RS50429B - Novi spirotriciklični derivati i njihova upotreba kao inhibitora fosfodiesteraze-7 - Google Patents

Novi spirotriciklični derivati i njihova upotreba kao inhibitora fosfodiesteraze-7

Info

Publication number
RS50429B
RS50429B YUP-740/03A YUP74003A RS50429B RS 50429 B RS50429 B RS 50429B YU P74003 A YUP74003 A YU P74003A RS 50429 B RS50429 B RS 50429B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chloro
dihydro
cyclohexane
quinazolin
lower alkyl
Prior art date
Application number
YUP-740/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick BERNARDELLI
Pierre DUCROT
Edwige LORTHIOIS
Fabrice VERGNE
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50429(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc., filed Critical Warner-Lambert Company Llc.,
Publication of YU74003A publication Critical patent/YU74003A/sh
Publication of RS50429B publication Critical patent/RS50429B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast tehnike
Predmetni pronalazak odnosi se na spirotricklične derivate, procese za njihovo dobijanje, i njihovu upotrebu kao inhibitora fosfodiesteraze 7 (PDE7).
Stanje tehnike
Fosfodiesteraze (PDE) imaju značajnu ulogu u mnogim biološkim procesima hidrolizujući ključne "second messengers" adenozin i guanozin 3',5-ciklične monofosfate (cAMP i cGMP redom) u njihove odgovarajuće 5'-monofosfatne nukleotide. Iz tog razloga, inhibicija aktivnosti PDE prouzrokuje povećanje intracelularnog nivoa cAMP i cGMP što aktivira specifične puteve fosforilacije proteina uključenih u mnoge funkcionalne odgovore.
Identifikovano je najmanje jedanaest izoenzima cikličnih nukleotidnih fosfodiesteraza sisara, obeleženih kao PDE 1 do PDE 11 na osnovu primarne structure, specifičnosti supstrata, ili senzitivnosti na kofaktore ili inhibirajuće lekove.
Među ovim fosfodiesterazama, PDE7 je cAMP-specifična PDE. Biohemijska I farmakološka karakterizacija ukazala je na visoki afinitet cAMP-specifične PDE (Km = 0.2 uM), na koju nisu uticali cGMP veoma selektivni PDE izoenzimski inhibitori.
PDE7 aktivnost ili protein su detektovani u T-ćelijskim linijama, B- ćelijskim linijama, ćelijskim linijama epitela vazdušnih puteva (AE) i ćelijama nekoliko tipova fetalnog tkiva.
Čini se da je povećanje nivoa cAMP selektivnom inhibicijom pomoću PDE7 potencijalno obećavajući pristup u cilju specifičnog blokiranja imunog odgovora posredovanog T-ćelijama. Daljim istraživanjima dokazano je da povećanje nivoa intracelularnog cAMP može uticati na inflamatome i imunološke procese. Ovakav, selektivni pristup mogao bi verovatno biti lišen sporednih efekata vezanih za poznate selektivne PDE inhibitore (npr. PDE3 ili PDE4 selektivne inhibitore), što ograničava njihovu upotrebu.
Funkcija PDE7 u aktivaciji T ćelija takođe je otkrivena, i stoga bi selektivni PDE7 inhibitori bili kandidati za lečenje bolesti za koju je bitna terapija PDE7 inhobitorom.
AE ćelije aktivno učestvuju u inflamatornim bolestima vazdušnih puteva oslobađajući pri tome medijatore kao što su arahidonatni metaboliti i citokini. Selektivna inhibicija PDE7 mogla bi biti korisna u anti-inflamatomom prilazu lečenju bolesti vezanih za AE ćelije.
Iz tog razloga postoji potreba za selektivnim PDE7 inhibitorima, aktivnim pri vrlo niskim koncentracijama, tj., poželjno nanomolamim inhibitorima.
U WO 88/01508 otkriveno je jedinjenja formule
gde R predstavlja vodonik, alkil, alkoksalkil, hidroksalkil, halogen, cijano, karbamoil, alkil karbamoil, formil, alkilamino ili amino ;
X predstavlja -(CR4R5)a-NR6-(CR4R5)b-;
R1, R2, R3, i R5 predstavljaju vodonik ili alkil grupu;
R4 and R6 predstavlja vodonik, alkil ili aralkil grupu; a i b su 0,1 ili 2 a + b = 0,1 ili 2 ; R4 i R5 predstavljaju grupe na vicinalnim ugljenikovim atomima koje mogu zajedno činiti dvostruku vezu ugljenik-ugljenik ; a geminalne R4 i R5 grupe mogu zajedno činiti spiro supstituent, -(CH2)d-, gde d jeste 2 do 5 ; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja opisana su kao kardiotonici.
W097/14686 opisuje jedinjenja formule
koja su opisani kao inhibitori NO sintaze.
U WO 00/66560 otkriveno je jedinjenja formule
Ova jedinjenja opisana su kao modulatori progesteron receptora.
Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja, koja su PDE7 inhibitori, a koja imaju sledeće formule (I),
gde su,
Xi, X2,i X3isti ili različiti i odabrani su od:
- C-R<1>, gde je R<1->odabran od:
-Q1, Hi
- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, navedene grupe nisu supstituisane ili jesu supstituisane sa 1,2 ili 3 Q2 grupe ;
- grupe X<5->R<5>gde je,
- X<5>odabrana od jednostruke veze, ili nižeg alkilena, po izboru prekinutog pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S ili N, i, - R<5>je odabran od aril, heteroaril, cikloalkil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), SO2ili N, cikloalkenil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02ili N, ili biciklične grupe, ove grupe nisu supstituisane, ili jesu supstituisane pomoću jedne ili nekoliko grupa odabranih od Q3, heteroaril ili niže alkil
grupe po izboru supstituisane sa Q3;
pri čemu su Q1, Q2, Q3 iste ili različite i odabrane su od:
- vodonika, halogena, CN, NO2, SO3H,
- OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, SR<2>, S(=0)R<2>, C(=0)-NH-S02-CH3, NR<3>R<4>, Q-R<2>. Q-NR<3>R<4>, NR<2->Q-NR<3>R<4>ili NR<3>-Q-R<2>pri čemu je Q odabran od C(=NR), C(=0), C(=S) ili SOz, R je odabran od vodonika, ili nižeg alkia,aR2, R<3>iR<4>su isti ili različiti i odabrani su od:
- vodonika,
- niže alkil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0). Q4-aril, Q4-heteroaril, Q4-cikloalkil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02ili N, ili Q4-cikloalkenil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S{=0), S02ili N, pri čemu je - Q4 odabrana od (CH2)n, niže alkil grupe prekinute jednim heteroatomom odabranim od O, S ili N, nižim alkenilom ili nižim alkinilom, ove grupe po izboru su supstituisane nižom alkil grupom, OR' ili NR'R" pri čemu su R<*>i R" iste ili različite i odabrane su od vodonika ili nižeg alkila ; - n je ceo broj odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4 ; ove grupe nisu supstituisane ili jesu supstituisane 1 ili 2 grupe odabrane od nižeg alkila, halogena, CN, CH3, S03H, S02CH3, C(=0)-NH-S02-CH3, CF3. OR<6>, COOR<6>, C(=0)R<6>, NR<6>R<7>, C(=0)NR<6>R7 ili S02NR6R<7>, pri čemu su R<6>i R<7>iste ili različite i odabrane su od vodonika ili nižeg nižeg alkila po izboru supstituisanog jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>pri čemu su R i R<8>vodonik ili niža alkil grupa, i - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02, ili N, i koji može biti supstituisan - (CH2)n-Q5 grupom, gde je n ceo broj odabran od 0. 1, 2 i 3, pri čemu je Q5 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N, i koji može biti supstituisan nižom alkil grupom ili, - niža alkil grupa po izboru supstituisana pomoću OR', NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR' pri čemu su R<*>i R<H>iste ili različite i odabrane su od,
- H, ili,
- niže alkil grupe po izboru supstituisane pomoću OR ili COOR pri čemu je R vodonik ili niži alkil, i
R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu činiti neki 4-do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od 0, S ili N;
- X 4 je C-R1, gde je R1 odabran od F, N, Br, CH3, i CF3; Zje O, ili N-CN; i
A je nesupstituisan cikloheksil ili nesupstituisan cikloheptil,
ili njihove tautomerne oblike, njihove racemske forme ili njihove izomere kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate i polimorfe.
Ova jedinjenja su selektivni PDE7 inhibitori. Ona se mogu koristiti u lečenju različitih bolesti kao što su bolesti vezane za T-ćelije, autoimune bolesti, osteoartritis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, osteoporoza, hronično opstruktivno pulmonalno oboljenje (COPD), astma, rak, sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), alergija ili inflamatomo oboljenje creva (IBD).
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na postupak za dobijanje gore navedenih jedinjenja.
Predmetni pronalazak se dodatno odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), za dobijanje leka za prevenciju ili lečenje oboljenja za koju je bitna terapija PDE7 inhobitorom.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) za dobijanje leka za lečenje bolesti vezanih za T-ćelije autoimune bolesti, osteoartritis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, osteoporoza, hronično opstruktivno pulmonalno oboljenje (COPD), astma, rak, sindrom stečene imune deficijencije (AIDS), alergija ili inflamatomo oboljenje creva (IBD).
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske oblike koji obuhvataju jedinjenja formule (I), zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekspijijenstom razblaživačem ili sistemom za primenu.
Detaljan opis pronalaska.
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I) kao što je prethodno definisano.
Grupa poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (I) gde su,
a) Xi, X2, i X3isti ili različiti i odabrani su od:
- C-R<1>, gde je R1-odabran od:
-Q1, ili
- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, navedene grupe nisu supstituisane ili su supstituisane sa 1, 2 ili 3, Q2 grupe ; - grupe X<5->R<5>gde je, X<5>odabran od jednostruke veze ili nižeg alkilena, po izboru prekinutog sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, ili N,, i - R<5>je odabran od aril, heteroaril, cikloalkil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02ili N, cikloalkenil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02ili N, ili biciklične grupe, ove grupe nisu supstituisane, ili jesu supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od Q3,
heteroaril ili niže alkil grupe po izboru supstituisane sa Q3;
pri čemu su Q1, Q2, Q3 iste ili različite i odabrane su od:
- vodonika, halogena, CN, N02, S03H,
- OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, SR<2>, S(=0)R<2>,NR3R<4>, Q-R<2.>Q-NR<3>R<4>, NR<2->Q-NR<3>R<4>iliNR3-Q-R<2>pri čemu je Q odabran od C(=NR), C(=0), C(=S) ili S02, R je odabran od vodonika, ili niže alkil grupe, a R<2>, R<3>i R<4>su isti ili različiti i odabrani su od:
- vodonika,
- nižeg alkila po izboru prekinutog sa C(=0), (CH2)n-aril, (CH2)n-heteroaril, (CH2)n-cikloalkil grupe po izboru prekinute sa C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02ili N, ili (CH2)n-cikloalkenil grupe po izboru prekinute sa C(=0) ili sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02ili N, pri čemu je n ceo broj odabran od, 0,1, 2 ili 3 ; ove grupe nisu supstituisane ili jesu supstituisane sa 1 ili 2 grupe odabrane od nižeg alkila, halogena, CN, S03H, CH3lS02CH3, CF3, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, COOR<6>, C(=0)R<6>,NR<6>R<7>,C(=0)NR<6>R<7>ili S02NR<6>R7, pri čemu su R<6>i R<7>iste ili različite i odabrane su od vodonika ili nižeg nižeg alkila po izboru supstituisanog jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>pri čemu su R i R<8>vodonik ili niža alkil grupa, a, - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02, ili N, i koji može biti supstituisan - 4- do 8-članim heterocikličnim prstenom koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N, i koji može biti supstituisan nižom alkil grupom ili, - nižom alkil grupom po izboru supstituisanom pomoću OR', NR'R", C(=0)NR'R"ili COOR' pri čemu su R" i R" iste ili različite i odabrane su od
- H, ili,
- niže alkil grupe po izboru supstituisane pomoću OR ili COOR pri čemu je R vodonik ili niži alkil a,
R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu činiti neki 4- do 8-čiani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N ;
)Q je C-R<1>, gde je R<1>odabran od F, Cl, Br, CH3i CF3; Zje O.ili N-CNi
A je nesupstituisan cikloheksil ili nesupstituisan cikloheptil.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) je grupa gde su Xi, X2, X3, X*, Z i A su ako što je prethodno dato, pri čemu kada X2predstavlja C-R<1>,aR<1>jeX<5>-R<5>, onda X<5>nije jednostruka veza.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) je grupa gde su,
Xi, X2, i X3isti ili različiti i odabrani su od C-R<1>, gde je R'-odabran od:
-Q1, ili
- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, navedene grupe nisu supstituisane ili jesu supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe Q2 ;
-grupe X<5->R<5>gdeje,
- X<5>odabrana od jednostruke veze ili nižeg alkilena, po izboru prekinutog sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i - R<5>je odabran od aril, heteroaril, cikloalkil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, ili N, cikloalkenil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S ili N, ili biciklične grupe,
ove grupe nisu supstituisane, ili jesu supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe odabranih od Q3, heteroaril ili niže alkil grupe po izboru supstituisane sa
Q3;
pri čemu su Q1, Q2, Q3 iste ili različite i odabrane su od:
- vodonika, halogena, CN, N02, S03H,
- OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, SR<2>, S(=0)R<2>, NR<3>R<4>, Q-R<2>. Q-NR<3>R<4>, NR<2->Q-NR<3>R<4>iliNR3-Q-R<2>pri čemu je Q odabran od C(=NR), C(=0), C(=S) ili S02lR je odabran od vodonika, ili niže alkil grupe, a R<2>, R<3>i R<4>su isti ili različiti i odabrani suod:
- vodonika,
- niže alkil grupe po izboru prekinute sa C(=0). (CH2)n-aril, (CH2)n-heteroaril, (CH2)n-cikk>alkil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, ili N, ili (CH2)n-cikloalkenil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, ili N, pri čemu je n ceo broj odabran od, 0,1, 2 ili 3; ove grupe nisu supstituisane ili jesu supstituisane sa 1 ili 2 grupe odabrane od halogena, CN, S03H, CH3, S02CH3. CF3>OR<6>, COOR<6>,NR<6>R7, C(=0)NR<6>R<7>ili S02NR<6>R<7>, pri čemu suR<6>i R<7>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg nižeg alkila po izboru supstituisanog jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>pri čemu su R i R<8>vodonik ili niža alkil grupa, i - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02, ili N, i koji može biti supstituisan - 4- do 8-članim heterocikličnim prstenom koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N, i koji može biti supstituisan nižom alkil grupom ili, - nižom alkil grupom po izboru supstituisanom pomoću OR', NR'R", C(=0)NR'R"ili COOR<*>pri čemu su R' i R" isti ili različiti i odabrani su od
- H, ili,
- niže alkil grupe po izboru supstituisane pomoću OR ili COOR pri čemu je R vodonik ili niži alkil i,
R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva
heteroatoma odabrana od O, S ili N ;
X4je C-R<1>gde je R<1>odabran od F, Cl, Br, CF3i CH3;
Zje OiliN-CN;i
A je nesupstituisan cikloheksil ili nesupstituisan cikloheptil.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) je grupa gde su Xi, X2, X3, )Q, Z i A su kao što je prethodno opisano, pri čemu kada X2predstavlja C-R1, i R<1>predstavlja X<5->R<5>, onda X<5>nije jednostruka veza.
Poželjnija grupa jedinjenja formule (I) su ona gde:
a) Xi, X2, X3su isti ili različiti i predstavljaju C-R<1>, gde je R<1>odabran od:
- vodonika, halogena, CN, N02, S03H, CF3, OR<2>,SR<2>,NR<2>R<3>, COR<2.>COOR<2>, CONR<2>R<3>, S02CH3, S02NR<2>R3 pri čemu suR<2>iR<3>iste ili različite, i odabrane od vodonika, ili niže alkil grupe po izboru supstituisane halogenom, CN, OR<6>, COOR<6>, NR<6>R<7>, S02NR<6>R<7>, ili C(=0)NR<6>R<7>gde suR<6>i R<7>isti ili različiti, i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe, a, R<6>i R<7>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten ; - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, ove grupe nisu supstituisane ili jesu supstituisane pomoću 1, 2, ili 3 grupe odabrane od halogena, CN, S03H, OR<2>, COOR<2>, NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4>ili C(=0)NR<3>R4 pri čemu su R<2>,R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su vodonika ili niže alkil grupe, a,
R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten;
- grupe X<5->R<5>gde je,
- X<5>odabran od nižeg alkilena ili jednostruke veze, i,
-R<5>odabran od fenil, piridil ili indolil grupe,
ove grupe nisu supstituisane, ili jesu supstituisane pomoću 1, 2 ili 3 grupe odabrane od Q3, heteroaril ili niže alkil grupe po izboru supstituisane pomoću Q3 pri čemu je Q3 odabrana od:
- halogena, CN, S03H, N02, CF3, OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)R<2>,C(=0)OR<2>, NH-C(=0)R2 NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4>, ili C(=0)NR3R<4>, pri čemu suR2, R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od: - vodonika, nižeg alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog jednom ili nekoliko grupa odabranih od halogena, OR<6>, COOR<6>ili NR<6>R<7>pri čemu su R<6>i R<7>isti ili različiti, i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe i, - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani pomoću,
nekog 4- do 8-članog heterocikličnog prstena koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkiiom, ili,
nižeg alkila po izboru supstituisanog OR', NR'R", C(=0)NR'R"ili COOR' grupom gde su R' i R" isti ili različiti i odabrani su od
- H, ili,
- nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri čemu je R vodonik ili niži alkil i,
R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od 0, S ili N ; ili,
X4predstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od F, Cl, Br CH3, ilil CF3,
Zje O, ili N-CN i
A je nesupstituisan cikloheksil ili nesupstituisan cikloheptil.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) su ona kod kojih su X^ X2, X3, X4, Z i A grupe onakve kako su gore opisane, pri čemu kada X2predstavlja C-R<1>, i R<1>predstavlja X<5->R<5>, onda X<5>nije jednostruka veza.
