (500 mg, 12, mmol)a 0 ± 1°C. Depois a mistura foi agitada durante 1 h, tetrabenzil pirofosfato (46) (2,15 g, 4,0 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado sob vácuo a uma temperatura inferior a 30°C para dar o produto em bruto (145). Em seguida, o produto em bruto em MeOH anidro (50 mL) foi agitada a 25°C durante 24 h. Os precipitados foram coletados e purificados por cromatografia de coluna (SiO2, CH2Cl2: EtOAc =3:7) para dar 146 (0,37 g, 0,65 mmol). Sólido amarelo, rendimento: 32,7%; mp 169-171°C; MS (ESI): m/z 567,4 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1,97 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,93 (dd, J=9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,197,46 (m, 14H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H); Anal, (C33H31N2O5P) C, H, N.
[00252] 3-(4-Oxo-6-(pirrolidin-1-il)-1,4-diidroquinolina-2-il)fenil diidrogeno fosfato (147). Uma suspensão de 146 (200 mg, 0,36 mmol) em MeOH anidro (10 mL) foi hidrogenada na presença de 10% Pd/C (100 mg) a 25°C durante 20 min. O catalisador e o precipitado foi coletado e dissolvido em 10% de solução de NaHCO3 e em seguida filtrada. O filtrado foi acidificado com dil aq HCl e o precipitado foi então coletado e lavado com acetona para dar 147 (97 mg, 0,25 mmol). Sólido amarelo, rendimento: 69,8%; mp >300°C; MS(ESI): m/z 387,1 (M + H)+; 1H-NMR (D2O + NaOD, 200 MHz): δ 1,78 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (d, J=9,8 Hz, 1H); Anal, (C19H19N2O5P) C, H, N.
[00253] Células HL-60, Hep 3B, H460, MES-SA, MES-SA/D x5 e Detroit 551 foram tratadas com veículo ou compostos teste durante 48 h. A taxa de crescimento das células foi determinada por MTT (3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliun ensaio de redução. Após 48 h de incubação, a taxa de crescimento celular foi medida por varrimento com um leitor de ELISA com um filtro de 570 nm e os valores de IC50 dos compostos teste foram calculados.
[00255] A Tabela 2 mostra a série B-1 dos compostos inibindo a proliferação das células humanas cancerosas. Tabela 2
*: Células cancerosas foram tratadas com composto teste durante 48 horas. As series B-2 de compostos tem a seguinte fórmula:
[00256] A Tabela 3 mostra a série B-2 dos compostos inibindo a proliferação das células humanas cancerosas. Tabela 3
*: Células cancerosas foram tratadas com composto teste durante 48 horas.
[00258] A Tabela 4 mostra a série B-3 dos compostos inibindo a proliferação das células humanas cancerosas. Tabela 4 *: Células cancerosas foram tratadas com composto teste durante 48 horas.
[00259] A linhagem de células de tumor Hep-3B foi adquirida da American Type Culture Collection (ATCC HB-8064, as células de carcinoma hepatocelular humana). Um meio de cultura de DMEM a 90%, 10% de soro fetal bovino, suplementado com 1% de penicilina estreptomicina, foi usado. As células de tumor foram incubadas em uma atmosfera contendo 5% de CO2 a 37°C.
[00260] Camundongos nus Balb/c usados neste estudo eram do sexo masculino, 4-6 semanas de idade, pesando 18-20 g, e desde pelo National Animal Center. Todos os animais foram alojados individualmente em racks de gaiolas ventiladas (IVC Racks, 36 sistema Isolador Mini) sob livres de patógenos específicos (SPF) condições durante todo o experimento. Cada gaiola (em cm, comprimento 26,7 x 20,7 x 14,0 largura altura) foi esterilizado em autoclave e continha oito camundongos. Os animais foram mantidos em ambiente higiênico sob temperatura controlada (20-24°C) e umidade (40%-70%), com um ciclo de 12 horas claro/escuro. Os animais tiveram livres acesso a ração de laboratório esterilizada e água destilada esterilizada ad libitum. Todos os aspectos deste trabalho, isto é, a experimentação, alojamento e eliminação de animais, foram realizados de acordo com o Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório (National Academy Press, Washington, DC, 1996).
