PT1339663E - Derivados de naftaleno - Google Patents

Derivados de naftaleno Download PDF

Info

Publication number
PT1339663E
PT1339663E PT01995657T PT01995657T PT1339663E PT 1339663 E PT1339663 E PT 1339663E PT 01995657 T PT01995657 T PT 01995657T PT 01995657 T PT01995657 T PT 01995657T PT 1339663 E PT1339663 E PT 1339663E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
naphth
mmol
naphthyl
pentyloxy
ethoxy
Prior art date
Application number
PT01995657T
Other languages
English (en)
Inventor
C T Brain
A J Culshaw
E K Dziadulewicz
Ulrich Schopfer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1339663E publication Critical patent/PT1339663E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/94—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3229—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

ΡΕ1339663 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE NAFTALENO" A presente invenção relaciona-se com novos derivados de naftaleno e com composições farmacêuticas que os incluam.
Mais particularmente, a presente invenção rela-ciona-se com um composto de fórmula
(D. em que X, R1, R2 e R3 são como definido abaixo, na secção intitulada "Reivindicações", sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.
Os compostos da invenção existem na forma livre ou de sal, e.g., sal de adição de ácido. A invenção deve ser entendida como incluindo os compostos de fórmula I na forma livre, assim como sob a forma de sal, e.g., como sal trifluoroacetato ou cloridrato. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para utilização de acordo com a invenção incluem, em particular, o sal cloridrato. Os 2 ΡΕ1339663 sais de adiçao de ácido podem ser produzidos, de forma conhecida, a partir de bases livres e vice-versa.
Os compostos da invenção e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos como "agentes da invenção", exibem propriedades farmacológicas apreciáveis quando testadas ín vitro e em animais e são, consequentemente, úteis como farmacêuticos.
Os agentes da invenção exibem, em particular, actividade de ligação ao receptor canabinóide (CB) . Mais particularmente, os agentes da invenção são activos no receptor CBi humano. A interacção dos agentes da invenção com o receptor canabinóide pode ser demosntrada pela sua capacidade para deslocar, e.g., [3H]CP55940 dos receptores canabinóides humanos expressos em, e.g., células pEAK, como, e.g., demonstrado de acordo com o método de teste que se segue.
Teste I: Ensaio de ligação ao receptor CB1 A mistura de ensaio inclui 75 μ]1ι de suspensão de membranas [membranas de células pEAK transfectadas receptores CB1 humanos, de Receptor Biology, Beltsville, MD, 133 μρ/πΛ em tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl, 2,5 mM de EDTA, 5 mM de MgCl2 e 5 mg/mL de BSA; pH 7,4, aprox. 10 μρ/ρορο)] , 25 μμ de pérolas WGA-YS [pérolas de silicato de itrio revestidas com aglutinina de gérmen de trigo, Amersham (40 mg/mL, 1 mg/poço)], 50 μΕ de composto de teste 3 ΡΕ1339663 a 4% em DMSO e 50 μύ de radioligando {[3H]CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear; concentração final 0,125 nM em tampão de ensaio}. Misturam-se todos os componentes, agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas e mede-se num Topcount. A ligação não saturável é medida em presença de 10 μΜ de (R)-(+)-[2,3-di-hidro-5-metil-3-[(4-morfoli-nil)metil]pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il](1-naftil)-metanona (Tocris).
Os valores de Ki para os agentes da invenção situam-se no intervalo entre 1 nM e 100 μΜ, preferencialmente, entre 10 nM e 2 μΜ. Os valores de IC50 foram calculados com ORIGIN, utilizando um acerto logístico. Calcularam-se os valores de Ki a partir dos valores de IC50, utilizando a equação de Cheng-Prussof (Ki=IC5o/(1+([L]Kd) ) , em que [L] é a concentração de ligando.
Os agentes da invenção são particularmente úteis no tratamento ou prevenção da dor crónica, especialmente inflamatória, e.g., inflamatória crónica, dor, doenças inflamatórias, por exemplo, doença inflamatória das vias respiratórias, e.g., COPD, ou asma, rinite, doença inflamatória do intestino, cistite, e.g., cistite intersticial, uveíte ou artrite reumatóide. A actividade, especificamente como agentes analgésicos, pode ser confirmada de acordo com métodos padrão de teste, e.g., como descrito no teste que se segue. 4 ΡΕ1339663
Teste II: Modelo de dor neuropática
Examina-se a hiperalgesia no modelo de dor neuropática induzida por amarração parcial do nervo ciático, como descrito por Seltzer et ai. (1990). Em resumo, anestesiam-se ratos Wistar (120-140g), expõem-se o nervo ciático a meio da coxa, através de uma pequena incisão e ata-se firmementel/3 a 1/2 da espessura do nervo com sutura de seda 7.0. Fecha-se o ferimento com uma sutura muscular simples e grampos cutâneos e polvilha-se com o antibiótico Aureomicina em pó. Deixam-se os animais recuperar e utilizam-se 12-15 dias depois da cirurgia. A hiperalgesia mecânica é avaliada medindo o limiar de retirada da pata a uma pressão de estímulo sobre a superfície dorsal da pata, utilizando um analgesímetro (Ugo-Basile, Milão) com um cut-off de 250 g. Os limiares de retirada são medidos tanto na pata ipsilateral (atada) como na contralateral (não atada), antes (pré-dosagem) e até 6 h após administração do fármaco ou de veículo. Os dados são expressos como limiar de retirada (g) e a percentagem de reversão de hiperalgesia é calculada de acordo com a fórmula seguinte: limiar ipsilateral pós-dosagem - limiar ipsilateral pré-dosagem % de reversão--x 100 limiar contralateral pré-dosagem - limiar ipsilateral pré-dosagem A potência é expressa como o valor da D50, i.e., a dose de composto necessária par produzir 50% de reversão da hiperalgesia. 5 ΡΕ1339663
Os valores da D50 para os agentes da invenção, situam-se entre 0,1 mg/kg e 100 mg/kg.
Os agentes da invenção são, assim, úteis com agonistas do receptor canabinóide, e.g., para o tratamento de dor de génese diversa ou etiologia, e como agentes anti-inflamatórios e/ou anti-edémicos, para o tratamento de reacções, doenças ou condições inflamatórias, assim como para o tratamento de dor inflamatória, para o tratamento de hiperalgesia e, em particular, para o tratamento de dor crónica grave. São, por exemplo, úteis para o tratamento de dor, inflamação e/ou edema consequente de trauma, e.g., associado a queimaduras, entorses, fracturas e outras do mesmo tipo, subsequente a intervenção cirúrgica, e.g., como analgésicos pos-operatórios, assim como para o tratamento de dor inflamatória de génese diversa, e.g., para tratamento de dor óssea e articular (osteoartrite), doença reumática, teno-sinovite, gota, dor oncológica, dor miofascial (lesões musculares, fibromialgia), dor neuropática crónica, e.g., neuropatia diabética, dor do membro fantasma e dor perioperatória (cirurgia geral, cirurgia ginecológica). São ainda adequados como analgésicos para o tratamento de dor associada com, e.g., angina, menstruação ou cancro. Como agentes anti-inflamatórios/anti-edematosos, são ainda úteis, e.g., para tratamento de distúrbios inflamatórios da pele, por exemplo, psoriase e eczema.
Os agentes da invenção também são úteis como 6 ΡΕ1339663 relaxantes do músculo liso, e.g., para tratamento de espasmos do tracto gastrointestinal ou útero, glaucoma, pressão intra-ocular, doença de Crohn, colite ulcerosa, pancreatite ou espasticidade muscular e tremor em, e.g., esclerose múltipla.
Na literatura, e.g., na US-5 939 429, é descrita a utilização de ligandos dos receptores canabinóides no tratamento de condições cardiovasculares.
Para as indicações acima, a dosagem apropriada dos agentes da invenção, obviamente, variará, dependendo, por exemplo, do hóspede, do modo de administração e da natureza e gravidade da condição a ser tratada, assim como da potência relativa do agente da invenção particular empregue. Por exemplo, a quantidade de agente activo requerida pode ser determinada com base em técnicas in vitro e in vivo conhecidas, determinando durante quanto tempo uma concentração de um agente activo particular permanece no plasma sanguíneo com um nível aceitável para um efeito terapêutico. No geral, são indicados resultados satisfatórios em animais obtidos com dosagens diárias entre cerca de 0,01 e cerca de 20,0 mg/kg, p.o. Nos seres humanos são indicadas dosagens diárias no intervalo entre cerca de 0,7 a cerca de 1400 mg/dia p.o., e.g., entre cerca de 50 a 200 mg (para um homem de 70 kg), convenientemente administrada de uma só vez ou em doses divididas, até 4x por dia ou numa forma de libertação prolongada. Assim, as formas de dosagem oral adequadamente incluem entre cerca de 1,75 ou 7 ΡΕ1339663 2,0 a cerca de 700 ou 1400 mg de um agente da invenção em mistura com um diluente ou veiculo adequado, farmaceuti-camente aceitável. Os agentes da invenção pode, alternativamente, ser administrados, e.g., topicamente, na forma de um creme, gel ou outro do mesmo tipo, por exemplo, para o tratamento de condições da pele, como anteriormente descrito, ou por inalação, e.g., sob a forma de pó seco, por exemplo, para tratamento de asma. Exemplos de composições compreendendo um agente da invenção incluem, e.g., uma dispersão sólida, uma solução aquosa, e.g., contendo um agente solubilizante, uma microemulsão e uma suspensão de, e.g., um sal cloridrato de um composto de fórmula I, no intervalo entre 0,1 e 1%, e.g., 0,5%. A composição pode ser tamponada até um pH no intervalo de 3,5 a 9,5, e.g., pH 4,5, por meio de um tampão adequado.
Os agentes da invenção também são úteis como quimicos para investigação.
Os agentes da invenção podem ser administrados in vivo sós ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes para o tratamento de doenças e condições em que a activação do receptor CBi tenha um papel ou esteja implicada, incluindo inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2), tais como inibidores específicos da COX-2 (e.g., cele-coxib e rofecoxib) e fármacos anti-inflamatórios não este-roidais (NSAID) (e.g., ácido acetilsalicilico, derivados de ácido propiónico), antagonistas do receptor vaniloide, antidepressivos tricíclicos (e.g., Anafranil®, Asendin®, 8 ΡΕ1339663
Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pame-lor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vi-vactil®, Tofranil-PM®), anticonvulsionantes (e.g., gabapen-tina), e agonistas do GABAb (e.g., L-baclofeno).
As composições farmacêuticas para administração separada dos componentes da combinação e para administração de uma combinação fixa, i.e., numa única composição galé-nica compreendendo pelo menos dois componentes combinados, de acordo com a invenção, pode ser preparado de forma conhecida per se e são as adequadas para administração entérica, tal como oral ou rectal, e para administração parenteral a mamíferos, incluindo o ser humano, compre- endendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um componente farmacologicamente activo da combinação, com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente para aplicação entérica ou parenteral.
As novas composições farmacêuticas contêm, por exemplo, entre cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, preferencialmente desde cerca de 20% a cerca de 60%, de ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a combinação de terapia para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e, adicionalmente, ampolas. Se não for indicado de outro modo, estas são preparadas de forma conhecida per se, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com 9 ΡΕ1339663 açúcar, dissolução ou liofilização. Será tomado em consideração que o teor unitário de um dos componentes de uma combinação contido numa dose individual de cada uma das formas de dosagem, não necessita de, por si só, constituir uma quantidade eficaz, dado que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos componentes da combinação pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como combinação fixa. Por exemplo, o método de retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa pode compreender (i) a administração do componente (a) da combinação, sob forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável e (ii) a administração do componente (b) da combinação, sob forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes no seu conjunto, preferencialmente em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g., em doses diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os componentes individuais da combinação podem ser administrados separadamente, em ocasiões diferentes, no decurso da terapia, ou concorrentemente, em formas de combinação divididas ou unitárias. Adicionalmente, o termo administração também engloba a utilização de um pró-fármaco de um dos componentes da combinação, que seja convertido in vivo no próprio componente. 10 ΡΕ1339663 A dosagem eficaz de cada um dos componentes da combinação empregues pode variar, dependendo do composto particular ou da composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da condição a ser tratada e da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem é seleccionado de acordo com uma variedade de factores, incluindo a via de administração, e as funções hepática e renal do paciente. Um médico, clinico ou veterinário, com os conhecimentos vulgares, pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do ingrediente activo isolado necessária para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima correspondendo a conseguir-se uma concentração dos ingredientes activos no intervalo em que são eficazes sem toxicidade, requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos nos locais alvo. Em geral, é indicado que se conseguem resultados satisfatórios em animais com dosagens diárias entre cerca de 0,01 e cerca de 20,0 mg/kg, p.o. Em seres humanos, indica-se uma dosagem diária no intervalo entre cerca de 0,7 a cerca de 1400 mg/dia, p.o., e.g.r desde cerca de 50 a 200 mg (homem com 70 kg), convenientemente administrada uma única vez ou em doses divididas, até 4x por dia, ou em forma de libertação controlada. Assim, as formas de dosagem oral compreendem entre cerca de 1,75 ou 2,0 a cerca de 700 ou 1400 mg.
