DE60221233T2 - Neue spirotricyclische derivate und deren verwendung als phosphodiesterase-7-inhibitoren - Google Patents

Neue spirotricyclische derivate und deren verwendung als phosphodiesterase-7-inhibitoren Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf spirotricyclische Derivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Phosphodiesterase-7-Inhibitoren (PDE7-Inhibitoren).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Phosphodiesterasen (PDE) spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen biologischen Prozessen durch Hydrolyse der Schlüssel-Second Messenger 3',5'-cyclisches Adenosinmonophosphat und 3',5'-cyclisches Guanosinmonophosphat (CAMP bzw. cGMP) in ihre entsprechenden 5'-Monophosphatnucleotide. Daher erzeugt die Inhibierung der PDE-Aktivität einen Anstieg der intrazellulären cAMP- und cGMP-Spiegel, der die spezifischen Proteinphosphorylierungswege aktiviert, die an einer Vielzahl von funktionellen Reaktionen beteiligt sind.
  • Mindestens elf Isoenzyme von cyclischen Nucleotidphosphodiesterasen von Säugetieren, die mit PDE 1 bis PDE 11 nummeriert sind, sind auf Basis der Primärstruktur, Substratspezifität oder Empfindlichkeit gegenüber Cofaktoren und Inhibitorwirkstoffen identifiziert worden.
  • Unter diesen Phosphodiesterasen ist PDE7 eine cAMP-spezifische PDE. Die biochemische und pharmakologische Charakterisierung belegte eine cAMP-spezifische PDE mit hoher Affinität (Km = 0,2 μM), die durch wirksame cGMP-selektive PDE-Isoenzym-Inhibitoren nicht beeinträchtigt wurde.
  • Die PDE7-Aktivität oder das PDE7-Protein ist in T-Zelllinien, B-Zelllinien, Epithelialzelllinien der Atemwege ("airway epithelial" (AB)) und mehreren Fötalgeweben detektiert worden.
  • Steigende cAMP-Spiegel durch selektive PDE7-Inhibierung scheint ein möglicherweise vielversprechender Ansatz zum spezifischen Blockieren von T-Zell-vermittelten Immunreaktionen zu sein. Weitere Studien haben gezeigt, dass die Erhöhung von intrazellulären cAMP-Spiegeln inflammatorische und immunologische Prozesse modulieren kann. Dieser selektive Ansatz könnte vermutlich frei von Nebenwirkungen sein, die mit bekannten selektiven PDE-Inhibitoren (z.B. PDE3-selektive oder PDE4-selektive Inhibitoren) verbunden sind und die deren Verwendung einschränken.
  • Eine funktionelle Rolle von PDE7 in der T-Zell-Aktivierung ist ebenfalls beschrieben worden; daher würden selektive PDE7-Inhibitoren Kandidaten zur Behandlung von T-Zell-bedingten Erkrankungen darstellen.
  • Epithelialzellen der Atemwege (im Folgenden als "AE-Zellen" bezeichnet) bilden einen aktiven Teil bei entzündlichen Atemwegserkrankungen, indem sie Vermittler, wie Arachidonat-Metaboliten und Cytokine freisetzen. Ein selektives Inhibieren von PDE7 kann daher ein nützlicher antiinfammatorischer Ansatz zur Behandlung von AE-Zell-bedingten Erkrankungen sein.
  • Somit besteht ein Bedarf nach selektiven PDE7-Inhibitoren, die bei sehr geringen Konzentrationen aktiv sind, d.h., vorzugsweise nach nanomolaren Inhibitoren.
  • Die WO 88/01508 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin R für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Cyano, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Formyl, Alkylamino oder Amino steht;
    X für -(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b- steht;
    R1, R2, R3 und R5 für Wasserstoff oder Alkyl stehen;
    R4 und R6 für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl stehen; a und b für 0, 1 oder 2 stehen und a + b = 0, 1 oder 2; die R4- und R5-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden können; und geminale R4- und R5-Gruppen zusammen einen Spiro-Substituenten, -(CH2)d-, worin d für 2 bis 5 steht, bilden können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Diese Verbindungen sind als Kardiotonika beschrieben.
  • Die WO 97/14686 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00020002
    die als NO-Synthase-Inhibitoren beschrieben sind.
  • Die WO 00/66560 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00020003
  • Diese Verbindungen sind als Progesteron-Rezeptor-Modulatoren beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die PDE7-Inhibitoren sind und die folgende Formel (I) besitzen:
    Figure 00030001
    worin:
    X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Q1 oder
    • – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Q2-Gruppen substituiert sind;
    • – der Gruppe X5-R5, worin:
    • – X5 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung oder Niederalkylen, gegebenenfalls unterbrochen von 1 Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N; und
    • – R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder einer bicyclischen Gruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Q3, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3; worin Q1, Q2, Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, SO3H,
    • – OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 oder NR3-Q-R2, worin Q ausgewählt ist aus C(=NR), C(=O), C(=S) oder SO2, R ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl und R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O), Q4-Aryl, Q4-Heteroaryl, Q4-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder Q4-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, worin
    • – Q4 ausgewählt ist aus (CH2)n, Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit Niederalkyl, OR' oder NR'R'' substituiert sind, worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl;
    • – n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 oder SO2NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und
    • – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, und der substituiert sein kann mit
    • – (CH2)n-Q5, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S oder N, und der mit einem Niederalkyl substituiert sein kann, oder
    • – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S oder N ausgewählt sind;
    • – X4 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, CH3 und CF3; Z für O oder N-CN steht; und A für unsubstituiertes Cyclohexyl oder unsubstituiertes Cycloheptyl steht; oder deren tautomeren Formen, deren racemischen Formen oder deren Isomeren und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Hydrate und Polymorphe.
  • Diese Verbindungen sind selektive PDE7-Inhibitoren. Sie können in der Behandlung von verschiedenartigen Erkrankungen, wie T-Zell-vermittelten Krankheiten, Autolmmunkrankheiten, Osteoarthritis, rheumatolder Arthritis, Multipler Sklerose, Osteoporose, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), Asthma, Krebs, erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS), Allergie oder entzündlicher Darmerkrankung (IBD) verwendet werden.
  • Die Erfindung bezieht sich des Weiteren auf ein Verfahren zur Herstellung der voranstehend genannten Verbindungen.
  • Des Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Störungen, für die eine Therapie durch einen PDE7-Inhibitor relevant ist.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von T-Zell-vermittelten Krankheiten, Autolmmun krankheiten, Osteoarthritis, rheumatolder Arthritis, Multipler Sklerose, Osteoporose, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), Asthma, Krebs, erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS), Allergie oder entzündlicher Darmerkrankung (IBD) zur Verfügung.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Abgabesystem umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), wie sie voranstehend definiert sind. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin:
    X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Q1 oder
    • – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Q2-Gruppen substituiert sind;
    • – der Gruppe X5-R5, worin:
    • – X5 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung oder Niederalkylen, gegebenenfalls unterbrochen von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N; und
    • – R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder einer bicyclischen Gruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Q3, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3; worin Q1, Q2, Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, SO3H,
    • – OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 oder NR3-Q-R2, worin Q ausgewählt ist aus C(=NR), C(=O), C(=S) oder SO2, R ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl und R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O), (CH2)n-Aryl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder (CH2)n-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NR6R7 oder SO2NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschie den sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und
    • – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, und der substituiert sein kann mit
    • – einem 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S oder N, und der mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder
    • – einer Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S oder N ausgewählt sind;
    • – X4 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, CH3 und CF3; Z für O oder N-CN steht; und A für unsubstituiertes Cyclohexyl oder unsubstituiertes Cycloheptyl steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist eine Gruppe, in der X1, X2, X3, X4, Z und A wie hierin voranstehend offenbart sind, worin, wenn X2 für C-R1 steht und R1 für X5-R5 steht, X5 dann keine Einfachbindung ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen
    X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Q1 oder
    • – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Q2-Gruppen substituiert sind; der Gruppe X5-R5, worin:
    • – X5 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung oder Niederalkylen, gegebenenfalls unterbrochen von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N; und
    • – R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, oder einer bicyclischen Gruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Q3, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3; worin Q1, Q2 und Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, SO3H,
    • – OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2 , Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 oder NR3-Q-R2, worin Q ausgewählt ist aus C(=NR), C(=O), C(=S) oder SO2, R ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl und R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O), (CH2)n-Aryl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, oder (CH2)n-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NR6R7 oder SO2NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und
    • – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, und der substituiert sein kann mit
    • – einem 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S oder N, und der mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder
    • – einer Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S oder N ausgewählt sind; X4 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, CF3 und CH3; Z für O oder N-CN steht; und A für unsubstituiertes Cyclohexyl oder unsubstituiertes Cycloheptyl steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist eine Gruppe, in der X1, X2, X3, X4, Z und A wie hierin voranstehend offenbart sind, worin, wenn X2 für C-R1 steht und R1 für X5-R5 steht, X5 dann keine Einfachbindung ist.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Wasserstoff, Halogen, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, worin R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 oder C(=O)NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können;
    • – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 oder C(=O)NR3R4, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können;
    • – der Grupe X5-R5, worin
    • – X5 ausgewählt ist aus einem Niederalkyl oder einer Einfachbindung; und
    • – R5 ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl oder Indolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Q3, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3, worin Q3 ausgewählt ist aus:
    • – Halogen, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4 oder C(=O)NR3R4, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff, Niederalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, OR6, COOR6 oder NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und
    • – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S. oder N, und der substituiert sein kann mit
    • – einem 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S oder N, und der substituiert sein kann mit einer Niederalkylgruppe, oder
    • – einer Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S oder N ausgewählt sind; X4 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, CH3 und CF3; Z für O oder N-CN steht; und A für unsubstituiertes Cyclohexyl oder unsubstituiertes Cyclohepyl steht.
  • Eine bevorzugte Verbindung von Verbindungen der Formel (I) ist eine Gruppe, in der X1, X2, X3, X4, Z und A wie hierin voranstehend offenbart sind, worin, wenn X2 für C-R1 und R1 für X5-R5 steht, X5 dann nicht für eine Einfachbindung steht.
  • Am stärksten bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen: X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Wasserstoff, Halogen, CN, OR2, worin R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl;
    • – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 oder C(=O)NR3R4, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; X4 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus F, Cl, Br oder CH3; Z für O oder N-CN steht; und A für unsubstituiertes Cyclohexyl oder unsubstituiertes Cycloheptyl steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist eine Gruppe, in der X1, X2, X3 und X4 wie hierin voranstehend offenbart sind, worin, wenn X2 für C-R1 steht und R1 für X5-R5 steht, X5 dann nicht für eine Einfachbindung steht.
  • Vorzugsweise sind X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden und stehen für C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Q1 oder
    • – Niederalkyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen, OR3, COOR3 oder NR3R4, worin R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R3 und R4 zu sammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann;
    • – der Gruppe X5-R5, worin X5 für eine Einfachbindung steht und R5 ausgewählt ist aus Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, oder einer bicyclischen Gruppe, vorzugsweise Indolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, die aus Q3 ausgewählt sind, worin Q1 und Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – Wasserstoff, Halogen, CN, Niederalkyl,
    • – OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 oder SO2NR3R4, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, Q4-Heteroaryl, worin Q4 ausgewählt ist aus Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, und (CH2)n, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6 oder NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und
    • – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann, und der substituiert sein kann mit
    • – einem 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann, und der substituiert sein kann mit einer Niederalkylgruppe, oder
    • – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H, oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist eine Gruppe, in der X1, X2, X3 und X4 wie hierin voranstehend offenbart sind, worin, wenn X2 für C-R1 steht und R1 für X5-R5 steht, X5 dann nicht für eine Einfachbindung steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die Gruppe, in der eines aus X1, X2, X3 für C-R1 steht, worin R1 für Wasserstoff steht, während die anderen identisch oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Q1, oder
    • – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Q2-Gruppen;
    • – der Gruppe X5-R5, worin
    • – X5 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung oder Niederalkylen, gegebenenfalls unterbrochen von 1 Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, und
    • – R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder einer bicyclischen Gruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Q3, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3; worin Q1, Q2, Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, SO3H,
    • – OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 oder NR3-Q-R2, worin Q ausgewählt ist aus C(=NR), C(=O), C(=S) oder SO2, R ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O), Q4-Aryl, Q4-Heteroaryl, Q4-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder Q4-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, worin
    • – Q4 ausgewählt ist aus (CH2), Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit Niederalkyl, OR' oder NR'R'' substituiert sind, worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl;
    • – n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Halogen, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 oder SO2NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und
    • – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, und der substituiert sein kann mit
    • – (CH2)n-Q5, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S oder N, und der mit einem Niederalkyl substituiert sein kann, oder
    • – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S oder N ausgewählt sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist eine Gruppe, in der X1, X2, X3 und X4 wie hierin voranstehend offenbart sind, worin, wenn X2 für C-R1 steht und R1 für X5-R5 steht, X5 dann nicht für eine Einfachbindung steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die Gruppe, in der eines aus X1, X2 und X3 für C-R1 steht, worin R1 für Wasserstoff steht, während die anderen identisch oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Q1, oder
    • – Niederalkyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen oder mit OR3, COOR3 oder NR3R4, worin R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann;
    • – der Gruppe X5-R5, worin X5 für eine Einfachbindung steht und R5 ausgewählt ist aus Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, oder einer bicyclischen Gruppe, vorzugsweise Indolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Q3, worin Q1 und Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – Halogen, CN, Niederalkyl,
    • – OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 oder SO2NR3R4, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, Q4-Heteroaryl, worin Q4 ausgewählt ist aus Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, und (CH2)n, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6 oder NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und
    • – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O oder N, und der substituiert sein kann mit
    • – einem 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O oder N, und der mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder
    • – einer Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O oder N ausgewählt sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die hierin voranstehend offenbarte Gruppe, in der X3 für C-R1 steht, worin R1 für Wasserstoff steht.
  • Vorzugsweise steht X3 für C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus:
    • – Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Cl, oder
    • – X5-R5, worin X5 für eine Einfachbindung steht und R5 für Aryl, vorzugsweise Phenyl oder Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen, die dasselbe oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus Halogen, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 und CONR2R3, worin R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl.
  • Vorzugsweise steht X3 für C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Cl.
  • Vorzugsweise steht X3 für C-R1, worin R1 für Wasserstoff steht.
  • Vorzugsweise steht X1 für C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus
    • – Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, OR2, COR2, COOR2, CONR2R3, worin R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, Q4-Aryl, Q4-Heteroaryl, Q4-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, oder Q4-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, worin
    • – Q4 ausgewählt ist aus (CH2)n, Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, Niederalkenyl oder Niederalkinyl;
    • – n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2, oder 3 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit Niederalkyl, CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, CONR6R7, COOR6, COR6 oder NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit NH2, COOH, OH, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann, und der substituiert sein kann mit
    • – (CH2)n-Q5, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 für einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S oder N, und der mit einem Niederalkyl substituiert sein kann, oder
    • – COR' oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl;
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 oder CONR3R4, worin R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, COOH oder NH2;
    • – der Gruppe X5-R5, worin X5 für ein Niederalkylen steht, das gegebenenfalls unterbrochen ist von einem Heteroatom, ausgewählt aus O und N, und R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, und Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit OR3 oder COOR3, worin R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Niederalkyl; R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann, und der substituiert sein kann mit
    • – (CH2)n-Q5, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 für einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus O, S oder N, und der mit einem Niederalkyl substituiert sein kann, oder
    • – C(=O)-R' oder ein Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl.