[00261] No modelo de tumor de xenoenxerto de linhagens celulares de carcinoma hepatocelulares humanas (Hep-3B, ATCC HB-8064), em camundongo nu macho Balb/c, composto 147 preparado de 9% (w/v) uma solução de NaHCO3, em doses de 7,5, 15 e 30 mg/kg (i.v. ou p.o., qd) foi administrada cinco dias por semana, durante quatro semanas consecutivas e cessou Dia 28. O tamanho do tumor e peso corporal foi monitorizado e registrado durante 28 dias. Células carcinoma hepatocelulares humanas (HEP-3B, ATCC HB-8064), com 2 x 106 células em 0,1 mL foram injetadas subcutaneamente no flanco direito do camundongo. Quando o crescimento do tumor atingiu > 100 mm3 em volume (assumido como o dia 0), os animais portadores de tumor foram divididos em vários grupos (seis animais em cada grupo) para o estudo.
[00262] O peso corporal e o tamanho do tumor foram medidos e registrados a cada sete dias, durante os períodos de experiência de 28 dias. O volume do tumor (mm3) foi calculado de acordo com a fórmula de comprimento x (largura)2 x 0,5 em mm3. A inibição do crescimento do tumor foi calculada como T/C (tratamento/controle) pela fórmula seguinte: T/C =(Tn-T0)/ (Cn-C0)x 100% (T0: O volume do tumor do grupo tratado no dia 0; Tn : O volume do tumor do grupo tratado no dia n; C0: O volume do tumor do grupo de controle no dia 0; Cn: O volume do tumor do grupo de controlo no dia n).
[00263] O monofosfato (147) de 138 foi avaliado no modelo de camundongos nús xenoenxerto Hep3B por via oral (p.o.) em doses de 7,5, 15 e 30 mg/kg/dia. Como mostrado pelos resultados na FIG. 6 (A-C), o composto 147 da dose e dependente do tempo induzido pela inibição de crescimento do tumor Hep3B. Na dose de 7,5 mg/kg, a atividade inibitória de Hep3B 147 foi encontrado para exceder à 10 mg/kg de doxorrubicina, e na dose de 30 mg/kg de 147, o peso do tumor Hep3B foi reduzida para 26,3% do controle (FIG. 6B). Durante o curso de avaliação antitumor, não foram detectadas alterações significativas de peso corporal no grupo testado ou de controle (FIG. 6C). A comparação da atividade anti-tumoral de 147 administradas através de duas rotinas diferentes mostraram que a rotina i.v. produziu uma atividade ligeiramente maior do que a rotina p.o. (FIG. 7A ~ 7C).
[00264] O processo de síntese de compostos alvo 153 é ilustrado no Esquema 11. O 2-amino-4,5-metilenodioxi-acetofenona (148) foi primeiro reagido com naftaleno-1-carbonila (149) para dar N-(6-Acetil-1,3-benzodioxol-5-il)-naftaleno-1- carboxamida (150). Em seguida, o intermediário (150) foi submetido à ciclização, em dioxano, na presença de NaOH, para fornecer 2-(1-naftalenil)-6,7- metilenodioxiquinolin-4-ona (151). Composto 151 foi primeiro reagido com tetrabenzilfosfato em THF, na presença de NaH, para fornecer dibenzil 2-(1-naftalenil)- 6,7-metilenodioxiquinolin-4-il Fosfato (152). Composto 152 foi em seguida submetido a hidrogenação catalítica em MeOH para fornecer o seu ácido difosfórico (153). Reagents and conditions: (a) toluene/triethylamine, 22-25 °C; (b) f-BuOK/t-BuOH, reflux; (c) tetrabenzyl pyrophosphate, NaH/THF;(d) H2, Pd/C, MeOH Esquema 11
[00265] O processo de síntese dos compostos alvo 158 é ilustrado no Esquema 12. A partida de 2-amino-4,5-metilenodioxi-acetofenona (148) foi primeiro reagido com benzo[b]furano-3-carbonila cloreto (154) para dar N-(6-Acetil-1,3- benzodioxol-5-il )-1-benzofuran-3-carboxamida (155). Em seguida, os intermédios (155) foram submetida à ciclização, em dioxano, na presença de NaOH, para produzir 2-(3-Benzo [b] furil)-6,7-di-metilenodioxiquinolin-4-ona (156). Composto 156 foi primeiro reagido com tetrabenzilfosfato em THF, na presença de NaH, para fornecer dibenzil-2-(3-benzo [b] furil)-6,7-di-metilenodioxiquinolin-4-il fosfato (157). Composto 157 foi então submetida à hidrogenação catalítica em MeOH para fornecer o seu ácido difosfórico (158). Reagents and conditions: (a) toluene/triethylamine, 22-25 °C; (b) f-BuOK/t-BuOH, reflux; (c) tetrabenzyl pyrophosphate, NaH/THF;(d) H2, Pd/C, MeOH Esquema 12
