HRP20030740A2

HRP20030740A2 - New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Info

Publication number: HRP20030740A2
Application number: HR20030740A
Authority: HR
Inventors: Bernardelli Patrick; Ducrot Pierre; Lorthiois Edwige; Vergne Fabrice
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 2001-03-21
Filing date: 2003-09-15
Publication date: 2005-06-30
Also published as: TWI267509B; IS2529B; SI1373224T1; CA2441313C; DE60221233T2; EP1373224B1; PA8541601A1; US7214676B2; IL157659A0; KR100617435B1; GT200200053A; IL157659A; RS50429B; US20070049558A1; MXPA03008485A; SK11562003A3; PT1373224E; CU23218A3; BR0208192A; EP1801106A3

Description

Polje izuma

Ovaj izum odnosi se na spirotricikličke derivate, postupke njihovog dobivanja, te na njihovu upotrebu kao inhibitora fosfodiesteraze 7 (PDE7).

Pozadina izuma

Fosfodiesteraze (PDE) imaju važnu ulogu u različitim biološkim procesima, hidrolizirajući ključne druge glasnike adenozin- i gvanozin-3',5'-cikličke monofosfate (cAMP odnosno cGMP) u odgovarajuće 5'-monofosfatne nukleotide. Stoga, inhibicija aktivnosti PDE dovodi do porasta unutarstaničnih razina cAMP i cGMP koji aktiviraju specifične putove fosforilacije proteina koji sudjeluju u nizu različitih funkcionalnih odgovora.

Kod sisavaca identificirano je najmanje jedanaest izoenzima fosfodiesteraza cikličkih nukleotida, označenih kao PDE 1 do PDE 11, na temelju njihove primarne strukture, supstratne specifičnosti, odnosno osjetljivosti na kofaktore ili inhibicijske lijekove.

Između tih fosfodiesteraza PDE7 je cAMP-specifična PDE. Biokemijska i farmakološka karakterizacija ukazuje na visokoafinitetnu cAMP-specifičnu PDE (Km = 0,2 µM), koju ne ometaju potentni inhibitori cGMP-selektivnih izoenzima PDE.

Aktivnost PDE7 ili protein opaženi su u linijama T-stanica, linijama B-stanica, staničnim linijama epitela dišnih putova (airway epithel, AE) i nekoliko fetalnih tkiva.

Čini se da je porast razina cAMP uzrokovan selektivnom inhibicijom PDE7 potencijalno obećavajući pristup kako specifično blokirati imunosne odgovore kod kojih posreduju T-stanice. Daljnje studije pokazale su da porast razina cAMP u satnici može modulirati upalne i imunološke procese. Takav selektivan pristup mogao bi biti lišen nuspojava povezanih s poznatim selektivnim inhibitorima PDE (npr. selektivni inhibitori PDE3 ili PDE4) koje im ograničuju upotrebu.

Otkrivena je i funkcionalna uloga PDE7 u aktivaciji T-stanica; prema tome, selektivni inhibitori PDE7 bili bi kandidati za liječenje bolesti povezanih s T-stanicama.

AE stanice aktivno sudjeluju u upalnim bolestima dišnih putova oslobađajući posrednike poput metabolita arahidonata i citokina. Selektivna inhibicija PDE7 može biti koristan protuupalni pristup u liječenju bolesti povezanih s AE stanicama.

Prema tome, postoji potreba za selektivnim inhibitorima PDE7, aktivnim u vrlo niskim koncentracijama, tj. po mogućnosti nanomolarnim inhibitorima.

Dokument WO 88/01508 otkriva spojeve formule

[image]

gdje R je vodik, alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, halogen, cijano, karbamoil, alkil karbamoil, formil, alkilamino ili amino;

X je -(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-;

R1, R2, R3 i R5 su vodik ili alkil;

R4 i R6 su vodik, alkil ili aralkil; a i b su 0, 1 ili 2, i a + b = 0, 1 ili 2;

grupe R4 i R5 na vicinalnim (susjednim) atomima ugljika mogu zajedno tvoriti dvostruku vezu ugljik-ugljik; a geminalne (koje su na istom ugljiku) grupe R4 i R5 mogu zajedno tvoriti spiro-supstituent, -(CH2)d-, gdje d je 2 do 5; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ti spojevi opisani su kao kardiotonici.

Dokument WO 00/66560 otkriva spojeve formule

[image]

Ti spojevi opisani su kao modulatori progesteronskog receptora.

Bit izuma

Ovaj izum odnosi se na upotrebu spirotricikličkih derivata, koji su inhibitori PDE, a osobito inhibitori PDE7, sljedećih formula (I), (II) ili (III):

[image]

u kojima,

X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- N, uz uvjet da najviše dvije od grupa X1, X2, X3 i X4 istodobno predstavljaju atom dušika, ili,

- C-R1, u kojem se R1 bira između:

- Q1, ili

- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa Q2;

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između:

- jednostruke veze,

- nižeg alkilena, nižeg alkenilena ili nižeg alkinilena, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, gdje su atomi ugljika u tim grupama nesupstituirani ili supstituirani s jednom ili nekoliko istovjetnih ili različitih grupa, koje se bira između SR6, OR6, NR6R7, =O, =S ili =N-R6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, te ih se bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a,

- R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3;

u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika, halogena, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2

- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ili NR3-Q-R2 u kojima Q se bira između C(=NR), C(=O), C(=S) ili SO2, R se bira između vodika, CN, SO2NH2 ili nižeg alkila, R2, R3 i R4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika,

- nižeg alkila, izborno prekinutog s C(=O), Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili Q4-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, u kojima

- Q4 se bira između (CH2)n, nižeg alkila, prekinutog s jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe izborno supstituirane s nižim alkilom, OR' ili NR'R", u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

- n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2, 3 ili 4;

te grupe su nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između nižeg alkila, halogena, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8 u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a,

- R6 i R7, i/ili, R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, mogu tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, te koji može biti supstituiran s,

- (CH2)n-Q5, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 i 3, a Q5 je 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili,

- niži alkil, izborno supstituiran s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između,

- H, ili,

- nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR u kojima R je vodik ili niži alkil, a,

R' i R", zajedno s atomom dušika na koji su vezani, mogu tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N; ili,

- kada i X1 i X2 predstavljaju C-R1, 2 supstituenta R1 mogu, zajedno s atomima ugljika na koji su vezani, tvoriti 5- člani heterociklički prsten, koji sadrži atom dušika, a izborno i drugi heteroatom, kojeg se bira između O, S ili N;

X je O, S ili NR9, u kojima se R9 bira između,

- vodika, CN, OH, NH2,

- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s cikloalkilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, arilom, heteroarilom, OR10, COOR10 ili NR10R11, u kojima su R10 i R11 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

Y se bira između O, S ili N-R12, u kojima R12 se bira između:

- vodika, CN, OH, NH2,

Z se bira između CH-NO2, O, S ili NR13, u kojima se R13 bira između:

- vodika, CN, OH, NH2, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, ili,

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje su iste ili različite, te koje se bira između OR14, COOR14 ili NR14R15;

gdje se R14 i R15 neovisno bira između vodika ili nižeg alkila, ili, R14 i R15, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, mogu tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili,

- kada Y je N-R12, a Z je N-R13, R12 i R13 mogu zajedno tvoriti grupu -CH=N- ili grupu -C=C-,

- kada X je N-R9, a Z je N-R13, R9 i R13 mogu zajedno tvoriti grupu -CH=N- ili grupu -C=C-;

Z1 se bira između H, CH3 ili NR16R17, u kojima su R16 i R17 isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika, CN, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, ili,

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između OR14, COOR14 ili NR14R15,

gdje se R14 i R15 bira između vodika ili nižeg alkila, a,

R14 i R15, i/ili, R16 i R17, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, mogu tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom;

A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

- A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su isti ili različiti, a bira ih se između O, S, C, C(=O), SO, SO2 ili N-R18, u kojima se R18 bira između:

- vodika, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N,

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s aril, heteroaril, cikloalkil, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 ili C(=O)OR19, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

- * predstavlja atom ugljika koji je zajednički prstenu A i nosećem prstenu koji sadrži X i/ili Y;

- gdje je svaki atom ugljika u prstenu A nesupstituiran ili supstituiran s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, nižeg halogenalkila, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 ili NR19R20, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, u kojima su R21 i R22 istovjetni ili različiti, te ih se bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a,

R19 i R20, i/ili, R21 i R22, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, mogu tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten;

- 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika koji može biti prekinut s 1 heteroatomom kojeg se bira između O, S ili N;

uz uvjet da najviše dvije od grupa A1, A2, A3, A4, A5 i A6 istodobno predstavljaju heteroatom;

na njihove tautomerne oblike, njihove racemske oblike ili njihove izomere i njihove farmaceutski prihvatljive derivate,

namijenjene sprječavanju ili liječenju poremećaja za koje je relevantna terapija inhibitorom PDE7.

Ovaj izum također se odnosi na spojeve, koji su inhibitori PDE7, sljedećih formula (I), (II) ili (III)

[image]

u kojima,

X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- C-R1, u kojem se R1 bira između:

- Q1, ili

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između:

- jednostruke veze,

R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3;

u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika, halogena, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2;

- vodika,

- n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2, 3 ili 4;

- R6 i R7, i/ili, R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, mogu tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2, ili N, te koji može biti supstituiran s,

- H, ili,

X je O ili NR9, u kojima se R9 bira između,

- vodika, CN, OH, NH2,

Y se bira između O, S ili N-R12, u kojima R12 se bira između:

- vodika, CN, OH, NH2,

Z se bira između CH-NO2, O, S ili NR13, u kojima se R13 bira između:

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje su iste ili različite, te koje se bira između OR14, COOR10 ili NR14R15;

- kada Y je N-R12, a Z je N-R13, mogu zajedno tvoriti grupu -CH=N- ili grupu -C=C-,

gdje se R14 i R15 bira između vodika ili nižeg alkila, a,

A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

- A1, A2, A4, A5 i A6 su isti ili različiti, a bira ih se između O, S, C, C(=O), SO, SO2 ili N-R18, u kojima se R18 bira između:

- A3 se bira između O, S, C, C(=O), SO ili SO2, ili N-R18 kada su A1 i/ili A2 C(=O), ili kada Y je O ili S, gdje R18 je kao što je definirano gore;

- gdje je svaki atom ugljika u prstenu A nesupstituiran ili supstituiran s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, nižeg halogenalkila, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 ili NR19R20, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, u kojima su R21 i R22 istovjetni ili različiti, te ih se bira između vodika ili nižeg alkila, a,

uz uvjet da:

- najviše dvije od grupa A1, A2, A3, A4, A5 i A6 istodobno predstavljaju heteroatom;

- prsten A ne sadrži više od 2 atoma ugljika u hibridizacijskom stanju sp2;

- kada X je O, X2 nije C-R1, u kojem R1 je

- tienil, supstituiran s CN ili s CN i CH3,

- fenil, supstituiran s CN, Cl, NO2 ili CN i F,

- Br,

- F;

ili na njihove tautomerne oblike, njihove racemske oblike ili njihove izomere i njihove farmaceutski prihvatljive derivate.

Ti spojevi su selektivni inhibitori PDE7. Može ih se upotrijebiti u liječenju različitih bolesti, poput bolesti povezanih s T-stanicama, autoimunih bolesti, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, osteoporoze, kronične opstruktivne plućne bolesti (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), astme, raka, sindroma stečene imunodeficijencije (acquired immune deficiency syndrome, AIDS), alergije ili upalne bolesti crijeva (IBD).

Ovaj izum također se odnosi na postupak dobivanja gore navedenih spojeva.

Ovaj izum nadalje se odnosi na upotrebu spoja formula (I), (II) ili (III) u pripravi ljekovitog sredstva namijenjenog sprječavanju ili liječenju poremećaja za koje je relevantna terapija inhibitorom PDE7.

Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja poremećaja za koji je relevantna terapija inhibitorom PDE7, koji se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno djelotvorne količine spoja formula (I), (II) ili (III).

Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja bolesti povezanih s T-stanicama, autoimunih bolesti, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, osteoporoze, kronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), astme, raka, sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS), alergije ili upalne bolesti crijeva (IBD), koji se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je to potrebno djelotvorne količine spoja formula (I), (II) ili (III).

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formula (I), (II) ili (III), zajedno s a farmaceutski prihvatljivom podlogom, pomoćnom tvari, razrjeđivačem ili sustavom za unos.

Detaljni opis izuma

Ovaj izum odnosi se na upotrebu spojeva koji su inhibitori PDE7, formula (I), (II) ili (III),

[image]

u kojima

a) X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- C-R1, u kojem se R1 bira između:

- Q1, ili

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između:

- jednostruke veze,

- nižeg alkila, nižeg alkenilena ili nižeg alkinilena, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, gdje su atomi ugljika u tim grupama nesupstituirani ili supstituirani s jednom ili nekoliko grupa, istovjetnih ili različitih, koje se bira između SR6, OR6, NR6R7, =O, =S ili =N-R6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

- R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3;

u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika, halogena, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2;

- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ili NR3-Q-R2, u kojima se Q bira između C(=NR), C(=O), C(=S) ili SO2, R se bira između vodika ili nižeg alkila, R2, R3 i R4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika,

- nižeg alkila, izborno prekinutog s C(=O), (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili (CH2)n-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, u kojima n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2, 3 ili 4;

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između nižeg alkila, halogena, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a,

- R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, te koji može biti supstituiran s,

- 4- do 8- članim heterocikličkim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili,

- nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između,

- H, ili,

- nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a,

R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N;

b) X je O, S ili NR9, u kojem se R9 bira između,

- vodika, CN, OH, NH2,

- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s cikloalkila, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, arila, heteroarila, OR10 ili NR10R11, u kojima su R10 i R11 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

c) Y se bira između O, S ili N-R12, u kojem se R12 bira između:

- vodika, CN, OH, NH2,

- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s cikloalkilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, arilom, heteroarilom, OR10 ili NR10R11, u kojima su R10 i R11 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

d) Z se bira između CH-NO2, O, S ili NR13, u kojem se R13 bira između:

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje su iste ili različite, a bira ih se između OR14 ili NR14R15;

gdje se R14 i R15 neovisno bira između vodika ili nižeg alkila, ili, R14 i R15 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom;

e) Z1 se bira između H, CH3 ili NR16R17, u kojem su R16 i R17 isti ili različiti, a bira ih se između:

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između OR14 ili NR14R15,

gdje se R14 i R15 neovisno bira između vodika ili nižeg alkila, a,

R14 i R15, i/ili, R16 i R17 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom;

f) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

- A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su isti ili različiti, a bira ih se između O, S, C, C(=O), SO, SO2 ili N-R18, u kojem se R18 bira između:

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, heteroarilom, cikloalkilom, izborno prekinutim s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 ili C(=O)OR19, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

- gdje je svaki atom ugljika u prstenu A nesupstituiran ili supstituiran s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, nižeg halogenalkila, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 ili NR19R20, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, u kojima su R21 i R22 istovjetni ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

R19 i R20, i/ili, R21 i R22 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten;

- 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika, koji može biti prekinut s 1 heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N;

na njihove tautomerne oblike, njihove racemske oblike ili njihove izomere, te na njihove farmaceutski prihvatljive derivate, namijenjene sprječavanju ili liječenju poremećaja za koje je relevantna terapija inhibitorom PDE7.

Poželjna upotreba odnosi se na inhibitore PDE7 formule (I),

[image]

u kojima su X1, X2, X3, X4, X, Y, Z i A kao što je definirano gore,

Poželjnija upotreba odnosi se na inhibitore PDE7 formule (II) ili (III) u kojima,

a) X1, X2 i X3 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između:

- vodika, halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s halogenom, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 ili C(=O)NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

R6 i R7 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten

- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između halogena, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 ili C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten;

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između nižeg alkilena ili jednostruke veze, a,

- R5 se bira između fenila, piridila ili indolila,

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3, u kojem se Q3 bira između:

- halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4 ili C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika, nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između halogena, OR6, COOR6 ili NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a,

- R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s

- nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između

- H, ili,

b) X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3, SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

c) X je NH;

d) Y je NH;

e) Z1 se bira između NR16R17, u kojem su R16 i R17 isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika, CN, C(=O)R14, (C=O)NR14R15, OR14, ili,

gdje se R14 i R15 neovisno bira između vodika ili nižeg alkila, a,

f) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

A1, A2, A3, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- atoma ugljika, nesupstituiranog ili supstituiranog s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, OH ili F, ili,

- atoma kisika;

- 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika,

uz uvjet da:

- najviše jedna od grupa A1, A2, A3, A4 i A5 istodobno predstavlja atom kisika;

Osobito poželjna upotreba odnosi se na inhibitore PDE7 formule (I), u kojima,

a) X1, X2 i X3 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između:

- vodika, halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s halogenom, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 ili C(=O)NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

R6 i R7 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten;

- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između halogena, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 ili C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između nižeg alkilena ili jednostruke veze, a,

- R5 se bira između fenila, piridila ili indolila,

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3, u kojem se Q3 bira između:

- halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4, C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između:

- R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s,

- H, ili,

c) X je NH;

d) Y je NH;

e) Z se bira između O, S ili NR13 u kojima R13 je vodik ili CN;

f) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

A1, A2, A3, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- atoma kisika;

uz uvjet da:

Poželjna grupa spojeva formule (II) ili (III) su oni u kojima,

a) X1, X2 i X3 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između:

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između nižeg alkilena ili jednostruke veze, a,

- R5 se bira između fenila, piridila ili indolila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3, u kojem se Q3 bira između:

- H, ili,

b) X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 ili SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

c) X je NH;

d) Y je NH;

- vodika, CN, C(=O)R14, (C=O)NR14R15, OR14,

gdje se R14 i R15 neovisno bira između vodika ili nižeg alkila, a,

f) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

- A1, A2, A3, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- atoma kisika;

- predstavlja atom ugljika koji je zajednički prstenu A i nosećem prstenu koji sadrži X i/ili Y;

2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika;

uz uvjet da:

- najviše jedna od grupa A1, A2, A3, A4 i A5 istodobno predstavlja atom kisika.

Poželjna grupa spojeva formule (II) ili (III) su oni u kojima su X1, X2, X3, X4, X, Y, Z1 i A kao što su opisani gore, gdje kada X2 je C-R1, a R1 je X5-R5, X5 nije jednostruka veza.

Još jedna poželjna grupa spojeva su spojevi formule (I) u kojima,

a) X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- C-R1, u kojem se R1 bira između:

- Q1, ili

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između:

- jednostruke veze,

- nižeg alkilena, nižeg alkenilena ili nižeg alkinilena, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, gdje su atomi ugljika u tim grupama nesupstituirani ili supstituirani s jednom ili nekoliko grupa, istovjetnih ili različitih, koje se bira između SR6, OR6, NR6R7, =O, =S ili =N-R6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3;

u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika, halogena, CN, NO2, SO3H,

- vodika,

- nižeg alkila, izborno prekinutog s C(=O), (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N ili (CH2)n-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, u kojima n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 ili 3;

- R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, te koji može biti supstituiran s

- H, ili,

b) X je NR9, u kojem se R9 bira između,

- vodika, CN, OH, NH2,

c) Y se bira između O, S ili N-R12, u kojem se R12 bira između:

- vodika, CN, OH, NH2,

d) Z se bira između CH-NO2, O, S ili NR13, u kojem se R13 bira između:

e) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

- A1, A2, A4, A5 i A6 su isti ili različiti, a bira ih se između O, S, C, C(=O), SO, SO2 ili N-R18, u kojem se R18 bira između:

- A3 se bira između O, S, C, C(=O), SO ili SO2, ili N-R18, kada su A1 i/ili A2 C(=O), ili kada Y je O ili S, gdje R18 je kao što je definirano gore;

uz uvjet da:

- prsten A ne sadrži više od 2 atoma ugljika u hibridizacijskom stanju sp2.

Poželjna grupa spojeva formule (I) je grupa u kojoj su X1, X2, X3, X4, X, Y, Z i A kao što je opisano gore, gdje kada X2 je C-R1, a R1 je X5-R5, X5 nije jednostruka veza.

Poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima,

a) X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

C-R1, u kojem se R1 bira između:

- Q1, ili

- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe Q2;

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između:

- jednostruke veze,

- nižeg alkilena, nižeg alkenilena ili nižeg alkinilena, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, gdje su atomi ugljika u tim grupama nesupstituirani ili supstituirani s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između SR6, OR6, NR6R7, =O, =S ili =N-R6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

- R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3;

u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika, halogena, CN, NO2, SO3H,

- vodika,

- nižeg alkila, izborno prekinutog s C(=O), (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N ili (CH2)n-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, u kojima n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 ili 3;

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između halogena, CN, SO3H, CH3, SO2CH3, CF3, OR6, COOR6, NR6R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a,

- H, ili,

b) X je NH;

c) Y je NH;

d) Z se bira između O, S ili NR13 u kojima R13 je vodik ili CN;

e) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

- A1, A2, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između O, S, C, C(=O), SO, SO2 ili N-R18, u kojem se R18 bira između:

- vodika, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N,

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, heteroarilom, cikloalkilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 ili C(=O)OR19, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

- gdje je svaki atom ugljika u prstenu A nesupstituiran ili supstituiran s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, nižeg halogenalkila, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19 ili C(=O)NR19R20 ili NR19R20, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, u kojima su R21 i R22 istovjetni ili različiti, te ih se bira ih između vodika ili nižeg alkila, a,

uz uvjet da:

- najviše jedna od grupa A1, A2, A3, A4 i A5 istodobno predstavlja heteroatom;

- prsten A ne sadrži više od 2 atoma ugljika u hibridizacijskom stanju sp2.

Poželjniji spojevi formule (I) su oni u kojima,

a) X1, X2 i X3 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između:

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između nižeg alkilena ili jednostruke veze, a,

- R5 se bira između fenila, piridila ili indolila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3, u kojem se Q3 bira između:

- nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR1, u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između,

- H, ili,

c) X je NH;

d) Y je NH;

e) Z se bira između O, S ili NR13 u kojima R13 je vodik ili CN;

f) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

- A1, A2, A3, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- atoma kisika;

- 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika;

uz uvjet da:

Najpoželjniji spojevi formule (I) su oni u kojima,

a) X1, X2 i X3 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između:

- vodika, halogena, CN, OR2, u kojem se R2 bira između vodika ili nižeg alkila;

b) X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, CH3, CN, OR2, u kojem se R2 bira između vodika ili nižeg alkila;

c) X je NH;

d) Y je NH;

e) Z se bira između O, S ili NR13 u kojima R13 je vodik ili CN;

f) A je prsten, kojeg se bira između:

[image]

u kojima,

A1, A2, A3, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između atoma ugljika, nesupstituiranih ili supstituiranih s CH3;

- 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika.

Po mogućnosti, X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između:

- Q1, ili

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između:

- jednostruke veze,

- nižeg alkilena, izborno prekinutog s 1 heteroatomom, kojeg se bira između O, S i N;

- R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s Q3;

u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika, halogena, CN, NO2, SO3H,

- OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ili NR3-Q-R2, u kojima se Q bira između C(=NR), C(=O), C(=S) ili SO2, R se bira između vodika ili nižeg alkila, R2, R3 i R4 su isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika,

- Q4 se bira između (CH2)n, nižeg alkila prekinutog s jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe izborno supstituirane s nižim alkilom, OR' ili NR'R", u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

- n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2, 3 ili 4;

- gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1 ili 2 grupe, koje se bira između nižeg alkila, halogena, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a,

- H, ili,

R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N.