Najpoželjnija grupa jedinjenja formule (I) su ona gde:
X-i, X2, i X3su isti ili različiti i predstavljaju C-R<1>, gde je R<1>odabran od:
- vodonika, halogena, CN, OR<2>, pri čemu je R<2>odabran od vodonika, ili niže alkil grupe - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, ove grupe nisu supstituisane ili jesu supstituisane pomoću 1, 2, ili 3 grupe odabrane od halogena, CN, S03H, OR<2>, COOR<2>, NR<3>R<4,>S02NR<3>R<4>ili C(=0)NR<3>R<4>pri čemu su R2 R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su vodonika ili niže alkil grupe ; i
R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 4- do 8-člani heterociklični prsten ;
X4je C-R<1>gde je R<1>odabran od F, Cl, Br ili CH3,
Z je odabran od O, ili N- CN ; i
A je nesupstituisan cikloheksil ili nesupstituisan cikloheptil.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) su ona kod kojih su Xi, X2, X3, i X4, grupe onakve kako su gore opisane, pri čemu kada X2predstavlja C-R<1>, a R<1>predstavlja X<5->R<5>, onda X<5>nije jednostruka veza ;
Poželjno je da su Xi, X2i X3isti ili različiti i da predstavljaju C-R<1>, gde je R<1>odabran od:
- Q1,ili
- nižeg alkila, ili nižeg alkinila, ove grupe nisu ili jesu supstituisane pomoću 1,2 ili 3 fluorova atoma,OR<3>, COOR<3>ili NR<3>R<4>pri čemu suR<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe ;ili R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 6-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, ili N ; - grupeX5-R<5>gde X<5>predstavlja jednostruku vezu, a R<5>je odabran od arila, poželjno fenil, heteroarila, poželjno piridil, ili biciklične grupe, poželjno indolil, grupe nisu supstituisane, ili su supstituisane sa 1,2 ili 3 grupe
odabrane od Q3,
pri čemu su grupe Q1 i Q3 iste ili različite i odabrane su od
- vodonika, halogena, CN, niže alkill grupe
- OR<2>, C(=0)OR<2>, NR<3>R<4>, C(=0)NR<3>R<4>, ili S02NR<3>R<4>, pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od:
- vodonika,
- nižeg alkila, Q4-heteroaril grupe gde je Q4 odabran od nižeg alkila prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S, ili N a (CH2)npri čemu je n ceo broj odabran od 0, 1, 2 ili 3 ; ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću 1 ili 2 grupe odabranih od nižeg alkila, CN, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, COOR<6>, ili NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanim jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>gde R i R<8>predstavljaju vodonik ili niži alkil, i - R<6>i R7 i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 4- do 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, ili N, i koji mogu biti supstituisani, - 6-članim heterocikličnim prstenom, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O ili N i koji može biti supstituisan nižim alkilom, ili, - nižom alkil grupom po izboru supstituisanom pomoću OR', NR'R", C(=0)NR'R"ili COOR' gde su R' i R" isti ili različiti i odabrani su od,
- H, ili,
- nižeg alkila po izboru supstituisanog pomoću OR ili COOR gde je R vodonik ili niža alkil grupa i,
R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, ili N.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) su ona kod kojih su Xi, X2, X3, i Xi, grupe onakve kako su gore opisane, pri čemu kada X2predstavlja C-R<1>, a R<1>predstavlja X<5->R<5>, onda X<5>nije jednostruka veza ;
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) su ona kod kojih jedna od Xi, X2, i X3, grupa predstavlja C-R<1>gde je R<1>vodonik pri čemu su druge druge iste ili različite i predstavljene su pomoću C-R<1>, gde je R<1>odabran od:
- Q1,ili
- nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, ove grupe nisu ili jesu supstituisane pomoću 1,2 ili 3 grupe Q2 ;
- grupe X<5->R<5>gde je ,
- X<5>odabran od jednostruke veze ili nižeg alkilena, po izboru prekinutim 1 heteroatomom odabranim od O, S, ili N; i - R<5>je odabran od arila, heteroarila, cikloalkila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02ili N, cikloalkenila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02 ili N, ili biciklične grupe,
ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću 1,2 ili 3 grupe odabranih
od Q3, heteroaril ili nižeg alkila po izboru supstituisanog sa Q3 ;
pri čemu su Q1, Q2, Q3 isti ili različiti i odabrani su od
- vodonika, halogena, CN, N02, S03H,
- OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)OR2, SR<2>, S(=0)R<2>, C(=0)-NH-S02-CH3, NR<3>R<4>, Q-R<2>, Q-NR<3>R<4>, NR<2->Q-NR3R<4>ili NR<3->Q-R<2>gde je Q odabrana od C(=NR), C(=0), C(=S) ili S02, R je odabran od vodonika, ili nižeg alkila a R<2>, R<3>i R<4>su isti ili različiti i odabrani su od:
- vodonika,
- nižeg alkila po izboru prekinutog pomoću C(=0), Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02ili N, ili Q4-cikloalkenila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabranih od 0, S, S(=0), S02ili N, pri čemu - Q4 je odabran od (CH2)n, nižeg alkila prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, ove grupe po izboru su supstituisane nižim alkilom, OR' ili NR'R" gde su R' i R" isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila ; - n je ceo broj odabran od 0,1, 2, 3 ili 4 ; - ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću 1 ili 2 grupe odabrane od nižeg alkila, halogena, CN, CH3, S03H, S02CH3, CF3>C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, COOR<6>, C(=0)R<6>, NR<6>R<7>, C(=0)NR6R<7>ili S02NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanim jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>gde R i R<8>predstavljaju vodonik ili niži alkil, a, - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02ili N, i koji mogu biti supstituisani pomoću, - (CH2)n-Q5, gde n predstavlja ceo broj odabran od 0, 1,2 ili 3, a Q5 predstavlja neki 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižeg alkila po izboru supstituisanom pomoću OR', NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR gde su R' I R" isti ili različiti i odabrani su od,
- H, ili,
- nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri
čemu R predstavlja vodonik ili niži alkil a,
R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S ili N.
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) su ona kod kojih su Xi, X2, X3, i X4, grupe onakve kako su gore opisane, pri čemu kada X2predstavlja C-R<1>, a R<1>predstavlja X<5->R<5>, onda X<5>nije jednostruka veza ;
Poželjna grupa jedinjenja formule (I) su ona kod kojih jedna od Xi, X2, i X3, grupa predstavlja C-R<1>gde je R<1>vodonik pri čemu su druge druge iste ili različite i predstavljene su pomoću C-R<1>, gde je R<1>odabran od:
- Q1,ili
- nižeg alkila, ili nižeg alkinila, ove grupe nisu ili jesu supstituisane pomoću 1,2 ili 3 grupe halogena ili pomoću OR<3>, COOR<3>ili NR<3>R<4>gde su R<3>i R<4>isti ili različiti
i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila; ili R<3>i R<4>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O ili N ;
- grupeX5-R<5>gde X<5>predstavlja jednostruku vezu a R<5>je odabran od arila, poželjno fenil, heteroarila, poželjno piridil, ili biciklične grupe, poželjno indolil, ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću 1,2 ili 3 grupe odabranih od
Q3,
pri čemu su Q1 i Q3 isti ili različiti i odabrani su od
- halogena, CN, nižeg alkila,
- OR<2>, OC(=0)R<2>, NR3R4 C(=0)NR<3>R<4>, ili S02NR<3>R<4>gde suR2, R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od:
- vodonika,
- nižeg alkila, Q4-heteroarila pri čemu je Q4 odabran od nižeg alkila prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S ili N i (CH2)n, gde je n ceo broj odabran od 0, 1, 2, ili 3 ; ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću 1 ili 2 grupe odabranih od nižeg alkila, halogena, CN, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, COOR<6>, ili NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanog jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>gde R i R<8>predstavljaju vodonik ili niži alkil, i - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 4- do 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, ili N, i koji mogu biti supstituisani pomoću, - 6-članog heterocikličnog prstena, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od 0 ili N i koji može biti supstituisan nižom alkil grupom, ili, - nižom alkil grupom po izboru supstituisanom pomoću OR', NR'R", C(=0)NR R" ili COOR' gde su R i R" isti ili različiti i odabrani su od,
- H, ili,
- nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri
čemu R predstavlja vodonik ili niži alkil i
R i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, ili N.
Poželjna grupa jedinjenja je grupa otkrivena neposredno iznad, pri čemu X3je C-R<1>aR<1>predstavlja vodonik.
Poželjno je da X3predstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od :
- vodonika ili halogena, poželjno Cl, ili,
-X<5>-R<5>gde R<5>predstavlja jednostruku vezu i R<5>predstavlja aril, poželjno fenil ili heteroaril, poželjno piridil, po izboru supstituisanih pomoću jedne, dve ili tri grupe koje su iste ili različite i odabrane su od halogena, CN, CF3, S02Me, OR<2>, COOR<2>, NR<2>R<3>, S02NR<2>R<3>i CONR<2>R<3>gde su R2 iR<3>isti ili različiti i odabrani su
od vodonika ili niže alkil grupe.
Poželjno je da X3predstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od vodonika ili halogena, poželjno Cl.
Poželjno je da X3predstavlja C-R<1>pri čemu R<1>predstavlja vodonik.
Poželjno je da Xipredstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od
- vodonika ili halogena, poželjno Cl ili Br, OR<2>,COR<2>, COOR<2>,CONR<2>R<3>, gde su R<2>i R<3>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe odabrane od
- vodonika,
- nižeg alkila, Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabranih od O, S, ili N, ili Q4-cikloalkenila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabranih od O, S, ili N, pri čemu - Q4 je odabran od (CH2)n, nižeg alkila prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, - n je ceo broj odabran od 0, 1, 2, 3 ili 4 ;
ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću nižeg alkila, CN, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, S03H, CONR<6>R<7>COOR<6>, COR<6>, ili NR<6>R<7>,
gdesu R<6>i R<7>iste ili različite i odabrane su od
vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanim pomoću NH2, COOH, OH ili R<6>i R<7>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani pomoću, - (CH2)n-Q5, gde n predstavlja ceo broj odabran od 0, 1, 2 ili 3, a Q5 predstavlja neki 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - COR' ili niži alkil po izboru supstituisan pomoću OR, NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR' grupom gde su R' i R" isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe ; - nižeg alkila po izboru supstituisanim pomoću CN, S03H, OR<3>, NR<3>R<4>, COOR<3>ili CONR<3>R<4>pri čemu suR<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od - vodonika i nižeg nižeg alkila po izboru supstituisanog pomoću OH, COOH ili NH2; - grupeX<5->R<5>gde X<5>predstavlja nižu alkilensku grupu po izboru prekinutu heteroatomom odabranim od O i N, a R<5>je odabran od arila, heteroarila, po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2 ili 3 heteroatoma odabranih od O, S ili N i cikloalkenil grupe po izboru prekinute pomoću C(=0) ili pomoću 1, 2 ili 3 heteroatoma odabranih od O, S ili N, ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa OR<3>ili COOR<3>gde je R<3>odabran od vodonika i niže alkil grupe; R<3>i R<4>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O ili N, i koji može biti supstituisan - (CH2)n-Q5 grupom, gde n predstavlja ceo broj odabran od 0, 1, 2 ili 3, a Q5 predstavlja neki 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - pomoću C(=0)-R'ili nižeg alkila po izboru supstituisanom pomoću OR, NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR gde su R' I R" isti ili različiti I odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe.
Poželjno je da Xipredstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od vodonika, halogena, poželjno Cl ili Br, ili OR<2>gde je R<2>odabran od
- vodonika,
- nižeg alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog pomoću CN, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, S03H, COOR<6>, ili NR<6>R<7>, - Q4-oksadizola, Q4-tetrazola, Q4-morfolina, Q4-furana, Q4-izoksazola, gde je Q4 odabran od nižeg alkila po izboru prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S, ili N, i (CH2)ngde je n je ceo broj odabran od 1 i 2;
ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću CH3, OR<6>ili COOR<6>, gde su R<6>i R<7>iste ili različite i odabrane su od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanim pomoću NH2, ili COOH.
Poželjno je da X2predstavlja C-R<1>gde R<1>predstavljaX<5>-R5, gde
- X<5>predstavlja jednostruku vezu,
- R<5>predstavlja fenil ili piridil grupu,
- po izboru supstituisanu nižom alkil grupom,
- po izboru supstituisanu pomoću C(=0)NR<3>R<4>pri čemu R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma
odabrana od O, S, S(=0), S02ili N, i koji mogu biti supstituisani sa,
- 4- do 8-članim heterocikličnim prstenom koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižim alkilom po izboru supstituisanim OR, NR'R", C(=0)NRR" ili COOR grupom gde su R i R" isti ili različiti i odabrani su od H, ili nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri čemu je R vodonik ili niži alkil;ili
R i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti neki 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S ili N.
Poželjno je da X2predstavlja C-R<1>gde R<1>predstavljaX<5>-R5, gde
- X<5>predstavlja jednostruku vezu,
-R<5>predstavlja fenil,
- po izboru supstituisan metil grupom,
- po izboru supstituisan pomoću C(=0)NR<3>R<4>pri čemu R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, čine 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva azotova atoma i koji mogu biti supstituisani pomoću, - 6-članog heterocikličnog prstena koji može sadržavati jedan ili dva azotova atoma i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižim alkilom po izboru supstituisanim OR", NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR grupom gde su R i R" isti ili različiti i odabrani su od,
- H, ili,
- nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri čemu je R vodonik ili niži alkil i,
R i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 6-člani heterociklični prsten, koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O ili N.
U svakoj od svih grupa gore definisanih jedinjenja, nadalje su poželjne sledeće supstitucije:
Poželjno je da Z predstavlja O.
Poželjno je da A predstavlja nesupstituisan! cikloheksil.
Poželjno je da Z predstavlja O i A prestavlja nesupstituisani cikloheksil.
Poželjno je da Z predstavlja O i A prestavlja nesupstituisani cikloheksil, X3predstavlja C-R<1>gde R<1>predstavlja vodonik a Xtpredstavlja C-R1, gde je R<1>F, Cl, Br, CF3, metila.
U sledećem i prethodnom tekstu :
Halogen uključuje fluor, hlor, brom, i jod. Poželjni halogeni su F i Cl.
Niža alkil grupa uključuje one grupe što sadrže prave nizove ugljenikovih atoma, kao i račvaste ugljovodonične nizove, koji se sastoje od 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri takvih alikil grupa uključuju metil, etil, izopropil, terc-butil grupu i slične.
Niža alkenil grupa uključuje one grupe što sadrže prave i račvaste ugljovodonične radikale, koji se sastoje od 2 do 6 ugljenikovih atoma i najmanje jednu dvostruku vezu. Primeri takvih alkenil grupa uključuju etenil, 3-buten-1-il, 2-etenilbutil, 3-heksen-1-il, i slične.
Niža alkinil grupa uključuje one grupe što sadrže prave i račvaste ugljovodonične radikale, koji se sastoje od 2 do 6 ugljenikovih atoma i najmanje jednu trostruku vezu. Primeri takvih alkinil grupa uključuju etinil, 3-butin-1-il, propinil, 2-butin-1-il, 3-pentin-1-il, i slične.
Niže halogenalkil grupe uključuju gore definisane alkil grupe supstituisane jednim ili nekoliko halogena. Poželjna halogenalkil grupa je trifluormetil.
Podrazumeva se da se aril odnosi na aromatični karbociklični prsten što sadrži između 6 i 10, poželjno 6, ugljenikovih atoma. Poželjna aril grupa je fenil.
Heteroaril uključuje aromatične prstenove koji imaju 5 do 10 atoma u prstenu, od kojih su 1 do 4 nezavisno odabrani od grupe atoma koja se sastoji od O, S, i N. Poželjne heteroaril grupe imaju 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u 5- ili 6-članom aromatičnom prtenu. Primeri takvih grupa su tetrazol, piridil, tienil i slične.
Poželjne cikloalkil grupe sadrže 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri takvih grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Izraz "prekinut" znači da je u osnovnom skeletu ugljenikov atom zamenjen heteroatomom ili grupom kako je to ovde definisano. Na primer, u "cikloalkil ili cikloalkenil po izboru prekinut pomoću C(=0) ili pomoću 1 heteroatoma odabranog od O, S, S(=0), S02ili N", termin "prekinut" znači da C(=0) ili heteroatom mogu zameniti ugljenikov atom u prstenu. Primeri takvih grupa su morfolin ili piperazin. Cikloalkenil uključuje 3- do 10-članu cikloalkil grupu koj sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.
Heterociklični prsten uključuje heteroaril kako je gore defmisan kao i cikloalkil ili cikloalkenil, kako je gore definisan, prekinut pomoću 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02. ili N.
Biciklični supstituenti odnose se na dva cikla, koji isti ili različiti i koji su odabrani od aril, heterocikličnog prstena, cikloalkila ili cikloalkenila, kondenzovanih da čine navedene bicikiične supstituente. Poželjni biciklični supstituent je indolil.