[00266] Procedimentos Gerais Experimentais. Todos os reagentes e solventes foram obtidos comercialmente e usados sem purificação adicional. As reações foram monitorizadas por cromatografia em camada fina, usando placas Merck com indicador fluorescente (TLC gel sílica 60 F254). O adsorvente a seguir foi usado para a cromatografia de coluna: gel sílica 60 (Merck, tamanho de partícula 0,063-0,200 mm). Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho de ponto de fusão Yanaco MP-500D e não foram corrigidos. Os espectros foram registrados em Shimadzu IRPrestige-21 espectrofotómetros como péletes KBr. Os espectros NMR foram obtidos em um espectrômetro DPX-200 Bruker Avance FT-RMN em CDCl3 ou DMSO. As seguintes abreviaturas são usadas: s, singuleto, d, dupleto, t, tripleto, q, quarteto; dd, duplo dupleto e m, multipleto. Espectros EI-MS foram medidos com um instrumento HP 5995 GC-MS. Espectros ESI-MS foram medidos com um espectrômetro de massa Finnigan LCQ ion-traP (TSQ Quantum, Thermo Finnigan Corporation, San Jose, CA). As análises elementares (C, H, e N) foram realizadas em um Perkin-Elmer 2400 Série II CHNS/O analisador, e os resultados estavam dentro de ± 0,4% dos valores calculados.
[00267] N-(6-Acetil-1,3-benzodioxol-5-il)-naftaleno-1-carboxamida (150). Em soluções de 149 (5,0 mmol) em 200 mL de tolueno seco foram adicionados trietilamina (4 mL) e 2-amino-4,5-metilenodioxi acetofenona (148) (5 mmol). As misturas foram agitadas a 20 ± 2°C durante 24 horas e em seguida evaporada. Os resíduos foram lavados com acetona e EtOH e em seguida recristalizado de acetona ou EtOH para formar 150. Obtido como um sólido branco-acinzentado; mp 143-144°C; ESI-MS (modo Positivo): m/z 334 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2,59 (3H, s), 6,20 (2H, s), 7,60-7,68 (4H, m), 7,87 (1H, d, J = 7,2Hz), 8,05-8,07 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33-8,38 (2H, m), 12,52 (1H, s); IR (KBr): 1647, 1672 (C=O) cm-1.
[00268] 2-(1-naftalenil)-6,7-metilenodioxiquinolin-4-ona (151). Em uma suspensão de 150 (2,95 mmol) em álcool t-butil (100 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (1,66 g, 14,7 mmol). A mistura foi submetida a refluxo sob atmosfera de árgon durante 12 h, resfriada, e vertida em uma solução de cloreto de amônio 10% (100 mL). O precipitado sólido foi coletado e lavado com EtOH. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel sílica, CH2Cl2: EtOH 16:01-10:01). Rendimento 52% de 150 como um sólido branco-acinzentado; mp >350°C; ESI-MS (Modo positivo): m/z 316 [M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6, δ): 6,08 (1H,s), 6,15 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,56-7,63 (2H, m),7,63-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,06 (1H, d, J =7,6 Hz), 8,11 (1H, d, J=7,6 Hz), 11,90 (1H, s), IR (KBr): 1653(C=O) cm-1; Anal, calculada para C20H13NO3: C, 76,18; H, 4,16; N, 4,44, Encontrado: C, 75,60; H, 3,94; N, 4,29.
[00269] Dibenzil 2-(1-naftalenil)-6,7-di-fosfato metilenodioxiquinolin-4-il (152). Uma suspensão de 151 (1,20 g, 3,81 mmol) em MeOH anidro (10 mL) foi agitada a 25°C durante 24 h. Os precipitados foram coletados e purificados por cromatografia de coluna de sílica gel eluída com n-hexano e EtOAc para dar 152. Óleo de laranja; Rendimento: 63,7%; ESI-MS (modo Positivo): m/z 576 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5,21 (4H, dd, J = 8,30, 8,15 Hz), 6,17 (2H, s), 7,23 (1H, s), 7,28-7,37 (9H, m), 7,40-7,60 (7H, m), 7,95 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,20 Hz).