  • Vorzugsweise steht X1 für C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Cl oder Br, oder OR2, worin R2 ausgewählt ist aus:
    • – Wasserstoff,
    • – Niederalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6 oder NR6R7,
    • – Q4-Oxadiazol, Q4-Tetrazol, Q4-Morpholin, Q4-Furan, Q4-Isoxazol, worin Q4 ausgewählt ist aus Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, und (CH2)n, worin n für eine ganze Zahl steht, die aus 1 und 2 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit CH3, OR6 oder COOR6 substituiert sind, wobei R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit NH2 oder COOH.
  • Vorzugsweise steht X2 für C-R1, worin R1 für X5-R5 steht, worin
    • – X5 für eine Einfachbindung steht,
    • – R5 für Phenyl oder Pyridyl steht,
    • – gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkyl, und
    • – substituiert mit C(=O)NR3R4, worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, enthalten kann, und der substituiert sein kann mit:
    • – einem 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann mit einer Niederalkylgruppe, oder
    • – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus H oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; oder
    • – R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann.
  • Vorzugsweise steht X2 für C-R1, worin R1 für X5-R5 steht, worin
    • – X5 für eine Einfachbindung steht,
    • – R5 für Phenyl steht,
    • – gegebenenfalls substituiert mit einem Methyl und
    • – substituiert mit C(=O)NR3R4, worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und der substituiert sein kann mit
    • – einem 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann und der mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder
    • – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus
    • – H, oder
    • – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und
    • – R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann.
  • In jeder der voranstehend definierten Gruppen von Verbindungen sind die folgenden Substitutionen weiter bevorzugt:
    Vorzugsweise steht Z für O.
  • Vorzugsweise steht A für unsubstituiertes Cyclohexyl.
  • Vorzugsweise steht Z für O und A für unsubstituiertes Cyclohexyl.
  • Vorzugsweise steht Z für O, A steht für unsubstituiertes Cyclohexyl, X3 steht für C-R1, worin R1 für Wasserstoff steht, und X4 steht für C-R1, worin R1 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, CF3 oder Methyl.
  • Im folgenden und im vorangehenden Text gilt:
    Halogen beinhaltet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugte Halogene sind F und Cl.
  • Niederalkyl beinhaltet gerade und verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Alkylgruppen beinhalten Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl und dergleichen.
  • Niederalkenyl beinhaltet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung. Beispiele für derartige Alkenylgruppen sind Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen.
  • Niederalkinyl beinhaltet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung. Beispiele für derartige Alkinylgruppen beinhalten Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und dergleichen.
  • Niederhalogenalkyl beinhaltet eine Niederalkylgruppe, wie sie voranstehend definiert ist, die mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist. Ein bevorzugtes Halogenalkyl ist Trifluormethyl.
  • Es versteht sich, dass sich Aryl auf einen aromatischen Carbocyclus bezieht, der zwischen 6 und 10, vorzugsweise 6, Kohlenstoffatome enthält. Eine bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl.
  • Heteroaryl beinhaltet aromatische Cyclen, die 5 bis 10 Ringatome aufweisen, von denen 1 bis 4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Bevorzugte Heteroarylgruppen weisen 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome in einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring auf. Beispiele derartiger Gruppen sind Tetrazol, Pyridyl, Thienyl und dergleichen. Bevorzugtes Cycloalkyl enthält 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Beispiele derartiger Gruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der Begriff "unterbrochen" bedeutet, dass ein Kohlenstoffatom in einer Hauptkette durch ein Heteroatom oder eine Gruppe, wie sie hierin definiert sind, ersetzt ist. Beispielsweise kann der Begriff "unterbrochen" in "Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 Heteroatom, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N'' bedeuten, dass C(=O) oder ein Heteroatom ein Kohlenstoffatom des Rings ersetzen kann. Beispiele derartiger Gruppen sind Morpholin oder Piperazin.
  • Cycloalkenyl beinhaltet 3- bis 10-gliedriges Cycloalkyl, das mindestens eine Doppelbindung enthält.
  • Ein heterocyclischer Ring beinhaltet Heteroaryl, wie es voranstehend definiert ist, und Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, wie sie voranstehend definiert sind, die von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, unterbrochen sind.
  • Bicyclische Substituenten beziehen sich auf zwei Cyclen, die dieselben oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus Aryl, einem heterocyclischen Ring, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, die miteinander unter Bildung der bicyclischen Substituenten kondensiert sind. Ein bevorzugter bicyclischer Substituent ist Indolyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    8'-Chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Methyispiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Bromspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Fluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Bromspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-iodspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-phenylspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-phenylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-methylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-2'-cyanoiminospiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin],
    8'-Chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-Difluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(morpholin-4-yl)methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-hydroxy-6'-iodspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-iod-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-cyano-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(4-morpholino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(2-aminoethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(methylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)
    chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[3-dimethylaminopropoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-ethoxycarbonylmethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5'-Carboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolinj-2'(1'H)-on,
    5'-Carboxypropoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-ethoxycarbonylfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-carboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-cyanomethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-iod-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[2-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-carbamoylphenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-((1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methoxy-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Trifluormethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-cyanomethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(ethoxycarbonylmethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(carboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on-Hydrochlorid,
    8'-Chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on und
    8'-Chlor-5'-(2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
  • Unter den voranstehend erwähnten Verbindungen sind die folgenden Verbindungen starker bevorzugt:
    8'-Chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Bromspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Fluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5',8'-Dichiorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Bromspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-iodspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-phenylspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-phenylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexaxi-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-methylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-2'-cyanoiminospiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin],
    8'-Chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5',8'-Difluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(morpholin-4-yl)methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolinj-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-cyano-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(4-morpholino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(methylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5'-Carboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolinj-2'(1'H)-on,
    5'-Carboxypropoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-ethoxycarbonylfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-carboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-cyanomethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-carbamoylphenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-((1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methoxy-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-cyanomethylspiro[cyelohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(carboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on-Hydrochlorid,
    8'-Chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on und
    8'-Chlor-5'-(2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on.
  • Unter den voranstehend genannten Verbindungen sind die folgenden Verbindungen starker bevorzugt:
    8'-Bromspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Bromspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-phenylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyclohexan-1-4-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3,4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-(3-methylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylcarboxyamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[3-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro- [cyclohexan-1-4'-(3',4-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-cyano-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(4-morpholino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5'-Carboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    5'-Carboxypropoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolinJ-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-ethoxycarbonylfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-carboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-cyanomethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)-chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-(piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-carbamoylphenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-6'-[4-((1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-[2-(carboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on,
    8'-Chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on und
    8'-Chlor-5'-(2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro-[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on;
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie voranstehend definiert, worin Z für O steht, umfasst das Umsetzen eines substituierten Harnstoffs der Formel
    Figure 00250001
    worin X1, X2, X3 und X4 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, mit einem cyclischen Keton der Formel
    Figure 00250002
    worin A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, unter Erhalt der Verbindung der Formel (I).
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin X1, X2, X3 und X4 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, umfasst:
    • (1) Umsetzen einer Verbindung (2a)
      Figure 00250003
      worin X1, X2, X3 und X4 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, mit einer Gruppe P-LG, worin P für eine Schutzgruppe steht und LG für eine Abgangsgruppe steht, um eine Verbindung (2b) zu erhalten
      Figure 00250004
    • (2) Umsetzen der Verbindung (2b) mit R-Li, worin R für eine Niederalkylgruppe steht, und dann mit einem Keton der Formel
      Figure 00260001
      worin A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, um eine Verbindung (2c) zu erhalten
      Figure 00260002
    • (3) Entfernen der Schutzgruppe P, entweder unter reduktiven Bedingungen, saurer Bedingung oder basischer Bedingung, um eine Verbindung (2d) zu erhalten
      Figure 00260003
    • (4) Umsetzen der Verbindung (2d) mit einer Gruppe O=C=N-H, um eine Verbindung (2e) zu erhalten
      Figure 00260004
    • (5) Umsetzen der Verbindung (2e) mit einer Säure, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und
    • (6) Isolieren der Verbindung der Formel (I).
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen beinhalten pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen der Formel (I), die als Solvate, Hydrate, pharma zeutisch annehmbare Salze und Polymorphe (verschiedene Deskriptoren des Kristallgitters) definiert sind.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze einer Verbindung der Formel (I) beinhalten Salze mit einem basischen Teil und Salze mit einem sauren Teil.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) mit einem basischen Teil" sollte so verstanden werden, dass er sich auf die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) bezieht, die aus nicht-toxischen anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure und Toluolsulfonsäuresalzen, und dergleichen, gebildet werden können. Die verschiedenartigen quaternären Ammoniumsalze der Derivate (I) sind ebenfalls in dieser Kategorie von Verbindungen der Erfindung enthalten. Zusätzlich dazu versteht es sich, dass sich der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) mit einem sauren Teil" auf die üblichen Salze der Verbindungen der Formel (I) bezieht, die aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Basen gebildet werden können, wie z.B. den Hydroxiden von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen (Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium), Aminen (Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Benzylamin und dergleichen), oder alternativ dazu quaternären Ammoniumhydroxiden, wie Tetramethylammoniumhydroxid (dazu sei auch auf "Pharmaceutical salts" von Berge S.M. et al. (1997), J. Pharm. Sci. 66: 1-19, verwiesen, auf die hierin expressis verbis Bezug genommen wird).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die Produkte der vorliegenden Erfindung werden in der Form von Zusammensetzungen verabreicht, die für die Natur und die Schwere des zu behandelnden Leidens geeignet sind. Die tägliche Dosis beim Menschen beträgt üblicherweise zwischen 1 mg und 1 g des Produkts, die in einer oder mehr Einzeldosen eingenommen werden können. Die Zusammensetzungen werden in Formen hergestellt, die mit dem beabsichtigten Verabreichungsweg kompatibel sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Mundspülungen, Aerosole, Pulver zur Inhalation, Suppositorien, Einläufe, Schäume (beispielsweise Rektalschäume), Gele oder Suspensionen. Diese Zusammensetzungen werden durch Verfahren hergestellt, mit denen der Fachmann vertraut ist, und umfassen 0,5 bis 60 Gew.-% Wirkstoff (Verbindung der vorliegenden Erfindung) und 40 bis 99,5 Gew.-% eines pharmazeutischen Vehikels oder Trägers, der für den Wirkstoff und die physikalische Form der beabsichtigten Zusammensetzung geeignet und mit diesen kompatibel ist.
  • Zubereitungen mit fester Form beinhalten Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Stärkekapseln und Suppositorien. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehr Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tabletten-Sprengmittel fungieren können; er kann ebenso ein einschließendes Material sein. Bei Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einem Gemisch mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt. Bei Tablet ten ist die aktive Komponente mit dem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen und auf die gewünschte Form und Größe komprimiert, vermischt. Die Pulver, Tabletten, Stärkekapseln oder eingekapselte Formen für Kapseln enthalten vorzugsweise 5% bis etwa 70% der aktiven Komponente. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragakant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen.
  • Tabletten, Pulver, Stärkekapseln und Kapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Der Wirkstoff kann als ein Spray (entweder in einem Druckbehälter, der mit einem geeigneten Ventil versehen ist, oder in einem drucklosen Behälter, der mit einem Dosierventil versehen ist) ausgeliefert werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form beinhalten Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
  • Steriles Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der aktiven Verbindungen können als ein Beispiel von flüssigen Zubereitungen genannt werden, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind. Flüssige Zubereitungen können auch in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert sein.
  • Wässrige Lösungen zur oralen Verabreichung können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser aufgelöst wird und geeignete Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel je nach Wunsch zugesetzt werden. Wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung können hergestellt werden, indem die fein verteilte aktive Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie natürliche oder synthetische Gummis, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere Suspendiermittel, die dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, dispergiert wird.
  • Zur Herstellung von Suppositorienzubereitungen wird zunächst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, geschmolzen, und der Wirkstoff wird beispielsweise durch Rühren darin dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen, und man lässt es abkühlen und erstarren. Einläufe werden nach bekannten Vorgehensweisen zur Herstellung von Lösungen erhalten, die zur rektalen Verabreichung angepasst sind. Schäume werden nach bekannten Methoden hergestellt (bemerkenswerterweise können diese Schäume zu denen ähnlich sein, die dazu verwendet werden, einen Wirkstoff, wie 5-ASA, zur Behandlung von Rektocolitis zu verabreichen).
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosierungsform vor. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, z.B. verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine Kapsel, eine Stärkekapsel, ein Briefchen oder eine Tablette selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl einer beliebigen dieser verpackten Formen sein.
  • Verwendung in der Behandlung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind PDE-Inhibitoren, und insbesondere PDE7-Inhibitoren. Diese Verbindungen weisen niedrige IC50-Werte auf, typischerweise höchstens 5 μM, vorzugsweise unter 1 μM, und sogar unter 100 nM.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist gezeigt worden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung selektive PDE7-Inhibitoren sind. Der Begriff "selektive PDE7-Inhibitoren" bezieht sich auf eine Verbindung, die einen IC50-Wert für PDE7 besitzt, der mindestens 5 Mal niedriger als der IC50-Wert für ein anderes PDE als PDE7 ist, und ist vorzugsweise mindestens 10-mal, 15-mal, 20-mal, 30-mal, 40-mal, 50-mal oder 100-mal niedriger als der IC50-Wert für ein anderes PDE als PDE7.
  • Ein anderes PDE als PDE7 bezieht sich vorzugsweise auf ein PDE, das aus PDE1, PDE3, PDE4 oder PDE5 ausgewählt ist.
  • Insbesondere ist gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, und spezieller die Familie der als Beispiele in der vorliegenden Beschreibung angegebenen Verbindung einen IC50-Wert für das Enzym PDE7 aufweisen, der häufig 100 Mal niedriger als ihr IC50-Wert für ein anderes PDE als PDE7, insbesondere PDE1, PDE3, PDE4 oder PDE5, ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen verwendet werden, weil sie Entzündungsprozesse und immunologische Prozesse aufgrund der Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel modulieren können.
  • Die Erkrankungen, die behandelt werden können, sind T-Zell-vermittelte Krankheiten, AE-Zellen-vermittelte Krankheiten und Immunstörungen, wie z.B. Autolmmunkrankheiten, Osteoarthritis, rheumatolde Arthritis, Multiple Sklerose, Osteoporose, Asthma, COPD, Krebs, AIDS, Entzündung, Allergie und verschiedenartige inflammatorische Störungen, wie z.B. entzündliche Darmerkrankung (IBD).
  • Verfahren zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können erhalten werden, indem einige synthetische Prozesse durchgeführt werden. Einige dieser synthetischen Prozesse (Protokolle A-H) sind nachstehend beschrieben.
  • Das Lösungsmittel, die Reaktionszeit, die Temperatur, der Katalysator, wenn vorhanden, kann in allen nachstehend beschriebenen Stufen für alle Routen variiert werden, wie der Fachmann erkennen wird. Protokoll A: Schema 1
    Figure 00300001
  • In Schema 1 sind X1, X2, X3, X4 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert.