Poželjna jedinjenja su:
8'-Hlorspiro[cikloheksan-1-4'-(3', 4'-dihidro) hinazolin] -2" (1'H)-on, 8'-metilspiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-bromspiro[cikloheksan-1-4"-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 H)-on, 8'-fluorspiro[cikloheksan-1-4,-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, S'.S'-dihlorspiroIcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidroJhinazolinj^'CI'H^on, S'-Bromspirolcikloheptan-l^'-CS'^'-dihidroJhinazolinj^'CI'HJ-on, e'.S'-dihlorospiroIcikloheksan-l-^S'^'-dihidroJhinazolinj^^l'HJ-on 8'-hlor-6'-jodspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazo!in]-2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-metoksispiro(ciklo^ 8'-hior-6'-fenilspiro[ci^ 8'-hlor-64enilspiro[ciklohete^8'-hlor-6'-metilspiro[cikloheksan^^ 8'-hlor-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4,-(3\4'-dihidro)hinazo^ 8'-hlor-644-piridil)spiro[ciklo^^ 644-kartH>ksifenil)-8,-hlorspTO^ 643-karooksifenilV8'-hlorep^ 8,-hlor-6l-(1H-indol-5il)spiro[cikloheksan-1-4,-(3\4,-dihidro)-hinazolin]-2^^ 8'-hlor-642-piridil)spiro[ciklo^ 8'-hlor-6H3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dih 2'(1'H)-on,
8'-htor-643-metilamino-prop-1-inil^^ 2'(1'H)-on(
8'-hlor-644-(4-metil-piperazine-1-karbonil)fenil]spitx)[cikloheksan^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'HJ-on,
8'-hlor-6,-[4-(3-N-dimetilamino-prapilkarboksamid)fenil]-spiro^ -4'-(3',4''dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-644-(2-N-dimetilamino-etilkarooksamid)fenil]-spiro-[c dihidro)hinazoiin]-2'(1 'HJ-on,
8'-hlor-643-(3-N<iimetilamino-propilkarooksamid)feni!]-spiro-[cikloh dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-hlor-643-(4-metil-piperazin-1-karoonil)-fenil]spiro-[cikloheksan-1-443\4^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-643-{2-N<limetilami^ dihidro^inazolinl^'tl 'H)-on,
8'-Hlor-2,-cijanoiminospiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4,-dihidro)hinazoline 8'-hlor-644-(4-piirmidin-2-il-piperazin-1-karoonil)fenil]spiro[-cikloh - 4'-( 3\ 4'. dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-644-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloh (3,,4,-dihidro)hinazolin]-2,(1,H)-on>
8'-hlor-6'-[4-<4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-1-karbonil)-fen cikloheksan-1 ^S^-dihidroJhinazolir^'O 'HJ-ori,
8'-hlor-644-(4-(2-hidroksi-etok»^ -443*,4,-dihidro)hinazolin]-2,(1 'HJ-on,
8*-Hlor-5'-metoksispiro^ 5\8'-difluorspiro[ciklohete^ 8'-Hlor-5'-metilspiro[cikloheksan-1^ 8'-Hlor-6Xmorfolin-4-il)metilspiro[cikloheksan-1-4H3\4'-dihidro)h S'-Hlor-S'-hidroksispirolcikloheksan-l^'-CS'^'-<di>hidro) hinazolin]-2'(1'<H>)-on, 8'-Hlor-5'-hidroksi-6'-jod-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro) hinazolin]-2'(1 'H)-on, S'-Hlor-e^od-S'-metoksi-spiro^ 8'-HIor-6'-cijano-5'-metoksi-spiro[cikloheksan^ 8,-Hlor-5'-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-{3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
S'-Hlor-S'-p-dimetilaminoetoksijspirofcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro) hinazolinl^l'HJ-on,
8'-Hlor-542-aminoetoksi)-spiro[cikto^ S'-Hbr-S'-^metilaminoJetoksn-spirofcikloheksan-I^S',^-dihidro)hinazolin]-2 (1^-on,
8'-Hlor-5'-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro 2'(rH)-on,
8'-Hlor-5'-[3-dimetilaminopropoksi]spiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazoli 2"(1,H)-on,
8'-Hlor-5'-etoksikarbonil^ on,
5'-karboksimetoksi-8,-hlor-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 5'-karboksipropoksi-8,-hlor-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hlor-5'-(3-sulfopropoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-Hlor-5'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-spirotcikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2,(1 'HJ-on,
8'-Hlor-5'-(2-hidroksi-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on> S-Hlor-S'^S-etoksikarbonil-furan^-ilmetoksO-spirofcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on,
S'-Hlor-S'-CS-karboksi-furan^-ilmetoksO-spirofcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
S'-Hlor-S'-cijanometoksispirofcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro^inazolin^^l'HJ-on, S'-Hlor-S^IH-tetrazol-S-tlmetoksi^spirofcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro^inazolin]-2,<1'H)-on, 8'-Hlor-545-hidorksK1,2,43oksadiazol-3-itmetoksi}-spiro[cikloh dihidro) hinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-Hlor-6Hod-5'-[2-dimetilamino-etoksi]spiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)h 2'(1'H)-on,
ev^-kartaoksifenilJ-S-N^ 2'(1'H)-on>
6*-(3-karboksifenil)-8'-hlor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4H3\4'-dihidro)h 2'(rH)-on,
8'-hlor-642-(4-metil-piperazin-1-kato^ dihidrohinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-6'-[2-metiI-4-(4-metil-piperazin-1 -karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 *H)-on,
8'-hlor-6,-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-{3\4'Hjihi 2<*>(1'H)-on,
8'-hlor-6,-[4-kaitamoil-fenil]spiro[cikloheksan-1-443\4*-dihidro)hi on,
8'-hlor-6'-[4-{(1 -metil-piperidin-4-il)-pjperazin-1 -karbonil)fenil]sptro[cikloheksan-1 -<4->
(S'^-dihidroJhinazolinJ^tl'HH^n,
8'-hlor-5'-metoksi-6'-[4-(4-m dihidro)hinazolinJ-2'(1 'H)-on,
8'-Trifluorometilspiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2X1,H)-on, 8'-Hlor~6'-cijanometilspiro[cikloh^^ S'-Hlor-S^S-dimetilamino^-hidroksi-propoksiJ-spirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-Hlor-543HTietilamino-2-hidroks^ dihidro)hinazolinJ-2'(1 'H)-on,
8'-Hlor-5'-[2-(etoksikarboniimetil-amino)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
S'-Hlor-S'-p^karboksimetil-amino^etoksiJ-spirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on hidrohlorid,
8,-Hlor-5'-(2-metansulfoniIamino-2-okso-etoksi)-spiro(cikloheksan-1-4,-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, i
8'-Hlor-542-[(5-metil-izoksazol-3-ilmetil)-amino]etoksi)-spiro[cik {3\4kiihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on.
Od gore spomenutih jedinjenja sledeća jedinjenja su više poželjna: S'-Hlorspirofcikloheksan-l^'-tS'^'-dihidroJhinazolinj^'CrH^n, SVnetilspirolcikloheksan-l^sU'-dihid ro)hinazolin]-2'(1'H)-on, S'-bromspiroIcikloheksan-l-^S'.^-dihidroJhinazolinj^'CI'H^n, 8'-fluorspiro[cikloheksan-1-4'-(3,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, S'.S-dihlorspiroIcikloheksan-l-^S'^'-dihidroJhinazolinj^^l'HV-on, S'-Bromspirotcikloheptan-l-^-CS'^'-dihidro^inazolinj^^l'H^n, e'.S'-dihlorspirotcikloheksan-l-^-CS'^'-dihidroJhinazolinj^^l'HJ-on 8'-hlor-6'-jodspiro[cikloheksan-1 -443\4*-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8,-hlor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-4,-(3,,4,-dtidro)hinazolin]-2,(1,H)-on, S'-hlor-B'-fenilspirolcikloheptan-l^'^S'^'-dihidroJhinazolinj^^l'H^on, S'-hlor-e'-fenilspirofcikloheksan-l-^-CS'^'-dihidro^inazolinj-Zfl'H^n, 8'-hlor-6'-metilspiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on, 8,-hlor-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4,-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-hlor-6,-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4,-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, e^-karboksifeniO-S'-hlorspiroIcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJ-hinazolinj^^l'HJ-on, 643-karooksifenil)-8-hlorepiro[cikIoh S'-hlor-e'^IH-indol-SiOspirotcikloheksan-I^S'^'-dihidro^hinazolinj^^l'H^n, 8'-hlor-642-piridil)spiro[cikloheksan-1-4-(3\4,-dihidro)hinazolin]-2'(1,H)-on, S'-hlor-e'^S-dimetilamino-prop-l-iniOspiroIcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidroJ-hinazolin]-2'(1 'HJ-on,
S'-hlor-eHS-metilamino-prop-l-inilJspirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJhinazolin]-2,(1'H)-on>
8'-hlor-6<l->[4-{4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spi^o[cikloheksan-1-4,-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
S'-hlor-B'-^S-NKiimetilamino-propilkarboksamidJfenilj-spiro-Icikloheksan-l^'^S'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]-spiro-[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-6'-[3-(3-N-dimetilamino-pro dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hior-643-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro-[cikloheksan-1-4X3\4-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]spiro-[ci dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
S'-Hlor^'-cijanoiminospirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJhinazolin, 8'-hlor-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-karoonil)fenil]spiro[-cikb dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on,
8'-hlor-6'-[4-(4-(2-morfoIin-4-il-etil)-piperazin-1-karbonil)-feni^^
(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on,
8'-hlor-644-(4-(2-mofrolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-I^S'^'-dihidroJhinazolinl^^l'HJ-on,
8'-hlor-644-(4-(2-hidroksi-etoksi)-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikIoheksan-1 -443',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8,-Hlor-5,-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on 5\8'-difluorepiro[cikloheksan-1-443\4,Hjihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hlor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H 8-Hlor-64morfolin-4-il)metilspiro[cikloheksan-1-443',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on,
S'-Hlor-S'-hidroksispiroIcikloheksan-l-^^S'^'-dihidroJhinazolinl^^rH^on, 8'-Hlor-6'-cijano-5,-metoksi-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4,-dihidro)hinazolin 8'-Hlor-5'-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4-(3\4'^ on,
8,-Hlor-5'-[2-dimetilaminoetoksi]spiro[cikloheksan-1-443,,4,-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H}-on,
8'-Hlor-542-(metilamino)etoksi]-spiro[cikloheksan-1-443',4,-dihidro)hinazo!in]-2'(1 'H)-on,
S'-karboksimetoksi-S'-hlor-spirofcikloheksan-I^^S'^'-dihidroJhinazolinj^^l'HJ-on, S'-karboksipropoksi-S'-hlor-spirofcikloheksan-I^^S'^'-dihidroJhinazolin]-
2'(1'H)-on,
8'-hlor-543-sulfopropoksi)-spiro[cikloheksan-1-443',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-Hlor-542-hidroksi-etoksi)-spiro(cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on, 8'-Hlor-545-etoksikarbonil-furan-2-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-443,.4,-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on,
S'-Hlor-SHS-karboksi-furan^-ilmetoksiJ-spiroIcikloheksan-I^^S',^-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-Hlor-5'-cianometoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazoJin 8'-Hlor-541H-tetrazol-5-ilmetoksi)-spiro[ciklohe 2'(1'H)-on,
8,-Hlor-5H5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazo(-3-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro) hinazolin]-2'(1'H)-on,
644-karboksifenil)-84ilor-5'-metoksispiro^ 2'(1 'H)-on,
643-kart3oksifenil)-8'-hlor-5'-metoksispiro[cM^ 2'(1'H)-on,
8'-hlor-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-644-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[ciklohete^ 2'(1'H}-on,
8'-hlor-644-karbamoil-fe^^
8'-hlor-6'-[4-((1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -
karoonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on, 8'-hlor-5'-metoksi-6'-[4-(4-metil-pjperazin-1 -
kart>onil)fenil]spiro[cikloheksan-1-443\4^Jihidro^ 8,-Hlor-6'-cijanometilspiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-
on,
8'-Hlor-543Hjimetilamino-2-hidroksi-propoksi)-spiro[cikloheksan-1-443',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
S'-Hlor-S^S-metilamino^-hidroksi-propoksiJ-spirofcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8"-Hlor-542-(karboksimetil-amino)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on hidrohlorid,
8-Hloro-542-metansulfonilamino-2-okso-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3'l4'-dihidro)hinazolin]-2<*>(1'H)-on, i
8'-HIor-542-[(5-metil-isoksazol-3-ilmetil)-amino]etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2,(1,H)-on.
Od gore spomenutih jedinjenja sledeća jedinjenja su više poželjna: S'-bromspirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro^inazolinj^^l'HJ-on, 5^8•-dihlorspiro[cikloheksan-1-4H3^4•-dihiaro)hinazolin3-2,(1'H)-on, 8'-Bromspiro[cikloheptan-1-4-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-metoksispiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin^ 8'-hlor-64enilspiro[cikloheksa^ 8'-hlor-643-piridil)spiro[eiklote^ 8'-hlor-6M4-piirdil)spiro[ci^ 644-karooksifenil)-8'-hlorepiro^ 6H3-karboksifenil)-8,-hlorepiro[cikloheksan-1-4H3\4,<iihW 8'-hlor-6'-(1 H-indol-5il)spiro[cikloheksan-1 -^-(S'^'-dihidro^hinazolin]^^ 'H)-on, 8*-hlor-642-piridi!)spiro[cikloheksan^^ 8'-hlor-643-dimetilamino-prop-1-m^ 2'(1 'H)-on,
8'-hlor-643-metilamino-prop-1-i^ 2'(1<*>H)-on,
8'-hlor-6'-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-443\4^^dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-6'-[4~(3-N-dimetiIam -4,-(3<*>i4<*.>dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-6,-[4-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]-spiro-[cikloheksa -4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
84ilor-643-(3-N~dimetilamino-p^ -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8-hlor -6,-[3-(4-metil-piperazin-1 -karbonil)-fenil]spiro-[cikloheksan-1 -4'-(S'.^-dihidroJhinazolinj^^l'HJ-on,
8-hlor-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]spiro-[^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-644-(4-piirmidin-2-il-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[-ciklohe -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hior-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-karbonilHenil]spiro[^^
(3,,4,-dihidro)hinazolin]-2,(1,H)-on,
8'-hior-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-1-kart)on cikloheksan-1 -^"(S'^'-dihidro^inazoIin^'CI 'H)-on,
8'-hlor-644-(4-(2-hidroksi-etoksi)-etil)-piperazin-1-karbonilHenil]spiro[-ci 4,-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on,
8^lor-5'-metoksispiro[cikloh
8'-Hlor-5'-metilspiro[ciklo^ 8'-Hlor-5'-hidroksispiro[cikto 8'-Hlor-6'-ciano-5'-metoksi-spiro^^ 8'-Hlor-5,-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
S'-karboksimetoksi-S'-hlor-spirolcikloheksan-l^'-CS ,4'-dihidro)hinazoIin]-2'(1'H}-on, 5'-kart>oksipropoksi-8'-hlor-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin^ 8'-hlor-5'-(3-sulfopropoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'<lihidro)hinazolin^ 8,-Htor-5X2-hidroksi-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'^ S'-Hlor-S^S-etoksikarbonil-furan^-ilmetoksiJ-spirofcikloheksan-l-^S'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, S'-Htor-S^S-karooksi-furan^-ilmetoksiJ-spirofcikloheksan-l^'-CS'^'-dihjdro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-Hlor-5'-cijanometoksispiro^ 8'-Htor-5'-(1 H-tetrazol-5-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1 "HJ-on,
8'-Hlor-5'-(5-hidroksi-[1 ^^loksadiazol-S-ilmetoksi^spirofcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro) hinazolin]-2'(1 'HJ-on,
644-karboksifenil)-8'-hlor-5'-meto^ 2<*>(1 'H)-on,
643-kartx>ksifenil)-8'-hlor-5'-metoksi^^ 2'(rH)-on,
8'-hlor-6X2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on,
8'-hlor-6H4-(piperazin-1-karbom^ 2'(1'H)-on,
S'-hlor-e'-^-karbamoil-fenillspirofcikloheksan-l-^S'^'-dihidroJhinazolin]-2,(1'H)-on,
8'-hlor-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-karboniI)fenil]spiro[ciklohe -4'-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, i,
S'-Hlor-S'-p^karboksimetil-aminoVetoksil-spirotcikloheksan-l-^S'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on hidrohlorida,
8'-Hlor-542-methanesulfonilam dihidro)htnazolin]-2'(1 ' H)- on,
8'-Hlor-5H2-[(5-metil-izoksazol-3-ilmetil)-amino]etoksi)-spiro[d dihidro)hinazolin]-2"(1 'H)-on.
Qp§ti postupak za dobiianie iedinienia ovog pronalaska
Jedan postupak za dobijanje gore definisanih jedinjenja formule (I) Z predstavlja O obuhvata reakciju supstituisane uree formule
pri čemu su Xi, X2, X3, i X4, definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska, i cikličnog ketona formule
pri čemu je A definisano u izlaganju suštine pronalaska, pri čemu se dobija dato jedinjenje formule (I).
Alternativni postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde X-i, X2, X3, Kj, i A, su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska i, obuhvata,
(1) reakciju jedinjenja (2a)
gde su Xi, X2, X3, i X}, definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska sa grupom P-LG gde P predstavlja zaštitnu grupu a LG predstavlja odlazeću grupu pri čemu nastaje jedinjenje (2b) (2) reakciju jedinjenja (2b) i R-Li gde R predstavlja nižu alkil grupu a zatim sa ketonom formule
pri čemu je A definisano u izlaganju suštine pronalaska pri čemu se dobija jedinjenje
(2c)
(3) uklanjanje zaštitne grupe P pod reduktivnim uslovima, kiselim uslovima ili baznim uslovima pri čemu se dobija jedinjenje (2d)
(4) reakcijom jedinjenja (2d) i grupe 0=C=N-H a R<9>pri čemu se dobija jedinjenje
(2e)
(5) reakcijom jedinjenja (2e) i kiselini pri čemu se dobija dato jedinjenje formule (I),
(6) izolovanjem datog jedinjenja formule (I).
Jedinjenja koja se koriste u sadašnjem pronalsku uključuju farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja formule (I) kao što su solvati, hidrati, farmaceutski prihvatljive soli i polimorfi (različiti deskriptori kristalne rešetke).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju soli koje poseduju bazni deo kao i soli koje poseduju kiseli deo.
Izraz farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) koje poseduju bazni deo trebalo bi razumeti da se odnosi na adicione soli jedinjenja formule (I), koje mogu nastati iz netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina kao što su, na primer, bromovodonična kiselina, hlorovodonična kiselina, sumporna, fosforna, azotna, sirćetna, ćilibama, vinska, limunska, maleinska, hidroksimaleinska, benzoeva, fumama kiselina i soli toluensulfonske kiseline i slične. U kategoriju jedinjenja predmetnog pronalaska spadaju i različite kvaternerne amonijum soli derivata (I) Dodatno, podrazumeva se da se ekspresija farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) koje poseduju kiseli deo odnosi na uobičajene soli formule (I) koje mogu nastati iz netoksičnih neorganskih ili organskih baza kao što su, na primer, hidroksidi alkalnih i zemno-alkanih metala (natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum), amina (dibenziletilendiamin, trimetilamin, piperidin, pirolidin, benzilamin i slični) ili alternativno, kvaternerno amonijum hidroksidi kao što je tetrametilamonium hidroksid. (videti takođe "Pharmaceutical salts" od Berge S.M.etal.(1997) J. Pharm. Sci. 66: 1-19, koja je ovde navedena kao referenca.).
