PT1373224E - Novos derivados espirotricíclicos e seu uso como inibidores da fosfodiesterase-7 - Google Patents

Novos derivados espirotricíclicos e seu uso como inibidores da fosfodiesterase-7 Download PDF

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PT1373224E
PT1373224E PT02732544T PT02732544T PT1373224E PT 1373224 E PT1373224 E PT 1373224E PT 02732544 T PT02732544 T PT 02732544T PT 02732544 T PT02732544 T PT 02732544T PT 1373224 E PT1373224 E PT 1373224E
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Fabrice Vergne
Pierre Ducrot
Patrick Bernardelli
Edwige Lorthiois
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Description

ΡΕ1373224 1 DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS ESPIROTRICÍCLICOS E SEU USO COMO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE-7" Área da Invenção A invenção relaciona-se com derivados espirotri-cíclicos, com o processo para a sua preparação e com o seu uso como inibidores da fosfodiesterase 7 (PDE7).
Antecedentes da invenção
As fosfodiesterases (PDE) desempenham um papel importante em vários processos biológicos através da hidrólise dos mensageiros secundários chave adenosina e guanosina-3',5'-monofosfatos ciclicos aos correspondentes nucleótidos 5'-monofosfatos. Por conseguinte, a inibição da actividade de PDE produz um aumento dos niveis intracelulares de AMPc e GMPc que activam percursos específicos de fosforilação de proteínas envolvidos numa diversidade de respostas funcionais.
Foram identificadas pelos menos onze isoenzimas de fosfodiesterases de nucleótidos ciclicos em mamíferos, numeradas de PDE 1 a PDE 11, com base na estrutura primária, especificidade de substrato ou sensibilidade para cofactores ou fármacos inibidores. 2 ΡΕ1373224
Entre estas fosfodiesterases, a PDE7 é uma PDE específica para o AMPc. A caracterização bioquímica e farmacológica mostrou uma PDE de alta afinidade específica para o AMPc (Km=0,2 μΜ), que não era afectada por inibidores selectivos potentes da isoenzima PDE do GMPc.
Foi detectada actividade ou proteína de PDE7 em linhas de células T, linhas de células B, linha de células epiteliais das vias respiratórias (AE) e em vários tecidos fetais. 0 aumento dos níveis de AMPc por inibição selectiva da PDE7 parece ser uma abordagem potencialmente promissora para bloquear especificamente as respostas imunológicas mediadas pelas células T. Estudos adicionais demonstraram que o aumento dos níveis de AMPc intracelular podem modular os processos inflamatórios e imunológicos. Esta abordagem selectiva poderia ser presumivelmente desprovida dos efeitos secundários associados com inibidores selectivos de PDE (e.g. inibidores selectivos da PDE3 ou PDE4) que limitam o seu uso.
Foi também descrito um papel funcional da PDE7 na activação de células T; consequentemente, os inibidores selectivos da PDE7 serão candidatos para o tratamento de doenças relacionadas com as células T.
As células AE participam activamente em doenças 3 ΡΕ1373224 inflamatórias das vias respiratórias através da libertação de mediadores tais como metabolitos de araquidonato e citoquinas. A inibição selectiva da PDE7 pode constituir uma abordagem anti-inflamatória proveitosa para o tratamento de doenças relacionadas com as células AE.
Deste modo, existe uma necessidade para inibido-res selectivos da PDE7 que sejam activos em concentrações muito baixas, i.e. preferencialmente inibidores nanomolar. A WO 88/01508 descreve compostos de fórmula
em que R é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halo, ciano, carbamoílo, alquilcarbamoilo, formilo, alquilamino ou amino; X é -(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-;
Rl, R2, R3 e R5 são hidrogénio ou alquilo; R4 e R6 são hidrogénio, alquilo ou aralquilo; a e b são 0, lou2ea+b=0, 1 ou 2; os grupos R4 e R5 em átomos de carbono vicinais podem formar em conjunto uma ligação dupla carbono-carbono; e os grupos R4 e R5 geminais podem formar em conjunto um substituinte espiro, -(CH2)d-, onde d é 2 a 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Estes compostos são descritos como cardiotónicos. ΡΕ1373224 4 A WO 97/14686 descreve compostos de fórmula
que são descritos como inibidores da NO sintase. A WO 00/66560 descreve compostos de fórmula R1 R2
Estes compostos são descritos como moduladores do receptor da progesterona. A invenção relaciona-se com compostos, os quais são inibidores da PDE7, possuindo a fórmula (I) seguinte:
na qual, (0 5 ΡΕ1373224 Χι, X2 e X3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - Ql, ou alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Q2; o grupo X5-R5 no qual, - x5 é seleccionado a partir de uma ligação simples ou alquileno inferior, opcionalmente interrompido com 1 heteroátomo seleccionado a partir de 0, S ou N: e R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), SO2 ou N, ou um grupo biciclico, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3; nos quais Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - hidrogénio, halogéneo, CN, N02, S03H, - OR2, OC (=0) R2, C (=0) OR2, SR2, S(=0)R2, C (=0)-NH-S02-CH3, NR3R4, Q-R2, q-nr3r4, nr2-q-nr3r4 OU nr3-q-r2 nos quais Q é seleccionado a partir de C(=NR), C(=0), C(=S) ou S02, R é seleccionado a partir de hidrogénio ou 6 ΡΕ1373224 alquilo inferior e R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente interrompido com C (=0), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), SO2 ou N, ou Q4-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, nos quais - Q4 é seleccionado a partir de (CH2)n, alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos opcionalmente substituídos com alquilo inferior, OR' ou NR'R' ' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo, CN, CH3, S03H, SO2CH3, C (=0) -NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C (=0) R6, NR6R7, C(=0)NR6R7 ou S02NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos 7 ΡΕ1373224 seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel hete-rociclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)n-Q5, no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e Q5 é um anel hetero-cíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de O, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, - H ou - alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N; - x4 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de F, Cl, Br, CH3 e CF3; - Z é 0 ou N-CN; e ΡΕ1373224 - A é ciclo-hexilo não substituído ou ciclo-heptilo não substituído; ou as suas formas tautoméricas, as suas formas racémicas ou os seus isómeros e os seus sais, solvatos, hidratos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.
Estes compostos são inibidores selectivos da PDE7. Eles podem ser utilizados no tratamento de diversas doenças tais como doenças relacionadas com as células T, doenças auto-imunes, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, osteoporose, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), asma, cancro, síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), alergia ou doença inflamatória do intestino (IBD). A invenção relaciona-se também com um processo para a preparação dos compostos acima. A invenção relaciona-se ainda com o uso de um composto de fórmula (I), para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de perturbações para as quais é relevante a terapia com um inibidor da PDE7. A invenção proporciona também o uso de um composto de fórmula (I), na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas com as células T, doenças auto-imunes, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, osteoporose, doença pulmonar obstrutiva 9 ΡΕ1373224 crónica (COPD), asma, cancro, síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), alergia ou doença inflamatória do intestino (IBD) . A invenção relaciona-se também com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), juntamente com um veiculo, excipiente, diluente ou sistema de administração farmaceuticamente aceitável.
Descrição detalhada da invenção A invenção proporciona compreende compostos de fórmula (I), tal como anteriormente definidos.
Um grupo preferido de compostos são compostos de fórmula (I)nos quais:
Xi, X2 e X3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - Q1 ou alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Q2; - o grupo X5-R5 no qual, X5 é seleccionado a partir de uma ligação simples ou alquileno inferior, opcionalmente interrompido com 1 heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N; e - R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) 10 ΡΕ1373224 ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(=0), SO2 ou N, cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(=0), S02 ou N, ou um grupo bicíclico, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3; nos quais Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - hidrogénio, halogéneo, CN, NO2, S03H,
OR2, OC( II 0 V RJ C (=0)0R2, SR2, S( CN1 (ύ O II nr3r4, Q-R: q-nr3r4, nr2-q- -nr3r4 ou nr3-q- CM Dh nos quais Q seleccionado a partir de C(=NR), C(=0), C(=S) ou S02, R é seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior e R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente interrompido com C(=0), (CH2) n-arilo, (CH2) n-heteroarilo, (CH2)n- cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(=0), S02 ou N, ou (CH2)n-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(=0), SO2 ou N, nos quais n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; estando estes grupos não substituídos ou substi- 11 ΡΕ1373224 tuídos com 1 ou 2 grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, cf3, C(=0)-NH-S02-CH3, or6, coor6, NR6R7, C(=0)NR6R7 ou S02NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e - R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, e o qual pode estar substituído com, - um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' OU COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico 12 ΡΕ1373224 de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N; X4 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de F, Cl, Br, CH3 e CF3; Z é 0 ou N-CN; e A é ciclo-hexilo não substituído ou ciclo-heptilo não substituído.
Um qrupo preferido de compostos de fórmula (I) é um grupo no qual X4, X2, X3, X4, Z e A são como descritos acima em que quando X2 é C-R1 e R1 é X5-R5, então X5 não é uma ligação simples.
Compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que,
Xi, x2 e X3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - CR1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - Q1 ou - alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Q2; - o grupo X5-R5 no qual: - X5 é seleccionado a partir de uma ligação simples ou alquileno inferior, opcionalmente interrompido com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N; e 13 ΡΕ1373224 - R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C (=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 hetero átomos seleccionados a partir de 0, S ou N, ou um grupo biciclico, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3; nos quais Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - hidrogénio, halogéneo, CN, N02, S03H, o ISO o o II o π ISO C (=0) OR2, SR2, S (=0) R2, nr3r4, Q-R2, Q-NR3R4, nr2-q- -NR3R4 OU NR3-Q-R2 nos quais Q é seleccionado a partir de C(=NR), C(=0), C(=S) ou S02, R é seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior e R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente interrompido com C(=0), (CH2) n-arilo, (CH2) n-heteroarilo, (CH2)n-ci- cloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, ou (CH2) n-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, nos quais n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; 14 ΡΕ1373224 estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de halogéneo, CN, S03H, CH3, S02CH3, CF3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=0)NR6R7 ou S02NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e - R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel hete-rocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S (=0), S02 ou N, e o qual pode estar substituído com, - um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R", C(=0)NR'R" OU COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de,
- H OU - alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico 15 ΡΕ1373224 de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N; X4 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de F, Cl, Br, CF3 e CH3; Z é 0 ou N-CN; e A é ciclo-hexilo não substituído ou ciclo-heptilo não substituído.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um grupo no qual X4, X2, X3, X4, Z e A são como descritos acima em que quando X2 é C-R1 e R1 é X5-R5, então X5 não é uma ligação simples.
Compostos mais preferidos de fórmula (I) são aqueles nos quais,
Xi, X2 e X3 são iguais ou diferentes e são C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - hidrogénio, halogéneo, CN, S03H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, S02CH3, S02NR2R3 nos quais R2 e R3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com halogéneo, CN, OR6, COOR6, NR6R7, S02NR6R7 ou C(=0)NR6R7 nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7 podem formar, juntamente com o átomo de azoto 16 ΡΕ1373224 ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de halogéneo, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, S02NR3R4 ou C (=0)NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, e R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; o grupo X5-R5 no qual, X5 é seleccionado a partir de alquileno inferior ou de uma ligação simples, e R5 é seleccionado a partir de fenilo, piridilo ou indolilo, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3, nos quais Q3 é seleccionado a partir de: - halogéneo, CN, SO3H, N02, CF3, OR2, 0C(=0)R2, C (=0) R2, C (=0) OR2, NH-C (=0) R2, NR3R4, S02NR3R4 ou C (=0) NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: - hidrogénio, alquilo inferior não substituído ou substituído com um ou vários grupos seleccionados a partir de halogéneo, OR6, COOR6 ou NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são 17 ΡΕ1373224 seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, e o qual pode estar substituído com, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, - H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N; X4 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de F, Cl, Br, CH3 e CF3; Z é 0 ou N-CN; e 18 ΡΕ1373224 A é ciclo-hexilo não substituído ou ciclo-heptilo não substituído.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um grupo no qual Xi, X2, X3, X4, Z e A são como descritos acima em que quando X2 é C-R1 e R1 é X5-R5, então X5 não é uma ligação simples.
Os compostos mais preferidos de todos de fórmula (I) são aqueles nos quais,
Xi, x2 e x3 são iguais ou diferentes e são C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: hidrogénio, halogéneo, CN, OR2 no qual R2 é seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substi- tuídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de halogéneo, CN, S03H, OR2, COOR2, NR3R4, so2nr3r4 ou C(=0)NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, e R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; X4 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de F, Cl, Br ou CH3; 19 ΡΕ1373224 Z é 0 ou N-CN; e A é ciclo-hexilo não substituído ou ciclo-heptilo não substituído.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um grupo no qual X2, X2, X3 e X4 são como descritos acima em que quando x2 é C-R1 e R1 é x5-R5, então X5 não é uma ligação simples.
Preferencialmente, Χχ, x2 e X3 são iguais ou diferentes e são C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - Ql, ou alquilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, OR3, COOR3 ou NR3R4 nos quais R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também formar um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N; o grupo X5-R5 no qual X5 é uma ligação simples e R5 é seleccionado a partir de arilo, preferencialmente fenilo, heteroarilo, preferencialmente piridilo, ou um grupo bicíclico, preferencialmente indolilo, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3; 20 ΡΕ1373224 nos quais Q1 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - hidrogénio, halogéneo, CN, alquilo inferior, - OR2, C (=0) OR2, NR3R4, C(=0)NR3R4 ou S02NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior, Q4-heteroarilo no qual Q4 é seleccionado a partir de alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, e de (CH2)n no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo, CN, S03H, C (=0)-NH-SO2-CH3, 0R6, COOR6 ou NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N, e 0 qual pode estar substituído com, - um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou 21 ΡΕ1373224 um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, - H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um grupo no qual Xi, X2, X3 e X4 são como descritos acima em que quando X2 é C-R1 e R1 é X5-R5, então X5 não é uma ligação simples.
Um grupo preferido de compostos é o grupo no qual um de Xi, X2, X3 e X4 é C-R1, no qual R1 é hidrogénio enquanto que os outros são iguais ou diferentes e são C-R1 no qual R1 é seleccionado a partir de: - Ql, ou alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Q2; 0 grupo x5-R5 no qual, X5 é seleccionado a partir de uma ligação simples ou um alquileno inferior opcionalmente interrompido 22 ΡΕ1373224 com 1 heteroátomo seleccionado a partir de 0, Se N, e R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), SO2 ou N, cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S (=0), S02 ou N, ou um grupo biciclico, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3; nos quais Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - hidrogénio, halogéneo, CN, N02, S03H, - OR2, OC (=0) R2, C (=0) OR2, SR2, S(=0)R2, C (=0)-NH-S02-CH3, nr3r\ q-r2, q-nr3r4, nr2-q-nr3r4 ou nr3-q-r2 nos quais Q é seleccionado a partir de C(=NR), C(=0), C(=S) ou S02, R é seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior e R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente interrompido com C(=0), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, ou Q4-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos 23 ΡΕ1373224 seleccionados a partir de 0, S, S(=0), SO2 ou N, nos quais - Q4 é seleccionado a partir de (CH2)n/ alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos opcionalmente substituídos com alquilo inferior, OR' ou NR'R' ' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; - n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C (=0)NH-S02-CH3, OR6, C00R6, C(=0)R6, NR6R7, C(=0)NR6R7 ou S02NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, C00R ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), SO2 ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)n-Q5, no qual n é um inteiro seleccionado a 24 ΡΕ1373224 partir de 0, 1, 2 e 3, e Q5 é um anel hetero-cíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de O, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R", C (=0)NR'R' ' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, - H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de O, S ou N.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um grupo no qual Xi, X2, X3 e X4 são como descritos acima em que quando X2 é C-R1 e R1 é X5-R5, então X5 não é uma ligação simples.
Um grupo preferido de compostos é o grupo no qual um de Xi, X2, X3 e X4 é C-R1 no qual R1 é hidrogénio enquanto que os outros são idênticos ou diferentes e são C-R1 no qual R1 é seleccionado a partir de: - Ql, ou - alquilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes 25 ΡΕ1373224 grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos halogéneo ou com OR3, COOR3 ou NR3R4 nos quais R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar também um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N; o grupo Xs-R5 no qual X5 é uma ligação simples e R5 é seleccionado a partir de arilo, preferencialmente fenilo, heteroarilo, preferencialmente piridilo, ou um grupo bicíclico, preferencialmente indolilo, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3; nos quais Q1 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - halogéneo, CN, alquilo inferior - OR2, C (=0)OR2, NR3R4, C(=0)NR3R4 ou S02NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior, Q4-heteroarilo no qual Q4 é seleccionado a partir de alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, e de (CH2)n no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, CN, SO3H, C (=0)-NH-S02-CH3, OR6, 26 ΡΕ1373224 COOR6 ou NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel hete-rocíclico de 4 a 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N, e o qual pode estar substituído com, um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, - H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N.
Um grupo preferido de compostos é o grupo descrito acima no qual X3 é C-R1 no qual R1 é hidrogénio. 27 ΡΕ1373224
Preferencialmente, X3 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - hidrogénio ou halogéneo, preferencialmente Cl, ou - X5-R5 no qual X5 é uma ligação simples e R5 é arilo, preferencialmente fenilo, ou heteroarilo, preferencialmente piridilo, opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir halogéneo, CN, CF3, S02Me, OR2, COOR2, NR2R3, S02NR2R3 e CONR2R3 nos quais R2 e R3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio e alquilo inferior.
Preferencialmente, X3 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de hidrogénio ou halogéneo, preferencialmente Cl.
Preferencialmente, X3 é C-R1 no qual R1 é hidrogénio.
Preferencialmente, Xi é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halogéneo, preferencialmente Cl ou Br, OR2, COR2, COOR2, CONR2R3, nos quais R2 e R3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio,
alquilo inferior, Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S 28 ΡΕ1373224 ou N, ou Q4-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, nos quais - Q4 é seleccionado a partir de (CH2)n, alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com alquilo inferior, CN, C (=0)-NH-S02-CH3, 0R6, S03H, CONR6R7, COOR6, COR6 ou NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com NH2, COOH, OH, R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)n-Q5, no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e Q5 é um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - COR' ou alquilo inferior opcionalmente substituído com 0R', NR' R' ' , C(=0)NR'R" OU C00R' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; 29 ΡΕ1373224 alquilo inferior opcionalmente substituído com CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 ou CONR3R4 nos quais R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio, e alquilo inferior opcionalmente substituído com OH, COOH ou nh2; o grupo X5-R5 no qual X5 é alquileno inferior opcio nalmente interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0 e N, e R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, e cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com OR3 ou COOR3 nos quais R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)n-Q5, no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e Q5 é um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - C(=0)-R' ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior. 30 ΡΕ1373224
Preferencialmente, X2 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halogéneo, preferencialmente Cl ou Br, ou OR2 no qual R2 é seleccionado a partir de: - hidrogénio, - alquilo inferior, não substituído ou substituído com CN, C(=0)-NH-S02-CH3, OR6, S03H, COOR6 OU NRêR7, - Q4-oxadiazole, Q4-tetrazole, Q4-morfolina, Q4-furano, Q4-isoxazole, nos quais Q4 é seleccionado a partir de alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de O, S ou N e de (CH2)n no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 1 e 2; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com CH3, OR6 ou COOR6, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, opcionalmente substituído com NH2 ou COOH.