Poželjna grupa spojeva formule (I) je grupa u kojoj su X1, X2, X3 i X4 kao što je opisano gore, gdje kada X2 je C-R1, a R1 je X5-R5, X5 nije jednostruka veza.

- Q1, ili

- nižeg alkila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 atoma fluora, OR3, COOR3 ili NR3R4, u kojima su R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

R3 i R4 također mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N;

- grupe X5-R5, u kojoj X5 je jednostruka veza, a R5 se bira između arila, po mogućnosti fenila, heteroarila, po mogućnosti piridila, ili bicikličke grupe, po mogućnosti indolila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3,

u kojima su Q1 i Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika, halogena, CN, nižeg alkila,

- OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 ili SO2NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između:

- vodika,

- nižeg alkila, Q4-heteroarila, u kojem se Q4 bira između nižeg alkila prekinutog s jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N i (CH2)n, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 ili 3;

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1 ili 2 grupe, koje se bira između nižeg alkila, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6 ili NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a,

- R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N, te koji može biti supstituiran s,

- 6- članim heterocikličkim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili,

- H, ili,

R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N.

Poželjna grupa spojeva je grupa u kojoj jedan od X1, X2, X3 i X4 C-R1, u kojem R1 je vodik, dok su ostali istovjetni ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između:

- Q1, ili

- grupe X5-R5, u kojoj,

- X5 se bira između:

- jednostruke veze,

u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika, halogena, CN, NO2, SO3H,

- vodika,

- n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2, 3 ili 4;

- gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1 ili 2 grupe, koje se bira između nižeg alkila, halogena, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a,

- H, ili,

- Q1, ili

- nižeg alkila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 halogene grupe ili s OR3, COOR3 ili NR3R4, u kojima su R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

u kojima su Q1 i Q3 isti ili različiti, a bira ih se između

- halogena, CN, nižeg alkila;

- vodika,

- H, ili,

Poželjna grupa spojeva je grupa opisana gore u kojima X3 je C-R1, u kojem R1 je vodik.

Po mogućnosti, X3 je C-R1, u kojem se R1 bira između:

- vodika ili halogena, po mogućnosti Cl, ili,

- X5-R5, u kojem R5 je jednostruka veza, a R5 je aril, po mogućnosti fenil, ili heteroaril, po mogućnosti piridil, izborno supstituiran s jednom, dvije ili tri grupe, koje su iste ili različite, a bira ih se između halogena, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 i CONR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika i nižeg alkila.

Po mogućnosti, X3 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika ili halogena, po mogućnosti Cl.

Po mogućnosti, X3 je C-R1, u kojem R1 je vodik.

Po mogućnosti, X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između

- vodika, halogena, CF3, O-nižeg alkila, COOR2 ili,

- nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR2, COOR2 ili SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika i nižeg alkila.

Po mogućnosti, X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, CF3, metila i metoksi.

Po mogućnosti, X1 je C-R1, u kojem se R1 bira između

- vodika, halogena, po mogućnosti Cl ili Br, OR2, COR2, COOR2,CONR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika,

- nižeg alkila, Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, ili N, ili Q4-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, ili N, u kojima

- Q4 se bira između (CH2)n, nižeg alkila prekinutog s jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila;

- n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 ili 3;

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s nižim alkilom, CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, CONR6R7, COOR6, COR6 ili NR6R7, u kojima i R6 i R7 su isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiran s NH2, COOH, OH;

R6 i R7 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s,

- COR' ili nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila;

- nižeg alkila, izborno supstituiranog s CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 ili CONR3R4 u kojima R3 i R4su isti ili različiti, a bira ih se između

- vodika i,

- nižeg alkila, izborno supstituiranog s OH, COOH ili NH2;

- grupe X5-R5, u kojoj X5 je niži alkilen, izborno prekinut s heteroatomom kojeg se bira između O i N, a R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N i cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O), ili s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N,

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane OR3 ili COOR3 u kojima se R3 bira između vodika i nižeg alkila;

R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 4- do 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N, te koji može biti supstituiran s,

- C(=O)-R' ili nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila.

Po mogućnosti, X1 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, po mogućnosti Cl ili Br, ili OR2 u kojima R2 se bira između

- vodika,

- nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6 ili NR6R7,

- Q4-oksadiazola, Q4-tetrazola, Q4-morfolina, Q4-furana, Q4-izoksazola, u kojima se Q4 bira između nižeg alkila prekinutog s jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N i (CH2)n, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 1 i 2;

gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s CH3, OR6 ili COOR6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiran s NH2 ili COOH.

Po mogućnosti, X2 je C-R1, u kojima R1 je X5-R5, u kojima

- X5 je jednostruka veza,

- R5 je fenil ili piridil,

- izborno supstituiran s nižim alkilom, te,

- supstituiran s C(=O)NR3R4, u kojem R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, te koji može biti supstituiran s,

- H, ili,

Po mogućnosti, X2 je C-R1, u kojima R1 je X5-R5, u kojima

- X5 je jednostruka veza,

- R5 je fenil,

- izborno supstituiran s metilom, i

- supstituiran s C(=O)NR3R4, u kojem R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva atoma dušika, te koji može biti supstituiran s,

- 6- članim heterocikličkim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva atoma dušika, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili,

- H, ili,

R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvoriti 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N;

U svakoj od grupa spojeva definiranih gore poželjnije su sljedeće supstitucije.

Po mogućnosti, spojevi prema ovom izumu su spojevi formule (I).

Po mogućnosti, X je NH.

Po mogućnosti, Y je NH.

Po mogućnosti, Z je O.

Po mogućnosti, X je NH, Y je NH, a Z je O.

Po mogućnosti, A se bira između cikloheksila ili cikloheptila, izborno prekinutog s C(=O) ili O, i nesupstituiranog ili supstituiranog s CH3, OH ili OCH3.

Po mogućnosti, A se bira između nesupstituiranog cikloheksila ili cikloheptila.

Po mogućnosti, A je nesupstituirani cikloheksil.

Po mogućnosti, X je NH, Y je NH, Z je O, a A je nesupstituirani cikloheksil.

Po mogućnosti, X je NH, Y je NH, Z je O, A je nesupstituirani cikloheksil, X3 je C-R1, u kojem R1 je vodik, a X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, CF3, metila ili metoksi.

U sljedećem i prethodnom tekstu.

Halogen uključuje fluor, klor, brom i jod. Poželjni halogeni su F i Cl.

Niži alkil uključuje nerazgranate i razgranate ugljične lance od 1 do 6 atoma ugljika. Primjeri takvih alkilnih grupa uključuju metil, etil, izopropil, tert-butil i slično.

Niži alkenil uključuje nerazgranate i razgranate ugljikovodične radikale s 2 do 6 atoma ugljika i najmanje jednom dvostrukom vezom. Primjeri takvih alkenilnih grupa su etenil, 3-buten-1-il, 2-etenilbutil, 3-heksen-1-il i slično.

Niži alkinil uključuje nerazgranate i razgranate ugljikovodične radikale s 2 do 6 atoma ugljika i najmanje jednom trostrukom vezom. Primjeri takvih alkinilnih grupa su etinil, 3-butin-1-il, propinil, 2-butin-1-il, 3-pentin-1-il i slično.

Niži halogenalkil uključuje niži alkil, kao što je definirano gore, supstituiran s jednim ili nekoliko halogena. Poželjni halogenalkil je trifluormetil.

Pod arilom se podrazumijeva da se odnosi na aromatski karbocikl s između 6 i 10, po mogućnosti 6, atoma ugljika. Poželjni arilna grupa je fenil.

Heteroaril uključuje aromatske prstene s 5 do 10 atoma u prstenu, od kojih se 1 do 4 neovisno bira iz grupe koju čine O, S, i N.

Poželjne heteroarilne grupe sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u 5- ili 6- članom aromatskom prstenu. Primjeri takvih grupa su tetrazol, piridil, tienil i slično.

Poželjni cikloalkil sadrži 3 do 8 atoma ugljika. Primjeri takvih grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.

Termin "prekinut" znači da je u nosećem lancu atom ugljika zamijenjen heteroatomom ili grupom kao što je definirano u ovoj specifikaciji. Kao primjer, u "cikloalkilu ili cikloalkenilu, izborno prekinutom s C(=O) ili s 1 heteroatomom, kojeg se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N", termin "prekinut" znači da C(=O) ili heteroatom može zamijeniti atom ugljika u prstenu. Primjer takvih grupa su morfolin ili piperazin.

Cikloalkenil uključuje 3- do 10- člani cikloalkil koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.

Heterociklički prsten uključuje heteroaril, kao što je definirano gore, i cikloalkil ili cikloalkenil, kao što je definirano gore, prekinut s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2, ili N.

Biciklički supstituenti odnose se na dva prstena, koji su isti ili različiti, te koje se bira između arila, heterocikličkog prstena, cikloalkila ili cikloalkenila, kondenzirana zajedno kako bi tvorili navedene bicikličke supstituente. Poželjni biciklički supstituent je indolil.

Hibridizacijsko stanje sp2: atomi ugljika u hibridizacijskom stanju sp2 su trigonalni umjesto tetraedarski. To znači da su atomi ugljika u hibridizacijskom stanju sp2 vezani na tri atoma i tvore dvostruku vezu s jednim od ta tri atoma.

Poželjni spojevi su:

spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

spiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

7'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

7'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-fluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6',7'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5',6'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[ciklobutan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-brom-4-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[biciklo[3.2.1]oktan-2-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-(4-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3'.4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-(3-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(1H-indol-5-il)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(3-dimetilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(3-metilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-tion,

8'-klor-2'-cijanoiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin,

8'-klor-2'-metoksiiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin,

8'-klor-2'-dimetilaminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin],

8'-klor-1'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-1'-(etoksikarbonilmetil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-3'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(4-(2-hidroksietoksi)etil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro) kinazolin]-2'(1'H)-on,

9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(5',10'-dihidro)]imidazo[2,1-b]kinazolin,

9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(5',10'-dihidro)][1,2,4]triazolo[3,4-b]kinazolin,

9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(4',5'-dihidro)][1,2,4]triazolo[4,3-a]kinazolin,

spiro[cikloheksan-1-9'-(8',9'-dihidro)pirazolo[4',3'-f]kinazolin]-7'(6'H)-on,

8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5',8'-difluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-hidroksi-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-jod-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-cijano-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[2-dimetilaminoetoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(2-aminoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[2-(metilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[3-dimetilaminopropoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-etoksikarbonilmetoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5'-karboksimetoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5'-karboksipropoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(3-sulfopropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi]etoksilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(2-hidroksietoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(5-etoksikarbonilfuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(5-karboksifuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-cijanometoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(5-hidroksi[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-jod-5'-[2-dimetilaminoetoksilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-(4-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-(3-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[2-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-karbamoilfenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-((1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-metoksi-6'-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8-klor-5-metoksispiro[4H-benzo[d][1,3]oksazin-2-ilamin-4-4'-(tetrahidropiran-4'-il)],

8'-trifluormetilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-cijanometilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(3-dimetilamino-2-hidroksipropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(3-metilamino-2-hidroksipropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[2-(etoksikarbonilmetilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-[2-(karboksimetilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on-hidroklorid,

8'-klor-5'-(2-metansulfonilamino-2-oksoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(2-[(5-metilizoksazol-3-ilmetil)amino]etoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on.

Među gore navedenim spojevima poželjniji su sljedeći spojevi:

6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-fluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5',6'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-brom-4-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[biciklo[3.2.1]oktan-2-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-(4-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidrokinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-tion,

8'-klor-2'-cijanoiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin,

8'-klor-6'-[4-(4-(2-hidroksietoksi)etil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5',8'-difluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4''-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-metoksi-6'-[4-(4-nnetilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(3-dimetilamino-2-hidroksipropoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-(3-metilamino-2-hidroksipropoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

Među gore navedenim spojevima poželjniji su sljedeći spojevi:

8'-bromspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

5',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-bromspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-(4-karboksifenil}-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

6'-(3-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on,

8'-klor-6'-[4-((1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, te,

OPĆI POSTUPAK DOBIVANJA SPOJEVA PREMA OVOM IZUMU

Jedan postupak dobivanja spoja formule (I) definiranog gore, u kojem Y je N-R12, X je N-R9, a Z je O, sastoji se u reakciji supstituirane uree formule

[image]

u kojoj su X1, X2, X3, X4, R9 i R12 kao što je definirano u Biti izuma, s cikličkim ketonom formule

[image]

u kojoj A je kao što je definirano u Biti izuma, kako bi se dobilo navedeni spoj formule (I).

Alternativni postupak dobivanja spoja formule (I), u kojoj X je N-R9, Y je O, S ili NH, a X1, X2, X3, X4, A i R9 su kao što je definirano u Biti izuma i sastoji se u

(1) reakciji spoja (2a)

[image]

u kojem su X1, X2, X3 i X4 kao što je definirano u Biti izuma, a Y je O, S ili NH, s grupom P-LG, u kojoj je P zaštitna grupa, a LG je izlazna grupa, kako bi se dobilo spoj (2b)

[image]

(2) reakciji spoja (2b) s R-Li u kojem R je niži alkil, zatim s ketonom formule

[image]

u kojoj A je kao što je definirano u Biti izuma, kako bi se dobilo spoj (2c)

[image]

(3) uklanjanju zaštitne grupe P bilo u reduktivnim, kiselim ili bazičnim uvjetima, kako bi se dobilo spoj (2d)

[image]

(4) reakciji spoja (2d) s grupom O=C=N-R9 u kojoj R9 je kao što je definirano u Biti izuma, kako bi se dobilo spoj (2e)

[image]

(5) reakciji spoja (2e) s kiselinom kako bi se dobilo navedeni spoj formule (I),

(6) izdvajanju navedenog spoja formule (I).

Alternativni postupak dobivanja spoja formule (I), u kojoj X je O, S ili NR9, Y je O, S ili NR12, Z je O, S ili NR13, X1, X2, X3, X4, A, R9, R12 i R13 su kao što je definirano u Biti izuma, a Y je O, S ili NH, koji se sastoji u,

(1) reakciji spoja (2d)

[image]

u kojoj su X1, X2, X3, X4 i A kao što je definirano u patentnom zahtjevu 1,

s grupom LG-C(=X)Z' ili X=C=Z' u kojoj LG je a izlazna grupa, X je O, S ili NR9, Z' je OR, SR ili NR13, u kojem R je niži alkil ili benzil, a R9 i R13 su kao što je definirano u Biti izuma, kako bi se dobilo spoj (2'e)

[image]

(2) reakciji spoja (2'e) s izvorom halonija, kako bi se dobilo spoj (2'f)

[image]

(3) redukciji spoja (2'f) kako bi se dobilo navedeni spoj formule (I)

(4) izborno, kada je Z' OR ili SR, provede se hidroliza ili hidrogenoliza spoja (2'f) kako bi se dobilo navedeni spoj formule (I), u kojoj Z je O ili S, i,

(5) izdvajanju navedenog spoja formule (I).

Spojevi upotrijebljeni u ovom izumu uključuju farmaceutski prihvatljive derivate spojeva formule (I), (II) ili (III), poput solvata, hidrata, farmaceutski prihvatljivih soli i polimorfnih oblika (različiti parametri kristalne rešetke).

Farmaceutski prihvatljive soli spoja formule (I), (II) ili (III) uključuju soli s bazičnim dijelom i soli s kiselim dijelom.

Podrazumijeva se da se izraz farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I), (II) ili (III) s bazičnim dijelom odnosi na adicijske soli spojeva formule (I), (II) ili (III) koje se može dobiti iz netoksičnih anorganskih ili organskih kiselina, poput, primjerice, soli bromovodične, klorovodične, sumporne, fosforne, dušične, octene, jantarne, vinske, limunske, maleinske, hidroksimaleinske, benzojeve, fumarne i toluensulfonske kiseline i slično. U tu kategoriju spojeva prema ovom izumu također su uključene i različite kvaterne amonijeve soli derivata (I), (II) ili (III). Osim toga, podrazumijeva se da se izraz farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I), (II) ili (III) s kiselim dijelom odnosi na uobičajene soli spojeva formule (I), (II) ili (III) koje se može dobiti iz netoksičnih anorganskih ili organskih baza, poput, primjerice, hidroksida alkalnih i zemnoalkalnih metala (natrij, kalij, magnezij i kalcij), amina (dibenziletilendiamin, trimetilamin, piperidin, pirolidin, benzilamin i slično) ili alternativno kvaternih amonijevih hidroksida, poput tetrametilamonijevog hidroksida. (Vidjet također S.M. Berge i suradnici: "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19, (1997.), što je uključeno u ovu specifikaciju kao referenca.).

Također je razmatrana upotreba predlijeka spoja prema ovom izumu, čega bi se mogao domisliti stručnjak u ovom području tehnike (vidjeti Bundgaard i suradnici: Acta Pharm. Suec., 24, 233-246, (1987.)).

FARMACEUTSKI PRIPRAVCI

Proizvode prema ovom izumu primjenjuje se u obliku pripravaka, koji odgovaraju prirodi i težini tegobe koju treba liječiti. Dnevna doza za ljude obično je između 1 mg i 1 g proizvoda, što se može uzeti u jednoj ili više pojedinačnih doza. Pripravke se pripravlja u oblicima kompatibilnim s namjeravanim načinom primjene, poput, primjerice, tableta, obloženih tableta, kapsula, vodica za ispiranje usta, aerosola, prašaka za inhalaciju, supozitorija, klizmi, pjena (poput rektalnih pjena), gelova ili suspenzija. Te pripravke pripravlja se postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike i sadrže 0,5-60 %, težinski, aktivnog sredstva (spoj prema ovom izumu) i 40-99,5 %, težinski, farmaceutskog vehikuluma ili podloge koji odgovaraju i kompatibilni su aktivnom sredstvu i fizičkom obliku namjeravanog pripravka.

Kruti pripravci uključuju praške, tablete, disperzibilne granule, kapsule, kašete i supozitorije. Kruta podloga može biti jedna ili više tvari, koje također mogu djelovati kao razrjeđivači, arome, solubilizatori, maziva, sredstva za suspendiranje, veziva ili tabletna sredstva za raspadanje; to također može biti materijal za oblaganje. Kod prašaka podloga je fino razdijeljena krutina, koja je u smjesi s fino razdijeljenom aktivnom komponentom. Kod tableta se pomiješa aktivnu komponentu s podlogom odgovarajućih vezivnih svojstava, u odgovarajućim udjelima, te ih se kompaktira u željeni oblik i veličinu. Prašci, tablete, kašete ili inkapsuliranim oblicima za kapsule po mogućnosti sadrže 5 % do približno 70 % aktivne komponente. Pogodne podloge su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, laktoza, šećer, pektin, dekstrin, škrob, tragakant, metilceluloza, natrij-karboksimetilceluloza, vosak niskog tališta, kakao-maslac i slično.

Tablete, praške, kašete i kapsule može se upotrijebiti kao krute oblike doziranja pogodne za oralnu primjenu. Lijek se može unijeti u obliku spreja (bilo u spremniku pod tlakom, opremljenom odgovarajućim ventilom, ili u spremniku koji nije pod tlakom, opremljenom odmjernim ventilom).

Tekući oblici pripravaka uključuju otopine, suspenzije i emulzije.

Kao primjer tekućih pripravaka pogodnih za parenteralnu primjenu može se navesti sterilne otopine aktivnih spojeva u vodi ili smjesi voda/propilen-glikol. Tekuće pripravke također se može formulirati u otopinu u vodenoj otopini polietilen-glikola.

Vodene otopine za oralnu primjenu može se načiniti otapanjem aktivne komponente u vodi, uz dodatak pogodnih boja, aroma, stabilizatora i ugušćivala, po želji. Vodene suspenzije za oralnu upotrebu može se načiniti dispergiranjem fino razdijeljene aktivne komponente u vodi, zajedno s viskoznim materijalom poput prirodnih i sintetskih guma, smola, metilceluloze, natrij-karboksimetilceluloze i drugih sredstava za suspendiranje poznatih u tehnici farmaceutskih formulacija.

Prilikom priprave supozitorija kao pripravaka najprije se rastali vosak niskog tališta, poput smjese glicerida masnih kiselina, i kakao-maslac, a aktivni sastojak dispergira u tome, uz, primjerice, miješanje. Rastaljenu homogenu smjesu se zatim izlije u pogodno oblikovane kalupe, te je se pusti neka se ohladi i skrutne. Klizme se načini poznatim postupcima priprave otopina prilagođenih za rektalnu primjena. Pjene se pripravlja poznatim postupcima (te pjene mogu biti vrlo slične onima koje se upotrebljava prilikom primjene lijeka poput 5-ASA, prilikom liječenja rektokolitisa).

Po mogućnosti je farmaceutski pripravak u jediničnom obliku doziranja. U takvom obliku pripravak je razdijeljen u jedinične doze, koje sadrže odgovarajuće količine lijeka. Jedinični oblik doziranja može biti pakirani pripravak, gdje pakiranje sadrži razdvojene količine pripravka, primjerice pakirane tablete, kapsule i praške, u bočici ili ampuli. Jedinični oblik doziranja također može biti kapsula, kašeta ili sama tableta, ili to može biti odgovarajući niz bilo kojih od tih pakiranih oblika.

POSTUPCI LIJEČENJA

Spojevi prema ovom izumu su inhibitori PDE, a osobito inhibitori PDE7. Ti spojevi imaju niske vrijednosti IC50, tipično najviše 5 µM, po mogućnosti ispod 1 µM, pa čak i ispod 100 nM.

U ovom izumu je prikazano da su spojevi prema ovom izumu selektivni inhibitori PDE7, gdje se "selektivni inhibitori PDE7" odnosi na spoj kojem je IC50 za PDE7 najmanje 5 × niži od IC50 za PDE koji nije PDE7, a po mogućnosti najmanje 10 ×, 15 ×, 20 ×, 30 ×, 40 ×, 50 × ili 100 × niži od vrijednosti IC50 za PDE koji nije PDE7.

PDE koji nije PDE7 odnosi se, po mogućnosti, na PDE, kojeg se bira između PDE1, PDE3, PDE4 ili PDE5.

U ovom izumu osobito je prikazano da spojevi prema ovom izumu, specifičnije porodica spojeva danih kao primjeri u ovom opisu, imaju vrijednost IC50 za enzim PDE7 koja je često 100 × niža od vrijednosti njihovih IC50 za PDE koji nije PDE7, osobito PDE1, PDE3, PDE4 ili PDE5.

Spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti u liječenju različitih bolesti stoga što mogu modulirati upalne i imunološke procese zbog porasta razina cAMP u stanici.

Bolesti koje se može liječiti su bolesti povezane s T-stanicama, bolesti povezane s AE-stanicama i imunosni poremećaji, poput autoimunih bolesti, osteoartritis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, osteoporoza, astma, COPD, rak, AIDS, upala, alergija i različiti upalni poremećaji, poput, primjerice, upalne bolesti crijeva (IBD).

I, na kraju, ovaj se izum odnosi na postupak liječenja gore navedenih bolesti, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, osobito čovjeku, kojem je to potrebno djelotvorne količine spoja prema ovom izumu.

POSTUPCI SINTEZE SPOJEVA OPĆIIH FORMULA (I), (II) I (III)

Spojeve prema ovom izumu može se dobiti provedbom nekoliko postupaka sinteze. Niže su opisani neki od tih postupaka sinteze (Protokoli A-L).

Otapalo, trajanje reakcije, temperatura, katalizator, ako ga ima, mogu varirati u svim Koracima opisanim niže za sve putove, što će cijeniti stručnjak u ovom području tehnike.

Protokol A:

Shema 1

[image]

U Shemi 1 X1, X2, X3, X4, A, R9 i R12 su kao što je definirano u Biti ovog izuma.