De acordo com o antecedente, a presente invenção também se relaciona com: 11 ΡΕ1339663 (1) Um agente da invenção para utilização como um agonista do receptor canabinóide, para utilização, por exemplo, em qualquer uma das indicações particulares aqui anteriormente descritas; (2) Uma composição farmacêutica compreendendo um agente da invenção como ingrediente activo, conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, podendo esta composição ser manufacturada de forma convencional; (3) Composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação do receptor canabinóide tenha um papel ou esteja implicada, compreendendo uma agente da invenção e um veiculo; (4) Utilização de um agente da invenção para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação do receptor canabinóide tenha um papel ou esteja implicada; (5) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da invenção e de uma segunda substância farmacológica, sendo a segunda substância farmacológica, por exemplo, para utilização em qualquer uma das indicações particulares aqui anteriormente indicadas. 12 ΡΕ1339663 0 composto de fórmula I preferido para utilização de acordo com a invenção é o do Exemplo 1. Este composto é um potente agonista do CB, em particular agonista CB in vitro (Ki = 0,015 ± 0, 004 μΜ) . O valor da D50 no modelo de dor neuropática do teste II, para o composto do exemplo 1 é de 0,18 mg/kg p.o.
Abreviaturas utilizadas nos exemplos:
BINAP DCM DIAD DIEA DMAP DMF DMSO 2,1'-Bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftilo
Diclorometano
Azocarboxilato de di-isopropilo N,N-Di-isopropiletilamina 4-Dimetilaminopiridina Dimetilformamida Sulfóxido de dimetilo DPEphos DPPA Difenilfosforil azida MCPBA Ácido m-cloroperbenzóico MS 4A Crivo molecular 4Â
PdCl2dppf.CH2C12 Complexo 1,1'-bis(difenilfosfo lino)ferroceno-dicloro-paládio(II) diclorometano Pd2dba3 Tris(dibenzilidenoacetona) di paládio(0)
Pd(PPh3) 4 Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) THF Tetra-hidrofurano
t-BuOK terc-Butóxido de potássio 13 ΡΕ1339663
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção.
Exemplo 1: Preparação de naftalen-l-il(4-pen-tiloxi-naftalen-l-il)-metanona (a) Dissolveram-se, à temperatura ambiente, 20 g de 1-naftol, 21,2 mL de Net3 e 1,7 g de 4-dimetilamino-piridina em 300 mL de cloreto de metileno. Arrefeceu-se a solução até 10°C, adicionou-se, gota a gota ao longo de 15 min. 20,9 mL de cloreto de naftoilo em 100 mL de cloreto de metileno. O processamento convencional deu naftalen-l-il-(naftalenoxi-l-il)-metanona. (b) Adicionaram-se 29,0 g de naftalen-l-il- (naftalenoxi-l-il)-metanona, em porções, a uma suspensão de 14,3 g de cloreto de alumínio em 100 mL tolueno e agitou-se durante 2 h a 140°C. 0 processamento convencional deu naftalen-l-il-(4-hidroxi-naftalen-l-il)-metanona. (c) Agitaram-se, durante 15 min., em refluxo, 11,0 g de naftalen-l-il-(4-hidroxi-naftalen-l-il)-metanona e 6,1 g de carbonato de potássio em 130 mL de acetona. Adicionou-se depois, ao longo de 2 min., uma solução de 6,8 mL de 1-bromopentano em 20 mL de acetona e agitou-se a suspensão durante mais 22 h, em refluxo. 0 processamento convencional e subsequente cromatografia, deu naftalen-1-il(4-pentiloxi-naftalen-l-il)-metanona. 14 ΡΕ1339663
Ponto de fusão: 72-75°C (Propan-2-ol); Tempo de retenção, HPLC (min.): 8,15 [Método do HPLC: coluna
Kingsorb C18 de 3 microns (30 x 4,6 mm). Gradiente de eluição: 10-100% de acetonitrilo em 0,1% de ácido trifluoroacético em água, ao longo de 7 minutos, depois 100% de acetonitrilo durante 3 minutos]. XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9 , 02 (d, 1H) 00 43 (d, 1H) , 8, 25 (d, 1H), 8,01 (d, 1H) , 7,. 59 (d, 1H) , 7, 70 (t, 1H) , 7, 62-7,50 (m, 6H) , 6,68 (d, 1H) , 4 ,19 (t, 2H) t 2,0- 1,94 (m , 2H), 1, 49-1, 44 (m, 2H) , 0, r 99 (t, 3H) • MS m/z (%) : 369,1 (M+H, 100 ); IV (v, cnT1) • 1633 (C=0) .
Nos exemplos que se seguem, prepararam-se com-postos de fórmula I de acordo com a invenção, em que R e —0—(CH2) 4CH3 (Ex. = Exemplo).
Ex. X R1 (naftilo significa naftil-l-ilo) R3 2 -s- naftilo H 3 -S(O)- naftilo H 4 -S(0)2- naftilo H 5 -P(O) (OCH3)- naftilo H 6 -P(O)(OH)- naftilo H 7 -S(0)- 4-metoxifenilo H 8 -S(0)2- 4-metoxifenilo H 9 -S(0)- 4-acetamidofenilo H 10 -S(0)2- 4-acetamidofenilo H 11 -S(0)2- 1,2,3, 4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H 12 -s- 4-acetamidofenilo H 13 -S (0) 2NH- 5,7-dimetil-2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo H 14 -P(0)(OH)- 4-metoxifenilo H ΡΕ1339663 15 (continuação)
Ex. X R1 (naftilo significa naftil-l-ilo) R3 15 -P(0)(OH)- 4-tiometilfenilo H 16 -P(O) (OCH3) - quinolin-8-ilo H 17 -s- 3,4-dimetoxifenilo H 18 -S(O)- 3,4-dimetoxifenilo H 19 -S(0)2- 3,4-dimetoxifenilo H 20 -P (0) (0CH3) - indol-7-ilo H 21 -P(O)(OH)- quinolin-8-ilo H 22 -S(0)2- 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H 23 -P(0)(OH)- indol-7-ilo H 24 -NH- naftilo H 25 -S(0)2NH- naftilo H 26 -N(CH3)- naftilo H 27 -C(0)0- naftilo H 28 -NH- 4-metoxifenilo H 29 —CH(OH)- naftilo H 30 —CH=N— naftilo H 31 -CH=CH- naftilo H 32 -C(0)0- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-ilo H 33 -C(0)0- indan-4-ilo H 34 -CH2NH- naftilo H 35 -C(0)0- 5-cloro-2,13-benzotiadiazol-4-ilo H 36 -C(0)0- lsoquinolin-5-ilo H 37 -C(0)0- quinolin-5-ilo H 38 -C(0)0- quinolin-8-ilo H 39 -NHC(0)NH- naftilo H 40 -NHC(O)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H 41 -NHC(0)- 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H 42 -CH2NH- (5,7-dimetil)-2,1,3-benzotiadiaxol-4-ilo H 43 -ch2nh- 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo H 44 -ch2nh- 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo H 45 —C(NH)- 4-metoxinaftilo H 46 -C(0)0- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-ilo H 47 -CH(OH)- naftilo 3-C(0)0CH3
Preparam-se os exemplos que se seguem de com- 16 ΡΕ1339663 postos de fórmula I, de acordo com a invenção, em que X é C(0) (naftilo significa naftil-l-ilo):
N° . R1 R2 R3 48 naftilo -0- (CH2) 4ch3 8-OH 49 naftilo -0- (CH2) 4ch3 8-0C(0)-naftilo 50 naftilo -0- (CH2) 4ch3 6-N-(CH2CH=CH2)2 51 naftilo -o- (CH2) 4ch3 6-nhch2ch=ch2 52 naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-OC(0)-naftilo 53 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-OC(0)-metilo 54 naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-OH 55 naftilo -o- (CH2) 4ch3 -7-OCH2C (0) 0CH3 56 naftilo -o- (CH2) 4ch3 -7-OCH2C (0) OH 57 naftilo -o- (CH2) 4ch3 6-NH2 58 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-OCH2C (0)NHNHC (0) ch3 59 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7- [0-CH2-(2-metil)-1,3,4-oxadiazol-5-ilo] 60 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-(4-metilpiperazin-l-ilo) 61 naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-(piperazin-l-ilo) 62 naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-NH2 63 naftilo -o- (CH2) 4ch3 6-N(CH3)2 64 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-N (CH3) 2 65 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-ciano 66 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-(lH-tetrazol-5-ilo) 67 naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-OCH3 68 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-(l-metiltetrazol-5-ilo) 69 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-(2-metiltetrazol-5-ilo) 70 naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-C(0)NH2 71 naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-C(0)OH 72 naftilo -o- (CH2) 4ch3 3-C(0)0CH3 73 naftilo -o- (CH2) 4ch3 3-C(0)OH 74 naftilo -o- (CH2) 4ch3 7-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-ilo 75 naftilo -0- (CH2) 4ch3 3-C(0)NHCH2C(0)0H 76 4-fluoronaftilo -o- (CH2) 4ch3 7-OC(0)CH3 77 4-fluoronaftilo -o- (CH2) 4ch3 7-OH 78 4-(1,2,4-triazol-l-il)naftilo -0- (CH2) 4ch3 7-OH 17 ΡΕ1339663
Preparam-se os exemplos que se seguem de compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, em que X é C(0) 3 x x e R e hidrogénio (naftilo significa naftil-1-ilo): N° . R1 R2 79 8-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo -0-(CH2)4CH3 80 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo -0- (ch2) 4ch3 81 naftilo -o- (CH2) 4ch3 82 4-nitro-naft-l-ilo -0- (CH2) 4ch3 83 4-amino-naft-l-ilo -o- (CH2) 4ch3 84 4-dimetilamino-naft-l-ilo -o- (CH2) 4ch3 85 4-metoxi-naft-l-ilo -0- (CH2) 4ch3 86 3-nitro-naft-l-ilo -0- (CH2) 4ch3 87 3-amino-naft-l-ilo -0- (CH2) 4ch3 88 quinolin-4-ilo -o- (CH2) 4ch3 89 quinolin-3-ilo -o- (CH2) 4ch3 90 quinolin-2-ilo -o- (CH2) 4ch3 91 3-(dimetilamino)naftilo -0- (CH2) 4ch3 92 quinolin-8-ilo -o- (CH2) 4ch3 93 isoquinolin-l-ilo -o- (CH2) 4ch3 94 4-fluoronaftilo -0- (CH2) 4ch3 95 4-cianonaftilo -o- (CH2) 4ch3 96 4-(1,2,4-triazol-l-il)-naftilo -0-(ch2)4ch3 97 4-li7-tetrazol-5-il-naftilo -o- (CH2) 4ch3 98 4-(4-hidroxi)butoxi-naftilo -0-(ch2)4ch3 99 4-pentoxi-naftilo -o- (CH2) 4ch3 100 4-(2-morfolin-l-il)etoxinaftilo -0-(ch2)4ch3 101 3-metilsulfonilamin-naftilo -0-(ch2)4ch3 102 4-metilsulfonamido-naftilo -o- (CH2) 4ch3 103 4-(pirazol-l-il)-naftilo -0- (CH2) 4ch3 104 4-(imidazol-l-il)-naftilo -0- (CH2) 4ch3 105 4-carboxinaftilo -0- (CH2) 4ch3 106 4-aminocarbonilnaftilo -0- (CH2) 4ch3 107 4-hidroxinaftilo -o- (CH2) 4ch3 108 4- (C (NH2) =NOH) -naftilo -o- (CH2) 4ch3 ΡΕ1339663 18 (continuação) N° . R1 R2 109 naftilo 2-(morfolin-4-il)-etoxi 110 naftilo -0-(CH2)3CH3 111 naftilo -0-(CH2)2CH3 112 naftilo 2-(piperidin-l-il)-etoxi 113 naftilo 2-(4-metoxifenil)-etoxi 114 naftilo 2-(fenil)-etoxi 115 naftilo 2-(4-nitrofenil)-etoxi 116 naftilo 2-(4-dimetilaminofenil)-etoxi 117 naftilo 2-(aminofenil)-etoxi 118 naftilo 3-(morfolin-4-il)propiloxi 119 naftilo 2-(2-nitrofenil)-etoxi 120 naftilo -NH-(CH2)3CH3 121 naftilo -0-(CH2)4C(0)=CH2CH3 122 naftilo -0-(CH2)3C(0)=CH2CH3 123 naftilo 2-(2-aminofenil)-etoxi 124 naftilo 2-(2-dimetilaminofenil)-etoxi 125 naftilo 3-(piperidin-l-il)propiloxi 126 naftilo -N-[2-(morfolinil-4-il)-et i 1 ] -N- (CH2) 3CH3 127 naftilo -NH-(CH2)4CH3 128 naftilo -0-(CH2)30H 129 naftilo -0-(CH2)50H 130 naftilo -0-(CH2)40H 131 naftilo -o- (CH2) 5ch3 132 naftilo -0- (CH2) 5ch3 133 naftilo -N-(CH3) (CH2)3CH3 134 naftilo -N-(CH3) (CH2)4CH3 135 naftilo -0-(CH2)20CH2CH3 136 naftilo -0-CH2C(0)0CH3 137 naftilo -0-CH2- (2-metil) -oxadiazol-5-ilo ΡΕ1339663 19 (continuação)
N° . R1 R2 138 naftilo -0-CH2- (2-etil) -oxadiazol- 5-ilo 139 naftilo -0-CH2- (2-propil) - oxadiazol-5-ilo 140 naftilo -0-(CH2)3CH(CH3)2 141 naftilo -NHC (0) (CH2)3CH3 142 naftilo 0-CH2CH=CHCH2CH3 (Z) 143 naftilo 0-CH2CH=CHCH2CH3 (E) 144 fenilo -0- (CH2) 3CH3 145 2-hidroxi-3-metoxifenilo -0-(CH2)3CH3 146 2,3dimetoxifenilo -0-(CH2)3CH3 147 4-(butoxi)fenilo H 148 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenilo H 149 4-[3-(hidroxi)propiloxi]fenilo H 150 2-metil-7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 151 7-pentiloxibenzimidazol-4-ilo H 152 7-pentiloxi-benzotriazol-4-ilo H 153 3- (NHC (0) NHOCH3) -4-pentoxifenilo H 154 2-oxo-7-pentoxi-l,3-di-hidro-benzimidazol-4-ilo H 155 2- (NHCH2fenil)-7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 156 2- (NHCH2ciclo-hexil) -7-pentoxi-benzimidazol-4- ilo H 157 2- (NH (CH2) 3N (CH2CH3) 2) -7-pentoxi-benzimidazol-4- ilo H 158 2-(NH(CH2)3CH3)-7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 159 2-(4-metilpiperazin-l-il)-7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 160 2-(NH(CH2)2OH)-7-pentoxi-benzimidazol-4-il H 161 2- (NH (CH2) 20 (CH2) 2OH) -7-pentoxi-benzimidazol-4- ilo H 162 2-oxo-3-metoxi-7-pentoxi-l,3-di-hidro-benzimidazol-4-ilo H 20 ΡΕ1339663
Preparou-se o composto seguinte de fórmula I de acordo com a invenção, em que X é C(O):
R1 R2 R3 163 4-(imidazol-l-il)-naftil-l-ilnaftilo -0-(CH2)4CH3 7-OH
Os compostos foram, em particular, preparados de acordo com as Preparações que se seguem:
Preparação 1: Síntese de Cetonas A preparação foi efectuada de acordo com o exemplo 1 e é apli .cável aos exemplos: 29, \—1 co 109, 110 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123 124, 125, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139 140, 142, 143, 144, 147, 148, 149.