Preferencialmente, X2 é C-R1, no qual R1 é X5-R5, no qual - X5 é uma ligação simples, - R5 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com alquilo inferior e substituído com C(=0)NR3R4, no qual R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(=0), S02 ou N, e o qual pode estar substituído com, 31 ΡΕ1373224 um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N.
Preferencialmente, X2 é C-R1, no qual R1 é X5-R5, no qual - X5 é uma ligação simples, R5 é fenilo, - opcionalmente substituído com um metilo, e - substituído com C(=0)NR3R4, no qual R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois átomos de azoto, e o qual pode estar substituído com, um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois átomos de azoto e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com 32 ΡΕ1373224 OR', NR' R' ', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, - H ou
- alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N.
Em cada um de todos os compostos definidos acima, são ainda mais preferidas as substituições seguintes:
Preferencialmente, Z é 0.
Preferencialmente, A é ciclo-hexilo não substituído.
Preferencialmente, Z é 0, A é ciclo-hexilo não substituído, X3 é C-R1 no qual R1 é hidrogénio e X( é C-R1 no qual R1 é seleccionado a partir de F, Cl, Br, CF3, ou metilo.
No texto que se segue e no texto precedente:
Halogéneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Os halogéneos preferidos são o F e o Cl. 33 ΡΕ1373224
Alquilo inferior inclui cadeias carbonadas lineares e ramificadas possuindo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos destes grupos alquilo incluem metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo e similares.
Alcenilo inferior inclui radicais de hidrocar-bonetos lineares e ramificados possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. São exemplos destes grupos alcenilo o etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-l-ilo e similares.
Alcinilo inferior inclui radicais de hidrocar-bonetos lineares e ramificados possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. São exemplos destes grupos alcinilo o etinilo, 3-butin-l-ilo, propinilo, 2-butin-l-ilo, 3-pentin-l-ilo e similares.
Haloalquilo inferior inclui um alquilo inferior como definido acima, substituído com um ou vários halogéneos. Um grupo haloalquilo preferido é o trifluoro-metilo.
Arilo refere-se a um carbociclo aromático possuindo entre 6 e 10, preferencialmente 6, átomos de carbono. Um grupo arilo preferido é o fenilo.
Heteroarilo inclui ciclos aromáticos os quais possuem de 5 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 4 são 34 ΡΕ1373224 independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de 0, S e N. Os grupos heteroarilo preferidos possuem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos num anel aromático de 5 ou 6 membros. São exemplos destes grupos o tetrazole, piridilo, tienilo e similares.
Os cicloalquilos preferidos contêm de 3 a 8 átomos de carbono. São exemplos destes grupos o ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo. 0 termo "interrompido" significa que, numa cadeia, um átomo de carbono está substituído por um heteroátomo ou por um grupo como aqui definido. Por exemplo, em "cicloalquilo ou cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, S (=0), S02 ou N", o termo "interrompido" significa que o C(=0) ou um heteroátomo pode estar a substituir um átomo de carbono do anel. São exemplos destes grupos a morfolina e a piperazina.
Cicloalcenilo inclui um cicloalquilo de 3 a 10 membros possuindo pelo menos uma ligação dupla.
Anel heterocíclico inclui heteroarilo como definido acima e cicloalquilo ou cicloalcenilo, como definido acima, interrompido com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N. 35 ΡΕ1373224
Substituintes bicíclicos refere-se a dois ciclos, os quais são iguais ou diferentes e que são seleccionados a partir de arilo, anel heterocíclico, cicloalquilo ou ciclo-alcenilo, fundidos conjuntamente para formar os referidos substituintes biciclicos. Um substituinte biciclico preferido é o indolilo.
Os compostos preferidos são: 8'-Cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Bromoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Fluoroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 5',8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Bromoespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 6', 8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-iodoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 36 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(4-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(lH-indol-5-il)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(2-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 ' - ( 3 ', 4 ' -di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona 8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 37 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona, 8'-Cloro-2'-cianoiminoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolina, 8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil)-fenil] espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin] 2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'—[4—(4—(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxi-6'-iodo-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-iodo-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 38 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4' (3 ', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-aminoetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4' (3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[3-dimetilaminopropoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-etoxicarbonilmetoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 5'-carboximetoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 5'-carboxipropoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 39 ΡΕ1373224 8 ' -Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-cianometoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1 4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-iodo-5'-[2-dimetilamino-etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[2-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil )fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-((l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carbonil )fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4 ' -di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 40 ΡΕ1373224 8'-Cloro-5'-metoxi-β'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Trifluorometil-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-cianometil-espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(etoxicarbonilmetil-amino)-etoxi]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona,
Cloridrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin] -2' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-metanossulfonilamino-2-oxo-etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona.
Entre os compostos mencionados acima, são mais preferidos os seguintes compostos: 8'-Cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 41 ΡΕ1373224 8'-Metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Bromoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Fluoroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 5 ', 8 '-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Bromoespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 6',8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-iodoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(4-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 42 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'- (lH-indol-5-il)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(2-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona 8'-Cloro-6' — [4 —(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil] -espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil] -espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-2'-cianoiminoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolina, 8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin] 2' (1 Ή) -ona, 43 ΡΕ1373224 8'-Cloro-β1 — [4 — (4 —(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 5 ', 8 '-difluoroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2' (1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4' (3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4' (3 ', 4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1'H)-ona, 5'-carboximetoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 44 ΡΕ1373224 5'-carboxipropoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 ' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8 ' -Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4 ' -(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-cianometoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1 4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8 ' -Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 45 ΡΕ1373224 8'—Cloro—6'—[4—((l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metoxi-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-cianometil-espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4 ' - (3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, Cloridrato de 8 '-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-metanossulfonilamino-2-oxo-etoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona.
Entre os compostos mencionados acima, são mais preferidos os seguintes compostos: 8'-Bromoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 5',8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 46 ΡΕ1373224 8'-Bromoespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(4-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4' - (3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(1 Ή) -ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(lH-indol-5-il)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4' di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(2-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona 8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 47 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6 * — [3—(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona, 8 ' -Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 48 ΡΕ1373224 8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4 ' (3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 5'-carboximetoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4' - (3',4 ' -di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 5'-carboxipropoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-cianometoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1 4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil )fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 49 ΡΕ1373224 8'-Cloro-β * — [4—(piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-((l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carbonil) fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2'(1'H)-ona, e
Cloridrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi] -espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-metanossulfonilamino-2-oxo-etoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona.
Processo Geral para a preparação de compostos da invenção
Um método para a preparação de um composto da fórmula (I) definido acima, no qual Z é 0, compreende a reacção de uma ureia substituída de fórmula
n na qual Xi, X2, X3 e X4 são como definidos no sumário da invenção, com uma cetona cíclica de fórmula 50 ΡΕ1373224
Ο na qual A é como definido no sumário da invenção, para obter o referido produto de fórmula (I).
Um método alternativo para a preparação de um composto de fórmula (I) no qual Χχ, X2, X3, X4 e A são como definidos no resumo da invenção, compreende (1) a reacção de um composto (2a)
no qual Xi, x2, X3 e X4 são como definidos no sumário da invenção com um grupo P-LG no qual P é um grupo de protecção e LG é um grupo de saida para obter o composto (2b)
4 H (2b) (2) a reacção do composto (2b) com r-lí, no qual R é um alquilo inferior, e em seguida com uma cetona de fórmula 51 ΡΕ1373224 no qual A é como definido no sumário da invenção para se obter o composto (2c)
(3) remoção do grupo de protecção P quer em condições redutivas, condição ácida ou condição básica para se obter o composto (2d)
(4) reacção de um composto (2d) com um grupo 0=C=N-H para se obter o composto (2e)
(5) reacção do composto (2e) com um ácido para se obter o referido composto de fórmula (I), (6) isolamento do referido composto de fórmula (I). 52 ΡΕ1373224
Os compostos utilizados na invenção incluem os derivados farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) tais como solvatos, hidratos, sais farmaceu-ticamente aceitáveis e polimorfos (diferentes descritores de matriz cristalina).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I) incluem os sais possuindo uma parte básica e os sais possuindo uma parte ácida. A expressão sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) possuindo uma parte básica deverá ser entendida como se referindo aos sais de adição dos compostos de fórmula (I) que podem ser formados a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos tais como, por exemplo os sais do ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, succínico, tartárico, cítrico, maleico, hidroximaleico, benzóico, fumárico e toluenossul-fónico. Estão também incluídos nesta categoria de compostos os vários sais quaternário de amónio dos derivados (I) . Para além disso, a expressão sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) possuindo uma parte ácida é entendida como se estando a referir aos sais comuns dos compostos de fórmula (I) que podem ser formados a partir de bases inorgânicas ou orgânicas não tóxicas tais como, por exemplo, os hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos (sódio, potássio, magnésio e cálcio), aminas (dibenziletilenodiamina, trimetilamina, 53 ΡΕ1373224 piperidina, pirrolidina, benzilamina e similares) ou, alternativamente, hidróxidos quaternários de amónio tais como hidróxido de tetrametilamónio. (Ver também "Pharmaceutical salts" por Berge S.M. et al. (1997) J. Pharm. Sei. 66: 1-19, o qual é aqui incorporado por referência).
Composições farmacêuticas
Os produtos da invenção são administrados na forma de composições, as quais são apropriadas para a natureza e gravidade da doença a ser tratada. A dose diária em seres humanos situa-se habitualmente entre 1 mg e 1 g de produto, o qual pode ser administrado em uma ou mais doses individuais. As composições são preparadas em formas que são compatíveis com a via de administração pretendida, tal como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, elixires, aerossoles, pós para inalação, supositórios, enemas, espumas (tais como espumas rectais), geles ou suspensões. Estas composições são preparadas por métodos que são familiares aos peritos na técnica e compreendem de 0,5 a 60% em peso de principio activo (composto da invenção) e de 40 a 99,5% em peso de um veiculo ou portador farmacêutico que seja apropriado e compatível com o princípio activo e a forma física da composição pretendida.
As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas e supositórios. Um veículo sólido pode ser uma ou mais 54 ΡΕ1373224 substâncias que possam também actuar como diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão ou agentes de desagregação de comprimidos; aquele pode ser também um material de encapsulação. Nos pós, o veiculo é um sólido finamente dividido, o qual está misturado com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veiculo possuindo as propriedades de ligação necessárias, em proporções adequadas e compactado no tamanho e forma desejados. Os pós, comprimidos, pílulas ou formas encapsuladas para cápsulas contêm preferencialmente de 5% a cerca de 70% do componente activo. Os veículos apropriados são o carbonato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares.
Os comprimidos, pós, pílulas e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas apropriadas para administração oral. O fármaco pode ser administrado como um líquido pulverizado (quer num recipiente pressurizado munido com uma válvula apropriada quer num recipiente não pressurizado munido de uma válvula calibrada).
As preparações na forma líquida incluem as soluções, suspensões e emulsões.
As soluções dos compostos activos em água estéril ou em água-propilenoglicol podem ser mencionadas como um 55 ΡΕ1373224 exemplo de preparações líquidas apropriadas para administração parentérica. As preparações líquidas podem ser também formulados em solução numa solução de polietileno glicol aquoso.
As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes apropriados consoante desejado. As suspensões aquosas para uso oral podem ser produzidas dispersando o componente activo finamente dividido em água juntamente com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
Para a preparação preparações para supositórios, funde-se em primeiro lugar uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo e dispersa-se em seguida o ingrediente activo naquela, por exemplo, por agitação. A mistura homogénea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanho apropriado e deixada arrefecer e solidificar. Os enemas são obtidos de acordo com procedimentos conhecidos para preparar soluções adaptadas para administração rectal. As espumas são preparadas segundo métodos conhecidos (estas espumas podem ser assinalavelmente semelhantes às utilizadas para administrar um fármaco tal como o 5-ASA para o tratamento da rectocolite). 56 ΡΕ1373224
Preferencialmente, a preparação farmacêutica encontra-se na forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de fármaco. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagem contém quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frasquinhos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode ser também a própria cápsula, pílula ou comprimido, ou pode corresponder a um número apropriado de qualquer uma destas formas de embalagem.
Utilização em tratamento
Os compostos da invenção são inibidores de PDE e, em particular, inibidores da PDE7. Estes compostos têm valores baixos de lC5o, tipicamente no máximo 5 μΜ, preferencialmente abaixo de 1 μΜ e até mesmo abaixo de 100 nM.
Demonstrou-se, de acordo com a invenção, que os compostos da invenção são inibidores selectivos da PDE7. "Inibidores selectivos da PDE7" refere-se a um composto que tem uma lC5o para a PDE7 que é pelo menos 5 vezes menor do que a IC5o para uma PDE diferente da PDE7, e preferencialmente pelo menos 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 30 vezes, 40 vezes, 50 vezes ou 100 vezes menor do que o valor de IC50 para uma PDE diferente da PDE7. 57 ΡΕ1373224
Uma PDE diferente da PDE7 refere-se preferencialmente a uma PDE seleccionada a partir de PDE1, PDE3, PDE4 ou PDE5.
Em particular, constatou-se de acordo com a invenção que os compostos da invenção e, mais particularmente, a familia de compostos dada como exemplo na presente descrição, tem um valor de IC50 para a enzima PDE7 que é frequentemente 100 vezes menor do que o seu valor de IC50 para uma PDE diferente da PDE7, em particular da PDE1, PDE3, PDE4 e PDE5.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de várias doenças, uma vez que podem modular processos inflamatórios e imunológicos devido ao aumento dos niveis de AMPc intracelular.
As doenças que podem ser tratadas são as doenças relacionadas com as células T, as doenças relacionadas com as células AE e as perturbações imunológicas, tais como doenças auto-imunes, osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, osteoporose, asma, COPD, cancro, SIDA, inflamação, alergia e várias perturbações inflamatórias tais como, por exemplo, a doença inflamatória do intestino (IBD).
Processos para a síntese de compostos de fórmula geral (I)
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser obtidos executando vários processos sintéticos. 58 ΡΕ1373224
Alguns destes processos sintéticos (protocolos A-H) são descritos abaixo. 0 solvente, tempo de reacção, temperatura e catalisador, se presente, podem ser modificados em todos os passos descritos abaixo para todas as vias, como será evidente para um perito.
Protocolo A:
Esquema 1
No esquema 1, X4, X2, X3, X4 e A são como definidos no sumário da invenção.
Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com vias conhecidas do perito. Se a ureia de partida do passo 3 não 59 ΡΕ1373224 estiver comercialmente disponível, ela pode ser preparada tratando o correspondente isocianato com amoniaco num solvente tal como tetra-hidrofurano (passo 1) ou tratando a anilina correspondente com um isocianato substituído num solvente orgânico tal como diclorometano ou acetonitrilo (passo 2) .
No passo 3, a ureia é convertida na quinazolinona desejada fazendo-a reagir com uma cetona cíclica em ácido polifosfórico a 80-130°C.
Protocolo B:
Esquema 2
σ (passo 2)
(2e)
Y-P= NH-P =NH
0 I OVc.nhY ou Y-P= O-P ou S-P =ο^Ν li alquilo II alquilo ' N , SAN 'alquilo 'alquilo
No esquema 2, Xi, X2, X3, X4 e A são como definidos no sumário da invenção, LG é um grupo de saída e R é alquilo inferior. 60 ΡΕ1373224
Os compostos de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados segundo vias conhecidas do perito na técnica.
No passo 1, faz-se reagir o composto (2a) com cloreto de dialquil-carbamoílo para formar o N,N-dialquil-carbamato ou tiocarbamato desejado segundo vias conhecidas do perito. Ver Poirier, M.; Simard, M.; Wuest, J.D.; Organometallics, 1996, 15(4), 1296-1300.
Pode-se utilizar outros grupos de protecção como os grupos à base de oxigénio para metalação dirigida tais como OMe, OMOM, OP(OR2), OPO(NMe)2. Ver Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933. O derivado de anilina é protegido como um terc-butilcarbamato ou como uma amida de pivaloílo segundo vias conhecidas do perito. Ver Tet. Lett., 1994, 35(48), 9003-9006.
No passo 2, converte-se o composto (2b) num sal de dilítio daquele por reacção com um excesso de um agente de formação de compostos de lítio tal como terc-butil-lítio num solvente misto de éter anidro (por exemplo, éter dietílico e tetra-hidrofurano) e alcano (por exemplo pentano), e faz-se reagir com uma cetona apropriada. A reacção é realizada a uma temperatura baixa (entre -78°C e 0°C) para originar o álcool terciário esperado. O organo-lítio intermediário pode ser também formado por troca halogéneo-metal. O organo-lítio pode ser também 61 ΡΕ1373224 transmetalado num outro reagente organometálico tal como num cerato (por exemplo, com tricloreto de cério anidro) antes do tratamento com a cetona.
No passo 3, o grupo de protecção é removido de acordo com vias conhecidas do perito quer em condições ácidas quer em condições básicas para originar o composto (2d) .
No passo 4, faz-se reagir o composto (2d) com um isocianato apropriado para se obter o composto (2e).
No passo 5, o tratamento do composto (2e) com um ácido (ácido mineral ou ácido de Lewis) despoleta a ciclização para originar o composto (2f).
Protocolo C:
Esquema 3
0 0 62 ΡΕ1373224 ΝΗ Υ-Ρ= ΝΗ 0' r II alquilo alquilo II alquilo alquilo LG = grupo de saída Z1 = H ou CH3
No esquema 3, X3, X2, X3, X4 e A são como definidos no sumário da invenção, R9 é alquilo, arilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, R é alquilo inferior e Y pode ser o, S ou nh.
Um método alternativo para a preparação dos compostos da presente invenção é apresentado abaixo e prossegue através da reacção de um intermediário organolítio com uma imina.
No passo 1, converte-se o composto (3a) num sal de dilítio (quando Y é NH) daquele com um excesso de um agente de formação de composto de lítio tal como t-butil-lítio num solvente misto de éter anidro (por exemplo, éter dietílico e tetra-hidrofurano) e alcano (por exemplo, pentano). Faz-se reagir o organolítio resultante com uma imina apropriada a temperatura baixa para originar a amina terciária esperada (3b). 0 organolítio pode ser também transmetalado num outro reagente organometálico tal como um cerato (por exemplo, com tricloreto de cério anidro) antes do tratamento com a cetona. 63 ΡΕ1373224
No passo 2, o grupo de protecção é eliminado de acordo com vias conhecidas do perito quer em condições ácidas quer em condições básicas para dar o composto (3c).
No passo 3, faz-se reagir o composto (3c) com um composto seleccionado a partir de um ácido carbónico tal como fosgénio, um diéster de ácido carbónico, 1,1'-carbonildiimidazole, etc. para se obter o composto (3d).
Protocolo D:
Esquema 4
No esquema 4, Xi, X3, X4 e A são como definidos no sumário da invenção.