Farmaceutske kompozicije.
Jedinjenja predmetnog pronalaska administriraju se u obliku farmaceutskih kompozicija, koji su prigodni prirodi, i ozbiljnosti oboljenja koje se leči. Dnevna doza kod ljudi obično je između 1 mg i 1 g proizvoda, koji se može uzeti u jednoj ili više individualnih doza. Kompozicije se pripravljaju u formama koje su u skladu sa nameravanim načinom administracije, kao što su, na primer, tablete, glazirane tablete, kapsule, ispirači za usta, aerosoli, prah za inhalaciju, supozitorije, klistir, pena (kao što su rektalne pene), gelovi ili suspenzije. Ovi farmaceutski oblici pripravljaju se postupcima koji su poznati onima verziranim u oblast ii uključuju 0.5 do 60% težinski aktivnog principa (jedinjenja predmetnog pronalaska) i 40 do 99.5% težinski farmaceutskog sredstva ili nosača koji je prigodan i kompatibilan sa aktivnim principom i fizičkom formom nameravane farmaceutske kompozicije.
Čvrsti preparati uključuju pudere (prah), tablete, disperzibilne granule, kapsule, vrećice i supozitorije. Čvrsti nosač se može sastojati od jedne ili više supstanci koje mogu delovati i kao razblaživači, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva koja poboljšavaju rastvaranje, sredstva za klizenje, sredstva za suspendovanje, vezivna sredstva ili sredstva za dezintegraciju tableta; on može biti i material za nkapsuliranje. Kada su u pitanju prahovi, nosač je fino podeljena čvrsta supstanca u smesi sa fino podeljenom aktivnom komponentom. Kada su u pitanju tablete, aktivna komponenta je pomešana u željenoj proporciji sa nosačem koji ima neophodne vezivne osobine i sabijena u željeni oblik i veličinu. Poželjno je da prahovi, tablete, kašete ili enkapsulirani farmaceutski oblici sadrže 5% do oko 70% aktivne komponente. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, laktoza, šećer, pektin, dekstrin, škrob, tragakant, metal celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, nisko toplivi vosak, kakao buter, i slično. Tablete, prahovi, kašete i capsule se mogu koristiti u formi čvrste doze pogodne za oralnu administraciju. Lek se može unositi kao sprej (bilo u kontejneru pod pritiskom opremljenim odgovarajućim ventilom ili u kontejneru koji nije pod pritiskom opremljenim ventilom sa meračem).
Tečni farmaceutski oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije.
Kao primeri tečnih preparata pogodnih za parenteralnu upotrebu mogu se spomenuti rastvori u sterilnoj vodi ili rastvori u smesi voda - propilen glikol. Tečni preparati mogu se takođe formulisati kao rastvor u smesi voda - polietilen glikol.
Vodeni rastvori za oralnu administraciju se mogu pripraviti rastvaranjem aktivne komponente u vodi uz dodatak pogodnih bojila, sredstva za poboljšanje ukusa, stabilizatora, srestva za zgušnjavanje. Vodene suspenzije za oralnu upotrebu mogu se pripraviti dispergovanjem fino podeljene aktivne komponente u vodi zajedno sa viskoznim materijalom kao što su prirodne i sintetičke gume, smole, metal celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, i drugih sredstava za suspendovanje poznatih onima verziranim u oblast farmaceutskog formulisanja.
Za pripravljanje supozitorija se koristi nisko topljivi vosak, kao što je smesa glicerida masnih kiselina i kakao buter, pri čemu se on prvo stopi a zatim se u njemu disperguje aktivni dodatak, na primer, uz mešanje. Stopljena homogena smesa se zatim izlije u kalupe odgovarajuće veličine i ostavi da se ohladi i očvrsne. Klistiri se dobijaju prema poznatim postupcima za pripravljanje rastvora prilagođenih za rektalnu administraciju. Pene se pripravljaju prema poznatim postupcima (odgovarajuće pene mogu biti vrlo slične onima što se koriste za administraciju lekova kao što je 5-ASA koji se koristi u tečenju rektalnog kolitisa).
Poželjno je da se farmaceutski preparati nalaze u obliku jediničnih doza. U takvom obliku se preparati podele u jedinične doze što sadrže odgovarajuće količine leka. Preparat može biti zapakovan kao jedinična doza, tj., paketić što sadrži izolovane količine preparata, na primer, zapakovane tablete, kapsule i prah u bočicama ili ampulama. Oblik jedinične doze može biti i sama kapsula kašeta ili
tableta, ili to može biti odgovarajući broj bilo koje od ovih zapakovanih oblika.
Upotreba u lečenju.
Jedinjenja predmetnog pronalaska su PDE inhibitori, posebno PDE7 inhibitori. Ova jedinjenja imaju male IC50vrednosti, tipično najviše 5 pM, poželjno ispod 1 uM, čak ispod 100 nM.
Predmetni m pronalaskom je pokazano da su jedinjenja predmetnog pronalaska selektivni PDE7 inhibitori, "selektivni PDE7 inhibitori" se odnosi na jedinjenje koje ima IC5o(PDE7) vrednost najmanje 5 puta manju od IC50za PDE različitu od PDE7, a poželjno najmanje 10 puta, 15 puta, 20 puta 30 puta, 40 puta, 50 puta ili 100 puta nižu od IC50vrednosti za PDE različitu od PDE7.
PDE različita od PDE7 prevashodno se odnosi na PDE odabrane od PDE1. PDE3, PDE4 ili PDE5.
Predmetni m pronalaskom je naročito pokazano da jedinjenja predmetnog pronalaska preciznije, familija jedinjenja data u primerima predmetnog opisa, imaju IC50vrednost na enzim PDE7 često 100 puta nižu od vrednosti IC50za PDE različitu od PDE7, posebno PDE1. PDE3, PDE4 ili PDE5.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti u lečenju različitih oboljenja, iz razloga što mogu da moduliraju inflamatorne i imunološke procese zahvaljujući povećanju intracelulranog nivoa cAMP.
Bolesti koje se mogu lečiti su one vezane za T ćelije, bolesti vezane za AE ćelije i imunih poremećaja, autoimune bolesti, osteoartritis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, osteoporoza, astma, COPD, rak, AIDS, zapaljenja, alergija i različita inflamatorni poremećaju, kao što je, naprime, inflamatomo oboljenje creva
(IBD).
Postupci za sintezu jedinjenja opšte formule ( I)
Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu dobiti koristeći nekoliko sintetičkih postupaka. Dole su opisani neki od ovih sintetičkih postupaka (protokoli A-L).
Rastvarač, reakciono vreme, temperature, katalizator ukoliko ga ima, mogu varirati u svim dole opisanim sintetičkim fazama, što razume onaj verziran u oblast. U shemi 1, Xi, X2, X3) X*, i A, su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska.
Polazni materijali su komercijalno dostupni ili se mogu sintetisati prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. Ukoliko polazna urea u fazi 3 nije komercijalno dostupna, može se dobiti u reakciji odgovarajućeg izocijanata i amonijaka u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (faza 1) ili tretiranjem odgovarajućeg amina izocijanatom u organskom rastvaraču kao što je dihlormetan ili acetonitril (faza 2).
U fazi 3, urea reagujući sa nekim cikličnim ketonom u polifosfornoj kiselina na 80-130°C se transformiše u hinazolinon
U shemi 2, Xi, X2, X3| X}, i A su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska, LG je odlazeća grupa i R je niži alkil.
Polazna jedinjenja su komercijalno dostupna ili se mogu sintetisati prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku.
U fazi 1 (2a) reaguje sa dialkil-karbamoil hloridom pri čemu se dobija željeni N,N dialkil-karbamat ili tiokarbamat prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. Videti Poirier, M.; Simard, M.; VVuest, J.D.;Organometallics,1996, 15 (4), 1296-1300.
Druge zaštitne grupe se mogu koristiti kao kiseonikom dirigovane metalacione grupe, kao što su OMe, OMOM, OP(OR2), OPO(NMe)2. Videti Snieckus,Chem. Rev.,1990, 90, 879-933.
Anilinski derivat zaštićen je kao t-butil karbamat ili kao pivaloil amid
prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. VidetiTet. Lett..1994, 35 (48), 9003-9006.
U fazi 2 jedinjenje (2b) se prevodi u svoju dilitijumovu so reakcijom viška litijumovog jedinjenja kojim se formira so, kao što je f-butillitium, u smesi rastvarača anhidrovanog etra (na primer, dietil etra ili tetrahidrofurana) i alkana (na primer, pentana), koja zatim reaguje sa odgovarajućim ketonom. Reakcija se vrši na niskoj temperaturi (između -78 °C i 0°C) pri čemu nastaje očekivani tercijarni alkohol. Organolitijumov intermedijer može se takođe dobiti izmenom halogen - metal. Organolitijumovo jedinjenje se može i transmetalovati u drugi organometalni reagens kao što je cerat (na primer pomoću anhidrovanog cerijum trihlorida) pre reakcije ss ketonom.
U fazi 3 se zaštitna grupa uklanja prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku pod kiselim uslovima ili pod baznim uslovima, pri čemu nastaje jedinjenje (2d).
U fazi 4 jedinjenje (2d) reaguje sa odgovarajućim izocijanatom pri čemu nastaje jedinjenje (2e).
U fazi 5 tretiranje jedinjenja (2e) nekom kiselinom (mineralna kiselina ili Lewis-ov£ kiselina) omogućava ciklizaciju pri čemu nastaje jedinjenje (2f).
Protokol C:
U shemi 3, Xi, X2>X3, X4, i A su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska, R<9>predstavlja alkil, aril, alkilsulfonil ili arilsulfonil, R predstavlja nižu alkil grupu a Y može biti O, S ili NH.
Dole je prikazan alternativni postupak za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska i karakterisan je reakcijom organolitijumovog intermedijera sa iminom.
U fazi 1, jedinjenje (3a) se prevodi u svoju u dilitijumovu so reakcijom viška litijumovog jedinjenja kojim se formira so, kao što je f-butillitium, u smesi rastvarača anhidrovanog etra (na primer, dietil etra ili tetrahidrofurana) i alkana (na primer, pentana). Nastalo organolitijumovo jedinjenje reaguje sa odgovarajućim iminom na niskoj temperaturi pri čemu nastaje očekivani tercijarni amin (3b). Organolitijumovo jedinjenje se može i transmetalovati u drugi organometalni reagens kao što je cerat (na primer pomoću anhidrovanog cerijum trihlorida) pre reakcije sa ketonom.
U fazi 2 se zaštitna grupa uklanja prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku pod kiselim uslovima ili pod baznim uslovima, pri čemu nastaje jedinjenje (3c).
U fazi 3 jedinjenje (3c) reaguje sa jedinjenjem odabranim od haiogenida karboksilne kiseline kao što je fosgen, diestar karboksilne kiseline, 1,1'-karbonildiimidazol itd., pri čemu se dobija jedinjenje (3d)-
Protokol D:
U shemi 4, Xi, X2, X3, X4, i A su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska.
Polazno triciklično jedinjenje reaguje sa elektrofilom E<+>kao što je halonijum ili acilijum jon, u prisustvu ili bez prisustva aktivirajućeg agensa u organskom rastvaraču. U ovoj aromatičnoj elektrofilnoj supstituciji mogu se koristiti različiti rastvarači i reakcioni uslovi i oni se mogu lako odrediti od strane verzirane osobe. Na primer, polazni materijal se može tretirati izvorom halonijum jonova kao što su N-jod ili N-bromsukcinimid u dimetilformamidu na 60-70°C pri čemu nastaje odgovarajući halogenid. U drugom jednom primeru, polazni materijal može reagovati sa nekim acil halogenidom i aluminijum trihloridom, kao Lewis -ovom kiselinom, u rastvaraču kao što je dihloretan na 80°C.
Protokol E:
U shemi 5, Xi, X3i A su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska i X2ne predstavlja CH.
Polazno triciklično jedinjenje reaguje sa elektrofilom E<+>u prisustvu ili bez prisustva aktivirajućeg agensa u organskom rastvaraču.
Ova reakcija elektrofilne aromatične supstitucije slična je onoj prema Protokolu D, osim što u ovom slučaju X2ne predstavlja CH, supstitucija je orijentisana u položaj 8. Slično Protokolu D, i za ovu aromatičnu elektrofilnu supstituciju mogu se koristiti različiti rastvarači i reakcioni uslovi i oni se mogu lako odrediti od strane verzirane osobe.
Protokol F:
U shemi 6, Xl X2, X3, X4, Z i A su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska, R je alkenil, alkinil, aril ili heteroaril grupa i R predstavlja H ili alkil grupu. Polazni aril ili heteroaril jodid ili bromid podvrgnu se paladijumom katalizovanoj reakciji ukrštenog kuplovanja pomoću organometalnih reakcionih vrsta, kao što su boronatni estar, boronska kiselina, organocinkovo jedinjenje (Hal = halogen) ili trialkilstanan u prisustvu baze kada je to potrebno. Organometalne reakcione vrste mogu se u reakciji kuplovanja zameniti terminalnim alkenom ili alkinom. Kada se koristi alkin, može se dodati izvor bakra (I), kao što je bakar jodid. U ovim reakcijama kuplovanja mogu se koristiti različiti paladijumovi katalizatori, rastvarači i reakcioni uslovi, i oni će lako biti odreženi od strane verzirane osobe. Na primer, polazni aril ili heteroaril jodid ili bromid može reagovati sa boronatnim estrom na 80°C u prisustvu katalizatora tetrakis(trifenilfosfin)paladiuma i vodenog rastvora kalijum karbonata kao baze.
Protokol G :
U shemi 7, Xi, X2, X3, X*,Z,R2, R<3>, R<4>i A su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska, R je odabran od aril, alkenil, alkinil ili heteroaril grupa.
U fazi 1, polazni aril ili heteroaril jodid ili bromid reaguju sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumovog katalizatora pri čemu nastaje odgovarajući boronatni estar. U ovim reakcijama kuplovanja mogu se koristiti različiti paladijumovi katalizatori, rastvarači i reakcioni uslovi, i oni će lako biti odreženi od strane verzirane osobe. Na primer, polazni heteroaril jodid ili bromid može reagovati sa bis(pinakolato)diborom u dimetilformamidu na 80°C u prisustvu katalizatora tetrakis(trifenilfosfin) paladiuma kao katalizatora. Nastali boronatni estar se zatim kupluje sa aril, alkenil, alkinil ili heteroaril jodidom, bromidom ili triflatom uz katalizu paladijumovih reakcionih vrsta (faza 2). Opet, u ovim reakcijama kuplovanja mogu se koristiti različiti paladijumovi katalizatori, rastvarači i reakcioni uslovi, i oni će lako biti odreženi od strane verzirane osobe. Na primer, boronatni estar reaguje sa aril, alkenil, alkinil ili heteroaril jodidom u dimetilformamidu na 80°C u prisustvu natrijum acetata kao baze i katalizatora tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma pri čemu nastaje kuplovani proizvod.
U fazi 3, boronatni estar se hidrolizuje u odgovarajuću boronsku kiselinu. Ovo se može učiniti tretiranjem kiselinom, npr., vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, u organskom rastvaraču, npr., metanolu. Nastala boronska kiselina kupluje se (faza 4) na vazduhu sa fenolom ili heteroaril alkoholom, ili,
(faza 5) sa primarnim ili sekundarnim aminom, heteroarilaminom, anilinom, amidom, sulfonamidom, ureom, karbamatom ili imidom,
u prisustvu baze kao stoje trietilamin ili piridin i izvorom bakra(ll) kao što je bakar(ll) acetat u rastvaraču kao što je dihlormetan. Reakcionoj smesi se mogu dodati molekulska sita, 4A ili 3A.
U shemi 8, Xi, X2, X3, X4, i A i su definisani kako je to dato u izlaganju suštine pronalaska, R predstavlja alkil ili C(=0)-alkil grupu a LG je odlazeća grupa.
U fazi 1, polazni metoksi derivate se demetiluje bor tribromidom u rastvaraču kao što je dihlormetan. Nastali fenolni intermedijer se u fazi 2 tretira nekim elektrofilom kao što je alkil halogenid, acil halogenid ili slični u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum hidrid u rastvaraču kao što je dimetilformamid.
Primeri sinteza
Primeri 1 do 71 ilustruju, ne ograničavajući se na njih, sintezu posebno aktivnih jedinjenja formule (I) prema sadašnjem pronalasku.
U eksperimentalnim protokolima koji slede protonski NMR podaci dobiveni su koristeći 400 MHz NMR aparat, osim ukoliko se drugačije ne naglasi.
Primer 1
Referentni Primer 1
6,-Metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on
Xi= CH, X2= C-O-CH3, X3= CH, X4= CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH. Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 4- metoksifenil uree (30 g, 0,18 mol) i cikloheksanona (18,6 ml_, 0,18 mol) u polifosfornoj kiselini (200 ml_). Talog se filtruje, ispere hladnom vodom, uzme vrućim etanolom i neutrališe rastvorom NH4OH. Doda se voda da se dobije rastvor 50% etanol / voda a talog se cedi, ispere vodom i suši. Sirovi materijal prečišćava se kristalizacijom iz etanola. Navedeno jedinjenje dobijeno u obliku belog praha (8,2 g, 18% prinos), tt = 233-235°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,94 (š s, 1H, NH), 6,80 (š s, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,61 (m,
1H), 3,69 (s, 3H), 1,76 -1,47 (m, 9H), 1,23 (m, 1H).