Exemplo 2: Síntese de Sulfitos, Sulfonas e
Sulfóxidos
Aplicável aos Exemplos 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 18, 19. (a) l-Iodo-4-pentiloxi-naftaleno: Tratou-se uma solução de 1-pentiloxi-naftaleno (6,41 g, 29,9 mmol) em acetonitrilo (120 mL) com N-iodosuccinimida (10,1 g, 44,9 mmol) e agitou-se durante 6 h a 82°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, distribuiu-se a mistura reaccional entre KHC03 1 M (185 mL) e tolueno (2 x 185 mL). 21 ΡΕ1339663
Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano), deu 9,0 g (89%) de cristais ligeiramente avermelhados. EI-MS (m/z) 349 (M+) . (b) l-(l-Naftalenossulfanil)-4-pentiloxi-nafta-leno: Aqueceu-se durante 2 h a 90°C, uma mistura de 1-iodo-4-pentiloxi-naftaleno (0,68 g, 2,0 mmol), t-BuOK (0,40 g, 3,0 mmol), 1-naftiltiol (0,48 g, 3,0 mmol), DPEphos (120 mg) e Pd2dba3 (80 mg) em tolueno (16 mL). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, lavou-se a mistura reaccional com água (16 mL) e filtrou-se através de Hyflo. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetona) , deu 0,62 g (80%) de cristais incolores. (c) l-(l-Naftalenossulfinil)-4-pentiloxi-naftaleno: Agitou-se durante 2 h a 0°C, uma solução de 1 — (1 — naftalenossulfanil)-4-pentiloxi-naftaleno (112 mg, 0,3 mmol) em DCM (3 mL) com MCPBA (74 mg, 0,3 mmol) . Distribuiu-se a mistura reaccional entre DCM (3 mL) e KHC03 1 M (6 mL) .Lavou-se a fase orgânica com água (3 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetona), deu 94 mg (80%) de cristais incolores. (d) 1-(1-Naftilsulfonil)-4-pentiloxi-naftaleno: Agitou-se uma solução de 1-(1-naftalenossulfanil)-4-pentiloxi-naftaleno (112 mg, 0,3 mmol) em DCM (3 mL) , com 22 ΡΕ1339663 MCPBA (148 mg, 0,9 mmol), durante 2 h a 0°C e durante mais 2 h à temperatura ambiente. Distribuiu-se a mistura reaccional entre DCM (3 mL) e KHC03 1 M (6 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (3 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetona), deu 91 mg (73%) de cristais incolores.
Exemplo 3: Síntese de esteres de ácido fosfínico
Aplicável aos Exemplos 5, 6, 14, 15, 16, 20, 21, 23 . (a) Ester de metilo do ácido (4-pentiloxi-naftalen-l-il)-fosfínico: Tratou-se uma solução de H3PO2 cristalino seco (1,46 g, 21,9 mmol) em tolueno/THF (1:1, 11 mL), com HC(OMe)3 (9,6 mL, 87,7 mmol) e agitou-se durante 1 h a 0°C e depois mais 2 h à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura a uma solução de l-iodo-4-pentiloxi-naftaleno (3,65 g, 10,7 mmol) e Net3 (1,64 mL, 11,8 mmol) em acetonitrilo (27 mL) . Após adição de (Ph3P)2PdCl2 (376 mg, 0,54 mmol) aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C, durante 4 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional. A cromatografia com pressão de azoto (DCM/metanol), deu 2,16 g (69A) de um óleo acastanhado. EI-MS (m/z) 292 (M+) . (b) Éster de metilo do ácido naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-l-il)-fosfínico: Aqueceu-se a 90 °C, durante 3 h, uma mistura de éster de metilo do ácido (4- 23 ΡΕ1339663 pentiloxi-naftalen-l-il)-fosfínico (339 mg, 1,2 mmol), Net3 (0,18 mL, 1,3 mmol), 1-naf tiliodeto (0,17 mL, 1,2 mmol), DPEphos (81 mg) e Pd2dba3 (60 mg) em acetonitrilo (3 mL) . Após arrefecimento até à temperatura ambiente, distribuiu-se a mistura reaccional entre água (6 mL) e tolueno (2x6 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (6 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (DCM/metanol) , deu 246 mg (50%) de um óleo ligeiramente amarelado. (c) Ácido naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-1-il)-fosfinico: Tratou-se uma solução de éster de metilo do ácido naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-l-il)-fosfinico (156 mg, 0,38 mmol) em acetonitrilo (1,5 mL) com iodeto de trimetilsililo (0,1 mL, 0,75 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Distribuiu-se a mistura reaccional entre Na2C03 1M (4 mL) e tolueno (4 mL) . Acidificou-se a fase aquosa com solução de HC1 (1,5 mL) e extraiu-se com tolueno (2x4 mL). Secaram-se os extractos combinados sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (DCM/metanol/NH3) , deu 127 mg (83%) de uma espuma incolor.
Exemplo 4: Síntese de Aminas
Aplicável aos Ex. 24, 26, 28. (a) Naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-l-il)ami-na: Aqueceu-se a 80°C, durante 40 min., uma mistura de 1- ΡΕ1339663 - 24 - iodo-4-pentiloxi-naftaleno (1,02 g, 3,0 mmol), t-BuONa (0,29 g, 4,2 mmol), 1-naftilamina (0,43 g, 3,6 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (53,7 mg) e Pd2dba3 (155,3 mg) em tolueno (6 mL) . Após arrefecimento até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional através de sílica e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetato de etilo) deu 0,85 g (2, 4 80%) de cristãs incolores. (b) Eti1-naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-1-il)-amina: Tratou-se uma solução de naftalen-l-il-(4- pentiloxi-naftalen-l-il)amina (154 mg, 0,40 mmol) em DMF (1,7 mL) com NaH (75%, 18mg, 0,56 mmol) e iodeto de metilo (0,13 mL, 2,2 mmol) e agitou-se a 50°C durante 18 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, distribuiu-se a mistura reaccional entre água (4 mL) e tolueno (2x4 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetato de etilo) deu 70 mg (48%) de uma espuma castanha clara.
Exemplo 5: Sintese de Sulfonamidas
Aplicável aos Ex. 11, 13, 22, 25. (a) Sal sódico do ácido 4-pentiloxi-naftaleno-1-sulfónico: Agitou-se a 60°C, durante 2 h, uma mistura de ácido 4-hidroxi-naftaleno-l-sulfónico (14,07 g, 40 mmol), NaOH (3,2 g, 80 mmol), brometo de n-pentilo (10 mL, 80 25 ΡΕ1339663 mmol) e DMSO (200 mL). Após arrefecimento ate à temperatura ambiente, tratou-se a mistura reaccional com água (400 mL) e neutralizou-se com HC1 6N (15 mL) . Depois de 30 min. de agitação a 0°C recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se in vacuo para dar 12,6 g (100%) de cristais incolores, p.f. 275-285°C. (b) 1-(4-Pentiloxi-naftaleno-l-sulfonil)-1, 2,3, 4-tetra-hidroquinolina: Tratou-se uma mistura de sal sódico do ácido 4-pentiloxi-naftaleno-l-sulfónico (147 mg, 0,5 mmol) e de DCM (3 mL) com cloreto de tionilo (43 μΐ, 0,6 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. Tratou-se a solução transparente resultante com DIEA (86 μL, 0,5 mmol), com 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (95 μΤ, 0,75 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 h. Distribuiu-se a mistura reaccional entre água (3 mL) e DCM (2x3 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (3 mL) , secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (tolueno) deu 79 mg (39%) de um óleo incolor.
Exemplo 6: Sintese de Amidas
Aplicável aos exemplos 79, 80, 163. (a) 4-Pentiloxi-naftaleno-l-carbaldeido: Agitou-se a 50°C, durante 4 h, uma mistura de 4-hidroxi-naftaleno-l-carbaldeido (1,72 g, 10 mmol), NaOH (0,48 g, 12 mmol), brometo de n-pentilo (1,5 mL, 12 mmol) e DMSO (10 mL). Após 26 ΡΕ1339663 arrefecimento até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura reaccional com água (20 mL) e HC1 2N (1,5 mL, pH 4) . Depois da extracção com tolueno (2 x 20 mL) lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cristalização (ciclo-hexano) deu 2,15 g de cristais amarelos. P.f., 67-68°C. (b) Acido 4-pentiloxi-naftaleno-l-carboxílico: Tratou-se uma solução de 4-pentiloxi-naftaleno-l-carbal-deído (1,9 g, 7,8 mmol) e de 2-metil-2-buteno (39 mL) em t-BuOH (150 mL) com uma solução de NaC102 (7,05 g, 78 mmol) e NaH2P04.H20 (7,53 g, 55 mmol) em água (62 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 17 h, recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se in vacuo para dar 1,92 g (95%) de cristais acastanhados. P.f., 190-202°C. (c) (3,4-Di-hidro-2H-quinolin-l-il)-(4-pentiloxi-naf talen-l-il ) -metanona : Tratou-se uma mistura de ácido 4-pentiloxi-naftaleno-l-carboxílico (103 mg, 0,4 mmol) e DCM (2 mL) com cloreto de tionilo (34,6 μL, 0,48 mmol) e DMF (0,2 mL) e agitou-se a 40°C durante 1 h. Tratou-se a solução transparente resultante com DIEA (103 μί, 0,6 mmol), 1,2,3, 4-tetra-hidroquinolina (80 mg, 0,6 mmol) e DMAP (4,9 mg, 0,04 mmol) . Após aquecimento a 42°C, com refluxo, durante 3 h, distribuiu-se a mistura reaccional entre KHCO3 1M (4 mL) e DCM (2x4 mL). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetona) deu 78 mg (52%) de cristais esverdeados. 27 ΡΕ1339663
Exemplo 7: Síntese de Ésteres
Aplicável aos ex. 27, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 46. Éster de de naftalen-l-ilo do ácido 4-pentiloxi-naftaleno-l-carboxílico: Tratou-se uma solução de 4-pentiloxi-naftalen-l-carbaldeído (121 mg, 0,5 mmol) em CCI4 (2 mL) , com t-BuOCl (8,82 M, 170 μ]!., 1,5 mmol) e agitou-se a 50°C durante 1 h. Após adição de DIEA (0,3 mL, 1,7 mmol) e 1-naftol (216 mg, 1,5 mmol) aqueceu-se a mistura em refluxo durante 2 h e distribuiu-se entre KHCO3 1M (5 mL) e DCM (2 x 5 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetona) deu 82 mg (43%) de cristais incolores.
Exemplo 8: Síntese de Imínas e Aminas
Aplicável aos Ex. 30, 34, 42, 43, 44. (a) Naftalen-l-il-[l-(4-pentiloxi-naftalen-l-il)-metilidene]-amina: Tratou-se uma solução de 4-pentiloxi-naftaleno-l-carbaldeído (48,5 mg, 0,2 mmol) e de 1-naftilamina (28,6 mg, 0,2 mmol) em DCM (1 mL) , com MS 4A (80 mg) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 d. Filtrou-se a mistura através de Hyflo, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se. A cromatograf ia com pressão de 28 ΡΕ1339663 azoto (ciclo-hexano/acetato de etilo) deu 60 mg (82%) de cristais amarelos. (b) Naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-l-ilme-til)-amina: Agitou-se à temperatura ambiente, durante 16 h, uma solução de naftalen-l-il-[1-(4-pentiloxi-naftalen-1-il)-metilidene]-amina (24 mg, 0,07 mmol) e de BH3.piridina (16,3 μΐ^ 0,13 mmol) em THF (0,65 mL) . Concentrou-se a mistura reaccional e distribuiu-se entre água (2 mL) e DCM (2 mL). Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetona) deu 14 mg (58%) de um óleo incolor.