Faz-se reagir o composto triciclico de partida com um electrófilo E+ tal como halónio ou acilio na presença ou não de um agente de activação, num solvente orgânico. Pode-se utilizar vários solventes e condições reaccionais nesta substituição electrofilica aromática dependendo do electrófilo, que poderão ser facilmente determinados pelo perito. Por exemplo, o material de partida pode ser tratado com uma fonte de halónio tal como 64 ΡΕ1373224 N-iodo- ou N-bromo-succinamida em dimetilformamida a 60-70°C para originar o halogeneto correspondente. Num outro exemplo, pode-se fazer reagir o material de partida com um halogeneto de acilo e tricloreto de alumínio, como ácido de Lewis, num solvente tal como dicloroetano a 80°C.
Protocolo E:
Esquema 5
No esquema 5, Xi, X3 e A são como definidos no sumário da invenção e X2 não é CH.
Faz-se reagir o composto tricíclico de partida com um electrófilo E+ na presença ou não de um agente de activação num solvente orgânico. Esta substituição electrofílica aromática é semelhante à do Protocolo E excepto que neste caso a substituição é orientada para a posição 8 uma vez que X2 é diferente de CH. De modo semelhante ao Protocolo E, pode-se utilizar vários solventes e condições reaccionais nesta substituição electrofílica aromática dependendo do electrófilo, que poderão ser facilmente determinados pelo perito. ΡΕ1373224 65
Protocolo F:
Esquema 6
No esquema 6, Xi, X2, X3, X4, X e A são como definidos no sumário da invenção, R é alcenilo, alcinilo, arilo ou heteroarilo, e R' é H ou alquilo.
Sujeita-se o iodeto ou brometo de arilo ou heteroarilo de partida a uma reacção de acoplamento cruzado catalisada por paládio com uma espécie organometálica, tal como um éster de boronato, um ácido borónico, um orga-nozinco (Hal=halogéneo) ou um trialquil-estanano na presença de uma base quando necessário. A espécie organometálica pode ser substituída por um alceno ou alcino terminal na reacção de acoplamento. Quando é utilizado um alcino, pode-se adicionar uma fonte de cobre(I), tal como iodeto de cobre. Pode-se utilizar vários catalisadores de paládio, solventes e condições reaccionais nestas reacções de acoplamento, que poderão ser facilmente determinados pelo perito. Por exemplo, pode-se fazer reagir o iodeto ou brometo de arilo ou heteroarilo de partida com um ácido borónico em dimetilformamida a 80°C na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio como catalisador e uma solução aquosa de carbonato de potássio como base. ΡΕ1373224 66
Protocolo G:
Esquema 7
No esquema 7, Xx, X2, X3, X4, Z, R2, R3, R4 e A são como definidos no sumário da invenção e R é seleccionado a partir de arilo, alcenilo, alcinilo ou heteroarilo.
No passo 1, trata-se o iodeto ou brometo de arilo ou heteroarilo de partida com bis(pinacolato)diboro sob um 67 ΡΕ1373224 catalisador de paládio para originar o éster boronato correspondente. Pode-se utilizar vários catalisadores de paládio, solventes e condições reaccionais, que poderão ser facilmente determinados pelo perito na técnica. Por exemplo, pode-se fazer reagir o iodeto ou brometo de heteroarilo de partida com bis(pinacolato) de diboro em dimetilformamida a 80°C na presença de tetraquis(trifenil-fosfina)paládio como catalisador. 0 éster de boronato resultante é em seguida acoplado com um iodeto, brometo ou triflato de arilo, alcenilo, alcinilo ou heteroarilo com catálise por uma espécie de paládio (passo 2) . Mais uma vez, pode-se utilizar vários catalisadores de paládio, solventes e condições reaccionais nestas reacções de acoplamento, que poderão ser facilmente determinados pelo perito. Por exemplo, pode-se fazer reagir o éster de boronato com um iodeto de arilo, alcenilo, alcinilo ou heteroarilo em dimetilformamida a 80°C na presença de acetato de sódio como base e de tetraquis(trifenilfosfi-na)paládio como catalisador para originar o produto acoplado.
No passo 3, o éster de boronato é hidrolisado ao ácido borónico correspondente. Isto pode ser conseguido tratando-o com ácido, e.g. uma solução aquosa de ácido cloridrico, num solvente orgânico, e.g., metanol. 0 ácido borónico resultante é acoplado (passo 4) ao ar com um fenol ou um álcool heteroarilico, ou (passo 5) com uma amina primária ou secundária, hetero-arilamina, anilina, amida, sulfonamida, ureia, carbamato ou 68 ΡΕ1373224 imida, na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina e uma fonte de cobre(II) tal como acetato de cobre(II) num solvente como diclorometano. Pode-se adicionar peneiros O 0 moleculares, 4A ou 3A, à mistura reaccional.
Protocolo H:
Esquema 8
No esquema 8, X2, X3, X4, e A são como definidos no sumário da invenção, R é alquilo ou C(=0)-alquilo e LG é um grupo de saida.
No passo 1, desmetila-se 0 derivado metoxi de partida com tribrometo de boro num solvente tal como diclorometano. 0 intermediário fenol resultante é tratado no passo 2 com um electrófilo tal como um halogeneto de alquilo, um halogeneto de acilo ou similares na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidreto de sódio num solvente como dimetilformamida.
Exemplos de Sínteses
Os Exemplos 1 a 71 ilustram, sem a restringir, a 69 ΡΕ1373224 síntese de compostos activos de fórmula (I) particulares de acordo com a invenção.
Nos protocolos experimentais que se seguem, o RMN de protão foi adquirido num equipamento de RMN de 400 MHz excepto quando especificamente assinalado em contrário.
Exemplo de Referência 1 6' -Metoxiespi.ro [ciclo-hexano-1-4' - (3', 4' -di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=C-0-CH3, X3=CH, X4=CH, A=cicl0-hexil0, X=NH, Z=0, Y=NH. 0 composto do titulo foi preparado segundo o protocolo A, utilizando 4-metoxifenilureia (30 g, 0,18 mole) e ciclo-hexanona (18,6 mL, 0,18 mole) em ácido polifosfórico (200 mL) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água fria, refez-se em etanol quente e neutralizou-se com uma solução de NH40H. Juntou-se água para preparar uma solução de 50% de etanol/água, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Purificou-se o produto bruto por cristalização em etanol. Obteve-se o composto do título como um pó branco (8,2 g, 18% de rendimento), p.f. = 233-235 °C. RMN XH [ (CD3) 2S0] δ 8,94 (s 1, 1H, NH), 6,80 (s 1, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 1, 76-1,47 (m, 9H), 1,23 (m, 1H). 70 ΡΕ1373224
Exemplo de Referência 2 6'-Fenilespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazo-lin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-fenilo, X3=CH, X4=CH, A=ciclo-heptilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo A, utilizando 4-fenil-fenilureia (42,4 g, 0,2 mole) e ciclo-heptanona (23,5 mL, 0,2 mole) em ácido polifosfórico (400 g) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água fria, refez-se em etanol quente e neutralizou-se com uma solução de NH4OH. Juntou-se água para preparar uma solução de 50% de etanol/água, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Purificou-se o produto bruto por cristalização em etanol. Obteve-se o composto do título como um pó branco (23,3 g, 38% de rendimento), p.f. = 180-182 °C. RMN [ (CD3) 2SO] δ 9,28 (s 1, 1H, NH), 7,59 (m, 2H) , 7,43 (m, 4H) , 7,30 (m, 1H) , 7,00 (s 1, 1H, NH) , 6,88 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 6H).
Exemplo 1 8'-Cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo A, utilizando 2-clorofenilureia (51,15 g, 0,3 71 ΡΕ1373224 mole) e ciclo-hexanona (29,4 g, 0,3 mole) em ácido polifosfórico (600 g) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água fria e recristalizou-se a partir de acetato de etilo. Obteve-se o composto do titulo como um sólido laranja (21% de rendimento), p.f. = 209-211°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8,42 (s 1, 1H, NH), 7,29 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,17 (s 1, 1H, NH), 6,95 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 1,81-1,61 (m, 7H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 1H).
Exemplo 2 8'-Metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quina-zolin] -2 ' (1Ή) -ona
Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CH3, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do titulo foi preparado segundo o protocolo A, utilizando o-tolilureia (551 mg, 3,66 mmole) e ciclo-hexanona (430 μΗ, 4,15 mmole, 1,1 equiv.) em ácido polifosfórico (5 g). Extraiu-se a camada aquosa com CH2Cl2/MeOH (2/1). Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 90/10) seguida de recristalização em tolueno para proporcionar 290 mg (34% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 204°C. RMN :H [(CD3) 2SO] δ 8,32 (s 1, 1H, NH), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H). 72 ΡΕ1373224
Exemplo 3 8'-Bromoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=cicl0-hexil0, X=NH, Z=0, Y=NH. 0 composto do título foi preparado segundo 0 protocolo A, utilizando 2-bromofenilureia (1, 075 g, 5 mmole) e ciclo-hexanona ( 0,6 mL, 5,8 mmole, 1,2 equiv.) em ácido polifosfórico (39 g). Extraiu-se a camada aquosa com CH2Cl2/MeOH (2/1). Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgSCq, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2C12/ MeOH: 99/1 a 90/10) seguida de recristalização em tolueno para proporcionar 415 mg (28% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 213°C. RMN [ (CD3) 2SO] δ 7,86 (s 1, 1H, NH) , 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s 1, 1H, NH), 6,90 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 1,81-1,49 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).
Exemplo 4 8'-Fluoroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o 73 ΡΕ1373224 protocolo A, utilizando 2-fluorofenilureia (0,77 g, 5 mmole) e ciclo-hexanona (0,55 mL, 5,5 mmole, 1,1 equiv.) em ácido polifosfórico (20 g) . Extraiu-se a camada aquosa com CH2Cl2/MeOH (2/1). Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2C12/ MeOH: 99/1 a 95/5) seguida de recristalização em tolueno para proporcionar 272 mg (23% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 221°C. RMN [(CD3) 2SO] δ 9,12 (s 1, 1H, NH) , 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (s 1, 1H, NH), 6,90 (m, NH), 1,81-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Exemplo de Referência 3 6'-Metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quina-zolin]-2'(l'H)-ona
Xi=CH, X2=c-CH3, X3=CH, X4=CH, A=CÍClO-hexílO, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo A, utilizando 4-metilfenilureia (1,5 g, 10 mmole) e ciclo-hexanona (1,1 mL, 11 mmole, 1,1 equiv.) em ácido polifosfórico (38 g). Extraiu-se a camada aquosa com CH2Cl2/MeOH (2/1). Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2C12/ MeOH: 99/1 a 90/10) seguida de recristalização em tolueno para proporcionar 405 mg (18% de 74 ΡΕ1373224 rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 229 °C. RMN 1H [(CD3)2SO] δ 9,01 (s 1, 1H, NH) , 7,05 (s, lH) , 6,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,68-6, 66 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) , 1,76-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
Exemplo 5 5',8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2' (1Ή) -ona
Xi=C-Cl, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo A, utilizando 2,5-diclorofenilureia (0,615 g, 3 mmole) e ciclo-hexanona (0,50 mL, 5 mmole, 1,6 equiv.) em ácido polifosfórico (15 g) . Extraiu-se a camada aquosa com CH2Cl2/MeOH (2/1). Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2C12/ MeOH: 99/1 a 92/8) seguida de recristalização em tolueno para proporcionar 56 mg (7% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. p.f. = 243°C. RMN 1 H [(CD3)2SO] δ 8, 35 (s 1, 1H, NH), 7, ,35 (d, J = 8, 5 Hz, 1H), 7,21 (s 1, 1H, NH), 7, 01 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 2, 50 (ddd, J = 13,5, 13,5, 4,5 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,68 -1,51 (m, 5H), 1,24 (m, 1H) . 75 ΡΕ1373224
Exemplo 6 8'-Bromoespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quina-zolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=CÍCÍO-heptílO, X=NH, Z=0, Y=NH. 0 composto do título foi preparado segundo o protocolo A, utilizando 2-bromofenilureia (0,6 g, 2,8 mmole) e ciclo-heptanona (0,5 mL, 4,2 mmole, 1,5 equiv.) em ácido polifosfórico (22 g) . Extraiu-se a camada aquosa com CH2Cl2/MeOH (2/1) . Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 90/10) e lavou-se o pó resultante com éter diisopropílico. Obteve-se o composto do título como um pó branco (0,12 g, 14% de rendimento), p.f. = 215-217°C. RMN [ (CD3) 2SO] δ 7,87 (s 1, 1H, NH) , 7,44 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,31 (s 1, 1H, NH), 7,28 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 4H) , 1,76-1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 6H).
Exemplo 7 6', 8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4' — (3',4'-di-hidro)-quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=C-C1, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tratou-se, a 60°C durante a noite, uma solução do Exemplo 1 (100,2 mg, 0,4 mmole) em dimetilformamida (2 mL) com N-cloro-succinamida (80 mg, 0,6 mmole, 1,5 equiv.). 76 ΡΕ1373224
Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se em seguida por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 100/0 a 90/10) e por HPLC de fase inversa (coluna C18, gradiente de acetonitrilo em água: 50/50 a 95/5) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (48% de rendimento), p.f. = 245°C. RMN ΧΗ [(CD3)2SO] δ 7,26 (m, 1H) , 7,19 (s 1, 1H, NH) , 7,10 (m, 1H), 5,80 (s 1, 1H, NH), 1,97 (m, 2H), 1,82-1, 57 (m, 7H), 1,29 (m, 1H).
Exemplo 6 8'-Cloro-6'-iodoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)-quinazolin]-2'(l'H)-ona
Xi=CH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução do Exemplo 1 (5 g, 20 mmole) em ácido trifluoroacético (25 mL), adicionou-se subsequentemente N-iodo-succinamida (6 g, 22 mmole, 1,1 equiv.) e ácido sulfúrico (4 mL) . Aqueceu-se a solução resultante a 55°C durante a noite, concentrou-se sob pressão reduzida, refez-se em diclorometano e lavou-se duas vezes com água. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 97/3) para proporcionar 4,5 g (73% de rendimento) de composto do título como um sólido amarelado, p.f. = 261°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8,64 (s 1, 1H, NH) , 7,64 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,22 (s 1, 1H, NH) , 1,76- 1,59 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1H). 77 ΡΕ1373224
Exemplo 9 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-hexano-1-4'—(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-fenilo, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tratou-se, a 60°C durante a noite, uma solução do Exemplo de Referência 4 (232 mg, 0,79 mmole) em dimetil-formamida (4 mL) com N-cloro-succinamida (80 mg, 0,6 mmole, 1,5 equiv.)· Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se em seguida por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 90/10) para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (41% de rendimento). p.f. = 226 °C. RMN :H [(CD3)2 SO] δ 8,50 (s 1 , 1H, NH), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7, 44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (s 1, 1H, NH) , 1,88- -1,22 (m, 10H) .
Exemplo 10 8'-Cloro-6'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=C-0-CH3, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tratou-se, a 60°C durante a noite, uma solução do Exemplo de Referência 1 (500 mg, 2,03 mmole) em dimetil-formamida (10 mL) com N-cloro-succinamida (300 mg, 2,24 mmole, 1,1 equiv.). Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 90/10) seguida por recristalização em 78 ΡΕ1373224 tolueno para proporcionar 76 mg (13% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 226°C. RMN :Η [ (CD3) 2S0] δ 8,20 (s 1, 1H, NH) , 6,96 (S 1, 1H, NH) , 6,92 (m, 1H), 6,87 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 7H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
Exemplo 11 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-fenilo, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-heptilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tratou-se, a 60°C durante a noite, uma solução do Exemplo de Referência 2 (150 mg, 0,49 mmole) em dimetil- formamida (2 mL) com N-cloro-succinamida (75 mg, 0,56 mmole, 1,1 equiv.). Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se em seguida por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 90/10) para proporcionar 158 mg (95% de rendimento) do composto do titulo como um sólido amarelado, p.f. = 201°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 7,51-7,41 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 5,90 (s 1, 1H, NH), 2,75-2,01 (m, 4H), 1,77-1,43 (m, 8H).
Exemplo 12 8'-Cloro-6'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-CH3, X3=CH, X4=C-C1, A=CÍClo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Tratou-se, a 60°C durante a noite, uma solução do 79 ΡΕ1373224
Exemplo de Referência 3 (350 mg, 1,51 mmole) em dimetil- formamida (7 mL) com N-cloro-succinamida (305 mg, 2,3 mmole, 1,5 equiv.). Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 90/10) . Triturou-se o sólido resultante com metanol para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (28% de rendimento), p.f. = 266°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8,23 (s 1, 1H, NH) , 7,11 (m, 2H) , 7,03 (s 1, 1H, NH), 2,23 (s, 3H) , 1,77-1,61 (m, 7H) , 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Exemplo 13 8'-Cloro-6'-(3-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona
Xi=CH, X2=C-(3-piridilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmole) em dimetilformamida (5 mL), adicionou-se subsequentemente ácido 3-piridilborónico (0,22 g, 1,7 mmole, 1,2 equiv.) e uma solução aquosa de carbonato de potássio (1,5 mL) . Desarejou-se a mistura borbulhando azoto durante 30 minutos e juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (60 mg, 0,05 mmole, 0,04 equiv.). Depois de se ter aquecido a 90°C durante a noite, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, triturou-se com água e filtrou-se. Triturou-se o sólido resultante com acetato de etilo, filtrou-se e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/AcOEt: 80/20 a 50/50) para proporcionar 140 mg (30% 80 ΡΕ1373224 de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 246 °C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8,93 (s 1, 1H, NH), 8,55 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,71 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,0, 5,0 Hz, 1H) , 7,19 (s 1, 1H, NH), 1,91-1,77 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Exemplo 14 8'-Cloro-6'-(4-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=C-(4-piridilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmole) em dimetilformamida (5 mL), adicionou-se subsequentemente ácido 4-piridilborónico (0,22 g, 1,7 mmole, 1,2 equiv.) e uma solução aquosa de carbonato de potássio (1,5 mL) . Desarejou-se a mistura borbulhando azoto durante 30 minutos e juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (60 mg, 0,05 mmole, 0,04 equiv.). Depois de se ter aquecido a 90°C durante a noite, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, lavou-se com água e acetato de etilo, e purificou-se em seguida por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/AcOEt: 80/20 a CH2Cl2/MeOH: 97/3) para proporcionar 40 mg (10% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 320-321°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 8,64 (s 1, 1H, NH), 8,59 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7, 80-7, 72 (m, 4H) , 7,22 (s 1, 1H, NH), 1,99-1, 77 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H). 81 ΡΕ1373224
Exemplo 15 6'-(4-Carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-(4-carboxifenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 8 (1 g, 2,8 mmole) em dimetilformamida (10 mL), adicionou-se subsequentemente ácido 4-carboxifenilborónico (0,55 g, 3,35 mmole, 1,2 equiv.) e uma solução aquosa de carbonato de potássio 2m (3 mL) . Desarejou-se a mistura borbulhando azoto durante 30 minutos e juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (120 mg, 0,1 mmole, 0,04 equiv.)· Depois de se ter aquecido a 90°C durante 4 horas, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, refez-se em acetato de etilo e lavou-se com água. Acidificou-se a camada aquosa a pH 2 e extraiu-se com acetato de etilo. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida até um terço do seu volume e filtrou-se. Purificou-se o sólido resultante por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 97/3 a 95/5) para proporcionar 250 mg (40% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 309°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 12,95 (S 1, 1H, OH), 8,58 (S 1, 1H, NH), 7,98 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,83 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H) , 7,20 (s 1, 1H, NH) , 1, 93-1, 78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H) . 82 ΡΕ1373224
Exemplo 16 6'-(3-Carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-(3-carboxifenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 8 (1 g, 2,8 mmole) em dimetilformamida (10 mL), adicionou-se subsequentemente ácido 3-carboxifenilborónico (0,55 g, 3,35 mmole, 1,2 equiv.) e uma solução aquosa de carbonato de potássio 2M (3 mL) . Desarejou-se a mistura borbulhando azoto durante 30 minutos e juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (120 mg, 0,1 mmole, 0,04 equiv.). Depois de se ter aquecido a refluxo durante a noite, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, refez-se em diclorometano e lavou-se com água. Acidificou-se a camada aquosa a pH 1 e filtrou-se para proporcionar 330 mg (58% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 300°C. RMN ΧΗ [(CD3)2SO] δ 13,10 (s 1, lH, OH), 8,54 (s 1, 1H, NH) , 8,14 (s, lH), 7,92 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 7,64 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H) , 7,17 (s 1, 1H, NH), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Exemplo 17 8' -Cloro-6' - (lJí-indol-5-il) espiro [ciclo-hexano-1-4' — (3', 4' — di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona
Xi=CH, X2=C-indol-5-ilo, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmole) 83 ΡΕ1373224 em dimetilformamida (5 mL), adicionou-se subsequentemente ácido 5-indolilborónico (0,26 g, 1,6 mmole, 1,2 equiv.) e uma solução aquosa de carbonato de potássio 2M (1,5 mL). Desarejou-se a mistura borbulhando azoto durante 30 minutos e juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (60 mg, 0,05 mmole, 0,04 equiv.). Depois de se ter aquecido a 80°C durante a noite, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, refez-se em acetato de etilo e lavou-se três vezes com água. Em seguida, purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/AcOEt: 80/20) para proporcionar 210 mg (44% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 257°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 11,12 (s 1, 1H, NH), 8,40 (s 1, 1H, NH), 7,83 (s, 1H), 7,56 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39- 7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1H) , 6,47 (s 1, 1H, NH), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H) .