[00270] 2-(1-naftalenil)-6,7-metilenodioxiquinolin-4-il diidrogeno fosfato (153). Uma suspensão de 152 (894,8 mg, 1,55 mmol) em MeOH anidro (40 mL) foi hidrogenada na presença de 10% Pd/C (456,7 mg) a 25°C durante 15 min. O catalisador e o precipitado foram coletados e dissolvidos em 10% de solução de NaHCO3 e em seguida filtrada. O filtrado foi acidificado com dil aq HCl e o precipitado foi então coletado e lavado com acetona para dar 153. Sólido amarelo, rendimento: 94,1%; ESI-MS (modo Negativo): m/z 394 [M-H]-; 1H-NMR (D2O + NaOD, 500 MHz): δ 6,13 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,50 (1H, ddd, J = 8,23, 7,33, 1,20 Hz), 7,55-7,58 (2H, m), 7,62-7,70 (3H, m), 7,98 (1H, d, J =8,53 Hz), 8,02 (1H, d, J =8,96 Hz); 13C- NMR (D2O + NaOD, 125 MHz): δ 98,65, 102,15, 103,54, 109,80, 110,00, 118,35, 125,66, 126,37, 126,84, 127,40, 128,34, 128,97, 130,89, 133,50, 138,15, 146,58, 147,34, 151,27, 158,15, 158,23.
[00271] N-(6-Acetil-1,3-benzodioxol-5-il)-1-benzofuran-3-carboxamida (155). Em soluções de 154 (5,0 mmol) em 200 mL de tolueno seco, adicionada trietilamina (4 mL) e 2-amino-4,5-metilenodioxi-acetofenona (148) (5 mmol). As misturas foram agitadas a 20 ± 2°C durante 24 horas e em seguida evaporada. Os resíduos foram lavados com acetona e EtOH e em seguida recristalizado de acetona ou EtOH para formar 155. Obtido como um sólido amarelo pálido; mp 144-145°C; ESI-MS (modo Positivo): m/z 324 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,63 (3H, s), 6,19 (2H, s),7,41-7,50 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J = 1,6, 6,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,71 (1H, s), 12,63 (1H, s); IR (KBr): 1635, 1677 (C=O) cm-1.
[00272] 2-(3-Benzo [b] furil)-6,7-di-metilenodioxiquinolin-4-ona (156). A uma suspensão de 155 (2,95 mmol) em álcool t-butil (100 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (1,66 g, 14,7 mmol). A mistura foi submetida a refluxo sob atmosfera de árgon durante 12 h, resfriada, e vertida em uma solução a 10% de cloreto de amônio (100 mL). O precipitado sólido foi coletado e lavado com EtOH. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel silica, CH2Cl2: EtOH 16:01-10:01). Obtido como um sólido amarelo pálido de 155; rendimento 17%; mp >315°C; ESI-MS (modo Positivo): m/z 306 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,12 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,36-7,45 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, s), 8,52 (1H, s); IR (KBr): 1626 (C=O) cm-1; Anal, calculada para C18H11NO4: C, 70,82; H, 3,63; N, 4,59, Encontrado: C, 70,52; H, 3,95; N, 4,21.
[00273] Dibenzil 2-(3-benzo [b] furil)-6,7-di-metilenodioxiquinolin-4-il Fosfato (157). A uma solução agitada de 151 (0,04 g, 0,13 mmol) em tetra-hidrofurano seco (40 mL) foi adicionado NaH 60% em óleo mineral (48,0 mg, 2,0 mmol) a 0 ± 1°C. Após a mistura foi agitada durante 1 h, tetrabenzil pirofosfato (139,8 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 60 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com tetrahidrofurano. O filtrado foi concentrado sob vácuo em uma temperatura inferior a 30°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, n-hexano/EtOAc) para dar 157. Obtido como um sólido branco de 156; rendimento: 86,8%; ESI-MS (Modo positivo): m/z 566 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5,24 (4H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 6,15 (2H, s), 7,16 (1H, s), 7,34-7,42 (12H, m), 7,45 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,59 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 7,5 Hz); 13C-NMR (D2O + NaOD, 125 MHz): δ70,67, 70,63, 97,30, 100,00, 101,87, 105,93, 106,72, 111,48, 116,94, 121,76, 122,62, 123,51, 124,82, 125,66, 128,20, 128,72, 128,96, 134,98, 144,59, 147,92, 148,43, 150,97, 151,43, 153,47, 156,06.