  • Die Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können auf Wegen hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Wenn der Ausgangs-Harnstoff in Stufe 3 nicht im Handel erhältlich ist, kann er hergestellt werden, indem das entsprechende Isocyanat mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, behandelt wird (Stufe 1) oder das entsprechende Anilin mit einem Isocyanat in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder Acetonitril, behandelt wird (Stufe 2).
  • In stufe 3 wird der Harnstoff in das gewünschte Chinazolinon umgewandelt, indem es mit einem cyclischen Keton in Polyphosphorsäure bei 80-130°C umgesetzt wird. Protokoll B: Schema 2
    Figure 00310001
  • In Schema 2 sind X1, X2, X3, X4 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, LG steht für eine Abgangsgruppe und R steht für Niederalkyl.
  • Die Ausgangsverbindungen sind entweder im Handel erhältlich oder können auf Wegen hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • In Stufe 1 wird Verbindung (2a) mit einem Dialkylcarbamoylchlorid umgesetzt, um das gewünschte N,N-Dialkylcarbamat oder -Thiocarbamat auf Wegen zu bilden, die dem Fachmann bekannt sind. Dazu sei auf Polrier, M.; Simard, M.; Wuest, J.D.; Organometallics, 1996, 15(4), 1296-1300, verwiesen.
  • Andere Schutzgruppen können als Gruppen zur Sauerstoff-basierten gerichteten Metallierung verwendet werden, wie z.B. OMe, OMOM, OP(OR2), OPO(NMe)2. Dazu sei auf Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933, verwiesen.
  • Das Anilin-Derivat wird als ein t-Butylcarbamat oder als ein Pivaolylamid auf Wegen geschützt, die dem Fachmann bekannt sind. Dazu sei auf Tet. Lett., 1994, 35(48), 9003-9006, verwiesen.
  • In Stufe 2 wird Verbindung (2b) in ein Dilithiumsalz davon durch Umsetzen mit einem Überschuss eines Mittels zur Bildung einer Lithiumverbindung, wie z.B. t-Butyllithium, in einem gemischten Lösungsmittel aus einem wasserfreien Ether (z.B. Diethylether und Tetrahydrofuran) und einem Alkan (z.B. Pentan) umgewandelt und mit einem geeigneten Keton umgesetzt. Die Umsetzung wird bei niedriger Temperatur (zwischen -78°C und 0°C) durchgeführt, um den erwarteten tertiären Alkohol zu ergeben. Das Organolithium-Intermediat kann auch durch Halogen-Metall-Austausch gebildet werden. Das Organolithium kann auch in ein anders organome tallisches Reagens, wie z.B. ein Cerat (mit wasserfreiem Certrichlorid beispielsweise) vor der Behandlung mit dem Keton transmetalliert werden.
  • In Stufe 3 wird die Schutzgruppe auf Wegen, die dem Fachmann bekannt sind, entweder unter saurer Bedingung oder unter basischer Bedingung, entfernt, um die Verbindung (2d) zu ergeben.
  • In Stufe 4 wird Verbindung (2d) mit einem geeigneten Isocyanat umgesetzt, um Verbindung (2e) zu erhalten.
  • In Stufe 5 löst das Behandeln von Verbindung (2e) mit einer Säure (Mineralsäure oder Lewis-Säure) die Cyclisierung aus, was die Verbindung (2f) ergibt. Protokoll C: Schema 3
    Figure 00320001
  • In Schema 3 sind X1, X2, X3, X4 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, R9 steht für Alkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, R steht für Niederalkyl und Y kann O, S oder NH sein.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist nachstehend gezeigt und erfolgt durch die Umsetzung des Organolithium-Intermediats mit einem Imin.
  • In Stufe 1 wird Verbindung (3a) in ein Dilithiumsalz davon durch Umsetzen mit einem Überschuss eines Mittels zur Bildung einer Lithiumverbindung, wie z.B. t-Butyllithium, in einem gemischten Lösungsmittel aus wasserfreiem Ether (z.B. Diethylether und Tetrahydrofuran) und Alkan (z.B. Pentan) umgewandelt. Die resultierende Organolithiumverbindung wird mit einem geeigneten Imin bei niedriger Temperatur umgesetzt, um das erwartete tertiäre Amin (3b) zu ergeben. Die Organolithiumverbindung kann auch in ein anderes organometallisches Reagens, z.B. ein Cerat (mit wasserfreiem Certrichlorid beispielsweise) vor der Behandlung mit dem Keton umgewandelt werden.
  • In Stufe 2 wird die Schutzgruppe auf Wegen, die dem Fachmann bekannt sind, unter saurer Bedingung oder unter basischer Bedingung entfernt, um Verbindung (3c) zu ergeben.
  • In Stufe 3 wird Verbindung (3c) mit einer Verbindung umgesetzt, die aus einem Carbonsäurehalogenid, wie Phosgen, einem Carbonsäurediester, 1,1'-Carbonyldiimidazol usw., ausgewählt ist, um Verbindung (3d) zu erhalten. Protokoll D: Schema 4
    Figure 00330001
  • In Schema 4 sind X1, X3, X4 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert.
  • Die tricyclische Ausgangsverbindung wird mit einem Elektrophil E+, wie einem Halonium oder einem Acylium, in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Aktivierungsmittels in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt. Verschiedene Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen für diese aromatische elektrophile Substitution können in Abhängigkeit vom Elektrophil verwendet werden und werden vom Fachmann leicht ermittelt werden. Beispielsweise kann das Ausgangsmaterial mit einer Quelle für Halonium, wie z.B. N-Iod- oder N-Bromsuccinimid, in Dimethylformamid bei 60-70°C behandelt werden, um das entsprechende Halogenid zu ergeben. In einem anderen Beispiel kann das Ausgangsmaterial mit einem Acylhalogenid und Aluminiumtrichlorid, als Lewis-Säure, in einem Lösungsmittel, wie Dichlorethan, bei 80°C umgesetzt werden. Protokoll E: Schema 5
    Figure 00330002
  • In Schema 5 sind X1, X3 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, und X2 ist nicht CH.
  • Die tricyclische Ausgangsverbindung wird mit einem Elektrophil (E+) in der Gegenwart oder nicht in Gegenwart eines Aktivierungsmittels in einem organischen Lösungsmittel umge setzt. Diese aromatische elektrophile Substitution ist zu Protokoll D mit der Ausnahme ähnlich, dass in diesem Fall, weil X2 nicht CH ist, die Substitution in Position 8 gerichtet ist. In ähnlicher Weise wie bei Protokoll D können verschiedene Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen für diese aromatische elektrophile Substitution in Abhängigkeit vom Elektrophil verwendet werden, und sie werden vom Fachmann leicht ermittelt werden. oder Protokoll F: Schema 6
    Figure 00340001
  • In Schema 6 sind X1, X2, X3, X4, Z und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, R steht für Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl und R' steht für H oder Alkyl.
  • Das Ausgangsaryl- oder -heteroaryliodid oder -bromid wird einer Palladium-katalysierten Kreuzkupplungsreaktion mit einer organometallischen Spezies, wie z.B. einem Boronsäureester, einer Boronsäure, einer Organozinkverbindung (Hal = Halogen) oder einem Trialkylstannan in der Gegenwart einer Base, wenn diese erforderlich ist, unterzogen. Die organometallische Spezies kann durch ein terminales Alken oder Alkin in der Kupplungsreakion ersetzt werden. Wenn ein Alkin verwendet wird, kann eine Quelle für Kupfer(I), wie z.B. Kupferiodid, verwendet werden. Verschiedene Palladium-Katalysatoren, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen können für diese Kupplungsreaktionen verwendet werden und werden durch den Fachmann leicht ermittelt werden. Beispielsweise kann das Ausgangsaryl- oder -heteroaryliodid oder -bromid mit einer Boronsäure in Dimethylformamid bei 80°C in der Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium als Katalysator und einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat als eine Base umgesetzt werden. Protokoll G: Schema 7
    Figure 00350001
  • In Schema 7 sind X1, X2, X3, X4, Z, R2, R3, R4 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, und R ist Aryl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroaryl ausgewählt.
  • In Stufe 1 wird das Ausgangsaryl- oder -heteroaryliodid oder -bromid mit Bis(pinakolato)dibor unter Palladiumkatalyse umgesetzt, um den entsprechenden Boronsäureester zu ergeben. Verschiedene Palladium-Katalysatoren, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen können verwendet werden und werden durch den Fachmann leicht ermittelt. Beispielsweise kann das Ausgangsheteroaryliodid oder -bromid mit Bis(pinakolato)dibor in Dimethylformamid bei 80°C in der Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium als Katalysator umgesetzt werden. Der resultierende Boronsäureester wird dann an ein Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroaryliodid, -bromid oder -triflat durch eine Palladiumspezies katalysiert gekuppelt (Stufe 2). Wiederum können verschiedene Palladium-Katalysatoren, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen für diese Kupplungsreaktionen verwendet werden, und diese werden durch den Fachmann leicht ermittelt. Beispielweise wird der Boronsäureester mit einem Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Heteroaryliodid in Dimethylformamid bei 80°C in der Gegenwart von Natriumacetat als Base und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium als Katalysator umgesetzt, um das gekuppelte Produkt zu ergeben.
  • In Stufe 3 wird der Boronsäureester zur entsprechenden Boronsäure hydrolysiert. Dies kann durchgeführt werden, indem er mit Säure, z.B. einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, behandelt wird. Die resultierende Boronsäure wird an Luft mit einem Phenol oder einem Heteroarylalkohol (Stufe 4) oder mit einem primären oder sekundären Amin, Heteroarylamin, Anilin, Amid, Sulfonamid, Harnstoff, Carbamat oder Imid (Stufe 5) in der Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und einer Quelle für Kupfer(II), wie z.B. Kupfer(II)-acetat, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gekuppelt. Molekularsiebe, 4 Å oder 3 Å, können dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Protokoll H: Schema 8
    Figure 00360001
  • In Schema 8 sind X2, X3, X4 und A wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, R steht für Alkyl oder C(=O)-Alkyl und LG steht für eine Abgangsgruppe.
  • In Stufe 1 wird das Ausgangsmethoxy-Derivat mit Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, demethyliert. Das resultierende Phenol-Intermediat wird in Stufe 2 mit einem Elektrophil, wie einem Alkylhalogenid, einem Acylhalogenid oder dergleichen in der Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, behandelt.
  • Synthesebeispiele
  • Die Beispiele 1 bis 71 veranschaulichen die Synthese spezieller aktiver Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
  • In den folgenden experimentellen Protokollen wurden die Protonen-NMR-Daten mit einer 400 MHz-NMR-Apparatur ermittelt, sofern nichts anderes speziell angegeben ist.
  • Referenzbeispiel 1
  • 6'-Methoxyspiro[cyclohexin-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-O-CH3, X3=CH, X4=CH, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 4-Methoxyphenylharnstoff (30 g, 0,18 mol) und Cyclohexanon (18,6 ml, 0,18 mol) in Polyphosphorsäure (200 ml) hergestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, in heißem Ethanol aufgenommen und mit NH4OH-Lösung neutralisiert. Wasser wurde zugesetzt, um eine 50% Ethanol/Wasser-Lösung zu erhalten, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial wurde durch Kristallisation in Ethanol gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißes Pulver erhalten (8,2 g, 18% Ausbeute). Smp. = 233-235°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.94 (br s, 1H, NH), 6.80 (br s, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.76-1.47 (m, 9H), 1.23 (m, 1H).
  • Referenzbeispiel 2
  • 6'-Phenylspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-Phenyl, X3=CH, X4=CH, A=Cycloheptyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 4-Phenylphenylharnstoff (42,4 g, 0,2 mol) und Cycloheptanon (23,5 ml, 0,2 mol) in Polyphosphorsäure (400 g) hergestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, in heißem Ethanol aufgenommen und mit NH4OH-Lösung neutralisiert. Wasser wurde zugesetzt, um eine 50%ige Ethanol/Wasser-Lösung zu erhalten, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial wurde durch Kristallisation in Ethanol gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißes Pulver erhalten (23,3 g, 38% Ausbeute). Smp. = 180-182°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.28 (br s, 1H, NH), 7.59 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.30 (m, 111), 7.0 (br s, 1H, NH), 6.88 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 6H).
  • Beispiel 1
  • 8'-Chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 2-Chlorphenylharnstoff (51,15 g, 0,3 mol) und Cyclohexanon (29,4 g, 0,3 mol) in Polyphosphorsäure (600 g) hergestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Ethylacetat umkristallisiert. Die Titelverbindung wurde als ein orangefarbener Feststoff (21% Ausbeute) erhalten. Smp. = 209-211°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.42 (br s, 1H, NH), 7.29 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.16 (br s, 1H, NH), 6.95 (t, J = 7.9Hz, 1H), 1.81-1.61 (m, 7H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 1H).
  • Beispiel 2
  • 8'-Methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CH3, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von o-Tolylharnstoff (551 mg, 3,66 mmol) und Cyclohexanon (430 μl, 4,15 mmol) 1,1 Äquiv.) in Polyphosphorsäure (5 g) hergestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2/MeOH (2/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) und nachfolgendes Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 290 mg (34% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 204°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.32 (br s, 1H, NH), 7.10 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 7H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (m, 1H).
  • Beispiel 3
  • 8'-Bromspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 2-Bromphenylharnstoff (1,075 g, 5 mmol) und Cyclohexanon (0,6 ml, 5,8 mmol, 1,2 Äquiv.) in Polyphosphorsäure (39 g) hergestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2/MeOH (2/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) und nachfolgendem Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 415 mg (28% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 213°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.86 (br s, 1H, NH), 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H, NH), 6.90 (t, J = 8.0Hz, 1H), 1.81-1.49 (m, 9H), 1.23 (m, 1H).
  • Beispiel 4
  • 8'-Fluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 2-Fluorphenylharnstoff (0,77 g, 5 mmol) und Cyclohexanon (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 Äquiv.) in Polyphosphorsäure (20 g) hergestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2/MeOH (2/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 95/5) und nachfolgendem Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 272 mg (23% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 221°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.12 (br s, 1H, NH), 7.11 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (br s, 1H, NH), 6.90 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 7H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
  • Referenzbeispiel 3
  • 6'-Methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-CH3, X3=CH, X4=CH, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 4-Methylphenylharnstoff (1,5 g, 10 mmol) und Cyclohexanon (1,1 ml, 11 mmol, 1,1 Äquiv.) in Polyphosphorsäure (38 g) hergestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2/MeOH (2/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) und nachfolgendem Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 405 mg (18% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 229°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.01 (br s, 1H, NH), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76-1.61 (m, 7H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (m, 1H).
  • Beispiel 5
  • 5',8'-Dichiorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=C-Cl, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 2,5-Dichlorphenylharnstoff (0,615 g, 3 mmol) und Cyclohexanon (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 Äquiv.) in Polyphosphorsäure (15 g) hergestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2/MeOH (2/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 92/8) und nachfolgendem Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 56 mg (7% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 243°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.35 (br s, 1H, NH), 7.35 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H, NH), 7.01 (d, J = 9.0Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 13.5, 13.5, 4.5Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 5H), 1.24 (m, 1H).
