PL203678B1 - Pochodna naftalenu, sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca t e pochodn a naftalenu - Google Patents
Pochodna naftalenu, sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca t e pochodn a naftalenu Download PDFInfo
- Publication number
- PL203678B1 PL203678B1 PL361142A PL36114201A PL203678B1 PL 203678 B1 PL203678 B1 PL 203678B1 PL 361142 A PL361142 A PL 361142A PL 36114201 A PL36114201 A PL 36114201A PL 203678 B1 PL203678 B1 PL 203678B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- group
- naphthyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- -1 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl Chemical group 0.000 claims description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N Nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000006525 methoxy ethyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 8
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VKFSQEQWXWYEGB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6-pentoxyaniline Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N VKFSQEQWXWYEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- MWDDULCMFVSEEX-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-pentoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C(I)C2=C1 MWDDULCMFVSEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018208 Cannabinoid receptor family Human genes 0.000 description 6
- 108050007331 Cannabinoid receptor family Proteins 0.000 description 6
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N Anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFYYABPKWABGQX-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxynaphthalen-1-yl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 YFYYABPKWABGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-Naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-Naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYVSDOLBBDJEMK-UHFFFAOYSA-N 3-pentoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(N)=C1N LYVSDOLBBDJEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIQPLIQXWUJYTO-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C(C=O)C2=C1 YIQPLIQXWUJYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- MNZMFKCQTRWMLC-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido-3-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(C)=O MNZMFKCQTRWMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITTJPHUQMZDKHQ-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxy-6-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O ITTJPHUQMZDKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCAQPYXOWLIOSF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.OS(O)(=O)=O VCAQPYXOWLIOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- FNZLPSNDJYUGHF-UHFFFAOYSA-N (2,3-diacetamidophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OC(C)=O)=C1NC(C)=O FNZLPSNDJYUGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEAHQNMVEGMQAX-UHFFFAOYSA-N (2-acetamido-3-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)NC1=C(OC(C)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O LEAHQNMVEGMQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJOQUDRTDQWUMM-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-7-pentoxy-1H-benzimidazol-4-yl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=4N=C(Cl)NC=43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 DJOQUDRTDQWUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HINGREHFORWAPT-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-pentoxyphenyl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 HINGREHFORWAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQRWCMPNLITCAP-UHFFFAOYSA-N (5-pentoxynaphthalen-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=CC2=C1 YQRWCMPNLITCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGJSOFRWXGECY-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-4-pentoxynaphthalen-1-yl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RPGJSOFRWXGECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYVQWCMZZVELB-UHFFFAOYSA-N 1-[methoxy(naphthalen-1-yl)phosphoryl]-4-pentoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(P(=O)(OC)C3=CC=C(C4=CC=CC=C43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 VNYVQWCMZZVELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPUIDSQFHUSYDT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[5-(naphthalene-1-carbonyl)-2-pentoxyphenyl]urea Chemical compound C1=C(NC(=O)NOC)C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DPUIDSQFHUSYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- FYLPTUZLJAZQDR-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=CC2=C1 FYLPTUZLJAZQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKZZWTLTFWEGAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(naphthalene-1-carbonyl)-7-pentoxy-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=4NC(=O)N(OC)C=43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 VKZZWTLTFWEGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- KUJLIHXEDHWCED-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methyl-7-pentoxy-1H-benzimidazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(I)C2=C1N=C(C)N2 KUJLIHXEDHWCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEZUUVOQNKILOA-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-7-pentoxy-1H-benzimidazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(I)C2=C1NC=N2 CEZUUVOQNKILOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCZECAZQJRFJN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-7-pentoxy-2H-benzotriazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(I)C2=C1NN=N2 OFCZECAZQJRFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYUZFUWJXUGORR-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxy-1H-benzimidazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC2=C1NC=N2 ZYUZFUWJXUGORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAAJEDCWIWCFDB-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxy-2H-benzotriazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC2=C1NN=N2 MAAJEDCWIWCFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIOPJAHYUCTWNP-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 JIOPJAHYUCTWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCAXCAGSKABRDN-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 OCAXCAGSKABRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQDYBAJEBKBAFC-UHFFFAOYSA-N 5-pentoxynaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=CC2=C1 MQDYBAJEBKBAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJAIGAOPTHMMKT-UHFFFAOYSA-N 6-pentoxynaphthalen-1-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=CC(OCCCCC)=CC=C21 XJAIGAOPTHMMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPSPFWIOPQWSCL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C(P(=O)OC)C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C(P(=O)OC)C2=C1 UPSPFWIOPQWSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100000129 CHURC1 Human genes 0.000 description 2
- 101710014631 CHURC1 Proteins 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N Cesium Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N Imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N Iodic acid Chemical compound OI(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- AKMPPRBKNXGDTA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido-3-iodo-6-pentoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(I)C(NC(C)=O)=C1NC(C)=O AKMPPRBKNXGDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQFAEKFZWFKGJB-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido-3-pentoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1NC(C)=O VQFAEKFZWFKGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWIDZXXGVDPGDK-UHFFFAOYSA-N N-(2-nitro-6-pentoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(C)=O PWIDZXXGVDPGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRDWUAMUJOAHJ-UHFFFAOYSA-N N-(2-pentoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC=C1NC(C)=O ZQRDWUAMUJOAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZZZZCSFKVCDHV-UHFFFAOYSA-N N-[5-(naphthalene-1-carbonyl)-2-pentoxyphenyl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BZZZZCSFKVCDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710027499 Os03g0268000 Proteins 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003497 Sciatic Nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N Trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDTURDXOGUZOQ-UHFFFAOYSA-N [8-(naphthalene-1-carbonyl)-5-pentoxynaphthalen-2-yl] acetate Chemical compound C12=CC(OC(C)=O)=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 IKDTURDXOGUZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFSSMKGBOIMKJM-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 MFSSMKGBOIMKJM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002579 anti-swelling Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNLOHYDPMMYQSU-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-7-pentoxy-1H-benzimidazol-4-yl)-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=4N=C(C)NC=43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 JNLOHYDPMMYQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJOGUSLRXUUPS-UHFFFAOYSA-N (4-fluoronaphthalen-1-yl)-(4-pentoxynaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C2=CC=CC=C12 VGJOGUSLRXUUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQJRHKFXZFYCL-UHFFFAOYSA-N (4-pentoxynaphthalen-1-yl)-quinolin-8-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CN=C12 FFQJRHKFXZFYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNFKTBFATWAJDW-UHFFFAOYSA-N (6-pentoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC2=CC(OCCCCC)=CC=C21 BNFKTBFATWAJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCLEBGYWLKKAY-UHFFFAOYSA-N 1,6-dipentoxynaphthalene Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC2=CC(OCCCCC)=CC=C21 FBCLEBGYWLKKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOASOGHIIBPTNA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentoxynaphthalen-1-yl)sulfonyl-3,4-dihydro-2H-quinoline Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCCCCC)C2=CC=CC=C21 SOASOGHIIBPTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 1-Methylnaphthalene Chemical class C1=CC=C2C(C)=CC=CC2=C1 QPUYECUOLPXSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CC=CC2=C1 NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRZDKHJSMZRBR-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylsulfinyl-4-pentoxynaphthalene Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1S(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 CLRZDKHJSMZRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODQSDULVULIUOA-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylsulfonyl-4-pentoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)C3=CC=C(C4=CC=CC=C43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 ODQSDULVULIUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1N PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-butene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SVQFCQXQPGSNNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl-(4-pentoxynaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCC1 SVQFCQXQPGSNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZJBFSDCMDNDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalene-1-carbonyl)-7-pentoxy-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=4NC(=O)NC=43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 GLZJBFSDCMDNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETGLYXTZIEFKC-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalene-1-carbonyl)-7-pentoxy-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=4NC(=O)NC=43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 JETGLYXTZIEFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(F)=C1 YTMVYYAKOPIJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(F)C2=C1 DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORPDGZOLAPNHP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(C=O)C2=C1 LORPDGZOLAPNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FOXBTWJWXLQEEF-UHFFFAOYSA-N 8-(naphthalene-1-carbonyl)-5-pentoxynaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 FOXBTWJWXLQEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001519451 Abramis brama Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N Allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N Amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025141 Anafranil Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer pain Diseases 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N Chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 Chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N DCM Dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-KTKRTIGZSA-N Diisopropyl azodicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N/C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N Doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940011681 Elavil Drugs 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N Hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N Hypophosphorous acid Chemical class OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 MUSCLE RELAXANTS Drugs 0.000 description 1
- XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N Meclofenoxate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028315 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 229940083876 Muscle relaxants FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-Butylamine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCELZXWDEAUTBS-UHFFFAOYSA-N N-[(4-pentoxynaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1CNC1=CC=CC2=CC=CC=C12 HCELZXWDEAUTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRIQWCUSKKQBMF-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-naphthalen-1-yl-4-pentoxynaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1N(C)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DRIQWCUSKKQBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087480 Norpramin Drugs 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 1
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 1
- 229940055692 Pamelor Drugs 0.000 description 1
- 240000008426 Persea americana Species 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N Protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229940118176 Surmontil Drugs 0.000 description 1
- 229940041597 Tofranil Drugs 0.000 description 1