[00274] 2-(3-Benzo [b] furil)-6,7-di-metilenodioxiquinolin-4-il diidrogenofosfato (158). Uma suspensão de 157 (80,1 mg, 0,14 mmol) em MeOH anidro (40 mL) foi hidrogenada na presença de 10% Pd/C (40,0 mg)a 25°C durante 15 min. O catalisador e o precipitado foram coletados e dissolvidos em 10% de solução de NaHCO3 e em seguida filtrados. O filtrado foi acidificado com dil aq HCI e o precipitado foi então coletado e lavado com acetona para fornecer 158. Obtido como um sólido branco, rendimento: 46,3%;ESI-MS (Modo positivo): m/z 386 [M+H]+, 408 [M+Na]+; ESI-MS (Modo negativo): m/z 384 [M-H]-; 1H-NMR (D2O + NaOD, 500 MHz): δ 6,12 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,42 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,63 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,78 (1H, s), 8,29 (1H, d, J =7,0 Hz), 8,40 (1H, s).
[00275] MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio brometo) ensaios. Células HL-60, HCT-116, A549, Hep 3B, KB, KB-VIN e DU145 foram tratadas com os compostos testados para os períodos indicados. Após o tratamento, as células foram lavadas uma vez com PBS e incubadas com MTT (Sigma, St. Louis, MO, USA), durante 2 h. O precipitado de formazano foi dissolvido em 150 μL de DMSO, e a absorvância foi medida com um leitor de ELISA a 570 nm.
[00276] A Tabela 5 mostra IC50 (μM) Valores de Teste de Citotoxicidade In vitro de 151 e 156. Tabela 5 * Não testado
[00277] O composto 159 foi obtido em um fosfato (169), seguindo o método sintético no Esquema 13. Como ilustrado, 3-(benziloxi)-5-metoxibenzoil cloreto (163), obtida de 159 com etapa a-d foi reagido com 2-amino-4,5-metilenodioxi acetofenona (148) em THF/trietilamina, para dar N-(6-acetilbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il)-3-(benziloxi)- 5-metoxi-benzamida (164). O composto 164 foi depois submetida a refluxo em NaOH/1,4-dioxano para fornecer 165. Subsequentemente, seguindo as etapas g-j, composto alvo 169 foi produzido como um sólido branco. Reagents and conditions: (a) benzyl bromide, K2CO3, acetone; (b) iodomethane, K2CO3, acetone; (c) NaOH, H2O, ethanol; (d) thionyl chloride, dimethyl formamide, toluene;(e) THF/triethylamine, 22-25 °C; (f) NaOH, 1,4-dioxane, reflux; (g) H2, Pd/C, MeOH;(h) tetrabenzyl pyrophosphate, NaH/THF; (i) MeOH, 48hrs; (j) H2, Pd/C, MeOH Esquema 13
[00278] Procedimentos Gerais Experimentais. Todos os reagentes e solventes foram obtidos comercialmente e usados sem purificação adicional. As reações foram monitorizadas por cromatografia em camada fina, usando placas Merck com indicador fluorescente (TLC gel silica 60 F254). O adsorvente a seguir foi usado para a cromatografia de coluna: gel silica 60 (Merck, tamanho de partícula 0,063-0,200 mm). Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho de ponto de fusão Yanaco MP-500D e não foram corrigidos. Os espectros foram registrados em Shimadzu IRPrestige-21 espectrofotómetros como péletes KBr. Os espectros NMR foram obtidos em um espectrômetro DPX-200 Bruker Avance FT-RMN em CDCl3 ou DMSO. As seguintes abreviaturas são usadas: s, singuleto, d, dupleto, t, tripleto, q, quarteto; dd, duplo dupleto e m, multipleto. Espectros EI-MS foram medidos com um instrumento HP 5995 GC-MS. Espectros ESI-MS foram medidos com um espectrômetro de massa Finnigan LCQ ion-traP (TSQ Quantum, Thermo Finnigan Corporation, San Jose, CA). As análises elementares (C, H, e N) foram realizadas em um Perkin-Elmer 2400 Série II CHNS/O analisador, e os resultados estavam dentro de ± 0,4% dos valores calculados.
[00279] Uma mistura de 8,40 g (0,05 mmol) metil 3,5-diidroxibenzoato (159) e 7,60 g (0,055 mmol) de carbonato de potássio em 250 mL de acetona foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, 8,55 g (0,05 mmol) de brometo de benzil dissolvidos em 100 ml de acetona foram adicionados. A suspensão foi refluxada durante 24 h. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2Cl2/EtOAc =9/1) para dar 160.