Exemplo 18 8'-Cloro-6'-(2-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=CH, X2=C-(2-piridilo), X3=CH, X4=C-C1, A=CÍClo-hexilO, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução do Exemplo 8 (0,5 g, 1,3 mmole) em tetra-hidrofurano (5 mL), adicionou-se uma solução a 0,5M de brometo de 2-piridil-zinco em tetra-hidrofurano (60 pL, 30 mmole, 23 equiv.). Desarejou-se a mistura borbulhando azoto durante 30 minutos e juntou-se tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (60 mg, 0,05 mmole, 0,04 equiv.). Depois de 84 ΡΕ1373224 se ter aquecido a refluxo durante 4 h, adicionou-se mais tetraquis(trifenilfosfina)paládio (100 mg) e tolueno (5 mL) . Depois de se ter aquecido a 90°C durante a noite, diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se três vezes com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/AcOEt: 90/10) para proporcionar 50 mg (2% de rendimento) do composto do título como um sólido, p.f. = 251°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8,64 (s 1, 1H, NH) , 7,54 (dd, J= 5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 3H), 7,85 (td, J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H) , 7,21 (s 1, 1H, NH), 1, 89-1,83 (m, 6H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Exemplo 19 8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-(3-dimetilaminoprop-l-inilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 8 (0,5 g, 1,4 mmole) em pirrolidina (10 mL), adicionou-se subsequentemente 1-dimetilamino-2-propino (0,170 mL, 1,6 mmole, 1,2 equiv.), tolueno (10 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (80 mg, 0,07 mmole, 0,05 equiv.). Depois de se ter aquecido a 45°C durante a noite, filtrou-se a mistura, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1M. Basificou-se a camada aquosa a pH 9 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Secou- 85 ΡΕ1373224 se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 60 mg (13% de rendimento) do composto do titulo como um sólido amarelado, p.f. = 208°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 8,63 (s 1, 1H, NH), 7,37 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (s 1, 1H, NH), 3,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,81-1,72 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,27 (m, 1H).
Exemplo 20 8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-(3-metilaminoprop-l-inilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 8 (0,2 g, 0,5 mmole) em dimetilformamida (3 mL), adicionou-se subsequentemente N-metilpropargilamina (0,1 mL, 1 mmole, 2 equiv.) e tri-etilamina (1 mL, 7 mmole, 14 equiv.). Desarejou-se a mistura borbulhando azoto durante 30 minutos e juntou-se em seguida tetraquis(trifenilfosfina)paládio (20 mg, 0,025 mmole, 0,05 equiv.) e iodeto de cobre(I) (20 mg, 0,1 mmole, 0,02 equiv.). Depois de se ter aquecido a 80°C durante a noite, diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se três vezes com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH: 98/2 a CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 96/3/1) para proporcionar 40 mg (25% de rendimento) do composto do titulo como um sólido, p.f. = 188°C. 86 ΡΕ1373224 RMN ΧΗ [(CD3)2SO] δ 8,62 (s 1, 1H, NH), 7,33 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H), 7,19 (s 1, 1H, NH), 3,50 (s 1, 2H), 2,35 (S 1, 3H), 1, 76-1, 73 (m, 6H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 1H) .
Exemplo 21 8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona
Xi=CH, X2=C-(4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenilo), x3=ch, x4=c-Cl, A=ciclo-hexilo, X=NH, z=o, y=nh. A uma suspensão do Exemplo 15 (100 mg, 0,27 mmole) em tolueno (3 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,03 mL, 0,4 mmole, 1,5 equiv.). Aqueceu-se a refluxo a mistura resultante durante 2 horas, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida e refez-se em tolueno duas vezes. Ao sólido resultante em tolueno (2 mL), juntou-se trietilamina (0,1 mL, 0,54 mmole, 2 equiv.) e 1-metilpiperazina (0,04 mL, 0,32 mmole, 1,2 equiv.). Depois de ter sido agitada durante a noite, diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se duas vezes com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH: 97/3) para proporcionar 20 mg (16% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 277°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 8,55 (s 1, 1H, NH) , 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 87 ΡΕ1373224 7,18 (s 1, 1H, NH), 3,60 (m 1, 4H), 3,08 (m 1, 4H) , 2,67 (s 1, 3H), 1,91-1,72 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H) .
Exemplo 22 8'-Cloro-6'—[4—(3-N-dimetilaminopropilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona
Xi=CH, X2=C-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenilo], X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (122 mg, 0,33 mmole) em tolueno (3 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,04 mL, 0,5 mmole, 1,5 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante a noite, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (2 mL), juntou-se trietilamina (0,1 mL, 0,54 mmole, 2 equiv.) e 3-dimetilaminopropilamina (0,037 mL, 0,26 mmole, 0,8 equiv.). Depois de ter sido agitada durante 4 h, diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se duas vezes com água e com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Basificou-se a camada aquosa a pH 9 e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Concentrou-se os extractos orgânicos reunidos sob pressão reduzida para proporcionar 40 mg (34% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 232°C. RMN XH [(CD3) 2SO] 6 8,59-8,55 (m, 2H), 7,90 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,18 (s 1, 1H, NH), 3, .29 (m, 2H) , 2,26 (t, 88 ΡΕ1373224 J= 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Exemplo 23 8'-Cloro-6'—[4—(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona
Xi=CH, x2=C-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenilo], X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (150 mg, 0,4 mmole) em tolueno (3 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,03 mL, 0,41 mmole, 1,0 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 3 h, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (2 mL), juntou-se trietilamina (0,14 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.) e 2-dimetilaminoetilamina (0,04 mL, 0,32 mmole, 0,8 equiv.). Depois de ter sido agitada durante a noite, concentrou-se a mistura, diluiu-se com diclorometano e lavou-se duas vezes com água e com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Basificou-se a camada aquosa a pH 9 e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Concentrou-se os extractos orgânicos reunidos sob pressão reduzida para proporcionar 100 mg (56% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 234 °C. RMN 1H [ (CD3) 2SO] δ 8,54 (s 1, 1H, NH) , 8,44 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,79 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,69 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,18 (s 1, 1H, NH), 3,37 (q, J= 6,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J= 6,5 Hz, 89 ΡΕ1373224 2Η) , 2,22 (s, 6H), 1,90-1,74 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Exemplo 24 8'-Cloro-6'—[3—(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona
Xi=CH, x2=C-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenilo], X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 16 (100 mg, 0,27 mmole) em tolueno (10 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,1 mL, 1,3 mmole, 5 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 2 h, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (10 mL), juntou-se trietilamina (0,1 mL, 0,54 mmole, 2 equiv.) e 3-dimetilaminopropilamina (0,03 mL, 0,21 mmole, 0,8 equiv.). Depois de ter sido agitada durante 3 h, concentrou-se a mistura, diluiu-se com diclorometano e lavou-se duas vezes com água e com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo, basificou-se a pH 9 e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Concentrou-se os extractos orgânicos reunidos sob pressão reduzida para proporcionar 30 mg (30% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 208°C. RMN ΧΗ [(CD3)2SO] δ 8,60 (m, 1H), 8,54 (s 1, 1H, NH) , 8,03 (S 1, 1H, NH), 7,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,52 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 (s 1, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,27 (t, 90 ΡΕ1373224 J= 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,85-1,78 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Exemplo 25 8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona
Xi=CH, X2=C-[3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenilo], X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 16 (100 mg, 0,27 mmole) em tolueno (5 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,03 mL, 0,4 mmole, 1,5 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 3 h, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida e refez-se em tolueno duas vezes. Ao sólido resultante em tolueno (5 mL), juntou-se trietil-amina (0,1 mL, 0,54 mmole, 2 equiv.) e 1-metilpiperazina (0, 024 mL, 0,21 mmole, 0,8 equiv.). Depois de ter sido agitada durante a noite, diluiu-se a mistura com dicloro-metano e lavou-se duas vezes com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida, refez-se em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo, basificou-se a pH 9 e extraiu-se duas vezes com dicloro-metano. Concentrou-se os extractos orgânicos reunidos sob pressão reduzida para proporcionar 60 mg (61% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 207°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 8,52 (s 1, 1H, NH) , 7,76 (d, J= 8,0 Hz, 91 ΡΕ1373224 1H) , - 7, 67 (s, 1H), 7,65 (d, J =1,5 Hz f 1H) , 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = ' 7,5 Hz, 1H), 7, 32 (d, J = = 7,5 Hz, 1H) , 7 ,16 (s 1, 1H, NH), 3, 64 (m 1, 4H), 2,32 ( m 1, 4H) , - 2, 20 (s, 3H), 1 ,89-1,77 (m, 6H), 1, 64 (m, 1H), 1, 53 (m, 2H) , i, 32 ( m, 1H) .
Exemplo 26 8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona
Xi=CH, X2=C- [3- (2-17-dimetilamino-etilcarboxamida) fenilo], X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 16 (100 mg, 0,27 mmole) em tolueno (10 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,1 mL, 1,3 mmole, 5 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 2 h, e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (10 mL), juntou-se trietilamina (0,1 mL, 0,54 mmole, 2 equiv.) e 2-dimetilaminoetilamina (0,024 mL, 0,21 mmole, 0,8 equiv.). Depois de ter sido agitada durante 3 h, concentrou-se a mistura, diluiu-se com diclorometano e lavou-se duas vezes com água e com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo, basificou-se a pH 9 e extraiu-se duas vezes com diclorometano. Concentrou-se os extractos orgânicos reunidos sob pressão reduzida para proporcionar 40 mg (40% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 92 ΡΕ1373224 RMN [ (CD3) 2SO] δ 8,55 (s 1, 1H, NH), 8,51 l :t, j = 5,5 Hz, 1H) , 8, 05 (S 1, 1H, NH), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7, 79 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 7, 70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7, 59 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,52 (t , J = 7,5 Hz, 1H) , 7,18 (s 1, 1H, nh), : 3,39 (q, J = = 6,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6, ,5 Hz, 2H), 2, 19 (s, 6H) , 1, 89-1, 78 (m, 6H), 1,65 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H), : L, 31 (m, 1H).
Exemplo 27 8'-Cloro-6'-cianoimino-espiro[ciclo-hexano-1-4'—(3',4'-di-hidro)quinazolina]
Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=NH-CN, Y=N.
Aqueceu-se, a 60°C durante a noite, 2',8'-diclo-roespiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)-quinazolina] (2 mmole) e cianamida (3 g). Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se água. Extraiu-se a solução aquosa com CH2CI2. Lavou-se os extractos orgânicos com NaCl aquoso saturado, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia "flash" sobre gel de silica (ciclo-hexa-no/AcOEt: 90/10) para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (260 mg, 23%). p.f. = 193-195°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 9,45 (S 1, 1H, NH), 8,05 (S 1, lH, NH) , 7,42 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 1,81-1,57 (m, 9H), 1,28 (m, 1H). 93 ΡΕ1373224
Exemplo 28 8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona
Xi=CH, X2=C-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil)- fenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (185 mg, 0,5 mmole) em tolueno (10 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,19 mL, 1,9 mmole, 5 equiv.)· Aqueceu-se a refluxo a mistura resultante durante 2 horas e concentrou-se, em seguida, sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (4 mL), juntou-se trietilamina (0,15 mL, 1 mmole, 2 equiv.) e 2-(l-piperazinil)pirimidina (100 mg, 0,6 mmole, 1,2 equiv.). Depois de ter sido aquecida a 80°C durante 1 h, diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e purificou-se o sólido resultante por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 97/3) para proporcionar 210 mg (81% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p.f. = 271°C. RMN [(CD3)2SO] δ 8,30 (s 1, 1H, NH) , 8,15 (d, J= 4,5 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 6,94 (s 1, 1H, NH), 6,43 (t, J= 4,5 Hz, 1H), 3,57-3,27 (m, 8H) , 1, 69-1,54 (m, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,07 (m, 1H). 94 ΡΕ1373224
Exemplo 29 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)-quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, x2=c-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1- carbonil)fenilo], X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (150 mg, 0,4 mmole) em tolueno (2 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,06 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 2 h e concentrou-se, em seguida, sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (2 mL), juntou-se trietilamina (0,11 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.) e 1-[2-(morfolin-4-il)-etil]piperazina (64 mg, 0,3 mmole, 0,8 equiv.). Depois de ter sido agitada durante a 2 h, diluiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com água e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob pressão reduzida e triturou-se o sólido resultante com acetato de etilo/metanol para originar 106 mg (50% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 264°C. RMN XH [ (CD3)2 SO] δ 8,53 (s J L, 1H, NH), 7,75 (m, 2H), 7, 65 (s, 1H), 7, 60 (s , 1H), 7,43 (m, 2H), 7,17 (s 1, 1H, NH), 3,53 (m, 8H), 2, 50-2,36 (m, 12H), 1,84-1,78 (m, 6H) , 1,63 (m, 1H), 1, 56 (m, 2H), 1 ,29 (m, 1H) . 95 ΡΕ1373224
Exemplo 30 8'-Cloro-6'—[4—(4—(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)-quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)fenilo], X3=CH, Χ4=(3-01, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (150 mg, 0,4 mmole) em tolueno (2 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,06 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 3 h e concentrou-se, em seguida, sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (2 mL), juntou-se trietilamina (0,11 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.) e 4-[2-(piperazin-l-il)-acetil]morfolina (130 mg, 0,6 mmole, 1,5 equiv.). Depois de ter sido agitada durante a noite, diluiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com água e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob pressão reduzida e triturou-se o sólido resultante com acetato de etilo/metanol para originar 0,1 g (45% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 239°C. RMN [ (CD3) 2SO] δ 8,53 (s 1, 1H, NH), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,17 (s 1, 1H, NH), 3,58-3,22 (m, 14H), 2,50 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H). 96 ΡΕ1373224
Exemplo 31 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-piperazina-1-carbonil)fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)-quinazolin]-2' (1Ή)-ona
Xi=CH, X2=C-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)-etil)-piperazina-1- carbonil)fenilo], X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (150 mg, 0,4 mmole) em tolueno (2 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,06 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 3 h e concentrou-se, em seguida, sob pressão reduzida. Ao sólido resultante em tolueno (2 mL), juntou-se trietilamina (0,11 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.) e 1-hidroxietiletoxipiperazina (77 mg, 0,4 mmole, 1,1 equiv.). Depois de ter sido agitada durante 2 h, diluiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com água e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob pressão reduzida para originar 0,06 g (29% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 100°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8,53 (s 1, 1H, NH) , 7,75 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,43 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,17 (s 1, 1H, NH), 4,58 (s 1, 1H) , 3,59-3,39 (m, 10H), 2,45 (m, 6H), 1, 88-1, 77 (m, 6H) , 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 1H). 97 ΡΕ1373224
Exemplo 32 8'-Cloro-5'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I) : Xi=C-OCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Preparação de (2-cloro-5-metoxi-fenil)-ureia (intermediário
D
Agitou-se , à temperatura ambiente durante a noite, uma solução de 2-cloro-5-metoxianilina (5 g, 25, 76 mmole) e cianato de potássio (5,22 g, 64,41 mmole) numa mistura de ácido acético (125 mL) e água (12,5 mL) .
Evaporou-se o solvente e refez-se o resíduo numa mistura de CH2CI2 e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se as camadas, sendo a camada aquosa extraída três vezes com CH2C12. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por cromatografia "flash" sobre gel de silica (ciclo-hexano/AcOEt/MeOH: 80/20/2) para proporcionar 2,06 g (40%) do intermediário 1. RMN ΧΗ [(CD3)2SO] δ 7,97 (s 1, 1H, NH) , 7,85 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J= 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,4 (s 1, 2H), 3,71 (s, 3H) .
Preparação do Exemplo 32 O Exemplo 32 foi preparado segundo o protocolo A, 98 ΡΕ1373224 utilizando o intermediário 1 (1 g, 4,98 mole), ácido poli-fosfórico (15 g) e ciclo-hexanona (0,88 mL, 7,47 mmole). Uma vez concluída a reacção, juntou-se gelo, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água fria. Recristalizou-se o resíduo em etanol para proporcionar o composto do título como um pó branco (0,6 g, 78% de rendimento) (pureza 99,54%). p.f. = 228,5-230,5°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 7,93 (s 1, 1H, NH), 7,27 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,00 (s 1, 1H, NH), 6,65 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 3,79 (S, 3H), 2,45-2,38 (m, 2H), 1,84-1, 74 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 1H).