- 229940035276 Tofranil-PM Drugs 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N Trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N Trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940045977 Vivactil Drugs 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N Win-55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N Zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZMDQPAIKUIBLV-UHFFFAOYSA-N [2-(benzylamino)-7-pentoxy-1H-benzimidazol-4-yl]-naphthalen-1-ylmethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N=1C=2C(OCCCCC)=CC=C(C(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C=2NC=1NCC1=CC=CC=C1 SZMDQPAIKUIBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEYRYIQSMUYMG-UHFFFAOYSA-N [3-iodo-2-(2,2,2-trifluoroacetyl)oxyphenyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(=O)C(F)(F)F WSEYRYIQSMUYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKCDVZKUHRDKE-UHFFFAOYSA-N [4-(butylamino)naphthalen-1-yl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 QYKCDVZKUHRDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQUKEIQZHMDQZ-UHFFFAOYSA-N [4-(naphthalene-1-carbonyl)naphthalen-1-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 FOQUKEIQZHMDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMORIQKQRGIPQ-UHFFFAOYSA-N [4-[butyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]naphthalen-1-yl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1N(CCCC)CCN1CCOCC1 UCMORIQKQRGIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHHBMBOBKSCJD-UHFFFAOYSA-N [7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-pentoxynaphthalen-1-yl]-naphthalen-1-ylmethanone Chemical compound C=1C=C2C(OCCCCC)=CC=C(C(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C2=CC=1N1CCN(C)CC1 DBHHBMBOBKSCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZVFBABMJPDGT-UHFFFAOYSA-N [8-(naphthalene-1-carbonyl)-5-pentoxynaphthalen-2-yl] naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC=3C=C4C(C(=O)C=5C6=CC=CC=C6C=CC=5)=CC=C(C4=CC=3)OCCCCC)=CC=CC2=C1 LGZVFBABMJPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGGTBYTGVLEET-UHFFFAOYSA-N [8-(naphthalene-1-carbonyl)-5-pentoxynaphthalen-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C12=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 IWGGTBYTGVLEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 1
- 239000000604 anti-edema agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic products Propionic acid derivatives Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLEWRBYHCKII-AXFPHJBVSA-N dioxido(oxo)silane;yttrium-90(3+) Chemical compound [90Y+3].[90Y+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PHGLEWRBYHCKII-AXFPHJBVSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(C)=O BUBWTSJXUHKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N ethylcyclohexane Chemical compound [CH2-]C[C+]1CCCCC1 KONIYTHNVWYBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;O-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 1
- UQZOBFKJRHBLJZ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-yl-(4-pentoxynaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=NC=CC2=CC=CC=C12 UQZOBFKJRHBLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NC=CC2=C1 HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- NSWUFQVSYRHUIT-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl 4-pentoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 NSWUFQVSYRHUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJNXDWPZWKJJP-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl-(4-pentoxynaphthalen-1-yl)phosphinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(P(O)(=O)C3=CC=C(C4=CC=CC=C43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 LYJNXDWPZWKJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDQYSLLQDZRCV-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl-(7-pentoxy-1H-benzimidazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=4N=CNC=43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 IBDQYSLLQDZRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDWBDFSHZKRMJF-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl-(7-pentoxy-2H-benzotriazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C3=CC=C(C=4N=NNC=43)OCCCCC)=CC=CC2=C1 RDWBDFSHZKRMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZQNEVOYIYFPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,6-diol Chemical compound OC1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 FZZQNEVOYIYFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(S)=CC=CC2=C1 SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical class C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 235000005426 persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- MWYTUEAXMBONTK-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MWYTUEAXMBONTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-KXTPALSWSA-N α-dihydroartemisinin Chemical compound O1C(OO2)(C)CC[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]32[C@@H]1O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-KXTPALSWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/94—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/304—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3229—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
Description
Opis wynalazku Wynalazek dotyczy nowej pochodnej naftalenu, a tak ze sposobu wytwarzania tej pochodnej i kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej t e pochodn a. Pochodna naftalenu wed lug wynalazku wy- kazuje aktywno sc w zakresie wi azania si e z receptorem kannabinoidowym (CB), co sprawia, ze jako agonista tego receptora znajduje zastosowanie w medycynie, w szczególno sci w leczeniu bólu wywo- lanego ró znymi czynnikami, jak równie z jako srodek przeciwzapalny, przeciwobrz ekowy lub zwiotcza- jacy mi esnie g ladkie. Przedmiotem wynalazku jest pochodna naftalenu o wzorze I w którym X oznacza -S-, -S(=O)-, -S(=O) 2 -, -S(=O) 2 N(H)-, -P(=O)(OCH 3 )-, -P(=O)(OH)-, -N(H)-, -N(CH 3 )-, -N(H)C(=O)-N(H)-, -C(=O)-, -C(O)O-, -N(H)C(=O)-, -C(H)(OH)-, -C(H)=N-, -C(H)=C(H)-, -CH 2 N(H)- lub -C(=NH)-; R 1 oznacza grup e fenylow a, naftylow a, 1,2,3,4-tetrahydronaftylow a, indolilow a, chinolinylow a, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylow a, izochinolinylow a, benzimidazolilow a, 2-okso-1,3-dihydrobenzimida- zolilow a, benzoksadiazolilow a, benzotiadiazolilow a, benzotriazolilow a i indanylow a, przy czym ka zda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wi eksz a liczb a podstawników, wybranych niezale znie od siebie spo sród nast epuj acych grup: hydroksylowej, karboksylowej, aminokarbonylowej, nitrowej, halogenu, grupy cyjanowej, -C(NH 2 )=N-OH, tetrazolilowej, 1,2,4-triazolilowej, pirazolilowej, imidazolilowej, grupy piperazynylowej podstawionej grup a C 1 -C 4 -alkilow a, grupy C 1 -C 4 -alkilowej, C 1 -C 4 -alkilotio, C 1 -C 8 -alkoksylowej niepodstawionej lub podstawionej grup a hydroksylow a lub morfoli- nylow a, oraz grupy -N(R 11 )R 12 , gdzie R 11 i R 12 s a niezale znie od siebie wybrane spo sród nast epuj acych grup: atomu wodoru, grupy C 1 -C 4 -alkilowej niepodstawionej lub podstawionej grup a hydroksylow a, fenylow a, C 3 -C 6 -cykloalkilow a, -N(C 1 -C 4 -alkilow a) 2 lub hydroksy-C 1 -C 4 -alkilow a, grupy -C(=O)-O-C 1 -C 4 -alkilowej, C 1 -C 4 -alkilokarbonylowej i -S(=O) 2 - C 1 -C 4 -alkilowej, R 2 oznacza atom wodoru, -OR 4 lub -N(R 5 )R 6 , R 4 oznacza grup e C 2 -C 8 -alkenylowej lub C 1 -C 8 -alkilowej, przy czym grupa C 1 -C 8 -alkilowa jest niepodstawiona lub podstawiona grup a hydroksylow a, C 1 -C 4 -alkoksylow a, -C(=O)-O-C 1 -C 4 -alkilow a, morfolinylow a, piperydynylow a, fenylow a lub oksadiazolilow a, przy czym grupa fenylowa lub oksadia- zolilowa jest niepodstawiona lub podstawiona grup a C 1 -C 4 -alkilow a, C 1 -C 4 -alkoksylow a, nitrow a, ami- now a lub -N(C 1 -C 4 -alkilow a) 2 , R 5 i R 6 niezale znie od siebie wybrane s a spo sród nast epuj acych grup: atomu wodoru, grupy C 1 -C 8 -alkilowej niepodstawionej lub podstawionej grup a morfolinylow a, oraz grupy -C(=O)-C 1 -C 8 -alkilowej, R 3 oznacza atom wodoru, grup e cyjanow a, oksadiazolilow a, piperazynylow a lub tetrazolilow a, przy czym grupa oksadiazolilowa, piperazynylowa lub tetrazolilowa jest niepodstawiona lub podsta- wiona grup a metylow a, grup e -C(=O)-R 7 , -OR 8 lub -N(R 9 )R 10 , R 7 oznacza grup e hydroksylow a, C 1 -C 4 -alkoksylow a, aminow a lub -N(H)-CH 2 -C(=O)-OH, R 8 oznacza atom wodoru, grup e C 1 -C 8 -alkilow a niepodstawiona lub podstawion a grup a karboksylow a, metoksykarbonylo- w a, -C(=O)-N(H)-N(H)-C(=O)-CH 3 lub oksadiazolilow a podstawion a grup a C 1 -C 4 -alkilow a, grup e -C(=O)-C 1 -C 4 -alkilow a lub -C(=O)-naftylow a, oraz R 9 i R 10 niezale znie od siebie s a wybrane spo sród nast epuj acych grup: atomu wodoru, grupy C 1 -C 8 -alkilowej i C 2 -C 4 -alkenylowej,PL 203 678 B1 3 przy czym (a) gdy X oznacza -C(=O)-, i R 2 i R 3 oznaczaj a atom wodoru lub R 2 oznacza atom I wodoru, i R 3 oznacza grup e 4-metoksylow a, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 1-naftylowa lub 4-metoksy- -1-naftylowa; (b) gdy X oznacza -C(=O)- lub -CH(OH)-, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa fenylowa; (c) gdy X oznacza -C(=O)- lub -C(=NH)- i R 2 lub R 3 oznacza -N(R 5 )R 6 , R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa dimetyloaminofenylowa i dietyloaminofenylowa, (d) gdy X oznacza -CH=CH- lub -CH=N-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z wodór; (e) gdy X oznacza -CH 2 -N(H)-, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 2,4-diamino-5-me- tylopirydo[2,3-d]-pirymidynylowa; (f) gdy X oznacza -N(H)-C(=O)-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z grupa aminowa; (g) gdy X oznacza -S-, -S(=O) 2 -, -S(=O) 2 N(H)-, -N(CH 3 )-, -P(=O)(OCH 3 )- lub -C(=O)O-, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa fenylowa; (h) gdy X oznacza -NH-, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa fenylowa i 4,6-dimetylo- pirymidylowa; (i-1) gdy X oznacza -N(H)-C(=O)-N(H)-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z grupa metoksylowa, i R 3 oznacza atom wodoru, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 4-metoksynaft-1-ylowa; (i-2) gdy X oznacza -N(H)-C(=O)-N(H)-, R 2 oznacza grup e etoksylow a, i R 3 oznacza atom wo- doru, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 4-etoksynaft-1-ylowa; (j) gdy X oznacza -C(H)=N-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z grupa metoksylowa lub dimetylo- aminowa; (k) gdy X oznacza -P(=O)(OH)-, a R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa fenylowa; (l) gdy X oznacza -CH 2 -N(H)-, a R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru lub R 2 oznacza grup e meto- ksylow a a R 3 oznacza atom wodoru, lub R 2 oznacza atom wodoru a R 3 oznacza grup e 2-me- toksylow a, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 2,4-diaminopirydo[2,3-d]pirymid-6-ylowa, w postaci wolnej zasady wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. W korzystnym wariancie realizacji pochodnej naftalenu wed lug wynalazku X oznacza grup e -C(=O)-, R 1 oznacza grup e naftylow a, R 2 oznacza grup e -O-(CH 2 ) 4 CH 3 , za s R 3 oznacza atom wodoru. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji pochodnej naftalenu wed lug wynalazku X oznacza grup e -C(=O)-, R 1 oznacza grup e 1-naftylow a, R 2 oznacza grup e -O-(CH 2 ) 4 CH 3 , za s R 3 oznacza atom wodoru. Przedmiotem wynalazku jest równie z sposób wytwarzania pochodnej naftalenu o wzorze I okre slonym powy zej, w którym to sposobie: (a) zwi azek o wzorze II R 1 -R 13 (II) w którym R 1 ma takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru I i R 13 oznacza -OH, -SH, -I, -Cl, grup e 1,8-bis(dimetyloamino)naftalenylow a, -COOH, -NH 2 , -H, grup e karbonitrylow a, -O-trifluorometanosulfonylow a, lub -C(=O)Cl, poddaje si e reakcji ze zwi azkiem o wzorze III w którym R 2 i R 3 maja takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru I, Y ozna- cza -O-, -S(=O) 2 -O-, -P(=O)(OCH 3 )-, pojedyncze wi azanie, -C(=O)-O-, -C(=O)- lub -O-B(OH)- i R 14 oznacza atom wodoru, -I lub -Cl, otrzymuj ac zwi azek o wzorze laPL 203 678 B1 4 w którym R 1 , R 2 i R 3 maja takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru I, za s X’ oznacza -C(=)O-, -S-, -P(=O)(OCH 3 )-, -N(H)-, -S(=O) 2 - [uzyskany w etapie (a), gdy elementem wi a- zacym przy R 1 jest N], -S(=O) 2 -N(H)-, -C(=O)-O-, -C(H)=N, -C(H)(OH)-, -N(H)C(=O)-N(H)- lub -C(=NH)-; lub (b) zwi azek o wzorze la przekszta lca si e w zwi azek o wzorze Ib w którym R 1 , R 2 i R 3 maja takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru I, i X" oznacza S(=O)-, -S(=O) 2 - [uzyskany w etapie (b), gdy elementem wi az acym przy R 1 jest C], -N(CH 3 )-, -P(=O)(OH)-, -CH 2 -N(H)- lub -C(H)=CH)-, oraz (c) odzyskuje si e tak otrzymany zwi azek o wzorze la lub o wzorze Ib w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. Przedmiotem wynalazku jest tak ze kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca sk ladnik czynny i co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny no snik lub rozcie nczalnik, charakteryzuj aca si e tym, ze jako sk ladnik czynny zawiera pochodn a naftalenu o wzorze I okre slony powy zej w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem. Zwi azki wed lug wynalazku wyst epuj a w postaci wolnej lub w postaci soli, np. soli addycyjnej z kwasem. Zrozumia le jest, ze zgodne z wynalazkiem, obejmuje on zwi azki o wzorze I, w postaci wol- nej jak i w postaci soli, np. jako sól trifluorooctanowa lub chlorowodorkowa. Odpowiednie farmaceu- tycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne do farmaceutycznego zastosowania zgodnie z wyna- lazkiem obejmuj a w szczególno sci sól chlorowodorkow a. Etap (a) sposobu wed lug wynalazku mo ze by c przeprowadzany wed lug tradycyjnych procedur, np. jak opisano w przyk ladach 1 do 14. Zgodnie z etapem (b) sposobu wed lug wynalazku: (i) do wytwarzania zwi azku o wzorze Ib, w którym X" oznacza -SO- lub -S(O) 2 -, mo ze by c za- stosowany zwi azek o wzorze la, w którym X' oznacza -S- i kwas m-chloroperbenzoesowy, np. jak opi- sano w przyk ladzie 2; (ii) do wytwarzania zwi azku o wzorze Ib, w którym X" oznacza -P(O)OH-, mo ze by c zastosowa- ny zwi azek o wzorze la w którym X' oznacza -P(O)(OCH 3 )- i jodek trimetylosililu, np. jak opisano w przyk ladzie 3; (iii) do wytwarzania zwi azku o wzorze Ib, w którym X" oznacza -N(CH 3 )-, mo ze by c zastosowa- ny zwi azek o wzorze la, w którym X' oznacza -NH- i jodek metylu mo ze by c zastosowany, np. jak opi- sano w przyk ladzie 4; (iv) do wytwarzania zwi azku o wzorze Ib, w którym X" oznacza -CH 2 NH-, mo ze by c zastosowa- ny zwi azek o wzorze la, w którym X' oznacza -CH=N- i BH 3 -pirydyna, np. jak opisano w przyk ladzie 8. Wywarzanie mieszanin reakcyjnych i oczyszczanie zwi azków tak otrzymanych mo ze by c prze- prowadzone zgodnie znanymi procedurami. Kwasowe sole addycyjne mog a by c wytwarzane z wolnych zasad w znany sposób i na odwrót. Odpowiednie kwasowe sole addycyjne do stosowania zgodnie z obecnym wynalazkiem obej- muja na przyk lad chlorowodorek. Zwi