[00280] Obtido como um sólido branco de metil 3,5-diidroxibenzoato (159), rendimento 34%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3,92 (3H, s), 5,05 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 2,35, 2,20 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27-7,28 (2H, m), 7,34-7,45 (5H, m); 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 52,34, 70,27, 107,44, 108,08, 109,48, 127,53 (2C), 128,11, 128,60 (2C), 131,99, 136,41, 137,45, 156,80, 160,00.
[00281] Uma suspensão de 4,0 g (0,0165 mmol) metil 3-(benziloxi)-5- hidroxibenzoato (160), 6,84 g de carbonato de potássio (0,0495 mmol), e 11,71 g de iodometano (0,0825 mmol) em 200 mL de acetona foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Após a mistura ter sido filtrada e evaporada, o resíduo foi lavado com água. O metil de 3-(benziloxi)-5-metoxibenzoato (161) foi obtido como um sólido branco.
[00282] Obtido como um sólido branco de metil de 3-(benziloxi)-5- hidroxibenzoato (160), rendimento 85%; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ3,83 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,74 (1H, t, J = 2,45 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,45, 1,22 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 2,45, 1,22 Hz), 7,34-7,48 (5H, m); 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 52,22, 55,55, 70,24, 106,53, 107,47, 107,98, 127,54, 128,09, 128,59, 131,99, 136,44, 159,75, 160,61.
[00283] 4,45 g (0,0174 mmol) metil de 3-(benziloxi)-5-metoxibenzoato (161) foi suspenso em 120 mL de etanol a 95% e água 5mL. Uma quantidade de 2,00 g (0,05 mmol) hidróxido de sódio foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h. Após a mistura ter sido evaporada, o resíduo foi temperado com 150 mL de água. A solução foi neutralizada com dil aq HCI e, em seguida, o precipitado foi coletado e lavado com água e acetona para fornecer 162.
[00284] Obtido como um sólido branco de metil de 3-(benziloxi)-5- metoxibenzoato (161), produz 90 %; 1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,81 (3H, s), 5,09 (2H, s), 6,74 (1H, t, J = 2,45 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,45, 1,35 Hz), 7,20 - 7,46 (6H, m); 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 55,89, 69,94, 106,19, 107,57, 108,17, 128,12, 128,33, 128,90, 133,34, 137,22, 138,78, 159,88, 160,80, 167,36, 176,99.
[00285] Ácido 3-(benziloxi)-5-metoxibenzóico (162) (2,57 g, 0,01 mmol) e cloreto de tionilo (4,80 g, 0,04 mmol) foram suspensos em 200 mL de tolueno seco. A mistura de reação foi agitada durante 30 min e em seguida a dimetil formamida (3 gotas) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 24 horas e em seguida evaporada até à secura. O resíduo foi diretamente usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00286] Em soluções de 163 (2,77 g, 0,01 mmol) em 200 mL de tetrahidrofurano seco foram adicionados trietilamina (10 mL) e 2-amino-4,5- metilenodioxi acetofenona (148) (1,79 g, 0,01 mmol). As misturas foram agitadas em temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2Cl2/EtOAc =3/1) para dar 164.
[00287] Obtido como um sólido branco acinzentado, de 3-(benziloxi)-5-metoxi- benzoil cloreto (163) e 2-amino-4,5-metilenodioxi acetofenona (148), produz 75%;ESI- MS (Modo positivo): m/z 442 [M+Na]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ2,64 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,19 (2H, s), 6,87 (1H,s), 7,09 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,43 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,43 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,43 Hz), 7,68 (1H, s), 8,34 (1H, s), 13,06 (1H, s); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ 29,32, 55,99, 70,12, 98,96, 100,77, 102,91, 105,03, 105,67, 106,45, 111,25, 116,53, 128,28, 128,30, 128,95, 136,90, 137,05, 138,27, 143,11, 152,68, 160,28, 161,20, 164,99, 200,00.
[00288] Em uma suspensão de 164 (3,33 g, 0,0079 mmol) em 200 mL de 1,4- dioxano foi adicionado hidróxido de sódio (2,50 g, 0,0635 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 24 h. Após a mistura de reação ter sido evaporada, 100 ml de solução de cloreto de amônio a 10% foi adicionado. A mistura foi agitada durante 12 h, e, em seguida, o precipitado foi coletado e lavado com água e acetona.