Exemplo 9: Síntese de Ureias
Aplicável aos Ex. 39, 40, 41. l-Naftalen-l-il-3-(4-pentiloxi-naftalen-l-il)-ureia: Agitou-se à temperatura ambiente, durante 30 min., uma solução de ácido 4-pentiloxi-l-carboxílico (103 mg, 0,4 mmol) e de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (86 mg, 0,4 mmol) em THF (0,8 mL). Após adição de DPPA (86 pL, 0,4 mmol) e de 1-naftilamina (229 mg, 1,6 mmol), aqueceu-se a mistura a 100°C durante 6 h e distribuiu-se entre HC1 2M (8 mL) e DCM (2x8 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2C03 1M e água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. A cromatografia com pressão de azoto (ciclo-hexano/acetona) deu 78 mg (49%) de cristais acastanhados. 29 ΡΕ1339663
Exemplo 10: Síntese de Friedel-Crafts de Bís-Aril
Cetonas
Aplicável aos Ex. 48 , 49, CM CO 83, 84, 85, 86, 87 00 00 89, 90, 91, 94, 95, 96, 97 00 03 99, 100, 101, 102, 103 104, 105, 106, 107, 108, . 141 r 145, 146 . (4-Fluoronaftalen-l-il)-(4-pentiloxinaftalen-1-il) metanona: Tratou-se uma solução agitada de ácido 4-fluoro-l-naftóico (0,5 g, 2,63 mmol) em DCM anidro (10 mL), à temperatura ambiente, com cloreto de oxalilo (0,52 g, 4,1 mmol), seguido por algumas gotas de DMF anidra. Quando terminou o borbulhar, arrefeceu-se a solução transparente, num banho de gelo, até 4°C e adicionou-se, de uma só vez, cloreto de aluminio (0,7 g, 5,25 mmol). Após agitação a 4°C durante 20 min., adicionou-se 1-pentiloxi-naftaleno (0,563 g, 2,63 mmol) e deixou-se a mistura reaccional aquecer gradualmente, de um dia para o seguinte, até à temperatura ambiente. Distribuiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e água (250 mL) e extraiu-se. Lavou-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo fresco (2 x 50 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgS04 anidro), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em sílica gel, utilizando um aparelho Biotage (Dyax Corp.) e ciclo-hexano: acetato de etilo (9:1) como eluente, para dar o produto desejado (0,996 g, 98%). 30 ΡΕ1339663
Exemplo 11: Sintese de Alquilamino Bis-Aril
Cetonas
Aplicável aos Ex. 60, 61, 64, 120, 126, 127, 133, 134. (a) Éster de 4-(naftaleno-l-carbonil)-naftalen-1-ilo do ácido trifluorometanossulfónico: Adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (3,1 mL, 18,43 mmol) a uma solução de (4-hidroxinaftalen-l-il)-naftalen-l-il metanona (5,0 g, 16,76 mmol) em piridina (15 mL) , a 0°C e sob atmosfera inerte. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 min. e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 24 h. Verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se três vezes com DCM. Lavaram-se sequencialmente os extractos orgânico combinados com água, solução aquosa diluída de HC1, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCt anidro e concentrou-se in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia com pressão de azoto(10% de éter/ciclo-hexano) para dar o produto desejado (5,56 g, 77%) . (b) Naftalen-l-il-(4-butilaminonaftalen-l-il) metanona: Adicionou-se, sob atmosfera inerte, a uma solução de éster de 4-(naftaleno-l-carbonil)-naftalen-l-ilo do ácido trifluorometanossulfónico (308 mg, 0,716 mmol) e n-butilamina (62,8 mg, 0, 859 mmol) em tolueno anidro (3 mL) , acetato de paládio(II) (3,2 mg, 0,014 mmol), BINAP (10 mg, 31 ΡΕ1339663 0,016 mmol) e t-butóxido de sódio (96 mg, 1,002 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 4 h. Depois de arrefecer, diluiu-se a mistura com acetato de etilo e filtrou-se com auxiliar de filtração Celite. Evaporou-se o filtrado in vacuo para dar um resíduo sólido vermelho acastanhado. Este foi purificado por cromatografia com pressão de azoto(10% de éter/ciclo-hexano) para dar o produto desejado (85 mg, 34%) e 30 mg de material de partida recuperado. (c) [4-{Butil-(2-morfolin-4-iletil)amino}-nafta-len-l-il]-naftalen-l-il metanona: Tratou-se uma solução de naftalen-l-il-(4-butilaminonaftalen-l-il) metanona (65 mg, 0,18 mmol) em DMF anidro (4 mL), sob atmosfera inerte, com NaH (60%, 28,8 mg, 0,72 mmol). Após 20 min., adicionou-se, numa só porção, cloridrato N-(2-cloroetil)morfolina (37 mg, 0,2 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 80°C durante 2 h. Depois de arrefeceu até à temperatura ambiente, distribuiu-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia com pressão de azoto(ciclo-hexano/acetato de etilo), deu 29 mg (34%) do produto desejado e 26 mg de material de partida recuperado. com anidrido (d) Éster de 8-(naftalen-l-carbonil)-5-pentiloxi-naftalen-2-ilo do ácido trifluorometanessulfónico: Tratou-se uma solução agitada de (7-hidroxi-4-pentiloxinaftalen-l-il) naftalen-l-il metanona (1,2 g, 3,13 mmol) em piridina anidra (12 mL), à temperatura ambiente, 32 ΡΕ1339663 trifluorometanossulfónico (0,88 g, 3,13 mmol) e agitou-se a mistura, sob azoto, durante 48 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, diluiu-se o residuo com solução de hidrogeno carbonato de sódio e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por croma-tografia em sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo, 9:1) para dar o produto desejado (1,0 g, 67%). (e) [7-(4-Metilpiperazin-l-il)-4-pentiloxinafta-len-l-il] naftalen-l-il metanona: Aqueceu-se a 80°C, sob atmosfera de árgon, durante 30 h, uma mistura agitada de éster de 8-(naftalen-l-carbonil)-5-pentiloxinaftalen-2-ilo do ácido trifluorometanessulfónico (40 mg, 0,084 mmol), N-metilpiperazina (20 mg, 0,2 mmol), carbonato de césio (38 mg, 0,12 mmol), acetato de paládio (II) (2 mg, 10 mol%) e BINAP (8 mg, 14 mol%) em dioxano anidro (0,5 mL) . Arrefe-ceu-se a mistura até à temperatura ambiente e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por HPLC. Tornaram-se todas as fracções produto básicas, com hidrogeno carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Combinaram-se os extractos orgânicos combinados, secou-se (MgS04) e evaporou-se para dar o produto como base livre (12 mg, 31%). ΡΕ1339663 33
Exemplo 12: Síntese de Bis-Aril Cetonas Substi- tuídas
Aplicável aos Ex. 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 76, 77, 78. (a) 8-(Naftaleno-l-carbonil)-5-pentiloxinaftale-no-2-carbonitrilo: Aqueceu-se, sob atmosfera de árgon, a 90°C, durante 3 h, uma mistura agitada de éster de 8-(maftalen-l-carbonil)-5-pentiloxinaftalen-2-ilo do ácido trifluorometanossulfónico (1,0 g, 2,09 mmol), cianeto de zinco (0,294 g, 2,51 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,121 mg, 0,1 mmol, 5 mol%) em DMF anidro (10 mL). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo, tendo-se removidoo material insolúvel por filtração através do auxiliar de filtração Celite. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secou-se (MgSCú) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano: acetato de etilo, 9:1) para dar o produto desejado (0,53 g, 65%). (b) Dialil-(4-bromo-3-fluorofenil)amina: Aqueceu-se em refluxo durante 24 h, uma mistura agitada de 4-bromo-3-fluoroanilina (17,47 g, 91,9 mmol), brometo de alilo (23,72 g, 251,1 mmol) e carbonato de potássio (26,7 g, 193,5 mmol) em acetona (200 mL). Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se duas vezes em acetato de etilo.Lavaram-se os extractos 34 ΡΕ1339663 orgânicos combinados com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em sílica gel (ciclo-hexano) para dar o produto desejado (15,27 g, 62%). (c) Dialil-(11-oxatriciclo[6.2.1.0_2,7]undeca-2,4,6,9-tetraen-4-il)amina: Tratou-se uma solução agitada de dialil-(4-bromo-3-fluorofenil)amina (15,55 g, 57,6 mmol em éter anidro (30 mL) e furano anidro (30 mL) , a -70°C e sob atmosfera de árgon, com uma solução de n-butil-lítio em hexanos (36 mL, 57,6 mmol; solução 1,6M). Após 1 h, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 4 h. Parou-se a mistura com água e extraiu-se três vezes em acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSCq) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (eluente inicial, ciclo-hexano; eluente final, ciclo-hexano:acetato de etilo, 19:1) para dar o produto desejado (5,4g, 39%). (d) 7-Dialilaminonaftalen-l-ol: Aqueceu-se em refluxo, durante 5 h, uma solução agitada de dialil-(11-oxatriciclo [6.2.1.0_2,7]undeca-2,4,6,9-tetraen-4-il)amina (4,48 g, 18,74 mmol) em metanol (45 mL) e ácido clorídrico concentrado (4,5 mL) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, diluiu-se o resíduo com água, neutralizou-se com hidrogeno carbonato de sódio sólido e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados 35 ΡΕ1339663 com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (eluente inicial, ciclo-hexano; eluente final, ciclo-hexano:acetato de etilo, 19:1) para dar o produto desejado (3,67 g, 82%). (e) Dialil-(8-pentiloxinaftalen-2-il)amina: Adi-cionou-se uma solução de 7-dialilaminonaftalen-l-ol (0,5 g, 2,1 mmol) e DIAD (0,45 mL, 2,1 mmol) em THF anidro (10 mL) a uma solução agitada de n-pentanol (0,18 g, 2,1 mmol) e trifenilfosfina (0,55 g, 2,1 mmol) em THF anidro (10 mL) . Após agitação até ao dia seguinte, diluiu-se a mistura com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (eluente inicial, ciclo-hexano; eluente final, ciclo-hexano : acetato de etilo, 98:2) para dar o produto desejado (0,28, 43.
(f) (6-Di-alilamino-4-pentiloxinaftalen-l-il) na-ftalen-l-il metanona: Adicionou-se uma solução de cloreto de naftoílo (0,205 mL, 1,36 mmol) a uma suspensão agitada de cloreto de alumínio anidro (0,24 g, 1,81 mmol) em DCM
anidro (30 mL), a 0°C e sob atmosfera de azoto. Após 15 min., adicionou-se, gota a gota, uma solução de dialil-(8-pentiloxinaftalen-2-il)amina (0,28 g, 0,906 mmol) em DCM 36 ΡΕ1339663 anidro (5 mL) , deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se, sob azoto, até ao dia seguinte. Lavou-se a mistura com solução de hidrogeno carbonato de sódio (pH 8) e, adicionalmente, extraiu-se a fase aquosa três vezes com éter dietilico. Combinaram-se as fases orgânicas, lavou-se com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (eluente inicial, ciclo-hexano; eluente final, ciclo-hexano:acetato de etilo, 98:2) para dar o produto desejado (0,32 g, 75%). (g) 5-Pentiloxinaftalen-2-ol: Aqueceu-se a 100°C, durante 6 h, uma mistura agitada de naftaleno-1,6-diol (10,0 g, 62,5 mmol), 1-bromopentano (7,75 mL, 62,5 mmol) e hidróxido de sódio (2,5 g, 62,5 mmol) em DMSO (100 mL) . Após arrefecimento até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se 3 vezes em acetato de etilo. Lavaram-se diversas vezes os extractos combinados com água, secou-se (MgS04) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (eluente inicial, ciclo-hexano:acetato de etilo, 97:3; eluente final, ciclo-hexano/acetato de etilo, 90:10) para dar uma mistura inseparável o produto desejado e do produto isomérico 6-pentiloxinaftalen-l-ol (6,18 g, 43%), tendo primeiro sido eluído o produto dulamente alquilado, 1,6-bis-(pentiloxi)naftaleno. (h) Éster de 5-pentiloxinaftalen-2-ilo do ácido acético. Tratou-se, gota a gota, uma solução a 0°C, 37 ΡΕ1339663 agitada, de 5-pentiloxinaftalen-3-ol/6-pentiloxinaftalen-l-ol (6,15 g, 26,8 mmol) em DCM (100 mL), em presença de NEt3 (4,4 mL, 31,6 mmol), com uma solução de cloreto de acetilo (2,24 mL, 31,5 mmol) em DCM (30 mL). Após aquecimento até à temperatura ambiente, e agitação durante 3 h, lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSCh) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel (1,5% e acetato de etilo em ciclo-hexano) para dar o produto desejado (4,56 g, 56%) e o éster de 6-pentiloxinaftalen-l-ilo do ácido acético isomérico (1,0 g, 13%) .