  • Referenzbeispiel 4
  • 6'-Phenylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-Phenyl, X3=CH, X4=CH, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 4-Phenylphenylharnstoff (0,67 g, 3,15 mmol) und Cyclohexanon (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 Äquiv.) in Polyphosphorsäure (16 g) hergestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2/MeOH (2/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) und nachfolgendem Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 410 mg (13% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 213°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.25 (br s, 1H, NH), 7.62 (d, J = 7.4Hz, 2H), 7.52 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.3Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H, NH), 1.84-1.79 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 6
  • 8'-Bromspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Br, A=Cycloheptyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 2-Bromphenylharnstoff (0,6 g, 2,8 mmol) und Cycloheptanon (0,5 ml, 4,2 mmol, 1,5 Äquiv.) in Polyphosphorsäure (22 g) hergestellt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2/MeOH (2/1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) gereinigt, und das resultierende Pulver wurde mit Diisopropylether gewaschen. Die Titelverbindung wurde als ein weißes Pulver (0,12 g, 14% Ausbeute) erhalten. Smp. = 215-217°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.87 (br s, 1H, NH), 7.44 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H, NH), 7.28 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.8Hz, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.56 (m, 6H).
  • Beispiel 7
  • 6',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-Cl, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Eine Lösung von Beispiel 1 (100,2 mg, 0,4 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wurde über Nacht bei 60°C mit N-Chlorsuccinimid (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dann durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 100/0 bis 90/10) und Reverse Phase-HPLC (C18-Säule, Gradient von Acetonitril in Wasser: 50/50 bis 95:5) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (48% Ausbeute) zu ergeben. Smp. = 245°C.
    1H NMR [(CDCl3] δ 7.26 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H, NH), 7.10 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H, NH), 1.97 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 7H), 1.29 (m, 1H).
  • Beispiel 8
  • 8'-Chlor-6'-iodspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Lösung von Beispiel 1 (5 g, 20 mmol) in Trifluoressigsäure (25 ml) wurden nacheinander N-Iodsuccinimid (6 g, 22 mmol, 1,1 Äquiv.) und Schwefelsäure (4 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht auf 55°C erwärmt, unter reduziertem Druck einge engt, in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 97/3) gereinigt, um 4,5 g (73% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelblichen Feststoff zu ergeben. Smp. = 261°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H, NH), 1.76-1.59 (m, 7H), 1.49 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
  • Beispiel 9
  • 8'-Chlor-6'-phenylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-Phenyl, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Eine Lösung von Referenzbeispiel 4 (232 mg, 0,79 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) wurde mit N-Chlorsuccinimid (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 Äquiv.) über Nacht bei 60°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dann durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (41% Ausbeute) zu ergeben. Smp. = 226°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.50 (br s, 1H, NH), 7.68 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.1Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H, NH), 1.88-1.22 (m, 10H).
  • Beispiel 10
  • 8'-Chlor-6'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-O-CH3, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Eine Lösung von Referenzbeispiel 1 (500 mg, 2,03 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei 60°C über Nacht mit N-Chlorsuccinimid (300 mg, 2,24 mmol, 1,1 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) und durch nachfolgendes Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um 76 mg (13% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 226°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.20 (br s, 1H, NH), 6.96 (br s, 1H, NH), 6.92 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 7H), 1.62 (m, 2H), 1.26 (m, 1H).
  • Beispiel 11
  • 8'-Chlor-6'-phenylspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-Phenyl, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cycloheptyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Eine Lösung von Referenzbeispiel 2 (150 mg, 0,49 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wurde bei 60°C über Nacht mit N-Chlorsuccinimid (75 mg, 0,56 mmol, 1,1 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und dann durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) gereinigt, um 158 mg (95% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelblichen Feststoff zu ergeben. Smp. = 201°C.
    1H NMR [(CDCl3] δ 7.51-7.41 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 5.90 (br s, 1H, NH), 2.75-2.01 (m, 4H), 1.77-1.43 (m, 8H).
  • Beispiel 12
  • 8'-Chlor-6'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-CH3, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Eine Lösung von Referenzbeispiel 3 (350 mg, 1,51 mmol) in Dimethylformamid (7 ml) wurde bei 60°C über Nacht mit N-Chlorsuccinimid (305 mg, 2,3 mmol, 1,5 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 90/10) gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde mit Methanol verrieben, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (28% Ausbeute) zu ergeben. Smp. 266°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.23 (br s, 1H, NH), 7.11 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H, NH), 2.23 (s, 3H), 1.77-1.61 (m, 7H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
  • Beispiel 13
  • 8'-Chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(3-Pyridyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 8 (0,5 g, 1,4 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurden hintereinander 3-Pyridylboronsäure (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 Äquiv.) und eine 2M wässrige Lösung von Kaliumcarbonat (1,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde entgast, indem 30 Minuten lang Stickstoff durchperlen gelassen wurde, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,4 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem über Nacht auf 90°C erwärmt worden war, wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser verrieben und filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Ethylacetat verrieben, filtriert und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 bis 50/50) gereinigt, um 140 mg (30% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 246°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.93 (br s, 1H, NH), 8.55 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 5.0Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H, NH), 1.91-1.77 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 14
  • 8'-Chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(4-Pyridyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 8 (0,5 g, 1,4 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurden hintereinander 4-Pyridylboronsäure (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 Äquiv.) und eine 2M wässrige Lösung von Kaliumcarbonat (1,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde entgast, indem 30 Minuten lang Stickstoff durchperlen gelassen wurde, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,4 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem über Nacht auf 90°C erwärmt worden war, wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und dann durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 bis CH2Cl2/MeOH: 97:3) gereinigt, um 40 mg (10% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 320-321°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.64 (br s, 1H, NH), 8.59 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 4H), 7.22 (br s, 1H, NH), 1.99-1.77 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 1H).
  • Beispiel 15
  • 6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(4-Carboxyphenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 8 (1 g, 2,8 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurden hintereinander 4-Carboxyphenylboronsäure (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 Äquiv.) und eine 2M wässrige Lösung von Kaliumcarbonat (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde entgast, indem 30 Minuten lang Stickstoff durchperlen gelassen wurde, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 Äquiv.) zugesetzt. Nach 4-stündigem Erwärmen auf 90°C wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt und filtriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 97/3 bis 95/5) gereinigt, um 250 mg (40% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 309°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 12.95 (br s, 1H, OH), 8.58 (br s, 1H, NH), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H, NH), 1.93-1.78 (m, 8H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 16
  • 6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(3-Carboxyphenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 8 (1 g, 2,8 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurden hintereinander 3-Carboxyphenylboronsäure (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 Äquiv.) und eine 2M wässrige Lösung von Kaliumcarbonat (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde entgast, indem 30 Minuten lang Stickstoff durchperlen gelassen wurde, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem das Gemisch über nacht zum Refluxieren erwärmt worden war, wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 1 angesäuert und filtriert, um 330 mg (58% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 300°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 13.10 (br s, 1H, OH), 8.54 (br s, 1H, NH), 8.14 (s, 1H), 7.92 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.17 (br s, 1H, NH), 1.89-1.78 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 17
  • 8'-Chlor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-Indol-5-yl, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 8 (0,5 g, 1,4 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurden hintereinander 5-Indolylboronsäure (0,26 g, 1,6 mmol, 1,2 Äquiv.) und eine 2M wässrige Lösung von Kaliumcarbonat (1,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde entgast, indem 30 Minuten lang Stickstoff durchperlen gelassen wurde, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht auf 80°C erwärmt worden war, wurde es unter reduziertem Druck eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde dann durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/EtOAc: 80/20) gereinigt, um 210 mg (44% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 257°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 11.12 (br s, 1H, NH), 840 (br s, 1H, NH), 7.83 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.47 (br s, 1H, NH), 1.89-1.78 (m, 6H), 1.64 (m, 1H). 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 18
  • 8'-Chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(2-Pyridyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 8 (0,5 g, 1,3 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde eine 0,5M Lösung von 2-Pyridylzinkbromid in Tetrahydrofuran (60 μl, 30 mmol, 23 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde entgast, indem 30 Minuten lang Stickstoff durchperlen gelassen wurde, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 Äquiv.) zugesetzt. Nach 4-stündigem Refluxieren wurden weiteres Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (100 mg) und weiteres Toluol (5ml) zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht auf 90°C erwärmt worden war, wurde es mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/EtOAc: 90/10) gereinigt, um 50 mg (2% Ausbeute) der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. Smp. = 251°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.64 (br s, 1H, NH), 7.45 (dd, J = 5.0, 1.0Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 3H), 7.85 (td, J = 7.5, 2.0Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H, NH), 1.89-1.83 (m, 6H), 1.66 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 19
  • 8'-Chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(3-Dimethylaminoprop-1-inyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 8 (0,5 g, 1,4 mmol) in Pyrrolidin (10 ml) wurden nacheinander 1-Dimethylamino-2-propin (0,170 ml, 1,6 mmol, 1,2 Äquiv.), Toluol (10 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 Äquiv.) gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht auf 45°C erwärmt worden war, wurde es filtriert, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit einer 1M wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 9 alkalisch gemacht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 60 mg (13% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelblichen Feststoff zu ergeben. Smp. = 208°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.37 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H, NH), 3.43 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.81-1.72 (m, 6H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.27 (m, 1H).
  • Beispiel 20
  • 8'-Chlor-6'-(3-methylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(3-Methylaminoprop-1-inyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Lösung von Beispiel 8 (0,2 g, 0,5 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurden nacheinander N-Methylpropargylamin (0,1 ml, 1 mmol, 2 Äquiv.) und Triethylamin (1 ml, 7 mmol, 14 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde entgast, indem 30 Minuten lang Stickstoff durchperlen gelassen wurde, und dann wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (20 mg, 0,025 mmol, 0,05 Äquiv.) und Kupfer(I)-iodid (20 mg, 0,1 mmol, 0,02 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht auf 80°C erwärmt worden war, wurde es mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 98/2 bis CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/3/1) gereinigt, um 40 mg (25% Ausbeute) der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. Smp. = 188°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.62 (br s, 1H, NH), 7.33 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H, NH), 3.50 (br s, 2H), 2.35 (br s, 3H), 1.76-1.73 (m, 6H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.26 (m, 1H).
  • Beispiel 21
  • 8'-Chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-(4-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (100 mg, 0,27 mmol) in Toluol (3 ml) wurde Thionylchlorid (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt, dann zweimal unter reduziertem Druck eingeengt und in Toluol aufgenommen. Der resultierende Feststoff in Toluol (2 ml) wurde mit Triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 Äquiv.) und 1-Methylpiperazin (0,04 ml, 0,32 mmol, 1,2 Äquiv.) versetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 97/3) gereinigt, um 20 mg (16% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 277°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.55 (br s, 1H, NH), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.18 (br s, 1H, NH), 3.60 (br m, 4H), 3.08 (br m, 4H), 2.67 (br s, 3H), 1.91-1.72 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 1H).
  • Beispiel 22
  • 8'-Chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[4-(3-N-Dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (122 mg, 0,33 mmol) in Toluol (3 ml) wurde Thionylchlorid (0,4 ml, 0,5 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (2 ml) wurden Triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 1,6 Äquiv.) und 3-Dimethylaminopropylamin (0,037 ml, 0,26 mmol, 0,8 Äquiv.) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser und einer 1N wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 9 alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingeengt, um 40 mg (34% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 232°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.59-8.55 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H, NH), 3.29 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.92-1.77 (m, 6H), 1.67 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 23
  • 8'-Chlor-6'-[4-(2-N-Dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[4-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (150 mg, 0,4 mmol) in Toluol (3 ml) wurde Thionylchlorid (0,03 ml, 0,41 mmol, 1,0 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (3 ml) wurden Triethylamin (0,14 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) und 2-Dimethylaminoethylamin (0,04 ml, 0,32 mmol, 0,8 Äquiv.) gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es eingeengt, mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser und einer 1N wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde auf pH 9 alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingeengt, um 100 mg (56% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 234°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.54 (br s, 1H, NH), 8.44 (t, J = 5.5Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H; NH), 3.37 (q, J = 6.5Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.90-1.74 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 24
  • 8'-Chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[3-(3-N-Dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 16 (100 mg, 0,27 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (10 ml) wurden Triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 Äquiv.) und 3-Dimethylaminopropylamin (0,03 ml, 0,21 mmol, 0,8 Äquiv.) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Gemisch eingeengt, mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser und einer 1N wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, auf pH 9 alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingeengt, um 30 mg (30% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 208°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.60 (m, 1H), 8.54 (br s, 1H, NH), 8.03 (br s, 1H, NH), 7.83 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H, NH), 3.29 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.85-1.78 (m, 6H), 1.67 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 25
  • 8'-Chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[3-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 16 (100 mg, 0,27 mmol) in Toluol (5 ml) wurde Thionylchlorid (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt, dann zweimal unter reduziertem Druck eingeengt und in Toluol aufgenommen. Der resultierende Feststoff in Toluol (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 Äquiv.) und 1-Methylpiperazin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 Äquiv.) versetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit einer 1N wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, auf pH 9 alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingeengt, um 60 mg (61% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 207°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.52 (br s, 1H, NH), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H, NH), 3.64 (br m, 4H), 2.32 (br m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 26
  • 8'-Chlor-6'-[3-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[3-(2-N-Dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 16 (100 mg, 0,27 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h lang zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (10 ml) wurden mit Triethylamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 Äquiv.) und 2-Dimethylaminoethylamin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 Äquiv.) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Gemisch eingeengt, mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser und einer 1N wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, auf pH 9 alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingeengt, um 40 mg (40% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 225°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.55 (br s, 1H, NH), 8.51 (t, J = 5.5Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H, NH), 7.84 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H, NH), 3.39 (q, J = 6.5Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.89-1.78 (m, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 1H).
  • Beispiel 27
  • 8'-Chlor-2'-cyanoiminospiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z1=NH-CN, Y=N.
    2',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin] (2 mmol) und Cyanamid (3 g) wurden über Nacht auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (Cyclohexan/EtOAc: 90/10) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (260 mg, 23%) zu ergeben. Smp. = 193-195°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.45 (br s, 1H, NH), 8.05 (br s, 1H, NH), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8Hz, 1H), 1.81-1.57 (m, 9H), 1.28 (m, 1H).
  • Beispiel 28
  • 8'-Chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[4-(4-Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (185 mg, 0,5 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,19 ml, 1,9 mmol, 5 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h lang zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (4 ml) wurden Triethylamin (0,15 ml, 1 mmol, 2 Äquiv.) und 2-(1-Piperazinyl)pyrimidin (100 mg, 0,6 mmol, 1,2 Äquiv.) gegeben. Nach 1-stündigem Erwärmen auf 80°C wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Feststoff wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 97/3) gereinigt, um 210 mg (81% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 271 °C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.30 (br s, 1H, NH), 8.15 (d, J = 4.5Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.94 (br s, 1H, NH), 6.43 (t, J = 4.5Hz, 1H), 3.57-3.27 (m, 8H), 1.69-1.54 (m, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.07 (m, 1H).
  • Beispiel 29
  • 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[4-(4-(2-Morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (150 mg, 0,4 mmol) in Toluol (2 ml) wurde Thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h lang zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (2 ml) wurden Triethylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) und 1-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]piperazin (64 mg, 0,3 mmol, 0,8 Äquiv.) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit einer 1M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Feststoff wurde mit Ethylacetat/Methanol verrieben, um 106 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 264°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s, 1H, NH), 7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.17 (br s, 1H, NH), 3.53 (m, 8H), 2.50-2.36 (m, 12H), 1.84-1.78 (m, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.29 (m, 1H).