azki wyj sciowe o wzorze II i III mo ze by c wytwarzane np. jak opisano w przyk ladzie 2, 3, 5, 6, 12, 13 i 14; lub s a znane lub mog a by c wytwarzane w analogiczny sposób znanymi procedurami.PL 203 678 B1 5 Zwi azki wed lug wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne, okre- slone poni zej srodkami wed lug wynalazku, wykazuj a cenne farmakologiczne w la sciwo sci gdy by ly testowane in vitro i na zwierz etach, i dlatego s a u zyteczne jako farmaceutyki. Zwi azki wed lug wynalazku wykazuj a aktywno sc wi azania z receptorem kannabinoidowym (CB) ze znacz acym powinowactwem. Bardziej szczegó lowo zwi azki wed lug wynalazku s a aktywne wzgl e- dem ludzkiemu receptorowi CB1. Oddzia lywanie receptora kannabinoidowego ze zwi azkami wedlug wynalazku mog a by c wykazane przez ich zdolno sc wymiany np. [3H] CP55940 w ludzkich receptorach kannabinoidowych, które ulegaj a ekspresji, np. komórki pEAK, np. jak wykazano w nast epuj acej me- todzie badania. Test 1: Test wi azania receptora CB1 Testowana mieszanina obejmuje 75 l zawiesiny b lon [b lony z komórek pEAK transfekowanych genem koduj acym ludzkie receptory CB1 z Receptor Biology, Beltsville, MD.; 133, µg/ml w buforze do oznacze n (50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl 2 5 mg/ml BSA, pH 7,4), oko lo, 10 µg/ /studzienk e)], 25, µl pere lek WGA-YS [pere lki krzemianu itru powlekane aglutynin a z kie lków pszenicy, Amersham (40 mg/ml, 1 mg/studzienk e)], 50 µl testowanego zwi azku w 4% DMSO i 50, µl ligandu znakowanego radioaktywnie {[3H] CP55940 (180 Ci/mmoli), New England Nuclear; ko ncowe stezenie 0,125 nM, w buforze do oznacze n}. Wszystkie sk ladniki zmieszano, wytrz asano w temperaturze poko- jowej przez 2 godziny, nast epnie zliczono aparatem Topcount. Nie wysycone wi azanie mierzono w obecno sci 10 M (R)-(+)-[2,3-dihydro-5-metylo-3-[(4-morfolinylo)metylo]pirolo[1,2,3-de]-1,4-benzo- ksazyno-6-yl] (1-naftalenylo) metanon (Tocris). Warto sci K a s a w zakresie od 1 nM do 100 µM, korzystnie od 10 nM do 2 µM dla srodków we- d lug wynalazku. Warto sci IC 50 obliczono oprogramowaniem ORIGIN stosuj ac dopasowanie logistycz- ne. Warto sci K i obliczono na podstawie warto sci IC 50 stosuj ac równanie Chenga-Prussoffa (Ki= IC 50 / (1 + ([L]/Kd)) gdzie [L] oznacza stezenie ligandu. Zwi azki wed lug wynalazku s a stosowane zw laszcza w leczeniu lub zapobieganiu chronicznego bólu, szczególnie o pod lo zu zapalnym, np. chroniczny ból zwi azany z zapaleniem, choroby zapalne na przyk lad choroby zapalne dróg oddechowych zapalne, np. COPD, lub w astmie, zapaleniu sluzówki nowa, zapaleniu jelita, zapaleniu p echerza, np. sródmi azszowym zapaleniu p echerza, zapaleniu trzustki, zapaleniu b lony naczyniowej oka, zapalnych chorobach skóry i reumatoidalnym zapaleniu stawów. Aktywno sc zw laszcza jako srodków przeciwbólowych mo ze by c potwierdzona standardowymi metodami testowymi, np. jak opisano w poni zszym te scie. Test II: Model bólu neuropatycznego Przeczulica bólowa jest badana w modelu neuropatycznego bólu indukowanego przez czescio- we podwi azanie nerwu kulszowego jak opisano w pracy Seltzera i wsp. (1990). Pokrótce, szczury Wistar (120-140 g) u spiono, lewy nerw kulszowy wyodr ebniono na poziomie uda po sredniego przez ma le naci ecie i 1/3 do 1/2 grubo sci nerwu podwi azano silnie 7,0 jedwabnym szwem. Ran e zamknieto pojedynczym szwem miesniowym i skórnymi klipsami i pokryto rozpylonym proszkiem antybiotykowym Aureomycyny. Zwierz eta pozostawiono, aby wyzdrowia ly i wykorzystywano 12-15 dni po zabiegu. Mechaniczna przeczulica bólowa jest oznaczana przez pomiar warto sci progowych odruchu wycofana lapy wzgl edem stymulacji wzrastaj acym naciskiem przy lo zonym do grzbietowej powierzchni laty stosuj ac analgezymetr (Ugo-Basile, Milan) przy przerwaniu przy 250 g. Warto sci progowe odruchu wycofana mierzono zarówno na po lo zonej po tej samej stronie (podwi azanej) jak i przeciwnej stronie (niepodwi azanej) lapie przed (przed dawkowaniem) i nast epnie po 6 godzinach po podania leku lub no snika. Dane wyra zono jako wartosc progow a odruchu wycofana (g) i procent zniesienia przeczulicy bólowej obliczony wed lug nast epuj acego wzoru: X100 dawka przed strony samej tej progowa wartosc - dawka przed strony przeciwnej progowa wartosc dawk a przed strony samej tej progowa wartosc - dawce po strony samej tej progowa wartosc zniesienia % = Moc jest wyra zona warto scia D 50 , to jest dawka zwi azku koniecznego aby wytworzy c 50% znie- sienie przeczulicy bólowej. Warto sci D 50 s a w zakresie od 0,1 mg/kg do 100 mg/kg dla srodków wed lug wynalazku.PL 203 678 B1 6 Zwi azki wed lug wynalazku mog a by c zatem u zyteczne jako agoni sci receptora kannabinoido- wego, np. do leczenia bólu o ró znej genezie lub etiologii i jako srodki przeciwzapalne i/lub przeciw- obrz ekowe do leczenia reakcji zapalnych, chorób lub stanów, jak i do leczenia odpowiedzi alergicz- nych. Maj ac wzgl ad na ich wykresy znoszenia bólu/przeciwzapalne s a one u zyteczne w leczeniu bólu o pod lo zu zapalnym, do leczenia przeczulicy bólowej i, w szczególno sci, do leczenia powa znego chro- nicznego bólu. S a one, na przyk lad, odpowiednie do stosowania do leczenia bólu, zapale n i/lub obrz eku zwi azanych z urazem, np. zwi azanych z uderzeniami, wykr eceniem, z lamaniem i tym podob- nymi, w nast epstwie ingerencji chirurgicznych, np. jako srodki pozabiegowe znosz ace bóle, jak i do leczenia bólu zwi azanego zapaleniami o ró znym pochodzeniu, np. do leczenia bólu ko sci i stawów (zapalenia ko sci i stawów), reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby go sccowej, zapalenie po- chewki sci egna, skazy moczanowej, bólu zwi azanego z rakiem, bólu miofascialnego (uszkodzenia mi esniowe, fibromialgia), chronicznego bólu neuropatycznego, np. neuropatii cukrzycowej, fantomowe bóle cz lonków i bólu oko looperacyjnego (zabiegi chirurgiczne, zabiegi ginekologiczne). S a one ponad- to odpowiednie jako srodki znosz ace bóle do leczenia bólu zwi azanego np. z angin a, menstruacj a lub rakiem. Jako srodki przeciwzapalne/przeciwobrz ekowe, s a one ponadto u zyteczne np. w leczeniu zapalnych chorób skóry, na przyk lad luszczyc i egzemy. Zwi azki wed lug wynalazku mog a by c równie z stosowane jako srodki zwiotczaj ace miesnie, np. do leczenia skurczów przewodu zo ladkowo-jelitowego lub macicy, np. w leczeniu ci snienia wewn atrz- ga lkowego, np. w leczeniu choroby Crohna, wrzodziej acego zapalenia okr eznicy lub zapalenia trzustki i do leczenia kurczliwo sci miesniowej i dr zenia w np. stwardnieniu rozsianym. W przypadku powy zszych wskaza n odpowiednie dawki zwi azków wed lug wynalazku b ed a z pewno scia zale ze c od, na przyk lad, gospodarza, sposobu podawania i w la sciwo sci, i ciezko sci stanu który jest leczony, jak i wzgl ednej mocy poszczególnych zastosowanych srodków wed lug wynalazku. Na przyk lad, konieczna ilosc aktywnego srodka mo ze by c wyznaczona na podstawie znanych technik in vitro i in vivo, wyznaczenie jak d lugo danego st ezenia czynnika aktywnego w osoczu krwi pozostaje na dopuszczalnym poziomie w celu uzyskania dzia lania leczniczego. Ogólnie, satysfakcjonuj ace wy- niki u zwierz at wykaza ly, ze odpowiednie jest otrzymywanie przy dziennych dawkach od oko lo 0,01 do oko lo 20,0 mg/kg doustnie. U ludzi, jak wskazano dzienna dawka jest w zakresie od oko lo 0,7 do oko- lo 1400 mg/dzie n doustnie, np. od oko lo 50 do 200 mg (70 kg cz lowiek), dogodnie podawana raz lub w oddzielnych dawkach do 4 x na dzie n lub w postaciach o spowolnionym uwalnianiu. Postacie do podawania doustnego odpowiednio obejmuj a od okolo 1,75 lub 2,0 do oko lo 700 lub 1400 mg zwi azku wed lug wynalazku zmieszanego z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym jego rozpuszczalni- kiem lub no snikiem. Zwi azki wed lug wynalazku mog a równie z by c podawane np. miejscowo w postaci kremu, zelu i tym podobne, na przyk lad do leczenia stanów skóry jak opisano powy zej lub poprzez inhalacj e, np. w postaci suchego proszku, na przyk lad do leczenia astmy. Przyk lady kompozycji zawieraj acej zwi azek wed lug wynalazku obejmuj a, np. sta la dyspersj e, roztwór wodny, np. zawieraj acy srodek rozpuszczaj acy, mikroemulsj e i zawiesin e, np. soli chlorowo- dorkowej zwi azku o wzorze I w zakresie od 0,1 do 1%, np. 0,5%. Kompozycja mo ze by c zbuforowana do pH w zakresie od, np. 3,5 do 9,5, np. do pH 4,5, odpowiednim buforem. Zwi azki wed lug wynalazku s a równie z u zyteczne jako odczynniki w badaniach naukowych. Zwi azki wed lug wynalazku mog a by c podawane in vivo zarówno same, jak i w po laczeniu z innymi farmaceutycznymi srodkami, skutecznymi w leczeniu chorób i stanów w których odgrywa rol e lub bierze udzia l aktywacja receptora CB 1 w lacznie z inhibitorami cyklooksygenazy-2 (COX-2), takie jak specyficzne inhibitory COX-2 (np. celekoksib i rofekoksib) i niesteroidowe przeciwzapalne leki (NSAIDs) (np. kwas acetylosalicylowe, pochodne kwasu propionowego), zwi azki agonistyczne recep- tora wanilloidowe, tricykliczne srodki antydepresyjne (np. Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramina®, Tofranil®, Vivac- til®, Tofranil-PM®), srodki przeciwdrgawkowe (np. gabapentyna), i agonistyczne zwiazki GABAB (np. L-baklofen). Kompozycje farmaceutyczne do oddzielnego podawania po laczonych partnerów i do podawa- nia w ustalonym po laczeniu, to jest pojedyncza galenowa kompozycja zawieraj aca przynajmniej dwa po laczone substancje partnerskie, wed lug wynalazku mog a by c otrzymane w sposób znany per se i s a one odpowiednie do jelitowego, takiego jak doustne lub doodbytnicze, i pozajelitowego podawania zwierz etom, w tym cz lowiekowi, zawieraj ace terapeutycznie skuteczne dawki przynajmniej jednego z polaczonych farmakologicznie aktywnych partnerów, samego lub w po laczeniu z jednym lub wi ecejPL 203 678 B1 7 farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem, szczególnie odpowiednim do jelitowego lub pozajelitowe- go podawania. Nowa farmaceutyczna kompozycja zawiera, na przyk lad, od oko lo 0,1% to oko lo 99,9%, ko- rzystnie od oko lo 20% do oko lo 60% sk ladników aktywnych. Farmaceutyczne preparaty do leczenia skojarzonego do jelitowego lub pozajelitowego podawania obejmuj a, na przyk lad, te w jednostkowych postaciach dawkowania, takich jak powlekane cukrem tabletki, tabletki, kapsu lki lub czopki, i ponadto ampu lki. Je sli nie wskazano inaczej, s a one otrzymane w sposób znanych per se, na przyk lad za po- moc a procesów tradycyjnego mieszania, granulacji, powlekania cukrem, rozpuszczania lub liofilizacji. Wiadomo, ze zawarto sc jednostkowej dawki partnera srodka skojarzonego w jednostkowej dawce ka zdego dawkowania nie musi by c sam zawiera c skutecznej ilo sci gdy z niezb edna skuteczna dawki mo ze by c uzyskana przez podawanie wielu jednostkowych dawek. W szczególno sci, terapeutycznie skuteczne dawki ka zdego z po laczonych partnerów mog a by c podawane jednocze snie lub kolejno w dowolnej kolejno sci i sk ladniki mog a by c podawane oddzielnie lub jako utrwalone po laczenie. Na przyk lad sposób opó zniania post epu choroby lub leczenie choroby rozrostowej wed lug wynalazku mo ze zawiera c (i) podawanie srodka skojarzonego (a) w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i (ii) podawanie srodka skojarzonego (b) w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jednocze snie lub kolejno w dowolnej kolejno sci, w lacznie tera- peutycznie skutecznych dawkach, korzystnie w synergistycznie skutecznych dawkach, np. w dzien- nych dawkach odpowiadaj acych ilo sciom opisanym tutaj. Poszczególne srodki skojarzone mog a by c podawane oddzielnie w ró znych czasach podczas leczenia lub wspólnie w podzielonych lub jednora- zowych postaciach skojarzonych. Ponadto, termin podawanie równie z obejmuje zastosowanie proleku srodka skojarzonego, który przekszta lca si e in vivo w srodek skojarzony. Obecny wynalazek jest za- tem rozumiany, jako obejmuj acy takie sposoby dawkowania, w których wyst epuje jednoczesne lub naprzemienne leczenie i termin „podawanie” jest rozumiany zgodnie z powy zszym. Skuteczna dawka ka zdego srodka skojarzonego zastosowana mo ze zale ze c od poszczególne- go zwi azku lub zastosowanej farmaceutycznej kompozycji, sposobu podawania, stanu, który jest le- czony, ci ezko sci stanu który jest leczony. Zatem, tryb dawkowania jest wybrany zgodnie z ró znymi czynnikami, obejmuj acymi sposób podawania i funkcjonowanie nerek i w atroby pacjenta. Lekarz me- dycyny lub weterynarii o typowym stanie wiedzy mo ze z latwo sci a okre sli c i przepisa c skuteczn a daw- k e pojedynczego aktywnego sk ladnika koniecznego do zapobiegania, przeciwdzia lania lub zatrzymy- wania post epowi choroby lub stanu. Optymalna precyzja w otrzymywaniu st ezenia sk ladników aktyw- nych w zakresie, który prowadzi do uzyskania skutecznego bez toksyczno sci wymaga trybu podawa- nia opartego na kinetyce dost epno sci sk ladników aktywnych w miejscu docelowym. Ogólnie, satysfak- cjonuj ace wyniki u zwierz at stwierdzono, przy otrzymywaniu dziennych dawek od oko lo 0,01 do oko lo 20,0 mg/kg doustnie. U ludzi, jak wskazano dzienna dawka jest w zakresie od oko lo 0,7 do oko- lo 1400 mg/dzie n doustnie, np. od oko lo 50 do 200 mg (70 kg cz lowiek), dogodnie podawana raz lub w podzielonych dawkach do 4 x na dzie n lub w postaci o spowolnionym uwalnianiu. Doustne postacie dawkowania odpowiednio obejmuj a od oko lo 1,75 lub 2,0 do oko lo 700 lub 1400 mg. Korzystny zwi azek o wzorze I do stosowania zgodnie z wynalazkiem przedstawiono w przyk la- dzie 1. Zwi azek ten jest skutecznym agonist a CB, w szczególno sci agonist a CBi, in vitro (K1 = 0,015 0,004 µM). Wartosc D 50 w neuropatycznym modelu bólu z testu II dla zwi azku z przyk ladu 1 wynosi 0,18 mg/kg doustnie. Skróty stosowane w przyk ladach: BINAP 2,2'-Bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl DCM Dichlorometan DIAD Azodikarboksylan diizopropylu DIEA N,N-Diizopropyletyloamina DMAP 4-Dimetyloaminopirydyna DMF Dimetyloformamid DMSO Dimetylosulfotlenek DPEphos Bis [(2-drfenylofosfino)fenylo] eter DPPA Difenylofoforyloazyd MCPBA kwas m-chloroperbenzoesowy MS 4Å Sito molekularne 4ÅPL 203 678 B1 8 PdCl 2 dppf·CH 2 Cl 2 kompleks dichlorometanowy 1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno-dichloro-palladu (II) Pd 2 dba 3 Tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (0) Pd(PPh 3 ) 4 Tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) THF Tetrahydrofuran t-BuOK tert-butoksyd potasu Wynalazek zilustrowano w nast epuj acych przyk ladach: P r z y k l a d 1: Wytwarzanie naftalen-1-ylo-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-metanonu (a) 20 g 1-naftolu, 21,2 ml NEt 3 i 1,7 g 4-dimetyloaminopirydyny rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Roztwór sch lodzono do temp. 10°C. 20,9 ml chlorku naftolu w 100 ml chlorku metylenu dodano po kropli w ci agu 15 min. Roztworzenie w zwyk ly sposób prowadzi do naftalen-1-ylo-(naftalenoksy-1-ylo)-metanonu. (b) 29,0 g naftalen-1-ylo-(naftalenoksy-1-ylo)-metanonu dodano porcjami do zawiesiny 14,3 g chlorku glinu w 100 ml toluenu i mieszano przez 2 godz. w temp. 140°C. Roztworzenie w zwyk ly sposób prowadzi do naftalen-1-ylo-(4-hydroksy-naftalen-1-ylo)-metanonu. (c) 11,0 g naftalen-1-ylo-(4-hydroksy-naftalen-1-ylo)-metanonu i 6,1 g w eglanu potasu w 130 ml acetonu mieszano przez 15 min pod ch lodnic a zwrotn a. Nast epnie, w ci agu 2 min, roztwór 6,8 ml 1-bromopentanu w 20 ml acetonu dodano i zawiesin e mieszano przez kolejne 22 godziny pod ch lod- nic a zwrotn a. Roztworzenie w zwyk ly sposób i nast epnie chromatografia prowadzi do naftalen-1-ylo- -(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-metanonu. Temperatura topnienia: 72-75°C (Propan-2-ol); Czas retencji HPLC (min): 8,15 [Metoda HPLC: Kingsorb 3 micron C 18 kolumna (30 x 4,6 mm). Wymywanie gradientem: 10-100% acetonitryl w 0,1% kwasie trifluorooctowym w wodzie przez 7 minut, nast epnie 100% acetonitryl przez 3 minuty.] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 69.02 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.62-7.50 (m, 6H), 6.68 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.0-1.94 (m, 2H), 1.6-1.54 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). MS m/z (%): 369,1 (M+H, 100); IR (v, cm -1 ): 1633 (C=O) W nast epuj acych przyk ladach otrzymano zwi azki o wzorze I, w którym R 2 -O-(CH 2 ) 4 CH 3 wed lug wynalazku (Prz. = Przyk lad). Prz. X R 1 R 3 1 2 3 4 2 -S- naftyl H 3 -S(O)- naftyl H 4 -S(O) 2 - naftyl H 5 -P(O)(OCH 3 )- naftyl H 6 -P(O)(OH 3 )- naftyl H 7 -S(O)- 4-metoksyfenyl H 8 -S(O) 2 - 4-metoksyfenyl H 9 -S(O)- 4-acetamidofenyl H 10 -S(O) 2 - 4-acetamidofenyl H 11 -S(O) 2 - 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl H 12 -S- 4-acetamidofenyl H 13 -S(O) 2 NH- 5,7-dimetylo-2,1,3-benzotiazol-4-yl H 14 -P(O)(OH)- 4-metoksyfenyl H 15 -P(O)(OH)- 4-tiometylofenyl H 16 -P(O)(OCH 3 )- chinolin-8-yl HPL 203 678 B1 9 cd. tabeli 1 2 3 4 17 -S- 3,4-dimetoksyfenyl H 18 -S(O)- 3,4-dimetoksyfenyl H 19 -S(O) 2 - 3,4-dimetoksyfenyl H 20 -P(O)(OCH 3 )- indol-7-yl H 21 -P(O)(OH)- chinolin-8-yl H 22 -S(O) 2 - 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl H 23 -P(O)(OH)- indol-7-yl H 24 -NH- naftyl H 25 -S(O) 2 NH- naftyl H 26 -N(CH 3 )- naftyl H 27 -C(O)O- naftyl H 28 -NH- 4-metoksyfenyl H 29 -CH(OH)- naftyl H 30 -CH=N- naftyl H 31 -CH=CH- naftyl H 32 -C(O)O- 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-5-yl H 33 -C(O)O- indan-4-yl H 34 -CH 2 NH- naftyl H 35 -C(O)O- 5-chloro-2,1,3-benzotiadiazol-4-yl H 36 -C(O)O- izochinolin-5-yl H 37 -C(O)O- chinolin-5-yl H 38 -C(O)O- chinolin-8-yl H 39 -NHC(O)NH- naftyl H 40 -NHC(O)- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl H 41 -NHC(O)- 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl H 42 -CH 2 NH- (5,7-dimetylo)-2,1,3-benzotiadiazol-4-yl H 43 -CH 2 NH- 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl H 44 -CH 2 NH- 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl H 45 -C(NH)- 4-metoksynaftyl H 46 -C(O)O- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-yl H 47 -CH(OH)-naftyl 3-C(O)OCH 3 H Nast epuj ace przyk lady zwi azków o wzorze I, w którym X oznacza C(O) otrzymano wed lug wy- nalazku:PL 203 678 B1 10 Nr R 1 R 2 R 3 48 naftyl -O-(CH 2 ) 3 CH 3 8-OH 49 naftyl -O-(CH 2 ) 3 CH 3 8-OC(O)-naftyl 50 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 6-N-(CH 2 CH=CH 2 ) 2 51 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 6-NHCH 2 CH=CH 2 52 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OC(O)-naftyl 53 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OC(O)-metyl 54 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OH 55 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 -7-OCH 2 C(O)OCH 3 56 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 -7-OCH 2 C(O)OH 57 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 6-NH 2 58 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OCH 3 C(O)NHNHC(O)CH 3 59 naftyl -O-(CH 2 )CH 3 7-[O-CH 2 -(2-metylo)-1,3,4-oksadiazol-5-yl] 60 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-(4-metylopiperazyn-1-yl) 61 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-(piperazyn-1-yl) 62 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-NH 2 63 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 6-N(CH 3 ) 2 64 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-N(CH 3 ) 2 65 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-cyjano 66 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-(1H-tetrazol-5-ylo) 67 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OCH 3 68 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-(1-metylotetrazol-5-ylo) 69 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-(2-metylotetrazol-5-ylo) 70 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-C(O)NH 2 71 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-C(O)OH 72 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 3-C(O)OCH 3 73 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 3-C(O)0H 74 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-92-metylo-1,3,4-oksadiazol-5-yl 75 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 3-C(O)NHCH 2 C(O)OH 76 4-fluoronaftyl -O-(CH 2 )CH 3 7-OC(O)CH 3 77 4-fluoronaftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OH 78 4-(1,2,4-triazol-1-ilo)-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OH Nast epuj ace przyk lady zwi azków o wzorze I, w którym X oznacza C(O) i R 3 oznacza wodór otrzymano wed lug wynalazku:PL 203 678 B1 11 Nr R 1 R 2 1 2 3 79 8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 80 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 81 naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 82 4-nitronaft-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 83 4-aminonaft-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 84 4-dimetyloaminonaft-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 85 4-metoksynaft-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 86 3-nitronaft-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 87 3-aminonaft-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 88 chinolin-4-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 89 chinolin-3-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 90 chinolin-2-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 91 3-(dimetyloamino)naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 92 chinolin-8-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 93 izochinolin-1-yl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 94 4-fluoro-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 95 4-cyjanonaftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 96 4-(1,2,4-triazol-1-ilo)naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 97 4-1H-tetrazol-5-ylo-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 98 4-(4-hydroksy)butoksy-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 99 4-pentoksy-naftylo -O-(CH 2 ) 4 CH 3 100 4-(2-morfolin-1-ylo)etoksynaftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 101 3-metylosulfonamido-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 102 4-metylosufonamido-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 103 4-(pirazol-1-ilo)-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 104 4-(imidazol-1-ilo)-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 105 4-karboksynaftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 106 4-aminokarbonylnaftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 107 4-hydroksynaftylo -O-(CH 2 ) 4 CH 3 108 4-(C(NH 2 )=NOH)-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 109 naftyl 2-(morfolin-4-ylo)-etoksyl 110 naftyl -O-(CH 2 ) 3 CH 3 111 naftyl -O-(CH 2 ) 2 CH 3PL 203 678 B1 12 cd. tabeli 1 2 3 112 naftyl 2-(piperydyn-1-ylo)-etoksyl 113 naftyl 2-(4-metoksyfenylo)-etoksyl 114 naftyl 2-(fenylo)-etoksyl 115 naftyl 2-(4-nitrofenylo)-etoksyl 116 naftyl 2-(4-dimetyloaminofenylo)-etoksyl 117 naftyl 2-(aminofenylo)-etoksyl 118 naftyl 3-(morfolin-4-ylo)-propyloksyl 119 naftyl 2-(2-nitrofenylo)-etoksyl 120 naftyl -NH-(CH 2 ) 3 CH 3 121 naftyl -O-(CH 2 ) 4 C(O)OCH 2 CH 3 122 naftyl -O-(CH 2 ) 3 C(O)OCH 2 CH 3 123 naftyl 2-(2-aminofenylo)-etoksyl 124 naftyl 2-(2-dimetyloaminofenylo)-etoksyl 125 naftyl 3-(piperydyn-1-ylo)-propyloksyl 126 naftyl -N-[2-(morfolin-4-ylo)etylo]-N-(CH 2 ) 3 CH 3 127 naftyl -NH-(CH 2 )CH 3 128 naftyl -O-(CH 2 ) 3 OH 129 naftyl -O-(CH 2 ) 5 OH 130 naftyl -O-(CH 2 ) 4 OH 131 naftyl -O-(CH 2 ) 5 CH 3 132 naftyl -O-(CH 2 ) 6 CH 3 133 naftyl -N-(CH 3 (CH 2 ) 3 CH 3 134 naftyl -N-(CH 3 )(CH 2 ) 4 CH 3 135 naftyl -O-(CH 2 ) 2 OCH 2 CH 3 136 naftyl -O-CH 2 C(O)OCH 3 137 naftyl -O-CH 2 -(2-metylo)-oksadiazol-5-yl 138 naftyl -O-CH 2 -(2-etylo)-oksadiazol-5-yl 139 naftyl -O-CH 2 -(2-propylo)-oksadiazol-5-yl 140 naftyl -O-(CH 2 ) 3 CH(CH 3 ) 2 141 naftyl -NHC(O)(CH 2 ) 3 CH 3 142 naftyl O-CH 2 CH=CHCH 2 CH 3 (Z) 143 naftyl O-CH 2 CH=CHCH 2 CH 3 (E) 144 fenyl -O-(CH 2 ) 3 CH 3 145 2-hydroksy-3-metoksyfenyl -O-(CH 2 ) 3 CH 3PL 203 678 B1 13 cd. tabeli 1 2 3 146 2,3-dimetoksyfenyl -O-(CH 2 ) 3 CH 3 147 4-(butoksy)fenyl H 148 4-[2-(morfolin-4-ylo)etoksy]fenyl H 149 4-[3-(hydroksy)propoksy]fenyl H 150 2-metylo-7-pentoksybenzimidazol-4-yl H 151 7-pentoksybenzimidazol-4-yl H 152 7-pentoksy-benzotriazol-4-yl H 153 3-(NHC(O)NHOCH 3 )-4-pentoksyfenyl H 154 2-okso-7-pentoksy-1,3-dihydro-benzimidazol-4-yl H 155 2-(NHCH 2 fenylo)-7-pentoksy-benzimidazol-4-yl H 156 2-(NHCH 2 cykloheksylo)-7-pentoksy-benzimidazol-4-yl H 157 2-(NH(CH 2 ) 3 N(CH 2 CH 3 ) 2 )-7-pentoksy-benzimidazol-4-yl H 158 2-(NH(CH 2 ) 3 CH 3 )-7-pentoksy-benzimidazol-4-yl H 159 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-7-pentoksy- -benzimidazol-4-yl H 160 2-(NH(CH 2 ) 2 OH)-7-pentoksy-benzimidazol-4-yl H 161 2-(NH(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 OH)-7-pentoksy-benzimidazol-4-yl H 162 2-okso-3-metoksy-7-pentoksy-1,3-dihydro- -benzimidazol-4-yl H Nast epuj ace przyk lady zwi azków o wzorze I, w którym X oznacza C(O) otrzymano wed lug wy- nalazku: R 1 R 2 R 3 163 4-(imidazol-1-ilo)-naftyl -O-(CH 2 ) 4 CH 3 7-OH W szczególno sci zwi azki otrzymano wed lug nast epuj acych sposobów wytwarzania: Wytwarzanie 1: Synteza ketonów Wytwarzanie przeprowadzono wed lug przyk ladu 1 i kolejno zastosowano w przyk ladach: 29, 81, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 142, 143, 144, 147, 148, 149. P r z y k l a d 2: Synteza sulfidów, sulfonów i sulfotlenków Odnosi si e do przyk ladów 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 12, 17, 18, 19. (a) 1-jodo-4-pentyloksy-naftalen: Roztwór 1-pentyloksy-naftalenu (6,41 g, 29,9 mmoli) w aceto- nitrylu (120 ml) poddano dzia laniu N-jodosukcynoimidu (10,1 g, 44,9 mmoli) i mieszano przez 6 godzi- ny w temp. 82°C. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanin e reakcyjn a rozdzielono po- mi edzy 1 M KHCO 3 (185 ml) i toluen (2 x 185 ml). Faz e organiczn a przemyto wod a, wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cykloheksan) uzyskano 9,0 g (89%) lekko czerwonawych kryszta lów. EI-MS (m/z) 340 (M+). (b) 1-(1-Naftalenosulfanylo)-4-pentyloksy-naftalen: mieszanin e 1-jodo-4-pentyloksy-naftalenu (0,68 g, 2,0 mmole), t-BuOK (0,40 g, 3,0 mmole), 1-naftylotiol (0,48 g, 3,0 mmoli), DPEphos (120 mg), i Pd 2 dba 3 (80 mg) w toluenie (16 ml) ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 90°C. Po sch lodze- niu do temperatury pokojowej, mieszanin e reakcyjn a przemyto wod a (16 ml) i przes aczono przez Hyflo. Faz e organiczn a wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chro-PL 203 678 B1 14 matografii ci snieniowej typu „flash” (cykloheksan/aceton) uzyskano 0,62 g (80%) bezbarwnych krysz- ta lów. (c) 1-(1-Naftalenosulfinylo)-4-pentyloksy-naftalen: Roztwór 1-(1-naftalenosulfanylo)-4-pentylo- ksy-naftaleno (112 mg, 0,3 mmoli) w DCM (3 ml) mieszano z MCPBA (74 mg, 0,3 mmoli) przez 2 go- dziny w temp. 0°C. Mieszanin e reakcyjn a rozdzielono pomi edzy DCM (3 ml) i 1 M KHCO 3 (6 ml). Faz e organiczn a przemyto wod a (3 ml), wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cykloheksan/aceton) uzy- skano 94 mg (80%) bezbarwnych kryszta lów. (d) 1-(1-Naftylosulfonylo)-4-pentyloksy-naftalen: Roztwór 1-(1-naftalenosulfanylo)-4-pentyloksy- naftaleno (112 mg, 0,3 mmoli) w DCM (3 ml) mieszano z MCPBA (148 mg, 0,9 mmoli) przez 2 godziny w temperaturze 0°C i dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanin e reakcyjn a rozdzielono pomi edzy DCM (3 ml) i 1M KHCO 3 (6 ml). Faz e organiczn a przemyto wod a (3 ml), wysuszono w obec- no sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cyklo- heksan/aceton) uzyskano 91 mg (73%) bezbarwnych kryszta lów. P r z y k l a d 3: Synteza estrów kwasu fosfinowego Odnosi si e do przyk ladów 5, 6, 14, 15, 16, 20, 21, 23. (a) Ester metylowy kwasu (4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-fosfinowego: Roztwór suchego, krysta- licznego H 3 PO 2 (1,46 g, 21,9 mmoli) w toluenie/THF (1:1, 11 ml) poddano dzia laniu HC(OMe) 3 (9,6 ml, 87,7 mmoli) i mieszano przez 1 godzin e w temp. 0°C i kolejne 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanin e dodano do roztworu 1-jodo-4-pentyloksy-naftalenu (3,65 g, 10,7 mmoli) i NEt 3 (1,64 ml, 11,8 mmoli) w acetonitrylu (27 ml). Po dodaniu (Ph 3 P) 2 PdCl 2 (376 mg, 0,54 mmoli) mieszanin e reak- cyjn a ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanin e reakcyjn a zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (DCM/metanol) otrzymano 2,16 g (69%) br azowawego oleju. E)-MS(m/z) 2 92 (M+). (b) Ester metylowy kwasu naftalen-1-ylo-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-fosfinowego: mieszanin e estru metylowego kwasu (4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-fosfinowego (339 mg, 1,2 mmoli), NEt 3 (0,18 ml, 1,3 mmoli), 1-naftylojodku (0, 17 ml, 1,2 mmoli), DPEphos (81 mg), i Pd 2 dba 3 (60 mg) w acetonitrylu (3 ml) ogrzewano do 90°C przez 3 godziny. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanin e reakcyjn a rozdzielono pomi edzy wod e (6 ml) i toluen (2 x 6 ml). Po laczone fazy organiczne przemyto wod a (6 ml), wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zatezono. W wyniku chromatografii b lyskowej (DCM/metanol) otrzymano 246 mg (50%) lekko zó ltego oleju. (c) kwas naftalen-1-ylo-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-fosfinowy: Roztwór estru metylowego kwa- su naftalen-1-ylo-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-fosfinowego (156 mg, 0,38 mmoli) w acetonitrylu (1,5 ml) poddano dzia laniu z jodkiem trimetylosililu (0,1 ml, 0,75 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e. Mieszanin e reakcyjn a rozdzielono pomi edzy 1M Na 2 CO 3 (4 ml) i toluenu (4 ml). Faz e wodn a zakwaszono roztworem HCl (1,5 ml) i ekstrahowano toluenem (2 x 4 ml). Po laczone ekstrakty wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zatezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (DCM/metanol/NH 3 ) otrzymano 127 mg (83%) bezbarwnej piany. P r z y k l a d 4: Synteza amin Odnosi si e do przyk ladów 24, 26, 28. (a) Naftalen-1-ylo-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)amina: mieszanin e 1-jodo-4-pentyloksynaftalenu (1,02 g, 3,0 mmoli), t-BuONa (0,29 g, 4,2 mmoli), 1-naftyloaminy (0,43 g, 3,6 mmoli), 2-(di-t- -butylfosfino)bifenylo (53,7 mg), i Pd 2 dba 3 (155,3 mg) w toluenie (6 ml) ogrzewano przez 40 min w temperaturze 80°C. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej mieszanin e reakcyjn a przes aczono przez krzemionk e i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cy- kloheksan octan etylu) otrzymano 0,85 g (80%) bezbarwnych kryszta lów. (b) Metylo-naftalen-1-ylo-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-amina: Roztwór naftalen-1-ylo(4-pentylo- ksy-naftalen-1-ylo)-aminy (154 mg, 0,40 mmoli) w DMF (1,7 ml) poddano dzia laniu NaH (75%, 18 mg, 0,56 mmola) i jodku metylu (0,13 ml, 2,2 mmoli) i mieszano w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanin e reakcyjn a rozdzielono pomi edzy wod e (4 ml) i toluen (2 x 4 ml). Po laczone fazy organiczne wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cykloheksan/octan etylu) uzyskano 70 mg (48%) lekko br azowej piany. P r z y k l a d 5: Synteza sulfonamidów Odnosi si e do przyk ladów 11, 13, 22, 25.PL 203 678 B1 15 (a) Kwas 4-pentyloksy-naftaleno-1-sulfonowy, sól sodowa: mieszanin a kwasu 4-hydroksy- naftaleno-1-sulfonowego (14,07 g, 40 mmoli), NaOH (3,2 g, 80 mmoli), bromku n-pentylu (10 ml, 80 mmoli) i DMSO (200 ml) mieszano w 60°C przez 2 godziny. Po sch lodzeniu do temperatury poko- jowej mieszanin e reakcyjn a poddano dzia laniu wod a (400 ml) i zoboj etniano 6N HCl (15 ml). Po mie- szaniu w temperaturze 0°C przez 30 minut produkt zbierano przez filtracj e, przemyto wod a i wysuszo- no w pró zni uzyskuj ac 12,6 g (100%) bezbarwnych kryszta lów o temperaturze topnienia 275-285°C. (b) 1-(4-Pentyloksy-naftaleno-1-sulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolina: mieszanin e kwasu 4-pen- tyloksy-naftaleno-1-sulfonowego, sól sodowa (147 mg, 0,5 mmoli) i DCM (3 ml) poddano dzia laniu chlorku tionylu (43 µl, 0,6 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Otrzymany przejrzysty roztwór poddano dzia laniu DIEA (86 µl, 0,5 mmoli) i 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny (95 µl, 0,75 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszanin e reakcyjn a rozdzielono po- mi edzy wod e (3 ml) i DCM (2 x 3 ml). Faz e organiczn a przemyto wod a (3 ml), wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. W wyniku chromatografii b lyskowej (toluenu) otrzymano 79 mg (39%) bezbarwne- go oleju. P r z y k l a d 6: Synteza amidów Odnosi si e do przyk ladów 79, 80, 163. (a) 4-pentyloksy-naftaleno-1-karbaldehyd: mieszanin e 4-hydroksy-naftaleno-1-karboaldehydu (1,72 g, 10 mmoli), NaOH (0,48 g, 12 mmoli), bromku n-pentylu (1,5 ml, 12 mmoli) i DMSO (10 ml) mieszano w temp. 50°C przez 4 godziny. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej mieszanin e reak- cyjn a poddano dzia laniu wody (20 ml) i 2N HCl (1,5 ml, pH = 4). Po ekstrakcji toluenem (2 x 20 ml), po laczone fazy organiczne przemyto wod a, wysuszono w obecnosci Na 2 SO 4 i zat ezono. W wyniku krystalizacji (cykloheksan) otrzymano 2,15 g (89%) br azowawych kryszta lów o temperaturze topnienia 67-68°C. (b) kwas 4-pentyloksy-naftaleno-1-karboksylowy: Roztwór 4-pentyloksy-naftaleno-1-karbo- aldehydu (1,9 g, 7,8 mmoli) i 2-metylo-2-butenu (39 ml) w t-BuOH (150 ml) poddano dzia laniu roztwo- ru NaHO 2 (7,05 g, 78 mmoli) i NaH 2 PO 4 ·H 2 O (7,53 g, 55 mmoli) w wodzie (62 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 17 godzin produkt zbierano przez filtracj e, przemyto wod a i wysuszo- no w pró zni uzyskuj ac 1,92 g (95%) br azowawych kryszta lów o temperaturze topnienia 190-202°C. (c) (3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-ylo)-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-metanon: mieszanin e kwasu 4-pentyloksy-naftaleno-1-karboksylowego (103 mg, 0,4 mmoli) i DCM (2 ml) poddano dzia laniu chlor- ku tionylu (34,6, µl, 0,48 mmoli) i DMF (0,2 ml) i mieszano w temperaturze 40°C przez 1 godzin e. Otrzymany przejrzysty roztwór poddano dzia laniu DIEA (103 µl, 0,6 mmoli), 1,2,3,4-tetrahydro- chinolinu (80 mg, 0,6 mmoli) i DMAP (4,9 mg, 0,04 mmoli). Po utrzymywaniu w stanie wrzenia w tem- peraturze 42°C przez 3 godziny mieszanin e reakcyjn a rozdzielono pomi edzy 1 M KHCO 3 (4 ml) i DCM (2 x 4 ml). Po laczone fazy organiczne przemyto wod a, wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cykloheksan/aceton) otrzymano 78 mg (52%) zielonkawych kryszta lów. P r z y k l a d 7: Synteza estrów Odnosi si e do przyk ladów: 27, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 46 Ester naftalen-1-ylowy kwasu 4-pentyloksy-naftaleno-1-karboksylowego: Roztwór 4-penty- loksynaftaleno-1-karbaldehydu (121 mg, 0,5 mmoli) w CCl 4 (2 ml) poddano dzia laniu t-BuOCl (8,82 M, 170 µl, 1,5 mmola) i mieszano w 50°C przez 1 godzin e. Po dodaniu DIEA (0,3 ml, 1,7 mmoli) i 1-naftol (216 mg, 1,5 mmoli) mieszanin e poddano orosieniu przez 2 godziny i rozdzielono pomi edzy 1M KHCO 3 (5 ml) i DCM (2 x 5 ml). Po laczone fazy organiczne wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zatezo- no. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cykloheksan/aceton) otrzymano 82 mg (43%) bezbarwnych kryszta lów. P r z y k l a d 8: Synteza imin i amin Odnosi si e do przyk ladów: 30, 34, 42, 43, 44. (a) Naftalen-1-ylo-[1-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-metylideno]-amina: Roztwór 4-pentyloksy- naftaleno-1-karbaldehydu (48,5 mg, 0,2 mmoli), 1-naftyloaminy (28,6 mg, 0,2 mmoli) w DCM (1 ml) poddano dzia laniu z MS 4Å (80 mg) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszanin e przes aczono przez Hyflo, wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczysz- czeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cykloheksan/etylo octanowa) otrzymano 60 mg (82%) zó ltych kryszta lów. (b) Naftalen-1-ylo-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylometylo)-amina: Roztwór naftalen-1-yl[1-(4-pen- tyloksy-naftalen-1-ylo)-metylideno]-aminy (24 mg, 0,07 mmoli) i BH 3 ·pirydyny (16,3 µl, 0,13 mmoli)PL 203 678 B1 16 w THF (0,65 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszanin e reakcyjn a zatezo- no i rozdzielono pomi edzy wod e (2 ml) i DCM (2 ml). Faz e organiczn a wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cyklohek- san/aceton) otrzymano 14 mg (58%) bezbarwnego oleju. P r z y k l a d 9: Synteza pochodnych mocznika Odnosi si e do przyk ladów: 39, 40, 41. 1-Naftalen-1-ylo-3-(4-pentyloksy-naftalen-1-ylo)-mocznik: Roztwór kwasu 4-pentyloksy-nafta- lenol-karboksylowego (103 mg, 0,4 mmoli) i 1,8-bis(dimetyloamino)naftalenu (86 mg, 0,4 mmoli) w THF (0,8 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 mm. Po dodaniu DPPA (86 µl, 0,4 mmo- li) i 1-naftyloaminy (229 mg, 1,6 mmola) mieszanin e ogrzewano przy 100°C przez 6 godzin, rozdzielo- no pomi edzy 2M HCl (8 ml) i DCM (2 x 8 ml). Po laczone fazy organiczne przemyto 1M Na 2 CO 3 i wod a, wysuszono w obecno sci Na 2 SO 4 i zat ezono. W wyniku chromatografii b lyskowej (cyklohek- san/aceton) otrzymano 78 mg (49%) br azowawych kryszta lów. P r z y k l a d 10: Synteza Friedla-Craftsa bis-arylo ketonów Odnosi si e do przyk ladów 48, 49, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 141, 145, 146. (4-Fluoronaftalen-1-ylo)-(4-pentyloksynaftalen-1-ylo) metanon: mieszany roztwór kwasu 4-flu- oro-1-naftoesowego (0,5 g, 2,63 mmoli) w bezwodnym DCM (10 ml) poddano dzia laniu w temperatu- rze pokojowej chlorkiem oksalilu (0,52 g, 4,1 mmoli), po czym dodano kilka kropel bezwodnego DMF. Po zaprzestaniu wydzielania si e p echerzyku, przejrzysty roztwór sch lodzono do temp. 4°C w la zni lodowej i chlorek glinu (0,7 g, 5,25 mmoli) dodano jednorazowo. Po mieszaniu w temp. 4°C przez 20 min, 1-pentyloksy-naftaleno (0,563 g, 2,63 mmoli) dodano, i mieszanin e reakcyjn a pozosta- wiono do ogrzania stopniowego do temperatury otoczenia przez noc. Mieszanin e reakcyjn a rozdzielo- no pomi edzy octan etylu (50 ml) i wod e (250 ml) i ekstrahowano. Faz e wodn a dodatkowo przemyto swie zym octanem etylu (2 x 50 ml). Po laczone fazy organiczne wysuszono (bezwodnym MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono w pró zni. Reszt e oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosuj ac urz adzenie Biotage (Dyax Corp.) i cykloheksan:octan etylu (9:1) jako eluent otrzymuj ac za- dany produkt (0,996 g, 98%). P r z y k l a d 11: Synteza alkiloamino bis-aryloketonów Odnosi si e do przyk ladów: 60, 61, 64, 120, 126, 127, 133, 134. (a) ester 4-(naftaleno-1-karbonylo)-naftalen-1-yl kwasu trifluorometansulfonowego: bezwodnik trifluormetansulfonowy (3,1 ml, 18,43 mmoli) dodano powoli do roztworu (4-hydroksynaftalen-1-ylo)- naftalen-1-ylometanonu (5,0 g, 16,76 mmoli) w pirydynie (15 ml) w temperaturze 0°C w oboj etnej at- mosferze. Mieszanin a reakcyjn a mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i nast epnie pozosta- wiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez 24 godziny. Mieszanin e reakcyjn a przelano do wody i ekstrahowano trzy razy DCM. Polaczone organiczne ekstrakty przemyto kolejno wod a, roz- cie nczonym wodnym roztworem HCl, wod a i solank a. Faz e organiczn a wysuszono z bezwodnym MgSO 4 i zat ezono w pró zni. Reszt e oczyszczono technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (10% eter/cykloheksan) uzyskuj ac zadany produkt (5,56 g, 77%). (b) Naftalen-1-ylo-(4-butylaminonaftalen-1-ylo) metanon: Roztwór estru 4-(naftaleno-1-karbo- nylo)-naftalen-1-ylo kwasu trifluorometansulfonowego (308 mg, 0,716 mmoli) i n-butylaminy (62,8 mg, 0,859 mmoli) w bezwodnym toluenie (3 ml) dodano do mieszaniny octanu palladu (II) (3,2 mg, 0,014 mmoli), BINAP (10 mg, 0,016 mmoli) i t-butoksydu sodu (96 mg, 1,002 mmoli) w oboj etnej atmosferze. Mieszanin e ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Po sch lodzeniu, mieszanin e rozcie n- czono octanem etylu i przes aczono przez filtr Celite. Filtrat odparowano w pró zni uzyskuj ac czerwo- nawo-br azowy sta ly osad. Oczyszczono osad technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (10% eter/cykloheksan) otrzymuj ac zadany produkt (85 mg, 34%) i 30 mg odzyskanego materia lu wyj sciowego. (c) [4-{Butylo-(2-morfolin-4-yletylo)amino}-naftalen-1-ylo]-naftalen-1-yl metanon: Roztwór nafta- len-1-ylo-(4-butylaminonaftalen-1-ylo) metanonu (65 mg, 0,18 mmoli) w bezwodnym DMF (4 ml) w oboj etnej atmosferze poddano dzia laniu NaH (60%, 28,8 mg, 0,72 mmoli). Po 20 minut dodano jednorazowo N-(2-chloroetylo)morfolinowy chlorowodorek (37 mg, 0,2 mmoli) i mieszanin e reakcyjn a mieszano przy 80°C przez 2 godziny. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanin e reakcyj- n a rozdzielono pomi edzy wod e i octan etylu. Po laczone fazy organiczne wysuszono z bezwodnym MgSO 4 i zatezono w pró zni. Po oczyszczeniu technik a chromatografii ci snieniowej typu „flash” (cyklo-PL 203 678 B1 17 heksan/octan etylu) otrzymano 29 mg (34%) zadanego produktu i 26 mg odzyskanego materia lu wyj- sciowego. (d) ester 8-(naftalen-1-karbonylo)-5-pentyloksynaftalen-2-ylowy kwasu trifluorometansulfonowe- go: mieszano roztwór (7-hydroksy-4-pentyloksynaftalen-1-ylo)naftalen-1-ylometanonu (1,2 g, 3,13 mmoli) w bezwodnej pirydynie (12 ml) i poddano dzia laniu w temperaturze pokojowej bezwodnikiem trifluorometansulfonowym (0,88 g, 3,13 mmoli) i mieszanin e mieszano w atmosferze azotu przez 48 godziny. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i osad rozcie nczono roztworem wodorow eglanu sodu i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Po laczone organiczne ekstrakty prze- myto wod a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (cykloheksan:octan etylu 9:1) uzyskuj ac zadany produkt (1,0 g, 67%). (e) [7-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)-4-pentyloksynaftalen-1-ylo]naftalen-1-ylometanon: mieszano mieszanin e estru 8-(naftalen-1-karbonylo)-5-pentyloksynaftalen-2-ylowego kwasu trifluorometansulfo- nowego (40 mg, 0,084 mmoli), N-metylopiperazyny (20 mg, 0,2 mmoli), w eglanu cezu (38 mg, 0,12 mmoli), octanu palladu (II) (2 mg, 10% molowych), i BINAP (8 mg, 15 mol%) w bezwodnym dioksanie (0,5 ml) ogrzewano przy 80°C w atmosferze argonu przez 30 godzin. Mieszanin e sch lodzono do tem- peratury pokojowej, rozcie nczono wod a i ekstrahowano octanem etylu trzy razy. Po laczone organicz- ne ekstrakty przemyto wod a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci- snieniem. Osad oczyszczono technik a HPLC. Wszystkie frakcje zawieraj ace produkt zalkalizowano wodorow eglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Organiczne ekstrakty polaczono, wysuszono (MgSO 4 ) i odparowano uzyskuj ac produkt w postaci wolnej zasady (12 mg, 31%). P r z y k l a d 12: Synteza podstawionych bis-aryloketonów Odnosi si e do przyk ladów: 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 74, 76, 77, 78. (a) 8-(Naftaleno-1-karbonylo)-5-pentyloksynaftaleno-2-karbonitryl: mieszano mieszanin e estru 8-(naftalen-1-karbonylo)-5-pentyloksynaftalen-2-ylowego kwasu trifluorometansulfonowego (1,0 g, 2,09 mmoli), cyjanku cynku (0,294 g, 2,51 mmoli) i Pd (PPh 3 ) 4 (0, 121 mg, 0,1 mmola, 5 mol%) w bezwodnym DMF (10 ml) i ogrzewano w atmosferze argonu przy 90°C przez 3 godziny. Mieszanin e sch lodzono do temperatury pokojowej, rozcie nczono wod a i ekstrahowano trzy razy octanem etylu, po ods aczeniu nierozpuszczalnego materia lu przez filtr Celite. Po laczone organiczne ekstrakty przemyto wod a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad oczysz- czono chromatograficznie w zelu krzemionkowym (cykloheksan:octan etylu 9:1) uzyskuj ac zadany produkt (0,53 g, 65%). (b) Diallilo-(443romo-3-fluorofenylo)amina: mieszano mieszanin e 4-bromo-3-fluoroaniliny (17,47 g, 91,9 mmoli), bromku allilowego (23,72 g, 251,1 mmoli) i w eglanu potasu (26,7 g, 193,5 mmoli) w ace- tonie (200 ml) i poddano oroszeniu 24 godzin. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i osad rozcie nczono wod a i ekstrahowano dwukrotnie w octanie etylu. Po laczone organiczne ekstrakty przemyto wod a, wysuszono (MgSO 4 ) i odparowano w pró zni. Osad oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (cykloheksan) uzyskuj ac zada- ny produkt (15,27 g, 62%). (c) Diallilo-(11-oksatricyklo[6.2.1.0_2,7]undeka-2,4,6,9-tetraen-4-ylo)amina: Mieszany roztwór diallilo-(4-bromo-3-fluorofenylo)aminy (15,55 g, 57,6 mmoli) w bezwodnym eterze (30 ml) i bezwod- nym furanie (30 ml) poddano dzia laniu z roztworem n-butylolitu w heksanie (36 ml, 57,6 mmoli; 1,6 M roztwór) w temperaturze -70°C w atmosferze argonu. Po 1 godzinie, mieszanin e pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez kolejne 4 godziny. Mieszanin e gaszono wod a i ekstrahowano trzy razy w octanie etylu. Po laczone organiczne ekstrakty przemyto solank a, wysu- szono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad oczyszczono chroma- tograficznie na zelu krzemionkowym (wst epny eluent cykloheksan, ko ncowy eluent cyklohek- san:octan etylu 19:1) uzyskujac zadany produkt (5,4 g, 39%). (d) 7-Dialliloaminonaftalen-1-ol: Mieszany roztwór diallilo-(11-oksatricyklo [6.2.1.0_2,7]undeka- 2,4,6,9-tetraen-4-ylo) aminy (4,48 g, 18,74 mmoli) w metanolu (45 ml) i zat ezono kwasem chlorowodo- rowym (4,5 ml) poddano oroszeniu 5 godzin. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i osad rozcie nczono woda zoboj etniono sta lym wodorow eglanem sodu i ekstrahowano trzy razy octa- nem etylu. Po laczone ekstrakty przemyto solank a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (wst epnyPL 203 678 B1 18 eluent cykloheksan, ko ncowy eluent cykloheksan:octan etylu 19:1) uzyskuj ac zadany produkt (3,67 g, 82%). (e) Diallilo-(8-pentyloksynaftalen-2-ylo)amina: Do mieszanego roztworu n-pentanolu (0,18 g, 2,1 mmoli) i trifenylofosfiny (0,55 g, 2,1 mmoli) w bezwodnym THF (10 ml) dodano roztwór 7-dial- liloaminonaftalen-1-olu (0,5 g, 2,1 mmoli) i DIAD (0,45 ml, 2,1 mmoli) w bezwodnym THF (10 ml). Po mieszaniu przez noc, mieszanin e rozcie nczono solank a i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Po la- czone organiczne ekstrakty przemyto solank a, wysuszono (MgSO 4 ) i odparowano do sucho sci. Osad oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (wst epny eluent cykloheksan, ko ncowy elu- ent cykloheksan:octan etylu 98:2) uzyskuj ac zadany produkt (0,28 g, 43%). (f) (6-Dialliloamino-4-pentyloksynaftalen-1-ylo)naftalen-1-ylo metanom Do mieszanej zawiesiny bezwodnego chlorku glinu (0,24 g, 1,81 mmoli) w bezwodnym DCM (30 ml) dodano chlorek hydroksy- naftalenu (0,205 ml, 1,36 mmoli) w temp 0°C w atmosferze azotu. Po 15 min, roztwór diallilo-(8- -pentyloksynaftalen-2-ylo) aminy (0,28 g, 0,906 mmoli) w bezwodnym DCM (5 ml) dodano po kropli i mieszanin e pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w atmosferze azotu przez noc. Mieszanin e przemyto nasyconym roztworem wodorow eglanu sodu (pH 8), i faz e wodn a dodatkowo ekstrahowano trzy razy eterem dietylowym. Fazy organiczne po laczono, przemyto wod a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (wst epny eluent cykloheksan, ko ncowy eluent cyklohek- san:octan etylu 98:2) uzyskujac zadany produkt (0,32 g, 75%). (g) 5-Pentyloksynaftalen-2-ol: Mieszan a mieszanin e naftaleno-1, 6-diolu (10,0 g, 62,5 mmoli), 1-bromopentanu (7,75 ml, 62,5 mmoli) i wodorotlenku sodu (2,5 g, 62,5 mmoli) w DMSO (100 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 6 godzin. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, miesza- nin e rozcie nczono wod a i ekstrahowano trzy razy w octanie etylu. Po laczone ekstrakty przemyto kilka razy wod a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (wst epny eluent cykloheksan:octan etylu 97:3; ko ncowy eluent cykloheksan : octan etylu 90:10) uzyskuj ac nieoddzielaln a mieszanin e zadanego produktu i izomerycznego 6-pentyloksynaftalen-1-ol (6,18 g, 43%), zawieraj acej - jako pierwszy wy- mywany zwi azek - podwójnie alkilowany produkt, 1,6-bis-(pentyloksy)naftalen. (h) Ester 5-pentyloksynaftalen-2-ylowy kwasu octowego: Mieszany roztwór 5-pentyloksy- naftalen-2olu/ 6-pentyloksynaftalen-1-olu (6,18 g, 26,8 mmoli) w DCM (100 ml) w obecno sci NEt 3 (4,4 ml, 31,6 mmoli) poddano dzia laniu po kropli w temperaturze 0°C roztworu chlorku acetylu (2,24 ml, 31,5 mmoli) w DCM (30 ml). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej i mieszaniu przez 3 go- dziny, mieszanin e reakcyjn a przemyto solank a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (1,5% octan etylu w cyklohek- sanie) uzyskuj ac zadany produkt (4,56 g, 56%) i izomeryczny estru 6-pentyloksynaftalen-1-ylowego kwasu octowego (1,0 g, 13%). (i) Ester 8-(naftaleno-1-karbonylo)-5-pentyloksynaftalen-2-ylowy kwasu octowego: Do mieszanej zawiesiny bezwodnego chlorku glinu (4,42 g, 33,09 mmoli) w bezwodnym DCM (290 ml) w temperatu- rze 0°C w atmosferze azotu dodano po kropli roztwór chlorku naftolu (3,7 ml, 24,8 mmoli) w bezwod- nym DCM (35 ml). Po 15 minutach, roztwór estru 5-pentyloksynaftalen-2-ylowego kwasu octowego (4,5 g, 16,54 mmoli) w bezwodnym DCM (70 ml) dodano, i mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 godzin. Mieszanin e przemyto nasyconym roztworem wodorow eglanu sodu, fazy rozdzielono i DCM usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad roztworzono w eterze dietylowym i przemyto wod a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usu- ni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (1-3% octan etylu w cykloheksanie) otrzymuj ac zadany produkt (4,8 g, 68%) i ester 8-(naftaleno-1-kar- bonylo)-5-pentyloksynaftalen-2-ylowy kwasu naftaleno-1-karboksylowego (2,1 g), powstaj acy z zast a- pienia naftoilowego grupy acetylowej. (k) (7-Hydroksy-4-pentyloksynaftalen-1-ylo)naftalen-1-ylometanon: Mieszany roztwór estru 8-(naftaleno-1-karbonylo)-5-pentyloksynaftalen-2-ylowego kwasu octowego (4,8 g, 11,2 mmoli) i estru 8-(naftaleno-1-karbonylo)-5-pentyloksynaftalen-2-ylowego kwasu naftaleno-1-karboksylowego (2,1 g, 3,9 mmoli) w metanolu (70 ml) w obecno sci 5M roztworu NaOH (20 ml) utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanin e rozcie nczono wod a, zakwa- szono kwasem octowym i ekstrahowano trzy razy w octanie etylu. Po laczone ekstrakty przemyto wo- d a, wysuszono (MgSO 4 ) i rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad ponowniePL 203 678 B1 19 krystalizowano z octanu etylu uzyskuj ac zadany produkt (3,7 g, 64%) w postaci jasno zó ltego cia la stalego. P r z y k l a d 13: Synteza arylo-keteroaryloketonów Odnosi si e do przyk ladów 45, 92, 93. (a) Izochinolin-1-ylo-(4-pentyloksynaftalen-1-ylo)metanon: Do roztworu 1-jodo-4-pentyloksy- naftalenu (419 mg, 1,232 mmola) w THF (8 ml) przy -78°C (aceton/ laznia z suchym lodem) dodano po kropli, n-BuLi (0,99 ml, 2,5 M w heksanach). Zó lty osad pojawia si e po kilku minutach. Po mieszaniu przez 30 min, roztwór izochinolino-1-karbonitrylu (210 mg, 1,364 mmoli) w THF (2 ml) dodano, po kropli, strzykawk a otrzymuj ac intensywnie czerwony roztwór. Mieszanine reakcyjn a usuni eto z lazni z lodem i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 3 godziny. Otrzymano zywo b le- kitny roztwór. Rozcie nczony kwas siarkowy (2,5 ml, 10% obj./obj.) nast epnie dodano i mieszanin e mieszano przez 45 min w temperaturze pokojowej. Mieszanin e reakcyjn a nast epnie rozcie nczono octanem etylu i roztwór przemyto nasyconym wodnym wodorow eglanem sodu a z do uzyskania od- czynu zasadowego (papierek wska znikowy), wodnym tiosiarczanu sodu (x 2) i solank a; wysuszono z bezwodnym Na 2 SO 4 i zat ezono na wyparce obrotowej. Surowy materia l poddano chromatografii na zelu krzemionkowym (wymywanie gradientem: cykloheksan/octan etylu 9/1 nast epnie 5/1 nast epnie 2/1) otrzymuj ac tytu lowy zwi azek jako jasno zó lty, lepki olej, (270 mg, 59%). (b) kwas 4-pentyloksy-1-naftaleno borowy: do sch lodzonego ( laznia suchy lód/aceton) roztworu 1-jodo-4-pentyloksy-naftalenu (0,993 g, 2,92 mmoli) w THF (10 ml) w atmosferze argonu dodano n-BuLi (2,5 M w heksanach, 2,4 ml, 6,0 mmoli), po kropli, strzykawk a. Mieszanina reakcyjna staje si e ciemno zó lta i pojawia si e osad. Po 0,5 godziny w temperaturze la zni ch lodz acej, trimetyloboran (0,66 ml, 5,8 mmoli) dodano, po kropli, strzykawk a. Kolb e reakcyjn a usuni eto z la zni zimnej i po kilku minutach zó lty kolor blednie do bezbarwnego. Po 1,5 godzinach, kwas siarkowy (20% obj./obj., 3 ml) dodano i otrzyman a zawiesin e rozdzielono pomi edzy octan etylu i wod e. Organiczn a warstw e przemyto wod- nym roztworem tiosiarczanu sodu (x 2) i solank a, wysuszono (bezwodnym Na 2 SO 4 ) i odparowano na wyparce obrotowej. Osad roztworzono w minimalnej obj eto sci DCM i nanoszono na kolumn e z zelem krzemionkowym, któr a wymywano cykloheksanem/octanem etylu (1/1) otrzymuj ac kwas borowy (267 mg, 35%). (c) (4-Pentyloksynaftalen-1-ylo)chinolin-8-ylometanon: do kolby o trzech szyjkach, wysuszonej w p lomieniu, wyposa zonej we wlot gazu i przegrod e dodano 8-hydroksychinolinotrifluorometano- sulfonianu (122,8 mg, 0,442 mmoli), kwas 4-pentyloksy-1-naftaleno borowy (124,5 mg, 0,482 mmoli), bezwodny w eglanu potasu (199,7 mg, 1,447 mmoli) kompleks PdCl 2 dppf·CH 2 Cl 2 (10,5 mg, 0,0128 mmola, Avocado) i jodek sodu (150 mg). Kolb e reakcyjn a opró zniono (pró znia miejscowa) i przemyto strumieniem dwutlenku w egla z balonu (3 cykle). Dodano strzykawk a anizol 3 ml i mieszana pomara n- czowa mieszanina reakcyjna zostala umieszczona we wst epnie ogrzanej la zni olejowej w temperatu- rze 80°C. Po 3 godzinach, kolejn a ilo sc anizolu (1 ml) dodano i mieszanin e reakcyjn a pozostawiono mieszajac w temp. 80°C przez noc. Mieszanin e reakcyjn a, która staje si e czarna, pozostawiono do sch lodzenia do temperatury pokojowej i rozcie nczono octanem etylu i wod a. Organiczn a warstw e przemyto solank a (x 2), wysuszono z bezwodnym Na 2 SO 4 i zat ezono na wyparce obrotowej. Surowy materia l poddano chromatografii na zelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu 5/1) otrzymuj ac tytu lowy zwi azek jako zielony olej (52 mg, 32%). P r z y k l a d 14: Synteza benzimidazolonów, benzimidazoli i benzotriazoli Odnosi si e do przyk ladów 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162. (a) N-(2-Pentyloksy-fenylo)-acetamid: 2-Acetamidofenol (5 g, 33,09 mmoli) rozpuszczono w su- chym DMF (35 ml) w temperaturze pokojowej. W eglan cezu (17,25 g, 52,53 mmoli) dodano, nast epnie 1-bromopentan (6,15 ml, 49,61 mmoli) i mieszanin e mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Mieszanin e reakcyjn a sch lodzono do temperatury pokojowej, rozcie nczono wod a (400 ml) i ekstraho- wano octanem etylu (3 x 100 ml). Ekstrakty w octanie etylu polaczono, przemyto nasycon a solank a, wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac dostatecznie czysty produkt (6,02 g, 82%). (b) N-[5-(Naftaleno-1-karbonylo)-2-pentyloksy-fenylo]-acetamid: w wysuszonej kolbie oczysz- czonej suchym azotem, chlorek glinu (5,45 g, 40,86 mmoli) zawieszono w suchym 1,2-dichloroetanie (50 ml). Zawiesin e sch lodzono w la zni wodno-lodowej przed dodaniem jednorazowo roztworu chlorku 1-naftoilu (4,51 ml, 29,96 mmoli) w suchym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Po 10 minutach dodano N-(2- -pentyloksy-fenylo)-acetamid (6,02 g, 27,24 mmoli) i mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Mieszanin e przelano do mieszaniny lodu i wody i 5M wodnyPL 203 678 B1 20 roztwór wodorotlenku sodu (dostateczna ilosc do wytworzenia wodnej warstwy zasadowej), mieszano przez 15 minut i ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml). Organiczne ekstrakty po laczono i przemyto nasycon a solank a (100 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zatezono pod zmniejszonym ci snie- niem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosuj ac urz adzenie Biotage (90 g kolumna; Dyax Corp.) i cykloheksan:octan etylu (2:1) jako eluent, oraz otrzymuj ac pro- dukt w postaci g estego oleju (3,68 g, 36%). Otrzymano równie z kolejne 5,64 g lekko zanieczyszczo- nego materia lu, przy czym jest on dostatecznie czysty, aby zastosowa c go w kolejnych reakcjach. (c) (3-Amino-4-pentyloksy-fenylo)-naftalen-1-ylo-metanon: N-[5-(Naftaleno-1-karbonylo)-2-pen- tyloksy-fenylo]-acetamid (1,78 g, 4,75 mmoli) rozpuszczono w metanolu (20 ml) w temperaturze poko- jowej. Wodny kwas chlorowodorowy (10 M, 20 ml) dodano i mieszanin e ogrzewano pod ch lodnic a zwrotn a przez 1 godzin e. Mieszanin e reakcyjn a odparowano do sucho sci pod zmniejszonym ci snie- niem, rozdzielono pomi edzy nasyconym wodnym wodorow eglanem sodu i octan etylu i ekstrahowano kolejnymi cz esciami octanu etylu (3 x 100 ml). Ekstrakty octanu etylu po laczono, przemyto nasycon a solank a, wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac su- rowy produkt jako nie lepki, br azowy olej. Olej oczyszczono na zelu krzemionkowym stosuj ac Biotage (90 g kolumna) i cykloheksan:octan etylu (4:1) jako eluent otrzymujac czysty produkt (0,97 g, 61%). (d) 3-[5-(Naftaleno-1-karbonylo)-2-pentyloksy-fenylo]-1-metoksymocznik: Di-tert-butylodiw eglan (1,833 g, 8,4 mmoli) rozpuszczono w suchym DCM (20 ml) w temperaturze pokojowej i dodano DMAP (0,733 g, mmoli). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut zanim dodano roztwór (3-amino-4-pentyloksy-fenylo)-naftalen-1-ylo-metanonu (2,0 g, 6 mmoli) w suchym DCM (10 ml). Mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. DIEA (1,045 ml, 6 mmoli) i dodano chlorowodorek metoksylaminy (0,501 g, 6 mmoli) i reakcj e mieszano w temperatu- rze pokojowej przez 4 godziny. Mieszanin e reakcyjn a poddano dzia laniu wod a (200 ml) i ekstrahowa- no DCM (3 x 75 ml). Ekstrakty DCM po laczono, przemyto nasycon a solank a, wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt. Otrzymany produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosuj ac Biotage (kaset e 40 g) i cykloheksan:octan etylu (4:1) jako eluent otrzymuj ac 1,25 g spodziewanego produktu wraz z 0,66 g produktu zawieraj acego kolejn a grup e t-butyloksykarbonylow a. Produkt nast epnie roztworzo- no w DCM-kwasie trifluorooctowym (1:1,6 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Sk ladniki lotne usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i osad rozdzielono pomi edzy DCM (20 ml) i nasyconym wodnym wodorow eglanem sodu (50 ml). Mieszanin e t e ekstrahowano kolejn a porcj a DCM (3 x 50 ml) i ekstrakty DCM po laczono, przemyto nasycon a solank a, wysuszono (MgSO 4 ), prze- s aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac spodziewany produkt (1,88 g, 77%). (e) 1-Metoksy-7-(naftaleno-1-karbonylo)-4-pentyloksy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on: 3-[5-(Nafta- leno-1-karbonylo)-2-pentyloksyfenylo]-1-metoksymocznik (650 mg, 1,6 mmoli) rozpuszczono w bez- wodnym DCM (60 ml) w atmosferze azotu, roztwór sch lodzono do temp. 0°C i bis(trifluoroace- toksy)jodobenzen (757 mg, 1,76 mmoli) dodano porcjami. Mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 1,5 godziny zanim dodano wod e (200 ml). Mieszanin e eks- trahowano DCM (3 x 100 ml) i ekstrakty DCM po laczono, przemyto nasycon a solank a (100 ml), wysu- szono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt jako br azowy olej. Olej ten poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosuj ac Biotage (kaseta 40 g) i cykloheksamoctan etylu (3:1) jako eluent otrzymuj ac spodziewany produkt (0,34 g, 53%). (f) Trifluorooctan 4-(naftaleno-1-karbonylo)-7-pentyloksy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-onu: 1-Me- toksy-7-(naftaleno-1-karbonylo)-4-pentyloksy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (800 mg, 1,98 mmoli) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (10 ml) i dodano proszek cynkowy (5,18 g, 79,22 mmoli). Mieszanin e ogrzewano w temperaturze 50°C i poddawano dzia laniu ultrad zwi eków przez 2 godziny, sch lodzono do temperatury pokojowej i przes aczono przez podk ladk e filtruj ac a Celite. Podk ladk e Celi- te przemyto octanem etylu, a nast epnie sk ladniki lotne usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem otrzy- muj ac produkt jako pomara nczowy olej. Oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosu- j ac Biotage (kaseta 40 g) i DCM:metanol (20:1) jako eluent uzyskuj ac po zadany produkt (0,67 g, 90%). (g) (2-Chloro-7-pentyloksy-3H-benzoimidazol-4-ylo)-naftalen-1-ylo-metanon: 4-(naftaleno-1-kar- bonylo)-7-pentyloksy-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on (500 mg, 1,34 mmoli) rozpuszczono w tleno- chlorku fosforu (10 ml) i ogrzewano pod ch lodnic a zwrotn a ( la znia olejowa o temperaturze 105°C) przez 30 minut. Mieszanin e reakcyjn a sch lodzono do temperatury pokojowej, przelano do 2M wodne- go wodorotlenku sodu o temperaturze lodu aby zoboj etni c mieszanin e i ekstrahowano DCM (3 x 100 ml). Po laczone Ekstrakty DCM przemyto nasyconym wodnym wodorow eglan sodu (3 x 50 ml), wysuszonoPL 203 678 B1 21 (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt (500 mg, 95%) który stosowano bezpo srednio bez dalszego oczyszczania. (h) Trifluorooctan (2-benzylamino-7-pentyloksy-3H-benzoimidazol-4-ylo)-naftalen-1-ylo-meta- nonu: (2-Chloro-7-pentyloksy-3H-benzoimidazol-4-ylo)-naftalen-1-ylo-metanon (55 mg, 0,14 mmoli) i benzyloamin e (1 ml) ogrzewano razem dok ladnie w temperaturze 135°C przez 4 godziny a nast epnie sch lodzono do temperatury pokojowej. Nieoczyszczona mieszanin e reakcyjn a przelano do wody (10 ml), dodano 10%-owy wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (10 ml) i mieszanin e ekstrahowa- no DCM (4 x 20 ml). Ekstrakty DCM po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt, który oczyszczono metod a preparatywnej chromatografii HPLC w uk ladzie faz odwróconych (kolumna Dy- namax 300A C 18 ; 20% acetonitryl w wodzie (+ 0,1% kwas trifluorooctowy) do 100% acetonitrylu przez 30 minut) otrzymuj ac 15,4 mg zadanego produktu. (i) ester 2,3-bis-acetyloamino-fenylowy kwasu octowego: 2,3-diaminofenol (3,226 g, 25,99 mmoli) rozpuszczono w bezwodniku octowym (50 ml) i mieszanin e ogrzewano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Mieszanin e sch lodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono, aby sta la przez 48 godzin. Utworzony osad zbierano przez filtracj e przemyto octanem etylu i wysuszono w pró zni otrzymuj ac bia le cia lo sta le (3,99 g, 61%). (k) N-(2-Acetylamino-6-hydroksy-fenylo)-acetamid (CAS 116345-46-1): ester 2,3-bis-acetylo- amino-fenylowy kwasu octowego (3,99 g, 15,96 mmoli) rozpuszczono w suchym metanolu (50 ml) w atmosferze azotu. Roztwór metoksylanu sodu (z metalicznego sodu (0,404 g, 17,56 mmoli) w bez- wodnym metanolu (10 ml)) dodano i mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 go- dzin. Rozpuszczalnik usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i wod e dodano do osadu, który nast ep- nie zakwaszono do pH=1 1M kwasem chlorowodorowym. Wodn a warstw e zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem do wytr acenia produkt który odzyskano przez filtracj e i wysuszono w pró zni otrzymu- jac bia le cia lo sta le (1,96 g, 59%). (1) N-(2-Acetylamino-6-pentyloksy-fenylo)-acetamid: N-(2-acetylamino-6-hydroksyfenylo)-ace- tamid (1,46 g, 7,02 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym DMF (50 ml) w temperaturze pokojowej. W e- glanu cezu (2,97 g, 9,13 mmoli) i 1-bromopentan (1,04 ml, 8,42 mmoli) dodano i mieszanin e ogrzewa- no w temperaturze 60°C przez 20 godzin, a nast epnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Wod e (800 ml) dodano i roztwór ekstrahowano DCM (4 x 100 ml). Ekstrakty DCM po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuj ac surowy produkt, 1,95 g. Produkt ponownie krystalizowano z octanu ety- lu/cykloheksanu, otrzymuj ac czysty materia l (0,9 g, 46%). (m) N-(2-Acetylamino-3-jodo-6-pentyloksy-fenylo)-acetamid: Do roztworu N-(2-acetylamino-6- -pentyloksy-fenylo)-acetamidu (0,9 g, 3,24 mmole) i wodzian kwasu jodowego (VII) (129 mg, 0,57 mmola) w kwasie octowym-wodzie-kwasie siarkowym (100:20:3; 10 ml) dodano jod (332 mg, 1,31 mmoli). Mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozcie nczono 10% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu (100 ml) a nast epnie ekstrahowano DCM (1 x 1000 ml), octan etylu (1 x 100 ml) i eterem dietylowym (1 x 100 ml). Organiczne ekstrakty po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 2 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snie- niem otrzymuj ac surowy produkt który ponownie krystalizowano z octanu etylu otrzymuj ac czysty ma- teria l (550 mg, 42%). (n) 7-jodo-2-metylo-4-pentyloksy-1H-benzoimidazol: N-(2-acetylamino-3-jodo-6-pentyloksy-feny- lo)-acetamid (100 mg, 0,248 mmola) dodano do roztworu wodorotlenku potasu (139 mg, 2,48 mmoli) w etanolu (5 ml) i wod e (1 ml). Mieszanin e ogrzewano pod ch lodnic a zwrotn a przez 3 godziny, pozo- stawiono aby sta la przez 2 dni, a nast epnie ogrzewano pod ch lodnic a zwrotn a przez kolejne 6 godzin przed pozostawieniem w temperaturze pokojowej przez 8 dni. Sk ladniki lotne usuni eto pod zmniejszo- nym ci snieniem i osad rozdzielono pomi edzy octan etylu (10 ml) i wod e (10 ml) i ekstrahowano kolej- nymi odwa zkami octanu etylu (3 x 10 ml). Ekstrakty octanu etylu po laczono, przemyto nasycon a so- lank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt. Oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (Biotage, 40 g karta) stosu- jac cykloheksan:octan etylu (3:1) jako eluent i uzyskuj ac tytu lowy zwi azek (35,5 mg, 42%). (o) (2-Metylo-7-pentyloksy-3H-benzoimidazol-4-ylo)-naftalen-1-ylo-metanon: 7-jodo-2-metylo-4- -pentyloksy-1H-benzoimidazol (35 mg, 0,102 mola), bezwodny w eglanu potasu (42 mg, 0,306 mol), kwas 1-naftalenoborowy (19 mg, 0,112 mola), i PdCl 2 dppf·CH 2 Cl 2 (3 mg, 0,003 mola) zmieszano w bezwodnym anizolu (5 ml) i umieszczono w atmosferze tlenku w egla. Mieszanin e ogrzewanoPL 203 678 B1 22 w temperaturze 80°C przez 20 godzin, sch lodzono do temperatury pokojowej i rozcie nczono wod a (10 ml). Mieszanin e ekstrahowano DCM (2 x 10 ml) i octanem etylu (3 x 10 ml) i organiczne ekstrakty po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt. Produkt oczyszczono metod a preparatywnej HPLC odwróconej fazy (kolumna Dynamax 300A C 18 ; 20% acetonitryl w wodzie (+ 0,1% kwas triflu- orooctowy) do 100% acetonitryl przez 30 minut) otrzymuj ac 12,7 mg zadanego produktu. (p) N-[2-(Acetyloksy)-6-nitrofenylo]-acetamid (CAS 69194-51-0): 2-Amino-3-nitrofenol (3 g, 19,46 mmoli) rozpuszczono w bezwodniku octowym (20 ml) i mieszanin e ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, dodano wode (400 ml) i mieszanin e ekstrahowano DCM (3 x 100 ml). Ekstrakty DCM po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac czysty zwi a- zek tytu lowy (4,14 g, 89%). (q) N-(2-hydroksy-6-nitrofenylo)-acetamid (CAS 59820-29-0): N-[2-(Acetyloksy)-6-nitrofenylo]- acetamid (4,13 g, 17,35 mmoli) rozpuszczono w suchym metanolu (20 ml) i swie zy roztwór metoksy- lan sodu (z sodu (0,6 g, 26,03 mmoli) w suchym metanolu (15 ml)) dodano. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny, sch lodzono do temperatury pokojowej i metanol usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Wod e (100 ml) dodano, pH doprowadzono do pH = 1 stosuj ac 2M wodny kwas chlorowodorowy i roztwór ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Ekstrakty octanu etylu polaczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i pozosta- wiono aby sta ly w temperaturze pokojowej przez 7 dni. Kryszta ly, które si e utworzy ly zbierano przez filtracj e i wysuszono otrzymuj ac czysty produkt (1,5 g, 44%). P lyn wyj sciowy zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem otrzymuj ac dalszy surowy produkt (2,3 g), który jest dostatecznie czysty do stosowa- nia w kolejnych reakcjach. (r) N-(2-Nitro-6-pentyloksyfenylo)-acetamid: N-(2-hydroksy-6-nitrofenylo)-acetamid (3,8 g, 19,39 mmoli) rozpuszczono w suchym DMF (25 ml). W eglan cezu (8,83 g, 27,1 mmoli) i 1-bromopentan (23,26 mmoli) dodano i mieszanin e mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po sch lodzeniu do tem- peratury pokojowej wod e (400 ml) dodano i mieszanin e ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Ekstrakty octanu etylu polaczono, prze-myto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes a- czono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, otrzymuj ac surowy produkt. Produkt ponownie wy- krystalizowano z octanu etylu/n-heksanu w temp. 4°C otrzymuj ac tytu lowy zwi azek (1,74 g, 34%). P lyn wyj sciowy zatezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac ponadto surowy produkt, który oczysz- czono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (Biotage, kaseta 40 g) stosuj ac DCM: metanol (50:1) jako eluent. To prowadzi do uzyskania dalszych 0,79 g (15%) tytu lowego zwi azku i 0,31 g (7%) produktu deacetylowania, 2-nitro-6-pentyloksy-fenyloaminy. (s) 2-Nitro-6-pentyloksy-fenyloamina: N-(2-nitro-6-pentyloksy-fenylo)-acetamid (1,74 g, 6,53 mmoli) rozpuszczono w metanolu (50 ml) i 10 M kwasu chlorowodorowego (25 ml) dodano. Mieszani- n e ogrzewano pod ch lodnic a zwrotn a przez 4 godziny, sch lodzono do temperatury pokojowej i meta- nol usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem. Osad doprowadzono do pH=12 stosuj ac 5M wodny wodo- rotlenek sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Ekstrakty octanu etylu po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snie- niem otrzymuj ac czysty produkt (1,46 g, 100%). (t) 3-Pentyloksy-benzen-1,2-diamina: 2-nitro-6-pentyloksy-fenyloamina (1,46 g, 6,52 mmoli) roz- puszczono w octanie etylu (20 ml) i kolb e przemyto azotem. Dodano 10% palladu na aktywowanym w eglu (50 mg), po czym usuni eto powietrze i trzykrotnie przep lukano aparatur e wodorem. Mieszanin e mieszano przez 24 godziny w atmosferze wodoru za pomoc a balonu wype lnionego wodorem gazo- wym. Dodano metanol (20 ml) aby zapocz atkowa c rozpuszczanie i reakcj e mieszano przez kolejne 2 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcj e oczyszczono azotem, przes aczono przez podk ladk e filtruj ac a Celite i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac biale cia lo sta le, które mo ze by c ponownie krystalizowane z octanu etylu/metanolu otrzymujac tytu lowy zwi azek (1,007 g, 80%). (u) 7-Pentyloksy-1H-benzoimidazol: 3-pentyloksy-benzeno-1,2-diamina (200 mg, 1,03 mmola) i trimetyloortomrówczan (2 ml) zmieszano razem w probówce z pyreksu i poddano napromieniowaniu mikrofalami przy 100W przez 30 sekund w laboratoryjnym urz adzeniu mikrofalowym Labwell MW 10. Usuni ecie sk ladników lotnych pod zmniejszonym ci snieniem doprowadzi lo uzyskania do czystego produktu w postaci cia la sta lego o barwie kremowej (217 mg, 100%). (v) 4-jodo-7-pentyloksy-1H-benzoimidazol: 7-Pentyloksy-1H-benzoimidazol (100 mg, 0,49 mmo- li) rozpuszczono w kwasie octowym-wodzie-kwasie siarkowym (100:20:3; 5 ml) i wodzian kwasu jodo-PL 203 678 B1 23 wego (VII) (22 mg, 0,098 mmoli) dodano, a nast epnie jod (50 mg, 0,196 mmola). Mieszanin e reakcyj- n a mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i przy 80°C przez 16 godzin. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, 10% wodny tiosiarczan sodu (100 ml) dodano i mieszanin e ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Ekstrakty octanu etylu po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy pro- dukt. Produkt oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (Biotage, kaseta 40 g) otrzy- mujac tytu lowy zwi azek (65 mg, 40%). (w) Naftalen-1-ylo-(7-pentyloksy-3H-benzoimidazol-4-yl)-metanon: 4-jodo-7-pentyloksy-1H-benzo- imidazol (65 mg, 0,197 mmoli), bezwodny w eglan potasu (82 mg, 0,591 mmoli), kwas 1-naf- talenoborowy (37 mg, 0,217 mm), i PdCl 2 dppf·CH 2 Cl 2 (9 mg, 0,011 mmola) zmieszano w bezwodnym anizolu (5 ml) i umieszczono w atmosferze tlenku wegla. Mieszanin e ogrzewano przy 80°C przez 18 godzin, sch lodzono do temperatury pokojowej i rozcie nczono wod a (10 ml). Mieszanin e ekstraho- wano DCM (2 x 10 ml) i octanem etylu (3 x 10 ml) i organiczne ekstrakty po laczono, przemyto nasy- con a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt. Produkt oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (Biotage, kaseta 40 g) stosuj ac cykloheksan:octan etylu (3:1) jako eluent otrzymuj ac tytu lowy zwi azek (15 mg, 21%). (x) 7-Pentyloksy-1H-benzotriazol: 3-pentyloksy-benzen-1,2-diamin e (100 mg, 0,516 mola) roz- puszczono w lodowatym kwasie octowym (5 ml) i wodzie (5 ml). Mieszanin e reakcyjn a sch lodzono do temperatury 0°C i dodano jednorazowo zimny roztwór azotyn sodu (39 mg, 0,568 mol) w wodzie (5 ml). Mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do ogrzania powoli do temperatury pokojowej przez noc, rozcie nczono wod a (20 ml) i ekstrahowano DCM (3 x 50 ml). Ekstrakty DCM polaczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snie- niem otrzymuj ac tytu lowy zwi azek (90 mg, 85%), który mo ze by c stosowany bez dalszego oczyszczania. (y) 4-jodo-7-pentyloksy-1H-benzotriazol: 7-pentyloksy-1H-benzotriazol (90 mg, 0,439 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym-wodzie-kwasie siarkowym (100:20:3; 10 ml) i dodano wodzian kwa- su jodowego (VII) (20 mg, 0,088 mmoli), a nast epnie jod (45 mg, 0,176 mol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano przy 80°C przez 5 godzin. Po sch lodzeniu do temperatury pokojowej, 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu (10 ml) dodano i mieszanin e ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Ekstrakty octanu etylu polaczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i za- t ezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac surowy produkt. Produkt oczyszczono chromatogra- ficznie na zelu krzemionkowym (Biotage, kaseta 40 g) otrzymuj ac tytu lowy zwi azek (67 mg, 46%) wraz z 124 mg g lównie dijodowanego materia lu (4,6-dijodo-7-pentyloksy-1H-benzotriazol) zanieczyszczony tytu lowym zwi azkiem. (z) Naftalen-1-ylo-(7-pentyloksy-3H-benzotriazol-4-ylo)-metanon: 