Referentni Primer 2
e'-FenilspiroIcikloheptan-l^'-tS'^'-dihidroJhinazolinJ^'tl'HJ-on
Xi= CH, X2= C-fenil, X3= CH, X4= CH, A = cikloheptil, X = NH, Z = O, Y = NH.
Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 4-fenil-fenil uree (42.4 g, 0.2 mol) i cikloheptanona (23.5 ml_, 0.2 mol) u polifosfornoj kiselini (400 g). Talog se filtruje, ispere hladnom vodom, uzme vrućim etanolom i neutrališe rastvorom NH4OH. Doda se voda da se dobije rastvor 50% etanol / voda a talog se cedi, ispere vodom i suši. Sirovi materijal prečišćava se kristalizacijom iz etanola. Navedeno jedinjenje dobijeno u obliku belog praha (23.3 g, 38% prinos), tt = 180 - 182°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] S 9,28 (š s, 1H, NH), 7,59 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,0 (br s, 1H, NH), 6,88 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58(m,6H).
Primer 1
S'-HlorspiroIcikloheksan-l^'^a'^'-dihidroJhinazolinl^^l'HJ-on
X^= CH, X2= CH, X3= CH, X*= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH. Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 2-hlorfenil uree (51,15 g, 0,3 mol) i cikloheksanona (29,4 g, 0,3 mol) u polifosfornoj kiselini (600 g). Talog se filtruje, ispere hladnom vodom, i kristališe iz etil acetata. Navedeno jedinjenje dobijeno u obliku narandžaste čvrste supstance (21 % prinos), tt = 209 - 211 °C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,42(š s, 1H, NH), 7,29 (d,J =7,9 Hz, 2H), 7,16 (š s, 1H, NH), 6,95 (t,J=7,9Hz, 1H), 1,81 -1,61 (m, 7H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 1H).
Primer 2
S'-Metilspirofcikloheksan-I -^-(a'^'-dihidrojhinazolinj-ž'fl 'H)"on
X1= CH, X2= CH, Xa= CH, X4= C-CH3, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH. Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz o-tolil uree (551 mg, 3,66 mmol) i cikloheksanona (430 pL»4,15 mmol, 1,1 ekv.) u polifosfornoj kiselini (5 g). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2/ MeOH (2/1). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko MgS04, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisšćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH : 99/ 1do 90/10) za čime sledi
kristalizacija iz toluena pri čemu je dobijeno 290 mg (34% prinos) navedenog jedinjenja dobijeno u obliku belog praha, tt = 204°C
<1>H NMR [(CD3)2SOJ 8 8,32 (š s, 1H, NH), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 7,2 Hz, 1 H), 7,10 (m, 2H), 1,82 - 1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1 H).
Primer3
B'-Bromspirotcikloheksan-l-^-tS'^'-dihidroJhinazolinl^l'H^on
X!= CH, X2 = CH, Xs= CH, X, = C-Br, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 4-bromfenil uree (1,075 g, 5 mmol) i cikloheksanona (0,6 mL, 5,8 mmol, 1,2 ekv.) u polifosfornoj kiselini (39 g). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2/ MeOH( 2 11). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko MgS04, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisšćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH : 99 / 1 do 90/10) za čime sledi kristalizacija iz toluena pri čemu je dobijeno 415 mg (28% prinos) navedenog jedinjenja dobijeno u obliku belog praha, tt = 213°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] S 7,86 (š s, 1H, NH), 7,45 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d,J =8,0 Hz,1H), 7,17 (š s, 1H, NH), 6,90 (t, J = 8,0 Hz,1H), 1,81 -1,49(m, 9H), 1,23 (m, 1H).
Primer 4
B'-FluorspiroEcikloheksan-I^MS'^'-dihidroJhinazolinJ^^I'HJ-on
X, = CH, X2= CH, X3= CH, X4= C-F, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 4-fluorfenil uree (0,77 g, 5 mmol) i cikloheksanona (0,55 mL, 5,5 mmol, 1,1 ekv.) u polifosfornoj kiselini (20 g). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2/ MeOH (2/1). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko MgS04, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisšćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH :99 /1do 95/ 5)za čime sledi kristalizacija iz toluena pri čemu je dobijeno 272 mg (23% prinos) navedenog jedinjenja dobijeno u obliku belog praha, tt = 221 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,12(š s,1H, NH), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (š s, 1H, NH), 6,90 (m, 1H), 1,81 -1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
ReferentniPrimer 3
e'-Metiispirolcikloheksan-l^'-tS'^'-dihidroJhinazolinl-ž'CI'HJ-on X!= CH, X2= C-CH3, X3= CH, Xa= CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 4-metilfenil uree (1,5 g, 10 mmol) i cikloheksanona (1,1 mL, 11 mmol, 1,1 ekv.) u polifosfornoj kiselini (38 g). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2/ MeOH ( 211). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko MgS04, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisšćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 99/ 1do90 /10) za čime sledi kristalizacija iz toluena pri čemu je dobijeno 405 mg (18% prinos) of navedenog jedinjenja dobijeno u obliku belog praha, tt = 229°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,01 (š s, 1H, NH), 7,05 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 - 6,66 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76 -1,61 (m, 7H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
Primer 5
S'.S'-DihlorspiroIcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJhinazolinl-Ž^I'HJ-on
Xi= C-CI, X2= CH, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 2,5-dihlorfenil uree (0,615 g, 3 mmol) i cikloheksanona (0,50 mL, 5 mmol, 1,6 ekv.) u polifosfornoj kiselini acid (15
g). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2 / MeOH (2/1). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko MgS04, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak
se prečisšćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 99 /1 do 92 / 8) za čime sledi kristalizacija iz toluena pri čemu je dobijeno 56 mg (7% prinos) navedenog jedinjenja dobijeno u obliku belog praha, tt = 243 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,35 (š s, 1 H, NH), 7,35 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 7,21 (Š s, 1 H, NH), 7,01 (d,J =9,0 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J= 13,5, 13,5, 4,5 Hz, 2H), 1,83 (m,2H), 1,68-1,51 (m, 5H), 1,24(m, 1H).
Referentni Primer 4
6<*>-Fenilspiro[cikloheksan-1 -^-(S'^'-dihidroJhinazolinJ-Zfl 'H)-on Xi= CH, X2= C-fenil, X3= CH, X4= CH, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 4-fenil-fenil uree (0,67 g, 3,15 mmol) i cikloheksanona (0,50 mL, 5 mmol, 1,6 ekv.) u polifosfornoj kiselini (16 g). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2/MeOH (2/1). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2/ MeOH (2 / 1). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko MgS04, filtruju i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisšćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 99 / 1 do 90 / 10) za čime sledi kristalizacija iz toluena pri čemu je dobijeno 410 mg (13% prinos) navedenog jedinjenja dobijeno u obliku belog praha, tt = 213°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,25 (š s, 1H, NH), 7,62 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 7,52 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (t,J=7,3 Hz, 1H), 6,88 (d,J=8,2 Hz, 1H), 6,83 (š s,1H, NH), 1,84 -1,79 (m, 6H), 1,63 (m, 1H),1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Primer6
8'-Bromspiro[cikloheptan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2,(1 "H)-on
X!= CH, X2= CH, X3= CH, X4= C-Br, A = cikloheptil, X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje dobiveno je prema protokolu A, iz 2-bromfenil uree (0,6 g, 2,8 mmol) i cikloheptanona (0,5 mL, 4,2 mmol, 1,5 ekv.) u polifosfornoj kiselini (22 g). Vodeni sloj se ekstrahuje smesom CH2CI2/ MeOH (2/1). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko MgS04, filtruju i koncentruju. Sirovi materijal se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH : 99/1 do 90/10) a dobijeni prah ispere
diizopropil etrom. Navedeno jedinjenje dobijeno u obliku belog praha, (0,12 g, 14% prinos), tt = 215-217°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,87 (š s, 1 H, NH), 7,44 (d,J =7,8 Hz, 1 H), 7,31 (š s, 1H, NH), 7,28 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,90 (t,J =7,8 Hz, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 4H), 1,76 - 1:71 (m, 2H), 1,56 (m, 6H).
Primer 7
^S'-Dihlorspirojcikloheksan-I ^(3\4'-djhidro)hinazolin]-2'(1<*>H)-on
X, = CH, X2= C-CI, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Rastvor iz Primera 1 (100,2 mg, 0,4 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) tretira se N-hlorsukcinimidom (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.) preko noći na 60°C. Reakciona smesa se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 100 / 0 do 90 /10) i HPLC na reversnoj fazi (C18 kolona, gradient acetonitrila u vodi: 50 / 50 do 95 : 5) pri čemu nastaje navedeno jedinjenje u obliku belog praha (48% prinos), tt = 245°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,26 (m, 1H), 7,19 (š s, 1H, NH), 7,10 (m, 1H), 5,80 (š s, 1H, NH), 1,97 (m, 2H), 1,82-1,57 (m, 7H), 1,29 (m, 1 H).
Primer 8
8'-Hlor-64odspiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on X, = CH, X2= C-l, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Rastvoru iz Primera 1 (5 g, 20 mmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (25 mL) doda se N-jodsukcinimid (6 g, 22 mmol, 1,1 ekv.) i sumporna kiselina (4 mL). Nastali rastvor se greje preko noći na 55°C, koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori dihlormetanom i dva puta ispere vodom. Reakciona smesa se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 97 / 3) pri čemu nastaje navedeno jedinjenje u obliku žućkaste čvrste supstance 4,5 g (73% prinos), tt = 261 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,64 (š s, 1H, NH), 7,64 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 1,0 Hz, 1 H), 7,22 (š s, 1 H, NH), 1,76 -1,59 (m, 7H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 1 H).
Primer 9
8*-Hlor-6"-femlspiro[cikloheksan-1 -4<*->(3,,4'-dihidro)hinazolinl-2,(1<*>H)-
on
X^= CH, X2= C-fenil, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Rastvor iz referentnog Primera 4 (232 mg, 0,79 mmol) u dimetilformamidu (4 mL) tretira se N- hlorsukcinimidom (80 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv,) preko noći na 60°C. Reakciona smesa se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH : 99/1do 90/10)pri čemu nastaje navedeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (41 % prinos), tt = 226°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,50 (br s, 1H, NH), 7,68 (d,J =7,3 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 15 7,56 (s, 1 H), 7,44 (t,J =7,1 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,15 (š s, 1 H,NH), 1,88 -1,22 (m, 10H).
Primer 10
S'-Hlor-S'-metoksispirotcikloheksan-l^'-fS'^'-dihidroJhinazolin]-
2'(1'H)-on
Xi= CH, X2= C-0-CH3, Xz= CH, X*= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Rastvor iz Referentnog Primera 1 (500 mg, 2,03 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) tretira se N- hlorsukcinimidom (300 mg, 2,24 mmol, 1,1 ekv,) preko noći na 60°C. Reakciona smesa se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu
(CH2CI2/MeOH : 99/1do 90/10)a potom kristališe iz toluena pri čemu se dobija 76 mg (13% prinos) navedenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance tt = 226°C.<1>H NMR [(CD3)2SO] S 8,20 (š s, 1H, NH), 6,96 (š s, 1H, NH), 6,92 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,72 -1,61 (m, 7H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 1H).
Primer 11
S'-Hlor-e'-fenilspiroIcikloheptan-l^'-tS'^'-dihidroJhinazolin]-
2'(1'H)-on
Xi= CH, X2= C-fenil, X3= CH, X*= C-CI, A = cikloheptil, X = NH, Z = O, Y = NH
Rastvor iz referentnog Primera 2 (150 mg, 0,49 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) tretira se N- hlorsukcinimidom (75 mg, 0,56 mmol, 1,1 ekv,) preko noći na 60°C. Reakciona smesa se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 99 / 1 do 90 / 10) pri čemu se dobija 158 mg (95% prinos) navedenog jedinjenja u obliku žućkaste čvrste supstance tt = 201 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,51 - 7,41 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 5,90 (š s, 1H, NH), 2,75 - 2,01 (m, 4H), 1,77-1,43 (m, 8H).
Primer12
S'-Hlor-e'-metilspirolcikloheksan-I^MS'^'-dihidroJhinazolinl-^l'H)-
on
Xt= CH, X2= C- CH3, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Rastvor iz Referentnog Primera 3 (350 mg, 1,51 mmol) u dimetilformamidu (7 mL) tretira se N- hlorsukcinimidom (305 mg, 2,3 mmol, 1,5 ekv,) preko noći na 60°C. Reakciona smesa se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH : 99/1 do 90/10). Dobijena čvrsta supstanca trituriše se metanolom pri čemu se dobija navedeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (28% prinos), tt = 266°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 6 8,23 (š s, 1H, NH), 7,11 (m, 2H), 7:03 (š s, 1H, NH), 2,23 (s, 3H), 1,77 -1,61 (m, 7H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Primer 13
8'-Hlor-6,-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4,-(3,,4,-dihidro)hinazolin3-
2'(1'H)-on
Xi= CH, X2= C- (3-piridil, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y =
NH
Rastvoru iz Primera 8 (0,5 g, 1,4 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) doda se 3-piridilboronska kiselina (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekv.) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,5 mL). Smesa se
degasira provođenjem azota u toku 30 minuta a zatiim se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.). Posle zagrevanja preko noći na 90°C, rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, trituriše vodom i filtruje. Dobijena čvrsta suspstanca se trituriše etil acetatom, fultruje i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ EtOAc : 80 / 20 do 50 / 50) pri čemu se dobija 140 mg (30% prinos) navedenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance tt = 246°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,93 (š s, 1H, NH), 8,55 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,71 (d,J=1,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,45 (dd,J =8,0, 5,0 Hz, 1H),7,19 (š s, 1H, NH), 1,91 -1,77 (m, 6H), 1,63 (m,1H),1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Primer 14
8'-Hlor-6,-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-
2'(1'H)-on
Xi=CH, X2= C- (4-piridii, X3= CH, X, = C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y =
NH
Rastvoru iz Primera 8 (0,5 g, 1,4 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) doda se 4-piridilboronska kiselina (0,22 g, 1,7 mmol, 1,2 ekv.) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,5 mL). Smesa se degasira provođenjem azota u toku 30 minuta a zatiim se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.). Posle zagrevanja preko noći na 90°C, smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom, ispere vodom i etil acetatom i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ EtOAc : 80 / 20 do CH2CI2/ EtOAc : 97 / 3) pri čemu se dobija 40 mg (10% yield) navedenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance tt = 320 - 321 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,64 (š s, 1H, NH), 8,59 (d,J =6,0 Hz, 2H), 7,80 - 7,72 (m, 4H), 7,22 (š s, 1 H, NH), 1,99 - 1,77 (m, 6H), 1,65 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Primer 15
S'^KarboksifenilJ-S'-hlorspiroIcikloheksan-l^'^S'.^"-
dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on
X, = CH, X2= C- (4-karboksifenil), X3= CH, X, = C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O,
Y = NH
Suspenziji iz Primera 8 (1 g, 2,8 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) doda se 4-karboksifenilboronska kiselina (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekv.) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (3 mL). Smesa se degasira provođenjem azota u toku 30 minuta a zatiim se doda tetrakis8trifenilfosfin9paladijum (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekv.). Posle zagrevanja u toku 4 h na 90°C, smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom, rastvori u etil acetatu i ispere vodom. Vodeni sloj se zakiseli na pH 2 i ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom na trećinu svoje zapremine i filtruje. Dobijena čvrsta supstanca prečišćava se fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 97 / 3 do 95 / 5) pri čemu se dobija 250 mg (40% prinos) navedenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance tt = 309°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 12,95 (š s, 1H, OH), 8,58 (š s, 1H, NH), 7,98 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d,J =1,5 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,20 (š s, 1 H, NH), 1,93 - 1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H).
Primer 16
6'-(3-Karboksifenil)-8,-hlorspiroIcikloheksan-1-4'-(3^4,-
dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on
Xi= CH, X2= C- (3-karboksifenil), X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O,
Y = NH
Rastvoru iz Primera 8 (1 g, 2,8 mmol) u dimetilformamidu (10 mL) doda se 3-karboksifenilboronska kiselina (0,55 g, 3,35 mmol, 1,2 ekv.) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (3 mL). Smesa se degasira provođenjem azota u toku 30 minuta a zatiim se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (120 mg, 0,1 mmol, 0,04 ekv.). Posle zagrevanja preko noći, smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom, rastvori u dihlormetanu i ispere vodom. Vodeni sloj se zakiseli na pH 1 i filtruje pri čemu se dobija 330 mg (58% prinos) navedenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance tt = 300°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 13,10 (š s, 1H, OH), 8,54 (š s, 1H, NH), 8,14 (s, 1 H), 7,92 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 7,64 (d,J= 1,5 Hz, 1 H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,17 (š s, 1 H, NH), 1,89 -1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1 H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H).
Primer 178'-Hlor-6M1 H-indol-5-il)spiro^
2'(1'H)-on
Xi= CH, X2= C- indol-5-il, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y =
NH
Rastvoru iz Primera 8 (0,5 g, 1,4 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) doda se 5-indolilboronska kiselina (0,26 g, 1,6 mmol, 1,2 ekv.) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (1,5 mL). Smesa se degasira provođenjem azota u toku 30 minuta a zatiim se doda (tetrakistrifenilfosfin) paladijum (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.). Posle zagrevanja preko noći na 80°C smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom, rastvori u etil acetatu i tri puta ispere vodom. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ EtOAc : 80 / 20) pri čemu se dobija 210 mg (44% prinos) navedenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance tt = 257°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 11,12 (š s, 1H, NH), 8,40 (š s, 1H, NH), 7,83 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 7,11 (s, 1 H), 6,47 (br s, 1 H, NH), 1,89 -1,78 (m, 6H), 1,64 (m, 1 H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H).