Exemplo 33 5',8'-Difluoroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I) : Xi=C-F, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Preparação de 2,5-difluorofenilureia (intermediário 2) A uma solução de 2,5-difluorofenilisocianato (1 g, 6,45 mmole) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0°C, adicionou-se uma solução aquosa a 28% de amoníaco (30 mL). Agi-tou-se a mistura durante 1 h permitindo que a temperatura subisse até à temperatura ambiente, concentrou-se em seguida sob pressão reduzida, refez-se em água e filtrou-se. Lavou-se o sólido duas vezes com água e com éter, secou-se 99 ΡΕ1373224 em seguida a 65°C sob pressão reduzida para proporcionar 740 mg (67%) do intermediário 2. RMN [ (CD3) 2SO] δ 8,53 (s 1, 1H, NH), 8,02 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (s 1, 2H, NH2) .
Preparação do Exemplo 33 O composto do titulo foi preparado segundo o protocolo A, utilizando o intermediário 2 (740 mg, 4,3 mole), ácido polifosfórico (20 g) e ciclo-hexanona (0,70 mL, 6,75 mmole). Purificou-se o produto bruto por cromatografia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH: 100/0 a 95/5) seguida de recristalização em tolueno para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (28 mg, 3% de rendimento) (pureza 99%). p.f. = 194-195°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 9,26 (s 1, 1H, NH) , 7,13 (m, 1H) , 7,05 (s 1, 1H, NH), 6,71 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,86-1, 75 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (m, 1H).
Exemplo 34 8'-Cloro-5'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4'—(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo- hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Preparação de (2-cloro-5-metil-fenil)ureia (intermediário 3)
Agitou-se à temperatura ambiente durante 4 100 ΡΕ1373224 horas, uma solução de 2-cloro-5-metilanilina (10 g, 70,6 mmole) e cianato de potássio (14,3 g, 176 mmole) numa mistura de ácido acético (340 mL) e água (34 mL). Evaporou-se o solvente e refez-se o resíduo numa mistura de CH2C12 e uma solução aquosa saturada de NaHC03. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com diclorometano e secou-se sob vácuo para proporcionar 12,6 g (97%) do intermediário 3. RMN ΧΗ [(CD3)2SO] δ 8,05 (S, 1H, NH) , 7,96 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,37 (s 1, 2H), 2,24 (s, 3H).
Preparação do Exemplo 34 O composto do título foi preparado segundo o protocolo A, utilizando o intermediário 3 (12,6 g, 68,2 mole), ácido polifosfórico (150 g) e ciclo-hexanona (8,5 mL, 81,9 mmole). Uma vez concluída a reacção, verteu-se a mistura sobre gelo e água e agitou-se durante 45 minutos. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com água fria, com éter dietílico e secou-se sob vácuo para proporcionar 3,1 g do produto do título. Recristalizou-se o resíduo (100 mg) em etanol para proporcionar o composto do título como um pó branco (0,06 g, 17% de rendimento) (pureza por HPLC 99,9%). p.f. = 228,5-230,5°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8 ,02 (S 1, 1H, NH), 7, 20 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 6,89 (s 1, 1H, NH) , 6,57 (d, J = 8,03 Hz, 1H) , 2,47 (s, 3H), 2,02-2 ,18 (m, 2H ), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,62- O r--\—1 (m, 1H), 1,48-1, 60 ( m, 2H)( , 1,20-1,35 (m, 1H) . 101 ΡΕ1373224
Exemplo 35 8'-Cloro-6'-(morfolin-4-il)metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=CH, X2=C-CH2-morf olinilo, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo D. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 7 (1 g, 4 mmole) em ácido acético glacial (15 mL), adicionou-se sequencialmente trioxano (0,55 g, 6 mmole, 1,5 equiv.) e uma solução aquosa de ácido bromídrico a 48% (5 mL). Aqueceu-se a mistura a 95°C durante a noite e verteu-se sobre gelo. Filtrou-se o precipitado, lavou-se duas vezes com água e em seguida com éter para originar 1,39 g de 8'-cloro-6'-bromometilespiro[ciclo-hexano-1-4 * — (3', 4 * — di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona como um sólido branco. Tratou-se o derivado bruto de bromometilo (150 mg, 0,43 mmole) com morfolina (0,100 mL, 1,1 mmole, 2,6 equiv.) em DMF (3 mL) durante a noite. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, refez-se em acetato de etilo, extraiu-se com HC1 aquoso IN. Lavou-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo, basificou-se a pH 9 e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas três vezes com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por recristalização em tolueno para originar o composto do título (102 mg, 68%) (pureza 97%) como um sólido branco, p.f. = 223°C. 102 ΡΕ1373224 RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,33 (s 1, 1H, NH), 7,21 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H), 7,08 (S 1, 1H, NH), 3,56 (m, 4H) , 3,39 (s, 2H) , 2,32 (m, 4H), 1, 84-1, 49 (m, 9H), 1,25 (m, 1H).
Exemplo 36 8'-Cloro-5'-hidroxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 59 (0, 83 g, 2,95 mmole) em CH2C12 (100 mL), adicionou-se tribrometo de boro (IN em CH2C12, 21,8 mL, 21,8 mmole) a 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 h, verteu-se para uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se com CH2C12. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto bruto por precipitação em Et20 para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,25 g, 32%). (pureza 97,6%) p.f. = 252-254 °C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 9,90 (s 1, 1H), 7,75 (s 1, 1H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,97 (s 1, 1H, NH), 6,43 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1, 72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,27-1,07 (m, 1H). 103 ΡΕ1373224
Exemplo 37 8'-Cloro-5'-hidroxi-6'-iodoespiro[ciclo-hexano-1-4'—(3',4'— di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona
Xi=C-OH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão, mantida sob agitação, do Exemplo 36 (10 g, 37,5 mmole) em ácido trifluoroacético (150 mL) de 0 a 5°C, adicionou-se N-iodo-succinamida (9,47 g, 41,2 mmole) em pequenas porções ao longo de 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de 0 a 5°C durante 2 horas. Verteu-se a mistura numa mistura de água (700 mL) e gelo (300 mL) . Filtrou-se o sólido castanho resultante e lavou-se com água (250 mL) seguida de heptano (4 x 40 mL). Secou-se o sólido por sucção no filtro durante 2 horas e suspendeu-se, em seguida, numa mistura de diclorometano (30 mL) e metanol (5 mL). Filtrou-se o precipitado rosa escuro e lavou-se com diclorometano (3 x 20 mL) para proporcionar o composto do título (12,2 g, 31,0 mmole, 83%). RMN [ ( CD3)2SO] δ 9,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (S, 1H), 7, 18 (s, 1H) , 2,70 (m, 2H), 1, 95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H) , 1, 60 (m, 2H), 1,28 (m, 1H) .
Exemplo 38 8'-Cloro-6'-iodo-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'—(3',4'— di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona Fórmula (I) : Xi=C-OCH3, X2=C-I, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. 104 ΡΕ1373224 A uma suspensão, mantida sob agitação, do Exemplo 37 (16,27 g, 41,4 mmole) em DMF (325 mL), adicionou-se DBU (7,5 mL, 50,1 mmole) seguido de iodeto de metilo (6,8 mL, 109 mmole) a uma temperatura de 20 a 25°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas. Verteu-se a mistura sobre água (1625 mL) e filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água (500 mL) seguida de heptano (2 x 150 mL). Agitou-se o sólido em acetato de etilo possuindo 10% de metanol (100 mL) durante 10 minutos. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com AcOEt (25 mL), TBME (10 mL) e secou-se in vácuo a 50°C para proporcionar o composto do titulo como um sólido fulvo (14,4 g, 35,5 mmole, 86%). RMN XH [CDC13] δ 7,67 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 5,68 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 (td, J= 13,6, 4,5 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Exemplo 39 8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I) : Xi=C-OCH3, X2=C-CN, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 38 (3 g, 7,38 mmole) em NMP (60 mL) de 18 a 20°C, adici- onou-se cianeto de cobre (I) (555 mg, 6,2 mmole). Aqueceu- se a mistura a 150°C durante 4 dias, desactivou-se em gelo/água (300 mL) e filtrou-se o produto bruto. Dissolveu-se o produto bruto em AcOEt (500 mL) e lavou-se com uma 105 ΡΕ1373224 solução a 33% de NH3(aq) (2 x 200 mL). Lavou-se novamente a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL) e com água (2 x 100 mL) e secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo a 40°C para originar o produto bruto (1,2 g, 3,92 mmole). O produto bruto (650 mg, 2,12 mmole) foi purificado por HPLC preparativa para originar o composto do titulo como um sólido amarelo-claro (97 mg, 3,27 mmole, 4%) (pureza: 96%). RMN XH (360MHz , d6-DMSO) δ 1,29-1,43 (m, 1H), 1,50-1, 70 (m, 2H) , 1,73-1,95 (m, 5H), 2,25 (ddd, J = 4,5, 13,5 e 13 r 5 Hz, 2H) , 4,17 (s, 3H), 5,62-5,68 (s 1, 1H), 7,25-7,29 (s 1, 1H), 7,54 (s, 1H) .
Exemplo 40 8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2CH2-(4-morfolinilo), X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do titulo foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 63 (1 g, 3,93 mmole) em DMF (30 mL) sob azoto de 18 a 20°C, adicionou-se uma dispersão de hidreto de sódio a 60% (0,16 g, 3,93 mmole). Agitou-se a mistura durante 15 minutos, antes de se adicionar 4-(2-cloroetil)morfolina (0,59 g, 3,93 mmole). Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se a mistura reaccional a água (300 mL) . Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água (50 mL) . Secou-se o sólido bruto in vacuo a 45°C, 106 ΡΕ1373224 tendo a purificação subsequente por cromatografia em coluna (sílica 60 g, eluição com 5% de metanol em diclorometano) proporcionado o composto do título (0,48 g, 1,23 mmole, 32%) como um sólido creme depois de secagem in vacuo a 50°C. (pureza: 96,9%) RMN XH (360 MHz, CDC13) δ 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 5,65 (s, 1H) , 4,10 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J= 4,5 Hz, 4H) , 2,84 (t, J= 5,5 Hz, 2H) , 2,68 (td, J= 13,5, 4,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 1,74 (m, 5H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Exemplo 41 8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2CH2N (CH3) 2, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 63 (6 g, 22,5 mmole) em DMF (20 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se uma solução de carbonato de potássio (2m, 9,42 mL, 18,84 mmole) seguida de cloridrato do cloreto de 2-dimetil-aminoetilo (2M, 37,7 mL, 75,4 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 18 horas e deixou-se arrefecer até 18 a 20°C. Adicionou-se a mistura reaccional a água (1,5 L) e extraiu-se com AcOEt (2 x 1L). Lavou-se a camada orgânica reunida com água (1 1) e separou-se. Secou-se as fracções orgânicas reunidas sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se in vacuo a 40°C, para proporcionar o produto bruto (4,7 g, 13,9 mmole). Purificou-se o produto bruto por lavagem com 107 ΡΕ1373224 ΤΒΜΕ (60 mL) e tratamento com carvão (5 g) em DCM (200 mL) e por cromatografia em coluna (sílica; gradiente de elui-ção, 100% de AcOEt a 50% de DCM a AcOEt: DCM:MeOH; 2:10:1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-claro (2,34 g, 6,93 mmole, 31%) (pureza: 99%).
RMN (360 MHz, d6-] DMSO) δ 1,21-1,33 \—1 s r 1,40-1,55 (m, 2H) , 1, r 60-1, 72 (m, 5H), 2,29 ( s, 6H), 2, ,57 (ddd, J = 4,5, 13, . 5 e 13,5 Hz, 2H) , 2,72 ( t, J = 6, 1 Hz, 2H), 4,02 (t, , J = 6,1 Hz, 2H), 5, 48-5,54 (S 1, 1H) f 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 -6,97 (s 1, 1H), 7, 14 (d, J II o N 1H) .
Exemplo 42 8'-Cloro-5'-(2-aminoetoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'—(3',4'— di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Preparação de 8'-cloro-5'-(2-metanossulfoniletoxi)espiro-[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona (intermediário 4) A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 51 (5 g, 1,61 mmole) e trietilamina (1,95 g, 1,93 mmole) em diclorometano (200 mL) de 0 a 5°C, adicionou-se uma solução de cloreto de metanossulfonilo (2,21 g, 1,93 mmole) em diclorometano (10 mL). Agitou-se a mistura reaccional de 20 a 25°C durante 5 horas. Lavou-se a mistura com água (2 x 100 mL) e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de 108 ΡΕ1373224
magnésio. A filtração e concentração in vacuo a 40°C proporcionaram o intermediário 4 como um sólido quase branco (5,4 g, 1,39 mmole, 86%). RMN XH [(CD3)2SO] δ 7,13 (d, J= 9,1 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,38 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H) , 4,53 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,47 (td, J= 13,6, 4,5 Hz, 2H), 1,59-1, 78 (m, 5H), 1,48 (m, 2H), 1,18 (m, 1H).
Preparação do Exemplo 42
Agitou-se o intermediário 4 (1,0 g, 2,57 mmole) com uma solução de amoniaco em etanol (40 mL) a 70°C num recipiente de pressão selado durante 21 horas. Eliminou-se o etanol por evaporação in vacuo a 40°C para deixar um residuo sólido fulvo (0,81 g) . Juntou-se ácido clorídrico 2N (40 mL) (não houve dissolução), tratou-se a suspensão aquosa com hidróxido de sódio 2N até pH 12. Extraiu-se a mistura aquosa duas vezes com acetato de etilo possuindo 10% de metanol (45 mL e 80 mL). Lavou-se o acetato de etilo reunido uma vez com água (50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo a 40°C até um volume pequeno (10 mL). Filtrou-se um sólido quase branco e lavou-se com acetato de etilo (5 mL) . Purificou-se a amina bruta por cromatografia em coluna (sílica 20 g, eluição com 20% de metanol em diclorometano) para proporcionar o composto do título como um sólido quase branco após secagem in vacuo a 50°C (0,30 g, 0,97 mmole, 38%) (pureza: 98,7%). RMN XH [(CD3)2SO] δ 7,80 (s 1, 1H) , 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 3,78 (t, 109 ΡΕ1373224 J = 5,6 Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,25 a 1,51 (m, 7H), 1,01 (m, 1H).
Exemplo 43 8'-Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2CH2NHCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=cicl0-hexil0, X=NH, Z=0, Y=NH.
Agitou-se o intermediário 4 (0,4 g, 1,03 mmole) com uma solução de metilamina em etanol (27 mL) a 70°C durante 7 horas. Eliminou-se o etanol por evaporação in vacuo a 40°C e partilhou-se o resíduo entre água (25 mL) e acetato de etilo (50 mL), adicionando hidróxido de sódio 2M (2 mL) para garantir que o pH é > 12. Lavou-se o acetato de etilo uma vez com água (15 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo a 40°C, para originar um resíduo sólido rosa. Purificou-se a amina bruta por cromatografia em coluna (sílica 20 g, eluindo com 4% de trietilamina e 16% de metanol em acetato de etilo) para proporcionar o composto do titulo (0,23 g, 0,71 mmole, 69%) como um sólido quase branco após secagem in vacuo a 50°C (pureza: 99%). RMN XH (d6 DMSO) δ 1,21 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 3H) , 85 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2, 95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 6, 70 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H), 7, 31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) . 110 ΡΕ1373224
Exemplo 44 8'-Cloro-5'-[2-(2-aminoetoxi)etoxl]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona Fórmula (I) : XiM3-OCH2CH2OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=cicl0-hexil0, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 36 (1,07 g, 4,0 mmole) em DMF (20 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se carbonato de potássio (1,22 g, 8,8 mmole) e 2-[2-(2-cloroetoxi)etil]-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (1,22 g, 4,8 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 8 horas. Adicionou-se mais carbonato de potássio (1,22 g) e 2-[2-(2-cloroetoxi)etil]-lH-isoindolo-1,3(2H)-diona (1,22 g) e aqueceu-se a mistura sob agitação a 100°C durante mais 9 horas. Depois de arrefecer até 18 a 20°C, adicionou-se a mistura reaccional a água (200 mL) . Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água (50 mL). Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna (sílica 50 g, eluindo com 5% de metanol em diclorometano) para proporcionar o intermediário de ftalimida (1,0 g, 2,06 mmole, 52%) como um sólido rosa vítreo. A uma suspensão, mantida sob agitação, do intermediário de ftalimida (0,9 g, 1,86 mmole) em etanol (23 mL), adicionou-se hidrato de hidrazina (0,28 mL, 5,64 mmole). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 4 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 2M (36 mL) e aqueceu-se a reacção a refluxo durante 1,25 horas. O arrefecimento até 18 a 20°C originou um sólido que foi isolado por filtração e lavado com água (10 mL). Ajustou-se o pH do filtrado a 14 através da adição de hidróxido de sódio 2M (2 mL), tendo 111 ΡΕ1373224 precipitada a amina bruta que foi filtrada e lavada com água (10 mL) e TBME (10 mL) . Purificou-se a amina por cromatografia em coluna (silica 20 g, eluindo com 4% de trietilamina e 16% de metanol em acetato de etilo) para proporcionar o composto do titulo (0,43 g, 1,21 mmole, 65%) como um sólido branco após secagem in vacuo a 50°C. (pureza: 98%) RMN XH (360 MHz, d6 DMSO) δ 1,40 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,87 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,29 (m, 2H) , 6,81 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) .
Exemplo 45 8'-Cloro-5'-[3-dimetilaminopropoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2CH2CH2N (CH3) 2, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 36 (1,5 g, 5,63 mmole) em DMF (20 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se uma solução de carbonato de potássio (2M, 9,42 mL, 18,84 mmole) seguida de cloridrato do cloreto de 3-dimetil-aminopropilo (1,02 g, 6,45 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 18 horas. Transferiu-se a seguir para água (400 mL) e extraiu-se com AcOEt (2 x 400 mL) . Lavou-se a camada orgânica reunida com água (300 mL) e separou-se. Secou-se sobre MgSCq e concentrou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o produto bruto (1,27 g, 3,61 112 ΡΕ1373224 mmole). Purificou-se o produto bruto por tratamento com carvão (1 g) em DCM (120 mL) e por cromatografia em coluna (sílica; gradiente de eluição, 100% de AcOEt a 50% de DCM a AcOEt:DCMrMeOH; 2:10:1) para proporcionar o composto desejado como um sólido quase branco (305 mg, 0,87 mmole, 15%) (pureza: 99%). RMN XH (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,40-1, 53 (m, 1H) , 1,65-1,78 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 5H), 2,2 (m, J= 7,3, 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,67 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J= 4,6, 13,6 e 13,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 5,71-5,75 (s 1, 1H), 6,68 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,16-7,20 (S 1, 1H) , 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
Exemplo 46 8'-Cloro-5'-etoxicarbonilmetoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-0CH2C02CH2CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=CÍClO-hexilO, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 63 (0,5 g, 1,96 mmole) em DMF (10 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se carbonato de potássio (0,6 g, 4,31 mmole) e bromoacetato de etilo (0,36 g, 2,16 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 1,5 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida água (100 mL). Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água (50 mL) e com heptano (20 mL) . A secagem in vacuo a 50°C proporcionou o composto do título (0,6 g, 1,7 mmole, 87%) 113 ΡΕ1373224 como um sólido quase branco. RMN XH (360 MHz, CDC13) δ 7,2 (d, J = 9, 1 Hz, 1H), 7,03 (s 1H), 6,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,64 (s, 2H) 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,70 (td, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H) 1,80 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 47 5'-Carboximetoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4’—(3',4'— di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-0CH2C02H, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,32 g, 5,65 mmole) em água (1,1 mL) a uma suspensão, mantida sob agitação, do Exemplo 73 bruto (0,4 g, 1,13 mmole) em THF (30 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 24 horas antes de se eliminar o THF por evaporação in vacuo a 40°C. Juntou-se água (20 mL) ao resíduo e lavou-se a mistura uma vez com acetato de etilo (10 mL) . Acidificou-se a solução aquosa a pH 1 com ácido clorídrico concentrado para proporcionar um sólido quase branco. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água (10 mL) e heptano (5 mL) . Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna (sílica 10 g, eluindo com 10% de ácido acético em acetato de etilo) para proporcionar o composto do título (0,15 g, 0,46 mmole, 41%) como um sólido quase branco após secagem in vacuo a 50°C. (pureza: 98,9%) p.f. = 284-286°C. 114 ΡΕ1373224 RMN 1H [(CH3)2SO] δ 13,05 (s 1, 1H), 7,95 (s 1, 1H), 7,24 (d, J = = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (s 1, , 1H, NH), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,69 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 3H) , 1/ 45 (m, 2H) , 1,30 (m, 1H).