(i) Éster de 8-(naftaleno-l-carbonil)-5-pentiloxinaf talen-2-ilo do ácido acético: Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de naftoílo (3,7 mL, 24,8 mmol) em DCM anidro (35 mL) a uma suspensão agitada de cloreto de alumínio anidro (4,42 g, 33,09 mmol) em DCM anidro(290 mL), a 0°C e sob azoto. Após 15 min., adicionou-se uma solução de éster de 5-pentiloxinaftalen-2-ilo do ácido acético 4,5 g, 16,54 mmol) em DCM anidro (70 mL) , deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 h. Lavou-se a mistura com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, separaram-se as fases e removeu-se o DCM sob pressão reduzida. Tomou-se o resíduo em éter dietílico, lavou-se com água, secou-se
(MgSCb) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. A purificação cromatografia em sílica gel (1-3% de acetato de etilo em ciclo-hexano) deu o produto desejado (4,8 g, 68%) 38 ΡΕ1339663 e éster de 8-(naftaleno-l-carbonil)-5-pentiloxinaftalen-2-ilo do ácido naftaleno-l-carboxílico (2,1 g) , surgido por substituição do naftoilo do grupo acetilo. (k) (7-Hidroxi-4-pentiloxinaftalen-l-il) nafta- len-l-ilo metanona: Aqueceu-se em refluxo, durante 3 h, uma solução agitada de éster de 8-(naftaleno-l-carbonil)-5-pentiloxinaftalen-2-ilo do ácido acético (4,8 g, 11,2 mmol) e de éster de 8-(naftaleno-l-carbonil)-5-pentiloxinaftalen-2-ilo do ácido naftaleno-l-carboxílico (2,1 g, 3,9 mmol) em metanol (70 mL), em presença de solução 5M de NaOH (20 mL). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água, acidificou-se com ácido acético e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos combinados com água, secou-se (MgSCU) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo a parti de acetato de etilo para dar o produto desejado (3,7 g, 64%) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 13: Síntese de Aril-Heteroaril Cetonas
Aplicável aos Ex. 45, 92, 93. (a) Isoquinolin-l-il-(4-pentiloxinaftalen-l-il) metanona: Adicionou-se, gota a gota, n-BuLi (0,99 mL, 2,5 M em hexanos) a uma solução de l-iodo-4-pentiloxi-naftaleno (419 mg, 1,232 mmol) em THF (8 mL) a -78°C (banho de aceto-na/gelo seco). Formou-se um precipitado amarelo ao fim de alguns minutos. Após agitação durante 30 min., adicionou- 39 ΡΕ1339663 se, gota a gota, por intermédio de uma seringa, uma solução de isoquinoline-l-carbonitrilo (210 mg, 1,364 mmol) em THF (2 mL), para dar uma solução vermelha escura. Retirou-se a mistura reaccional do banho frio e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 3 h. Resultou uma solução azul vivo. Adicionou-se depois ácido sulfúrico diluído (2,5%, 10% v/v) e agitou-se a mistura durante 45 min. à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio até se tornar básico (papel indicador), tiossulfato de sódio aquoso (x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio; secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se num evaporador rotativo. Cromato-grafou-se o material cru em sílica gel (gradiente de eluição: ciclo-hexano/acetato de etilo 9/1, depois 5/1, depois 2/1) para dar o composto em epígrafe como um óleo viscoso, amarelo brilhante (270 mg, 59%). (b) Ácido 4-pentiloxi-l-naftaleno bórico: Adicionou-se n-BuLi (2,5 M em hexanos, 2,4 mL, 6,0 mmol), gota a gota, por meio de uma seringa, a uma solução arrefecida (banho de gelo seco/acetona) de l-iodo-4-pentiloxi-naftaleno (0,993 g, 2,92 mmol) em THF (10 mL) , sob argon seco. A mistura reaccional tornou-se amarela escura e formou-se um precipitado. Após 0,5 h à temperatura do banho de arrefecimento, adicionou-se, gota a gota, por meio de uma seringa, borato de trimetilo (0,66 mL, 5,8 mmol). Removeu-se o balão da reacção do banho frio e a cor amarela tornou-se incolor em poucos minutos. Após 1,5 h, adicionou- 40 ΡΕ1339663 se ácido sulfúrico (20% v/v, 3 mL) e distribuiu-se a suspensão resultante entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com tiossulfato de sódio aquoso (x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (Na2S04 anidro) e evaporou-se num evaporador rotativo. Tomou-se o residuo no volume mínimo de DCM a aplicou-se a uma coluna de silica gel, que se eluiu com ciclo-hexa-no/acetato de etilo (1/1) para dar o ácido bórico (267 mg, 35%) . (c) (4-Pentiloxinaftalen-l-il)quinolin-8-il meta-nona: Colocou-se, num balão de três tubuladuras, seco à chama e equipado com uma entrada de gases e um septo, trifluorometanossulfonato de 8-hidroxiquinolina (122,8 mg, 0,442 mmol), ácido 4-pentiloxi-l-naftaleno bórico (124,5 mg, 0,482 mmol), carbonato de potássio anidro (199,7 mg, 1,447 mmol), complexo PdCl2dppf.CH2C12 (10,5 mg, 0,0128 mmol, Avocado) e iodeto de sódio (150 mg). Evacuou-se o balão (vácuo) e encheu-se com monóxido de carbono proveniente de um balão (3 ciclos). Adicionaram-se 3 mL de anisole por meio de uma seringa e a mistura reaccional laranja agitada foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 80°C. Após 3 h, adicionou-se mais anisole (1 mL) e deixou-se a mistura reaccional com agitação, a 80°C até ao dia seguinte. Deixou-se a mistura reaccional, que se tinha tornado negra, arrefecer até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (x 2), secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se num 41 ΡΕ1339663 evaporador rotativo. Cromatografou-se o material cru em sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo, 5/1) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo verde (52 mg, 32%).
Exemplo 14: Sintese de Benzimidazolonas, Benzimi-dazolos e Benzotriazoles
Aplicável aos Ex. 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162. (a) N-(2-Pentiloxi-fenil)-acetamida: Dissolveu-se 2-acetamidofenol (5 g, 33,09 mmol) em DMF (35 mL) , à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (17,25 g, 52,53 mmol), seguido por 1- bromopentano (6,15 mL, 49,61 mmol) e agitou-se a mistura a 60°C durante 16 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (400 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto suficientemente puro (6,02 g, 82%). (b) N-[5-(Naftaleno-l-carbonil)-2-pentiloxi-fe-nil]-acetamida: Num balão seco, purgado com azoto seco, suspendeu-se cloreto de alumínio (5,45 g, 40,86 mmol) rm 1,2-dicloroetano seco (50 mL). Arrefeceu-se a suspensão com um banho de gelo antes de se adicionar, de uma só vez, uma 42 ΡΕ1339663 solução de cloreto de 1-naftoílo (4,51 mL, 29,96 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (10 mL). Após 10 minutos, adicionou-se N-(2-pentiloxi-fenil)-acetamida (6,02 g, 27,24 mmol) e deixou a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Verteu-se a mistura numa mistura de gelo-água e hidróxido de sódio aquoso 5M (quantidade suficiente para tornar a camada aquosa básica), agitou-se durante 15 minutos e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 100 mL). Combinaram-se os extractos orgânicos e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secou-se (MgSCh) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto cru por croma-tografia em silica gel, utilizando um aparelho Biotage (coluna de 90 g; Dyax Corp.) e ciclo-hexano: acetato de etilo (2:1) como eluente, para dar o produto como um óleo espesso (3,68 g, 36%). Foram também obtidas mais 5,64 g de material ligeiramente impuro, mas com pureza suficiente para ser utilizado nas reacções subsequentes. (c) (3-Amino-4-pentiloxi-fenil)-naftalen-l-il-metanona: Dissolveu-se N-[5-(naftaleno-l-carbonil)-2-pen-tiloxi-fenil]-acetamida (1,78 g, 4,75 mmol) em metanol (20 mL) , à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico (10M, 20 mL) e aqueceu-se a mistura, em refluxo, durante 1 h. Evaporou-se a mistura reaccional até à secura, sob pressão reduzida, repartiu-se entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo e extraiu-se com mais porções de acetato de etilo (3 x 100 mL). Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com solução 43 ΡΕ1339663 aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru como ou óleo castanho não viscoso. Este, foi purificado em sílica gel utilizando Biotage (coluna de 90 g) e ciclo-hexano: acetato de etilo (4:1) como eluente para dar o produto puro (0,97 g, 61%). (d) 3-[5-(Naftaleno-l-carbonil-2-pentiloxi-fe-nil]-1-metoxiureia:Dissolveu-se di-terc-butilcarbonato (1, 833 g, 8,4 mmol) em DCM seco (20 mL) , à temperatura ambiente, e adicionou-se DMAP (0,733 g, 6 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 minutos, antes de se adicionar uma solução de (3-amino-4-pentiloxi-fenil)-naftalen-l-il-metanona (2,0 g, 6 mmol) em DCM seco (10 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-se DIEA (1,045 mL, 6 mmol) e cloridrato de metoxilamina (0,501 g, 6 mmol) e agitou-se a reacção, à temperatura ambiente, durante 4 h. Tratou-se a mistura reaccional com água (200 mL) e extraiu-se com DCM (3 x 75 mL). Combinaram-se os extractos de DCM, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. Este foi cromatografado em sílica gel, utilizando Biotage (cartuxo de 40 g) e ciclo-hexano : acetato de etilo (4:1) como eluente para dar 1,25 g do produto esperado, conjuntamente com 0,66 g de um produto contendo um grupo t-butiloxicarbonilo adicional. Este foi tomado em DCM-ácido trifluoroacético (1:1, 6 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Removeram-se os 44 ΡΕ1339663 voláteis sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre DCM (20 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). Extraiu-se esta mistura com mais DCM (3 x 50 mL), combinaram-se os extractos com DCM, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, para dar o produto esperado (1,88 g, 77%). (e) l-Metoxi-7-(naftaleno-l-carbonil)-4-penti-loxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona: Dissolveu-se, sob atmosfera de azoto, 3-[5-(naftaleno-l-carbonil-2-pentiloxi-f enil ]-1-metoxiureia (650 mg, 1,6 mmol) em DCM seco (60 mL) , arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (757 mg, 1,76 mmol), em porções. Deixou-se a mistura reaccional aquecer, ao longo de 1,5 h, até à temperatura ambiente, antes de se adicionar água (200 mL) . Extraiu-se a mistura com DCM (3 x 100 mL) , combinaram-se os extractos com DCM, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, para dar o produto cru como um óleo castanho. Este foi cromatografado em sílica gel, utilizando Biotage (cartuxo de 40 g) e ciclo-hexano:acetato de etilo (3:1) como eluente para dar o produto esperado (0,34 g, 53%). (f) Trifluoroacetato de 4-(naftaleno-l-carbonil)-7-pentiloxi-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona: Dissolveu-se l-metoxi-7-(naftaleno-l-carbonil)-4-pentiloxi-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (800 mg, 1,98 mmol) em ácido acético 45 ΡΕ1339663 glacial (10 mL) e adicionou-se zinco em pó (5,18 g, 79,22 mmol). Aqueceu-se a mistura a 50°C e sonificou-se durante 2 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e filtrou-se através de uma camada de auxiliar de filtragem Celite. Lavou-se a camada de Celite com acetato de etilo e removeram-se os voláteis, sob pressão reduzida, para dar o produto como um óleo laranja. A purificação por cromatografia em sílica gel, utilizando Biotage (cartuxo de 40 g) e DCM:metanol (20:1) como eluente, deu o produto desejado (0,67 g, 90%). (g) (2-cloro-7-pentiloxi-3H-benzoimidazol-4-il)-naftalen-l-il-metanona: Dissolveu-se 4-(naftaleno-l-car-bonil)-7-pentiloxi-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (500 mg, 1,34 mmol) em oxicloreto fosforoso (10 mL) e aqueceu-se em refluxo (banho de óleo a uma temperatura de 105°C), durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, verteu-se numa solução aquosa gelada 2M de hidróxido de sódio para neutralizar a mistura e extraiu-se com DCM ( 3 x 100 mL). Lavaram-se os extractos de DCM combinados com solução aquosa saturada de hidróxido de sódio (3 x 50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru (500 mg, 95%) que foi utilizado directamente, sem purificação adicional. (h) Trifluoroacetato de (2-benzilamino-7-pen-tiloxi-3H-benzoimidazo)-4-il)-naftalen-l-il-metanona: Aqueceram-se (2-cloro-7-pentiloxi-3H-benzoimidazol-4-il)-nafta- 46 ΡΕ1339663 len-l-il-metanona (55 mg, 0,14 mmol) e benzilamida (1 mL) a 135°C, durante 4 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional crua em água (10 