Primer 18
8,-Hlor-6,-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4,-(3<*>,4,-dihidro)hinazolin]-
2'(1'H)-on
Xi= CH, X2= C-(2-piridil), X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH Rastvoru iz Primera 8 (0,5 g, 1,3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) doda se 0,5 M rastvor 2-piridil zink bromida u tetrahidrofuranu (60 (pL, 30 mmol, 23 ekv.), Smesa se degasira provođenjem azota u toku 30 minuta a zatiim se doda (tetrakistrifenilfosfin) paladijum (60 mg, 0,05 mmol, 0,04 ekv.). Posle 4 h zagrevanja, doda se nova količina tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (100 mg) i toluen (5 mL). Posle zagrevanja preko noći na 90°C
smesa se razblaži dihlormetanom i tri puta ispere vodom. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/EtOAc : 90 / 10) pri čemu se dobija 50 mg (2% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste supstance, tt = 251 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,64 (š s, 1H, NH), 7,45 (dd,J =5,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,04 - 8,01 (m, 3H), 7,85 (td,J =7,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,21 (š s, 1 H, NH), 1,89 -1,83 (m, 6H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Primer 19
8,-Hlor-6,,X3-dimetilamino-prop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4,-<3^4,-
dihidro)hinazolin]-2*(1 "H)-on
Xi= CH, X2= C-(3-dimetilaminoprop-1-inil), X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X =
NH, Z = 0, Y = NH
Rastvoru iz Primera 8 (0,5 g, 1,4 mmol) u pirolidinu (10 ml_) doda se 1-dimetilamino-2-propin (0,170 mL, 1,6 mmol, 1,2 ekv.), toluen (10 mL) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (80 mg, 0,07 mmol, 0,05 ekv.), Posle zagrevanja preko noći na 45°C, smesa se filtruje, razblaži etil acetatom i dva puta ispere 1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiselina. Vodeni sloj se zaalkali na pH 9 i dva puta ekstrahuje etil acetatom. Kombinovani ekstrakti suše se preko natrijum sulfata, koncentruju pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 60 mg (13% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste žućkaste supstance, tt = 208°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,63 (šS, 1 H, NH), 7,37 (d,J= 1,5 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,19 (š s, 1H, NH), 3,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,81 -1,72 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 2H),1,27 (m, 1H).
Primer 20
8"-Hlor-6"-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-
dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on
Xi= CH, X2= C-(3-metilaminoprop-1-inil), X3= CH, X, = C-CI, A = cikloheksil, X
= NH, Z = O, Y = NH
Rastvoru iz Primera 8 (0,2 g, 0,5 mmol)) u dimetilformamidu (3mL) doda se N-metilpropargilamin (0,1 mL, 1 mmol, 2 ekv.) i trietilamin (1 mL, 7 mmol, 14 elv.). Smesa se degasira provođenjem azota u toku 30 minuta a zatiim se doda (tetrakistrifenilfosfin) paladijum (20 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekv.) i bakar(l) jodid (20 mg, 0,1 mmol, 0,02 ekv.). Posle zagrevanja preko noći na 80°C, smesa razblaži dihlormetanom i tri puta ispere vodom. Organski sloj se suše se preko natrijum sulfata, filtruje, koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH : 98/2 do CH2CI2/MeOH/NH40H : 96/3/1) pri čemu se dobija 40 mg (25% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste supstance, tt = 188°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,62 ([ s, 1H, NH), 7,33 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (š s, 1 H, NH), 3,50 (š s, 2H), 2,35 (š s, 3H), 1,76 - 1,73 (m, 6H), 1,61 (m, 1 H), 1,50 (m, 2H),1,26 (m, 1H).
Primer21
8,-Hlor-6,-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-
^-(S'^'-dihidroJhinazolinl^^l'HJ-on
Xi= CH, X2= C-(4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil), X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = 0, Y = NH
U suspenziju iz Primera 15 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (3 mL) doda se tionil hlorid (0,03 mL, 0,4 mmol, 1,5 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks u toku 2 časa, zatim se dva puta koncentruje pod sniženim pritiskom i uzme toluenom. U dobijenu dobijenu čvrstu supstancu u toluenu (2 mL) doda se trietilamin (0,1 mL, 0,54 mmol, 2 ekv.) i 1-metilpiperazin (0,04 mL, 0,32 mmol, 1,2 ekv.). Posle mešanja preko noći, smesa se razblaži dihlormetanom i dva puta ispere vodom. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 97 / 7) pri čemu se dobija 20 mg (16% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste supstance, tt = 277°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,55 (š s, 1H, NH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d,J =8,0 Hz, 2H), 7,18 (š s, 1H, NH), 3,60 (š m, 4H), 3,08
(š m, 4H), 2,67 (š s, 3H), 1,91 - 1,72 (m, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Primer 22
8'-Hlor-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil]-spiro[cikloheksan-1"4,-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on
Xi= CH, X2= C-[4-(3-N-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil], X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju iz Primera 15 (122 mg, 0,33 mmol) u toluenu (3 mL) doda se tionil hlorid (0,03 mL, 0,4 mmol, 1,5 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks preko noći, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijenu dobijenu čvrstu supstancu u toluenu (2 mL) doda se trietilamin (0,1 mL, 0,54 mmol, 2 ekv.) i 3-dimetilaminopropilamin (0,037 mL, 0,26 mmol, 0,8 ekv.). Posle mešanja tokom 4 h, smesa se razblaži dihlormetanom i dva puta ispere vodom i 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiselina. Vodeni sloj se zaalkali na pH 9 i dva puta ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti koncentruju pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 40 mg (34% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 232°C<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,59 - 8,55 (m, 2H), 7,90 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,18 (š s, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,26 (t,J =7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,92 - 1,77 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,54 (m, 2H),1,32 (m, 1H).
Primer 23
8'-Hlor-6'-[4-(2-A/-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]spiro-[cikloheksan-l-^S'A-dihidroJhinazolinJ-Ztl'HJ-on
X^= CH, X2= C-[4-(2-/v-dimetilamino-etii'karboksamid)fenil], X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju iz Primera 15 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (3 mL) doda se tionil hlorid (0,03 mL, 0,4 mmol, 1,5 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 3 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijenu dobijenu
čvrstu supstancu u benzenu (3 mL) doda se trietilamin (0,14 mL, 0,8 mmol, 2 ekv.) 2-dimetilaminoetilamin (0,04 mL, 0,32 mmol, 0,8 ekv.). Posle mešanja preko noći, smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblaži dihlormetanom i dva puta ispere vodom i 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se zaalkali na pH 9 i dva puta ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti koncentruju pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 100 mg (56% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 234°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,54 (š s, 1 H, NH), 8,44 (t,J= 5,5 Hz, 1 H), 7,91 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,79 (d,J =8,5 Hz, 2H), 7,69 (d,J =1,5 Hz, 1 H), 7,63 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,18 (š s, 1H, NH), 3,37 (kv,J= 6,5 Hz, 2H), 2,45 (t,J =6,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,90 -1,74 (m, 6H), 1,65 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H).
Primer 24
8'-Hlor-6'-[3-(3-A/-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil]spiro[-
cikloheksan-1 ^'-(S'^'-dihidroJhinazolinl^l 'H)-on
Xi= CH, X2= C-[3-(3-A/-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil], X3= CH, Xj= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju iz Primera 16 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (10 mL) doda se tionil hlorid (0,1 mL, 1,3 mmol, 5 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 2 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijenu čvrstu supstancu u toluenu (10 mL) doda se trietilamin (0,1 mL, 0,54 mmol, 2 ekv.) i 3-dimetilaminopropilamin
(0,03 mL, 0,21 mmol, 0,8 ekv.). Posle mešanja tokom 3 h, smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom, razblaži dihlormetanom i dva puta ispere vodom i 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ispere etil acetatom, zaalkali na pH 9 i dva puta ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti koncentruju pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 30 mg (30% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 208°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,60 (m, 1 H), 8,54 (š s, 1 H, NH), 8,03 (š s, 1 H, NH), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (d,J =1,5 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 (š s, 1H, NH), 3,29 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,85 - 1,78 (m, 6H), 1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1 H).
Primer 25
8"-Hlor-6'-[3-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[cikloheksan-
1 -^-(S'^-dihidroJhinazolinl-rO<*>H)-on
Xi= CH, X2= C-[3-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil], X3= CH, X»= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju iz Primera 16 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (5 mL) doda se tionil hlorid (0,03 mL, 0,4 mmol, 1,5 ehiv,), Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 3 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom i uzme toluenom. U dobijenu dobijenu čvrstu supstancu u toluenu (5 mL) doda se trietilamin (0,1 mL, 0,54 mmol, 2 ekv.) i i 1-metilpiperazin (0,024 mL, 0,21 mmol, 0,8 ekv.). Posle mešanja tokom noći, the smesa se razblaži dihlormetanom i dva puta ispere vodom. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom, uzme etil acetatom i ispere 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ispere etil acetatom, zaalkali na pH 9 i dva puta ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti koncentruju pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 60 mg (61% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 207°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,52 (š s, 1H,NH), 7,76 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,65 (d,J =1,5 Hz,1H), 7,58 (d,J= 1,5 Hz, 1 H), 7,50 (t,J= 7,5 Hz, 1 H), 7,32 (d,J= 7,5 Hz, 1 H), 7,16 (š s, 1 H, NH), 3,64 (š m, 4H), 2,32 (š m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,89 -1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,32 (m, 1H).
Primer 26
8"-Hior-6'-[3-(2-/V-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]spiro-
[cikloheksan-1 -^(^^-dihidrojninazolinj-^l 'H)-on
X,= CH, X2= C-[3-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil], X3= CH,Xa= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju iz Primera 16 (100 mg, 0,27 mmol) u toluenu (10 mL) doda se tionil hlorid (0,1 mL, 1,3 mmol, 5 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 2 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. U dobijenu čvrstu supstancu u toluenu (10 mL) doda se trietilamin (0,1 mL, 0,54 mmol, 2 ekv.) i 2-dimetilaminoetil amin (0,024 mL, 0,21 mmol, 0,8 ekv.). mešanja tokom 3 h, smesa se koncentruje, razblaži dihlormetanom i dva puta ispere vodom i 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ispere etil acetatom, zaalkali na pH 9 i dva puta ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti koncentruju pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija give 40 mg (40% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 225°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,55 (š s, 1 H, NH), 8,51 (t,J= 5,5 Hz, 1 H), 8,05 (š s, 1 H, NH), 7,84 (d,J =7,5 Hz, 1 H), 7,79 (d,J =8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (š s, 1H, NH), 3,39 (kv, J= 6,5 Hz, 2H), 2,42 (t,J =6,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,89 - 1,78 (m, 6H), 1,65 (m, 1H),1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 1H).
Primer 27
8'-Hlor-2'-cijanoiminospiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]
X1= CH, X2= CH, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = NH-CN, Y = NH
2',8'-Dihlorspiro(cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin] (2 mmol) i cijanamid (3 g) zagrevaju se preko noći na 60°C. Smesa se ohladi na sobnu temperaturu i doda se voda. Vodeno rastvor se ekstrahuje pomoću CH2CI2. Organski ekstrakti se ispere zasićenim vodenim rastvorom NaCI, suše preko Na2S04, filtruju i koncentruju. Sirovi material se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (cikloheksan/EtOAc : 90/10) pri čemu se dobija navedeno jedinjenje u obliku čvrste bele supstance ((260 mg, 23%), mp = 193-195°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 9,45 (š s, 1H, NH), 8,05 (š s, 1H, NH), 7,42 (d,J=7,8 Hz,1H), 7,37 (d,J=7,8Hz, 1H), 7,13 (t,J= 7,8Hz, 1H), 1,81 -1,57 (m, 9H), 1,28 (m, 1H).
Primer 28
8'-Hlor-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[-
cikloheksan-1 -4'-(3,,4,-dihidro)hinazolin]-2,(1 'H)-on
X1= CH, X2= C-[4-(4-pirimidin-2H>piperazm X3= CH, X4= C-
Cl, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju Primera 15 (185 mg, 0,5 mmol) u toluenu (10 mL) doda se tionil hlorid (0,19 mL, 1,9 mmol, 5 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 2 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijenoj čvrstoj supstanci u toluenu (4 mL) doda se trietilamin (0,15 mL, 1 mmol, 2 ekv.) i 2-(1-piperazinil)pirimidin (100 mg, 0,6 mmol, 1,2 ekv.). Posle grejanja na 80°C tokom 1 h, smesa se razblaži dihlormetanom i ispere vodom. Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobivena čvrsta supstanca se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu
(CH2CI2/ MeOH : 97 / 3) pri čemu se dobija 210 mg (81% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 271 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,30 (š s, 1H, NH), 8,15 (d,J =4,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,94 (br s, 1H, NH), 6,43 (t,J =4,5 Hz, 1H), 3,57 - 3,27 (m, 8H), 1,69 - 1,54 (m, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,07 (m, 1H).
Primer 29
8,-Hlor-6,-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etiI)-piperaz»n-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-1 ^4^4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 "H)-on Xi= CH, X2= C-[4-(4-(2-morfo!in-4-il-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil], X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju Primera 15 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 mL) doda se tionil hlorid (0,06 mL, 0,8 mmol, 2 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 2 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijenoj čvrstoj supstanci u toluenu (2 mL) doda se trietilamin (0,11 mL, 0,8 mmol, 2 ekv.) i 1-[2-(morfolin-4-il)-etil]-piperazin (64 mg, 0,3 mmol, 0,8 ekv.). Posle mešanja u toku 2 h, smesa se razblaži dihlormetanom i ispere vodom i ispere 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod sniženim pritiskom a dobivena čvrsta supstanca se trituriše smesom etil acetat / metanol pri čemu se dobija 106 mg (50% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 264°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,53 (š s, 1H, NH), 7,75 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,17 (š s, 1H, NH), 3,53 (m, 8H), 2,50 - 2,36 (m, 12H), 1,84 - 1,78 (m, 6H), 1,63 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 1H).
Primer 30
S'-Hlor-e'-I^^Ž-morfolin^-il-a-okso-etilJ-piperazin-l-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-1 -^-{S'^'-dihidroJhinazolinl-ž'tl "H)-on
Xi= CH, X2= C-(4-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil], X3= CH, X, = C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju Primera 15 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 mL) doda se tionil hlorid (0,06 mL, 0,8 mmol, 2 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 3 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijenoj čvrstoj supstanci u toluenu (2 mL) doda se trietilamin (0,11 mL, 0,8 mmol, 2 ekv.) i 4-[2-(piperazin-1-il)-acetil]-morfolin (130 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.). Posle mešanja preko noći, smesa se razblaži dihlormetanom i ispere vodom i ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod sniženim pritiskom a dobivena čvrsta supstanca se trituriše smesom etil acetat / metanol pri čemu se dobija 0,1 g (45% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt = 239 °C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,53 (Š s, 1H, NH), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,17 (š s, 1H, NH), 3,58 - 3,22 (m, 14H), 2,50 (m, 4H), 1,88 -1,79 (m, 6H), 1,64 (m, 1 H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1 H).
Primer 31
8'-Hlor-6'-[4-(4-(2-hidroksi-etoksi)-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenillspirol-cikloheksan-l-^S'^'-dihidroJhinazolinl-a'CI'HJ-on
X1= CH, X2= C-[4-(4-(2-hidroksi-etoksi)-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil], X3= CH, X*= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju Primera 15 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 mL) doda se tionil hlorid (0,06 mL, 0,8 mmol, 2 ekv.). Nastala smesa se zagreva uz refluks tokom 3 h, zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijenoj čvrstoj supstanci u toluenu (2 mL) doda se trietilamin (0,11 mL, 0,8 mmol, 2 ekv.) i 1-hidroksietiletoksipiperazin (77 mg, 0,4 mmol, 1,1 ekv.). Posle mešanja u toku 2 h, smesa se razblaži dihlormetanom i ispere vodom i ispere 1M vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 0,06 g (29% prinos) navedenog jedinjenja u obliku čvrste bele supstance, tt =100°C<1>H NMR [<CD3)2SO] 5 8,53 (š s, 1H, NH), 7,75 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,17 (š s, 1H, NH), 4,58 (š s, 1H), 3,59 - 3,39 (m, 10H), 2,45 (m, 6H), 1,88 -1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,30 (m, 1H).
Primer 32
8'- Hlor- 5'- metoksisplrorcvcloheksan- 1- 4'-( 3,, 4,- dihidro) hinazolin1- 2'( 1' H>-
ort
Formula (I): Xi= C-OCH3, X2= CH, X3= CH, Xj= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z =
O, Y = NH
Pobijanje ( 2- hlor- 5- metoksi- fenil)- uree ( intermediier 1)
Rastvor 2-hlor-5-metoksianilina (5 g, 25,76 mmol) i kalijum cijanata (5,22 g, 64,41 mmol) u smesi sirćetne kiseline (125 mL) i vode (12,5 mL) meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač se upari, a ostatak se uzme pomoću CH2CI2i zasićenog vodenog rastvora NaHC03Slojevi se razdvoje, vodeni sloj se ekstrahuje tri puta pomoću CH2CI2. Kombinovani organski slojevi isperu se zasićenim rasvorom natrijum hlorida, suše preko Na2S04, i koncentruju. Sirovi materijal se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (cikloheksan / EtOAc / MeOH:80 / 20 / 2)pri čemu se dobija 2,06 g (40%) intermedijera 1.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 6 7,97 (š s, 1H, NH), 7,85 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,54 (dd,J =9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,4 (š s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Dobijanje Primera 32
Primer 32 dobiven je prema protokolu A koristeći intermedijer 1 (1 g, 4,98 mmol), polifosfornu kiselinu (15 g) i cikloheksanon (0,88 mL, 7,47 mmol). Posle završetka reakcije, doda se led, talog se filtruje i ispere hladnom vodom. Ostatak kristališe iz etanola pri čemu se dobija navedeno jedinjenje u obliku belog praha (0,6 g, 78% prinos) (čistoća 99,54 %) tt = 228,5 - 230,5°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,93 (šS.1H.NH), 7,27 (d,J=8,9 Hz, 1H), 7,00 (š s,1H, NH), 6,65 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,63 - 1,56 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,23 -1,13 (m, 1 H).