Exemplo 48 5'-Carboxipropoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4' — (3', 4' — di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-0CH2CH2CH2C02H, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 36 (1, 07 g, 4 mmole) em DMF (20 mL) de 18 a 20°C, adici onou-se carbonato de potássio (1,22 g, 8,8 mmole) e 4-bromobutirato de etilo (0,82 g, 4,2 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 2 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se a água (200 mL). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com água (100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo a 50°C para proporcionar um resíduo sólido. A trituração do resíduo com heptano (10 mL) proporcionou o intermediário de éster de etilo (1,27 g, 3,33 mmole, 84%) como um sólido rosa após secagem in vacuo a 50°C. RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,11 (t+m, 4H) , 1,38 (m, 2H) , 1,58 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 3,87 (t, J= 5,7 Hz, 2H) , 4,01 (q, J= 6,3 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,32 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,02 (d, J= 8,1 Hz, 1H). 115 ΡΕ1373224
Adicionou-se ácido clorídrico 6N (10 mL) a uma suspensão, mantida sob agitação, do éster de etilo (0,9 g, 2,36 mmole) em dioxano (6 mL) de 18 a 20°C. Agitou-se a mistura a refluxo durante 2,5 horas. Depois de arrefecer até 18 a 20°C, filtrou-se o sólido e lavou-se com água (50 mL) e com TBME (5 mL) . Triturou-se o sólido com TBME (30 mL) para proporcionar o composto do título (0,64 g, 1,79 mmole, 76%) como um sólido quase branco após secagem in vacuo a 50°C. (pureza: 98%) RMN XH (360 MHz, d6 DMSO) δ 1,03 (m, 1H) , 1,34 (m, 2H) , 1,47 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 3,87 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 12,05 (s 1, 1H) .
Exemplo 49 8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-0CH2CH2CH2S03H, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 63 (1 g, 3,93 mmole) em DMF (20 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se carbonato de potássio (1,19 g, 8,65 mmole) seguido de 3-bromopropanossulfonato de sódio (0,97 g, 4,32 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 6 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida água (300 mL). Acidificou-se a solução resultante a 116 ΡΕ1373224 ρΗ 1 com ácido clorídrico concentrado. Lavou-se a mistura aquosa com acetato de etilo (200 mL) e evaporou-se in vacuo a secura a 70°C. Tratou-se o resíduo com TBME (200 mL), e filtrou-se e rejeitou-se uma pequena quantidade de sólido branco. A decantação do TBME do filtrado permitiu isolar um óleo amarelo-claro insolúvel. Eliminou-se o DMF remanescente do óleo por evaporação posterior in vacuo a 70°C. Triturou-se a goma resultante com acetonitrilo (10 mL) para proporcionar o composto do título (0,11 g, 0,28 mmole, 7%) como um sólido branco após secagem in vacuo a 50°C. (pureza = 99,7%) RMN XH (360 MHz, (CD3)2SO) δ 8,27 (s 1, 1H), 7, 95 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7, 04 (S, 1H) , 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (t. , J = 6,5 Hz, 1H), 2, 64 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,58 (m, 2H), . 2,08 (m, 2H), 1,80 (m ι 1, 2H) , 1, 60 (m 1, 3H) , 1,38 (d 1, J = 12,6 Hz , 2H) , 1,22 ( m, 1H) .
Exemplo 50 8'-Cloro-5'-[2'-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona Fórmula (I): Xi=C-0CH2CH20- (tetra-hidro-piran-2-ilo), X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=CÍClo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 63 (0,5 g, 1,96 mmole) em DMF (10 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se carbonato de potássio (0,6 g, 4,31 mmole) 117 ΡΕ1373224 seguido de 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-pirano (0,45 g, 2,16 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 3,2 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida água (100 mL). Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água (50 mL) seguida de heptano (20 mL) . Secagem in vacuo a 50°C proporcionou o composto do titulo (0,69 g, 1,75 mmole, 90%) como um sólido branco. RMN XH (360 MHz, (CD3)2SO) δ 7,94 (s, 1H) , 7,21 (d, J= 8,9
Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,59 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,56 (td, J= 13,6, 4,1 Hz, 2H), 1,33-1,84 (m, 13H), 1,19 (m, 1H).
Exemplo 51 8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I) : Xi=C-OCH2CH2OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=CÍClo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Agitou-se o Exemplo 50 (0,69 g, 1,75 mmole) numa mistura de THF (20 mL) e água (4 mL) . Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,4 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h e aqueceu-se em seguida sob refluxo durante 2 horas. Eliminou-se o THF por evaporação in vacuo a 40°C e partilhou-se o resíduo entre água (25 mL) e acetato de etilo (40 mL). Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (20 mL). Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com água (20 mL), secou-se sobre MgS04 e concentrou-se in vacuo a 40°C para 118 ΡΕ1373224 proporcionar o composto do título (0,32 g, 1,03 mmole, 59%) como um sólido creme após secagem in vacuo a 50°C.
(pureza = 95,7%) p.f. = 176-178°C RMN XH [(CD3)2SO] δ 7,89 (s 1, 1H), 7,23 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,98 (S 1, 1H, NH), 6,63 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J= 5 Hz, 2H), 4,00 (t, J= 5 Hz, 2H) , 3,76 (q, J= 5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Exemplo 52 8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilo), X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 36 (0,5 g, 1,87 mmole) e de iodeto de sódio (0,14 g, 1,87 mmole) em DMF (10 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se carbonato de potássio (0,258 g, 0,95 mmole) e 5-clorometil-furan-2-carboxilato de etilo (0,29 mL, 1,87 mmole). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após conclusão, eliminou-se o solvente a pressão reduzida e adicionou-se uma mistura de água e AcOEt. Separou-se as camadas, sendo a camada aquosa extraída três vezes com AcOEt. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna (sílica 10 g, eluição com 119 ΡΕ1373224 CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 98/2) para proporcionar o composto do título (0,75 g, 96%) como um sólido branco após secagem in vacuo a 50°C. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 7, ,98 (s 1, 1H, NH), 7,30- -7,28 (m, 2H) , 7,01 (S 1, 1H, NH), 6,80-6,76 (m, 2H), 5,2 (S, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43-2,4 (m, 2H), 1, 75- -1, 72 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,97 (m, 1H).
Exemplo 53 8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2-(5-carboxi-furan-2-ilo), X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio mono-hidratado (0,85 g, 20 mmole) em água (1,35 mL), EtOH (11 mL) e MeOH (67 mL) a uma suspensão, mantida sob agitação, do Exemplo 52 bruto (0,6 g, 1,43 mmole) em CH2C12 (17 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 48 horas antes de se eliminar os solventes por evaporação in vacuo a 40°C. Juntou-se água ao resíduo e acidificou-se a mistura com HC1 aquoso concentrado e extraiu-se com CH2C12. Secou-se os extractos orgânicos reunidos sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o sólido por cromatografia em coluna (sílica 5 g, eluindo CH2Cl2/MeOH: 70/30) para proporcionar o composto do título (0,05 g, 9%) como um sólido branco após secagem in vacuo a 50°C. (pureza: 98%) p.f. = 284-286°C. 120 ΡΕ1373224 RMN 1H [(CD3) 2SO] δ 13,10 (s, 1H), 7,96 (s 1, 1H, NH), 7,29 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,12 (s 1, 1H, NH) , 6,99 (S, 1H) , 6,79 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,70 (s 1, 1H), 5,15 (s, 2H) , 2,43- 2,40 (m, 2H), 1,70 (m, 2H) , 1,55-1,52 (m, 3H) , 1,40 (m, 2H), 0,98-1,00 (m, 1H).
Exemplo 54 8'-Cloro-5'-cianometoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I) : Xi=C-OCH2CN, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilO, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 36 (2 g, 7,85 mmole) em DMF (30 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se carbonato de potássio (2,39 g, 17,3 mmole) seguido de bromoacetonitrilo (1,04 mL, 8,64 mmole). Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 2 horas, arrefeceu-se até 18 a 20°C e adicionou-se a água (300 mL). Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com água (60 mL). A secagem in vacuo a 50°C proporcionou 0 produto bruto do título (2,35 g) . Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (sílica 70 g eluindo com 10% de metanol em dicloro-metano) para proporcionar o composto do título (1,72 g, 5,6 mmole, 72%) como um sólido fulvo após secagem in vacuo a 50°C. (pureza = 97%) p.f. = 193-195°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 8,12 (s 1, 1H), 7,36 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,07 (s 1, 1H, NH), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 121 ΡΕ1373224 2Η), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).
Exemplo 55 8'-Cloro-5'-(lH-tetrazole-5-ilmetoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2-(lH-tetrazol-5-ilo), X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=CÍClO-hexilO, X=NH, Z=0, Y=NH.
Misturou-se o composto do Exemplo 54 (0,05 g, 0,16 mmole), azida de trimetil-estanho (0,05 mL, 0,179 mmole) e tolueno (2 mL) e aqueceu-se a refluxo sob azoto durante 15 h. Adicionou-se NaOH 10M (0,02 mL, 0,2 mmole) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Eliminou-se a camada superior, juntou-se hexano ao resíduo, agitou-se a mistura resultante durante 30 min, e eliminou-se o hexano. Repetiu-se esta operação três vezes, juntou-se AcOEt, filtrou-se o precipitado e lavou-se com AcOEt. Refez-se o resíduo em CH2C12 e HC1 1M (1 mL, 1 mmole) e concentrou-se sob pressão reduzida. Lavou-se sucessivamente o precipitado com água e com MeOH para proporcionar o composto do título (0,04 g, 71%) como um pó branco (pureza = 98,1%) p.f. = 287-289°C. RMN [(CD3)2SO] δ 8, 02 (s 1, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz 1H) , 7,01 (s 1, 1H), 6, 82 ( !d, J = 8,9 Hz, 1H) , 5,47 (S 2H) , 2,35 (m, 2H), 1, 73 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,36 (m 2H), 0,88 (m, 1H) . 122 ΡΕ1373224
Exemplo 56 8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)espiro-[ciclo-hexano-1-4' - (3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): X]=C-OCH2-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=cicl0-hexil0, X=NH, Z=0, Y=NH.
Preparação de 8'-cloro-5(N-hidroxicarbamimidoilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona (intermediário 5) A uma mistura do Exemplo 54 (0,6 g, 1,96 mmole) e cloridrato de hidroxilamina (0,186 g, 2,94 mmole) em etanol (7 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (0,114 g, 2,85 mmole) em diclorometano (10 mL). Aqueceu-se a mistura reac-cional a refluxo durante 24 h com agitação. Depois de arrefecer, concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Refez-se o residuo em CH2C12, filtrou-se o precipitado, lavou-se com CH2C12 e secou-se sob vácuo a 45°C para proporcionar o intermediário 5 num rendimento quantitativo. RMN :Η [(CD3)2SO] δ 9,34 (s 1, 1H, OH), 7,94 (s 1, 1H, NH) , 7,73 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,98 (s 1, 1H, NH), 6,70 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H) , 4,40 (s 1, 2H, NH2) , 2,58- 2,54 (m, 2H) , 1, 83-1, 72 (m, 2H), 1,62-1, 53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1, 07 (m, 1H) .
Preparação do Exemplo 56 A uma mistura do intermediário 5 (0,3 g, 0,885 mmole) e cloroformato de etilo (0,13 mL, 1,3 mmole) em 123 ΡΕ1373224 CHCI3 anidro (4 mL), adicionou-se trietilamina (0,22 mL, 1,6 mmole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 h. Após conclusão, filtrou-se o precipitado para proporcionar o intermediário [ (etoxicarbonil)-oxijamino (0,275 mg, 76%), 0 qual foi utilizado directa-mente no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 7,98 (s 1, 1H, NH), 7,30 (d, J = 9,0 Hz 1H) , 7,98 (S 1, 1H, NH), 6, 78 (S 1, 2H, nh2), 6,70 (d J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,7 Hz, 2Η) 2,58 -2,54 (m, 2H), 1,83-1, 72 (m , 2H), . 1,62 -1,53 (m, 3H) 1,46 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H) .
Aqueceu-se a refluxo durante 24 h, mantendo sob agitação, uma mistura do intermediário [(etoxicarbonil)-oxijamino (0, 275 g, 0,67 mmole) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (0,4 mL, 2,67 mmole) em CH3CN (4 mL) . Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e refez-se numa mistura de CH2CI2 e HC1 aquoso 1M. Separou-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa três vezes com CH2C12. Secou-se as camadas orgânicas reunidas sobre Na2SC>4, fil-trou-se e concentrou-se para proporcionar o composto do titulo (0,17 g, 70%) como um sólido branco após secagem in vacuo a 50°C. RMN [ (CD3) 2SO] δ 12,86 (s 1, 1H) , 8,04 (s 1, 1H) , 7,32 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,03 (s 1, 1H), 6,72 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2, 42-2,36 (m, 2H), 1, 78-1, 74 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,11 (m, 1H). 124 ΡΕ1373224
Exemplo 57 8'-Cloro-6'-iodo-5'-[2-dimetilamino-etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH2CH2N (CH3) 2, X2=C-I, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. 0 composto do título foi preparado segundo o protocolo Η. A uma solução do Exemplo 41 (1,5 g, 4,44 mmole) em ácido trifluoroacético (15 mL), adicionou-se subsequentemente N-iodo-succinamida (1,1 g, 4,89 mmole, 1,1 equiv.) e ácido sulfúrico (4 mL) . Agitou-se a solução resultante durante 4 h, e adicionou-se em seguida acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica. Lavou-se a camada aquosa duas vezes com etilo, basificou-se a pH 9 com hidróxido de sódio aquoso a 30% e extraiu-se em seguida três vezes com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com água, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 1,95 g (95%) do composto do título como um sólido branco, (pureza = 99%) RMN 1H [CDC13] δ 7,71 ( !s, 1H), 7,06 (s 1, 1H), 5,34 (s 1, 1H) , 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6 ,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,34 (m, , 2H), 1 ,93 (m, 2H), 1, 80-1,71 (m, 3H) , 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 1H) .
Exemplo 58 6'-(4-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH3, X2=C-(4-carboxifenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=CÍClo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. 125 ΡΕ1373224 0 composto do título foi preparado segundo o protocolo F. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 38 (7 g, 17,2 mmole) em DMF (84 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se uma solução de ácido 4-carboxifenil-borónico (343 mg, 20,64 mmole) e carbonato de potássio (2M, 34 mL, 68 mmole) sob N2. Depois de desarejar a mistura borbulhando com N2 durante 2 h, juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (1,33 g, 1,147 mmole). Aqueceu-se a solução a 100°C durante 18 h. Em seguida, adicionou-se água (1 L) e AcOEt (1 L) . Precipitou-se o produto desejado e recolheu-se por filtração para proporcionar o produto bruto (3,5 g, 51%). Separou-se o filtrado aquoso e acidificou-se a pH 1 com HC1 concentrado (20 mL). Recolheu-se o sólido branco por filtração (2,7 g, 39%). Reuniu-se os produtos brutos e purificou-se por cromatografia em coluna (sílica 80 g; gradiente de eluição, 20% de DCM a AcOEt a 50% de DCM em MeOH) para proporcionar o composto do título (1,77 g, 4,41 mmole, 18%) como um sólido quase branco, (pureza = 99,4%) p.f. = 309-311°C. RMN XH [(CD3) 2SO] 6 8,27 (s, 1H) , 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 1H).
Exemplo 59 6'-(3-Carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I): Xi=C-OCH3, X2=C-(3-carboxifenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. 126 ΡΕ1373224 0 composto do título foi preparado segundo o protocolo F. A uma solução, mantida sob agitação, do
Exemplo 38 (1,75 g, 4,30 mmole) em DMF (30 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se uma solução de ácido 3- -carboxifenil- borónico (0,86 g, 5, 18 mmole) e carbonato de potássio (2M, 8,5 mL, 17 mmole) sob N2. Desarejou-se a mistura bor- bulhando com n2 durante 2 h, juntou-se tetraquis(trife- nilfosfina)paládio (331 mg, 0,286 mmole) . Aqueceu-se a solução a 100°C durante 24 h e deixou-se arrefecer até 18 a 20°C. Adicionou-se a mistura reaccional a água (200 mL) e AcOEt (300 mL). Precipitou-se o produto desejado e recolheu-se por filtração, secou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto do título (567 mg, 1,42 mmole, 33%) como um sólido castanho-claro. (pureza = 96%) p.f. = 309-311°C. RMN [(CD3)2SO] δ 13,06 (s 1, 1H), 8,30 (s 1, 1H), 8,04 (S, 1H), 7,94 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,01 (s 1, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H), 1,67- 1,64 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).
Exemplo 60 8'-Cloro-6'-[2-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]espiro-[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=CH, X2=C-(2-(4-metil-piperazina-l-carbonil) fenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=cicl0-hexil0, X=NH, Z=0, Y=NH. 127 ΡΕ1373224
Preparação de (2-bromo-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-me-tanona (intermediário 6) A uma solução de cloreto de 2-bromobenzoílo (2 g, 9 mmole) em tolueno (30 mL), adicionou-se N-metilpiperazina (2 mL, 18 mmole, 2 equiv.)· Agitou-se a mistura resultante durante a noite. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Refez-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida para originar 2g (77% de rendimento) de intermediário 6. RMN XH [CDC13] δ 7,60 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 3, 90-3, 80 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2, 60-2, 40 (m, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H).