  • Beispiel 30
  • 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[4-(4-(2-Morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (150 mg, 0,4 mmol) in Toluol (2 ml) wurde Thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h lang zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (2 ml) wurden Triethylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) und 4-[2-(Piperazin-1-yl)acetyl]morpholin (130 mg, 0,6 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit einer gesättigten wässrigen von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Feststoff wurde mit Ethylacetat/Methanol verrieben, um 0,1 g (45% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 239°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s, 1H, NH), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.17 (br s, 1H, NH), 3.58-3.22 (m, 14H), 2.50 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 31
  • 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=CH, X2=C-[4-(4-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl], X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (150 mg, 0,4 mmol) in Toluol (2 ml) wurde Thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h lang zum Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem resultierenden Feststoff in Toluol (2 ml) wurden Triethylamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) und 1-Hydroxyethylethoxypiperazin (77 mg, 0,4 mmol, 1,1 Äquiv.) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen und mit einer 1 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,06 g (29% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 100°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s, 1H, NH), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.17 (br s, 1H, NH), 4.58 (br s, 1H), 3.59-3.39 (m, 10H), 2.45 (m, 6H), 1.88-1.77 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 32
  • 8'-Chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von (2-Chlor-5-methoxyphenyl)harnstoff (Intermediat 1)
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-methoxyanilin (5 g, 25,76 mmol) und Kaliumcyanat (5,22 g, 64,41 mmol) in einem Gemisch aus Essigsäure (125 ml) und Wasser (12,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus CH2Cl2 und einer wässrigen gesättigten Lösung von NaHCO3 aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (Cyclohexan/EtOAc(MeOH: 80/20/2) gereinigt, um 2,06 g (40%) Intermediat 1 zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.97 (br s, 1H, NH), 7.85 (d, J = 3.0Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 3.0Hz, 1H), 6.4 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H).
  • Herstellung von Beispiel 32
  • Beispiel 32 wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von Intermediat 1 (1 g, 4,98 mmol), Polyphosphorsäure (15 g) und Cyclohexanon (0,88 ml, 7,47 mmol) hergestellt. Nach Abschluss wurde Eis zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,6 g, 78% Ausbeute) (Reinheit 99,54%) zu ergeben. Smp. = 228,5-230,5°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (br s, 1H, NH), 7.27 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H, NH), 6.65 (d, J = 8.9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 3H), 1.46.(m, 2H), 1.23-1.13 (m, 1H).
  • Beispiel 33
  • 5',8'-Difluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-F, X2=CH, X3=CH, X4=C-F, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von 2,5-Difluorphenylharnstoff (Intermediat 2)
  • Zu einer Lösung von 2,5-Difluorphenylisocyanat (1 g, 6,45 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 0°C eine 28%ige Ammoniaklösung (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt, wobei man auf Raumtemperatur erwärmen ließ, dann wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, in Wasser aufgenommen und filtriert. Der Feststoff wurde zweimal mit Wasser und mit Ether gewaschen und dann bei 65°C unter reduziertem Druck getrocknet, um 740 mg (67%) Intermediat 2 zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s, 1H, NH), 8.02 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.29 (br s, 2H, NH2).
  • Herstellung von Beispiel 33
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von Intermediat 2 (740 mg, 4,3 mmol), Polyphosphorsäure (20 g) und Cyclohexanon (0,70 ml, 6,75 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 100/0 bis 95/5) und nachfolgendem Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (28 mg, 3% Ausbeute) (Reinheit 99%) zu ergeben. Smp. = 194-195°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.26 (br s, 1H, NH), 7.13 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H, NH), 6.71 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.18 (m, 1H).
  • Beispiel 34
  • 8'-Chlor-5'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von (2-Chlor-5-methylphenyl)harnstoff (Intermediat 3)
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-methylanilin (10 g, 70,6 mmol) und Kaliumcyanat (14,3 g, 176 mmol) in einem Gemisch aus Essigsäure (340 ml) und Wasser (34 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus CH2Cl2 und einer wässrigen gesättigten Lösung von NaHCO3 aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 12,6 g (97%) Intermediat 3 zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.05 (s, 1H, NH), 7.96 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.37 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H).
  • Herstellung von Beispiel 34
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von Intermediat 3 (12,6 mg, 68,2 mmol), Polyphosphorsäure (150 g) und Cyclohexanon (8,5 ml, 81,9 mmol) hergestellt. Nach Abschluss wurde das Gemisch auf Eis und Wasser gegossen und 45 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser und mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3,1 g des Titelprodukts zu ergeben. Der Rückstand (100 mg) wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,06 g, 17% Ausbeute) (Reinheit gemäß HPLC: 99,9%) zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.02 (br s, 1H, NH); 7.20 (d, J = 8.04Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H, NH), 6.57 (d, J = 8.03Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.1.48-1.60 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 1H).
  • Beispiel 35
  • 8'-Chlor-6'-(morpholin-4-yl)methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=C-CH2-Morpholinyl, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll B hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 1 (1 g, 4 mmol) in Eisessig (15 ml) wurden hintereinander Trioxan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 Äquiv.) und eine 48%ige wässrige Lösung von Bromwasserstoffsäure (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 95°C erwärmt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 1,39 g 8'-Chlor-6'-brommethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das rohe Brommethyl-Derivat (150 mg, 0,43 mmol) wurde mit Morpholin (0,100 ml, 1,1 mmol, 2,6 Äquiv.) in DMF (3 ml) über Nacht behandelt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit 1N wässriger HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen, auf pH 9 alkalisch eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt.
  • Das Rohmaterial wurde durch Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, um die Titelverbindung (102 mg, 68%) (Reinheit 97%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 223°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.33 (br s, 1H, NH), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (br s, 1H, NH), 3.56 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.84-1.49 (m, 9H), 1.25 (m, 1H).
  • Beispiel 36
  • 8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 32 (0,83 g, 2,95 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde Bortribromid (1N in CH2Cl2, 21,8 ml, 21,8 mmol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Präzipitieren in Et2O gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,25 g, 32%) zu ergeben (Reinheit 97,6%). Smp. = 252-254°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.90 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H, NH), 6.43 (d, J = 8.7Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.24-1.07 (m, 1H).
  • Beispiel 37
  • 8'-Chlor-5'-hydroxy-6-iodspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=C-OH, X2=C-I, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (10 g, 37,5 mmol) in Trifluoressigsäure (150 ml) wurde bei 0 bis 5°C im Verlauf von 10 Minuten portionsweise N-Iodsuccinimid (9,47 g, 41,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt. Das Gemisch wurde auf ein Gemisch aus Wasser (700 ml) und Eis (300 ml) gegossen. Der resultierende braune Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (250 ml) und nachfolgend Heptan (4 × 40 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde auf dem Filterbett 2 Stunden lang trockengezogen und dann in einem Gemisch aus Dichlormethan (30 ml) und Methanol (5 ml) aufgeschlemmt. Der dunkle pinkfarbene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (12,2 g, 31,0 mmol, 83%) zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
  • Beispiel 38
  • 8'-Chlor-6'-iod-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH3, X2=C-I, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 37 (16,27 g, 41,4 mmol) in DMF (325 ml) wurde DBU (7,5 ml, 50,1 mmol) und nachfolgend Methyliodid (6,8 ml, 109 mmol) bei 20 bis 25°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser (1625 ml) gegossen, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (500 ml) und nachfolgend mit Heptan (2 × 150 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat, das 10% Methanol enthielt (100 ml), 10 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOAc (25 ml), TBME (10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um die Titelverbindung als einen rehbraunen Feststoff (14,4 g, 35,5 mmol, 86%) zu ergeben.
    1H NMR [CDCl3] δ 7.67 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.23 (td, J = 13.6, 4.5, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
  • Beispiel 39
  • 8'-Chlor-6'cyano-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH3, X2=C-CN, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 38 (3 g, 7,38 mmol) in NMP (60 ml) wurde bei 18 bis 20°C Kupfer(I)-cyanid (555 mg, 6,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage lang auf 150°C erwärmt, mit Eis/Wasser (300 ml) gequenscht, und das Rohprodukt wurde abfiltriert. Das Rohprodukt wurde in EtOAc (500 ml) gelöst und mit 33% wässriger NH3-Lösung (2 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde weiterhin mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40°C eingeengt, um das Rohprodukt (1,2 g, 3,92 mmol) zu ergeben. Das Rohprodukt (650 mg, 2,12 mmol) wurde durch präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (97 mg, 3,27 mmol, 4%) (Reinheit 96%) zu ergeben.
    1H NMR (360MHz, d6-DMSO) δ 1.29-1.43 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 5H), 2.25 (ddd, J = 4.5, 13.5 & 13.5Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 5.62-5.68 (br s, 1H), 7.25-7.29 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H).
  • Beispiel 40
  • 8'-Chlor-5'-[2-(4-morpholino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2-(4-Morpholinyl), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (1 g, 3,93 mmol) in DMF (30 ml) wurde unter Stickstoff bei 18 bis 20°C eine 60%ige Natriumhydrid-Dispersion (0,16 g, 3,93 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, bevor 4-(2-Chlorethyl)morpholin (0,59 g, 3,93 mmol) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde dann 1,5 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zu Wasser (300 ml) gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Der rohe Feststoff wurde im Vakuum bei 45°C getrocknet, und nachfolgende Reinigung durch Silicagelchromatographie (Silica 60 g, eluiert mit 5% Methanol in Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (0,48 g, 1,23 mmol, 32%) als einen cremefarbenen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C (Reinheit 96,9%).
    1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.10 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.5Hz, 4H), 2.84 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.68 (td, J = 13.5, 4.5Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.5Hz, 4H), 1.74 (m, 5H), 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 1H).
  • Beispiel 41
  • 8'-Chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (1): X1=C-OCH2CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (6 g, 22,5 mmol) in DMF (20 ml) wurden bei 18 bis 20°C eine Lösung von Kaliumcarbonat (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) und nachfolgend von 2-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid (2M, 37,7 ml, 75,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt, und man ließ es auf 18 bis 20°C abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (1,5 l) gegeben und mit EtOAc (2 × 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1 l) gewaschen und abgetrennt. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und bei 40°C im Vakuum eingeengt, um das Rohmaterial (4,7 g, 13,9 mmol) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Waschen mit TBME (60 ml) und Behandeln mit Kohle (5 g) in DCM (200 ml) sowie durch Säulenchromatographie (Silica; Eluieren mit einem Gradienten von 100% EtOAc auf 50% in DCM bis EtOAc:DCM:Methanol= 2:10:1) gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (2,34 g, 6,93 mmol, 31%) zu ergeben (Reinheit 99%).
    1H NMR (360MHz, d6-DMSO) δ 1.21-1.33 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 5H), 2.29 (s, 6H), 2.57 (ddd, J = 4.5, 13.5, 13.5Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.1Hz, 2H), 5.48-5.54 (br s, 1H), 6.45 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.92-6.97 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 9.0Hz, 1H);
  • Beispiel 42
  • 8'-Chlor-5'-(2-aminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von 8'-Chlor-5'-(2-methansulfonylethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on (Intermediat 4)
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 51 (5 g, 1,61 mmol) und Triethylamin (1,95 g, 1,93 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei 0 bis 5°C eine Lösung von Methansulfonylchlorid (2,21 g, 1,93 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Einengen im Vakuum bei 40°C ergab Intermediat 4 als einen cremefarbenen Feststoff (5,4 g, 1,39 mmol, 86%).
    1H NMR [CDCl3] δ 7.13 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.38 (d, J = 9.1Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (td, J = 13.6, 4.5Hz, 2H), 1.59-1.78 (m, 5H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
  • Herstellung von Beispiel 42
  • Intermediat 4 (1,0 g, 2,57 mmol) wurde mit einer Lösung von Ammoniak in Ethanol (40 ml) bei 70°C in einem geschlossenen Druckgefäß 21 Stunden lang gerührt. Das Ethanol wurde durch Abdampfen im Vakuum bei 40°C entfernt, um einen rehbraunen festen Rückstand (0,81 g) zurückzulassen. 2N Salzsäure (40 ml) wurde zugesetzt (es trat keine Auflösung ein), und die saure wässrige Suspension wurde mit 2N Natriumhydroxid bis pH 12 behandelt. Das wässrige Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat, das 10% Methanol enthielt (45 ml und 80 ml), extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 40°C auf ein geringes Volumen (10 ml) eingeengt. Ein cremefarbener Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (5 ml) gewaschen. Das rohe Amin wurde durch Säulenchromatographie (Silica 20 g, Eluieren mit 20% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben (0,30 g, 0,97 mmol, 38%) (Reinheit 98,7%).
    1H NMR ((CD3)2SO] δ 7.80 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.6, 2H), 2.78 (t, J = 5.6, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 to 1.51 (m, 7H), 1.01 (m, 1H);
  • Beispiel 43
  • 8'-Chlor-5'-[2-(methylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2NHCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Intermediat 4 (0,4 g, 1,03 mmol) wurde mit einer Lösung von Methylamin in Ethanol (27 ml) 7 Stunden lang bei 70°C gerührt. Das Ethanol wurde durch Abdampfen im Vakuum bei 40°C entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt, wobei 2M Natriumhydroxid (2 ml) zugesetzt wurden, um zu gewährleisten, dass der pH ≥ 12 war. Die Ethylacetatschicht wurde einmal mit Wasser (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40°C eingeengt, um einen pinkfarbenen festen Rückstand zu ergeben. Das rohe Amin wurde durch Säulenchromatographie (Silica 20 g, Eluieren mit 4% Triethylamin und 16% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (0,23 g, 0,71 mmol, 69%) als einen cremefarbenen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben (Reinheit 99%).
    1H NMR (d6 DMSO) δ 1.21 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.95 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.7Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
  • Beispiel 44
  • 8'-Chlor-5'-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2OCH2CH3NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (1,07 g, 4,0 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur wurden Kaliumcarbonat (1,22 g, 8,8 mmol) und 2-[2-(2-Chlorethoxy)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,22 g, 4,8 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Weiteres Kaliumcarbonat (1,22 g) und 2-[2-(2-Chlorethoxy)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,22 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 9 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 18 bis 20°C wurde das Reaktionsgemisch zu Wasser (200 ml) gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (Silica 50 g, Eluieren mit 5% Methanol in Dichlormethan (gereinigt, um das Phthalimid-Intermediat (1,0 g, 2,06 mmol, 52%) als einen pinkfarbenen glasigen Feststoff zu ergeben. Zu einer gerührten Lösung des Phthalimid-Intermediats (0,9 g, 1,86 mmol) in Ethanol (22 ml) wurde Hydrazinhydrat (0,28 ml, 5,64 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang auf 60°C erwärmt. 2M Salzsaure (36 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1,25 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt. Abkühlen auf 18 bis 20°C ergab einen Feststoff, der durch Filtration isoliert wurde und mit Wasser (10 ml) gewaschen wurde. Der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zugabe von 2M Natriumhydroxid (2 ml) auf 14 eingestellt, das Rohprodukt fiel aus und wurde abfiltriert und mit Wasser (10 ml) und TBME (10 ml) gewaschen. Das Amin wurde durch Säulenchromatographie (Silica 20 g, Eluieren mit 4% Triethylamin und 16% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (0,43 g, 1,21 mmol, 65%) als einen weißen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben (Reinheit 98%).