Polazni materijali su bilo dostupni na tržištu ili ih se može dobiti na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Ako polazna urea u Koraku 3 nije dostupna na tržištu može je se dobiti obradom odgovarajućeg izocijanata primarnim aminom, u otapalu poput tetrahidrofurana (Korak 1), ili obradom odgovarajućeg anilina supstituiranim izocijanatom u organskom otapalu, poput diklormetana ili acetonitrila (Korak 2).

U Koraku 3 ureu se reakcijom s cikličkim ketonom u polifosfornoj kiselini na 80-130 °C prevede u traženi kinazolinon.

Protokol B:

Shema 2

[image]

U Shemi 2 X1, X2, X3, X4, A i R9 su kao što je definirano u Biti ovog izuma, Y može biti O, S ili NH, LG je izlazna grupa, a R je niži alkil.

Polazni spojevi su bilo dostupni na tržištu ili ih se može dobiti na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike.

U Koraku 1 spoj (2a) reagira s dialkilkarbamoil-kloridom kako bi se, na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike, dobilo traženi N,N-dialkilkarbamat ili tiokarbamat. Vidjeti M. Poirier, M. Simard, Wuest: Organometallics, 15 (4), 1296-1300, (1996.).

Kao usmjerene metalacijske grupe na bazi kisika može se upotrijebiti i druge zaštitne grupe, poput OMe, OMOM, OP(OR2), OPO(NMe)2. Vidjeti Snieckus: Chem. Rev., 90, 879-933, (1990.).

Anilinski derivat zaštićen je kao t-butil-karbamat ili kao pivaloilamid, na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Vidjeti: Tet. Lett., 35 (48), 9003-9006, (1994.).

U Koraku 2 spoj (2b) se prevede njegovu u litijsku (kada Y je O ili S) ili u dilitijsku sol reakcijom sa sredstvom za dobivanje litijevog spoja, poput t-butillitija, u miješanom otapalu bezvodnog etera (primjerice dietil-etera i tetrahidrofurana) i alkana (primjerice pentana), te reagira s odgovarajućim ketonom. Reakciju se provodi na niskoj temperaturi (između –78 °C i 0 °C) kako bi se dobilo očekivani tercijarni alkohol. Organolitijski međuprodukt također se može dobiti izmjenom halogen-metal. Organolitij se također, prije obrade ketonom, može transmetalirati u drugi organometalni reagens, poput cerata (primjerice bezvodnim cerijevim trikloridom). U Koraku 3 zaštitnu grupu se ukloni na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike, bilo u reduktivnim (kada Y = O-P ili S-P), u kiselim, ili u bazičnim uvjetima, kako bi se dobilo spoj (2d).

U Koraku 4 spoj (2d) reagira s odgovarajućim supstituiranim izocijanatom kako bi se dobilo spoj (2e).

U Koraku 5 obrada spoja (2e) s kiselinom (mineralna ili Lewisova kiselina) pokreće ciklizaciju kako bi se dobilo spoj (2f).

Protokol B':

Shema 2'

[image]

U Shemi 2' X1, X2, X3, X4 i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma, Y može biti O, S ili NR12, X može biti O, S, NR9, LG je izlazna grupa, Z' može biti OR, SR, NR16R17 ili NR13, Hal je halogen, Z2 može biti O ili S, gdje su R12, R13, R16, R17 i R9 kao što je definirano u Biti ovog izuma, a R je alkil ili benzil.

U Koraku 1 međuprodukt 2d, dobiven Protokolom B, reagira bilo s karbonilnim derivatom, poput karbonata, klorformijata ili izocijanata; tiokarbonilnim derivatom, poput izotiocijanata, tionoklorformijata, ili s drugima, poput cijanamida, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-karboksimidamid-nitrata, S-metilizotiouree ili ekvivalenta. Alternativno se, kao što je prikazano u Koraku 1', međuprodukt 2'e može dobiti u dva koraka, obradom 2d bilo s cijanogen-bromidom ili karbonilnim (ili tiokarbonilnim) derivatom, aktiviranim s dvije izlazne grupe, poput fosgena (ili tiofosgena), 1,1'-karbonildiimidazola (ili 1,1'-tiokarbonildiimidazola), nitrofenil-klorformijata ili ugljičnog disulfida, nakon čega se dodaje nukleofil, poput amina, alkohola ili tiola, kako bi se uvelo Z'. Stručnjak će lako odrediti odgovarajuće reakcijske uvjete za svaki put. Po želji se izvjesne dobivene međuprodukte 2'e može deriviranjem prevesti u druge međuprodukte 2'e na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Kao primjer, tioureu 2'e kao međuprodukt, gdje Y = NH, X = S, a Z' = NH2, može se obraditi s alkil-halidom R-X, uz reakcijeske uvjete poznate stručnjaku u ovom području tehnike, kako bi se dobilo međuprodukt 2'e, gdje Y = NH, X = NH, a Z' = SR.

U Koraku 2 međuprodukt 2'e se obradi izvorom halonija, poput joda, N-jodsukcinimida, broma ili N-bromsukcinimida, kako bi se dobilo međuprodukt 2'f. Slično 2'e međuprodukt 2'f može se derivirati u drugi međuprodukti 2'f, na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Halid 2'f može se reducirati u 2'g, kao što je prikazano u Koraku 3, uz reakcijske uvjete poznate stručnjaku u ovom području tehnike, poput obrade trialkilkositenim hidridom, uz inicijator nastajanja radikala, poput azobisizobutironitrila (AIBN), u inertnom organskom otapalu. Alternativno se, kao što je prikazano u Koraku 2', međuprodukt 2'e može izravno pretvoriti u 2'g, uz obradu kiselinom, u uvjetima koje može odrediti stručnjak. Po potrebi, međuprodukt 2'g se također može derivirati u drugi 2'g, na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Kada je Z' OR ili SR, međuprodukt 2'g se može prevesti u 2'h, kao što je prikazano u Koraku 4. To se može provesti u uvjetima poznatim stručnjaku u ovom području tehnike, hidrolizom u vodenom kiselom mediju, ili hidrogenolizom, kada R je benzil.

Protokol C:

Shema 3

[image]

U Shemi 3 X1, X2, X3, X4, i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma, R9 je alkil, aril, alkilsulfonil ili arilsulfonil, R je niži alkil, a Y može biti O, S ili NH.

Alternativni postupak dobivanja spoja prema ovom izumu prikazan je niže i provodi se reakcijom organolitijskog međuprodukta s iminom.

U Koraku 1 spoj (3a) se prevede u njegovu litijsku (kada Y je O ili S) ili u dilitijsku sol (kada Y je NH) reakcijom sa sredstvom za dobivanje litijevog spoja, poput t-butillitija, u miješanom otapalu bezvodnog etera (primjerice dietil-etera i tetrahidrofurana) i alkana (primjerice pentana). Dobiveni organolitij reagira s odgovarajućim iminom na niskoj temperaturi kako bi se dobilo očekivani tercijarni amin (3b). Organolitij se također može transmetalirati u drugi organometalni reagens poput cerata (bezvodnim cerijevim trikloridom primjerice) prije obrade ketonom. U Koraku 2 zaštitnu grupu se ukloni na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike, bilo u reduktivnim (kada Y = O-P ili S-P), u kiselim ili u bazičnim uvjetima, kako bi se dobilo spoj (3c). Kada R9 je alkil- ili arilsulfonil s te grupe se može ukloniti zaštita kako bi se dobilo NH derivat, reduktivnim postupcima ili hidrolizom, postupcima poznatim stručnjaku u ovom području tehnike.

U Koraku 3 spoj (3c) reagira sa spojem kojeg se bira između halogenida ugljične kiseline, poput fosgena, diestera ugljične kiseline, 1,1'-karbonildiimidazola itd. kako bi se dobilo spoj (3d).

U Koraku 4 spoj (3c) reagira s ortoesterom, u prisustvu kiseline, kako bi se dobilo spoj (3e) ili njegove tautomerne oblike.

Protokol D:

Shema 4

[image]

U Shemi 4 X1, X2, X3, X4, A, R9 i R12 su kao što je definirano u Biti ovog izuma, a Z je O ili S.

Polazni materijali su bilo dostupni na tržištu ili ih se može dobiti na načine poznate stručnjaku u ovom području tehnike. U Koraku 1 polaznu se antranilnu kiselinu obradi fosgenom ili ekvivalentnim izvorom karbonila, poput trifosgena ili karbonildiimidazola. Može se upotrijebiti različita otapala i reakcijske uvjete, a to će lako odrediti stručnjak. Dobiveni anhidrid izatoične kiseline se obradi Grignardovim reagensom, dobivenim iz dihalogenida i magnezija, u otapalu poput tetrahidrofurana ili etera (Korak 2). U Koraku 3 anilin se prevede u ureu obradom supstituiranim izocijanatom. Može se upotrijebiti različita otapala i reakcijske uvjete, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, reakciju se može provesti na sobnoj temperaturi ili refluksu, u inertnom otapalu, poput diklormetana, acetonitrila ili tetrahidrofurana, u ili bez prisustva baze, poput trietilamina ili piridina. U Koraku 4 dobivenu hidroksiureu podvrgne se kiselini, uz ili bez organskog otapala. Kao primjer, reakciju se može provesti na 70-90 °C, u sumpornoj kiselini. Može se dodati otapalo poput toluena ili octene kiseline.

U Koraku 3' spoj 4c se prevede u spoj 4f obradom karbonilnim (ili tiokarbonilnim) derivatom, aktiviranim s dvije izlazne grupe, poput fosgena (ili tiofosgena), 1,1'-karbonildiimidazola (ili 1,1'-tiokarbonildiimidazola).

Protokol E:

Shema 5

[image]

U Shemi 5, X1, X3, X4, X, Y i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma.

Polazni triciklički spoj reagira s elektrofilom E+, poput halonija ili acilija, u ili bez prisustva aktivacijskog sredstva, u organskom otapalu. Različita otapala i reakcijski uvjeti za tu aromatsku elektrofilnu supstituciju može se upotrijebiti ovisno o elektrofilu, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, polazni materijal može se obraditi izvorom halonija, poput N-jod- ili N-bromsukcinimida, u dimetilformamidu, na 60-70 °C, kako bi se dobilo odgovarajući halogenid. U drugom primjeru polazni materijal može reagirati s acil-halogenidom i aluminijevim trikloridom, kao Lewisovom kiselinom, u otapalu poput dikloretana, na 80 °C.

Protokol F:

Shema 6

[image]

U Shemi 6, X1, X3, X, Y i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma i X2 nije CH.

Polazni triciklički spoj reagira s elektrofilom E+, u ili bez prisustva aktivacijskog sredstva, u organskom otapalu. Ova aromatska elektrofilna supstitucija slična je onoj u Protokolu E, s tim što, u tom slučaju, kako X2 nije CH, supstitucija je usmjerena na položaj 8. Slično Protokolu E, ovisno o elektrofilu, za tu aromatsku elektrofilnu supstituciju može se upotrijebiti različita otapala i reakcijske uvjete, a to će lako odrediti stručnjak.

Protokol G:

Shema 7

[image]

U Shemi 7 X1, X2, X3 i X4, X, Y, Z i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma, R je alkenil, alkinil, aril ili heteroaril, a R' je H ili alkil.

Polazni aril- ili heteroaril-jodid ili bromid podvrgne se paladijski kataliziranoj reakciji ukrižene kondenzacije s organometalnom vrstom, poput boronatnog estera, boronske kiseline, organocinka (Hal = halogen) ili trialkilstanana, u prisustvu baze, po potrebi. Organometalnu vrstu može se u reakciji kondenzacije zamijeniti terminalnim alkenom ili alkinom. Kada se upotrebljava alkin može se dodati izvor bakra(I), poput bakrenog jodida. Za te kondenzacijske reakcije može se upotrijebiti različite paladijske katalizatore, otapala i reakcijske uvjete, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, polazni aril- ili heteroaril-jodid ili bromid može reagirati s boronskom kiselinom, u dimetilformamidu, na 80 °C, u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladija kao katalizatora i vodenu otopinu kalijevog karbonata kao baze.

Protokol H:

Shema 8

[image]

U Shemi 8 X1, X2, X3, X4, X, Y, Z, R2, R3, R4 i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma, a R se bira između arila, alkenila, alkinila ili heteroarila.

U Koraku 1 polazni aril- ili heteroaril-jodid ili bromid obradi se bis(pinakolato)diborom, uz paladijski katalizator, kako bi se dobilo odgovarajući boronatni ester. Može se upotrijebiti različite paladijske katalizatore, otapala i reakcijske uvjete, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, polazni heteroaril-jodid ili bromid može reagirati s bis(pinakolato)diborom, u dimetilformamidu, na 80 °C, u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladija kao katalizatora. Dobiveni boronatni ester zatim se kondenzira s aril-, alkenil-, alkinil- ili heteroaril-jodidom, bromidom ili triflatom, uz paladijsku vrstu kao katalizator (Korak 2). I opet se za te kondenzacijske reakcije može upotrijebiti različite paladijske katalizatore, otapala i reakcijske uvjete, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, boronatni ester reagira s aril-, alkenil-, alkinil- ili heteroaril-jodidom, u dimetilformamidu, na 80 °C, u prisustvu natrijevog acetata kao baze i tetrakis(trifenilfosfin)paladija kao katalizatora, kako bi se dobilo kondenzirani produkt.

U Koraku 3 boronatni ester se hidrolizira do odgovarajuće boronske kiseline. To se može provesti njegovom obradom kiselinom, npr. vodenom otopinom klorovodične kiseline, u organskom otapalu, npr. metanolu. Dobivenu boronsku kiselinu se kondenzira (Korak 4) na zraku s fenolom ili heteroaril-alkoholom ili (Korak 5) s primarnim ili sekundarnim aminom, heteroarilaminom, anilinom, amidom, sulfonamidom, ureom, karbamatom ili imidom, u prisustvu baze, poput trietilamina ili piridina, i izvora bakra(II), poput bakrenog(II) acetata, u otapalu, poput diklormetana. U reakcijsku smjesu može se dodati i molekulska sita, aperture 4 Å ili 3 Å.

Protokol I:

Shema 9

[image]

U Shemi 9, X1, X2, X3 i X4, Y, R , R i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma.

U Koraku 1 se ureu, karbamat ili tiokarbamat najprije kloracijskim sredstvom, poput POCl3, prevede u halogenimin, koji zatim dalje reagira (Korak 2) s odgovarajućim aminom kako bi se dobilo konačni spoj. Reakciju se može provesti bez ili u otapalu, primjerice alkoholu, poput etanola, na temperaturi između 40 i 80 °C, ili, primjerice, pod tlakom za hlapivi amin.

U Koraku 3 halogenimin se uz tioureu pretvori u tio-derivat.

Postupak u Shemi 9, gore, također se može primijeniti na spojeve formule (I) u kojima Y je NH, a X je N-R9.

Protokol J:

Shema 10

[image]

U Shemi 10 X1, X2, X3, X4, R9, R12 i A su kao što je definirano u Biti ovog izuma, a LG je izlazna grupa, poput trifuorometansulfonata, mesilata ili halogena.

U Koraku 1 kinazolinon reagira s R12-LG kako bi se dobilo N-supstituirani kinazolin.

U Koraku 2 N-supstituirani kinazolinon reagira s R9-LG.

Može se upotrijebiti različita otapala, radne uvjete i baze, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, i to bez ikakvih ograničenja, u reakciji se kao bazu može upotrijebiti natrijev hidrid ili cezijev karbonat, u dimetilformamidu kao otapalu.

Korak 2 u gore iznijetom postupku također se može primijeniti na spojeve formule (I) u kojima Y je O ili S.

Korak 1 u gore iznijetom postupku također se može primijeniti na spojeve formule (I) u kojima X je O ili S.

Protokol K:

Shema 11

[image]

U Shemi 11 X1, X2, X3, X4, R9 i A su kao što je definirano u Biti izuma, a LG je izlazna grupa poput trifuorometansulfonata, mesilata ili halogena.

U Koraku 1 kinazolinon reagira s para-metoksibenzil-kloridom (PMB). Može se upotrijebiti koju drugu zaštitnu grupu. Može se upotrijebiti različita otapala, radne uvjete i baze, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, i to bez ikakvih ograničenja, u reakciji se može upotrijebiti cezijev karbonat kao bazu, u dimetilformamidu kao otapalu.

U Koraku 2 zaštićeni kinazolinon reagira s R9-LG. Može se upotrijebiti različita otapala, radne uvjete i baze, a to će lako odrediti stručnjak. Kao primjer, i to bez ikakvih ograničenja, u reakciji se može upotrijebiti natrijev hidrid kao bazu, u dimetilformamidu kao otapalu. U Koraku 3 se obradom N1-PMB-zaštićenog kinazolinona TFA-om uklanja zaštitnu grupu. Može se upotrijebiti i druge zaštitne grupe i uvjete uklanjanja zaštite.

Protokol L:

Shema 12

[image]

U Shemi 12, X2, X3, X4 i A i Y su kao što je definirano u Biti ovog izuma, R je alkil ili C(=O)-alkil, a LG je izlazna grupa.

U Koraku 1 polazni metoksi derivat se demetilira borovim tribromidom, u otapalu poput diklormetana. Dobiveni fenolni međuprodukt obradi se u Koraku 2 elektrofilom, poput alkil-halogenida, acil-halogenida ili, u prisustvu baze, poput kalijevog karbonata, cezijevog karbonata ili natrijevog hidrida, u otapalu, poput dimetilformamida.

SINTEZNI PRIMJERI

Primjeri 1-100 ilustriraju, bez ograničavanja, sintezu osobito aktivnih spojeva formule (I) prema ovom izumu.

U sljedećim eksperimentalnim protokolima podaci protonskog NMR-a su dobiveni uređajem 400 MHz NMR, ukoliko se drugačije ne naznači.

Primjer 1

Spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A. U otopinu polifosforne kiseline (100 g), miješane na 100 °C, doda se u obrocima fenilurea (13,6 g, 0,1 mol). Kada je otapanje uree gotovo u vruću smjesu ukapa se cikloheksanon (10,3 ml, 0,1 mol). Smjesu se miješa na 100-120 °C do kraja, te izlije u hladnu vodu. Talog se filtrira, ispere hladnom vodom, preuzme u vrući etanol, te neutralizira otopinom NH4OH. Doda se voda do 50 % otopine etanol/voda, a talog filtrira, ispere vodom, te osuši. Sirovi materijal pročisti se kristalizacijom u etanolu. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha.

Talište = 224-226 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,11 (br s, 1H, NH), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (br s, 1H, NH), 1,79-1,63 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).

Primjer 2

6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-O-CH3, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 4-metoksifeniluree (30 g, 0,18 mol) i cikloheksanona (18,6 ml, 0,18 mol) u polifosfornoj kiselini (200 ml). Talog se filtrira, ispere hladnom vodom, preuzme u vrući etanol, te neutralizira otopinom NH4OH. Doda se voda do 50 % otopine etanol/voda, a talog filtrira, ispere vodom, te osuši. Sirovi materijal pročisti se kristalizacijom u etanolu. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (8,2 g, prinos 18 %).

Talište = 233-235 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,94 (br s, 1H, NH), 6,80 (br s, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,76-1,47 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).

Primjer 3

Spiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheptil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu feniluree (27,2 g, 0,2 mol) i cikloheptanona (23,5 ml, 0,2 mol) u polifosfornoj kiselini (200 ml). Talog se filtrira, ispere hladnom vodom, preuzme u vrući etanol, te neutralizira otopinom NH4OH. Doda se voda do 50 % otopine etanol/voda, a talog filtrira, ispere vodom, te osuši. Sirovi materijal pročisti se kristalizacijom u etanolu. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (14,7 g, prinos 32 %).

Talište = 198-200 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,11 (br s, 1H, NH), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,94-1,72 (m, 6H), 1,54 (m, 6H).

Primjer 4

7'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 =CH, X2 = CH, X3 = C-O-CH3, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 3-metoksifeniluree (33,2 g, 0,2 mol) i cikloheksanona (20,7 ml, 0,2 mol) u polifosfornoj kiselini (200 ml). Talog se filtrira, ispere hladnom vodom, preuzme u vrući etanol, te neutralizira otopinom NH4OH. Doda se voda do 50 % otopine etanol/voda, a talog filtrira, ispere vodom, te osuši. Sirovi materijal pročisti se kristalizacijom u etanolu. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (9,8 g, prinos 20 %).

Talište = 228-230 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,03 (br s, 1H, NH), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (br s, 1H, NH), 6,45 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,78-1,59 (m, 7H), 1,47 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).

Primjer 5

6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 =CH, X2 = C-fenil, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheptil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 4-fenilfeniluree (42,4 g, 0,2 mol) i cikloheptanona (23,5 ml, 0,2 mol) u polifosfornoj kiselini (400 g). Talog se filtrira, ispere hladnom vodom, preuzme u vrući etanol, te neutralizira otopinom NH4OH. Doda se voda do 50 % otopine etanol/voda, a talog filtrira, ispere vodom, te osuši. Sirovi materijal pročisti se kristalizacijom u etanolu. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (23,3 g, prinos 38 %).

Talište = 180-182 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH), 7,59 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,0 (br s, 1H, NH), 6,88 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m,6H).

Primjer 6

8'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-O-CH3, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-metoksifeniluree (49,8 g, 0,3 mol) i cikloheksanona (31 ml, 0,3 mol) u polifosfornoj kiselini (600 g). Talog se filtrira, ispere hladnom vodom, preuzme u vrući etanol, te neutralizira otopinom NH4OH. Doda se voda do 50 % otopine etanol/voda, a talog filtrira, ispere vodom, te osuši. Sirovi materijal pročisti se kristalizacijom u izopropanolu. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (48,1 g, prinos 65 %).

Talište = 209-211°C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,79 (br s, 1H, NH), 6,87 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 1,79-1,60 (m, 7H), 1,48 (m, 2H), 1,22 (m, 1H).

Primjer 7

8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 =CH, X3 =CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-klorfeniluree (51,15 g, 0,3 mol) i cikloheksanona (29,4 g, 0,3 mol) u polifosfornoj kiselini (600 g). Talog se filtrira, ispere hladnom vodom, te prekristalizira iz etil-acetata. Naslovni spoj dobije se u obliku narančaste krutine (prinos 21 %).

Talište = 209-211 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,42 (brs, 1H, NH), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (brs, 1H, NH), 6,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,81-1,61 (m, 7H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 1H).

Primjeri 8 i 9

7'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on (Primjer 8)

X1 = CH, X2 = CH, X3 = C-Cl, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

i

5'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on (Primjer 9)

X1 = C-Cl, X2 = CH, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovne spojeve dobije se Protokolom A, uz upotrebu 3-klorfeniluree (0,51 g, 3 mmol) i cikloheksanona (0,5 ml, 4,8 mmol, 1,6 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (11 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/CH3CN: 90/10 do 60/40), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 7'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, u obliku bijele krutine (110 mg, prinos 15 %).

Talište = 254 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,82 (s, 1H, NH), 1,83-1,61 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).

Kao i 5'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, u obliku bijele krutine (101 mg, prinos 14 %).

Talište = 229 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,34 (br s, 1H, NH), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (br s, 1H, NH), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,60 (td, J = 13,0, 4,0 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 5H), 1,22 (m, 1H).

Primjer 10

8'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-CH3, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu o-toliluree (551 mg, 3,66 mmol) i cikloheksanona (430 µl, 4,15 mmol, 1,1 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (5 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 290 mg (prinos 34 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 204 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,32 (br s, 1H, NH), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).