Preparação do Exemplo 60 A uma suspensão do Exemplo 8 (200 mg, 0,5 mmole) em dimetilformamida (6 mL), adicionou-se sequencialmente acetato de sódio (130 mg, 1,6 mmole, 3 equiv.) e bis(pi— nacolato)diboro (152 mg, 0,6 mmole). Desarejou-se a mistura borbulhando N2 e juntou-se tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio (30 mg, 0,026 mmole, 0,05 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a 45°C durante a noite e a 90°C durante 2 h, e concentrou-se sob pressão reduzida. Refez-se o resíduo em diclorometano e lavou-se uma vez com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (heptano/acetato de etilo: 80/20), hidrolizou-se o sólido resultante com 128 ΡΕ1373224 ácido clorídrico (IN) e metanol e concentrou-se sob pressão reduzida para originar 400 mg (66% de rendimento) de ácido borónico. A uma suspensão do ácido borónico bruto (40 mg, 0,14 mmole) em dimetilformamida (2 mL), adicionou-se subsequentemente o intermediário 6 (46 mg, 0,16 mmole, 1,2 equiv.) e uma solução aquosa 2m de carbonato de potássio (0,2 mL, 0,4 mmole, 3 equiv.)· Desarejou-se a mistura borbulhando azoto e adicionou-se tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (8 mg, 0,007 mmole, 0,05 equiv.). Depois de se aquecer a 90°C durante 3 horas, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, refez-se em acetato de etilo e lavou-se com água. Lavou-se a camada orgânica três vezes com HC1 (IN). Basificou-se a camada aquosa a pH 9 e extraiu-se três vezes com diclorometano. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e cristalizou-se em tolueno/metanol para dar 10 mg (16% de rendimento) do composto do título como um sólido branco . p, ,f. = 250°C • RMN [(CD3)2 SO] δ 8, ,58 (s 1, 1H, NH) , . 7,50- -7,49 (m, 2H), 7, 43 (m , 1H), 1,33-1, .28 (m, 3H), 7 ,18 (s 1, 1H, NH), 3,70 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 2, . 95 (m, 1H) , 2, 78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2, 10 (m, 1H), 1 , 98 (s, 3H), 1 , 86- -1, 75 (m, 6H), 1,62- 1, 48 (m , 4H), 1,24-1, 16 (m, 2H) .
Exemplo 61 8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fe-nil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona Fórmula (I) : Xi=CH, X2=C-(2-metil-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil) fenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=cicl0-hexil0, X=NH, Z=0, Y=NH. 129 ΡΕ1373224
Preparação de (4-bromo-3-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona (intermediário 7) A uma solução de cloreto de 4-bromo-3-metil-benzoílo (0,5 g, 2 mmole) em tolueno (6 mL), adicionou-se N-metilpiperazina (0,5 mL, 4 mmole, 2 equiv.). Agitou-se a mistura resultante durante a noite. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Refez-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, concentrou-se sob pressão reduzida para originar 0,2 g (34% de rendimento) de intermediário 7.
Preparação do Exemplo 61 A uma suspensão do Exemplo 25 (1 g, 2,5 mmole) em dimetilformamida (25 mL), adicionou-se subsequentemente acetato de sódio (650 mg, 8 mmole, 3 equiv.) e bis(pina-colato)diboro (760 mg, 3 mmole, 1,2 equiv.). Desarejou-se a mistura borbulhando N2 e juntou-se tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (150 mg, 0,13 mmole, 0,05 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a 45°C durante a noite e adicionou-se em seguida mais bis(pinacolato)diboro (635 mg, 2,5 mmole, 1 equiv.) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (100 mg, 0,087 mmole, 0,035 equiv.). Aqueceu-se a mistura a 90°C durante a noite e concentrou-se sob pressão reduzida. Refez-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se uma vez com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão 130 ΡΕ1373224 reduzida e lavou-se o sólido resultante com acetato de etilo para dar 0,7 g (78% de rendimento) de boronato. A uma suspensão do boronato (200 mg, 0,5 mmole) em dimetilfor-mamida (3 mL), adicionou-se subsequentemente o intermediário 7 (200 mg, 0,7 mmole, 1,4 equiv.) e acetato de sódio (123 mg, 1,5 mmole, 3 equiv.). Desarejou-se a mistura borbulhando azoto e adicionou-se tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (29 mg, 0,025 mmole, 0,05 equiv.). Depois de se aquecer a 90°C durante a noite, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, refez-se em diclorometano e lavou-se com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (diclorometano/metanol: 97/3 a 95/5) e crista- lizou-se o sólido resultante em tolueno/metanol para dar 10 mg (6% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 184°C. RMN ΧΗ [(CD3)2SO] δ 8,50 (s 1, 1H, NH) , 7,30-7,23 (m, 5H) , 7,15 (S 1, 1H, NH), 3,60-3,37 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 1,78 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,24 (m, 1H) .
Exemplo 62 8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-l-carbonil)fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I): Xi=CH, X2=C-(4-(piperazina-l-carbonil)fenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (400 mg, 1,08 mmole) em tolueno (4 mL), adicionou-se cloreto de tionilo 131 ΡΕ1373224 (0,2 mL, 2,16 mmole, 2 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 3 h, concentrou-se, em seguida, sob pressão reduzida e refez-se em THF (8 mL). A uma solução a 0,135 M de cloreto de acilo em THF (4 mL, 0,54 mmole), juntou-se trietilamina (0,1 mL, 0,15 mmole, 3 equiv.) e piperazina (70 mg, 0,81 mmole, 1,5 equiv.). Depois de ter sido agitada durante 2 dias, concentrou-se a mistura, refez-se em diclorometano, lavou-se com água e extraiu-se com um solução aquosa IN de HC1. Lavou-se duas vezes a camada aquosa com diclorometano, basificou-se a pH 9 e extraiu-se três vezes com diclorometano. Concentrou-se os extractos orgânicos reunidos sob pressão reduzida e purificou-se por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 a 95/5) para proporcionar 181 mg (75% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 8,54 (s 1, 1H, NH) , 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7, 48 (d, J = 8,0 Hz, 7,17 (S 1, 1H, , NH) , 3,57 (m 1, 4H) , 2,96 (m 1, 4H), 1, 77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 1H)
Exemplo 63 8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=CH, X2=C-(4-carbamoil-fenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (1 g, 2,7 mmole) em tolueno (10 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,4 mL, 5,4 mmole, 2 equiv.). Aqueceu-se a mistura resultante a 132 ΡΕ1373224 refluxo durante a noite. Isolou-se o precipitado por filtração, lavou-se com tolueno e secou-se sob pressão reduzida para dar 0,9 g (90% de rendimento) do cloreto de acilo. A uma suspensão do cloreto de acilo (100 mg, 0,25 mmole) em tolueno (2 mL), juntou-se uma solução a 0,5 M de amoníaco em dioxano (1 mL, 0,5 mmole, 2 equiv.). Agitou-se a mistura durante a noite e concentrou-se sob pressão reduzida. Refez-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com água. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida e purificou-se o sólido resultante por cromato-grafia "flash" sobre gel de sílica (diclorometano/metanol: 97/3) para proporcionar 10 mg (66% de rendimento) do composto do título como um sólido branco, p. f. = 327°C. RMN XH [(CD3)2SO] δ 8,55 (s 1, 1H, NH), 8,02 (s 1, 1H, NH) , 7,95-7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (s 1, 1H, NH), 7,17 (s 1, 1H, NH), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,66- -i, 63 (m, 1H), 1,55- 1,53 (m, 2H), 1,32-1,23 ( m, 1H) .
Exemplo 64 8'-Cloro-6'-[4-((l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-1-carbonil)fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)-quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I): Xi=CH, X2=C-(4-((l-metil-piperidin-4-il)- piperazina-l-carbonil)fenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão do Exemplo 15 (150 mg, 0,4 mmole) em tolueno (2 mL), adicionou-se cloreto de tionilo (0,06 133 ΡΕ1373224 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.)· Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 3 horas e concentrou-se, em seguida, sob pressão reduzida. Adicionou-se o sólido resultante a uma solução de 1-(N-metil-piperidin-4-il)piperazina (100 mg, 0,6 mmole, 1,5 equiv.) e trietilamina (0,1 mL, 0,8 mmole, 2 equiv.) em tolueno (2 mL) . Depois de ter sido agitada durante a noite, diluiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida. Lavou-se o sólido resultante com acetato de etilo/metanol e cristalizou-se em acetato de etilo/metanol para dar 70 mg (33% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco, p.f. = 181°C. RMN 1H [ (CD3) 2SO] δ 8,53 (s 1, 1H, NH) , 7,75 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7, 65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (s 1, 1H, NH), 3,59-3,31 (m 1, 7H), 2, 78-2, 75 (m, 2H), 2,16- -2,12 (m, 4H), 1,88-1,29 (m, 17H) .
Exemplo 65 8'-Cloro-5'-metoxi-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή) -ona Fórmula (I): Xi=C-OCH3, X2=C-(4-(4-metil-piperazina-l- carbonil)fenilo), X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 58 (1 g, 2,55 mmole) em DCM (15 mL) de 18 a 20°C, adi
cionou-se cloreto de tionilo (0,6 g, 5 mmole) e DMF 134 ΡΕ1373224 (0,8 mL) . Agitou-se a mistura resultante de 18 a 20°C durante 2 h. Concentrou-se a mistura resultante in vacuo a 55°C. Juntou-se tolueno (10 mL) ao intermediário e concentrou-se in vacuo a 55°C. (Este procedimento foi repetido para garantir que é eliminado todo o cloreto de tionilo que não reagiu.) Dissolveu-se o intermediário bruto em tolueno (10 mL) e juntou-se N-metil-piperazina (0,5 g, 5 mmole) . Agitou-se a reacção durante 15 h de 18 a 20°C e concentrou-se in vacuo a 55°C. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna (silica 35 g; 60% de AcOEt em MeOH) para proporcionar o composto do titulo como um sólido castanho-claro (170 mg, 0,35 mmole, 14%) (pureza = 95%). RMN [(CD3)2 SO] δ 1, 25 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 1H) , 1, ,83 (m, 4H) / 2,22 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 3,25 (s, 3H) , 3, 36-3,40 (s 1, 2H), 3,56-3,70 (s 1, , 2H) , 7, 05-7,09 (s 1, 1H)( , 7,36 (S, 1H), 7, 47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,36-8,40 (s 1, 1H).
Exemplo 66 8'-Trifluorometilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona Fórmula (I) : Xi=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CF3, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do titulo foi preparado segundo o protocolo A, utilizando 2-trifluorometilfenilureia (500 mg, 2,45 mmole), ácido polifosfórico (3 g) e ciclo-hexanona (0,3 mL, 2,89 mmole). Purificou-se o produto bruto por 135 ΡΕ1373224 cromatografia "flash" sobre gel de sílica (hexano/AcOEt: 100/0 a 50/50) seguida de cromatografia em fase inversa numa coluna C-18 (água/acetonitrilo: 90/10 a 0/100) para dar o composto do título (13 mg, 2% de rendimento). RMN [CDC13] δ 7,46 (m, 2H) , 7,07 (m, 1H) , 7,01 (S 1, 1H, NH), 5,60 (s 1, 1H, NH), 2,00 (m, 2H), 1,83-1,57 (m, 7H), 1,30 (m, 1H).
Exemplo 67 8'-Cloro-6'cianometilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona Fórmula (I) : Xi=CH, X2=C-CH2CN, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. O composto do título foi preparado segundo o protocolo D. A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 1 (1 g, 4 mmole) em ácido acético glacial (15 mL), adicionou-se sequencialmente trioxano (0,55 g, 6 mmole, 1,5 equiv.) e uma solução aquosa de ácido bromídrico a 48% (5 mL). Aqueceu-se a mistura a 95°C durante a noite e verteu-se sobre gelo. Filtrou-se o precipitado, lavou-se duas vezes com água e em seguida com éter para originar 1,39 g de 8'-cloro-6'-bromometilespiro[ciclo-hexano-1-41 — (3', 41 — di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona como um sólido branco. Tratou-se o derivado bruto de bromometilo (256 mg, 74 mmole) com cianeto de sódio (40 mg, 82 mmole, 1,1 equiv.) em DMF (3 mL) e aqueceu-se durante a noite. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, refez-se em água, extraiu-se 136 ΡΕ1373224 duas vezes com CH2C12, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se 0 produto bruto duas vezes por cromatograf ia "flash" sobre gel de silica (CH2Cl2/MeOH: 99/1 seguido por ciclo-hexano/AcOEt: 60/40 + 2% de NH4OH) para originar 0 composto do titulo (60 mg, 28%) (pureza 95%) como um sólido branco, p.f. = 239 °C. RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,50 (s 1, 1H, NH) , 7, 30-7, 29 (d, 2H) , 7,15 (s 1, 1H, NH), 3,94 (s, 2H), 1,81-1,68 (m, 7H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Exemplo 68 8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona
Xi=C-OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=cicl0-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH.
Preparação de 8'-cloro-5(oxiran-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)-2' (l'H)-ona (intermediário 8) A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 36 (5 g, 18,75 mmole) em DMF (80 mL) de 18 a 20°C, adicionou-se carbonato de potássio anidro (6,5 g, 46,9 mmole) seguida de epibromo-hidrina (2,83 g, 20,6 mmole) numa única porção. Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 2 horas e em seguida a 90°C durante 2 h. Desactivou-se a mistura bruta com água (800 mL) e extraiu-se com AcOEt (2 x 1 L) . Secou-se a camada orgânica reunida sobre MgS04, filtrou-se e 137 ΡΕ1373224 concentrou-se in vacuo a 40°C, para proporcionar o produto bruto (3,4 g, 57% de rendimento). Sujeitou-se o produto bruto a cromatografia em coluna (silica 100 g, eluindo com 30% a 50% de AcOEt em heptano) para proporcionar o intermediário 8 (2,7 g, 45% de rendimento) como um sólido branco após secagem in vacuo a 45°C (pureza: 98,9%). RMN XH [CDC13] δ 6 ,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6, , 76- -6, 79 (s 1, 1H) , 6, 24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5 ,50- -5,35 (s 1, 1H), . 4, 09 (dd, J = 2,8, 10, 9 H2 :, 1H), 3,67 ' (dd, j = 6,3 , 10, 9 Hz, 1H), 3, 16 (m, 1H) , 2, .73 (dd, J = -- 4, OO cn Hz, 1H), , 2,53 (dd, J = 2,5, 4,8 Hz, 1H), tv> tv> OO 1 ho 38 (m, 2H), 1, 45-1, 61 (m, 5H) , 1, 23-1,36 (m, 2H) , 1, 04-1,15 (m, 1H) .
Preparação do Exemplo 68 A uma solução, mantida sob agitação, de dimetilamina em EtOH (17 mL, 5,6 M, 95,2 mmole) de 18 a 20°C, adicionou-se o intermediário 8 (730 mg, 2,26 mmole) numa única porção. Aqueceu-se a mistura a 40°C durante 2,6 h. Filtrou-se o sólido, lavou-se com EtOH (40 mL) e secou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (515 mg, 1,40 mmole, 62%) (pureza: 99%) . XH [(CD3) 2SO] δ 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90-6, 94 (s 1H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), . 5,44-5,50 (s 1, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,50-3, 54 (s 1, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H) , 2,27 (s, 6H) , 1,59-1,76 (m, 5H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 1H). 138 ΡΕ1373224
Exemplo 69 8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=C-OCH2CH(OH)CH2NHCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma solução, mantida sob agitação, de metil-amina em EtOH (12 mL, 8M, 96 mmole) de 18 a 20°C, adicionou-se o intermediário 8 (500 mg, 1,55 mmole) numa única porção. Aqueceu-se a mistura a 40°C durante 2 h. Adicionou-se mais uma porção de metilamina em EtOH (10 mL, 8M, 80 mmole) e aqueceu-se a reacção a 40°C durante mais 20 min. Concentrou-se a mistura in vacuo a 40°C e juntou-se TBME (30 mL) . Filtrou-se o sólido branco formado (390 mg, 1,1 mmole) para originar o produto bruto (390 mg, 1,1 mmole). Dissolveu-se o produto em DCM (20 mL) e aqueceu-se a 35°C durante dez minutos na presença de carvão (2 g). Filtrou-se a suspensão através de Celite, lavou-se com DCM (20 mL) e concentrou-se in vacuo a 40°C para proporcionar o composto do título como um sólido branco (200 mg, 36% de rendimento) (pureza: 97, 3%). RMN XH [ (CD3) 2SO] δ 7,21 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7, 00-7, 06 (s 1, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55-5, 59 (s 1, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 3 ,8, 12,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,05-2,25 (s 1, 2H) , 1,70-1,88 (m, 5H) , 1,48 -1,63 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 1H). 139 ΡΕ1373224
Exemplo 70 8'-Cloro-5'—[2—(etoxicarbonilmetilamino)-etoxi]espiro-[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona
Xi=C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclo-hexilo, X=NH, Z=0, Y=NH. A uma suspensão, mantida sob agitação, do intermediário 4 (2,0 g, 5,14 mmole) em acetonitrilo (28 mL), adicionou-se uma solução de glicinato de etilo (3,72 g, 3,6 mmole) em acetonitrilo (12 mL) . Agitou-se a mistura a refluxo durante 24 horas. A concentração in vacuo a 40°C proporcionou um óleo laranja (5 g) que foi sujeito a croma-tografia em coluna (silica 110 g, eluindo com 50% a 100% de AcOEt em heptano seguido de 90% de AcOEt em DCM) para dar o composto do título (450 mg, 22% de rendimento) como um sólido branco após secagem in vacuo a 45°C. RMN [(CD3)2SO] δ 7, 94-7, 98 (s 1, 1H) , 7,24 (d, J= 9,0
Hz, 1H), 7,01-7,05 (s 1, 1H), 6,62 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 4,08 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 4,01 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,95 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H) , 2,12 (s 1, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 1H), 1,18 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 71 8'-Cloro-5'—[2—(carboximetil-amino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή) -ona
Xi=C-OCH2CH2NHCH2COOH, X2=CH, X3=CH, X4=C-C1, A=ciclO-hexilO, X=NH, Z=0, Y=NH. 140 ΡΕ1373224 A uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 70 (600 mg, 1,52 mmole) em 1,4-dioxano (8 mL), adicionou-se uma solução de HC1 (6N, 10,5 mL) de 18 a 20°C. Aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C durante 2 h. Desactivou-se em seguida em água (100 mL) e lavou-se com DCM (200 mL) . Concentrou-se a camada aquosa e secou-se in vacuo a 60°C para dar o composto do titulo (614 mg, 99,9% de rendimento) como um sólido branco (pureza = 95,9%). RMN XH (400 MHz , CD3OD) δ 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H) , • 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2 ,24-2,34 (m, 2H), 1, 40- 1,60 (m, 7H), 1,15-1, 26 (m, 1H).