    1H NMR (360 MHz, d6 DMSO) δ 1.40 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
  • Beispiel 45
  • 8'-Chlor-5'-[3-dimethylaminopropoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (1,5 g, 5,63 mmol) in DMF (20 ml) bei 18 bis 20°C wurden eine Lösung von Kaliumcarbonat (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) und nachfolgend 3-Dimethylaminopropylchlorid-Hydrochlorid (1,02 g, 6,45 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang auf 100°C erwärmt. Es wurde dann zu Wasser (400 ml) gegeben und mit EtO-Ac (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden erneut mit Wasser (300 ml) gewaschen und abgetrennt. Trocknen mit MgSO4 und Einengen im Vakuum bei 40°C ergab das Rohmaterial (1,27 g, 3,61 mmol). Das Rohmaterial wurde durch Behandlung mit Kohle (1 g) in DCM (120 ml) und Säulenchromatographie (Silica; Eluieren mit einem Gradienten von 100% EtOAc bis 50% in DCM bis EtOAc:DCM:MeOH = 2:10:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen cremefarbenen Feststoff (305 mg, 0,87 mmol, 15%) zu ergeben (Reinheit 99%).
    1H NMR (360MHz, d6-DMSO) δ 1.40-1.53 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 5H), 2.2 (m, J = 7.3, 6.3Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.67 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 4.6, 13.6 & 13.6Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.3Hz, 2H), 5.71-5.75 (br s, 1H), 6.68 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.16-7.20 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 9.1Hz, 1H).
  • Beispiel 46
  • 8'-Chlor-5'-ethoxycarbonylmethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CO2CH2CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 63 (0,5 g, 1,96 mmol) in DMF (10 ml) bei 18 bis 20°C wurden Kaliumcarbonat (0,6 g, 4,31 mmol) und Ethylbromacetat (0,36 g, 2,16 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu Wasser (100 ml) gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (50 ml) und Heptan (20 ml) gewaschen. Trocknen im Vakuum bei 50°C ergab die Titelverbindung (0,6 g, 1,7 mmol, 87%) als einen cremefarbenen Feststoff.
    1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.2 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.3Hz, 2H), 2.70 (td, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.55 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.3Hz, 3H).
  • Beispiel 47
  • 5'-Carboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CO2H, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,32 g, 5,65 mmol) in Wasser (1,1 ml) wurde zu einer gerührten Suspension des Rohprodukts aus Beispiel 46 (0,4 g, 1,13 mmol) in THF (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang gerührt, bevor das THF durch Eindampfen im Vakuum bei 40°C entfernt wurde. Wasser (20 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde einmal mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, um einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (10 ml) und Heptan (5 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (Silica 10 g, Eluieren mit 10% Essigsäure in Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (0,15 g, 0,46 mmol, 41%) als einen beigefarbenen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben (Reinheit 98,9%). Smp. 284-286°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 13.05 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H, NH), 6.54 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 48
  • 5'-Carboxypropoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2CH2CO2H, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (1,07 g, 4 mmol) in DMF (20 ml) wurden bei 18 bis 20°C Kaliumcarbonat (1,22 g, 8,8 mmol) und Ethyl-4-brombutyrat (0,82 g, 4,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Wasser (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 50°C eingedampft, um einen festen Rückstand zu ergeben. Verreiben des Rückstands mit Heptan (10 ml) ergab das Ethylester-Intermediat (1,27 g, 3,33 mmol, 84%) als einen pinkfarbenen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C.
    1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.11 (t + m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.58 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 3.87 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.3Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 6.32 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1Hz, 1H).
  • 6N-Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Ethylesters (0,9 g, 2,36 mmol) in Dioxan (6 ml) bei 18 bis 20°C gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang unter Refluxieren gerührt. Nach dem Abkühlen auf 18 bis 20°C wurde der Feststoff abfiltriert und mit Wasser (50 ml) und TBME (5 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde mit TBME (30 ml) verrieben, was die Titelverbindung (0,64 g, 1,79 mmol, 76%) als einen cremefarbenen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C ergab (Reinheit 98%).
    1H NMR (360 MHz, d6 DMSO) δ 1.03 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 3.87 (t, J = 6.3Hz, 2H), 6.40 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.05 (br s, 1H).
  • Beispiel 49
  • 8'-Chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2CH2SO3H, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 63 (1 g, 3,93 mmol) in DMF (20 ml) bei 18 bis 20°C wurden Kaliumcarbonat (1,19 g, 8,65 mmol) und nachfolgend Natrium-3-brompropansulfonat (0,97 g, 4,32 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu Wasser (300 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 70°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit TBME (200 ml) behandelt, und eine geringe Menge eines weißen Feststoffs wurde abfiltriert und verworfen. Abdekantieren des TBME vom Filtrat isolierte ein blassgelbes unlösliches Öl. Verbliebenes DMF wurde von dem Öl durch weiteres Eindampfen im Vakuum bei 70°C entfernt. Der resultierende Gummi wurde mit Acetonitril (10 ml) verrieben, um die Titelverbindung (0,11 g, 0,28 mmol, 7%) als einen weißen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben (Reinheit = 99,7%).
    1H NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 8.27 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.80 (br m, 2H), 1.60 (br m, 3H), 1.38 (br d, J = 12.6Hz, 2H), 1.22 (m, 1H).
  • Beispiel 50
  • 8'-Chlor-5'-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2O-(Tetrahydropyran-2-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 63 (0,5 g, 1,96 mmol) in DMF (10 ml) bei 18 bis 20°C wurden Kaliumcarbonat (0,6 g, 4,31 mmol) und nachfolgend 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (0,45 g, 2,16 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3,2 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu Wasser (100 ml) gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (50 ml) und nachfolgend mit Heptan (20 ml) gewaschen. Trocknen im Vakuum bei 50°C ergab die Titelverbindung (0,69 g, 1,75 mmol, 90%) als einen cremefarbenen Feststoff.
    1H NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.9Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.56 (td, J = 13.6, 4.1Hz, 2H), 1.33-1.84 (m, 13H), 1.19 (m, 1H),
  • Beispiel 51
  • 8'-Chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Beispiel 50 (0,69 g, 1,75 mmol) wurde in einem Gemisch aus THF (20 ml) und Wasser (4 ml) gerührt. Konzentrierte Salzsaure (0,4 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Das THF wurde durch Eindampfen im Vakuum bei 40°C entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (40 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und Einengen im Vakuum bei 40°C ergab die Titelverbindung (0,32 g, 1,03 mmol, 59%) als einen cremefarbenen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C (Reinheit = 95,7%). Smp. = 176-178°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.89 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H, NH), 6.63 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5Hz, 2H), 3.76 (q, J = 5Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 52
  • 8'-Chlor-5'-(5-ethoxycarbonylfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2-(5-Ethoxycarbonylfuran-2-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (0,5 g, 1,87 mmol) und Natriumiodid (0,14 g, 1,87 mmol) in DMF (10 ml) bei 18 bis 20°C wurden Kaliumcarbonat (0,258 g, 0,95 mmol) und 5-Chlormethylfuran-2-carbonsäureethylester (0,29 ml, 1,87 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abschluss wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und ein Gemisch aus Wasser und EtOAc wurde zugesetzt. Die Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie (Silica 10 g, Eluieren mit CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 98/2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,75 g, 96%) als einen weißen Feststoff nach Trocknen in Vakuum bei 50°C zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.98 (br s, 1H, NH), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.01 (br s, 1H, NH), 6.80-6.76 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0Hz, 2H), 2.43-2.4 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.97 (m, 1H).
  • Beispiel 53
  • 8'-Chlor-5'-(5-carboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2-(5-Carboxyfuran-2-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,85 g, 20 mmol) in Wasser (1,35 ml), EtOH (11 ml) und MeOH (67 ml) wurde zu einer gerührten Suspension des Rohprodukts von Beispiel 52 (0,6 g, 1,43 mmol) in CH2Cl2 (17 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang gerührt, bevor die Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum bei 40°C entfernt wurden. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit konzentrierter wässriger HCl angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silica 5 g, Eluieren mit CH2Cl2/MeOH: 70/30) gereinigt, um die Titelverbindung (0,05 g, 9%) als einen weißen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben (Reinheit 98%).
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 13.10 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H, NH), 7.29 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H, NH), 6.99 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 0.98-1.00 (m, 1H).
  • Beispiel 54
  • 8'-Chlor-5'-cyanomethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CN, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (2 g, 7,85 mmol) in DMF (30 ml) bei 18 bis 20°C wurden Kaliumcarbonat (2,39 g, 17,3 mmol) und nachfolgend Bromacetonitril (1,04 g, 8,64 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 100°C erwärmt, auf 18 bis 20°C abgekühlt und zu Wasser (300 ml) gegeben. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (60 ml) gewaschen. Trocknen im Vakuum bei 50°C ergab die rohe Titelverbindung (2,35 g). Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silica 70 g, Eluieren mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung (1,72 g, 5,6 mmol, 72%) als einen rehbraunen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben (Reinheit = 97%). Smp. = 193-195°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.12 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H, NH), 6.75 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.20 (m, 1H).
  • Beispiel 55
  • 8'-Chlor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2(1H-Tetrazol-5-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Beispiel 54 (0,05 g, 0,16 mmol), Trimethylzinnazid (0,05 ml, 0,179 mmol) und Toluol (2 ml) wurden vermischt und unter Stickstoff 15 Stunden lang refluxiert. 10M NaOH (0,02 ml, 0,2 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die obere Schicht wurde entfernt, zum Rückstand wurde Hexan gegeben, das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, und das Hexan wurde entfernt. Dieser Arbeitsschritt wurde dreimal wiederholt, und es wurde EtOAc zugesetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 und 1M HCl (1 ml, 1 mmol) aufgenommen und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde nacheinander mit Wasser und MeOH gewaschen, um die Titelverbindung (0,04 g, 71%) als ein weißes Pulver (Reinheit = 98,1%) zu ergeben. Smp. = 287-289°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.02 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.82 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 0.88 (m, 1H).
  • Beispiel 56
  • 8'-Chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2(5-Hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-yl), X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von 8'-Chlor'-5'-(N-hydroxycarbamimidoylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on (Intermediat 5)
  • Zu einer Mischung aus Beispiel 54 (0,6 g, 1,96 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,186 g, 2,94 mmol) in Ethanol (7 ml) wurde Natriumhydroxid (0,114 g, 2,85 mmol) gegeben, das in der minimalen Menge an Wasser aufgelöst worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang unter Rühren zum Refluxieren erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit CH2Cl2 gewaschen und unter Vakuum bei 45°C getrocknet, um Intermediat 5 in einer quantitativen Ausbeute zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 9.34 (br s, 1H, OH), 7.94 (br s, 1H, NH), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H, NH), 6.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H, NH2), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.24-1.07 (m, 1H).
  • Herstellung von Beispiel 56
  • Zu einem Gemisch von Intermediat 5 (0,3 g, 0,885 mmol) und Ethylchlorformiat (0,13 ml, 1,3 mmol) in wasserfreiem CHCl3 (4 ml) wurde Triethylamin (0,22 ml, 1,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abschluss wurde der Niederschlag abfiltriert, um das [(Ethoxycarbonyl)oxy]amino-Intermediat (0,275 mg, 76%) zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.98 (br s, 1H, NH), 7.30 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H, NH), 6.78 (br s, 2H, NH2), 6.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.7Hz, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.7Hz, 3H).
  • Ein Gemisch des [(Ethoxycarbonyl)oxy]amino-Intermediats (0,275 g, 0,67 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,4 ml, 2,67 mmol) in CH3CN (4 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rühren refluxiert. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und in einem Gemisch aus CH2Cl2 und wässriger IM HCl aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (0,17 g, 70%) als einen weißen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 50°C zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 12.86 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.11 (m, 1H).
  • Beispiel 57
  • 8'-Chlor-6'-iod-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH2CH2N(CH3)2, X2=C-I, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll H hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 41 (1,5 g, 4,44 mmol) in Trifluoressigsäure (15 ml) wurden nacheinander N-Iodsuccinimid (1,1 g, 4,89 mmol, 1,1 Äquiv.) und Schwefelsäure (4 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 h lang gerührt, und dann wurden Ethylacetat und Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen, mit 30%igem wässrigen Natriumhydroxid auf pH 9 alkalisch eingestellt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt, um 1,95 g (95%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (Reinheit 99%).
    1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.33 (m, 1H).
  • Beispiel 58
  • 6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH3, X2=C-4-(Carboxyphenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll F hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 38 (7 g, 17,2 mmol) in DMF (84 ml) bei 18 bis 20°C wurde eine Lösung von 4-Carboxyphenylboronsäure (343 mg, 20,64 mmol) und Kaliumcarbonat (2M, 34 ml, 68 mmol) unter N2 gegeben. Nach Entgasen des Gemisches durch 2-stündiges Durchperlen von N2, wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,33 g, 1,147 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 18 h lang auf 100°C erwärmt. Sie wurde dann zu Wasser (1 l) und EtOAc (1 l) gegeben. Das gewünschte Produkt fiel aus und wurde durch Filtration gesammelt, um das Rohprodukt (3,5 g, 51%) zu ergeben. Das wässrige Filtrat wurde abgetrennt und mit konzentrierter HCl (20 ml) auf pH 1 angesäuert. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt (2,7 g, 39%). Die Rohprodukte wurden vereinigt, um durch Säulenchromatographie (Silicagel 80 g; Eluieren mit einem Gradienten von 20% DCM in EtOAc bis 50% DCM in MeOH) gereinigt, um die Titelverbindung (1,77 g, 4,41 mmol, 18%) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (Reinheit = 99,4%). Smp. = 309-311°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.19 (m, 1H).
  • Beispiel 59
  • 6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH3, X2=C-(3-Carboxyphenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll F hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 38 (1,75 g, 4,30 mmol) in DMF (30 ml) wurden bei 18 bis 20°C eine Lösung von 3-Carboxyphenylboronsäure (0,86 g, 5,18 mmol) und Kaliumcarbonat (2M, 8,5 ml, 17 mmol) unter N2 gegeben. Das Gemisch wurde durch 2-stündiges Durchperlen von N2 entgast, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (331 mg, 0,286 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang auf 100°C erwärmt, und man ließ es auf 18 bis 20°C abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (200 ml) und EtOAc (300 ml) gegeben. Das gewünschte Produkt fiel aus und wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung (567 mg, 1,42 mmol, 33%) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben (Reinheit = 96%).
    1H NMR ((CD3)2SO) δ 13.06 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.24 (m, 1H).
  • Beispiel 60
  • 8'-Chlor-6'-[2-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=C-(2-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von (2-Bromphenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanon (Intermediat 6)
  • Zu einer Lösung von 2-Brombenzoylchlorid (2 g, 9 mmol) in Toluol (30 ml) wurde N-Methylpiperazin (2 ml, 18 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichiormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um 2 g (77% Ausbeute) des Intermediats 6 zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 7.6Q (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H).