Primjer 11

6'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 =C-Cl, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 4-klorfeniluree (0,85 g, 5 mmol) i cikloheksanona (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (29 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 79 mg (prinos 6 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 241 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,28 (br s, 1H, NH), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H, NH), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,76 -1,60 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).

Primjer 12

8'-bromspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 =CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-bromfeniluree (1,075 g, 5 mmol) i cikloheksanona (0,6 ml, 5,8 mmol, 1,2 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (39 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 415 mg (prinos 28 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 213 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,86 (br s, 1H, NH), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (br s, 1H, NH), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,81-1,49 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).

Primjer 13

8'-fluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-F, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-fluorfeniluree (0,77 g, 5 mmol) i cikloheksanona (0,55 ml, 5,5 mmol, 1,1 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (20 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2CI2/MeOH: 99/1 do 95/5), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 272 mg (prinos 23 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 221 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,12 (br s, 1H, NH), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (br s, 1H, NH), 6,90 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).

Primjer 14

6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-CH3, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 4-metilfeniluree (1,5 g, 10 mmol) i cikloheksanona (1,1 ml, 11 mmol, 1,1 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (38 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 405 mg (prinos 18 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 229 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,01 (br s, 1H, NH), 7,05 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76-1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).

Primjer 15

5',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = C-Cl, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2,5-diklorfeniluree (0,615 g, 3 mmol) i cikloheksanona (0.50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (15 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 92/8), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 56 mg (prinos 7 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 243 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,35 (br s, 1H, NH), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H, NH), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 13,5, 13,5, 4,5 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,68-1,51 (m, 5H), 1,24(m, 1H).

Primjeri 16 i 17

6',7'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on (Primjer 16)

X1 = CH, X2 = C-Cl, X3 = C-Cl, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

i

5',6'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on (Primjer 17)

X1 = C-Cl, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovne spojeve dobije se Protokolom A, uz upotrebu 3,4-diklorfeniluree (0,61 g, 3 mmol) i cikloheksanona (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (16 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/CH3CN: 90/10 do 60/40), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 6',7'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, u obliku bijele krutine (55 mg, prinos 6 %).

Talište = 269 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,40 (br s, 1H, NH), 7,51 (s, 1H), 7,03 (br s, 1H, NH), 6,98 (s, 1H), 1,75-1,59 (m, 7H), 1,48 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).

Kao i 5',6'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro]kinazolin]-2'(1'H)-on, u obliku bijele krutine (26 mg, prinos 3 %).

Talište = 240 °C.

1HNMR[(CD3)2SO] δ 9,47 (br s, 1H, NH), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (br s, 1H, NH), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 13,4, 13,4, 4,4 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 5H), 1,26 (m, 1H).

Primjer 18

6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-fenil, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 4-fenilfeniluree (0,67 g, 3,15 mmol) i cikloheksanona (0,50 ml, 5 mmol, 1,6 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (16 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 410 mg (prinos 13 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 213 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,25 (br s, 1H, NH), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (br s, 1H, NH), 1,84-1,79 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).

Primjer 19

8'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-I, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-jodfeniluree (2 g, 7,6 mmol) i cikloheksanona (1 ml, 9,6 mmol, 1,25 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (25 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 80 mg (prinos 3 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 256 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,26 (br s, 1H, NH), 7,52 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H, NH), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,78-1,62 (m, 7H), 1,54 (m, 2H), 1,26 (m,1H).

Primjer 20

8'-bromspiro[ciklobutan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = ciklobutil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-bromfeniluree (0,6 g, 2,8 mmol) i ciklobutanon (0,25 ml, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (22 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), a dobiveni prah ispere diizopropil-eterom. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (0,03 g, prinos 4 %).

Talište = 203-205 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,93 (br s, 1H, NH), 7,80 (br s, 1H, NH), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,46-2,39 (m, 4H), 1,86 (m, 2H).

Primjer 21

8'-bromspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = cikloheptil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-bromfeniluree (0,6 g, 2,8 mmol) i cikloheptanona (0,5 ml, 4,2 mmol, 1,5 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (22 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), a dobiveni prah ispere diizopropil-eterom. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (0,12 g, prinos 14 %).

Talište = 215-217 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (br s, 1H, NH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,96-1,84 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,56 (m,6H).

Primjer 22

8'-brom-4-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = 4-metilcikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-bromfeniluree (0,6 g, 2,8 mmol) i 4-metilcikloheksanon (0,41 ml, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (22 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), a dobiveni prah ispere diizopropil-eterom. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (0,11 g, 1prinos 1 %).

Talište = 187-189 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,85 (br s, 1H, NH), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (br s, 1H, NH), 6,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,56-1,43 (m, 5H), 1,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

Primjer 23

8'-bromspiro[biciklo[3.2.1]oktan-2-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Br, A = biciklo[3.2.1]oktan, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-bromfeniluree (0,6 g, 2,8 mmol) i biciklo[3.2.1]oktan-2-ona (0,55 g, 4,47 mmol, 1,6 ekviv.) u polifosfornoj kiselini (22 g). Vodeni sloj ekstrahira se sa smjesom CH2Cl2/MeOH (2/1). Organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), a dobiveni prah ispere diizopropil-eterom. Naslovni spoj dobije se u obliku bijelog praha (0,003 g, prinos 1 %).

Talište = 276-278 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,92 (br s, 1H, NH), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H, NH), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,33 (td, J = 13,8, 5,7 Hz, 1H), 2,15-2,10 (m, 3H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 4H), 1,18 (m, 1H).

Primjer 24

6',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-Cl, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Otopinu Primjera 7 (100,2 mg, 0,4 mmol) u dimetilformamidu (2 ml) obrađuje se preko noći N-klorsukcinimidom (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.) na 60 °C. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 100/0 do 90/10), te HPLC-om s reverznom fazom (stupac C18, gradijent acetonitrila u vodi: 50/50 do 95/5) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (prinos 48 %).

Talište = 245 °C.

1H-NMR [(CDCl3] δ 7,26 (m, 1H), 7,19 (br s, 1H, NH), 7,10 (m, 1H), 5,80 (br s, 1H, NH), 1,97 (m, 2H), 1,82-1,57 (m, 7H), 1,29 (m, 1H).

Primjer 25

8'-klor-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-I, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U otopinu Primjera 7 (5 g, 20 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (25 ml) uzastopce se dodaje N-jodsukcinimid (6 g, 22 mmol, 1,1 ekviv.), te sumporna kiselina (4 ml). Nastalu otopinu grije se preko noći do 55 °C, koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u diklormetan, te 2 × ispere vodom. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3) kako bi se dobilo 4,5 g (7prinos 3 %) naslovnog spoja u obliku žućkaste krutine.

Talište = 261 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s, 1H, NH), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 1H, NH), 1,76 -1,59 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).

Primjer 26

8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-fenil, X3 = CH, X4 =C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Otopinu Primjera 18 (232 mg, 0,79 mmol) u dimetilformamidu (4 ml) obrađuje se preko noći N-klorsukcinimidom (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.) na 60 °C. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (prinos 41 %).

Talište = 226 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,50 (br s, 1H, NH), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (br s, 1H, NH), 1,88-1,22 (m, 1OH).

Primjer 27

8'-klor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-O-CH3, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Otopinu Primjera 2 (500 mg, 2,03 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) obradi se N-klorsukcinimidom (300 mg, 2,24 mmol, 1,1 ekviv.) na 60 °C preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo 76 mg (prinos 13 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 226 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,20 (br s, 1H, NH), 6,96 (br s, 1H, NH), 6,92 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 7H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).

Primjer 28

8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-fenil, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheptil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Otopinu Primjera 5 (150 mg, 0,49 mmol) u dimetilformamidu (2 ml) obradi se N-klorsukcinimidom (75 mg, 0,56 mmol, 1,1 ekviv.) na 60 °C preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10) kako bi se dobilo 158 mg (prinos 95 %) naslovnog spoja u obliku žućkaste krutine.

Talište = 201 °C.

1H-NMR [(CDCI3] δ 7,51-7,41 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 5,90 (br s, 1H, NH), 2,75-2,01 (m,4H), 1,77-1,43 (m,8H).

Primjer 29

8'-klor-6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-CH3, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Otopinu Primjera 14 (350 mg, 1,51 mmol) u dimetilformamidu (7 ml) obradi se N-klorsukcinimidom (305 mg, 2,3 mmol, 1,5 ekviv.) na 60 °C preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 90/10). Dobivenu krutinu triturira se metanolom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (prinos 28 %).

Talište = 266 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,23 (br s, 1H, NH), 7,11 (m, 2H), 7,03 (br s, 1H, NH), 2,23 (s, 3H), 1,77-1,61 (m, 7H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).

Primjer 30

8'-klor-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(3-piridil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 25 (0,5 g, 1,4 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) uzastopce se dodaje 3-piridilboronska kiselina (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekviv.) i 2 M vodena otopina kalijevog karbonata (1,5 ml). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda tetrakistrifenilfosfinpaladij (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Nakon grijanja preko noći do 90 °C smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, triturira vodom, te filtrira. Dobivenu krutinu triturira se etil-acetatom, filtrira, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 do 50/50) kako bi se dobilo 140 mg (prinos 30 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 246 °C.

1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,93 (br s, 1H, NH), 8,55 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (br s, 1H, NH), 1,91-1,77 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 31

8'-klor-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(4-piridil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 25 (0,5 g, 1,4 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) uzastopce se dodaje 4-piridilboronska kiselina (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekviv.) i 2 M vodena otopina kalijevog karbonata (1,5 ml). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda tetrakistrifenilfosfinpaladij (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Nakon grijanja preko noći do 90 °C smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, ispere vodom i etil-acetatom, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 80/20 do CH2Cl2/MeOH: 97/3) kako bi se dobilo 40 mg (prinos 10 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 320-321 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s, 1H, NH), 8,59 (d, J = 60 Hz, 2H), 7,80-7,72 (m, 4H), 7,22 (br s, 1H, NH), 1,99-1,77 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).

Primjer 32

6'-(4-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(4-karboksifenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 25 (1 g, 2,8 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) uzastopce se dodaje 4-karboksifenilboronska kiselina (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) i 2 M vodena otopina kalijevog karbonata (3 ml). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda tetrakistrifenilfosfinpaladij (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekviv.). Nakon 4 sata grijanja do 90 °C smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u etil-acetat, te ispere vodom. Vodeni sloj zakiseli se do pH 2, te ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom do trećine svog volumena, te filtrira. Dobivenu krutinu pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3 do 95/5) kako bi se dobilo 250 mg (prinos 40 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 309 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO� δ 12,95 (br s, 1H, OH), 8,58 (br s, 1H, NH), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,20 (br s, 1H, NH), 1,93-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 33

6'-(3-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(3-karboksifenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 25 (1 g, 2,8 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) uzastopce se dodaje 3-karboksifenilboronska kiselina (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekviv.) i 2 M vodena otopina kalijevog karbonata (3 ml). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda tetrakistrifenilfosfinpaladij (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekviv.). Nakon grijanja preko noći do refluksa smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u diklormetan, te ispere vodom. Vodeni sloj zakiseli se do pH 1, te filtrira kako bi se dobilo 330 mg (prinos 58 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 300 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 13,10 (br s, 1H, OH), 8,54 (br s, 1H, NH), 8,14 (s, 1H), 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 1,89 -1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 34

8'-klor-6'-(1H-indol-5-il)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-indol-5-il, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 25 (0,5 g, 1,4 mmol) u dimetilformamidu (5 ml) uzastopce se dodaje 5-indolilboronska kiselina (0,26 g, 1,6 mmol, 1,2 ekviv.) i 2 M vodena otopina kalijevog karbonata (1,5 ml). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda tetrakistrifenilfosfinpaladij (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Nakon grijanja preko noći do 80 °C smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u etil-acetat, te 3 × ispere vodom. Ostatak se zatim pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 80/20) kako bi se dobilo 210 mg (prinos 44 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 257 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 11,12 (br s, 1H, NH), 8,40 (br s, 1H, NH), 7,83 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (br s, 1H, NH), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 35

8'-klor-6'-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(2-piridil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U otopinu Primjera 25 (0,5 g, 1,3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) doda se 0,5 M otopina 2-piridilcinkovog bromida u tetrahidrofuranu (60 µl, 30 mmol, 23 ekviv.). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekviv.). Nakon 4 sata refluksiranja doda se još tetrakis(trifenilfosfin)paladija (100 mg) i toluena (5 ml). Nakon grijanja preko noći do 90 °C smjesu se razrijedi diklormetanom, te 3 × ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc: 90/10) kako bi se dobilo 50 mg (prinos 2 %) naslovnog spoja u obliku krutine.

Talište = 251 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,64 (br s, 1H, NH), 7,45 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 3H), 7,85 (td, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (br s, 1H, NH), 1,89-1,83 (m, 6H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 36

8'-klor-6'-(3-dimetilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(3-dimetilaminoprop-1-inil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z=O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 25 (0,5 g, 1,4 mmol) u pirolidinu (10 ml) uzastopce se dodaje 1-dimetilamino-2-propin (0,170 ml, 1,6 mmol, 1,2 ekviv.), toluen (10 ml) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 ekviv.). Nakon grijanja preko noći do 45 °C smjesu se filtrira, razrijedi etil-acetatom, te 2 × ispere 1 M vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodeni sloj zaluži se do pH 9, te 2 × ekstrahira etil-acetatom. Zajedno prikupljene ekstrakte osuši se preko natrijevog sulfata, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 60 mg (prinos 13 %) naslovnog spoja u obliku žućkaste krutine.

Talište = 208 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,63 (br s, 1H, NH), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (brs, 1H, NH), 3,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,81-1,72 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,27 (m,1H).

Primjer 37

8'-klor-6'-(3-metilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(3-metilaminoprop-1-inil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z=O, Y = NH.

U otopinu Primjera 25 (0,2 g, 0,5 mmol) u dimetilformamidu (3 ml) uzastopce se dodaje N-metilpropargilamin (0,1 ml, 1 mmol, 2 ekviv.) i trietilamin (1 ml, 7 mmol, 14 ekviv.). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom u trajanju od 30 minuta, te se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (20 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekviv.) i bakreni(I) jodid (20 mg, 0,1 mmol, 0,02 ekviv.). Nakon grijanja preko noći do 80 °C smjesu se razrijedi diklormetanom, te 3 × ispere vodom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira, koncentrira pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 98/2 do CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 96/3/1) kako bi se dobilo 40 mg (25 % prinos) naslovnog spoja u obliku krutine.

Talište = 188 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,62 (br s, 1H, NH), 7,33 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (br s, 1H, NH), 3,50 (br s, 2H), 2,35 (br s, 3H), 1,76 -1,73 (m, 6H), 1,61 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).

Primjer 38

8'-klor-6'-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-(4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (3 ml) doda se tionil-klorid (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 2 sata do refluksa, 2 × koncentrira pod sniženim tlakom, te preuzme u toluen. Dobivenoj krutini u toluenu (2 ml) doda se trietilamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) i 1-metilpiperazin (0,04 ml, 0,32 mmol, 1,2 ekviv.). Nakon miješanja preko noći smjesu se razrijedi diklormetanom, te 2 × ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3) kako bi se dobilo 20 mg (prinos 16 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 277 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,60 (br m, 4H), 3,08 (br m, 4H), 2,67 (br s, 3H), 1,91-1,72 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).

Primjer 39

8'-klor-6'-[4-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[4-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (122 mg, 0,33 mmol) u toluenu (3 ml) doda se tionil-klorid (0,04 ml, 0,5 mmol, 1,5 ekviv.). Nastalu smjesu grije se preko noći do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (2 ml) doda se trietilamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 1,6 ekviv.) i 3-dimetilaminopropilamin (0,037 ml, 0,26 mmol, 0,8 ekviv.). Nakon 4 sata miješanja smjesu se razrijedi diklormetanom, te 2 × ispere vodom i 1 N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodeni sloj zaluži se do pH 9, te 2 × ekstrahira diklormetanom. Zajedno prikupljene organske ekstrakte koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 40 mg (prinos 34 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 232 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,59-8,55 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 40

8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[4-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (3 ml) doda se tionil-klorid (0,03 ml, 0,41 mmol, 1,0 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 3 sata do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (3 ml) doda se trietilamin (0,14 ml, 0,8 nnmol, 2 ekviv.) i 2-dimetilaminoetilamin (0,04 ml, 0,32 mmol, 0,8 ekviv.). Nakon miješanja preko noći smjesu se koncentrira, razrijedi diklormetanom, te 2 × ispere vodom i 1 N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodeni sloj zaluži se do pH 9, te 2 × ekstrahira diklormetanom. Zajedno prikupljene organske ekstrakte koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 100 mg (prinos 56 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 234 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,54 (br s, 1H, NH), 8,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,37 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,90-1,74 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 41

8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[3-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 33 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (10 ml) doda se tionil-klorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 2 sata do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (10 ml) doda se trietilamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) i 3-dimetilaminopropilamin (0,03 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekviv.). Nakon 3 sata miješanja smjesu se koncentrira, razrijedi diklormetanom, te 2 × ispere vodom i 1 N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodeni sloj ispere se etil-acetatom, zaluži do pH 9, te 2 × ekstrahira diklormetanom. Zajedno prikupljene organske ekstrakte koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 30 mg (prinos 30 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 208 °C.

1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,60 (m, 1H), 8,54 (br s, 1H, NH), 8,03 (br s, 1H, NH), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (br s, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,85-1,78 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).

Primjer 42

8'-klor-6'-[3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 33 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (5 ml) doda se tionil-klorid (0,03 ml, 0,4 mmol, 1,5 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 3 sata do refluksa, 2 × koncentrira pod sniženim tlakom, te preuzme u toluen. Dobivenoj krutini u toluenu (5 ml) doda se trietilamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) i 1-metilpiperazin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekviv.). Nakon miješanja preko noći smjesu se razrijedi diklormetanom, te 2 × ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, preuzme u etil-acetat, te ispere 1 N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodeni sloj ispere se etil-acetatom, zaluži do pH 9, te 2 × ekstrahira diklormetanom. Zajedno prikupljene organske ekstrakte koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 60 mg (prinos 61 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 207 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,52 (br s, 1H, NH), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (br s, 1H, NH), 3,64 (br m, 4H), 2,32 (br m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 43

8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[3-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 33 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (10 ml) doda se tionil-klorid (0,1 ml, 1,3 mmol, 5 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 2 sata do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (10 ml) doda se trietilamin (0,1 ml, 0,54 mmol, 2 ekviv.) i 2-dimetilaminoetilamin (0,024 ml, 0,21 mmol, 0,8 ekviv.). Nakon 3 sata miješanja smjesu se koncentrira, razrijedi diklormetanom, te 2 × ispere vodom i 1 N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodeni sloj ispere se etil-acetatom, zaluži do pH 9, te 2 × ekstrahira diklormetanom. Zajedno prikupljene organske ekstrakte koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 40 mg (prinos 40 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 225 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH), 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H, NH), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,89-1,78 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).

Primjer 44

8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-tion

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = S, Y = NH.

a) Dobivanje 2',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolina] (međuprodukt 1)

Otopinu Primjera 7 (51 mg, 2 mmol) u fosfornom oksikloridu (10 ml), uz dodatak Na2CO3 (32 mg, 3 mmol), grije se 5 sati na 95 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature fosforni oksiklorid se ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt upotrijebi se u sljedećem koraku bez pročišćavanja.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,31 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,89-1,61 (m, 7H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 1H).

b) Dobivanje Primjera 44

Otopinu 2',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolina] (2 mmol) i tiouree (88 mg, 10,4 mmol) grije se preko noći do refluksa, ohladi do sobne temperature, te koncentrira. Materijal se otopi u EtOAc, te uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i zasićenom vodenom otopinom NaCl. Organske ekstrakte osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc: 95/5) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (288 mg, 54 %).

Talište = 209-211 °C.

1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,15 (br s, 1H, NH), 8,69 (br s, 1H, NH), 7.39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,85-1,51 (m, 9H), 1,26 (m, 1H).

Primjer 45

8'-klor-2'-cijanoiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z1 = NH-CN, Y = N.

2',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin] (2 mmol) i cijanamid (3 g) grije se preko noći do 60 °C. Smjesu se ohladi do sobne temperature, te se doda voda. Vodenu otopinu ekstrahira se s CH2Cl2. Organske ekstrakte ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc: 90/10) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (260 mg, 23 %).

Talište = 193-195 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,45 (br s, 1H, NH), 8,05 (br s, 1H, NH), 7.42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,81-1,57 (m, 9H), 1,28 (m, 1H).

Primjer 46

8'-klor-2'-metoksiiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)-kinazolin]

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z1 = N-O-CH3, Y = NH.

U otopinu metoksilamin-hidroklorida (1 mg, 11,9 mmol) i trietilamin (1,67 ml, 11,9 mmol) u EtOH (3 ml) doda se otopina 2',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolina] (2 mmol) u EtOH (10 ml), te grije preko noći do refluksa, ohladi do sobne temperature, te koncentrira. Materijal se otopi u EtOAc, te uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i zasićenom vodenom otopinom NaCl. Organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc: 80/20 do cikloheksan/EtOAc/MeOH: 80/20/1) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (120 mg, 22 %).

Talište = 113-115 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,17 (br s, 0,4H, NH), 7,64 (br s, 0,6H, NH), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H), 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 0,6H), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 0,4H), 6,17 (br s, 0,6H, NH), 5,77 (br s, 0,4H, NH), 1,70 (m, 7H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).

Primjer 47

8'-klor-2'-dimetilaminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)-kinazolin]

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z1 = N(CH3)2, Y = N.

Otopinu 2',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolina] (2 mmol) i dimetilamina (2 M u etanolu) (3 ml, 6 mmol) grije se preko noći do 140 °C u hermetički zatvorenoj epruveti, ohladi do sobne temperature, te koncentrira. Materijal se otopi u CH2Cl2, te uzastopce ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i zasićenom vodenom otopinom NaCl. Organske ekstrakte osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc/NH3 (28 % u vodi): 70/30/1) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (95 mg, 17 %).

Talište = 173-175 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,84 (br s, 1H, NH), 3,0 (s, 6H), 1,73-1,53 (m, 9H), 1,29-1,17 (m, 1H).

Primjer 48

8'-klor-1'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = N-CH3.

U miješanu otopinu Primjer 7 (150 mg, 0,59 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) doda se natrijev hidrid (50 % u masti, 35,4 mg, 0,73 mmol), u atmosferi N2. Smjesu se miješa do prestanka razvijanja vodika, te se doda metil-jodid (40 µl, 0,65 mmol). Smjesu se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja otapala materijal se otopi u CH2Cl2, ispere zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc 90/10) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (55 mg, 43 %).

Talište = 163-165 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (br s, 1H, NH), 3,37 (s, 3H), 1,80-1,62 (m, 7H), 1,53 (m, 2H), 1,19 (m, 1H).

Primjer 49

8'-klor-1'-(etoksikarbonilmetil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)-kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = N-(etoksikarbonilmetil).

U miješani Primjer 7 (500 mg, 2 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) doda se natrijev hidrid (50 % u masti, 96 mg, 2 mmol) u atmosferi N2. Smjesu se miješa do prestanka razvijanja vodika, te se doda etil-bromacetat (0,77 ml, 7 mmol). Smjesu se miješa preko noći na 80 °C. Nakon uklanjanja otapala pod sniženim tlakom materijal se otopi u CH2Cl2, ispere zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc/toluen: 70/30/100) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (50 mg, 7 %).

Talište = 140-142 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1H, NH), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 5H), 1,54-1,51 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Primjer 50

8'-klor-3'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = N-CH3, Z = O, Y = NH.