Resultados Biológicos
Inibição in vitro da fosfodiesterase 7 e de outras fosfodiesterases A capacidade dos compostos da invenção para inibir as fosfodiesterases de nucleótidos cíclicos foi avaliada medindo a sua IC50 (concentração necessária para inibir a actividade enzimática em 50%). PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 foram clonadas e expressadas em células de insecto Sf21 utilizando o sistema de expressão do baculovírus, tendo-se utilizado directamente o sobrenadante das culturas de células como fonte de enzima. A fonte de PDEl e de PDE5 foram linhas de células humanas (respectivamente, monócitos humanos TPH1 e adenocarcinoma 141 ΡΕ1373224 do peito de mulher caucasiana MCF7). Estes foram obtidos parcialmente purificados numa coluna de permuta aniónica (Mono Q) segundo um método adaptado de Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-4136. A medição da actividade enzimática para os vários tipos de pde foi em seguida feita de acordo com o método de W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, N.I. O substrato utilizado foi o GMPc para a PDEl e PDE5 e o AMPc para a PDE3, PDE4 e PDE7. A concentração de substrato foi de 0,2 μΜ para PDEl, PDE3 e PDE5, de 0,25 μΜ para a PDE4 e de 50 nM para a PDE7. A reacção enzimática foi parada após 1 hora para a PDEl, PDE3 e PDE5, e após 10 minutos para a PDE4 e PDE7.
Para determinar os valores de IC50, os compostos da invenção foram avaliados num total de 8 a 11 concentrações na gama de 0,02 nM a 100 μΜ para a PDE4 e PDE7, e a pelo menos 6 concentrações na gama de 0,1 μΜ a 30 μΜ para a PDEl, 3 e 5.
Os valores de IC50 (μΜ) foram determinados para alguns compostos da invenção, encontrando-se o valor de IC50 para a maior parte dos compostos dos exemplo 1 a 99 entre 0,008 μΜ e 18 μΜ. 142 ΡΕ1373224 A actividade de alguns dos compostos mais activos está coligida no quadro seguinte: Número do IC50 PDE7 (μΜ) Exemplo 5 0, 014 9 0, 016 17 0,012 21 0,018 24 0,02 28 0, 008 29 0,015 30 0,013 31 0, 013
Estes resultados mostram que os compostos da invenção inibem a PDE7 em concentrações muito baixas, com alguns valores de IC50 menores do que lOOnM. Os resultados dos ensaios com outras PDE (1, 3, 4 e 5) mostram valores de IC50 frequentemente superiores a 1 μΜ ou até mesmo 10 μΜ.
Isto demonstra que os compostos da invenção são inibidores potentes e selectivos da PDE7.
Lisboa, 12 de Setembro de 2007

Claims (5)

  1. ΡΕ1373224 1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos possuindo a fórmula (I) seguinte:
    na qual, Xi, X2 e X3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - Ql, ou alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Q2; o grupo X5-R5 no qual, X5 é seleccionado a partir de uma ligação simples ou alquileno inferior, opcionalmente interrompido com 1 heteroátomo seleccionado a partir de 0, S ou N: e - R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S (=0), SO2 ou N, ou um grupo bicíclico, estando 2 ΡΕ1373224 estes grupos não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3; nos quais Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - hidrogénio, halogéneo, CN, N02, S03H, - OR2, OC (=0) R2, C (=0) OR2, SR2, S(=0)R2, C (=0)-NH-S02-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ou NR3-Q-R2 nos quais Q é seleccionado a partir de C(=NR), C(=0), C(=S) ou S02, R é seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior e R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente interrompido com C(=0), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, ou Q4-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, nos quais - Q4 é seleccionado a partir de (CH2)n, alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos opcionalmente substituídos com alquilo inferior, OR' ou NR'R' ' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; 3 ΡΕ1373224 - n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com um ou vários grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo, CN, CH3, S03H, S02CH3, C (=0)-nh-so2-ch3, CF3, OR6, COOR6, C (=0) R6, NR6R7, C(=0)NR6R7 ou S02NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel hete-rocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)n-Q5, no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e Q5 é um anel hetero-cíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com 0R', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou C00R' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, H ou 4 ΡΕ1373224 - alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N; X4 é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de F, Cl, Br, CF3 e CH3; Z é 0 ou N-CN; e A é ciclo-hexilo não substituído ou ciclo-heptilo não substituído; ou as suas formas tautoméricas, as suas formas racémicas ou os seus isómeros e os seus sais, solvatos, hidratos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis; sendo entendido que: alquilo inferior e alquileno inferior designam cadeias carbonadas lineares e ramificadas possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; alcenilo inferior designa radicais de hidrocarbonetos lineares e ramificados possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla; 5 ΡΕ1373224 alcinilo inferior designa radicais de hidrocarbonetos lineares e ramificados possuindo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla; cicloalquilo designa um anel carbociclico não aromático, não saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono no anel; cicloalcenilo designa um anel carbociclico saturado contendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel e pelo menos uma ligação dupla; arilo refere-se a um carbociclo aromático contendo entre 6 e 10 átomos de carbono; heteroarilo designa um ciclo aromático possuindo 5 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 4 são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de O, Se N; anel heterocíclico inclui heteroarilo como definido acima e cicloalquilo ou cicloalcenilo interrompido com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(=0), SO2 ou N; grupo biciclico designa a dois ciclos, os quais são iguais ou diferentes e que são seleccionados a partir de arilo, anel heterocíclico, cicloalquilo ou cicloalcenilo, fundidos conjuntamente para formar o referido grupo biciclico. 6 ΡΕ1373224
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual Xi, X2 e X3 são iguais ou diferentes e são C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - hidrogénio, halogéneo, CN, S03H, N02, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, S02CH3, S02NR2R3 nos quais R2 e R3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com halogéneo, CN, OR6, COOR6, NR6R7, S02NR6R7 ou C(=0)NR6R7 nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de halogéneo, CN, S03H, OR2, COOR2, NR3R4, S02NR3R4 ou C(=0)NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, e R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; o grupo X5-R5 no qual, X5 é seleccionado a partir de alquileno inferior ou de uma ligação simples, e R5 é seleccionado a partir de fenilo, piridilo ou indolilo 7 ΡΕ1373224 estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3, nos quais Q3 é seleccionado a partir de: - halogéneo, CN, S03h, no2, CF3, OR2, 0C(=0)R2, C (=0) R2, C (=0) OR2, NH-C (=0) R2, NR3R4, S02NR3R4 ou C(=0)NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: - hidrogénio, alquilo inferior não substituído ou substituído com um ou vários grupos seleccionados a partir de halogéneo, OR6, COOR6 ou NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocí clico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, e o qual pode estar substituído com, - um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR' R' ' , C(=0)NR'R" OU COOR' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, ΡΕ1373224 - H OU - alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N.
  3. (3) remoção do grupo de protecção P quer em condição ácida quer em condição básica para se obter o composto (2d)
    (2d) 31 ΡΕ1373224 (4) reacção de um composto (2d) com um grupo 0=C=N-H para se obter o composto (2e)
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual Xi, x2 e x3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - Ql ou alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos Q2; o grupo X5-R5 no qual, - X5 é seleccionado a partir de: - uma ligação simples, alquileno inferior, opcionalmente interrompido com 1 heteroátomo seleccionados a partir de 0, S, ou N; e R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, 9 ΡΕ1373224 S(=0), SO2 ou N, ou um grupo bicíclico, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3, heteroarilo ou alquilo inferior opcionalmente substituído com Q3; nos quais Ql, Q2 e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - hidrogénio, halogéneo, CN, N02, S03H, - OR2, OC (=0) R2, C (=0) OR2, SR2, S(=0)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ou NR3-Q-R2 nos quais Q é seleccionado a partir de C(=NR), C(=0), C(=S) ou S02, R é seleccionado a partir de hidrogénio ou alquilo inferior e R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior opcionalmente interrompido com C(=0), Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, ou Q4-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, nos quais - Q4 é seleccionado a partir de (CH2)n, alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, alcenilo inferior ou alcinilo inferioropcionalmente substituído com OR' ou NR'R'', nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a 10 ΡΕ1373224 partir de hidrogénio ou alquilo inferior, - n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo, CN, SO3H, CH3, S02CH3, CF3, C (=0)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=0)NR6R7 ou S02NR6r7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterociclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(=0), SO2 ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)nQ5, no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3 e Q5 é anel heterociclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de O, S ou N e 0 qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, 11 ΡΕ1373224 H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N;
  4. 4. Composto de de acordo com a reivindicação 3, no qual Xi, x2 e X3 são iguais ou diferentes e são C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de: - Ql, ou alquilo inferior ou alcinilo inferior, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, OR3, COOR3 ou NR3R4 nos quais R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem também formar um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N; o grupo X5-R5 no qual X5 é uma ligação simples e R5 é seleccionado a partir de arilo, heteroarilo ou um grupo bicíclico, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 grupos seleccionados a partir de Q3; nos quais Ql e Q3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de 12 ΡΕ1373224 hidrogénio, halogéneo, CN, alquilo inferior, - OR2, C (=0) OR2, NR3R4, C(=0)NR3R4 ou S02NR3R4 nos quais R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e são selec-cionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior, Q4-heteroarilo no qual Q4 é seleccionado a partir de alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, e de (CH2)n no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, CN, S03H, C (=0)-NH-S02-CH3, OR6, COOR6 ou NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados a partir de OR, COOR ou NRR8 nos quais R e R8 são hidrogénio ou alquilo inferior, e R6 e R7, e/ou R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N, e o qual pode estar substituído com, - um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com 13 ΡΕ1373224 OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de, - H ou alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 3, no qual Xi é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halogéneo, OR2, COR2, COOR2 ou CONR2R3, nos quais R2 e R3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de: hidrogénio, alquilo inferior, Q4-arilo, Q4-heteroarilo, Q4-cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, ou Q4-cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C (=0) ou com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, nos quais - Q4 é seleccionado a partir de (CH2)ru alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S, ou N, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; 14 ΡΕ1373224 estando estes grupos não substituídos ou substituídos com alquilo inferior, CN, 0R.6, SO3H, C (=0) -NH-SO2-CH3, CONR6R7, COOR6, COR6 ou NR6R7, nos quais R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior opcionalmente substituído com NH2, COOH ou OH; R6 e R7, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)n-Q5, no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e Q5 é um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de O, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou - COR' ou alquilo inferior opcionalmente substituído com 0R', NR'R", C(=0)NR'R" ou COOR' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior; - alquilo inferior opcionalmente substituído com CN, SO3H, 0R3, NR3R4, COOR3 ou CONR3R4 nos quais R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio, e alquilo inferior opcionalmente substituído com OH, COOH ou NH2; - o grupo X5-R5 no qual X5 é alquileno inferior opcionalmente interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0 e N, e R5 é seleccionado a partir de arilo, 15 ΡΕ1373224 heteroarilo, cicloalquilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, e cicloalcenilo opcionalmente interrompido com C(=0) ou com 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N, estando estes grupos não substituídos ou substituídos com OR3 ou COOR3 nos quais R3 é seleccionado a partir de hidrogénio e alquilo inferior; R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 6 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0 ou N, e o qual pode estar substituído com, (CH2)n-Q5, no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 0, 1, 2 e 3, e Q5 é um anel heterocíclico de 4 a 8 membros que pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou C(=0)-R' ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R'', C(=0)NR'R'' ou COOR' nos quais R' e R'' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior.
    6. Composto de acordo com a reivindicação 3, no qual Xi é C-R1, no qual R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, halogéneo ou OR2 no qual R2 é seleccionado a partir de: 16 ΡΕ1373224 hidrogénio, alquilo inferior, não substituído ou substituído com CN, C(=0)-NH-S02-CH3, OR6, S03H, COOR6 ou nr6r1, Q4-oxadiazole, Q4-tetrazole, Q4-morfolina, Q4-furano, Q4-isoxazole, nos quais Q4 é seleccionado a partir de alquilo inferior interrompido com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S ou N e de (CH2)n no qual n é um inteiro seleccionado a partir de 1 e 2; estando estes grupos não substituídos ou substituídos com CH3, OR6 ou COOR6, nos quais R6 e R1 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior, opcionalmente substituído com NH2 ou COOH. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5 ou 6, no qual X1 é C-R1, no qual X2 é C-R1, no qual R1 é Xs-R5, no qual X5 é uma ligação simples, - R5 é fenilo ou piridilo, opcionalmente substituído com alquilo inferior e substituído com C(=0)NR3R4, no qual R3 e R4 podem formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S, S(=0), S02 ou N, e o qual pode estar substituído com, um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a 17 ΡΕ1373224 partir de 0, S ou N e o qual pode estar substituído com um alquilo inferior, ou um alquilo inferior opcionalmente substituído com OR', NR'R' ', C (=0)NR'R' ' ou COOR' nos quais R' e R' ' são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de - H, ou, alquilo inferior opcionalmente substituído com OR ou COOR nos quais R é hidrogénio ou alquilo inferior e R' e R'', juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, o qual pode conter um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou N.
    8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7 no qual um de Xx, X2 e X3 é C-R1 no qual R1 é hidrogénio enquanto que os outros são idênticos ou diferentes e são C-R1 em que R1 é diferente de hidrogénio.
    9. Composto de acordo com a reivindicação 8, no qual X3 é C-R1 onde R1 é hidrogénio.
    10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, no qual X3 é C-R1, onde R1 é seleccionado a partir de: - hidrogénio ou halogéneo, ou - Xs-R5 no qual X5 é uma ligação simples e R5 é arilo ou 18 ΡΕ1373224 heteroarilo, opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos iguais ou diferentes e que são seleccionados a partir de halogéneo, CN, CF3, S02Me, OR2, COOR2, NR2R3, S02NR2R3 e CONR2R3 nos quais R2 e R3 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior.
    11. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 10, no qual X3 é C-R1 onde R1 é seleccionado a partir de hidrogénio ou halogéneo.
    12. Composto seleccionado a partir do grupo consistindo em 8'-Cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Bromoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Fluoroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 5',8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Bromoespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 6', 8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-iodoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 19 ΡΕ1373224 8'-Cloro-β'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(4-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(lH-indol-5-il)espiro[ciclo-hexano-1-4 ' -(3 ', 4 ' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(2-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 ' - ( 3 ', 4 ' -di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona 8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin] -2 ' (1 Ή) -ona, 20 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 8’-Cloro-2’-cianoiminoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolina, 8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 21 ΡΕ1373224 8'-Cloro-β'-(morfolin-4-il)metilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxiespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxi-6'-iodo-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-iodo-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4 ' -(3 ', 4 ' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(4-morfolino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4' (3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-dimetilaminoetoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-aminoetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8 ' -Cloro-5'-[2-(metilamino)etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4' (3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4 ' -(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-[3-dimetilaminopropoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-etoxicarbonilmetoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 5'-carboximetoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 5'-carboxipropoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4 ' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 22 ΡΕ1373224 8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-etoxi]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin] -2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8 ' -Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-cianometoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1 4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-iodo-5'-[2-dimetilamino-etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[2-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 23 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-((l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carbonil )fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metoxi-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2' (l'H)-ona, 8'-Trifluorometil-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-cianometil-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-metilamino-2-hidroxi-propoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-[2-(etoxicarbonilmetil-amino)-etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, Cloridrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 24 ΡΕ1373224 8'-Cloro-5'-(2-metanossulfonilamino-2-oxo-etoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona; ou um seu sal, solvato, hidrato ou polimorfo farmaceuti-camente aceitável.
    13. Composto seleccionado a partir do grupo consistindo em 8'-Bromoespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4 ' -di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 5', 8'-Dicloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 8'-Bromoespiro[ciclo-heptano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro) quinazolin]-2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-fenilespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(4-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloroespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 25 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'-(lH-indol-5-il)espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 ' di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(2-piridil)espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-dimetilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-(3-metilamino-prop-l-inil)espiro[ciclo-hexano-1-4 ' - ( 3 4 ' -di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(11H)-ona 8'-Cloro-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil] -espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilcarboxamida)fenil]-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil ] -espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilcarboxamida)fenil] -espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin] 2 ' (1 Ή) -ona, 26 ΡΕ1373224 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(4-(2-hidroxi-etoxi)etil)-piperazina-1-carbonil)-fenil]espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metoxiespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-metilespiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-hidroxiespiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-ciano-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5 * — [2—(4-morfolino)etoxi]espiro[ciclo-hexano-1-4' (3 ', 4 '-di-hidro)quinazolin]-2' (1'H)-ona, 5'-carboximetoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4' -(3 ', 4 ' -di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 5'-carboxipropoxi-8'-cloro-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4' di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(3-sulfopropoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(2-hidroxi-etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 27 ΡΕ1373224 8'-Cloro-5'-(5-carboxi-furan-2-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-cianometoxi-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di hidro)quinazolin]-2'(l'H)-ona, 8'-Cloro-5'-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-espiro[ciclo-hexano-1 4'-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1Ή)-ona, 8'-Cloro-5'-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, 6'-(4-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 6'-(3-carboxifenil)-8'-cloro-5'-metoxi-espiro[ciclo-hexano 1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-(piperazina-l-carbonil)fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4 '-(3', 4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-carbamoil-fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1Ή)-ona, 8'-Cloro-6'-[4-((l-metil-piperidin-4-il)-piperazina-l-carbonil )fenil]-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro) quinazolin] -2 ' (l'H)-ona, Cloridrato de 8'-cloro-5'-[2-(carboximetil-amino)-etoxi] espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2' (1 Ή) -ona, 8'-Cloro-5'-(2-metanossulfonilamino-2-oxo-etoxi)-espiro [ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2 ' (1 Ή) -ona, e 28 ΡΕ1373224 8'-Cloro-5'-(2-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]etoxi)-espiro[ciclo-hexano-1-4'-(3',4'-di-hidro)quinazolin]-2'(1'H)-ona; ou um seu sal, solvato, hidrato ou polimorfo farmaceuti-camente aceitável.
    14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para ser utilizado como um medicamento.
    15. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 em combinação com um veiculo apropriado.
    16. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de perturbações para as quais é relevante a terapia por um inibidor da PDE7.
    17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, na qual a referida perturbação é seleccionada a partir de doenças relacionadas com as células T, doenças auto-imunes, osteoartrite, esclerose múltipla, osteoporose, doença pulmonar obstrutiva crónica, asma, cancro, sindrome da imunodeficiência adquirida, alergia ou doença inflamatória do intestino.
    18. Método para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, no qual Z é 0, compreendendo a reacção de uma ureia substituída de fórmula ΡΕ1373224 29 Η Η ft 'Ν^Ο na qual Χι, X2, X3 e X4 são como definidos na reivindicação 1, com uma cetona ciclica de fórmula
    0 na qual A é como definido na reivindicação 1, para obter o referido composto de fórmula (I) e o isolamento do referido composto de fórmula (I).
    19. Método para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, no qual Xx, X2, X3, X4 e A são como definidos na reivindicação 1, em que o referido método compreende (1) a reacção de um composto (2a)
    no qual Χι, X2, X3 e X4 são como definidos na reivindicação 1 com um grupo P-LG no qual P é um grupo de protecção e LG é um grupo de saída para obter o composto (2b) 30 ΡΕ1373224
    (2b) (2) a reacção do composto (2b) com R-Li, no qual R é um alquilo inferior, e em seguida com uma cetona de fórmula
    no qual A é como definido na reivindicação 1 para se obter o composto (2c)
  5. (5) reacção do composto (2e) com um ácido para se obter o referido composto de fórmula (I), (6) isolamento do referido composto de fórmula (I). Lisboa, 12 de Setembro de 2007
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