Primer 33
5', 8'- Difluorspirorcikloheksan- 1- 4'-( 3'. 4'- dihidro) hinazolin1- 2'( 1' H)- on
Formula (I):
Xi= C-F, X2= CH, X3= CH, X4= C-F, A = cikloheksil, X = NH, Z = 0, Y = NH
Pobijanje 2, 5- difluorfenil uree ( intermediier 2)
Rastvoru 2,5-difluorfenil izocijanata (1 g, 6,45 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C doda se 28% vodeni rastvor amonijaka (30 mL). Smesa se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h dopuštajući da se temperatura podigne do sobne temperature, zatim koncentruje pod sniženim pritiskom, uzme vodom i filtruje. Talog se ispere dva puta vodom i etrom, zatim suši na 65°C pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija 740 mg (67 %) intermedijer 2.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 8,53 (š s, 1H, NH), 8,02 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (š s, 2H, NH2).
Dobijanje Primera 33
Navedeno jedinjenje dobijeno je prema protokolu A koristeći intermedijer 2 (740 mg, 4,3 mmol), polifosfornu kiselinu (20 g) i cikloheksanon (0,70 mL, 6,75 mmol). Sirovi proizvod prečišćava se fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 100/0 do 95 / 5) a potom kristališe iz toluena pri čemu se dobija navedeno jedinjenje u obliku čvrste bele supstance (28 mg, 3% prinos) (čistoća 99%) tt = 194 - 195°C,
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 9,26 (š s, 1H, NH), 7,13 (m, 1H), 7,05 (š s, 1H, NH), 6,71 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,86 -1,75 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,18 (m, 1H).
Primer 34
S'- Hior- S'- metiispirorcikloheksan- l^'- rS'.^- dihidro^ hinazolinl^' d' H)-
on
Formula (I):X^= C-CH3, X2= CH, X3= CH, Xt= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z
= O, Y = NH
Pobijanje ( 2- hlor- 5- metil- fenil) uree ( intermedijer 3)
Rastvor 2-hlor-5-metilanilina (10 g, 70,6 mmol) i kalijum cijanata (14,3 g, 176 mmol) u smesi sirćetne kiseline (340 mL) i vode (34 mL) meša se na sobnoj temperaturi u toku 4 časa. Rastvarač se upari, a ostatak se uzme pomoću CH2CI2i zasićenog vodenog rastvora NaHC03Talog se filtruje, ispere dihlormetanom i suši pod vakuumom i suši pod vakuumom pri čemu se dobija 12,6 g (97%) intermedijera 3.
<1>H NMR [(CD3)2SO] S 8,05 (s, 1H, NH), 7,96 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,37 (š s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Pobijanje Primera 34
Navedeno jedinjenje was dobiveno je prema protokolu A koristeći intermedijer 3 (12,6 g, 68,2 mmol), polifosfornu kiselinu (150 g) i cikloheksanon (8,5 mL, 81,9 mmol). Posle završetka reakcije smesa se sipa na led i vodu i meša 45 minuta. Talog se filtruje i ispere hladnom vodom, potom dietil etrom i suši pod vakuumom pri čemu se dobija navedeno jedinjenje u obliku belog praha (0,06 g, 17% prinos)
(HPLC čistoća : 99,9 %).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,02 (š s, 1H, NH), 7,20 (d,J =8,04 Hz, 1H), 6,89 (š s, 1H, NH), 6,57 (d,J =8,03 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,02 - 2,18 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,1,48 -1,60 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 1H).
Primer35
S'-Hlor-e'^morfolin^-ilJmetilspiroIcikloheksan-l^'-tS'^'-
dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on
Formula (I):
Xi= CH, X2= C-CH2-morfolinil, X3= CH, X, = C-CI, A = cikloheksil,
X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje was dobiveno je prema protokolu P. Rastvoru Primera 1 koji se meša (1 g, 4 mmol) u glacialnoj sirćetnoj kiselini (15 mL) dodat je trioksan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekv.) i 48% vodeni rastvor bromovodonične kiseline (5 mL). Smesa se zagreva na 95°C preko noći, i potom sipa na led. Talog se filtruje, ispere dva puta vodom a zatim etrom čemu se dobija 1,39 g 8"-hlor-6'-brommetilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-ona u obliku čvrste bele supstance. Sirovi brommetil derivat (150 mg, 0,43 mmol) tretira se preko noći morfolinom (0,100 mL, 1,1 mmol, 2,6 ekv.) u DMF (3 mL). Smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom, uzme etil acetatom, ekstrahuje 1 N vodenim HCI. Vodeni sloj se ispere dva puta etil acetatom, zaalkali na pH 9 i tri puta ekstrahuje etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti isperu se tri puta vodom i zasićenim rastvorom NaCI i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti kristalizacijom iz toluena pri čemu se dobija navedeno jedinjenje (102 mg, 68%) (čistoća 97%) u obliku čvrste bele supstance. tt = 223°C.
<1>H NMR [(CP3)2SO] 5 8,33 (š s, 1H, NH), 7,21 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (š s, 1H, NH), 3,56 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,84 -1,49 (m, 9H), 1,25 (m, 1H).
Primer36
S'-Hlor-S'-hidroksispirofcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJhinazolln]-
2'(1'H)-on
Formula (I):
Xi= C-OH, X2= CH, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje was dobiveno je prema protokolu H, Rastvoru jedinjenja iz Primera 32 koji se meša (0,83 g, 2,95 mmol) u CH2CI2(100 mL) dodat je na 0°C bor tribromid (1 N u CH2CI2, 21,8 mL, 21,8 mmol). Smesa se meša na soboj temperaturei u toku 48 i potom sipa na zasićeni rastvor NaHC03i ekstrahuje pomoću CH2CI2. Kombinovani organski ekstrakti isperu se tri puta vodom i zasićenim rastvorom NaCI, suše preko Na2S04, filtruju i koncentruju. Sirovi materijal se prečisti taloženjem iz Et20 pri čemu se dobija navedeno jedinjenje u obliku čvrste bele supstance (0,25 g, 32%), (čistoća 97,6%) tt = 252 - 254°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,90 (š s, 1H), 7,75 (š s, 1H), 7,08 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,97 (š s, 1H, NH), 6,43 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24 -1,07 (m, 1 H).
Primer 37
8,-Hlor-5,-hidroksi-6,-jod-spiro[cikloheksan-1-4,-(3,,4'-
dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on
Xi= C-OH, X2= C-l, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
U suspenziju Primera 36 (10 g, 37,5 mmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (150 mL) na 0 do 5°C doda se N-jodsukcinimid (9,47 g, 41,2 mmol) u porcijama u toku 10 minuta. Reakciona smesa se meša na 0 do 5°C u toku 2 časa. Reakciona smesa se sipa na smesu vode (700 mL) i leda (300 mL). Dobivena smeđa supstanca je filtrovana i isprana vodom (250 mL) a potom heptanom (4 x 40 mL). prozvod se suši na filter papiru tokom 2 časa i zatim pastira u smesi dihlormetana (30 mL) i metanola (5 mL). Tamno ljubičasti talog se filtruje i ispere dihlormetanom (3 x 20mL) pri čemu nastaje navedeno jedinjenje (12,2 g, 31,0 mmol, 83%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 8 9,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (m, 1 H).
Primer 38
S'-Hlor-e'-jod-S'-metoksi-spirotcikloheksan-l -4,-(3\4'-
dihidro)hinazolm]-2'(1 'H)-on
Formula (I): X!= C-OCH3, X2= C-l, X3= CH, X»= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z =
O, Y = NH
Mešanoj suspenziji Primera 37 (16,27 g, 41,4 mmol) u DMF (325 mL) doda se DBU (7,5 mL, 50,1 mmol) a potom metil jodid (6,8 mL, 109 mmol) na 20 do 25 °C. Reakciona smesa se meša u toku 3 časa. Reakciona smesa se sipa na vodu (1625 mL) a dobivena čvrsta supstanca filtruje i ispere vodom (500 mL) a zatim heptanom (2 x 150 mL). Čvrsta supstanca se meša u etil acetatu koji sadrži 10% metanola (100 mL) u toku 10 minuta. Talog se filtruje i ispere pomoću EtOAc (25 mL), TBME (10 mL) i sušiin vacuona 50°C pri čemu nastaje navedeno jedinjenje kao čvrsta supstanca (14,4 g, 35,5 mmol, 86%)
<1>H NMR [CDCI3]8 7,67 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 (td,J= 13,6, 4,5, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 1H).
Primer 39
8<*->Hlor-6,-cijano-5,-metoksi-spiro[cikloheksan-1-4,-(3',4'-dihldro)hlnazolin]-2'(1'H)-on
Formula (I):X,= C-OCH3, X2= C-CN, X3= CH, X, = C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z
= O, Y = NH
U mešani rastvor Primera 38 (3g, 7,38 mmol) u NMP (60 mL) na 18 do 20°C doda se bakar (I) cijanid (555mg, 6,2mmol). Smesa se zagreva na 150°C u toku 4 dana, sipa u led / vodu (300 mL) a sirovi proizvod filtruje. Sirovi proizvod se rastvori u EtOAc (500 mL) i ispira 33% NH3(aq) rastvorom (2x 200mL). Organski sloj se dalje ispira zasićenim rastvorom (2x 100mL) i vodom (2x 100mL) i suši preko MgS04, filtruje i koncentrujein vacuona 40°C pri čemu se dobija sirovi proizvod (1,2 g, 3,92 mmol). Sirovi proizvod (650 mg, 2,12 mmol) se prečišćava perparativnom HPLC pri čemu nastaje navedeno jedinjenje kao čvrsta bledo žuta supstanca (97 mg, 3,27 mmol, 4%) (čistoća 96%).
<1>H NMR (360 MHz,d^-DMSO) 8 1,29 - 1,43 (m, 1H), 1,50 - 1,70 (m, 2H), 1,73 - 1,95 (m, 5H), 2,25 (ddd,J= 4,5, 13,5 & 13,5Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 5,62 - 5,68 (š s, 1H), 7,25 - 7,29 (š s, 1 H), 7,54 (s, 1 H).
Primer 40
S'-hlor-S'-^^morfolinoJetoksilspirolcikioheksan-l-^S'^'-dihidroJhinazolin]-2'-(1'H)-on
Formula (I):X^= C-OCH2CH2-(4-morfolinil), X2= CH, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y= NH
Navedno jedinjenje je dobijeno prema protokolu H. U promešani rastvor iz iz Primera 36 (1g, 3,93 mmol) u DMF (30 ml), pod azotom na 18 do 20°C dodato je 60% disperzije natrijum hidrida (0,16 g, 3,93 mmol). Smesa se meša 15 minuta pre nego što se doda 4-(hloretil)morfolin (0,5 g, 3,93 mmol). Zatim se smesa zagreva na 100 °C u trajanju od 1,5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smesa se izlije u vodu (300 ml). Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispira sa vodom (50 ml). Sirova čvrsta supstanca se suši u vakuumu na 45°C i uzastopnom hromatografijom kroz kolonu (silikagel 60 g, uz ispiranje sa 5% metanolom u dihlormetanu) dobija se navedeno jedinjenje (0,48 g, 1,23 mmol, 32%) u obliku čvrste supstance krem boje nakon sušenja u vakuumu na 50°C, (čistoća 96,9%).
<1>H NMR (360 MHz, CDCI3) 5 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s,1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,10 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,68 (td, J = 13,5, 4,5 Hz, 2H), 2,56(t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,74 (m, 5H), 1,56 (m,2H), 1,32 (m, 1H).
Primer 41
8<*->hlor-5,-(2-dimetilaminoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4,-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'-{1,H)-on
Formula (I): Xi= C-OCH2CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil, X=NH, Z=0, Y=NH
U promešan rastvor iz iz Primera 36 (6g, 22,5 mmol) u DMF (20 mL) na 18 do 20°C dodat je rastvor kalijum karbonata (2M, 9,42 mL, 18,84 mmol) nakon toga 2-dimetilaminoetil hlorida (2M, 37,7 mL, 75,4 mmol). Smeša se zagreva na 100°C tokom 18 sati nakon čega se ohladi na 18 do 20°C. Reakciona smesa se sipa u vodu (1,5 L) i ekstrahuje sa EtOAc (2x1 L). Kombinovani organsi sloj se ispere sa vodom (1L) i odvoji. Kombinovane organske frakcije se osuše sa MgS04, filtriraju i koncentruju u vakuumu na 40°C kako bi se dobio sirovi materijal (4,7g, 13,9 mmol). Sirovi proizvod se prečisti sa TBME (60 mL) ispiranjem i tretira sa ugljem (5g) u DCM (200 mL) i na hromatografiji kroz kolonu (silica gel, gradijent eluiranja, 100% EtOAc do 50% u DCM do EtOAc:DCM:MeOH; 2:10:1) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje u obliku bledo žute čvrste supstance (2,3 g, 6,93 mmol, 31 %)(čistoća 99%)<1>NMR (360 MHz, d<6->DMSO) 5 1,21-1,33 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,60-1,72 (m,5H), 2,29 (s,6H), 2,57 (ddd, J = 4,5, 13,5, Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,02(t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,48-5,54 (br s, 1H), 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92-6,97 (br [, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
Primer 42
8,-hlor-5,-(2-aminoetoksi)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2,-(1'H)-on
Formula (I): X-,= C-OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil,
X=NH, Z=0, Y=NH
Pobijanje 8'- hlor- 5'-( 2- metansulfoniletoksil- spirofcikloheksan- 1- 4'-( 3', 4'-
dihidro) hinazolin1- 2'-( 1' H)- ona ( intermediier 4)
U promešan rastvor iz iz Primera 51 (5g, 1,61 mmol) i trietilamina (1,95 g, 1,93 mmol) u dihlormetanu (200 mL) na 0 do 5°C doda se rastvor metansulfonil hlorida (2,21 g, 1,93 mmol) u dihlormetanu (10 mL). Reakciona smesa se meša na 20 do 25°C u trajanju od 5 sati. Smeša se ispere sa vodom (2 x 100 mL) i organska fza se osuši sa magnezijum sulfatom. Filtrira se i koncentruje u vakuumu na 40°C kako bi se dobio intermedijer 4 u obliku bele čvrste supstance (5,4 g, 1,39 mmol, 86%).
<1>H NMR [CPCI3]6 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 ([, 1H), 6,38(d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 ([, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,00 ([, 3H), 2,47 (td, J = 13,6, 4,5 Hz, 2H), 1,59 - 1,78 (m, 5H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Pobijanje Primera 42
Intermedijer 4 (1,0 g, 2,57 mmol) se meša sa rastvorom amonijaka u etanolu (40 mL) na 70°C posudi pod pritiskom u trajanju od 21 sat. Etanol se ukloni uparavanjem u vakuumu na 40°C i ostaje smeđ čvrsti ostatak (0,81 g). 2N hlorovodonična kiselina (40 mL) se doda (ne dolazi do rastvaranja), kisela vodena suspenzija [ etretira sa 2N-natrijum hidroksidom do pH 12. Vodena smesa se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom koji sadrži 10% metanola (45 ml i 80 ml). Kombinovani etil acetat se ispere jedanput sa vodom (50 mL), osuši sa magnezijum sulfatom, filtrira i koncentruje u vakuumu na 40°C do smanjene zapremine (10 mL). Bela čvrsta supstanca se profiltrira i ispere sa etil acetatom (5 mL). Sirovi amin se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silikagel 20 g, eluiranje sa 20% metanolom u dihlormetanu) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance nakon sušenja u vakuumu na 50°C (0,30 g, 0,97 mmol, 38%)(čistoća 98,7%9).