Dobivanje 8'-klor-1'-(4-metoksibenzil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona (međuprodukt 2)

Otopinu Primjera 7 (5 g, 19,9 mmol), cezijev karbonat (7,8 g, 23,9 mmol) i 4-metoksibenzil-klorid (2,9 ml, 21,93 mmol) u dimetilformamidu (250 ml) miješa se 3 dana na sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira. Ostatak se otopi u CH2Cl2, ispere zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Doda se AcOEt, a talog otfiltrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (6,33 g, 86 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,33 (d, J = 7,8 Hz , 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,67-1,47 (m, 5H), 1,40-1,27 (m,4H), 1,13 (m, 1H).

Dobivanje 8'-klor-3'-metil-1'-(4-metoksibenzil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin1-2'(1'H)-ona (međuprodukt 3)

U miješanu otopinu 8'-klor-1'-(4-metoksibenzil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona (260 mg, 0,7 mmol) u dimetilformamidu (15 ml) doda se natrijev hidrid (50 % u masti, 48 mg, 1 mmol) u atmosferi N2. Smjesu se miješa do prestanka razvijanja vodika, te se doda metil-jodid (60 µl, 0,96 mmol). Smjesu se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja otapala materijal se otopi u CH2Cl2, ispere zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc/28 % vodena otopina NH3: 90/10/1) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (190 mg, 70 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,45 (d, J = 7,9 Hz , 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,66-1,35 (m, 10H).

Dobivanje Primjera 50

U otopinu 8'-klor-3'-metil-1'-(4-metoksibenzil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona (180 mg, 047 mmol) u CH2Cl2 (4 ml), ohlađenu na –10 °C, ukapa se trifluoroctena kiselina (4 ml). Smjesu se miješa 1 sat na –10 °C, 20 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesu se izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3, te ekstrahira s CH2Cl2. Organske ekstrakte ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko MgSO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc/NH3 (28 % u vodi): 90/10/1 do 70/30/1) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (21 mg, 17 %).

Talište = 135-15 137 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,80 (br s, 1H, NH), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 4H).

Primjer 51

8'-klor-6'-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-karbonil)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (185 mg, 0,5 mmol) u toluenu (10 ml) doda se tionil-klorid (0,19 ml, 1,9 mmol, 5 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 2 sata do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (4 ml) doda se trietilamin (0,15 ml, 1 mmol, 2 ekviv.) i 2-(1-piperazinil)pirimidin (100 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekviv.). Nakon 1 sata grijanja do 80 °C smjesu se razrijedi diklormetanom, te ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, a dobivenu krutinu pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 97/3) kako bi se dobilo 210 mg (81 % prinos) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 271 °C

1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,30 (br s, 1H, NH), 8,15 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,94 (br s, 1H, NH), 6,43 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,57-3,27 (m, 8H), 1,69-1,54 (m, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,30 (m,2H), 1,07 (m, 1H).

Primjer 52

8'-klor-6'-[4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[4-(4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-karbonil)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 ml) doda se tionil-klorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 2 sata do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (2 ml) doda se trietilamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) i 1-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazin (64 mg, 0,3 mmol, 0,8 ekviv.). Nakon 2 sata miješanja smjesu se razrijedi diklormetanom, te ispere vodom i 1 M vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira pod sniženim tlakom, a dobivenu krutinu triturira smjesom etil-acetat/metanol kako bi se dobilo 106 mg (prinos 50 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 264 °C.

1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH), 7,75 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 3,53 (m, 8H), 2,50-2,36 (m, 12H), 1,84-1,78 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 1H).

Primjer 53

8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro) kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)piperazin-1-karbonil)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 ml) doda se tionil-klorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 3 sata do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (2 ml) doda se trietilamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) i 4-[2-(piperazin-1-il)acetil]morfolin (130 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.). Nakon miješanja preko noći smjesu se razrijedi diklormetanom, te ispere vodom i zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira pod sniženim tlakom, a dobivenu krutinu triturira smjesom etil-acetat/metanol kako bi se dobilo 0,1 g (prinos 45 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 239 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 3,58-3,22 (m, 14H), 2,50 (m, 4H), 1,88-1,79 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).

Primjer 54

8'-klor-6'-[4-(4-(2-hidroksietoksi)etil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = CH, X2 = C-[4-(4-(2-hidroksietoksi)etil)piperazin-1-karbonil)fenil], X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 ml) doda se tionil-klorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 3 sata do refluksa, te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenoj krutini u toluenu (2 ml) doda se trietilamin (0,11 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) i 1-hidroksietiletoksipiperazin (77 mg, 0,4 mmol, 1,1 ekviv.). Nakon 2 sata miješanja smjesu se razrijedi diklormetanom, te ispere vodom i ispere 1 M vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 0,06 g (prinos 29 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 100 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 4,58 (br s, 1H), 3,59-3,39 (m, 10H), 2,45 (m, 6H), 1,88-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).

Primjer 55

9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(5',10'-dihidro)]-imidazo[2,1-b]kinazolin

Formula (I), X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X-Z = NCH=CHNH, Y = NH.

Dobivanje 8'-klor-2'-(2,2-dimetoksietilamino)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolina] (međuprodukt 4)

Otopinu Primjera 7 (1,34 mmol, 0,5 g) u fosfornom oksikloridu (7 ml), uz dodatak Na2CO3 (21 mg, 2 mmol), grije se 4 sata do 95 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature fosforni oksiklorid se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u EtOH (10 ml), doda se aminoacetaldehid-dimetil-acetal (1 ml, 8,04 mmol), a nastalu smjesu refluksira preko noći. Doda se CH2Cl2 i zasićena vodena otopina NaHCO3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc/MeOH: 80/20/5) kako bi se dobilo 0,43 g (96 %) međuprodukta 4.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 6,08 (br s, 1H), 4,48 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,32 (m, 6H), 1,72-1,56 (m, 9H), 1,22 (m, 1H).

Dobivanje Primjera 55

Otopinu međuprodukta 4 (0,436 g, 1,29 mmol) u smjesi izopropil-alkohola (10 ml) i 3 M vodene otopine HCl (4 ml) refluksira se preko noći. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, koncentrira pod sniženim tlakom, te preuzme u CH2Cl2 i zasićenu vodenu otopinu NaHCO3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Sirovi materijal prekristalizira se u EtOAc kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,07 g, 23 %) (čistoća = 95,4 %).

Talište = 197-199 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,58 (br s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,37-1,45 (m,6H).

Primjer 56

9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(5',10'-dihidro)][1,2,4]triazolo[3,4-b]kinazolin

Formula (I), X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X-Z = NCH= NN, Y = NH.

Dobivanje 8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin-2'-il]hidrazina

Otopinu Primjera 7 (1,8 mmol, 0,45 g) u fosfornom oksikloridu (9 ml), uz dodatak Na2CO3 (0,28 g, 2,7 mmol), grije se 4 sata na 95 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature fosforni oksiklorid se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u EtOH (10 ml), doda se hidrazin (35 %, težinski, otopina u vodi, 2 ml), a nastalu smjesu refluksira preko noći. Doda se CH2Cl2 i zasićena vodena otopina NaHCO3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Sirovi materijal (0,43 g, 91 %) upotrijebi se u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,12 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (t, 1H), 1,83-1,60 (m, 7H), 1,47 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).

Dobivanje Primjera 56

Otopinu 8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin-2'-il]hidrazina (0,58 g, 2,19 mmol), trietil-ortoformijata (1,82 ml, 10,95 mmol) i H2SO4 (0,05 ml) u butanolu (20 ml) refluksira se 24 sata. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, koncentrira pod sniženim tlakom, te preuzme u smjesu CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Sirovi materijal prekristalizira se u EtOAc kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,13 g, 21 %) (čistoća = 96,6 %).

Talište = 237-239 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,99 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,72 (m, 5H), 1,53 (m, 1H).

Primjer 57

9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(4',5'-dihidro)][1,2,4]triazolo[4,3-a]kinazolin

Formula (I), X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Y-Z = NCH= NN.

U otopinu 8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin-2'-il]hidrazina (0,35 g, 1,32 mmol) i trietil-ortoformijata (1,2 ml, 7,22 mmol) u CHCl3 (16 ml) doda se H2SO4 (0,04 ml). Smjesu se miješa 3 sata na sobnoj temperaturi, koncentrira pod sniženim tlakom, te preuzme u smjesu CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Ostatak se preuzme u butanol (10 ml), te refluksira preko noći. Nakon što je to gotovo otapalo se opari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo smjesu 9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(4',5'-dihidro)][1,2,4]triazolo[4,3-a]kinazolina i 9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(5',10'-dihidro)][1,2,4]triazolo [3,4-b]kinazolina, u odnosu 88/12. Kristalizacijom u CH2Cl2 dobije se naslovni spoj u obliku bijelog praha (0,045 g, 43 %) (čistoća = 97,2 %).

Talište = 285-287 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,14 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,85-1,64 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).

Primjer 58

Spiro[cikloheksan-1-9'-(8',9'-dihidro)pirazolo[4',3'-f]kinazolin]-7'(6'H)-on

Formula (I): X1-X2 = C-CH=NNH-C, X3 = CH, X4 = CH, A = cikloheksil, X = NH, Z =O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu (N-(1H-indazol-5-il)uree (1 g, 5,67 mmol), polifosforne kiseline (20 g) i cikloheksanona (0,9 ml, 1,5 ekviv.). Sirovi produkt pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/01 do 97/3), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (14 mg, prinos 1 %) (čistoća 98,8 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 12,97 (br s, 1H, NH), 8,98 (br s, 1H, NH), 8,16 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,70 (br s, 1H, NH), 2,33-2,20 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 4H), 1,68-1,41 (m, 4H).

Primjer 59

8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z =O, Y = NH.

Dobivanje (2-klor-5-metoksifenil)uree (međuprodukt 5)

Otopinu 2-klor-5-metoksianilina (5 g, 25,76 mmol) i kalijevog cijanata (5,22 g, 64,41 mmol) u smjesi octene kiseline (125 ml) i vode (12,5 ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari, a ostatak preuzme u smjesu CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc/MeOH: 80/20/2) kako bi se dobilo 2,06 g (40 %) međuprodukta 5.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,97 (br s, 1H, NH), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,4 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Dobivanje Primjera 59

Primjer 59 dobije se Protokolom A, uz upotrebu međuprodukta 5 (1 g, 4,98 mmol), polifosforne kiseline (15 g) i cikloheksanona (0,88 ml, 7,47 mmol). Nakon što je to gotovo doda se led, a talog filtrira, te ispere hladnom vodom. Ostatak se prekristalizira u etanolu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha (0,6 g, prinos 78 %) (čistoća 99,54%).

Talište = 228,5-230,5 °C.

1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,93 (br s, 1H, NH), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H, NH), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,45-2,38 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 1H).

Primjer 60

5',8'-difluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-F, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-F, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Dobivanje 2,5-difluorfeniluree (međuprodukt 6)

U otopinu 2,5-difluorfenil-izocijanata (1 g, 6,45 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) na 0 °C doda se 28 % vodena otopina amonijaka (30 ml). Smjesu se miješa 1 sat, puštajući da se temperatura digne do sobne temperature, te koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u vodu, te filtrira. Krutinu se 2 × ispere vodom i eterom, te osuši na 65 °C pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 740 mg (67 %) međuprodukta 6.

1H NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH), 8,02 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (br s, 2H, NH2).

Dobivanje Primjera 60

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu međuprodukta 6 (740 mg, 4,3 mmol), polifosforne kiseline (20 g) i cikloheksanona (0,70 ml, 6,75 mmol). Sirovi produkt pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 100/0 do 95/5), te prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (28 mg, prinos 3 %) (čistoća 99 %).

Talište = 194-195 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,26 (br s, 1H, NH), 7,13 (m, 1H), 7,05 (br s, 1H, NH), 6,71 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (m, 1H).

Primjer 61

8'-klor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-CH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z =O, Y = NH.

Dobivanje (2-klor-5-metilfenil)uree (međuprodukt 7)

Otopinu 2-klor-5-metilanilina (10 g, 70,6 mmol) i kalijevog cijanata (14,3 g, 176 mmol) u smjesi octene kiseline (340 ml) i vode (34 ml) miješa se 4 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari, a ostatak preuzme u smjesu CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Talog se filtrira, ispere diklormetanom, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 12,6 g (97 %) međuprodukta 7.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,05 (s, 1H, NH), 7,96 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,37 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H).

Dobivanje Primjera 61

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu međuprodukta 7 (12,6 g, 68,2 mmol), polifosforne kiseline (150 g) i cikloheksanona (8,5 ml, 81,9 mmol). Nakon što je to gotovo smjesu se izlije u ledenu vodu, te miješa 45 minuta. Talog se filtrira, te ispere hladnom vodom i dietil-eterom, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 3,1 g naslovnog produkta. Ostatak (100 mg) prekristalizira se u etanolu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijelog praha (0,06 g, prinos 17 %) (čistoća uz HPLC: 99,9 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,02 (br s, 1H, NH), 7,20 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 6,89 (br s, 1H, NH), 6,57 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 1H).

Primjer 62

8'-klor-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = C-CH2-morfolinil, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom E. U miješanu otopinu Primjera 7 (1 g, 4 mmol) u ledenoj octenoj kiselini (15 ml) uzastopce se dodaje trioksan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekviv.) i 48 % vodena otopina bromovodične kiseline (5 ml). Smjesu se grije do 95 °C preko noći, te izlije na led. Talog se filtrira, 2 × ispere vodom i eterom kako bi se dobilo 1,39 g 8'-klor-6'-brommetilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona u obliku bijele krutine. Sirovi brommetilni derivat (150 mg, 0,43 mmol) obrađuje se preko noći morfolinom (0,100 ml, 1,1 mmol, 2,6 ekviv.) u DMF-u (3 ml). Smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u etil-acetat, te ekstrahira 1 N vodenom otopinom HCl. Vodeni sloj se 2 × ispere etil-acetatom, zaluži do pH 9, te 3 × ekstrahira etil-acetatom. Zajedno prikupljene organske slojeve 3 × se ispere vodom i slanom vodom, te koncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal pročisti se prekristalizacijom u toluenu kako bi se dobilo naslovni spoj (102 mg, 68 %) (čistoća 97 %) u obliku bijele krutine.

Talište = 223 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,33 (br s, 1H, NH), 7,21 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (br s, 1H, NH), 3,56 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,84-1,49 (m, 9H), 1,25 (m, 1H).

Primjer 63

8'-klor-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjer 59 (0,83 g, 2,95 mmol) u CH2Cl2 (100 ml) bor tribromid (1 N u CH2Cl2, 21,8 ml, 21,8 mmol) se doda na 0 °C. Smjesu se miješa na sobnoj temperaturi 48 h, izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3, te ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se taloženjem u Et2O kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,25 g, 32 %) (čistoća 97,6 %).

Talište = 252-254 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,90 (br s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H, NH), 6,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).

Primjer 64

8'-klor-5'-hidroksi-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = C-OH, X2 = C-I, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu suspenziju Primjera 63 (10 g, 37,5 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (150 ml) na 0-5 °C 10 minuta se dodaje N-jodsukcinimid (9,47 g, 41,2 mmol) u obrocima. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na 0-5 °C. Smjesu se izlije u smjesu vode (700 ml) i leda (300 ml). Dobivenu smeđu krutinu se filtrira, te ispere vodom (250 ml) i heptanom (4 × 40 ml). Krutinu se 2 sata suši na filtarskoj podlozi, te razmulji u smjesi diklormetana (30 ml) i metanola (5 ml). Tamnoružičasti talog se filtrira, te ispere diklormetanom (3 × 20 ml) kako bi se dobilo naslovni spoj (12,2 g, 31,0 mmol, 83 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).

Primjer 65

8'-klor-6'-jod-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3, X2 = C-I, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu suspenziju Primjera 64 (16,27 g, 41,4 mmol) u DMF-u (325 ml) doda se DBU (7,5 ml, 50,1 mmol) i metil-jodid (6,8 ml, 109 mmol) na 20-25 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 3 sata. Smjesu se izlije u vodu (1625 ml), a dobivenu krutinu filtrira, te ispere vodom (500 ml) i heptanom (2 × 150 ml). Krutinu se 10 minuta miješa u etil-acetatu, uz dodatak 10 % metanola (100 ml). Talog se filtrira, te ispere s EtOAc (25 ml), TBME (10 ml), te osuši u vakuumu na 50 °C kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žućkasto-smeđe krutine (14,4 g, 35,5 mmol, 86 %).

1H-NMR [CDCl3] δ 7,67 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 (td, J = 13,6, 4,5, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).

Primjer 66

8'-klor-6'-cijano-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3, X2 = C-CN, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu Primjera 65 (3g, 7,38 mmol) u NMP-u (60 ml) na 18-20 °C doda se bakreni(I) cijanid (555 mg, 6,2 mmol). Smjesu se grije 4 dana do 150 °C, ugasi u ledenoj vodi (300 ml), a sirovi produkt otfiltrira. Sirovi produkt otopi se u EtOAc (500 ml), te ispere 33 % vodenom otopinom NH3 (2 × 200 ml). Organski sloj zatim se ispere slanom vodom (2 × 100 ml) i vodom (2 × 100 ml), te osuši preko MgSO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo sirovi produkt (1,2g, 3,92 mmol). Sirovi produkt (650 mg, 2,12 mmol) pročisti se preparativnim HPLC-om kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožute krutine (97 mg, 3,27 mmol, 4 %) (čistoća 96 %).

1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,29-1,43 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,73-1,95 (m, 5H), 2,25 (ddd, J = 4,5, 13,5 & 13,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 5,62-5,68 (br s, 1H), 7,25-7,29 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H).

Primjer 67

8'-klor-5'-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2-(4-morfolinil), X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjera 63 (1 g, 3,93 mmol) u DMF-u (30 ml) u atmosferi dušika na 18-20 °C doda se 60 % disperzija natrijevog hidrida (0,16 g, 3,93 mmol). Smjesu se miješa 15 minuta prije dodavanja 4-(2-kloretil)morfolina (0,59 g, 3,93 mmol). Smjesu se zatim 1,5 sati grije do 100 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature reakcijsku smjesu se doda u vodu (300 ml). Dobivenu krutinu se filtrira, te ispere vodom (50 ml). Sirovu krutinu osuši se u vakuumu na 45 °C, te pročisti kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 60 g, uz eluiranje 5 % metanolom u diklormetanu) čime se dobije naslovni spoj (0,48 g, 1,23 mmol, 32 %) u obliku krutine krem-boje nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća 96,9 %).

1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (td, J = 13,5, 4,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,74 (m, 5H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).

Primjer 68

8'-klor-5'-[2-dimetilaminoetoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2N(CH3)2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu Primjera 63 (6g, 22,5 mmol) u DMF-u (20 ml) na 18-20 °C doda se otopina kalijevog karbonata (2 M, 9,42 ml, 18,84 mmol) i 2-dimetilaminoetil-klorid-hidroklorida (2 M, 37,7 ml, 75,4 mmol). Smjesu se grije 18 sati do 100 °C, te pusti neka se ohladi do 18-20 °C. Reakcijsku smjesu doda se u vodu (1,5 l), te ekstrahira s EtOAc (2 × 1 l). Zajedno prikupljene organske slojeve ponovno se ispere vodom (1 l), te odvoji. Zajedno prikupljene organske frakcije osuši se preko MgSO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo sirovi materijal (4,7 g, 13,9 mmol). Sirovi produkt pročisti se ispiranjem TBME-om (60 ml), obradom drvenim ugljenom (5 g) u DCM-u (200 ml), te kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid; elucijski gradijent, 100 % EtOAc do 50 % u DCM-u do EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožute krutine (2,34g, 6,93 mmol, 31 %) (čistoća 99 %).

1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,21-1,33 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,60-1,72 (m, 5H), 2,29 (s, 6H), 2,57 (ddd, J = 4,5, 13,5, 13,5 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,48-5,54 (br s, 1H), 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92-6,97 (br s, 1H), 7,14 ( d, J = 9,0 Hz, 1H).

Primjer 69

8'-klor-5'-(2-aminoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2NH2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Dobivanje 8'-klor-5'-(2-metansulfoniletoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona (međuprodukt 8)

U miješanu otopinu Primjera 78 (5 g, 1,61 mmol) i trietilamin (1,95 g, 1,93 mmol) u diklormetanu (200 ml) na 0-5 °C doda se otopina metansulfonil-klorida (2,21 g, 1,93 mmol) u diklormetanu (10 ml). Reakcijsku smjesu miješa se na 20-25 °C 5 sati. Smjesu se ispere vodom (2 × 100 ml), a organsku fazu osuši preko magnezijevog sulfata. Filtriranje i koncentriranje u vakuumu na 40 °C dobije se međuprodukt 8 u obliku prljavo bijele krutine (5,4 g, 1,39 mmol, 86 %).

1H-NMR [CDCl3] δ 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,47 (td, J = 13,6, 4,5 Hz, 2H), 1,59-1,78 (m, 5H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).

Dobivanje Primjera 69

Međuprodukt 8 (1,0 g, 2,57 mmol) miješa se 21 sat s otopinom amonijaka u etanolu (40 ml) na 70 °C u hermetički zatvorenoj posudi pod tlakom. Etanol se ukloni otparavanjem u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo žućkasto-smeđi kruti ostatak (0,81 g). Doda se 2 N klorovodična kiselina (40 ml) (bez otapanja), a kiselu vodenu suspenziju obrađuje 2 N natrijevim hidroksidom do pH 12. Vodenu otopinu smjese 2 × se ekstrahira etil-acetatom, uz dodatak 10 % metanola (45 ml i 80 ml). Zajedno prikupljene etil-acetatne slojeve 1 × se ispere vodom (50 ml), osuši preko magnezijevog sulfata, filtrira, te koncentrira u vakuumu na 40 °C do niskog volumena (10 ml). Prljavo bijelu krutinu se otfiltrira, te ispere etil-acetatom (5 ml). Sirovi amin pročisti se kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 20 g, uz eluiranje s 20 % metanola u diklormetanu) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (0,30 g, 0,97 mmol, 38 %) (čistoća 98,7 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,80 (br s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,25-1,51 (m, 7H), 1,01 (m, 1H).

Primjer 70

8'-klor-5'-[2-(metilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2NHCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Međuprodukt 8 (0,4 g, 1,03 mmol) miješa se 7 sati s otopinom metilamina u etanolu (27 ml) na 70 °C. Etanol se ukloni otparavanjem u vakuumu na 40 °C, a ostatak razdijeli između vode (25 ml) i etil-acetata (50 ml), uz dodavanje 2 M natrijevog hidroksida (2 ml) kako bi se osiguralo da pH bude � 12. Etil-acetat ispere se 1 × vodom (15 ml), osuši preko magnezijevog sulfata, te koncentrira u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo ružičasti kruti ostatak. Sirovi amin pročisti se kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 20 g, uz eluiranje s 4 % trietilamina i 16 % metanola u etil-acetatu) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,23 g, 0,71 mmol, 69 %) u obliku prljavo bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća 99 %).

1H-NMR (d6-DMSO) δ 1,21 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,95 (t, J = 5,7Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7Hz, 2H), 6,70 (d, 5 J = 8, 9Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).