  • Herstellung von Beispiel 60
  • Zu einer Suspension von Beispiel 8 (200 mg, 0,5 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) wurden hintereinander Natriumacetat (130 mg, 1,6 mmol, 3 Äquiv.) und Bis(pinakolato)dibor (152 mg, 0,6 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde durch Durchperlen von Stickstoff entgast, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 Äquiv.) zuge setzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht auf 45°C und 2 Stunden lang auf 90°C erwärmt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (Heptan/Ethylacetat: 80/20) gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1N) in Methanol hydrolysiert und unter reduziertem Druck eingeengt, um 400 mg (44% Ausbeute) der Boronsäure zu ergeben. Zu einer Suspension der rohen Boronsäure (40 mg, 0,14 mmol) in Dimethylformamid (2 ml) wurden nacheinander das Intermediat 6 (46 mg, 0,16 mmol, 1,2 Äquiv.) und eine 2M wässrige Kaliumcarbonatlösung (0,2 ml, 0,4 mmol, 3 Äquiv.) zugesetzt. Das Gemisch wurde durch Durchperlen von Stickstoff entgast, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (8 mg, 0,007 mmol, 0,05 Äquiv.) zugesetzt. Nach 3-stündigem Erwärmen auf 90°C wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dreimal mit HCl (1N) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf pH 9 alkalisch gemacht und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, der resultierende Feststoff wurde aus Toluol/Methanol kristallisiert, um 10 mg (16% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 250°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.58 (br s, 1H, NH), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.33 7.28 (m, 3H), 7.18 (br s, 1H, NH), 3.70 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 6H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 2H),
  • Beispiel 61
  • 8'-Chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=C-(2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von (4-Brom-3-methylphenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanon (Intermediat 7)
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-3-methylbenzoylchlorid (0,5 g, 2 mmol) in Toluol (6 ml) wurde N-Methylpiperazin (0,5 ml, 4 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um 0,2 g (34% Ausbeute) Intermediat 7 zu ergeben.
  • Herstellung von Beispiel 61
  • Zu einer Suspension von Beispiel 25 (1 g, 2,5 mmol) in Dimethylformamid (25 ml) wurden nacheinander Natriumacetat (650 mg, 8 mmol, 3 Äquiv.) und Bis(pinakolato)dibor (760 mg, 3 mmol, 1,2 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde durch Durchperlen von Stickstoff entgast, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (150 mg, 0,13 mmol, 0,05 Äquiv.) wurde zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht auf 45°C erwärmt, und dann wurde weiteres Bis(pinakolato)dibor (635 mg, 2,5 mmol, 1 Äquiv.) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (100 mg, 0,087 mmol, 0,035 Äquiv.) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 90°C erwärmt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der verbleibende Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, um 0,7 g (78% Ausbeute) Boronsäureester zu ergeben. Zu einer Suspension des Boronsäureesters (200 mg, 0,5 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurden nacheinander Intermediat 7 (200 mg, 0,7 mmol, 1,4 Äquiv.) und Natriumacetat (123 mg, 1,5 mmol, 3 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde durch Durchperlen von Stickstoff entgast, und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht auf 90°C erwähnt worden war, wurde es unter reduziertem Druck eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (Dichlormethan/Methanol: 97/3 bis 95/5) gereinigt, und der resultierende Feststoff wurde aus Toluol/Methanol kristallisiert, um 10 mg (6% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 184°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.50 (br s, 1H, NH), 7.30-7.23 (m, 5H), 7.15 (br s, 1H, NH), 3.60-3.37 (m, 4H), 2.33-2.27 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (m, 6H), 1.62 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.24 (m, 1H).
  • Beispiel 62
  • 8'-Chlor-6'-[4-(piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=C-(4-Piperazin-1-carbonyl)phenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (400 mg, 1,08 mmol) in Toluol (4 ml) wurde Thionylchlorid (0,2 ml, 2,16 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang zum Refluxieren erwärmt, dann unter reduziertem Druck eingeengt und in THF (8 ml) aufgenommen. Zu einer 0,135 M Lösung des Acylchlorids in THF (4 ml, 0,15 mmol) wurden Triethylamin (0,1 ml, 0,15 mmol, 3 Äquiv.) und Piperazin (70 mg, 0,81 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben. Nach 2-tägigem Rühren wurde das Gemisch eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit einer IN wässrigen Lösung von HCl extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan gewaschen, auf pH 9 alkalisch eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingeengt und durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1 bis 95/5) gereinigt, um 181 mg (75% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.54 (br s, 1H, NH), 7.78 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.17 (br s, 1H, NH), 3.57 (br m, 4H), 2.96 (br m, 4H), 1.88-1.77 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
  • Beispiel 63
  • 8'-Chlor-6'-[4-carbamoylphenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=C-(4-Carbamoylphenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (1 mg, 2,7 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,4 ml, 5,4 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht unter Refluxieren erwärmt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert, mit Toluol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 0,9 g (90% Ausbeute) des Acylchlorids zu ergeben. Zu einer Suspension des Acylchlorids (100 mg, 0,25 mmol) in Toluol (2 ml) wurde eine 0,5M Lösung von Ammoniak in Dioxan (1 ml, 0,5 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Feststoff wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (Dichlormethan/Methanol: 97/3) gereinigt, um 10 mg (66% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 327°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.55 (br s, 1H, NH), 8.02 (br s, 1H, NH), 7.95-7.93 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.80-7.77 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H, NH), 7.17 (br s, 1H, NH), 1.92-1.77 (m, 6H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 1H),
  • Beispiel 64
  • 8'-Chlor-6'-[4-((1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=C-(4-((1-Methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carbonyl)phenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer Suspension von Beispiel 15 (150 mg, 0,4 mmol) in Toluol (2 ml) wurde Thionylchlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde zu einer Lösung von 1-(N-Methylpiperidin-4-yl)piperazin (100 mg, 0,6 mmol, 1,5 Äquiv.) und Triethylamin (0,1 ml, 0,8 mmol, 2 Äquiv.) in Toluol (2 ml) gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit Ethylace tat/Methanol gewaschen und aus Ethylacetat/Methanol kristallisiert, um 70 mg (33% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. = 181°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.53 (br s, 1H, NH), 7.75 (d, J = 8Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (br s, 1H, NH), 3.59-3.31 (br m, 7H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 4H), 1.88-1.29 (m, 17H).
  • Beispiel 65
  • 8'-Chlor-5'-methoxy-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=C-OCH3, X2=C-(4-(4-Methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl), X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 58 (1 g, 2,55 mmol) in DCM (15 ml) wurde bei 18 bis 20°C eine Lösung von Thionylchlorid (0,6 g, 5 mmol) und DMF (0,8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei 18 bis 20°C gerührt. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum bei 55°C eingeengt. Toluol (10 ml) wurde zu dem Intermediat gegeben und im Vakuum bei 55°C eingeengt (diese Vorgehensweise wurde wiederholt, um zu gewährleisten, dass sämtliches nichtumgesetztes Thionylchlorid entfernt wurde). Das rohe Intermediat wurde in Toluol (10 ml) gelöst, und N-Methylpiperazin (0,5 g, 5 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang bei 18 bis 20°C gerührt und bei 55°C im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silica 35 g; 60% EtOAc in MeOH) gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassbraunen Feststoff (170 mg, 0,35 mmol, 14%) zu ergeben (Reinheit 95%).
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 1.25 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (m, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.36-3.40 (br s, 2H), 3.56-3.70 (br s, 2H), 7.05-7.09 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.36-8.40 (br s, 1H).
  • Beispiel 66
  • 8'-Trifluormethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CF3, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll A unter Verwendung von 2-Trifluormethylphenylharnstoff (500 mg, 2,45 mmol), Polyphosphorsäure (3 g) und Cyclohexanon (0,3 ml, 2,89 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Silicagel (Hexan/EtOAc: 100/0 bis 50/50) und nachfolgend durch Reverse Phase-Chromatographie an einer C18-Säule (Wasser/Acetonitril: 90/10 bis 0/100) gereinigt, um die Titelverbindung (13 mg, 2% Ausbeute) zu ergeben.
    1H NMR [CDCl3] δ 7.46 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.01 (br s, 1H, NH), 5.60 (br s, 1H, NH), 2.00 (m, 2H), 1.83-1.57 (m, 7H), 1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 67
  • 8'-Chlor-6'-cyanomethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • Formel (I): X1=CH, X2=C-CH2CN, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Die Titelverbindung wurde gemäß Protokoll D hergestellt. Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 1 (1 g, 4 mmol) in Eisessig (15 ml) wurden nacheinander Trioxan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 Äquiv.) und eine 48%ige wässrige Lösung von Bromwasserstoffsäure (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 95°C erwärmt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dann zweimal mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 1,39 g 8'-Chlor-6'-brommethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das rohe Brommethyl-Derivat (256 mg, 74 mmol) wurde mit Natriumcyanid (40 mg, 82 mmol, 1,1 Äquiv.) in DMF (10 ml) behandelt und zwei Stunden lang auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Wasser aufgenommen, zweimal mit CH2Cl2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohmaterial wurde zweimal durch Flashchromatographie an Silicagel (CH2Cl2/MeOH: 99/1, dann Cyclohexan/EtOAc: 60/40 + 2% NH4OH) gereinigt, um die Titelverbindung (60 mg, 28%) als einen weißen Feststoff zu ergeben (Reinheit 95%). Smp. = 239°C.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.50 (br s, 1H, NH), 7.30-7.29(d, 2H), 7.15 (br s, 1H, NH), 3.94 (s, 2H), 1.81-1.68 (m, 7H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
  • Beispiel 68
  • 8'-Chlor-5'-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=C-OCH2(OH)CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
  • Herstellung von 8'-Chlor-5'-(oxiran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on (Intermediat 8)
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 36 (5 g, 18,75 mmol) in DMF (80 ml) wurden bei 18 bis 20°C wasserfreies Kaliumcarbonat (6,5 g, 46,9 mmol) und nachfolgend Epibromhydrin (2,83 g, 20,6 mmol) in einem Stück zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang auf 80°C und dann 2 h lang auf 90°C erwärmt. Das rohe Gemisch wurde in Wasser (800 ml) gequencht und mit EtOAc (2 × 1 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und bei 40°C im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt (3,4 g, 57% Ausbeute) zu ergeben. Das Reaktionsprodukt wurde einer Säulenchromatographie (Silica 100 g, eluiert mit 30% bis 50% EtOAc in Heptan) unterzogen, um das Intermediat 8 (2,7 g, 45% Ausbeute) als einen weißen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 45°C zu ergeben (Reinheit 98,9%).
    1H NMR [CDCl3] δ 6.96 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.76-6.79 (br s, 1H), 6.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30-5.35 (br s, 1H), 4.09 (dd, J = 2.8, 10.9Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.3, 10.9Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 4.3, 4.8Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 2.5, 4.8 Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 2H), 1.45-1.61 (m, 5H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.04-1.15 (m, 1H).
  • Herstellung von Beispiel 68
  • Zu eine gerührten Lösung von Dimethylamin in EtOH (17 ml, 5,6M, 95,2 mmol) wurde bei 18 bis 20°C Intermediat 8 (730 mg, 2,26 mmol) auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,6 h lang auf 40°C erwärmt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit EtOH (40 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff (515 mg, 1,40 mmol, 62%) zu ergeben (Reinheit 99%).
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.10 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.90-6.94 (br s, 1H), 6.42 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.44-5.50 (br s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.50-3.54 (br s, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 12.1, 3.5Hz, 1H), 2.27, (s, 6H), 1.59-1.76 (m, 5H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 1H).
  • Beispiel 69
  • 8'-Chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=C-OCH2CH(OH)CH2NHCH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Methylamin in EtOH (12 ml, 8M, 96 mmol) wurde bei 18 bis 20°C Intermediat 8 (500 mg, 1,55 mmol) auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h auf 40°C erwärmt. Ein weiterer Anteil Methylamin in EtOH (10 ml, 8M, 80 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 min lang auf 40°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bei 40°C eingeengt, und TBME (30 ml) wurde zugesetzt. Der gebildete weiße Feststoff (390 mg, 1,1 mmol) wurde abfiltriert, um das Rohprodukt (390 mg, 1,1 mmol) zu ergeben. Das Material wurde in DCM (20 ml) gelöst und zehn Minuten lang auf 35°C in der Gegenwart von Kohle (2 g) erwärmt. Die Suspension wurde durch eine Schicht Celite filtriert, mit DCM (20 ml) gewaschen und bei 40°C im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (200 mg, 36% ausbeute) zu ergeben (Reinheit 97,3%).
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.21 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.00-7.06 (br s, 1H), 6.54 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.55-5.59 (br s, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 3.8, 12.0Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 8.4, 12.0Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.05-2.25 (br s, 2H), 1.70-1.88 (m, 5H), 1.48-1.63 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 1H).
  • Beispiel 70
  • 8'-Chlor-5'-[2-(ethoxycarbonylmethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on
  • X1=C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Suspension des Intermediats 4 (2,0 g, 5,14 mmol) in Acetonitril (28 ml) wurde eine Lösung von Ethylglycinat (3,72 g, 3,6 mmol) in Acetonitril (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang unter Refluxieren erwärmt. Einengen im Vakuum bei 40°C ergab ein orangefarbenes Öl (5 g), das einer Säulenchromatographie (Silica 110 g, Eluieren mit 50% bis 100% EtOAc in Heptan und dann 90% EtOAc in DCM) unterzogen wurde, um die Titelverbindung (450 mg, 22% Ausbeute) als einen weißen Feststoff nach Trocknen im Vakuum bei 45°C zu ergeben.
    1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.94-7.98 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.01-7.05 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.1Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
  • Beispiel 71
  • 8'-Chlor-5'-[2-(carboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on-Hydrochlorid
  • X1=C-OCH2CH2NHCH2COOH, X2=CH, X3=CH, X4=C-Cl, A=Cyclohexyl, X=NH, Z=O, Y=NH.
    Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 70 (600 mg, 1,52 mmol) in 1,4-Dioxan (8 ml) wurde eine Lösung von HCl (6N, 10,5 ml) bei 18 bis 20°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang auf 90°C erwärmt. Dann wurde es auf Wasser (100 ml) gequencht und mit DCM (200 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde eingeengt und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um die Titelverbindung (614 mg, 99,9% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben (Reinheit 95,9%).
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.24-2.34 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 7H), 1.15-1.26 (m, 1H).
  • Biologische Ergebnisse
  • In vitro-Inhibierung der Phosphodiesterase 7 und anderer Phosphodiesterasen
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, cyclische Nucleotidphosphodiesterasen zu inhibieren, wurde beurteilt, indem ihre IC50-Werte (zum Inhibieren der enzymatischen Aktivität um 50% notwendige Konzentration) gemessen wurde.
  • PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 wurden kloniert und unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems in Insektenzellen Sf21 exprimiert. Der Zellkulturüberstand wurde direkt als Enzymquelle verwendet. Die Quelle für PDE1 und für PDE5 waren humane Zelllinien (jeweils humane Monozyten TPH1 und humane Brustadenokarzinome MCF7 ("MCF7 human caucasian breast adenocarcinoma")).
  • Sie wurden in teilweise gereinigter Form an einer Anionenaustauschsäule (Mono Q) gemäß einem Verfahren erhalten, das auf Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D., Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22), 4123-4136, basiert.
  • Die Messung der enzymatischen Aktivität für die verschiedenen Arten von PDE wurde dann gemäß einer Methode durchgeführt, die auf W.J. Thompson et al., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Band 10: 69-92, Hrsg. G. Brooker et al., Raven Press, NY, basiert. Das verwendete Substrat war cGMP für PDE1 und PDE5 und cAMP für PDE3, PDE4 und PDE7.
  • Die Substratkonzentration betrug 0,2 μM für PDE 1, PDE 3 und PDE 5, 0,25 μM für PDE 4 und 50 nM für PDE7.
  • Die enzymatische Reaktion wurde nach 1 Stunde für PDE 1, PDE 3 und PDE 5 sowie 10 Minuten für PDE 4 und PDE 7 beendet.