mL), adicionou-se ácido clorídrico aquoso a 10% (10 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (4 x 20 mL). Combinaram-se os extractos de DCM, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, para dar o produto cru, que se purificou por HPLC preparativa de fase reversa (coluna Dynamax C18, 300 Â; 20% de acetonitrilo em água ( + 0,1% de ácido trifluoroacético) , até 100% de acetonitrilo, ao longo de 30 minutos) para dar 15,4 mg do produto desejado. (i) Éster de 2,3-bis-acetilamino-fenilo do ácido acético: Dissolveu-se 2,3-diaminofenol (3,225 g, 25,99 mmol) em anidrido acético (50 mL) e aqueceu-se a mistura a 70°C durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante 48 h. Recolheu-se o precipitado formado por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob vácuo para dar um sólido branco (3,99 g, 61%) . (k) N-(2-Acetilamino-6-hidroxi-fenil)-acetamida (N°. de Reg. CAS 116345-46-1): Dissolveu-se éster de 2,3-bis-acetilamino-fenilo do ácido acético (3,99 g, 15,96 mmol) em metanol seco (50 mL) , sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (a partir de sódio metálico (0,404 g, 17,56 mmol) em metanol seco (10 47 ΡΕ1339663 mL)) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 16 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo, que foi depois acidificado até pH 1 com ácido clorídrico 1M. Concentrou-se a camada aquosa sob pressão reduzida para precipitar o produto, que foi recuperado por filtração e seco sob vácuo, para dar um sólido branco (1,96 g, 59%). (l) N-(2-Acetilamino-6-pentiloxi-fenil)-aceta-mida: Dissolveu-se N-(2-acetilamino-6-hidroxi-fenil)-aceta-mida (1,46 g, 7,02 mmol) em DMF (50 mL) , à temperatura ambiente. Adicionaram-se carbonato de césio (2,97 g, 9,13 mmol) e 1-bromopentano (1,04 mL, 8,42 mmol) e aqueceu-se a mistura a 60° durante 20 h e agitou-se depois, à temperatura ambiente, durante 4 dias. Adicionou-se água (800 mL) e extraiu-se a solução com DCM (4 x 100 mL) . Combinaram-se os extractos de DCM, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, para dar o produto cru, 1,95 g. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo/ciclo-hexano para dar o material puro (0,9 g, 46%). (m) N-(2-Acetilamino-3-iodo-6-pentiloxi-fenil)-acetamida: Adicionou-se iodo (332 mg, 1,31 mmol) a uma solução de N-(2-acetilamino-6-pentiloxi-fenil)-acetamida (0,9 g, 3,24 mmol)e de ácido periódico hidratado (129 mg, 0,57 mmol) em ácido acético-água-ácido sulfúrico (100:20:3; 10 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 ΡΕ1339663 16 h, diluiu-se com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (100 mL) e extraiu-se com DCM (1 x 100 mL), acetato de etilo (1 x 100 mL) e éter dietilico (1 x 100 mL) . Combinaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgSCb) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru, que foi recristalizado a partir de acetato de etilo, para dar o material puro (550 mg, 42%). (n) 7-Iodo-2-metil-4-pentiloxi-lH-benzoimidazole: Adicionou-se N-(2-acetilamino-3-iodo-6-pentiloxifenil)-ace-tamida (100 mg, 0,248 mmol) a uma solução de hidróxido de potássio (139 mg, 2,48 mmol) em etanol (5 mL) e água (1 mL). Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 3 h, deixou-se repousar durante 2 dias e aqueceu-se novamente, em refluxo, durante mais 6 h, antes de se deixar à temperatura ambiente durante 8 dias. Removeram-se os voláteis sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (10 mL) e água (10 mL) e extraiu-se com mais aliquotas de acetato de etilo (3 x 10 mL). Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. A purificação por cromatografia em sílica gel (Biotage, cartucho de 40 g), utilizando ciclo-hexano: acetato de etilo (3:1) como eluente, deu o composto em epígrafe (35,5 mg, 42%). 49 ΡΕ1339663 (ο) (2-Metil-7-pentiloxi-3H-benzoimidazol-4-il) -naftalen-l-il-metanona: Misturaram-se 7-iodo-2-metil-4-pentiloxi-lH-benzoimidazole (35 mg, 0,102 mmol), carbonato de potássio anidro (42 mg, 0,306 mmol), ácido 1-naftalenobórico (19 mg, 0,112 mmol) e PdCl2dppf.CH2Cl2 (3 mg, 0,003 mmol) em anisolo anidro (5 mL) e colocou-se sob atmosfera de monóxido de carbono. Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 20 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com água (10 mL). Extraiu-se a mistura com DCM (2 x 10 mL) e acetato de etilo (3 x 10 mL) , combinaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. Este foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna Dynamax C18, 300 Â; acetonitrilo em água (+ 0,1% de ácido trifluoroacético) até 100% de acetonitrilo, ao longo de 30 minutos), para dar 12,7 mg do produto desejado. (p) N-[2-(Acetiloxi)-6-nitrofenil]-acetamida (N°. de Reg. CAS 69194-51-0): Dissolveu-se 2-amino-3-nitrofenol (3 g, 19,46 mmol) em anidrido acético (20 mL) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água (400 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3 x 100 mL) . Combinaram-se os extractos de DCM, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto em epígrafe puro (4,14 g, 89%). 50 ΡΕ1339663 (q) N-(2-Hidroxi-6-nitrofenil)-acetamida (N° . de Reg. CAS 59820-29-0): Dissolveu-se N-[2-(acetiloxi)-6-nitrofenil]-acetamida (4,13 g, 17,35 mmol) em metanol seco (20 mL) e adicionou-se uma solução recém preparada de metóxido de sódio (a partir de sódio (0,6 g, 26,03 mmol) em metanol seco (15 mL) ) . Agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante 2 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Adicionou-se água (100 mL) , ajustou-se o pH para pH 1 utilizando ácido clorídrico aquoso 2M e extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e deixou-se em repouso, à temperatura ambiente, durante 7 dias. Recolheram-se os cristais formados por filtração e secaram-se para dar o produto puro (1,5 g, 44%) . Concentrou-se a água-mãe sob pressão reduzida, para dar mais produto cru (2,3 g) com pureza suficiente para utilização nas reacções subsequentes. (r) N-(2-Nitro-6-pentiloxi-fenil)-acetamida: Dissolveu-se N-(2-hidroxi-6-nitrofenil)-acetamida (3,8 g, 19,39 mmol) em DMF seca (25 mL) . Adicionaram-se carbonato de césio (8,83 g, 27,1 mmol) e 1-bromopentano (23,26 mmol) e agitou-se a mistura a 80°C durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se água (400 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Combinaram-se os extractos com acetato de etilo, 51 ΡΕ1339663 lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo/n-hexano, a 4°C, para dar o composto em epígrafe (1,74 g, 34%). Concentrou-se a água-mãe, sob pressão reduzida para dar mais produto cru, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, cartucho de 40 g) , utilizando DCM:metanol (50:1) como eluente, o que deu mais 0,79 g (15%) do composto em epígrafe e 0,31 g (7%) do produto de-acetilado, 2-nitro-6-pentiloxi-fenilamina. (s) 2-Nitro-6-pentiloxi-fenilamina: Dissolveu-se N-(2-nitro-6-pentiloxi-fenil)-acetamida (1,74 g, 6,53 mmol)em metanol (50 mL) e adicionou-se ácido clorídrico 10 M (25 mL) . Aqueceu-se a mistura, em refluxo, durante 4 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e removeu-se o metanol sob pressão reduzida. Ajustou-se o resíduo para pH 12 utilizando hidróxido de sódio aquoso 5M e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto puro (1,46 g, 100%) . (t) 3-Pentiloxi-benzene-l,2-diamina: Dissolveu-se 2-nitro-6-pentiloxi-fenilamina (1,46 g, 6,52 mmol) em acetato de etilo (20 mL) e purgou-se o balão com azoto. Adicionou-se 10% de paládio sobre carvão activado (50 mg), 52 ΡΕ1339663 evacuou-se a reacção e purgou-se três vezes com hidrogénio. Agitou-se a mistura durante 24 h sob atmosfera de hidrogénio, num balão cheio de hidrogénio gasoso. Adicionou-se metanol (20 mL) para encorajar a solubilização e agitou-se durante mais 2 h à temperatura ambiente. Purgou-se a reacção com azoto, filtrou-se através de uma camada de auxiliar de filtração Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um sólido branco que pôde ser recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol, para dar o composto em epígrafe (1,007 g, 80%).
(u) 7-Pentiloxi-lH-benzoimidazole: Misturaram-se conjuntamente, num tubo de pirex, 3-pentiloxi-benzene-l,2-diamina (200 mg, 1,03 mmol) e ortoformato de trimetilo (2 mL) e sujeitou-se a irradiação por microondas a 100 W durante 30 segundos, num instrumento de microondas de laboratório Labwell MW10 . A remoção dos voláteis sob pressão reduzida, deu o produto puro como um creme sólido (217 mg, 100%) . (v) 4-Iodo-7-pentiloxi-lH-benzoimidazole: Dissol-veu-se 7-pentiloxi-l/í-benzoimidazole (100 mg, 0,49 mmol) em ácido acético-água- ácido sulfúrico (100:20:3; 5 mL) e adicionou-se ácido periódico hidrato (22 mg, 0,098 mmol), seguido por iodo (50 mg, 0,196 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 h e a 80°C durante 16 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se tiossulfato de sódio aquoso a 10% (100 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 53 ΡΕ1339663 25 mL) . Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, cartucho de 40 g), para dar o composto em epígrafe (65 mg, 40%) (w) Naftalen-l-il-(7-pentiloxi-3H-benzoimidazol-4-il)-metanona: Misturaram-se 4-iodo-7-pentiloxi-lH-ben-zoimidazole (65 mg, 0,197 mmol), carbonato de potássio anidro (82 mg, 0,591 mmol), ácido 1-naftalenobórico (37 mg, 0,217 mmol) e PdCl2dppf CH2CI2 (9 mg, 0,011 mmol) em anisolo anidro (5 mL' ) e colocou-se sob atmosfera de monóxido de carbono. Aqueceu· -se a mistura a 80°C durante 18 h, arrefeceu- se até à temperatura ambiente e diluiu-se com água (10 mL) . Extraiu-se a mistura com DCM (2 x 10 mL) e acetato de etilo (3 x 10 mL) , combinaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se (MgSCh) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, cartucho de 40 g), utilizando ciclo-hexano:acetato de etilo (3:1) como eluente, para dar o composto em epígrafe (15 mg, 21%) . (x) 7-Pentiloxi-líí-benzotriazole: Dissolveu-se 3-pentiloxi-benzene-1,2-diamina (100 mg, 0,516 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) e água (5 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e adicionou-se, de uma só vez, 54 ΡΕ1339663 uma solução fria de nitrito de sódio (39 mg, 0,568 mmol) em água (5 mL). Deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente, de um dia para o outro, até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (20 mL) e extraiu-se com DCM (3 x 50 mL) . Combinaram-se os extractos de DCM, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto em epígrafe (90 mg, 85%), que foi utilizado sem purificação adicional. (y) 4-Iodo-7-pentiloxi-lH-benzotriazole: Dissol-veu-se 7-pentiloxi-lff-benzotriazole (90 mg, 0,439 mmol) em ácido acético-água- ácido sulfúrico (100:20,2:3; 10 mL) e adicionou-se ácido periódico hidrato (20 mg, 0,088 mmol), seguido por iodo (45 mg, 0,176 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 80 °C durante 5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se tiossulfato de sódio aquoso a 10% (10 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 mL). Combinaram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secou-se (MgS04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, cartucho de 40 g), para dar o composto em epígrafe (67 mg, 46%), conjuntamente com 124 mg do material di-iodado principal, (4,6-di-iodo-7-pentiloxi-lH-benzotriazole), con-taminante do composto em epígrafe. (z) Naftalen-l-il-(7-pentiloxi-3H-benzotriazol-4- 55 ΡΕ1339663 il)-metanona: Misturaram-se 4-iodo-7-pentiloxi-l/í-benxo-triazole (67 mg, 0,202 mmol), carbonato de potássio anidro (84 mg, 0,607 mmol), ácido 1-naftalenobórico (38 mg, 0,223 mmol) e PdCl2dppf CH2C12 (17 mg, 0,02 mmol) em anisolo anidro (5 mL) e colocou-se sob atmosfera de dióxido de carbono. Aqueceu- se a mistura até 80 °C durante 20 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com água (20 mL) . Extraiu-se a mistura com DCM (2 x 10 mL) , acetato de etilo (3x10 mL) , combinaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50mL), secou-se (MgSCU) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o produto cru. Este foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, cartucho de 40 g), utilizando ciclo-hexano:acetato de etilo (4:1) como eluente, para dar o composto em epígrafe (44 mg, 61%) .