Primjer 71

8'-klor-5'-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2OCH2CH2NH2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu Primjera 63 (1,07 g, 4,0 mmol) u DMF-u (20 ml) na sobnoj temperaturi se doda kalijev karbonat (1,22 g, 8,8 mmol) i 2-[2-(2-kloretoksi)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion (1,22 g, 4,8 mmol). Smjesu se grije 8 sati na 100 °C. Još doda se kalijevog karbonata (1,22 g) i 2-[2-(2-kloretoksi)etil]-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (1,22 g), a miješanu smjesu grije još 9 sati na 100 °C. Nakon hlađenja do 18-20 °C reakcijsku smjesu se doda u vodu (200 ml). Dobivenu krutinu se filtrira, te ispere vodom (50 ml). Krutinu se pročisti kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 50 g, uz eluiranje 5 % metanolom u diklormetanu) kako bi se dobilo ftalimidni međuprodukt (1,0 g, 2,06 mmol, 52 %) u obliku ružičaste staklaste krutine. U miješanu suspenziju ftalimidnog međuprodukta (0,9 g, 1,86 mmol) u etanolu (23 ml) doda se hidrazin hidrat (0,28 ml, 5,64 mmol). Smjesu se grije 4 sata na 60 °C. Doda se 2 M klorovodična kiselina (36 ml), a reakcijsku smjesu grije 1,25 sati na refluksu. Hlađenjem do 18-20 °C dobije se krutina koju se izdvoji filtriranjem, te ispere vodom (10 ml). pH filtrata podesi se dodavanjem 2 M natrijevog hidroksida (2 ml) do 14, sirovi amin istaloži i filtrira, te ispere vodom (10 ml) i TBME-om (10 ml). Amin se pročisti kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 20 g, uz eluiranje s 4 % trietilamina i 16 % metanola u etil-acetatu) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,43 g, 1,21 mmol, 65 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća 98 %).

1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,40 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,13 (s,1H).

Primjer 72

8'-klor-5'-[3-dimetilaminopropoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2CH2N(CH3)2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu Primjera 63 (1,5 g, 5,63 mmol) u DMF-u (20 ml) na 18-20 °C doda se otopina kalijevog karbonata (2 M, 9,42 ml, 18,84 mmol) i 3-dimetilaminopropil-klorid-hidroklorida (1,02 g, 6,45 mmol). Smjesu se grije 18 sati do 100 °C. Zatim je se doda u vodu (400 ml), te ekstrahira s EtOAc (2 × 400 ml). Zajedno prikupljene organske slojeve ponovno se ispere vodom (300 ml), te odvoji. Sušenjem s MgSO4, te koncentriranjem u vakuumu na 40 °C dobije se sirovi materijal (1,27 g, 3,61 mmol). Sirovi produkt pročisti se obradom drvenom ugljenom (1 g) u DCM-u (120 ml) i kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid; elucijski gradijent, 100 % EtOAc do 50 % u DCM-u do EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1) kako bi se dobilo traženi produkt u obliku prljavo bijele krutine (305 mg, 0,87 mmol, 15 %) (čistoća 99 %).

1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,40-1,53 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 5H), 2,2 (m, J = 7,3, 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J = 4,6, 13,6 & 13,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,71-5,75 (br s, 1H), 6,68 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,16-7,20 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H).

Primjer 73

8'-klor-5'-etoksikarbonilmetoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CO2CH2CH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjera 63 (0,5 g, 1,96 mmol) u DMF-u (10 ml) na 18-20 °C doda se kalijev karbonat (0,6 g, 4,31 mmol) i etil-bromacetat (0,36 g, 2,16 mmol). Smjesu se grije 1,5 sati na 100 °C, ohladi do sobne temperature, te doda u vodu (100 ml). Dobivenu krutinu se filtrira, te ispere vodom (50 ml) i heptanom (20 ml). Sušenjem u vakuumu na 50 °C dobije se naslovni spoj (0,6 g, 1,7 mmol, 87 %) u obliku prljavo bijele krutine.

1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,2 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,70 (td, J = 13,2, 4,1 10 Hz,2H), 1,80 (m, 4H), 1,55 (m,3H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Primjer 74

5'-karboksimetoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3CO2H, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu suspenziju sirovog Primjera 73 (0,4 g, 1,13 mmol) u THF-u (30 ml) na sobnoj temperaturi doda se otopina kalijevog hidroksida (0,32 g, 5,65 mmol) u vodi (1,1 ml). Smjesu se miješa 24 sata prije nego što se THF ukloni otparavanjem u vakuumu na 40 °C. Ostatku se doda voda (20 ml), a smjesu 1 × ispere etil-acetatom (10 ml). Vodenu otopinu zakiseli se koncentriranom klorovodičnom kiselinom do pH 1 kako bi se dobilo prljavo bijelu krutinu. Krutinu se filtrira, te ispere vodom (10 ml) i heptanom (5 ml). Krutinu se pročisti kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 10 g, uz eluiranje s 10 % octena kiselina u etil-acetatu) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,15 g, 0,46 mmol, 41 %) u obliku prljavo bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća 98,9 %).

Talište = 284-286°C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 13,05 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H),

6,99 (br s, 1H, NH), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).

Primjer 75

5'-karboksipropoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3CH2CH2CO2H, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu Primjera 63 (1,07 g, 4 mmol) u DMF-u (20 ml) na 18-20 °C doda se kalijev karbonat (1,22 g, 8,8 mmol) i etil-4-brombutirat (0,82 g, 4,2 mmol). Smjesu se grije 2 sata na 100 °C, ohladi do sobne temperature, te doda u vodu (200 ml). Smjesu se ekstrahira etil-acetatom (2 × 200 ml). Zajedno prikupljene ekstrakte ispere se vodom (100 ml), osuši preko magnezijevog sulfata, te otpari u vakuumu na 50 °C kako bi se dobilo kruti ostatak. Trituriranjem ostatka heptanom (10 ml) dobije se etilni ester međuprodukta (1,27 g, 3,33 mmol, 84 %) u obliku ružičaste krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C.

1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t + m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,58 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,01 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

U miješanu suspenziju etilnog estera (0,9 g, 2,36 mmol) u dioksanu (6 ml) na 18-20 °C doda se 6 N klorovodična kiselina (10 ml). Smjesu se miješa 2,5 sati na refluksu. Nakon hlađenja do 18-20 °C krutinu se filtrira, te ispere vodom (50 ml) i TBME-om (5 ml). Krutinu se triturira TBME-om (30 ml) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,64 g, 1,79 mmol, 76 %) u obliku prljavo bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća 98 %).

1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ 1,03 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 3,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,05 (br s, 1H).

Primjer 76

8'-klor-5'-(3-sulfopropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2CH2SO3H, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjera 63 (1 g, 3,93 mmol) u DMF-u (20 ml) na 18-20 °C doda se kalijev karbonat (1,19 g, 8,65 mmol) i natrijev 3-brompropansulfonat (0,97 g, 4,32 mmol). Smjesu se grije 6 sati na 100 °C, ohladi do sobne temperature, te doda u vodu (300 ml). Nastalu otopinu zakiseli se koncentriranom klorovodičnom kiselinom do pH 1. Vodenu otopinu smjese ispere se etil-acetatom (200 ml), te otpari u vakuumu do suhog na 70 °C. Ostatak se obradi TBME-om (200 ml), a malu količinu bijele krutine filtrira i baci. Odlijevanjem TBME-a iz filtrata izdvoji se blijedožuto netopivo ulje. Preostali DMF ukloni se iz ulja daljnjim otparavanjem u vakuumu na 70 °C. Dobivenu gumu triturira se acetonitrilom (10 ml) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,11 g, 0,28 mmol, 7 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća = 99,7 %).

1H-NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 8,27 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz , 2H), 2,58 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (br m, 2H), 1,60 (br m, 3H), 1,38 (br d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,22 (m, 1H).

Primjer 77

8'-klor-5'-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2O-(tetrahidropiran-2-il), X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjera 63 (0,5 g, 1,96 mmol) u DMF-u (10 ml) na 18-20 °C doda se kalijev karbonat (0,6 g, 4,31 mmol) i 2-(2-brometoksi)tetrahidro-2H-piran (0,45 g, 2,16 mmol). Smjesu se grije 3,2 sata na 100 °C, ohladi do sobne temperature, te doda u vodu (100 ml). Dobivenu krutinu se filtrira, te ispere vodom (50 ml) i heptanom (20 ml). Sušenjem u vakuumu na 50 °C dobije se naslovni spoj (0,69 g, 1,75 mmol, 90 %) u obliku prljavo bijele krutine.

1H-NMR (360 MHz, (CD3)2SO) δ 7,94 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,56 (td, J = 13,6, 4,1 Hz, 2H), 1,33-1,84 (m, 13H), 1,19 (m, 1H).

Primjer 78

8'-klor-5'-(2-hidroksietoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2OH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Primjer 77 (0,69 g, 1,75 mmol) miješa se u smjesi THF-a (20 ml) i vode (4 ml). Doda se koncentrirana klorovodična kiselina (0,4 ml), a smjesu miješa 24 sata na sobnoj temperaturi, zatim grije 2 sata na refluksu. THF se ukloni otparavanjem u vakuumu na 40 °C, a ostatak razdijeli između vode (25 ml) i etil-acetata (40 ml). Vodenu fazu se odvoji, te ekstrahira etil-acetatom (20 ml). Zajedno prikupljene ekstrakte ispere se vodom (20 ml), osuši preko MgSO4 i koncentriranje u vakuumu na 40 °C čime se dobije naslovni spoj (0,32 g, 1,03 mmol, 59 %) u obliku krutine krem-boje nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća = 95.7 %).

Talište = 176-178 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,89 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,76 (q, J = 5 Hz, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).

Primjer 79

8'-klor-5'-(5-etoksikarbonilfuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2-(5-etoksikarbonilfuran-2-il), X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjera 63 (0,5 g, 1,87 mmol) i natrijevog jodida (0,14 g, 1,87 mmol) u DMF-u (10 ml) na 18-20 °C doda se kalijev karbonat (0,258 g, 0,95 mmol) i etil-5-klormetilfuran-2-karboksilat (0,29 ml, 1,87 mmol). Smjesu se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon što je to gotovo otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, te doda smjesu vode i EtOAc. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s EtOAc. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Krutinu se pročisti kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 10 g, uz eluiranje s CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 98/2) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,75 g, 96 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,98 (br s, 1H, NH), 7,30-7,28 (m, 2H), 7,01 (br s, 1H, NH), 6,80-6,76 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43-2,4 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (m, 1H).

Primjer 80

8'-klor-5'-(5-karboksifuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2-(5-karboksifuran-2-il), X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Otopinu litijev hidroksid monohidrata (0,85 g, 20 mmol) u vodi (1,35 ml), EtOH (11 ml) i MeOH (67 ml) doda se u miješanu suspenziju sirovog Primjera 79 (0,6 g, 1,43 mmol) u CH2Cl2 (17 ml) na sobnoj temperaturi. Smjesu se miješa 48 sati prije nego što se otapala ukloni otparavanjem u vakuumu na 40 °C. Ostatku se doda voda, a smjesu zakiseli koncentriranom vodenom otopinom HCl, te ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Krutinu se pročisti kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 5 g, uz eluiranje s CH2Cl2/MeOH: 70/30) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,05 g, 9 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća 98 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 13,10 (s, 1H), 7,96 (br s, 1H, NH), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 (br s, 1H, NH), 6,99 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (br s , 1H), 5,15 (s, 2H), 2,43-2,40 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,55-1,52 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 0,98-1,00 (m, 1H).

Primjer 81

8'-klor-5'-cijanometoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CN, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjera 63 (2 g, 7,85 mmol) u DMF-u (30 ml) na 18-20 °C doda se kalijev karbonat (2,39 g, 17,3 mmol) i bromacetonitril (1,04 g, 8,64 mmol). Smjesu se grije 2 sata na 100 °C, ohladi do 18-20 °C, te doda u vodu (300 ml). Dobivenu krutinu se filtrira, te ispere vodom (60 ml). Sušenjem u vakuumu na 50 °C dobije se sirovi naslovni spoj (2,35 g). Sirovi produkt pročisti se kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 70 g uz eluiranje s 10 % metanola u diklormetanu) kako bi se dobilo naslovni spoj (1,72 g, 5,6 mmol, 72 %) u obliku žućkasto-smeđe krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C (čistoća = 97 %).

Talište = 193-195 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,12 (br s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (br s, 1H, NH), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).

Primjer 82

8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2-(1H-tetrazol-5-il), X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Primjer 81 (0,05 g, 0,16 mmol), trimetilkositreni azid (0,05 ml, 0,179 mmol) i toluen (2 ml) se pomiješa, te refluksira 15 sati u atmosferi dušika. Doda se 10 M NaOH (0,02 ml, 0,2 mmol), a smjesu miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Gornji sloj se ukloni, ostatku se doda heksan, a nastalu smjesu miješa 30 minuta, te se heksan ukloni. Taj postupak ponovi se 3 ×, te se doda EtOAc, a talog filtrira, te ispere s EtOAc. Ostatak se preuzme u CH2Cl2 i 1 M HCl (1 ml, 1 mmol), te koncentrira pod sniženim tlakom. Talog se uzastopce ispere vodom i s MeOH kako bi se dobilo naslovni spoj (0,04 g, 71 %) u obliku bijelog praha (čistoća = 98,1 %).

Talište = 287-289 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,02 (br s, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (br s, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,36 (m, 2H), 0,88 (m, 1H).

Primjer 83

8'-klor-5'-(5-hidroksi[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2-(5-hidroksi[1,2,4]oksadiazol-3-il), X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Dobivanje 8'-klor-5'-(N-hidroksikarbamimidoilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona (međuprodukt 9)

U smjesu Primjera 81 (0,6 g, 1,96 mmol) i hidroksilamin-hidroklorida (0,186 g, 2,94 mmol) u etanolu (7 ml) doda se natrijev hidroksid (0,114 g, 2,85 mmol) otopljen u minimalnoj količini vode. Reakcijsku smjesu grije se 24 sata do refluksa uz miješanje. Nakon hlađenja otapalo se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u CH2Cl2, a talog filtrira, ispere s CH2Cl2, te osuši u vakuumu na 45 °C kako bi se dobilo međuprodukt 9 u kvantitativnom prinosu.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 9,34 (br s, 1H, OH), 7,94 (br s, 1H, NH), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,40 (br s, 2H, NH2), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07 (m, 1H).

Dobivanje Primjera 83

U smjesu međuprodukta 9 (0,3 g, 0,885 mmol) i etil-klorformijata (0,13 ml, 1,3 mmol) u bezvodnom CHCl3 (4 ml) doda se trietilamin (0,22 ml, 1,6 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 5 sati na sobnoj temperaturi. Nakon što je to gotovo talog se filtrira kako bi se dobilo (etoksikarbonil)oksi]amino međuprodukt (0,275 mg, 76 %), kojeg se upotrijebi izravno u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,98 (br s, 1H, NH), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,78 (br s, 2H, NH2), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H).

Smjesu [(etoksikarbonil)oksi]amino međuprodukta (0,275 g, 0,67 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (0,4 ml, 2,67 mmol) u CH3CN (4 ml) refluksira se 24 sata uz miješanje. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, te preuzme u smjesu CH2Cl2 i vodena otopina 1 M HCl. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj (0,17 g, 70 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 12,86 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,59-1,56 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,11 (m, 1H).

Primjer 84

8'-klor-6'-jod-5'-[2-dimetilaminoetoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH2CH2N(CH3)2, X2 = C-I, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom L. U miješanu otopinu Primjera 68 (1,5 g, 4,44 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (15 ml) uzastopce se dodaje N-jodsukcinimid (1,1 g, 4,89 mmol, 1,1 ekviv.), te sumporna kiselina (4 ml). Nastalu otopinu miješa se 4 sata, zatim se doda etil-acetat i voda. Organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se 2 × ispere etilom, 30 % vodenom otopinom natrijevog hidroksida zaluži do pH 9, te 3 × ekstrahira etil-acetatom. Zajedno prikupljene organske ekstrakte ispere se vodom i slanom vodom, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 1,95 g (95 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine (čistoća 99 %).

1H-NMR (CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,34 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 1H).

Primjer 85

6'-(4-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3, X2 = C-(4-karboksifenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom G. U miješanu otopinu Primjera 65 (7 g, 17,2 mmol) u DMF-u (84 ml) na 18-20 °C doda se otopina 4-karboksifenilboronske kiseline (343 mg, 20,64 mmol) i kalijevog karbonata (2 M, 34 ml, 68 mmol) u atmosferi N2. Nakon degaziranja smjese propuhivanjem s N2 u trajanju od 2 sata doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladij (1,33 g, 1,147 mmol). Otopinu se grije 18 sati do 100 °C. Zatim je se doda u vodu (1 l) i EtOAc (1 l). Traženi produkt se istaloži, te prikupi filtriranjem kako bi se dobilo sirovi produkt (3,5 g, 51 %). Vodenu otopinu filtrata se odvoji, te koncentriranim HCl zakiseli do pH 1 (20 ml). Bijelu krutinu prikupi se filtriranjem (2,7 g, 39 %). Sirove produkte se prikupi, te pročisti kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 80 g; elucijski gradijent, 20 % DCM-a u EtOAc do 50 % DCM-a u MeOH) kako bi se dobilo naslovni spoj (1,77 g, 4,41 mmol, 18 %) u obliku prljavo bijele krutine (čistoća = 99,4 %).

Talište = 309-311 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,27 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 1H).

Primjer 86

6'-(3-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3, X2 = C-(3-karboksifenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom G. U miješanu otopinu Primjera 65 (1,75 g, 4,30 mmol) u DMF-u (30 ml) na 18-20 °C doda se otopina 3-karboksifenilboronske kiseline (0,86 g, 5,18 mmol) i kalijevog karbonata (2 M, 8,5 ml, 17 mmol) u atmosferi N2. Smjesu se degazira propuhivanjem s N2 u trajanju od 2 sata, te se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (331 mg, 0,286 mmol). Otopinu se grije 24 sata do 100 °C, te pusti neka se ohladi do 18-20 °C. Reakcijsku smjesu doda se u vodu (200 ml) i EtOAc (300 ml). Traženi produkt se istaloži, te prikupi filtriranjem, te osuši u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo naslovni spoj (567 mg, 1,42 mmol, 33 %) u obliku svjetlosmeđe krutine (čistoća = 96 %).

1H-NMR ((CD3)2SO) δ 13,06 (br s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).

Primjer 87

8'-klor-6'-[2-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = C-(2-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Dobivanje (2-bromfenil)(4-metil-piperazin-1-il)metanona (međuprodukt 10)

U otopinu 2-brombenzoil-klorida (2 g, 9 mmol) u toluenu (30 ml) doda se N-metilpiperazin (2 ml, 18 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu miješa se preko noći. Talog se filtrira, a filtrat koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u diklormetan, ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 2 g (prinos 77 %) međuprodukta 10.

1H-NMR [CDCl3] δ 7,60 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H).

Dobivanje Primjera 87

U suspenziju Primjera 25 (200 mg, 0,5 mmol) u dimetilformamidu (6 ml) uzastopce se dodaje natrijev acetat (130 mg, 1,6 mmol, 3 ekviv.) i bis(pinakolato)dibor (152 mg, 0,6 mmol). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom, te se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 ekviv.). Nastalu smjesu grije se preko noći do 45 °C, te 2 sata do 90 °C, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u diklormetan, 1 × ispere vodom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (heptan/etil-acetat: 80/20), a dobivenu krutinu hidrolizira klorovodičnom kiselinom (1 N) u metanolu, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 400 mg (prinos 66 %) boronske kiseline. U suspenziju sirove boronske kiseline (40 mg, 0,14 mmol ) u dimetilformamidu (2 ml) uzastopce se dodaje međuprodukt 10 (46 mg, 0,16 mmol, 1,2 ekviv.) i 2 M vodena otopina kalijevog karbonata (0,2 ml, 0,4 mmol, 3ekviv.). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom, te se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (8 mg, 0,007 mmol, 0,05 ekviv.). Nakon 3 sata grijanja do 90 °C smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u etil-acetat, te ispere vodom. Organski sloj se 3 × ispere s HCl (1 N). Vodeni sloj zaluži se do pH 9, te 3 × ekstrahira diklormetanom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, a dobivenu krutinu kristalizira u smjesi toluen/metanol kako bi se dobilo 10 mg (prinos 16 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 250 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,58 (br s, 1H, NH), 7,50-7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,18 (br s, 1H, NH), 3,70 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 6H), 1,62-1,48 (m, 4H), 1,24-1,16 (m, 2H).

Primjer 88

8'-klor-6'-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = C-(2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Dobivanje (4-brom-3-metilfenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (međuprodukt 11)

U otopinu 4-brom-3-metilbenzoil-klorida (0,5 g, 2 mmol) u toluenu (6 ml) doda se N-metilpiperazin (0,5 ml, 4 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu miješa se preko noći. Talog se filtrira, a filtrat koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u etil-acetat, te ispere vodom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 0,2 g (prinos 34 %) međuprodukta 11.

Dobivanje Primjera 88

U suspenziju Primjera 25 (1 g, 2,5 mmol) u dimetilformamidu (25 ml) uzastopce se dodaje natrijev acetat (650 mg, 8 mmol, 3 ekviv.) i bis(pinakolato)dibor (760 mg, 3 mmol, 1,2 ekviv.). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom, te se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (150 mg, 0,13 mmol, 0,05 ekviv.). Nastalu smjesu grije se preko noći do 45 °C, te se doda još bis(pinakolato)dibora (635 mg, 2,5 mmol, 1 ekviv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija (100 mg, 0,087 mmol, 0,035 ekviv.). Smjesu se preko noći grije do 90 °C, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u etil-acetat, te 1 × ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, a dobivenu krutinu ispere etil-acetatom kako bi se dobilo 0,7 g (prinos 78 %) boronata. U suspenziju boronata (200 mg, 0,5 mmol) u dimetilformamidu (3 ml) uzastopce se dodaje međuprodukt 11 (200 mg, 0,7 mmol, 1,4 ekviv.) i natrijev acetat (123 mg, 1,5 mmol, 3 ekviv.). Smjesu se degazira propuhivanjem s dušikom, te se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladij (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekviv.). Nakon grijanja preko noći do 90 °C smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u diklormetan, te ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (diklormetan/metanol: 97/3 do 95/5), a dobivenu krutinu kristalizira u smjesi toluen/metanol kako bi se dobilo 10 mg (prinos 6 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 184 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,50 (br s, 1H, NH), 7,30-7,23 (m, 5H), 7,15 (br s, 1H, NH), 3,60-3,37 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 1,78 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).

Primjer 89

8'-klor-6'-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = C-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (400 mg, 1,08 mmol) u toluenu (4 ml) doda se tionil-klorid (0,2 ml, 2,16 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 3 sata do refluksa, koncentrira pod sniženim tlakom, te preuzme u THF (8 ml). U 0,135 M otopinu acil-klorida u THF-u (4 ml, 0,54 mmol) doda se trietilamin (0,1 ml, 0,15 mmol, 3 ekviv.) i piperazin (70 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekviv.). Nakon 2 dana miješanja smjesu se koncentrira, preuzme u diklormetan, ispere vodom, te ekstrahira 1 N vodenom otopinom HCl. Vodeni sloj se 2 × ispere diklormetanom, zaluži do pH 9, te 3 × ekstrahira diklormetanom. Zajedno prikupljene organske ekstrakte koncentrira se pod sniženim tlakom, te pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 do 95/5) kako bi se dobilo 181 mg (prinos 75 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,54 (br s, 1H, NH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 3,57 (br m, 4H), 2,96 (br m, 4H), 1,88-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).