[00289] Obtido como um sólido branco acinzentado, produz 75%; mp 235- 238OC; ESI-MS (Modo positivo): m/z 402 [M+H]+; ESI-MS (Modo negativo): m/z 400 [M-H]-; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3,85 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,16 (2H, s), 6,31 (1H, s, br), 6,79 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,36 -7,50 (6H, m), 11,50 (1H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ 56,04, 70,10, 97,72, 101,76, 102,40, 103,14, 105,95, 106,60, 107,15, 110,00, 120,46, 128,25, 128,42, 128,96, 137,27, 137,82, 145,66, 151,57, 160,31, 161,23, 175,40.
[00290] Uma suspensão de 0,5 g (1,245 mmol) de 165 e 0,25 g de paládio (10% em peso sobre carvão ativado) em 60 mL de metanol foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de gás de hidrogênio durante 24 h. O precipitado foi coletado e dissolvido em solução de NaOH a 10% e, em seguida, filtrado. O filtrado foi acidificado com dil aq HCI e o precipitado foi então coletado e lavado com acetona e água para fornecer 166.
[00291] Obtido como um sólido branco, rendimento: 77%; mp > 300°C; ESIMS (Modo positivo): m/z 310 [M-H]-; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3,80 (3H, s), 6,16 (2H, s), 6,24 (1H, s, br), 6,52 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,22 (1H,s), 7,40 (1H,s), 9,91 (1H, s), 11,56 (1H, s, br); 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): δ 55,77, 97,83, 101,52, 102,39, 103,29, 104,31, 106,74, 107,17, 120,79, 136,78, 137,77, 145,69, 149,27, 151,57, 159,38, 161,24, 175,93.
[00292] Uma suspensão de 203,9 mg (0,65 mmol) de 166, 131,0 mg de NaH 60% em óleo mineral e 705,4 mg (1,31 mmol) de pirofosfato de tetrabenzil em 20 mL de tetrahidrofurano seco. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com tetrahidrofurano. O filtrado foi concentrado sob vácuo a uma temperatura inferior a 30°C.
[00293] Obtido como um óleo amarelo, rendimento: 85%; ESI-MS (Modo positivo): m/z 832 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 3,77 (3H, s), 5,12 (4H, d, J = 8,31 Hz), 5,17 (4H, d, J = 9,54 Hz), 6,09 (2H, s), 6,78 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,27-7,40 (22H, m), 7,52 (1H, d, J = 0,98 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 55,64, 70,01, 70,12, 70,53, 70,65, 97,16, 101,90, 106,07, 106,62, 110,04, 111,41, 111,52, 117,39, 117,53, 128,09, 128,14, 128,59, 128,67, 128,90, 134,91, 135,02, 135,38, 135,52, 141,49, 151,49, 151,64, 151,78, 153,74, 153,87, 154,86, 160,82.
[00294] Uma suspensão de 0,92 g (1,11 mmol) de 167 em 100 mL de metanol foi agitada a 25°C durante 48 h. Os precipitados foram coletados e purificados por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc) para dar 168.
[00295] Obtido como um sólido branco, rendimento: 45%;ESI-MS (Modo positivo): m/z 572 [M+H]+, 594[M+Na]+; ESI-MS (Modo negativo m/z 570 [M-H]-; 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 3,64 (3H, s), 5,07 (4H, d, J = 9,20 Hz), 5,99 (2H, s), 6,37 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,27-7,29 (22H, m), 7,59 (1H, s); 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 55,57, 70,39, 70,43, 97,35, 101,83, 102,25, 107,57, 107,76, 107,82, 109,93, 110,00, 110,80, 110,90, 121,03, 128,09, 128,66, 128,87, 134,98, 134,02, 145,92, 148,07, 151,35, 151,40, 151,91, 160,90, 177,41.
[00296] Uma suspensão de 38,9 mg (0,068 mmol) de 168 e 20 mg de paládio (10% em peso sobre carvão ativado) em 20 mL de metanol anidro foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera gasosa de hidrogênio durante 15 min. O precipitado foi coletado e dissolvido em 10% de solução de NaHCO3 e em seguida filtrado. O filtrado foi acidificado com dil aq HCI e o precipitado foi então coletado e lavado com acetona para fornecer 169.
[00297] Obtido como um sólido branco, rendimento: 80%;ESI-MS (Modo negativo): m/z 390 [M-H]-; 1H NMR (D2O + NaOD, 500 MHz): δ 3,88 (3H, s), 6,01 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,44 (1H, s); 13C-NMR (D2O + NaOD, 125 MHz): δ 55,74, 99,41, 101,53, 103,57, 105,41, 106,64, 107,14, 112,32, 120,87, 142,31, 145,41, 147,13, 150,33, 155,24, 157,79, 159,78, 172,61.