DADOS DE CARACTERIZAÇÃO
Verificou-se que os compostos das tabelas acima exibiam os dados de ponto de fusão, tempos de retenção em HPLC [min] e/ou massa iónica que se seguem:
Ex. Ponto de Fusão Massa iónica (ião) Ex. TR* [min] Massa iónica (ião) [fiC] 2 118-119 372 Mf 45 6,9, C 398 [M+H]+ 3 88-91 388 M+ 47 3,4, C 451,2 [M+Na]+ 4 143-144 404 M+ 48 00 > 371,4 [M+H] + 5 418 [M+H]+ 49 10,7, C 525,3 [M+H] + 6 404 M+ 50 11,1, c 464,4 [M+H] + 56 ΡΕ1339663 (continuação)
Ex. Ponto de Fusão [SC] Massa iónica (lio) Ex. TR* [itiin] Massa iónica (ião) 7 93-95 369 [M+-HJ + 51 7,4, A 424,3 [M+H] + 8 118-120 385 [M+H] + 52 8,4, A 539,2 [M+H] + 9 158-160 396 [M+H]+ 53 9,4, A 427,2 [M+H] + 10 207-210 412 [M+H] + 54 9,3, C 385,1 [M+H] + 11 78-80 410 [M+H]+ 55 7,2, A 457,2 [M+H] + 12 378 [M-H]- 56 9,1, C 443,2 [M+H] + 13 454 [M-H]- 57 5,6, A 384,1 [M+H] + 14 384 M+ 58 7,2, A 499,3 [M+H] + 15 400 M+ 59 8,8, A 481,3 [M+H] + 16 442 [M+Na]+ 60 5,1, A 467,3 [M+H] + 17 58-63 382 [M-H]- 61 5,1, A 453,3[M+H]+ 18 70-71 399 [M+H]+ 62 6,1, A 384,1 [M+H] + 19 107-108 437 [M+Na]+ 63 6,7, A 412,2 [M+H] + 20 407 M+ 64 7,1, A 412,2 [M+H] + 21 405 M+ 65 7,4, A 394,1 [M+H] + 22 439 M+ 66 6,6, A 437,3 [M+H] + 23 494 [M+H]+ 67 7,4, A 399 [M+H] + 24 355 M+ 68 6,8, A 451,3 [M+H] + 25 127-130 418 [M-H]- 69 7,4, A 451,3 [M+H] + 26 369 M+ 70 7,6, A 412,3 [M+H] + 27 95-100 383 [M-H]- 71 8,4, A 413,3 [M+H] + 28 335 M+ 72 10,0, C 427,3 [M+H] + 29 370 M+ 73 8,7, C 413,1 [M+H] + 30 367 M+ 74 8,9, A 451,3 [M+H] + 31 106-111 366 M+ 75 8,0, C 470,4 [M+H] + 32 388 M+ 76 10,3, C 445 [M+H] + 33 374 M+ 77 6,9, A; 9,4, C 403 [M+H] + 34 369 M+ 78 7,6, A 450 [M-H] - 35 426 M+ 79 389 M+ 36 92-94 385 M+ 80 373 M+ 37 126-130 385 M+ 81 10,8, A 369,2 [M+H] + 38 136-138 385 M+ 82 8,1, A 414,3 [M+H] + 57 ΡΕ1339663 (continuação)
Ex. Ponto de Fusão [SC] Massa iónica (lio) Ex. TR* [itiin] Massa iónica (ião) 39 398 M+- 83 9,1, A 384,3 [M+H] + 40 799 [2M+Na] + 84 < LO 412 [M+H] + 41 419 [M+H]+ 85 7,7, A 399,3 [M+H] + 42 405 M+- 86 7,6, A 414,2 [M+H] + 43 377 Mt- 87 co O 384,2 [M+H] + 44 361 M+- 88 8,0, C 370,3 [M+H] + 45 398 [M+H]+ 89 CO -J o 370,4 [M+H] + 46 55-60 389 M+ 90 9,8, C 370,3 [M+H] + 47 451,2 [M+Na]+ 91 7,1, A 412,2 [M+H] + 92 6,5, A 370,0 [M+H] +
Ex. TR* [min] Massa iónica (ião) Ex. TR* [min] Massa iónica (ião) 93 9,1, C 370,2 [M+H] + 128 7,4, B 357 [M+H]+ 94 7,8, A 386 M+ 129 7,8, B 385,4 [M+H] + 95 7,5, A 393 M+ 130 7,4, B 371,4 [M+H] + 96 6,7, A; 9,2, C 436 [M+H] + 131 8,4, A 383 [M+H]+ 97 9,0, C 437 [M+H]+ 132 8,7, A 397 [M+H]+ 98 7,1, A 455 [M+H]+ 133 9,8, B 368,4 [M+H] + 99 11,9, C 455 [M+H]+ 134 8,0, A 382,3 [M+H]+ 100 7,2, C 498 [M+H]+ 135 371,2 [M+H] + 101 6,7, A 462,2 [M+H]+ 136 8,4, C 371,3 [M+H]+ 102 6,7, A 462,3 [M+H]+ 137 6,7, A 395,2 [M+H] + 103 7,3, A; 10,1, C 435 [M+H]+ 138 7,0, A 409,1 [M+H]+ 104 6,9, C 435 [M+H]+ 139 7,5, A 423,1 [M+H]+ 105 6,8, A 413 [M+H]+ 140 8,0, A; 10,8, A 383,2 [M+H]+ 106 6,3, A 412 [M+H]+ 141 7,2, A; 7,8, C 382,3 [M+H]+ 107 6,8, A; 3,4, C 385 [M+H]+ 142 7,3, A; 10,0, C 367,2 [M+H] + 108 7,5, A; 6,8, C 427 [M+H]+ 143 7,3, A; 10,0, C 367,2 [M+H] + 109 5,5, A 411 M+ 144 9,5, C 305,2 [M+H] + 110 9,6, A 354 M+ 145 9,2, C 351,3 [M+H]+ 111 9,1, A 341 [M+H]+ 146 8,7, A 365,4 [M+H] + 112 5,9, B 410,3 [M+H]+ 147 9,1, C 305,2 [M+H] + ΡΕ1339663 58 (continuação)
Ex. TR* [min] Massa iónica (ião) Ex. TR* [min] Massa iónica (ião) 113 9,5, B 432 M+ 148 4,5, C 362,3 [M+H]+ 114 9,4, B 403,2 [M+H]+ 149 5,9, B 307 [M+H]+ 115 9,5, B 448,2 [M+H] + 150 5,3, A; 5,9, C 373,2 [M+H] + 116 7,1, B 446 [M+H]+ 151 5,8, A; 5,8, C 359,3 117 6,7, B 418 [M+H]+ 152 O O 00 < \—1 360,3 118 5,7, B 426 [M+H]+ 153 O O 00 < to r-^ 407,2 119 9,6, B 154 6,6, A; 7,3, C 375,2 [M+H] + 120 9,3, B 354,3 [M+H] + 155 6,3, A; 7,1, C 482,3 [M+H]+ 121 9,5, B 427,2 [M+H] + 156 7,9, A; 8,7, C 470,6 [M+H+H20]+ 122 9,2, B 413,1 [M+H]+ 157 3,2, A; 3,6, C 547,3 [M+H+H20+MeCN] + 123 7,2, B 418 [M+H]+ 158 -^1 > 00 00 o 489,3 [M+H+HzO+MeCN] + 124 19,6, A 446 [M+H]+ 159 4,8, A; 5,3, C 457,4 [M+H] + 125 6,1, A 424,2 [M+H] + 160 5,4, A; 5,9, C 436,3 126 6,5, A 467 [M+H] + 161 5,2, A; 5,8, C 480,2 127 9,7, A 368 [M+H] + 162 7,6, A; 7,6, C 405,3 [M+H]+ 163 4,6, A; 5,9, C 451,5 [M+H] + * Condição A de HPIC: Coluna Kingsorb C18 de 3 microns, 30 x 4,6 rrm, gradiente de eluição: 10 a 100% de acetonitrilo em água (+ 0,1% de ácido trifluorcacético), ao longo de 10 min. Condição B de HPIC: Coluna Kingsorb C18 de 3,5 micrcns, 50 x 4,6 mm, gradiente de eluição: 10 a 100% de acetonitrilo em água (+ 0,1% de ácido trifluorcacético), ao longo de 10 min. Condição C de HPIC: Coluna Kingsorb C18 de 3 microns, 30 x 4,6 irm, gradiente de eluição: 10 a 100% de acetonitrilo em água (+ 0,1% de ácido trifluoroaoétioo), ao longo de 12 min.
Lisboa, 19 de Março de 2012

Claims (7)

  1. ΡΕ1339663 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula
    sob a forma de base livre ou de sal de adiçao de ácido, em que R1, R2, um composto compostos R3 e X possuem os significados que conduzem a seleccionado do grupo que consiste nos a) naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-l-il)- metanona, b) (CH2)4CH3 e X, compostos de fórmula I, em que R2 é -0-R1 e R3 são listados na tabela que se segue. X R1 R3 -s- naft-l-ilo H -S(0)- naft-l-ilo H -S(0)2- naft-l-ilo H -P (0) (0CH3) - naft-l-ilo H -P(0)(OH)- naft-l-ilo H -S(0)- 4-metoxifenilo H -S(0)2- 4-metoxifenilo H -S(0)- 4-acetamidofenilo H -S(0)2- 4-acetamidofenilo H -S(0)2- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H -s- 4-acetamidofenilo H -S(0)2NH- 5, 7-dimetil-2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo H ΡΕ1339663 2 (continuação) X R1 R3 -P(0)(OH)- 4-metoxifenilo H -P(0)(OH)- 4-tiometilfenilo H -P (0) (OCH3) - quinolin-8-ilo H -s- 3,4-dimetoxifenilo H -S(0)- 3,4-dimetoxifenilo H -s(0)2- 3,4-dimetoxifenilo H -P (0) (OCH3) - indol-7-ilo H -P(0)(OH)- quinolin-8-ilo H -S(0)2- 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H -P(0)(OH)- indol-7-il H -NH- naft-l-ilo H -S(0)2NH- naft-l-ilo H -N(CH3)- naft-l-ilo H -C(0)0- naft-l-ilo H -NH- 4-metoxifenilo H -CH(OH)- naft-l-ilo H —CH=N— naft-l-ilo H -CH=CH- naft-l-ilo H -C(0)0- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5-ilo H -C(0)0- indan-4-ilo H -CH2NH- naft-l-ilo H -C(0)0- 5-cloro-2,13-benzotiadiazol-4-ilo H -C(0)0- lsoquinolin-5-ilo H -C(0)0- quinolin-5-ilo H -C(0)0- quinolin-8-ilo H -NHC(0)NH- naft-l-ilo H -NHC(O)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H -NHC(0)- 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo H -CH2NH- (5,7-dimetil)-2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo H -ch2nh- 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo H -ch2nh- 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo H -C (NH) - 4-metoxinaft-l-ilo H -C(0)0- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-ilo H -CH(OH)- naft-l-ilo 3-C(0)0CH3 3 ΡΕ1339663 c) compostos de fórmula I em que X é C(0) e R1, R2 e R3 são como listados na tabela seguinte R1 R2 R3 naft-l-ilo -0- (CH2) 4ch3 8-OH naft-l-ilo -0- (CH2) 4ch3 8-OC(0)-naftilo naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 6-N-(CH2CH=CH2)2 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 6 —NHCH2CH=CH2 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OC(0)-naftilo naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OC(0)-metilo naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OH naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 -7-OCH2C (0) 0CH3 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 -7-OCH2C (0) OH naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 6-NH2 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OCH2C (O)NHNHC (0) ch3 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7- [0-CH2- (2-metil) -1,3,4- oxadiazol-5-ilo] naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-(4-metilpiperazin-l-ilo) naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-(piperazin-l-ilo) naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-NH2 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 6-N(CH3)2 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-N (CH3) 2 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-ciano naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-(lH-tetrazol-5-ilo) naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OCH3 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-(l-metiltetrazol-5-ilo) naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-(2-metiltetrazol-5-ilo) naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-C (0) NH2 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-C(0)OH naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 3-C(0)0CH3 naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 3-C(0)OH naft-l-ilo -0- (CH2) 4ch3 7-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-ilo naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 3-C(0)NHCH2C(0)0H 4-fluoronaft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OC(0)CH3 4-fluoronaft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OH 4-(1,2,4-triazol-l-il)naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OH 4-(imidazol-l-il)-naft-l-ilo -0- (CH2) 4CH3 7-OH 4 ΡΕ1339663 d) e compostos de fórmula I, em que X é C(0), R3 e hidrogénio e R e R sao como listados na tabela que se segue. R1 R2 8-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo -0-(CH2)4CH3 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ilo rmch2)4ch3 naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-nitro-naft-l-ilo -0-(CH2)4CH3 4-amino-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-dimetilamino-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-metoxi-naft-l-ilo rmch2)4ch3 3-nitro-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 3-amino-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 quinolin-4-ilo -0-(CH2)4CH3 quinolin-3-ilo RU(CH2)4CH3 quinolin-2-ilo RMCH2)4CH3 3-(dimetilarnino)naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 quinolin-8-ilo RU(CH2)4CH3 isoquinolin-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-fluoro-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-cianonaft-l-ilo rmch2)4ch3 4-(1,2,4-triazol-l-il)-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-lfí-tetrazol-5-il-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-(4-hidroxi)butoxi-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-pentoxi-naft-l-ilo U>(CH2)4CH3 4-(2-morfolin-l-il)etoxinaft-l-ilo rmch2)4ch3 3-metilsulfonilamido-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-metilsulfonamido-naft-l-ilo -0-(CH2)4CH3 4-(pirazol-l-il)-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-(imidazol-l-il)-naft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-carboxinaft-l-ilo -0-(CH2)4CH3 4-aminocarbonilnaft-l-ilo RU(CH2)4CH3 4-hidroxinaft-l-ilo RU(CH2)4CH3 ΡΕ1339663 5 (continuação) R1 B? 4- (C (NH2) =NOH) -naft-l-ilo U>(CH2)4CH3 naft-l-ilo 2-(morfolin-4-il)-etoxi naft-l-ilo U>(CH2)3CH3 naft-l-ilo U>(CH2)2CH3 naft-l-ilo 2-(piperidin-l-il)-etoxi naft-l-ilo 2-(4-metoxifenil)-etoxi naft-l-ilo 2-(fenil)-etoxi naft-l-ilo 2-(4-nitrofenil)-etoxi naft-l-ilo 2-(4-dimetilamino-fenil)-etoxi naft-l-ilo 2-(aminofenil)-etoxi naft-l-ilo 3-(morfolin-4-il)propiloxi naft-l-ilo 2-(2-nitrofenil)-etoxi naft-l-ilo -NH-(CH2)3CH3 naft-l-ilo U>(CH2)4C(0)CH2CH3 naft-l-ilo U^(CH2)3C(0)CH2CH3 naft-l-ilo 2-(2-aminofenil)-etoxi naft-l-ilo 2-(2-dimetilamino-fenil)-etoxi naft-l-ilo 3-(piperidin-l-il)propiloxi naft-l-ilo -N-[2-(morfolin-4-il)-etil]-N- (CH2)3CH3 naft-l-ilo -NH- (CH2) 4CH3 naft-l-ilo U>(CH2)3OH naft-l-ilo U>(CH2)5OH naft-l-ilo U>(CH2)4OH naft-l-ilo U>(CH2)5CH3 naft-l-ilo U>(CH2)6CH3 naft-l-ilo -N-(CH3) (CH2)3CH3 naft-l-ilo -N-(CH3) (CH2)4CH3 naft-l-ilo “0- (CH2) 2OCH2CH3 naft-l-ilo U>CH2C(0)0CH3 naft-l-ilo -0-CH2-(2-metil)-oxadiazol-5-ilo naft-l-ilo -0-CH2-(2-etil)-oxadiazol-5-ilo naft-l-ilo -0-CH2- (2-propil) -oxadiazol-5-ilo ΡΕ1339663 6 (continuação) tf tf naft-l-ilo -0-(CH2)3CH(CH3)2 naft-l-ilo —NHC (0) (CH2)3CH3 naft-l-ilo -0-CHg3r[=CHCH2CH3 (Z) naft-l-ilo -0-CHg3r[=CHCH2CH3 (E) fenilo -0-(CH2)3CH3 2-hidroxi-3-rretoxifenilo -0-(CH2)3CH3 2,3-dirretoxifenilo -0-(CH2)3CH3 4-(butoxi)fenilo H 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenilo H 4-[3-(hidroxi)propiloxi]fenilo H 2vretil-7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 7-pentoxibenziraidazol-4-il H 7-pentoxi-benzotriazol-4-il H 3- (NHC (0) NH0CH3) -4-pentoxifenilo H 2-oxo-7-pentoxi-l,3 vii-hidro-benzimidazol-4-il H 2- (NNCH2fenil) -7-pentoxi-benzimidazol-4-il H 2- (NHCH2ciclo-hexil) -7-pentoxi-benzimidazol-4-il H 2- (NH (CH2) 3N (CH2CH3) 2) -7-pentoxi-benzimidazol-4-il H 2- (NH (CH2) 3CH3) -7-pentoxi-benzimidazol-4-il H 2- (4-rretilpiperazin-l-il) -7-pentoxi-benzimidazol-4-ilo H 2- (NH (CH2) 20H) -7-pentoxi-benzimidazol-4-il H 2- (NH (CH2) 20 (CH2) 20H) -7-pentoxi-benzimidazol-4-il H 2^Dxo-3-iretQxi-7-pentoxi-l, 3-di-hidrc>-kenziraidazol-4-ilo H
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é o naftalen-l-il(4-pentiloxi-naftalen-l-il)-matanona.