Primjer 90

8'-klor-6'-[4-karbamoilfenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = C-(4-karbamoilfenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (1 g, 2,7 mmol) u toluenu (10 ml) doda se tionil-klorid (0,4 ml, 5,4 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu grije se preko noći do refluksa. Talog se izdvoji filtriranjem, ispere toluenom, te osuši pod sniženim tlakom kako bi se dobilo 0,9 g (prinos 90 %) acil-klorida. U suspenziju acil-klorida (100 mg, 0,25 mmol) u toluenu (2 ml) doda se 0,5 M otopina amonijaka u dioksanu (1 ml, 0,5 mmol, 2 ekviv.). Smjesu se miješa preko noći, te koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se preuzme u diklormetan, te ispere vodom. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom, a nastala krutina pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (diklormetan/metanol: 97/3) kako bi se dobilo 10 mg (prinos 66 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 327 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,55 (br s, 1H, NH), 8,02 (br s, 1H, NH), 7,95-7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (br s, 1H, NH), 7,17 (br s, 1H, NH), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 1H).

Primjer 91

8'-klor-6'-[4-((1 -metil-piperidin-4-il)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = C-(4-((1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-karbonil)fenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U suspenziju Primjera 32 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 ml) doda se tionil-klorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.). Nastalu smjesu grije se 3 sata do refluksa, i te koncentrira pod sniženim tlakom. Dobivenu krutinu doda se u otopinu 1-(N-metilpiperidin-4-il)piperazina (100 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekviv.) i trietilamina (0,1 ml, 0,8 mmol, 2 ekviv.) u toluenu (2 ml). Nakon miješanja preko noći smjesu se razrijedi diklormetanom, te i ispere zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata. Organski sloj koncentrira se pod sniženim tlakom. Dobivenu krutinu ispere se smjesom etil-acetat/metanol, te kristalizira u smjesi etil-acetat/metanol kako bi se dobilo 70 mg (prinos 33 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.

Talište = 181 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,53 (br s, 1H, NH), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (br s, 1H, NH), 3,59-3,31 (br m, 7H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 4H), 1,88-1,29 (m, 17H).

Primjer 92

8'-klor-5'-metoksi-6'-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = C-OCH3, X2 = C-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil), X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu Primjera 85 (1 g, 2,55 mmol) u DCM-u (15 ml) na 18-20 °C doda se otopina tionil-klorida (0,6 g, 5 mmol) i DMF-a (0,8 ml). Smjesu se miješa 2 sata na 18-20 °C. Nastalu smjesu koncentrira se u vakuumu na 55 °C. Međuproduktu se doda toluen (10 ml), te koncentrira u vakuumu na 55 °C. (Ovaj postupak se ponovi kako bi se osiguralo da je uklonjen sav neizreagirani tionil-klorid.). Sirovi međuprodukt otopi se u toluenu (10 ml), te se doda N-metilpiperazin (0,5 g, 5 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 15 sati na 18-20 °C, te koncentrira u vakuumu na 55 °C. Sirovi produkt pročisti se kromatografijom na stupcu (silicijev dioksid 35 g; 60 % EtOAc u MeOH) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedosmeđe krutine (170 mg, 0,35 mmol, 14 %) (čistoća 95 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 1,25 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,36-3,40 (br s, 2H), 3,56-3,70 (br s, 2H), 7,05-7,09 (br s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,36-8,40 (br s, 1H).

Primjer 93

8-klor-5-metoksispiro[4H-benzo[d][1,3]oksazin-2-ilamin-4-4'-(tetrahidropiran-4'-il)]

Formula (III), X1 = C-OCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = tetrahidropiran-4-il, X =O, Z1 = NH2, Y = N.

Dobivanje N-(2-klor-5-metoksifenil)-2,2-dimetilpropionamida (međuprodukt 12)

U otopinu 2-klor-5-metoksianilin-hidroklorida (8 g, 41,1 mmol) i trietilamina (12,6 ml, 90,42 mmol) u CH2Cl2 (200 ml) u atmosferi dušika ukapa se pivaloil-klorid (5,57 ml, 45,22 mmol) na 0 °C. Reakcijsku smjesu miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesu se izlije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3, te ekstrahira s CH2Cl2. Organske ekstrakte ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (cikloheksan/EtOAc: 98/2) kako bi se dobilo međuprodukt 12 u obliku ružičastog ulja (7,54 g, 76 %).

1H-NMR [CDCl3] δ 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,0 (br s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 20 1H), 6,57 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).

Dobivanje N-[6-klor-2-(4-hidroksitetrahidropiran-4-il)-3-metoksi-fenil]-2,2-dimetilpropionamida (međuprodukt 13)

U miješanu otopinu međuprodukta 12 (1 g, 4,13 mmol) u THF-u (25 ml) u atmosferi dušika na –20 °C ukapa se n-butillitij (2,5 M u heksanu, 4,13 ml, 10,34 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 4 sata na –10 °C, te se ukapa n-butillitij (2,5 M u heksanu, 4,13 ml, 10,34 mmol) na –10 °C. Smjesu se miješa još 7 sati, te se ukapa tetrahidropiran-4-on na 0 °C. Smjesu se miješa preko noći na sobnoj temperaturi, izlije u vodu, te ekstrahira s EtOAc. Organske ekstrakte ispere se zasićenom vodenom otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal pročisti se taloženjem u EtOAc kako bi se dobilo međuprodukt 13 u obliku bijelog praha (0,25 g, 18 %).

1H-NMR [CDCl3] δ 8,08 (br s, 1H, NH), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,35 (m, 1H, OH), 2,86 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).

Dobivanje 6-klor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metoksifenilamina (međuprodukt 14)

Otopinu međuprodukta 13 (0,365 g, 1,06 mmol) i kalijevog hidroksida (0,24 g, 4,27 mmol) u glikolu (0,5 ml) miješa se preko noći na 100 °C. Reakcijsku smjesu izlije se u vodu, te 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira. Sirovi produkt pročisti se flash-kromatografijom na stupcu (eluens: cikloheksan/EtOAc: 90/10) kako bi se dobilo naslovni spoj (0,187 g, 73 %) u obliku bijele krutine.

1H-NMR [CDCl3] δ 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,29 (m, 2H).

Dobivanje [6-klor-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metoksifenil]uree (međuprodukt 15)

Otopinu međuprodukta 14 (0,187 g, 0,78 mmol) i kalijev cijanat (0,15 g, 1,95 mmol) u smjesi octene kiseline (5 ml) i vode (0,5 ml) miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari, a ostatak preuzme u smjesu CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve ispere se slanom vodom, osuši preko Na2SO4, te koncentrira kako bi se dobilo 0,15 g (68 %) sirovog međuprodukta 15.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,51 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,75 (br s, 2H), 5,49 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,74 (m, 5H), 2,16 (m, 2H).

Dobivanje 8-klor-5-metoksispiro[4H-benzo[d][1,3]oksazin-2-ilamin-4-4'-(3'-jodtetrahidropiran-4'-ila)] (međuprodukt 16)

U miješanu otopinu sirovog međuprodukta 15 (0,128 g, 0,45 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) na sobnoj temperaturi ukapa se otopina joda (0,23 g, 0,9 mmol) i natrijevog jodida (0,2 g, 1,35 mmol) u vodenoj otopini NaHCO3 (10 %) (3 ml). Nakon još 3 sata reakcijsku smjesu se obradi malom količinom Na2S2O3. Slojeve se razdvoji, a vodeni 3 × ekstrahira s CH2Cl2. Zajedno prikupljene organske slojeve osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira. Sirovi materijal istaloži se u Et2O kako bi se dobilo međuprodukt 16 (0,1 g, 56 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 50 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,62 (m, 1H), 1,81 (d, J = 14,6 Hz, 1H).

Dobivanje Primjera 93

U smjesu međuprodukta 16 (100 mg, 0,24 mmol) i AIBN (0,02 g, 0,12 mmol) u toluenu (4 ml) u atmosferi argona se doda tributilkositrov hidrid (0,08 ml, 0,29 mmol). Reakcijsku smjesu grije se 10 sati do 80 °C. Nakon što je to gotovo smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak preuzme u CH3CN, te 3 × ispere heksanom. Sirovi produkt pročisti se flash-kromatografijom na stupcu (eluens: CH2Cl2/MeOH: 95/5) kako bi se dobilo naslovni spoj (31 mg, 46 %) u obliku bijele krutine.

1H-NMR [CDCl3] δ 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,29 (br s, 2H), 3,88-3,85 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 2H), 1,81 (d, J = 14 Hz, 2H).

Primjer 94

8'-trifluormetilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = CH; X3 = CH, X4 = C-CF3, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom A, uz upotrebu 2-trifluormetilfeniluree (500 mg, 2,45 mmol), polifosforne kiseline (3 g) i cikloheksanona (0,3 ml, 2,89 mmol). Sirovi produkt pročisti se flash-kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc: 100/0 do 50/50) i reverzno-fazna kromatografija na stupcu C18 (voda/acetonitril: 90/10 do 0/100) kako bi se dobilo naslovni spoj (13 mg, prinos 2 %).

1H-NMR [CDCl3] δ 7,46 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,01 (br s, 1H, NH), 5,60 (br s, 1H, NH), 2,00 (m, 2H), 1,83-1,57 (m, 7H), 1,30 (m, 1H).

Primjer 95

8'-klor-6'-cijanometilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

Formula (I): X1 = CH, X2 = C-CH2CN, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Naslovni spoj dobije se Protokolom E. U miješanu otopinu Primjera 7 (1 g, 4 mmol) u ledenoj octenoj kiselini (15 ml) uzastopce se dodaje trioksan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekviv.) i 48 % vodena otopina bromovodične kiseline (5 ml). Smjesu se grije do 95 °C preko noći, te izlije na led. Talog se filtrira, ispere 2 × vodom i eterom kako bi se dobilo 1,39 g 8'-klor-6'-brommetilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona u obliku bijele krutine. Sirovi brommetilni derivat (256 mg, 74 mmol) obradi se natrijevim cijanidom (40 mg, 82 mmol, 1,1 ekviv.) u DMF-u (10 ml), te grije 2 sata do 60 °C. Smjesu se koncentrira pod sniženim tlakom, preuzme u vodu, 2 × ekstrahira s CH2Cl2, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Sirovi materijal 2 × se pročisti flash-kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/MeOH: 99/1 i cikloheksan/EtOAc: 60/40 + 2 % NH4OH), kako bi se dobilo naslovni spoj (60 mg ,28 %) (čistoća 95 %) u obliku bijele krutine.

Talište = 239 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 8,50 (br s, 1H, NH), 7,30-7,29 (d, 2H), 7,15 (br s, 1H, NH), 3,94 (s, 2H), 1,81-1,68 (m, 7H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).

Primjer 96

8'-klor-5'-(3-dimetilamino-2-hidroksipropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = C-OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

Dobivanje 8'-klor-5'-(oksiran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-ona (međuprodukt 17)

U miješanu otopinu Primjera 63 (5 g, 18,75 mmol) u DMF-u (80 ml) na 18-20 °C doda se bezvodni kalijev karbonat (6,5 g, 46,9 mmol) i epibromhidrin (2,83g, 20,6 mmol) u jednom obroku. Smjesu se grije 2 sata do 80 °C, te 2 sata do 90 °C. Sirovu smjesu ugasi se u vodi (800 ml), te ekstrahira s EtOAc (2 × 1 l). Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo sirovi produkt (3,4 g, prinos 57 %). Sirovi produkt podvrgne se kromatografiji na stupcu (silicijev dioksid 100 g, uz eluiranje s 30 % do 50 % EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo međuprodukt 17 (2,7 g, prinos 45 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 45 °C (čistoća 98,9 %).

1H-NMR [CDCl3] δ 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76-6,79 (br s, 1H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,30-5,35 (br s, 1H), 4,09 (dd, J = 2,8, 10,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 6,3, 10,9 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 4,3, 4,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 2,5, 4,8 Hz, 1H), 2,28-2,38 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 5H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 1H).

Dobivanje Primjera 96

U miješanu otopinu dimetilamina u EtOH (17 ml, 5,6 M, 95,2 mmol) na 18-20 °C doda se međuprodukt 17 (730 mg, 2,26 mmol) u jednom obroku. Smjesu se grije 2,6 sati do 40 °C. Krutinu se filtrira, ispere s EtOH (40 ml), te osuši u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo traženi produkt u obliku bijele krutine (515 mg, 1,40 mmol, 62 %) (čistoća 99 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90-6,94 (br s, 1H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,44-5,50 (br s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,50-3,54 (br s, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,33 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,27, (s, 6H), 1,59-1,76 (m, 5H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 1H).

Primjer 97

8'-klor-5'-(3-metilamino-2-hidroksipropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = C-OCH2CH(OH)CH2NHCH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu metilamina u EtOH (12 ml, 8 M, 96 mmol) na 18-20 °C doda se međuprodukt 17 (500 mg, 1,55 mmol) u jednom obroku. Smjesu se grije do 2 sata 40 °C. Doda se još jedan obrok metilamina u EtOH (10 ml, 8 M, 80 mmol), a reakcijsku smjesu grije još 20 minuta na 40 °C. Smjesu se koncentrira u vakuumu na 40 °C, te se doda TBME (30 ml). Dobivenu bijelu krutina (390 mg, 1,1 mmol) filtrira se kako bi se dobilo sirovi produkt (390 mg, 1,1 mmol). Materijal se otopi u DCM-u (20 ml), te grije do 35 °C 10 minuta u prisustvu drvenog ugljena (2 g). Suspenziju se filtrira kroz jastučić od Celite-a, ispere DCM-om (20 ml), te koncentrira u vakuumu na 40 °C kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (200 mg, prinos 36 %) (čistoća 97,3 %).

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00-7,06 (br s, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55-5,59 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 8,4, 12,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,05-2,25 (br s, 2H), 1,70-1,88 (m, 5H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 1H).

Primjer 98

8'-klor-5'-[2-(etoksikarbonilmetilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on

X1 = C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu suspenziju međuprodukta 8 (2,0 g, 5,14 mmol) u acetonitrilu (28 ml) doda se otopina etil-glicinata (3,72 g, 3,6 mmol) u acetonitrilu (12 ml). Smjesu se miješa 24 sata na refluksu. Koncentriranjem u vakuumu na 40 °C dobije se narančasto ulje (5 g), koje se podvrgne kromatografiji na stupcu (silicijev dioksid 110 g, uz eluiranje s 50-100 % EtOAc u heptanu i 90 % EtOAc u DCM-u) kako bi se dobilo naslovni spoj (450 mg, prinos 22 %) u obliku bijele krutine nakon sušenja u vakuumu na 45 °C.

1H-NMR [(CD3)2SO] δ 7,94-7,98 (br s, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01-7,05 (br s, 1H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,12 (br s, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Primjer 99

8'-klor-5'-[2-(karboksimetilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on hidroklorid

X1 = C-OCH2CH2NHCH2COOH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = C-Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH.

U miješanu otopinu Primjera 98 (600 mg, 1,52 mmol) u 1,4-dioksanu (8 ml) doda se otopina HCl (6 N, 10,5 ml) na 18-20 °C. Reakcijsku smjesu grije se do 90 °C 2 sata. Zatim je se ugasi u vodi (100 ml), te ispere DCM-om (200 ml). Vodeni sloj se koncentrira, te osuši u vakuumu na 60 °C kako bi se dobilo naslovni spoj (614 mg, 99,9 % prinos) u obliku bijele krutine (čistoća 95,9 %).

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 7H), 1,15-1,26 (m, 1H).

BIOLOŠKI REZULTATI

Inhibicija fosfodiesteraze 7 i drugih fosfodiesteraza in vitro

Sposobnost spojeva prema ovom izumu da inhibiraju fosfodiesteraze cikličkih nukleotida procjenjuje se mjerenjem njihovih IC50 (koncentracija nužna za 50 % inhibicije enzimske aktivnosti).

PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 klonirani su i eksprimirani u stanicama kukaca Sf21, pomoću bakulovirusnog ekspresijskog sustava, te smo kao izvor enzima izravno upotrijebili supernatant kulture stanica. Izvor PDE1 i PDE5 su ljudske stanične linije (ljudski monociti TPH1, odnosno ljudski adenokarcinom dojke MCF7 kod bijelaca).

Dobiveni su djelomično pročišćeni na anionsko-izmjenjivačkom stupcu (Mono Q), postupkom prilagođenim prema onom iz B.E. Lavan, T. Lakey, M.D. Houslay: Biochemical Pharmacology, 38 (22), 4123-4136, (1989.).

Zatim je provedeno mjerenje enzimske aktivnosti različitih tipova PDE postupkom prilagođenim prema onom iz W.J. Thompson i suradnici: "Advances in Cyclic Nucleotide Research", Svezak 10, 69-92, (1979.) ur. G. Brooker i drugi, Raven Press, NY. Kao supstrat upotrijebljen je cGMP za PDE1 i PDE5, te cAMP za PDE 3, PDE 4 i PDE 7. Koncentracija supstrata bila je 0,2 µM za PDE 1, PDE 3 i PDE 5, 0,25 µM za PDE 4, te 50 nM za PDE 7.

Enzimska reakcija zaustavljena je nakon 1 sata za PDE 1, PDE 3 i PDE 5, te 10 minuta za PDE 4 i PDE 7.

Kako bi se odredilo njihove IC50, spojevi prema ovom izumu testirani su u 8-11 koncentracija, u rasponu od 0,02 nM do 100 µM za PDE 4 i PDE 7, te u najmanju ruku 6 koncentracija, u rasponu od 0,1 µM do 30 µM za PDE 1, 3 i 5.

IC50 (µM) su određeni za neke spojeve prema ovom izumu, a IC50 za većinu spojeva iz Primjera 1-99 kretali su se između 0,008 µM i 18 µM.

Aktivnost nekih od najaktivnijih spojeva sažeto je prikazana u sljedećoj tablici:

[image]

Ti rezultati pokazuju da spojevi prema ovom izumu inhibiraju PDE7 u vrlo niskim koncentracijama, gdje su neke vrijednosti IC50 niže od 100 nM. Rezultati testova s drugim PDE (1, 3, 4 i 5) pokazuju vrijednosti IC50 koje su često iznad 1 µM ili čak 10 µM.

To dokazuje da su spojevi prema ovom izumu jaki i selektivni inhibitori PDE7.

Claims

1. Spojevi sljedećih formula (I), (II) ili (III), [image] naznačeni time što a) X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, a bira ih se između: - N, uz uvjet da najviše dvije od grupa X1, X2, X3 i X4 istodobno predstavljaju atom dušika, ili, - C-R1, u kojem se R1 bira između: - Q1, ili - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa Q2; - grupe X5-R5, u kojoj - X5 se bira između: - jednostruke veze, - nižeg alkilena, nižeg alkenilena ili nižeg alkinilena, izborno prekinutih s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, gdje su atomi ugljika u tim grupama nesupstituirani ili supstituirani s jednom ili nekoliko grupa, istovjetnih ili različitih, koje se bira između SR6, OR6, NR6R7, =O, =S ili =N-R6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a - R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila izborno supstituiranih s Q3; u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između - vodika, halogena, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2 - OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ili NR3-Q-R2, u kojima se Q bira između C(=NR), C(=O), C(=S) ili SO2, R se bira između vodika, CN, SO2NH2 ili nižeg alkila, a R2, R3 i R4 su isti ili različiti, te ih se bira između: - vodika, - nižeg alkila, izborno prekinutog s C(=O), Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili Q4-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, u kojima - Q4 se bira između (CH2)n, nižeg alkila, prekinutog jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe izborno supstituirane s nižim alkilom, OR' ili NR'R", u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; - n je cijeli broj, kojeg se bira između 0,1, 2, 3 ili 4; gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između nižeg alkila, halogena, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a - R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2, ili N, te koji može biti supstituiran s - (CH2)n-Q5, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 i 3, a Q5 je 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između, - H, ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N; ili, - kada i X1 i X2 predstavljaju C-R1, 2 supstituenta R1 mogu, zajedno s atomima ugljika na koji su vezani, tvoriti 5- člani heterociklički prsten, koji sadrži atom dušika, a izborno i drugi heteroatom, kojeg se bira između O, S ili N; b) X je O ili NR9, u kojem se R9 bira između, - vodika, CN, OH, NH2, - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s cikloalkilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, arilom, heteroarilom, OR10, COOR10 ili NR10R11, u kojima su R10 i R11 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; c) Y se bira između O, S ili N-R12, u kojem se R12 bira između: - vodika, CN, OH, NH2, - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s cikloalkilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, arilom, heteroarilom, OR10, COOR10 ili NR10R11, u kojima su R10 i R11 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; d) Z se bira između CH-NO2, O, S ili NR13, u kojem se R13 bira između: - vodika, CN, OH, NH2, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, ili, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje su iste ili različite, te koje se bira između OR14, COOR10 ili NR14R15; R14 i R15 se neovisno bira između vodika ili nižeg alkila, ili, R14 i R15 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - kada Y je N-R12, a Z je N-R13, mogu zajedno tvoriti grupu -CH=N- ili grupu -C=C-, - kada X je N-R9, a Z je N-R13, R9 i R13, mogu zajedno tvoriti grupu -CH=N- ili grupu -C=C-; e) Z1 se bira između H, CH3 ili NR16R17, u kojem su R16 i R17 isti ili različiti, a bira ih se između: - vodika, CN, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, ili, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između OR14, COOR14 ili NR14R15, gdje se R14 i R15 bira između vodika ili nižeg alkila, a R14 i R15, i/ili, R16 i R17 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom; f) A je prsten, kojeg se bira između: [image] u kojima, - A1, A2, A4, A5 i A6 su isti ili različiti, a bira ih se između O, S, C, C(=O), SO, SO2 ili N-R18, u kojem se R18 bira između: - vodika, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, heteroarilom, cikloalkilom, izborno prekinutim s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO ̧2 ̧ ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 ili C(=O)OR19, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; - A3 se bira između O, S, C, C(=O), SO ili SO2, ili N-R18 kada su A1 i/ili A2 C(=O) ili kada Y je O ili S, gdje R18 je kao što je definirano gore; - * predstavlja atom ugljika zajednički prstenu A i nosećem prstenu koji sadrži X i/ili Y; - gdje je svaki atom ugljika u prstenu A nesupstituiran ili supstituiran s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, nižim halogenalkilom, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 ili NR19R20, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, u kojima su R21 i R22 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a R19 i R20, i/ili, R21 i R22 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten; - 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika, koji može biti prekinut s 1 heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N; uz uvjet da: - najviše dvije od grupa A1, A2, A3, A4, A5 i A6 istodobno predstavljaju a heteroatom; - prsten A ne sadrži više od 2 atoma ugljika u hibridizacijskom stanju sp2; - kada X je O, X2 nije C-R1, u kojem R1 je - tienil, supstituiran s CN ili s CN i CH3, - fenil, supstituiran s CN, Cl, NO2 ili CN i F, - Br - F; ili njihovi tautomerni oblici, njihovi racemski oblici ili njihovi izomeri, te njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, gdje se podrazumijeva da niži alkil i niži alkilen se odnose na nerazgranate i razgranate lance ugljika, koji sadrže 1 do 6 atoma ugljika; niži alkenil i niži alkenilen se odnose na nerazgranate i razgranate ugljikovodične radikale, koji sadrže 2 do 6 atoma ugljika i najmanje jednu dvostruku vezu; niži alkinil i niži alkinilen se odnose na nerazgranate i razgranate ugljikovodične radikale, koji sadrže 2 do 6 atoma ugljika i najmanje jednu trostruku vezu; niži halogenalkil uključuje niži alkil, kao što je definirano gore, supstituiran s jednim ili nekoliko halogena; aril se odnosi na aromatski karbocikl, koji sadrži između 6 i 10 atoma ugljika; heteroaril se odnosi na aromatski prsten, koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu, od kojih se 1 do 4 neovisno bira iz grupe koju čine O, S i N; heterociklički prsten uključuje heteroaril, kao što je definirano gore, i cikloalkil ili cikloalkenil, prekinute s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N; biciklička grupa se odnosi na dva prstena, koji su isti ili različiti, a bira ih se između arila, heterocikličkog prstena, cikloalkila ili cikloalkenila, kondenziranih zajedno kako bi tvorili navedenu bicikličku grupu.