[00298] MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio brometo) ensaios. Células HL-60, Hep 3B, H460, A498, COLO205 e Detroit 551 foram tratadas com os compostos testados para os períodos indicados. Após o tratamento, as células foram lavadas uma vez com PBS e incubadas com MTT (Sigma, St. Louis, MO, USA), durante 2 h. O precipitado de formazano foi dissolvido em 150 μL de DMSO, e a absorvância foi medida com um leitor de ELISA a 570 nm. Resultados A Tabela 6 mostra IC50 (μM) Valores de Teste de Citotoxicidade In vitro de 166. Tabela 6 Compostos representativos da presente invenção são mostrados na Tabela 7 abaixo. Tabela 7
[00299] A descrição anterior das modalidades exemplificativas da invenção foi apresentada para propósito de ilustração e descrição e não pretende ser exaustiva ou a limitar a invenção às formas precisas reveladas. As modalidades e exemplos foram escolhidos e descritos de modo a explicar os princípios da invenção e a sua aplicação prática, de modo a permitir que outros versados na técnica para utilizar a invenção e várias modalidades e com várias modificações como são adequados para o uso particular contemplado. Por conseguinte, o escopo da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas em vez da descrição anterior e das modalidades exemplares descritas aqui.
Claims (10)
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula I: Fórmula I , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R é hidrogênio, PO(OH)2, P(=O)(O-(C1-C18)alquilenofenil))2, P(=O)(OH)(OM) ou P(=O)(OM)2; W é 2-halofenil, 3-halofenil ou 4-halofenil; R5 é (C1-C18)alcoxi, hidroxil ou OR8; R6 é hidroxil ou (C1-C18)alcoxi; R7 é hidrogênio; R8 é PO(OH)2, P(=O)(O-(C1-C18)alquilenofenil)2, P(=O)(OH)(OM) ou P(=O)(OM)2, e M é um íon metálico monovalente ou divalente ou um íon alquilamônio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R é hidrogênio, PO(OH)2, P(=O)(O-benzil)2, P(=O)(OH)(OM) ou P(=O)(OM)2; W é 2-fluorofenil, 3-fluorofenil ou 4-fluorofenil; R5 é metoxi, hidroxil ou OR8; R6 é hidroxil ou metoxi; R7 é hidrogênio; R8 é PO(OH)2, P(=O)(O-benzil)2, P(=O)(OH)(OM) ou P(=O)(OM)2, e M é um íon de sódio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre o grupo que consiste em: 2-(2-fluorofenil)-5,6-dimetoxiquinolin-4-ona, 2-(3-fluorofenil)-5,6-dimetoxiquinolin-4-ona, 2-(4-fluorofenil)-5,6-dimetoxiquinolin-4-ona, 2-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona, 2-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona, 2-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-ona, 2-(2-fluorofenil)-5,6-diidroxiquinolin-4-ona, 2-(3-fluorofenil)-5,6-diidroxiquinolin-4-ona, 2-(4-fluorofenil)-5,6-diidroxiquinolin-4-ona, 2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolin-4,5-diil bis(dibenzil fosfato), 2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolin-4,5-diil bis(diidrogênio fosfato), 2-(3-fluorofenil)-6-metoxiquinolin-4,5-diil bis(disódio fosfato), Dibenzil 2-(3-fluorofenil)-6-metoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5-il fosfato, 2-(3-fluorofenil)-6-metoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5-il diidrogênio fosfato, ou Sódio 2-(3-fluorofenil)-6-metoxi-4-oxo-1,4-diidroquinolin-5-il fosfato.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R é hidrogênio; W é 2-fluorofenil, 3-fluorofenil ou 4-fluorofenil; R5 e R6 são metilenodioxi; e R7 é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado dentre o grupo que consiste em: 2-(2-fluorofenil)-5,6-metilenodioxiquinolin-4-ona, 2-(3-fluorofenil)-5,6-metilenodioxiquinolin-4-ona, e 2-(4-fluorofenil)-5,6-metilenodioxiquinolin-4-ona.
9. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceutica- mente aceitável, para uso no tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
10. Composição para uso no tratamento de câncer, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer de ovários, leucemia, linfoma, câncer pancreático, câncer de pele, tumor cerebral, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de esôfago, câncer gástrico, cânceres de cabeça e pescoço, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de tireoide, câncer ósseo e sarcoma de tecido mole.
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