  3. 3. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, de fórmula I, ou na reivindicação 2, em forma livre ou na forma de uma sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo, e pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 7 ΡΕ1339663
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, compreendendo pelo menos um outro agente farmacêutico eficaz no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação do receptor canabinóide tenha ou papel ou esteja implicada.
  5. 5. Combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, de fórmula I, ou na reivindicação 2, em forma livre ou na forma de uma sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substância farmacológica.
  6. 6. Composto como definido na reivindicação 1, de fórmula I, ou na reivindicação 2, em forma livre ou na forma de uma sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável, para utilização como agonista do receptor canabinóide.
  7. 7. Utilização de um composto como definido na reivindicação 1, de fórmula I, ou na reivindicação 2, em forma livre ou na forma de uma sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação do receptor canabinóide tenha um papel ou esteja implicada. Lisboa, 19 de Março de 2012 1 ΡΕ1339663 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ Ug S83S429 A
PT01995657T 2000-11-24 2001-11-22 Derivados de naftaleno PT1339663E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0028702.9A GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2000-11-24 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1339663E true PT1339663E (pt) 2012-03-29

Family

ID=9903825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01995657T PT1339663E (pt) 2000-11-24 2001-11-22 Derivados de naftaleno

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7045533B2 (pt)
EP (2) EP2338886A3 (pt)
JP (2) JP4836396B2 (pt)
KR (1) KR100810948B1 (pt)
CN (1) CN1224598C (pt)
AR (1) AR035505A1 (pt)
AT (1) ATE540013T1 (pt)
AU (1) AU2002226350A1 (pt)
BR (1) BR0115605A (pt)
CA (1) CA2427844C (pt)
CZ (1) CZ20031424A3 (pt)
EC (1) ECSP034574A (pt)
ES (1) ES2378881T3 (pt)
GB (1) GB0028702D0 (pt)
HU (1) HUP0302125A3 (pt)
IL (1) IL155235A0 (pt)
MX (1) MXPA03004593A (pt)
MY (1) MY129613A (pt)
NO (1) NO330005B1 (pt)
NZ (1) NZ548553A (pt)
PE (1) PE20020532A1 (pt)
PT (1) PT1339663E (pt)
RU (1) RU2354646C2 (pt)
SK (1) SK6222003A3 (pt)
TW (1) TWI314140B (pt)
WO (1) WO2002042248A2 (pt)
ZA (1) ZA200302916B (pt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003070277A1 (fr) 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
WO2004013120A1 (en) 2002-07-29 2004-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
AU2003278929A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pancreatitis with amylin
DK1569896T3 (da) * 2002-12-06 2007-12-10 Xention Ltd Tetrahydronaphthalenderivater
PT1572632E (pt) * 2002-12-09 2008-09-19 Xention Ltd Derivados de tetra-hidro-naftaleno como antagonistas do receptor vanilóide
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
WO2005012275A2 (en) 2003-03-28 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzo [1, 2, 5] thiadiazole compounds as cck2 modulators
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
SE0303490D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use V
GB0504950D0 (en) * 2005-03-10 2005-04-20 Novartis Ag Organic compositions
CN101291665A (zh) * 2005-10-18 2008-10-22 希格马托制药工业公司 作为β-淀粉状蛋白聚集抑制剂的萘基衍生物
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
WO2009106574A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Combinations for treating hiv-associated pain
CN102186827A (zh) * 2008-09-04 2011-09-14 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
JP5164755B2 (ja) * 2008-09-09 2013-03-21 キヤノン株式会社 ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法
DK2346819T3 (da) * 2008-11-17 2013-05-13 Hoffmann La Roche Naphthyleddikesyre
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CU24144B1 (es) 2010-01-04 2016-01-29 Nippon Soda Co Compuesto heterocíclico conteniendo nitrógeno y fungicida para el uso en agricultura y jardinería
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2012090179A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Isoquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2012090177A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Lupin Limited Cannabinoid receptor modulators
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
IN2014MN00226A (pt) 2011-07-05 2015-09-25 Lupin Ltd
WO2013164790A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
GB2532990A (en) 2014-12-05 2016-06-08 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
GB2543498A (en) 2015-10-19 2017-04-26 Schlumberger Holdings Corrosion inhibition
US11129824B2 (en) 2015-12-17 2021-09-28 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth
WO2017103931A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
CN109316479B (zh) * 2018-10-22 2023-09-05 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘酚类化合物的制备及其在癌症治疗方面的应用
RU2684117C1 (ru) * 2018-10-29 2019-04-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2694263C1 (ru) * 2019-02-14 2019-07-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
JP2022532258A (ja) 2019-05-15 2022-07-13 アロンバイオ リミテッド 癌の治療、ケモカイン活性の阻害および／または細胞死の誘導のための小分子
JP7158028B2 (ja) 2019-07-09 2022-10-21 タカラベルモント株式会社 頭部載置具および椅子

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1874581A (en) * 1930-01-15 1932-08-30 Gen Aniline Works Inc Aromatic monoaroyl diamines
FR1110460A (fr) * 1954-09-03 1956-02-13 Cfmc Nouveaux colorants azoïques, complexes métallifères en dérivant et produits intermédiaires utilisables pour leur préparation
DE1016717B (de) 1956-04-30 1957-10-03 Kalle & Co Ag Verfahren zur Herstellung aromatischer Amine mit sekundaerer Aminogruppe
CH505152A (de) 1968-11-21 1971-03-31 Shell Int Research Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäureestern, Phosphinsäureestern bzw. Phosphinoxiden
US3932381A (en) * 1973-02-12 1976-01-13 Eastman Kodak Company Magenta image-providing phenylazo-naphthyl dyes
US4067903A (en) * 1975-10-04 1978-01-10 Basf Aktiengesellschaft Manufacture of arylamines
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
CA2136220A1 (en) 1992-05-21 1993-11-25 Mark S. Cushman Stilbene derivatives as anticancer agents
CZ294096B6 (cs) 1995-01-20 2004-10-13 Americanácyanamidácompany Benzofenonové sloučeninyŹ způsob jejich výrobyŹ fungicidní prostředky s jejich obsahem a způsob ochrany rostlin
US5679866A (en) * 1995-01-20 1997-10-21 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
US5773663A (en) * 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
US6090850A (en) * 1996-02-05 2000-07-18 Eli Lilly And Company Naphthyl glyoxamides as SPLA2 inhibitors
ATE236872T1 (de) * 1996-08-12 2003-04-15 Celgene Corp Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte
WO1998037061A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
FR2760744B1 (fr) * 1997-03-12 1999-04-23 Rhodia Chimie Sa Procede d'acylation d'un compose aromatique
US5945567A (en) * 1997-08-20 1999-08-31 American Cyanamid Company Fungicidal 2-methoxybenzophenones
US5939429A (en) * 1997-09-30 1999-08-17 Virginia Commonwealth University Cardiovascular uses of cannabinoid compounds
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB0028702D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TWI314140B (en) 2009-09-01
AR035505A1 (es) 2004-06-02
GB0028702D0 (en) 2001-01-10
HUP0302125A2 (hu) 2003-10-28
WO2002042248A3 (en) 2002-12-19
ECSP034574A (es) 2003-05-26
CZ20031424A3 (cs) 2003-08-13
PE20020532A1 (es) 2002-07-18
NO330005B1 (no) 2011-02-07
ZA200302916B (en) 2004-04-23
JP2004514663A (ja) 2004-05-20
MXPA03004593A (es) 2003-09-04
KR20030043994A (ko) 2003-06-02
RU2354646C2 (ru) 2009-05-10
KR100810948B1 (ko) 2008-03-10
US7045533B2 (en) 2006-05-16
PL361142A1 (en) 2004-09-20
NO20032327L (no) 2003-07-18
US20040053890A1 (en) 2004-03-18
MY129613A (en) 2007-04-30
CN1476424A (zh) 2004-02-18
WO2002042248A2 (en) 2002-05-30
EP2338886A2 (en) 2011-06-29
EP2338886A3 (en) 2014-09-10
AU2002226350A1 (en) 2002-06-03
CA2427844C (en) 2012-04-17
HUP0302125A3 (en) 2007-05-29
IL155235A0 (en) 2003-11-23
EP1339663B1 (en) 2012-01-04
BR0115605A (pt) 2003-09-16
NZ548553A (en) 2008-03-28
JP4836396B2 (ja) 2011-12-14
ATE540013T1 (de) 2012-01-15
EP1339663A2 (en) 2003-09-03
CN1224598C (zh) 2005-10-26
NO20032327D0 (no) 2003-05-22
CA2427844A1 (en) 2002-05-30
SK6222003A3 (en) 2003-10-07
ES2378881T3 (es) 2012-04-18
JP2008050361A (ja) 2008-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1339663E (pt) Derivados de naftaleno
ES2552813T3 (es) Heterociclos bicíclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
CN113853379B (zh) 含氟化合物及抗癌医药用途
KR20070097493A (ko) 키나제 억제제로서의 이치환된 우레아
PT1373224E (pt) Novos derivados espirotricíclicos e seu uso como inibidores da fosfodiesterase-7
ZA200206956B (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists.
EP2915806A1 (en) Novel quinoline compound and use thereof
BR112020005455A2 (pt) derivados de iminopirimidina cíclica como inibidores de cinase
JP2021191753A (ja) 疾患の処置のための複素環化合物
FI102754B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsino£4,5-b|kinoliini en tai niiden alkyyli- tai asyylijohdannaisten valmistamiseksi
BR112013000716B1 (pt) Compostos derivados e análogos de aril e heteroarilquinolin e composição compreendendo os ditos compostos
JP2020533412A (ja) ２−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−ｎ−ベンジルアセトアミドの固体形態
PT90375B (pt) Processo para a preparacao de derivados de quinazolina com efeito anti-tumoralc
US6174918B1 (en) Naphthoquinone antitumor compound and method
WO2019185033A1 (zh) 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物
WO2020077944A1 (zh) 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
AU2009240832B2 (en) Naphthalene derivatives
TWI419894B (zh) ４-苯胺基呋喃［２，３－ｂ］喹啉衍生物，其製備方法以及包含有此等衍生物的藥學組成物
BRPI0708098B1 (pt) Derivados de 4-benzoilaminofenil)-6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolina, composição farmacêutica e agente antiprurítico
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
PL203678B1 (pl) Pochodna naftalenu, sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca t e pochodn a naftalenu
JP2004509897A (ja) シクロヘキシルアミン誘導体の立体選択的製造方法
CN115710215A (zh) 用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用
ITMI971850A1 (it) Derivati di pirazolo-acridine aventi attivita' antitumorale