2. Spoj formula (II) ili (III) prema zahtjevu 1, naznačen time što a) X1, X2 i X3 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između: - vodika, halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s halogenom, CN, SO3H, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 ili C(=O)NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a R6 i R7 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten; - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između halogena, CN, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 ili C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten; - grupe X5-R5, u kojoj - X5 se bira između nižeg alkilena ili jednostruke veze, a - R5 se bira između fenila, piridila ili indolila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila izborno supstituiranih s Q3, u kojem se Q3 bira između: - halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4 ili C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između: - vodika, nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između halogena, OR6, COOR6 ili NR6R7 , u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s - 4- do 8- članim heterocikličkim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između - H, ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N; b) X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 ili SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; c) X je NH; d) Y je NH; e) Z1 se bira između NR16R17, u kojem su R16 i R17 isti ili različiti, a bira ih se između: - vodika, CN, C(=O)R14, (C=O)NR14R15, OR14, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između OR14 ili NR14R15, gdje se R14 i R15 bira između vodika ili nižeg alkila, a R14 i R15, i/ili, R16 i R17 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom; f) A je prsten, kojeg se bira između: [image] u kojima, A1, A2, A3, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između: - atoma ugljika, nesupstituiranog ili supstituiranog s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, OH ili F, ili, - atoma kisika; - * predstavlja atom ugljika zajednički prstenu A i nosećem prstenu koji sadrži X i/ili Y; - 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika; uz uvjet da: - ne više od jedne od grupa A1, A2, A3, A4 i A5 istodobno predstavljaju atom kisika.

3. Spoj formule (I), naznačen time što su X1, X2, X3, X4, X, Y, Z i A kao što je definirano u zahtjevu 1.

4. Spoj formule (I) prema zahtjevu 3, naznačen time što a) X1, X2 i X3 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između: - vodika, halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COR2, COOR2, CONR2R3, SO2CH3, SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s halogenom, CN, OR6, COOR6, NR6R7, SO2NR6R7 ili C(=O)NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a R6 i R7 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten; - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između halogena, CN, SO3H, OR2, COOR2, NR3R4, SO2NR3R4 ili C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten; - grupe X5-R5, u kojoj - X5 se bira između nižeg alkilena ili jednostruke veze, a - R5 se bira između fenila, piridila ili indolila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranih s Q3, u kojem se Q3 bira između: - halogena, CN, SO3H, NO2, CF3, OR2, OC(=O)R2, C(=O)R2, C(=O)OR2, NH-C(=O)R2, NR3R4, SO2NR3R4 ili C(=O)NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između: - vodika, nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između halogena, OR6, COOR6 ili NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a - R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s - 4- do 8- članim heterocikličkim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između, - H, ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N; b) X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena, CN, NO2, SO2CH3, SO3H, CH3, CF3, OR2, SR2, NR2R3, COOR2, CONR2R3 ili SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; c) X je NH; d) Y je NH; e) Z se bira između O, S ili NR13, u kojem R13 je vodik ili CN; f) A je prsten, kojeg se bira između: [image] u kojima, - A1, A2, A3, A4 i A5 su isti ili različiti, a bira ih se između: - atoma ugljika, nesupstituiranog ili supstituiranog s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, OH ili F, ili, - atoma kisika; - * predstavlja atom ugljika zajednički prstenu A i nosećem prstenu koji sadrži X i/ili Y; - 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika; uz uvjet da: - ne više od jedne od grupa A1, A2, A3, A4 i A5 istodobno predstavljaju atom kisika.

5. Spoj formule (I), prema zahtjevu 1, naznačen time što X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između: - Q1, ili - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe Q2; - grupe X5-R5, u kojoj - X5 se bira između: - jednostruke veze, - nižeg alkilena, izborno prekinutog s 1 heteroatomom, kojeg se bira između O, S i N - R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila, izborno supstituiranih s Q3; u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između - vodika, halogena, CN, NO2, SO3H, - OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ili NR3-Q-R2, u kojima se Q bira između C(=NR), C(=O), C(=S) ili SO2, R se bira između vodika ili nižeg alkila, a R2, R3 i R4 su isti ili različiti, te ih se bira između: - vodika, - nižeg alkila, izborno prekinutog s C(=O), Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili Q4-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, u kojima - Q4 se bira između (CH2)n, nižeg alkila, prekinutog jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe izborno supstituirane s nižim alkilom, OR' ili NR'R", u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; - n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2, 3 ili 4; - gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1 ili 2 grupe, koje se bira između nižeg alkila, halogen, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, CF3, C(=O)NH-SO2CH3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a - R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, te koji može biti supstituiran s - (CH2)n-Q5, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 i 3, a Q5 je 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između, - H, ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N.

6. Spoj formule (I) prema zahtjevu 5, naznačen time što X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, te su C-R1, u kojem se R1 bira između: - Q1, ili - nižeg alkila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 atoma fluora, OR3, COOR3 ili NR3R4, u kojima su R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; R3 i R4 također mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N; - grupe X5-R5, u kojoj X5 je jednostruka veza, a R5 se bira između arila, heteroarila ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1, 2 ili 3 grupe, koje se bira između Q3, u kojima su Q1 i Q3 isti ili različiti, a bira ih se između - vodika, halogena, CN, nižeg alkila, - OR2, C(=O)OR2, NR3R4, C(=O)NR3R4 ili SO2NR3R4, u kojima su R2, R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između: - vodika, - nižeg alkila, Q4-heteroarila, u kojem se Q4 bira između nižeg alkila, prekinutog jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N i (CH2)n, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 ili 3; gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s 1 ili 2 grupe, koje se bira između nižeg alkila, CN, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, COOR6 ili NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a - R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N, te koji može biti supstituiran s - 6- članim heterocikličkim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između, - H, ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N.

7. Spoj formule (I) prema zahtjevu 5, naznačen time što X1 je C-R1, u kojem se R1 bira između - vodika, halogena, OR2, COR2, COOR2,CONR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između - vodika, - nižeg alkila, Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, ili N, ili Q4-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, ili N, u kojima - Q4 se bira između (CH2)n, nižeg alkila, prekinutog jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila; - n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 ili 3; gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s nižim alkilom, CN, OR6, SO3H, C(=O)-NH-SO2-CH3, CONR6R7, COOR6, COR6 ili NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s NH2, COOH, OH; R6 i R7 zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, mogu tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s - (CH2)n-Q5, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 i 3, a Q5 je 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - COR' ili nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; - nižeg alkila, izborno supstituiranog s CN, SO3H, OR3, NR3R4, COOR3 ili CONR3R4, u kojima su R3 i R4 isti ili različiti, a bira ih se između - vodika i - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OH, COOH ili NH2 - grupe X5-R5, u kojoj X5 je niži alkilen, izborno prekinut s a heteroatom, kojeg se bira između O i N, a R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N i cikloalkenil izborno prekinutih s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s OR3 ili COOR3, u kojima se R3 bira između vodika i nižeg alkila; R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 6- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O ili N, te koji može biti supstituiran s - (CH2)n-Q5, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 i 3, a Q5 je 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - C(=O)-R' ili nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", - C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila.

8. Spoj formule (I) prema zahtjevu 5, naznačen time što X1 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodika, halogena ili OR2, u kojem se R2 bira između - vodika, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s CN, C(=O)-NH-SO2-CH3, OR6, SO3H, COOR6 ili NR6R7; - Q4-oksadiazola, Q4-tetrazola, Q4-morfolina, Q4-furana, Q4-izoksazola, u kojima se Q4 bira između nižeg alkila, prekinutog jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N i (CH2)n, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 1 i 2; gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s CH3, OR6 ili COOR6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s NH2 ili COOH.

9. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5, 7 i 8, naznačen time što X2 je C-R1, u kojem R1 je X5-R5, u kojem - X5 je jednostruka veza, - R5 je fenil ili piridil, - izborno supstituiran s nižim alkilom i - supstituiran s C(=O)NR3R4, u kojem R3 i R4, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvori 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, te koji može biti supstituiran s - 4- do 8- članim heterocikličkim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između, - H, ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N.

10. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5-9, naznačen time što X1, X2, X3 i X4 je C-R1, u kojem R1 je vodik, dok su ostali istovjetni ili različiti, te su C-R1, u kojem R1 nije vodik.

11. Spoj formule (I) prema zahtjevu 10, naznačen time što X3 je C-R1, u kojem R1 je vodik.

12. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5 do 10, naznačen time što X3 je C-R1, u kojem se R1 bira između: - vodik ili halogen, ili, - X5-R5 u kojem R5 je jednostruka veza i R5 je aril ili heteroaril, izborno supstituiran s jednom, dvije ili tri grupe, koji su iste ili različite, te koje se bira između halogena, CN, CF3, SO2Me, OR2, COOR2, NR2R3, SO2NR2R3 i CONR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila.

13. Spoj formule (I) prema zahtjevu 12, naznačen time što X3 je C-R1, u kojem se R1 bira između vodik ili halogen.

14. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5-13, naznačen time što X4 je C-R1, u kojem se R1 bira između - vodika, halogena, CF3, O-niži alkil, COOR2 ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR2, COOR2 ili SO2NR2R3, u kojima su R2 i R3 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila.

15. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5-14, naznačen time što X je NH.

16. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5-15, naznačen time što Y je NH.

17. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5-16, naznačen time što Z je O ili N-CN.

18. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 17, naznačen time što Z je O.

19. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5-18, naznačen time što A se bira između cikloheksila ili cikloheptila, izborno prekinutih s C(=O) ili O, te je nesupstituiran ili supstituiran s CH3, OH ili OCH3.

20. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 5-19, naznačen time što A se bira između nesupstituiran cikloheksil ili cikloheptil.

21. Spoj formule (I), (II) ili (III) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 20, naznačen time što kada X2 je C-R1, a R1 je X5-R5, X5 nije jednostruka veza.

22. Spoj, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, spiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 7'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin-2'(1'H)-on, 7'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-fluorspiro[cikloheksan-1-4-(3'4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6',7'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5',6'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[ciklobutan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-brom-4-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[biciklo[3.2.1]oktan-2-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(1H-indol-5-il)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-dimetilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-metilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-tion, 8'-klor-2'-cijanoiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin, 8'-klor-2'-metoksiiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin, 8'-klor-2'-dimetilaminospiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin], 8'-klor-1'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-1'-(etoksikarbonilmetil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-3'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro) kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-hidroksietoksi)etil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(5',10'-dihidro)]imidazo[2,1-b]kinazolin, 9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(5',10'-dihidro)][1,2,4]triazolo[3,4-b]kinazolin, 9'-klorspiro[cikloheksan-1-5'-(4'5'-dihidro)][1,2,4,]triazolo[2,4-a]kinazolin, spiro[cikloheksan-1-9'-(8',9'-dihidro)pirazolo[4',3'-f]kinazolin]-7'(6'H)-on, 8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-difluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(morfolin-4-il)metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-hidroksi-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-jod-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-cijano-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-dimetilaminoetoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(2-aminoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(metilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[3-dimetilaminopropoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-etoksikarbonilmetoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-karboksimetoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-karboksipropoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(3-sulfopropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(2-hidroksietoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-etoksikarbonilfuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-karboksifuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-cijanometoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-hidroksi[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-jod-5'-[2-dimetilaminoetoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[2-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-karbamoilfenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-((1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-metoksi-6'-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8-klor-5-metoksispiro[4H-benzo[d][1,3]oksazin-2-ilamin-4-4'-(tetrahidropiran-4'-il)], 8'-trifluormetilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-cijanometilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(3-dimetilamino-2-hidroksipropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(3-metilamino-2-hidroksipropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(etoksikarbonilmetilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(karboksimetilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on-hidroklorid, 8'-klor-5'-(2-metansulfonilamino-2-oksoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(2-[(5-metilizoksazol-3-ilmetil)amino]etoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on.

23. Spoj, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine 8'-bromspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5',8'-diklorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-bromspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-karboksifenil)-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(1H-indol-5-il)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-dimetilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-(3-metilaminoprop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro-[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[3-(3-N-dimetilaminopropilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3,'4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[3-(2-N-dimetilaminoetilkarboksamid)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-iletil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-oksoetil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro) kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(4-(2-hidroksietoksi)etil)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-cijano-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-karboksimetoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-karboksipropoksi-8'-klorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(3-sulfopropoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(2-hidroksietoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-etoksikarbonilfuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-karboksifuran-2-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-cijanometoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(5-hidroksi[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(3-karboksifenil)-8'-klor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-karbamoilfenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-6'-[4-((1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, i 8'-klor-5'-[2-(karboksimetilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on-hidroklorid, 8'-klor-5'-(2-metansulfonilamino-2-oksoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-klor-5'-(2-[(5-metilizoksazol-3-ilmetil)amino]etoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)kinazolin]-2'(1'H)-on.

24. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao ljekovito sredstvo.

25. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23, u kombinaciji s odgovarajućom podlogom.

26. Upotreba spoja formula (I), (II) ili (III), [image] u kojima, a) X1, X2, X3 i X4 su isti ili različiti, a bira ih se između: - N, uz uvjet da najviše dvije od grupa X1, X2, X3 i X4 istodobno predstavljaju atom dušika, ili, - C-R1, u kojem se R1 bira između: - Q1, ili - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa Q2; - grupe X5-R5, u kojoj - X5 se bira između: - jednostruke veze, - nižeg alkilena, nižeg alkenilena ili nižeg alkinilena, izborno prekinutih s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, gdje su atomi ugljika u tim grupama nesupstituirani ili supstituirani s jednom ili nekoliko grupa, istovjetnih ili različitih, koje se bira između SR6, OR6, NR6R7, =O, =S ili =N-R6, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a - R5 se bira između arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1, 2, ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili bicikličke grupe, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između Q3, heteroarila ili nižeg alkila izborno supstituiranih s Q3; u kojima su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti, a bira ih se između - vodika, halogena, CN, NO2, SO3H, P(=O)(OH)2 - OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, S(=O)R2, C(=O)-NH-SO2-CH3, NR3R4, Q-R2, Q-NR3R4, NR2-Q-NR3R4 ili NR3-Q-R2, u kojima se Q bira između C(=NR), C(=O), C(=S) ili SO2, R se bira između vodika, CN, SO2NH2 ili nižeg alkila, a R2, R3 i R4 su isti ili različiti, te ih se bira između: - vodika, - nižeg alkila, izborno prekinutog s C(=O), Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, ili Q4-cikloalkenila, izborno prekinutog s C(=O) ili s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, u kojima - Q4 se bira između (CH2)n, nižeg alkila, prekinutog jednim heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe izborno supstituirane s nižim alkilom, OR' ili NR'R", u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; - n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2, 3 ili 4; gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između halogena, nižeg alkila, CN, CH3, SO3H, SO2CH3, C(=O)-NH-SO2-CH3, CF3, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, NR6C(=O)R7, C(=O)NR6R7 ili SO2NR6R7, u kojima su R6 i R7 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s jednom ili dvije grupe, koje se bira između OR, COOR ili NRR8, u kojima su R i R8 vodik ili niži alkil, a - R6 i R7, i/ili, R3 i R4 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, te koji može biti supstituiran s - (CH2)n-Q5, u kojem n je cijeli broj, kojeg se bira između 0, 1, 2 i 3, a Q5 je 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - nižim alkilom, izborno supstituiranim s OR', NR'R", C(=O)NR'R" ili COOR', u kojima su R' i R" isti ili različiti, a bira ih se između, - H, ili, - nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR ili COOR, u kojima R je vodik ili niži alkil, a R' i R" mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N; ili, - kada i X1 i X2 predstavljaju C-R1, 2 supstituenta R1 mogu, zajedno s atomima ugljika na koji su vezani, tvoriti 5- člani heterociklički prsten, koji sadrži atom dušika, a izborno i drugi heteroatom, kojeg se bira između O, S ili N; b) X je O, S ili NR9, u kojem se R9 bira između, - vodika, CN, OH, NH2, - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s cikloalkilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, arilom, heteroarilom, OR10, COOR10 ili NR10R11, u kojima su R10 i R11 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; c) Y se bira između O, S ili N-R12, u kojem se R12 bira između: - vodika, CN, OH, NH2, - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, gdje su te grupe nesupstituirane ili supstituirane s cikloalkilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s 1 ili 2 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, arilom, heteroarilom, OR10, COOR10 ili NR10R11, u kojima su R10 i R11 isti ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; d) Z se bira između CH-NO2, O, S ili NR13, u kojem se R13 bira između: - vodika, CN, OH, NH2, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, ili, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje su iste ili različite, te koje se bira između OR14, COOR14 ili NR14R15; R14 i R15 se neovisno bira između vodika ili nižeg alkila, ili, R14 i R15 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom, ili, - kada Y je N-R12, a Z je N-R13, R12 i R13, mogu zajedno tvoriti grupu -CH=N- ili grupu -C=C-, - kada X je N-R9, a Z je N-R13, R9 i R13, mogu zajedno tvoriti grupu -CH=N- ili grupu -C=C-; e) Z1 se bira između H, CH3 ili NR16R17, u kojem su R16 i R17 isti ili različiti, a bira ih se između: - vodika, CN, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, ili, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s jednom ili nekoliko grupa, koje se bira između OR14, COOR14 ili NR14R15, gdje se R14 i R15 bira između vodika ili nižeg alkila, a R14 i R15, i/ili, R16 i R17 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma, koje se bira između O, S ili N, te koji može biti supstituiran s nižim alkilom; f) A je prsten, kojeg se bira između: [image] u kojima, - A1, A2, A3, A4, A5 i A6 su isti ili različiti, a bira ih se između O, S, C, C(=O), SO, SO2 ili N-R18, u kojem se R18 bira između: - vodika, arila, heteroarila, cikloalkila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, cikloalkenila, izborno prekinutog s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, - nižeg alkila, nesupstituiranog ili supstituiranog s arilom, heteroarilom, cikloalkilom, izborno prekinutim s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO ̧2 ̧ ili N, cikloalkenilom, izborno prekinutim s jednim ili nekoliko heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2 ili N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19 ili C(=O)OR19, u kojima su R19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila; - * predstavlja atom ugljika zajednički prstenu A i nosećem prstenu koji sadrži X i/ili Y; - gdje je svaki atom ugljika u prstenu A nesupstituiran ili supstituiran s 1 ili 2 grupe, istovjetne ili različite, koje se bira između nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, nižim halogenalkilom, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 ili NR19R20, u kojima su r19 i R20 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, izborno supstituiranog s OR21, NR21R22, COOR21 ili CONR21R22, u kojima su R21 i R22 istovjetni ili različiti, a bira ih se između vodika ili nižeg alkila, a R19 i R20, i/ili, R21 i R22 mogu, zajedno s atomom dušika s kojim su vezani, tvoriti 4- do 8- člani heterociklički prsten; - 2 atoma u prstenu A, koji nisu susjedni, mogu biti vezani s lancem od 2, 3 ili 4 atoma ugljika, koji može biti prekinut s 1 heteroatomom, kojeg se bira između O, S ili N; uz uvjet da najviše dvije od grupa A1, A2, A3, A4, A5 i A6 istodobno predstavljaju a heteroatom; njegovih tautomernih oblika, njegovih racemskih oblika ili njegovih izomera, te njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata, gdje se podrazumijeva da niži alkil i niži alkilen se odnose na nerazgranate i razgranate lance ugljika, koji sadrže 1 do 6 atoma ugljika; niži alkenil i niži alkenilen se odnose na nerazgranate i razgranate ugljikovodične radikale, koji sadrže 2 do 6 atoma ugljika i najmanje jednu dvostruku vezu; niži alkinil i niži alkinilen se odnose na nerazgranate i razgranate ugljikovodične radikale, koji sadrže 2 do 6 atoma ugljika i najmanje jednu trostruku vezu; niži halogenalkil uključuje niži alkil, kao što je definirano gore, supstituiran s jednim ili nekoliko halogena; aril se odnosi na aromatski karbocikl, koji sadrži između 6 i 10 atoma ugljika; heteroaril se odnosi na aromatski prsten, koji sadrži 5 do 10 atoma u prstenu, od kojih se 1 do 4 neovisno bira iz grupe koju čine O, S i N; heterociklički prsten uključuje heteroaril, kao što je definirano gore, i cikloalkil ili cikloalkenil, prekinute s 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između O, S, S(=O), SO2, ili N; naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji ljekovitog sredstva za sprječavanje ili liječenje poremećaja za koje je relevantna terapija inhibitorom PDE7.

27. Upotreba prema zahtjevu 26, naznačena time što navedeni spoj je spoj formule (I), u kojoj su X1, X2, X3, X4, X, Y, Z i A kao što je definirano u zahtjevu 25.

28. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji ljekovitog sredstva za sprječavanje ili liječenje poremećaja za koje je relevantna terapija inhibitorom PDE7.

29. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 26 do 28, naznačena time što se navedeni poremećaj bira između bolesti povezanih s T-stanicama, autoimunih bolesti, osteoartritisa, multiple skleroze, osteoporoze, kronične opstruktivne plućne bolesti, astme, raka, sindroma stečene imunodeficijencije, alergije ili upalne bolesti crijeva.

30. Postupak sprječavanja ili liječenja poremećaja za koji je relevantna terapija inhibitorom PDE7, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je to potrebno, djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23.

31. Postupak prema zahtjevu 30, naznačen time što se navedeni poremećaj bira između bolesti povezanih s T-stanicama, autoimunih bolesti, osteoartritisa, multiple skleroze, osteoporoze, kronične opstruktivne plućne bolesti, astme, raka, sindroma stečene imunodeficijencije, alergije ili upalne bolesti crijeva.

32. Postupak dobivanja spoja formule (I) prema zahtjevu 1 u kojoj Y je N-R12, X je N-R9, a Z je O, naznačen time što se sastoji u reakciji supstituirane uree formule [image] u kojoj su X1, X2, X3, X4, R9 i R12 kao što je definirano u zahtjevu 1, s cikličkim ketonom formule [image] u kojoj je A kao što je definirano u zahtjevu 1, kako bio se dobilo navedeni spoj formule (I), te u izdvajanju navedenog spoja formule (I).

33. Postupak dobivanja spoja formule (I) prema zahtjevu 1, u kojoj su X1, X2, X3, X4, A i R9 kao što je definirano u zahtjevu 1, a Y je O, S ili NH, naznačen time što se taj postupak sastoji u, (1) reakciji spoja (2a) [image] u kojem su X1, X2, X3, X4 kao što je definirano u zahtjevu 1, a Y je O, S ili NH, s grupom P-LG u kojoj je P zaštitna, a LG izlazna grupa, kako bio se dobilo spoj (2b) [image] (2) reakciji spoja (2b) s R-Li, u kojem R je niži alkil, te s ketonom formule [image] u kojem A je kao što je definirano u zahtjevu 1, kako bio se dobilo spoj (2c) [image] (3) uklanjanju zaštitne grupe P, bilo u reduktivnim, kiselim ili bazičnim uvjetima, kako bio se dobilo spoj (2d) [image] (4) reakciji spoja (2d) s grupom O=C=N-R9, u kojoj R9 je kao što je definirano u zahtjevu 1, kako bio se dobilo spoj (2e) [image] (5) reakciji spoja (2e) s kiselinom, kako bio se dobilo navedeni spoj formule (I), (6) izdvajanju navedenog spoja formule (I).