  • Zur Bestimmung ihrer IC50-Werte wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in 8 bis 11 Konzentrationen, die von 0,02 nM bis 100 μM reichten, für PDE 4 und PDE 7 und bei mindestens 6 Konzentrationen, die von 0,1 μM bis 30 μM reichten, für PDE1, 3 und 5 untersucht.
  • Die IC50-Werte (μM) wurden für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt, und die IC50-Werte der meisten der Verbindungen der Beispiele 1 bis 71 lagen zwischen 0,008 μm und 18 μm.
  • Die Aktivität einiger der am stärksten aktiven Verbindungen ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
    Beispiel-Nummer IC50 PDE7 (μM)
    5 0,014
    9 0,016
    17 0,012
    21 0,018
    24 0,02
    28 0,008
    29 0,015
    30 0,013
    31 0,013
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen PDE7 bei sehr geringen Konzentrationen inhibieren, wobei einige IC50-Werte unter 100 nM liegen. Die Ergebnisse der Untersuchungen mit anderen PDE (1, 3, 4 und 5) zeigen IC50-Werte, die häufig oberhalb von 1 μM oder sogar von 10 μM liegen.
  • Dies zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke und selektive PDE7-Inhibitoren sind.

Claims (19)

  1. Verbindungen mit der folgenden Formel (I):
    Figure 00760001
    worin: X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus C-R1, worin R1 ausgewählt aus: – Q1 oder – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Q2-Gruppen substituiert sind; – der Gruppe X5-R5, worin – X5 ausgewählt ist aus einer Einfachbindung oder Niederalkylen, gegebenenfalls unterbrochen von 1 Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N; und – R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder einer bicyclischen Gruppe, wobei diese Gruppen unsubstitutiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Q3, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3, worin Q1, Q2, Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, SO3H, – OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 oder NR3-Q-R2, worin Q ausgewählt ist aus C(=NR), C(=O), C(=S) oder SO2, R ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl und R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: – Wasserstoff, – Niederalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O), Q4-Aryl, Q4-Heteroaryl, Q4-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder Q4-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, worin – Q4 ausgewählt ist aus (CH2), Niederalkyl, unterbrochen von 1 Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit Niederalkyl, OR' oder NR'R'' substituiert sind, wobei R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl; – n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Gruppen substituiert sind, die aus Niederalkyl, Halogen, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 oder SO2NR6R7 ausgewählt sind, wobei R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S, S(=O), SO2 oder N ausgewählt sind, und der substituiert sein kann mit – (CH2)n-Q5, worin n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S oder N ausgewählt sind, und der mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder – einer Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – H oder – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die aus O, S oder N ausgewählt sind; X4 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus F, Cl, Br, CF3 und CH3; Z für O oder N-CN steht; und A für unsubstituiertes Cyclohexyl oder unsubstituiertes Cycloheptyl steht; oder deren tautomere Formen, deren racemische Formen oder deren Isomere und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Hydrate und Polymorphe; wobei es sich versteht, dass: Niederalkyl und Niederalkylen gerade und verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; Niederalkenyl gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung bedeutet; Niederalkinyl gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung bedeutet; Cycloalkyl einen gesättigten carbocyclischen Ring bedeutet, der 3 bis 8 Ringkohlenstoffatome enthält; Cycloalkenyl einen ungesättigten, nicht-aromatischen carbocyclischen Ring bedeutet, der 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome und mindestens eine Doppelbindung enthält; Aryl sich auf einen aromatischen Carbocyclus bezieht, der zwischen 6 und 10 Kohlenstoffatome enthält; Heteroaryl einen aromatischen Cyclus mit 5 bis 10 Ringatomen bezeichnet, von denen 1 bis 4 unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, ausgewählt sind; ein heterocyclischer Ring Heteroaryl wie oben definiert und Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, unterbrochen von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, beinhaltet; eine bicyclische Gruppe zwei Cyclen bezeichnet, die dieselben oder verschieden sind und die ausgewählt sind aus Aryl, einem heterocyclischen Ring, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, die unter Bildung der bicyclischen Gruppe miteinander kondensiert sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 ausgewählt ist aus: – Wasserstoff, Halogen, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, worin R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 oder C(=O)NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 oder C(=O)NR3R4 ausgewählt sind, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; – der Gruppe X5-R5, in der – X5 ausgewählt ist aus Niederalkylen oder einer Einfachbindung und – R5 ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl oder Indolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Q3, Heteraryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3, worin Q3 ausgewählt ist aus: – Halogen, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4 oder C(=O)NR3R4, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: – Wasserstoff, Niederalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Halogen, OR6, COOR6 oder NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, und – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann, mit – einem 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann und der mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – H oder – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 ausgewählt ist aus: – Q1 oder – Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Q2-Gruppen substituiert sind; – der Gruppe X5-R5, worin – X5 ausgewählt ist aus: – einer Einfachbindung, – einem Niederalkylen, gegebenenfalls unterbrochen von 1 Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N; – R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder einer bicyclischen Gruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Q3, Heteroaryl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Q3; worin Q1, Q2, Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: – Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, SO3H, – OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 oder NR3-Q-R2, worin Q ausgewählt ist aus C(=NR), C(=O), C(=S) oder SO2, R ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl und R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: – Wasserstoff, – Niederalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O), Q4-Aryl, Q4-Heteroaryl, Q4-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, oder Q4-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, worin – Q4 ausgewählt ist aus (CH2)n, Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Niederalkyl, OR' oder NR'R'', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl; – n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2, 3 oder 4 ausgewählt ist; – wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogen, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 oder SO2NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und – R6 und R7 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann mit – (CH2)n-Q5, worin n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann und der mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, oder – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – H oder – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin X1, X2 und X3 dasselbe oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 ausgewählt ist aus: – Q1 oder – Niederalkyl oder Niederalkinyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Fluoratomen, OR3, COOR3 oder NR3R4, worin R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann; – der Gruppe X5-R5, worin X5 eine Einfachbindung ist und R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl oder einer bicyclischen Gruppe, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Q3, wobei Q1 und Q3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – Wasserstoff, Halogen, CN, Niederalkyl, – OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 oder SO2NR3R4, worin R2, R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: – Wasserstoff, – Niederalkyl, Q4-Heteroaryl, worin Q4 ausgewählt ist aus Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, und (CH2)n, worin n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus Niederalkyl, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6 oder NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus OR, COOR oder NRR8, worin R und R8 Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und – R6 und R7 und/oder R3 oder R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann mit: – einem 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann mit einem Niederalkyl, oder – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – H oder – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin X1 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, OR2, COR2, COOR2 oder CONR2R3, worin R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – Wasserstoff, – Niederalkyl, Q4-Aryl, Q4-Heteroaryl, Q4-Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, oder Q4-Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, worin – Q4 ausgewählt ist aus (CH2)n, Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, Niederalkenyl oder Niederalkinyl; – n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit Niederalkyl, CN, OR6, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, CONR6R7, COOR6, COR6 oder NR6R7, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit NH2, COOH oder OH; R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann mit: – (CH2)n-Q5, worin n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann und der mit einem Niederalkyl substituiert sein kann, oder – COR' oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl; – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 oder CONR3R4, worin R3 und R4 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff und Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, COOH oder NH2; – der Gruppe X5-R5, worin X5 ein Niederalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O und N, ist und R5 ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, und Cycloalkenyl, gegebenenfalls unterbrochen von C(=O) oder von 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus O, S oder N, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit OR3 oder COOR3, worin R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Niederalkyl; R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann mit – (CH2)n-Q5, worin n eine ganze Zahl ist, die aus 0, 1, 2 und 3 ausgewählt ist, und Q5 ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann und der mit einem Niederalkyl substituiert sein kann, oder – C(=O)-R' oder einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin X1 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen oder OR2, worin R2 ausgewählt ist aus – Wasserstoff, – Niederalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6 oder NR6R7; – Q4-Oxadiazol, Q4-Tetrazol, Q4-Morpholin, Q4-Furan, Q4-Isoxazol, worin Q4 ausgewählt ist aus Niederalkyl, unterbrochen von einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, und (CH2)n, worin n eine ganze Zahl ist, die aus 1 und 2 ausgewählt ist; wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind mit CH3, OR6 oder COOR6, worin R6 und R7 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit NH2 oder COOH.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3, 5 und 6, worin X2 für C-R1 steht, worin R1 für X5-R5 steht, worin – X5 eine Einfachbindung ist, – R5 Phenyl oder Pyridyl ist, – gegebenenfalls substituiert mit einem Niederalkyl und – substituiert mit C(=O)NR3R4, worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S, S(=O), SO2 oder N, enthalten kann und der substituiert sein kann mit – einem 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann und der mit einem Niederalkyl substituiert sein kann, oder – einem Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR', NR'R'', C(=O)NR'R'' oder COOR', worin R' und R'' dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus – H oder – Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR oder COOR, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und R' und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthalten kann.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, worin eines aus X1, X2 und X3 für C-R1 steht, worin R1 Wasserstoff ist, während die anderen identisch oder verschieden sind und für C-R1 stehen, worin R1 nicht für Wasserstoff steht.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin X3 für C-R1 steht, worin R1 für Wasserstoff steht.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 3 bis 8, worin X3 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus: – Wasserstoff oder Halogen, oder – X5-R5, worin X5 eine Einfachbindung ist und R5 Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen, die dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 und CONR2R3, worin R2 und R3 dasselbe oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Niederalkyl.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin X3 für C-R1 steht, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Halogen.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 8'-Chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Bromspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Fluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Bromspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-iodspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-phenylspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-phenylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(3-methylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[3-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-2'-cyanolminospiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin], 8'-Chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-Difluorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(morpholin-4-yl)methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-hydroxy-6'-iodspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-iod-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-cyano-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-(4-morpholino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(2-aminoethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-(methylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[3-dimethylaminopropoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-ethoxycarbonylmethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-Carboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-Carboxypropoxy-8'-chiorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(5-ethoxycarbonylfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(5-carboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-cyanomethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-iod-5'-[2-dimethylaminoethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[2-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-carbamoylphenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-((1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-methoxy-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Trifluormethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-cyanomethylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(3-methylamino-2-hydroxypropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-(ethoxycarbonylmethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-(carboxymethylamino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on-Hydrochlorid, 8'-Chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on und 8'-Chlor-5'-(2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat oder Polymorphes davon.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 8'-Bromspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-Dichlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Bromspiro[cycloheptan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-phenylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(3-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(4-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(1H-indol-5-yl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(2-pyridyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(3-dimethylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-(3-methylaminoprop-1-inyl)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(3-N-dimethylaminopropylcarboxyamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[3-(3-N-dimethylaminopropylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[3-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[3-(2-N-dimethylaminoethylcarboxamid)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-carbonyi)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(4-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-methylspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-hydroxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-cyano-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-(4-morpholino)ethoxy]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-Carboxymethoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-Carboxypropoxy-8'-chlorspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(3-sulfopropoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(2-hydroxyethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(5-ethoxycarbonylfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(5-carboxyfuran-2-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-cyanomethoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(5-hydroxy-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-Carboxyphenyl)-8'-chlor-5'-methoxyspiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-(piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-carbamoylphenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-6'-[4-((1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-carbonyl)phenyl]spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-[2-(carboxymethylamino)ethoxy] spiro [cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Chlor-5'-(2-methansulfonylamino-2-oxoethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on und 8'-Chlor-5'-(2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)amino]ethoxy)spiro[cyclohexan-1-4'-(3',4'-dihydro)chinazolin]-2'(1'H)-on; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder Polymorphes davon.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit einem geeigneten Träger.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Störungen, für die eine Therapie durch einen PDE7-Inhibitor relevant ist.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Störung ausgewählt ist aus T-Zellenvermittelten Krankheiten, Autolmmunkrankheiten, Osteorathritis, multipler Sklerose, Osteoporose, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, Asthma, Krebs, erworbenes Immundefektsyndrom, Allergie oder entzündlicher Darmerkrankung.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in der Z für O steht, umfassend das Umsetzen eines substituierten Harnstoffs der Formel
    Figure 00930001
    worin X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem cyclischen Keton der Formel
    Figure 00930002
    worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und Isolieren der Verbindung der Formel (I).
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin X1, X2, X3, X4 und A wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst: (1) Umsetzen einer Verbindung (2a)
    Figure 00930003
    worin X1, X2, X3 und X4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Gruppe P-LG, worin P für eine Schutzgruppe steht und LG für eine Abgangsgruppe steht, um eine Verbindung (2b) zu erhalten
    Figure 00940001
    (2) Umsetzen der Verbindung (2b) mit R-Li, worin R eine Niederalkylgruppe ist, und dann mit einem Keton der Formel
    Figure 00940002
    worin A wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung (2c) zu erhalten
    Figure 00940003
    (3) Entfernen der Schutzgruppe P entweder unter reduktiven Bedingungen, saurer Bedingung oder basischer Bedingung, um Verbindung (2d) zu erhalten
    Figure 00940004
    (4) Umsetzen der Verbindung (2d) mit einer Gruppe O=C=N-H, um eine Verbindung (2e) zu erhalten
    Figure 00950001
    (5) Umsetzen der Verbindung (2e) mit einer Säure, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, (6) Isolieren der Verbindung der Formel (I).
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (de) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC Neue spirokondensierte Chinazolinone und ihre Verwendung als Phosphodiesteraseinhibitoren
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
PL217630B1 (pl) 2003-04-24 2014-08-29 Incyte Corp Pochodne azaspiroalkanów, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
WO2005013997A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
RU2376309C2 (ru) 2004-07-01 2009-12-20 Асубио Фарма Ко., Лтд. Производное тиенопиразола, имеющее ингибирующую фосфодиэстеразу 7 (pde 7) активность
US20090111837A1 (en) * 2005-03-01 2009-04-30 Peter Cox Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
EP2377530A3 (de) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation von Neurogenese durch PDE-Hemmung
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
EA200801145A1 (ru) 2005-12-02 2008-10-30 Пфайзер Лимитед Спироциклические производные хиназолина в качестве ингибиторов pde7
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2026813A2 (de) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5-ht-rezeptor-vermittelte neurogenese
KR20090064418A (ko) * 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CA2681650C (en) * 2007-03-27 2016-11-22 Omeros Corporation The use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US20100216823A1 (en) * 2007-05-24 2010-08-26 Pfizer Inc. Spirocyclic Derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN108602815B (zh) * 2015-12-16 2020-07-28 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物、其晶型、其中间体及其制备方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
KR102640696B1 (ko) * 2017-07-12 2024-02-27 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 Pde7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (de) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclische heterocyclen als fgfr-inhibitoren
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GR1000821B (el) * 1988-11-22 1993-01-25 Tanabe Seiyaku Co Μεθοδος παραγωγης παραγωγων κιναζολινονης.
RU2168512C2 (ru) 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
US5536716A (en) 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
BR9610988A (pt) * 1995-10-17 1999-04-06 Astra Pharma Prod Composto uso do mesmo fomulação farmacêutica e processo para produção do composto
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
CA2372773A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Contraceptive compositions containing antiprogestinic and progestinic
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
WO2001045707A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

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Publication number Publication date
TWI267509B (en) 2006-12-01
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HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
AP1699A (en) 2006-12-26
EA006815B1 (ru) 2006-04-28

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