4-jodo-7-pentyloksy-1H-ben- zotriazol (67 mg, 0,202 mol), bezwodny w eglanu potasu (84 mg, 0,607 mol), kwas 1-naftalenoborowy (38 mg, 0,223 mmoli), i PdCl 2 dppf·CH 2 CI 2 (17 mg, 0,02 mmola) zmieszano w bezwodnym anizolu (5 ml) i umieszczono w atmosferze tlenku w egla. Mieszanin e ogrzewano przy 80°C przez 20 godzin, sch lodzono do temperatury pokojowej i rozcie nczono wod a (20 ml). Mieszanin e ekstrahowano DCM (2x10 ml) i octanem etylu (3x10 ml) i organiczne ekstrakty po laczono, przemyto nasycon a solank a (50 ml), wysuszono (MgSO 4 ), przes aczono i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymujac su- rowy produkt. Produkt oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym (Biotage, 40 g karta) stosuj ac cykloheksan:octan etylu (4:1) jako eluent, otrzymuj ac tytu lowy zwi azek (44 mg, 61%). Dane charakteryzuj ace Stwierdzono, ze zwi azki z powy zszych tabel wykazuj a nast epuj ace dane temperatury topnienia, dane retencji HPLC [min] (RT) i/lub mas e jonow a: Prz. Temperatura topnienia [C°] masa jonowa (jon) Prz. RT* [min] masa jonowa (jon) 1 2 3 4 5 6 2 118-119 372 M+ 45 6,9, C 398 [M+H]+ 3 88-91 388 M+ 47 3,4, C 451,2 [M+Na]+ 4 143-144 404 M+ 48 8,4, A 371,4 [M+H]+ 5 418 [M+H]+ 49 10, 7,C 525,3 [M+H]+PL 203 678 B1 24 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 6 404 M+ 50 11,1, C 464,4 [M+H]+ 7 93-95 369 [M+H]+ 51 7,4, A 424,3 [M+H]+ 8 118-120 385 [M+H]+ 52 8,4, A 539,2 [M+H]+ 9 158-160 396 [M+H]+ 53 9,4, C 427,2 [M+H]+ 10 207-210 412 [M+H] + 54 9,3, C 385,1 [M+H]+ 11 78-80 410 [M+H]+ 55 7,2, A 457,2 [M+H]+ 12 378 [M-H]- 56 9,1, C 443,2 [M+H]+ 13 454 [M-H]- 57 5,6, A 384,1 [M+H]+ 14 384 M+ 58 7,2, A 499,3 [M+H]+ 15 400 M+ 59 8,8, A 481,3 [M+H]+ 16 442 [M+Na] + 60 5,1, A 467,3 [M+H]+ 17 58-63 382 [M-H]- 61 5,1, A 453,3 [M+H]+ 18 70-71 399 [M+H]+ 62 6,1, A 384,1 [M+H]+ 19 107-108 437 [M+Na]+ 63 6,7, A 412,2 [M+H]+ 20 407 M+ 64 7,1, A 412,2 [M+H]+ 21 405 M+ 65 7,4, A 394,1 [M+H]+ 22 439 M+ 66 6,6, A 437,3 [M+H]+ 23 494 [M+H]+ 67 7,4, A 399 [M+H]+ 24 355 M+ 68 6,8, A 451,3 [M+H]+ 25 127-130 418 [M-H]- 69 7,4, A 451,3 [M+H]+ 26 369 M+ 70 7,6, A 412,3 [M+H]+ 27 95-100 383 [M-H]- 71 8,4, A 413,3 [M+H]+ 28 335 M+ 72 10,0, C 427,3 [M+H]+ 29 370 M+ 73 8,7, C 413,1 [M+H]+ 30 367 M+ 74 8,9, A 451,3 [M+H]+ 31 106-111 366 M+ 75 8,0, C 470,4 [M+H]+ 32 388 M+ 76 10, 3, C 445 [M+H]+ 33 374 M+ 77 6,9, A; 9,4, C 403 [M+H]+ 34 369 M+ 78 450 [M-H] 35 426 M+ 79 7,6, A 389 M+ 36 92-94 385 M+ 80 10, 8, A 373 M+ 37 126-130 385 M+ 81 369,2 [M+H]+ 38 136-138 385 M+ 82 8,1, A 414,3 [M+H]+ 39 8 M+ 83 9,1, A 384,3 [M+H]+PL 203 678 B1 25 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 40 799 [2M+Na]+ 84 7,5, A 412 [M+H]+ 41 9 [M+H]+ 85 7,7, A 399,3 [M+H]+ 42 405 M+ 86 7,6, A 414,2 [M+H]+ 43 377 M+ 87 8,4, C 384,2 [M+H]+ 44 361 M+ 88 8,0, C 370,3 [M+H]+ 45 398 [M+H]+ 89 8,7, C 370,4 [M+H]+ 46 55-60 389 M+ 90 9,8, C 370,3 [M+H]+ 47 451,2 [M+Na]+ 91 7,1, A 412,2 [M+H]+ 92 6,5, A 370,0 [M+H]+ Prz. Temperatura topnienia [C°] masa jonowa (jon) Prz. RT* [min] masa jonowa (jon) 1 2 3 4 5 6 93 9,1, C 370,2 [M+H]+ 128 7,4, B 357 [M+H]+ 94 7,8, A 386 M+ 129 7,8, B 385,4 [M+H]+ 95 7,5, A 393 M+ 130 7,4, B 371,4 [M+H]+ 96 6,7, A; 9,2, C 436 [M+H]+ 131 8,4,A 383 [M+H]+ 97 9,0, C 437 [M+H]+ 132 8,7, A 397 [M+H]+ 98 7,1, A 455 [M+H]+ 133 9,8, B 368,4 [M+H]+ 99 11,9, C 455 [M+H]+ 134 8,0, A 382,3 [M+H]+ 100 7,2, C 498 [M+H]+ 135 371,2 [M+H]+ 101 6,7, A 462,2 [M+H]+ 136 8,4, C 371,3 [M+H]+ 102 6,7, A 462,3 [M+H]+ 137 6,7, A 395,2 [M+H]+ 103 7,3,A; 10,1, C 435 [M+H]+ 138 7,0, A 409,1 [M+H]+ 104 6,9, C 435 [M+H]+ 139 7,5, A 423,1 [M+H]+ 105 6,8, A 413 [M+H]+ 140 8,0,A; 10,8, C 383,2 [M+H]+ 106 6,3, A 412 [M+H]+ 141 7,2, A; 7,8 C, 382,3 [M+H]+ 107 6,9, A; 3,4, C 385 [M+H]+ 142 7,3,A; 10,0, C 367,2 [M+H]+ 108 7,5, A; 6,8, C 427 [M+H]+ 143 7,3,A; 10,0, C 367,2 [M+H]+ 109 5,5, A 411 M+ 144 9,5, C 305,2 [M+H]+ 110 9,6, A 354 M+ 145 9,2, C 351,3 [M+H]+ 111 9,1, B 341 [M+H]+ 146 8,7, A 365,4 [M+H]+ 112 5,9, B 410,3 [M+H]+ 147 9,1, C 305,2 [M+H]+ 113 9,5, B 432 M+ 148 4,5, C 362,3 [M+H]+ 114 9,4, B 403,2 [M+H]+ 149 5,9, B 307 [M+H]+PL 203 678 B1 26 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 115 9,5, B 448,2 [M+H]+ 150 5,3, A; 5,9, C 373,2 [M+H]+ 116 7,1, B 446 [M+H]+ 151 5,8, A;5,8, C 359,3 [M+H]+ 117 6,7, B 418 [M+H]+ 152 6,1, A; 8,0, C 360,3 [M+H]+ 118 5,7, B 426 [M+H]+ 153 7,6, A; 8,0, C 407,2 [M+H]+ 119 9,6, B 154 6,8, A; 7,3 C, 375,2 [M+H]+ 120 9,3, B 354,3 [M+H]+ 155 6,3, A; 7,1 C, 482,3 [M+H+H 2 O]+ 121 9,5, B 427,2 [M+H]+ 156 7,9, A; 8,7 C, 470,6 [M+H]+ 122 9,2, B 413,1 [M+H]+ 157 3,2, A; 3,6 C, 547,3 [M+H+H 2 O+ MeCN]+ 123 7,2, B 418 [M+H]+ 158 7,9, A; 8,8 C, 489,3 [M+H+H 2 O+ MeCN]+ 124 10,6, A 446 [M+H]+ 159 4,8, A; 5,3 C, 457,4 [M+H]+ 125 6,1, A 424,2 [M+H]+ 160 5,4, A; 5,9, C 436,3 [M+H+H 2 O]+ 126 6,5, A 467 [M+H]+ 161 5,2, A; 5,8, C 480,2 [M+H+H 2 O]+ 127 9,7, B 368 [M+H]+ 162 7,6, A; 7,6, C 405,3 [M+H]+ 163 4,6, A; 5,9 C 451,5 [M+H]+ *HPLC warunki A: Kingsorb 3 mikrony kolumna C 18 , 30 x 4,6 mm, wymywanie gradientem 10 do 100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,1% kwas trifluorooctowy) przez 10 minut. HPLC warunki B: Kingsorb 3,5 mikrona kolumna C 18 , 50 x 4,6 mm, wymywanie gradientem 10 do 100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,1% kwas trifluorooctowy) przez 10 minut. HPLC warunki C: Kingsorb 3 mikrony kolumna C 18 , 30 x 4,6 mm, wymywanie gradientem 10 do 100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,1% kwas trifluorooctowy) przez 12 minut. PL PL PL
Claims (5)
1. Zastrze zenia patentowe 1. Pochodna naftalenu o wzorze I w którym X oznacza -S-, -S(=O)-, -S(=O) 2 -, -S(=O) 2 N(H)-, -P(=O)(OCH 3 )-, -P(=O)(OH)-, -N(H)-, -N(CH 3 )-, -N(H)C(=O)-N(H)-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -N(H)C(=O)-, -C(H)(OH)-, -C(H)=N-, -C(H)=C(H)-, -CH 2 N(H)- lub -C(=NH)-; R 1 oznacza grup e fenylow a, naftylow a, 1,2,3,4-tetrahydronaftylow a, indolilow a, chinolinylow a, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylow a, izochinolinylow a, benzimidazolilow a, 2-okso-1,3-dihydro-benzimida- zolilow a, benzoksadiazolilow a, benzotiadiazolilow a, benzotriazolilow a i indanylow a, przy czym ka zda z tych grup jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wi eksz a liczb a podstawników, wybranych niezale znie od siebie spo sród nast epuj acych grup: hydroksylowej, karboksylowej, aminokarbonylowej, nitrowej, halogenu, grupy cyjanowej, -C(NH 2 )=N-OH, tetrazolilowej, 1,2,4-triazolilowej, pirazolilowej, imidazolilowej, grupy piperazynylowej podstawionej grup a C 1 -C 4 -alkilow a, grupy C 1 -C 4 -alkilowej,PL 203 678 B1 27 C 1 -C 4 -alkilotio, C 1 -C 8 -alkoksylowej niepodstawionej lub podstawionej grup a hydroksylow a lub morfoli- nylow a, oraz grupy -N(R 11 )R 12 , gdzie R 11 i R 12 s a niezale znie od siebie wybrane spo sród nast epuj acych grup: atomu wodoru, grupy C 1 -C 4 -alkilowej niepodstawionej lub podstawionej grup a hydroksylow a, fenylow a, C 3 -C 6 -cykloalkilow a, -N(C 1 -C 4 -alkilow a) 2 lub hydroksy-C 1 -C 4 -alkilow a, grupy -C(=O)-O-C,-C 4 -alkilowej, C 1 -C 4 -alkilokarbonylowej i -S(=O) 2 - C 1 -C 4 -alkilowej, R 2 oznacza atom wodoru, -OR 4 lub -N(R 5 )R 6 , R 4 oznacza grup e C 1 -C 8 -alkenylowej lub C 1 -C 8 -alkilowej, przy czym grupa C 1 -C 4 -alkilowa jest niepodstawiona lub podstawiona grup a hydroksylow a, C 1 -C 4 -alkoksylow a, -C(=O)-O-C 1 -C 4 -alkilow a, morfolinylow a, piperydynylow a, fenylow a lub oksadiazolilow a, przy czym grupa fenylowa lub oksadia- zolilowa jest niepodstawiona lub podstawiona grup a C 1 -C 4 -alkilow a, C 1 -C 4 -alkoksylow a, nitrow a, ami- now a lub -N(C 1 -C 4 -alkilow a) 2 , R 5 i R 6 niezale znie od siebie wybrane s a spo sród nast epuj acych grup: atomu wodoru, grupy C 1 -C 8 -alkilowej niepodstawionej lub podstawionej grup a morfolinylow a, oraz grupy -C(=O)-C 1 -C 8 -alkilowej, R 3 oznacza atom wodoru, grup e cyjanow a, oksadiazolilow a, piperazynylow a lub tetrazolilow a, przy czym grupa oksadiazolilowa, piperazynylowa lub tetrazolilowa jest niepodstawiona lub podsta- wiona grup a metylow a, grup e -C(=O)-R 7 , -OR 8 lub -N(R 9 )R 10 , R 7 oznacza grup e hydroksylow a, C 1 -C 4 -alkoksylow a, aminow a lub -N(H)-CH 2 -C(=O)-OH, R 8 oznacza atom wodoru, grup e C 1 -C 8 -alkilow a niepodstawiona lub podstawion a grup a karbo- ksylow a, metoksykarbonylow a, -C(=O)-N(H)-N(H)-C(=O)-CH 3 lub oksadiazolilow a podstawion a grup a C 1 -C 4 -alkilow a, grup e -C(=O)-C 1 -C 4 -alkilow a lub -C(=O)-naftylow a, oraz R 9 i R 10 niezale znie od siebie s a wybrane spo sród nast epuj acych grup: atomu wodoru, grupy C 1 -C 8 -alkilowej i C 2 -C 4 -alkenylowej, przy czym (a) gdy X oznacza-C(=O)-, i R 2 i R 3 oznaczaj a atom wodoru lub R 2 oznacza atom wodoru, i R 3 oznacza grup e 4-metoksylow a, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 1-naftylowa lub 4-metoksy- -1-naftylowa; (b) gdy X oznacza -C(=O)- lub -CH(OH)-, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa fenylowa; (c) gdy X oznacza -C(O)- lub -C(=NH)- i R 2 lub R 3 oznacza -N(R 5 )R 6 , R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa dimetyloaminofenylowa i dietyloaminofenylowa, (d) gdy X oznacza -CH=CH- lub -CH=N-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z wodór; (e) gdy X oznacza -CH 2 -N(H)-, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 2,4-diamino-5-me- tylopirydo[2,3-d]-pirymidynylowa; (f) gdy X oznacza -N(H)-C(=O)-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z grupa aminowa; (g) gdy X oznacza -S-, -S(=O) 2 -, -S(=O) 2 N(H)-, -N(CH 3 )-, -P(=O)(OCH 3 )- lub -C(=O)O-, R 1 ozna- cza podstawnik inny ni z grupa fenylowa; (h) gdy X oznacza -NH-, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa fenylowa i 4,6-dimetylo- pirymidylowa; (i-1) gdy X oznacza -N(H)-C(=O)-N(H)-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z grupa metoksylowa, i R 3 oznacza atom wodoru, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 4-metoksynaft-1-ylowa; (i-2) gdy X oznacza -N(H)-C(=O)-N(H)-, R 2 oznacza grup e etoksylow a, i R 3 oznacza atom wo- doru, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 4-etoksynaft-1-ylowa; (j) gdy X oznacza -C(H)=N-, R 2 oznacza podstawnik inny ni z grupa metoksylowa lub dimetylo- aminowa; (k) gdy X oznacza -P(=O)(OH)-, a R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa fenylowa; (l) gdy X oznacza -CH 2 -N(H)-, a R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru lub R 2 oznacza grup e meto- ksylow a a R 3 oznacza atom wodoru, lub R 2 oznacza atom wodoru a R 3 oznacza grup e 2-me- toksylow a, R 1 oznacza podstawnik inny ni z grupa 2,4-diaminopirydo[2,3-d]pirymid-6-ylowa, w postaci wolnej zasady wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
2. Pochodna naftalenu o wzorze I wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze X oznacza grup e -C(=O)-, R 1 oznacza grup e naftylow a, R 2 oznacza grup e -O-(CH 2 ) 4 CH 3 , za s R 3 oznacza atom wodoru.PL 203 678 B1 28
3. Pochodna naftalenu o wzorze 1 wed lug zastrz. 2, znamienna tym, ze X oznacza grup e -C(=O)-, R 1 oznacza grup e 1-naftylow a, R 2 oznacza grup e -O-(CH 2 ) 4 CH 3 , za s R 3 oznacza atom wodoru.
4. Sposób wytwarzania pochodnej naftalenu o wzorze I okre slonej w zastrze zeniu 1, znamien- ny tym, ze (a) zwi azek o wzorze II R 1 -R 13 (II) w którym R 1 ma takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru 1 i R 13 oznacza -OH, -SH, -I, -Cl, grup e 1,8-bis(dimetyloamino)naftalenylow a, -COOH, -NH 2 , -H, grup e karbonitrylow a, -O-trifluorometanosulfonylow a, lub -C(=O)Cl, poddaje si e reakcji ze zwi azkiem o wzorze III w którym R 2 i R 3 maja takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru I, Y ozna- cza -O-, -S(=O) 2 -O-, -P(=O)(OCH 3 )-, pojedyncze wi azanie, -C(=O)-O-, -C(=O)- lub -O-B(OH)- i R 14 oznacza atom wodoru, -I lub -Cl, otrzymuj ac zwi azek o wzorze la w którym R 1 , R 2 i R 3 maja takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru I, za s X’ oznacza -C(=)O-, -S-, -P(=O)(OCH 3 )-, -N(H)-, -S(=O) 2 - [uzyskany w etapie (a), gdy elementem wi a- zacym przy R 1 jest N], -S(=O) 2 -N(H)-, -C(=O)-O-, -C(H)=N, -C(H)(OH)-, -N(H)C(=O)-N(H)- lub -C(=NH)-; lub (b) zwi azek o wzorze la przekszta lca si e w zwi azek o wzorze Ib w którym R 1 , R 2 i R 3 maja takie znaczenie, jak zdefiniowano w zastrze zeniu 1 dla wzoru I, i X" oznacza S(=O)-, -S(=O) 2 - [uzyskany w etapie (b), gdy elementem wi az acym przy R 1 jest C], -N(CH 3 )-, -P(=O)(OH)-, -CH 2 -N(H)- lub -C(H)=CH)-, oraz (c) odzyskuje si e tak otrzymany zwi azek o wzorze la lub o wzorze Ib w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca sk ladnik czynny i co najmniej jeden farmaceutycz- nie akceptowalny no snik lub rozcie nczalnik, znamienna tym, ze jako sk ladnik czynny zawiera po- chodn a naftalenu o wzorze 1 okre slon a w zastrze zeniu 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci far- maceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL PL
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0028702.9A GB0028702D0 (en) | 2000-11-24 | 2000-11-24 | Organic compounds |
GB0028702.9 | 2000-11-24 | ||
PCT/EP2001/013605 WO2002042248A2 (en) | 2000-11-24 | 2001-11-22 | Naphthalene derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL361142A1 PL361142A1 (pl) | 2004-09-20 |
PL203678B1 true PL203678B1 (pl) | 2009-10-30 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2427844C (en) | Naphthalene derivatives | |
AU2005251476B2 (en) | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists | |
JP2007008816A (ja) | 新規イソキノリン誘導体 | |
EP2833886B1 (en) | Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
CN105263906A (zh) | 组蛋白脱甲基酶的抑制剂 | |
JP2013510121A (ja) | 自己免疫性及び炎症性疾患を治療するためのブロモドメイン阻害剤 | |
CA3188320A1 (en) | Azole dione compounds with anti-cancer activity | |
AU724473B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists | |
KR20170135971A (ko) | Tam rtk 억제제로서 퀴놀린 유도체들 | |
ZA200206956B (en) | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists. | |
EP2915806A1 (en) | Novel quinoline compound and use thereof | |
CA2954999A1 (en) | Fused quinoline compounds as pi3k, mtor inhibitors | |
US5916898A (en) | Phenanthroline derivatives | |
EP3319602B1 (en) | Fused quinoline compounds as pi3k/mtor inhibitors | |
JP2010524913A (ja) | 炎症治療において有用なピラゾール | |
CN101573337B (zh) | 作为抗肿瘤剂的5、6或7-取代-3-(杂)芳基-异喹啉胺衍生物 | |
US6174918B1 (en) | Naphthoquinone antitumor compound and method | |
PL203678B1 (pl) | Pochodna naftalenu, sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca t e pochodn a naftalenu | |
AU2009240832B2 (en) | Naphthalene derivatives | |
PT643045E (pt) | Derivados de quinoleina como antagonistas de leucotrienos | |
TWI472508B (zh) | 與dna親和分子或水溶性芳基環鍵結之苯基n-芥子、其作為癌症治療藥物之相關應用的方法及用途 | |
WO2019029295A1 (zh) | 基于帕唑帕尼结构的hdac和vegfr双靶点抑制剂及其制备方法和应用 |