<1>NMR [(CD3)2SO] 5 7,80(br s, 1H), 7,10(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,78 (t, J = 5,6, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,25 do 1,51 (m,7H), 1,01(m,1H);
Primer 43
8'-hlor-5'-[2-(metilamino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4<*->dihidro)hinazolin]-2'-(rH)-on
Formula (I): ^C-OCHaCHaNHCHs, X2=CH, X3=CH,X4=C-CI, A = cikloheksil, X=NH, Z=0, Y=NH
Intermedijer 4 (0,4g, 1,03 mmol) se meša sa rastvorom metilamina u etanolu (27 ml) na 70°C tokom 7 sati. Etanol se ukloni uparavanjem na vakuumu na 40°C i ostatak se raspodeli između vode (25 mL) i etil acetata (50 mL), uz dodavanje 2M-natrijum hidroksida (2mL) kako bi se osiguralo da je pH > 12 . Etil acetat se ispere jednom sa vodom (15 mL), osuši se sa magnezijum sulfatom i koncentruje u vakuumu na 40°C kako bi se dobi rozikast čvrst ostatak. Sirovi amin se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 20 g, eluiranje sa 4% trietilaminom i 16% metanolom u etil acetatom) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (0,23 g, 0,71 mmol, 69%) u obliku bele čvrste supstance nakon sušenja u vakuumu na 50°C, (čistoća 99%)
1H NMR (d6 DMSO) 5 1,21 (m, 1H), 1,54 (m,2H), 1,68 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,95(t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12(s, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
Primer 44
8,-hlor-5"-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4,-(3,,4<*->
dihidro)hinazolin]-2'-(1'H)-on
Formula (I): X1=C-OCH2CH2OCH2CH2NH2, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil,
X=NH, Z=0, Y=NH
U promešan rastvor iz iz Primera 36 (1,07 g, 4,0 mmol) u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi doda se kalijum karbonata (1,22 g, 8,8 mmol) i 2-[2-(2-hloretoksi)etil]-1H-izoindola-1,3(2H)-diona (1,22g, 4,8 mmol). Smesa se zagreva na 100°C tokom 8 sati. Doda se još kalijum karbonata (1,22 g) i 2-[2-(2-hloretoksi)etil]-1H-izoindola-1,3(2H)-diona (1,22g) promešana smesa se zagreva na 100°C tokom 9 sati. Nakon hlađenja na oko 18 do 20°C reakciona smesa se sipa u vodu (200 mL). Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom (50 mL). Čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 50 g, eluira sa 5% metanolom u dihlormetanu) kako bi se dobio ftalimidni intermedijer (1,0 g, 2,06 mmol, 52%) kao rozikasta sjajna supstanca. U promešanu suspenziju ftalimidnog intermedijera (0,9 g, 1,86 mmol) u etanolu (23 mL) doda se hidrazin hidrat (0,28 mL, 5,64 mmol). Smeša se meša na 60°C u trajanju od 4 sata. 2M-hlorovodonična kiselina (36 mL) se doda u reakcona smesa se zagreva na refluksu u trajanju od 1,25 sati. Hlađenjem na 18 do 20°C dobija se čvrsta supstanca koja se izoluje filtriranjem i ispiranjem sa vodom (10 mL). pH filtrata se podesi na 14 delovanjem 2M-natrijum hidroksida (2mi) i TMBE (10 mL). Amin se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silikagel 20 g, eluiranje sa 4% trietilaminom i 16% metanolom u etil acetatu) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (0,43 g, 1,21 mmol, 65%) u obliku bele čvrste supstance , nakon sušenja u vakuumu na 50°C, (čistoća 98%)
<1>H NMR (360 MHz, d6DMSO) 5 1,40 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,95(m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
Primer 45
8'-hior-5'-[3-dimetilaminopropoksi]spiro[cikloheksan-1-4,-(3^4,-
dihidro)hinazolin]-2'-(1'H}-on
Formula (I): Xi=C-OCH2CH2CH2N(CH3)2, X2=CH, X3=CH, X«= C-CI, A=cikloheksil,
X=NH, Z=0, Y=NH
U promešan rastvor iz iz Primera 36 (1,5g, 5,63mmol) u DMF (20 mL),na 18 do 20°C, doda se rastvor kalijum karbonata (2M, 9,42 ml, 18,84 mmol) i zatim 3-dimetil-aminopropil hlorid hidrohlorida (1,02 g, 6,45 mmol). Smeša se zagreva na 100°C u toku 18 sati. Zatim se sipa u vodu (400 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 400 mL). Kombinovani organski sloj se ponovo ispere sa vodom (300 mL) i odvoji. Osuši se preko MgS04, koncentruje u vakuumu na 40°C kako bi se dobio sirovi materijal (1,27 g, 3,61 mmol). Sirovi proizvod se prečisti tretiranjem sa ugljem (1g) u DCM i hromatografijom kroz kolonu (silika gel; gradijent eluiranja, 100% EtOAc do 50% u DCM do EtOAc: DCM: MeOH; 2:10:1) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (305 mg, 0,87 mmol, 15%) (čistoća 99%)
<1>H NMR (360 MHz, d<6->DMSO) 5 1,40-1,53 (m, 1H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 5H), 2,2 (m, J = 7,3, 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, J =
4,6, 13,6 & 13,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,3Hz, 2H), 5,71 - 5,75 (š s, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,16-7,20 (šs, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
Primer 46
8'-hlor-5'-etoksikarbonHmetoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3\4^dihidro)hinazolin]-2,-(1<*>H)-on
Formula (I): X1= C-OCH2C02CH2CH3, X2=CH, X3=CH, X,=C-CI, A=cikloheksil,
X=NH, Z=0, Y=NH
Navedeno jedinjenje je dobijeno prema protokolu H. U promešan rastvor iz iz Primera 63 (0,5 g , 1,96 mmol) u DMF (10 mL) na 18 do 20°C dodato je kalijum karbonata (0,6 g, 4,31 mmol) i etil bromacetata (0,36 g, 2,16 mmol). Smeša se zagreva na 100°C tokom1,5 sati, ohladi na sobnu temperaturu i zatim se sipa u vodu (100 mL). Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom (50 mL) i heptanom (20 mL). Osuši se u vakuumu na 50°C kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (0,6 g, 1,7 mmol, 87%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (360 MHz, CDCI3) 5 7,2 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,70 (td, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Primer 47
5'-karboksimetoksi-8'-hlor-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'-(1<*>H)-on
Formula (I): X^ C-OCH2C02H, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z=0, Y=NH
Rastvor kalijum hidroksida (0,32 g, 5,65 mmol) u vodi (1,1 mL) doda se u promešanu suspenziju sirovine iz iz Primera 46 (0,4 g, 1,13 mmol) u THF (30 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša u tarjanju od 24 sata pre nego što se THF ukloni uparavanjem u vakuumu na 40°C. Voda (20 mL)se doda u ostatak i smesa [ eispere jedanput sa etil acetatom (10 mL). Vodeni rastvor se zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom (10 mL) i heptanom (5 mL). Čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 10 g, eluiranje sa 10% sirćetnom kiselinom u etil acetatu) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (0,15 g, 0,46 mmol, 41%) u obliku bele čvrste supstance, nakon sušenja u vakuumu na 50°C.
(čistoća 98,9%) tt, = 284-286°C.
<1>H NMR [(CD3)SOJ 5 13,05 (š s,1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (š s, 1H), NH), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m,1H).
Primer 48
5'-karboksipropoksi-8,-hlor-spiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2^
(1'H)-on
Formula (I): X1=C-OCH2CH2CH2C02H>X3=C-CI, A=cikloheksil, X=NH, Z=0, Y=NH
U promešan rastvor iz iz Primera 36 (1,07 g, 4 mmol) u DMF (20 mL) na 18 do 20°C dodato je kalijum karbonata (1,22 g, 8,8 mmol) i etil 4-brombutirata (0,82 g, 4,2 mmol). Smeša se zagreva na 100°C tokom 2 sata, ohladi do sobne temperature i sipa u vodu (200 mL). Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti se isperu sa vodom (100 mL), osuše se sa magnezijum sulfatom i upare u vakuumu na 50°C kako bi se dobio čvrsti ostatak. Ostatak se tretira sa heptanom (10 mL) kako bi se dobio intermedijerni etil estrar (1,27 g, 3,33 mmol, 84%) u obliku roze čvrste supstance, nakon sušenja u vakuumu na 50°C.
<1>H NMR (360 MHz, CDCI3) 5 1,11 (t + m,4H), 1,38 (m,2H), 1,58 (m,5H), 2,01 (m,2H), 2,38 (m, 4H), 3,87 (t, J=5,7 Hz,2H), 4,01 (kv, J=6,3 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
6N-hlorovodonična kiselina (10 mL) se doda u promešanu suspenziju etil estra (0,9 g, 2,36 mmol) u dioksanu (6 mL) na 18 do 20°C. Smeša se meša pod refluksom tokom 2,5 sati. nakon hlađenja na 18 do 20°C čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom (50 mL) i TMBE (5 mL). Čvrsta supstanca se tretira sa TMBE (30 mL) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (0,64 g, 1,79 mmol, 76%) kao bela čvrsta supstanca, nakon sušenja u vakuumu na 50°C, (čistoća 98%).
<1>H NMR (360 MHz, d6DMSO) 5 1,03 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 3,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,05 (br s, 1H).
Primer 49
8'-hlor-5,-(3-sulfopropoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4'-dihidro)hinazoIin]-2"-(1'H)-on
Formula (I): Xi= C-OCH2CH2CH2S03H, X2= CH, X3= CH, X4=C-CI, A=cikioheksil,
X=NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje je dobijeno prema protokolu H. U promešani rastvor iz iz Primera 63 (1g, 3,93 mmol) u DMF (20 mL) na 18 do 20°C dodaše kalijum karbonata (1,19 g, 8,65 mmol) nakon čega se doda natrijum 3-brompropansulfonata (0,97 g, 4,32 mmol). Smeša se meša na 100°C tokom 6 sati, ohladi do sobne temperature i zatim se sipa u vodu (300 mL). Dobijeni rastvor se zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Vodena smesa se ispere sa etil acetatom (200 mL) i upari u vakuumu do suva na 70°C. Ostatak se tretira sa TBME (200 mL) i mala količina bele čvrste supstance se filtrira i odbaci. Dekantovanjem DBME iz filtrata izoluje se bledo žuto nerastvorljivo ulje. Zaostali DMF se uklanja iz ulja uparavanjem pod vakuumom na 70°C. Dobijena guma se usitni sa acetonitrilom (10 mL) kao bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,11 g, 0,28 mmol, 7%) u obliku bele čvrste supstance, nakon sušenja u vakuumu na 50°C.
(čistoća = 99,7%)
<1>H NMR (360 MHz, (CD3)2SO) 6 8,27 (š s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04(s,1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (š m, 2H), 1,60 (br m , 3H), 1,38 (š d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,22 (m,1H).
Primer 50
S'-hlor-S'-p-ttetrahidro-piran^-iloksO-etoksil-spiroIcikloheksan-l^'^S'.4'-dihidro)hinazolin]-2'-(1<*>H)-on
Formula (I): X, = C-OCH2CH20-(tetrahidro-piran-2-il), X2=CH, X3=CH, K^C-CI, A=cikloheksil, X=NH, Z=0, Y=NH
Navedeno jedinjenje je dobijeno prema protokolu H. U promešan rastvor iz iz Primera 63 (0,5 g, 1,96 mmol) u DMF (10 mL) na 18 do 20°C doda se kalijum karbonata (0,6 g, 4,31 mmol), zatim 2-(2-brometoksi)tetrahidro-2H-pirana (0,45 g, 2,16 mmol). Smeša se zagreva na 100°C tokom 3,2 sata, osuši na sobnu temperaturu i zatim sipa u vodu (100 mL). Dobijeni čvrsti ostatak se filtrira i ispere sa vodom (50 mL) i zatim sa heptanom (20 mL). Suši se u vakuumu na 50°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,69 g, 1,75 mmol, 90%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (360 MHz, (CD3)2SO) 6 7,94 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (m,1H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,56 (td, J = 13,6, 4,1 Hz, 2H), 1,33- 1,84 (m, 13H), 1,19 (m,1H).
Primer 51
8'- hlor -5,-(2-hidroksi-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4,-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2,-(rH)-on
Formula (I): Xi= C-OCH2CH2OH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil, X=NH,
Z=Q, Y=NH
Primer 50 (0,69 g, 1,75 mmol) se promeša u smesi THF (20 mL) i vode (4 mL). Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0,4 mL) se doda i smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata i zatim zagreva pod refluksom tokom 2 sata. THF se ukloni uparavanjem u vakuumu na 40°C i ostatak se raspodeli između vode (25 mL) i etil acetata (40 mL). Vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa etil acetataom (20 mL). Kombinovani ekstrakti se isperu sa vodom (20 mL), osuše sa MgS04i koncentruju u vakuumu na 40°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,32 g, 1,03 mmol, 59%) kao krem čvrsta supstanca nakon sušenja u vakuumu na 50°C.
(čistoća = 95,7%) mp = 176 - 178°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,89 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (š s, 1H, NH, 6,63 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,76 (kv, J= 5Hz, 2H), 2,58 (m,2H), 1,77 (m,2H), 1,53 (m, 3H), 1,45 (m,2H), 1,30 (m,1H).
Primer 52
8'- hlor - 5'-( 5- etoksikarbonil- f uran- 2- ilmetoksi)- spirof cikloheksan- 1 - 4'-( 3'. 4'-
dihidro) hinazolin1- 2'-( 1' H)- on
Formula (I): X1= C-OCH2- (5-etoksikarbonil-furan-2-il), X2=CH, X3=CH, KpC-CI, A=cikloheksil, X=NH, Z=0, Y=NH
Navedeno jedinjenje je dobijeno prema protokolu H. U promešan rastvor iz iz Primera 36 (0,5 g, 1,87 mmol) i natrijum jodida (0,14 g, 1,87 mmol) u DMF (10 mL) na 18 do 20°C dodato je kalijum karbonata (0,258 g, 0,95 mmol) i etil estra 5-hlormetil-furan-2-karboksilne kiseline (0,29 ml, 1,87 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Nakon završetka, rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom i smesa vode i EtOAc se doda. Slojevi se odvoje, vodeni sloj se ispere tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osui sa Na2S04, filtrira i koncentruje. Čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 10 g, uz eluiranje sa CH2CI2/MeOH: 99/1 do 98/2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,75 g, 96%) u obliku bele čvrste supstance, nakon sušenja u vakuumu na 50°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,98 (š s, 1H, NH), 7,30-7,28 (m,2H), 7,01 (š s, 1H, NH), 6,80-6,76 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,28 (kv, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43-2,4 (m, 2H), 1,75-1,72 (m,2H), 1,56 -1,53 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (m, 1H).
Primer53
8"- hlor -5'-(5-karboksi-furan-2-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3,,4'-dihidroJhinazolinl-žMI'HJ-on
Formula (I): Xi= C-OCH2-(5-karboksi-furan-2-il), X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil, X=NH, Z=0, Y=NH
Rastvor litijum hidroksid monohidrata (0,85 g, 20 mmol) u vodi (1,35 mL), EtOH (11 mL) i MeOH (67 mL) doda se u promešanu suspenziju sirovine iz iz Primera 52 (0,6 g, 1,43 mmol) u CH2CI2(17 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša tokom 48 sati nakon čega se rastvarač ukloni uparavanjem u vakuumu na 40°C. Voda se doda u ostatak i smesa se zakiseli sa koncentrovanim vodenim rastvorom HCI i ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše sa Na2S04, filtriraju i koncentruju. Čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 5 g, eluiranje sa CH2CI2/MeOH: 70/30) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,05 g, 9%) u obliku bele čvrste supstance nakon sušenja u vakuumu na 50°C, (čistoća 98%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 6 13,10 (s, 1H), 7,96 (š s, 1H, NH), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 (š s, 1H), NH), 6,99 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,70 (š s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,43 - 2,40 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,55 - 1 -52 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 0,98 - 1,00 (m, 1H).
Primer 54
8'- hlor -S'-cijanometoksi-spiroIcikloheksan-l^'-tS'^'-dihidroJhinazolinl-ž"-(1'H)-on
Formula (I): Xi= C-OCH2CN, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil, X=NH, Z=0,
Y=NH
Navedeno jedinjenje se dobija prema protokolu H. U promešan rastvor iz iz Primera 36 (2 g, 7,85 mmol) u DMF (30 mL) na 18 do 20°C doda se kaliju karbonat (2,39 g, 17,3 mmol) nakon čega se doda bromacetonitril (1,04 g, 8,64 mmol). Smeša se zagreva na 100°C tokom 2 sata, ohladi na 18 do 20°C i sipa u vodu (300 mL). Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i ispere sa vodom (60 mL). Suši se u vakuumu na 50°C kako bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova (2,35 g). Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 70 g uz eluiranje sa 10 % metanolom u dihlormetanu) kako bi se dobilo navedeno jedinjenje (1,72 g, 5,6 mmol, 72%) u obliku smeđe čvrste supstance , nakon sušenja u vakuumu na 50°C.
(čistoća = 97%) tt, = 193-195°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,12 (š s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,07 (š s, 1H, NH), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,20 (m, 1H).
Primer 55
8'- hlor -5'-(1 H4etrazol-5-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1^X3\4'-dihidrojhinazolinl^'-tl ' H)- on
Formula (I): Xi= C-OCH2-(1H-tetrazol-5-il), X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil,
X=NH, Z=0, Y=NH
Primer 54 (0,05 g, 0,16 mmol), trimetilkalaj azid (0,05 ml, 0,179 mmol) i toluen (2 mL) se pomešaju i refluktuju pod azotom u trajanju od 15 sati. 10m NaOH (0,02 ml, 0,2 mmol) se doda i smesa se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Gornji sloj se ukloni, heksan se doda u ostatak, rezultujuća smesa se meša u trajanju od 30, heksan se ukloni. Ova operacija se ponovi tri puta, i doda se EtOAc, precipitat se filtrira i ispere sa EtOAc. Ostatak se izvuče sa CH2CI2i 1M HCI (1 ml, 1 mmol) i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Precipitat se ispira sukcesivno sa vodom i MeOH kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,04 g, 71%) u obliku belog praha (čistoće = 98,1%) tt, = 287-289°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,02 (br s, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (š s, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,73 (m,2H), 1,50 (m, 3H), 1,36 m,2H), 0,88 (m,1H).
Primer 56
8'- hlor -5'-(5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(S'.^-dihidroJhinazolinJ^HrHJ-on
Formula (I):X^=C-OCH2-(5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-il), X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil, X=NH, Z=0, Y=NH
Pobijanje 8'- hlor - 5'-( N- hidroksikarbamidoilmetoksi)- spirorcikloheksan- 1- 4'-( 3', 4'-
dihidro) hinazolin1- 2'-( 1' H)- on ( intermediier 5)
U smesu iz primera 54 (06 g, 1,96 mmol) i hidroksilamina hidrohlorida (0,186 g, 2,94 mmoč) u etanolu (7 mL) doda se natrijum hidroksida (0,114 g, 2,85 mmol) rastvorenog u minimalnoj količini vode. Reakciona smesa se zagreva u refluksu tokom 24 sata uz mešanje. Nakon hlađenja, rastvarao se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira sa CH2CI2, precipitat se filtrira, ispere sa CH2CI2i osuši pod vakuumom na 45°C kako bi se dobio intermedijer 5 u kvantitativnom iznosu.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 9,34 (šr s, 1H, OH), 7,94 (š s 1H), NH), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (š s 1H), NH), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,61 (s 2H), 4,40 (š s, 2H, NH2), 2.58- 2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m,2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,24-1,07(m,1H).
Pobijanje Primera 56
U smesu intermedijera 5 (0,3 g, 0,885 mmol) i etil hlorformijata (0,13 ml, 1,3 mmol) u anhidrovanom CHCI3(4 mL) dodaje se trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol). Reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Nakon završetka, precipitat se filtrira kako bi se dobio (etoksikarbonil)oksi]amino intermedijer (0,275 mg, 76%) koji se koristi direktno u sledećoj fazi, bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,98 (š s,1H, NH), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (š s,NH), 6,78 š s,2H, NH2), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,20 (kv, J = 7,7 Hz, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 1,83-1,72 (m,2H), 1,62-1,53 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,7, 3H).
Smeša [(etoksikarbonil)oksi]amino intermedijera (0,275 g, 0,67 mmol) i 1,8 diazabiciklo[5,4,0] undec-7-ena (0,4 ml, 2,67 mmol) u CH3CN (4 mL) se refluktuje tokom 24 sata uz mešanje. Reakciona smesa se koncentruje pod smanjenim pritiskom i tretira sa smesom CH2CI2i vodenog 1M HCI. Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahuje tri puta sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se osuše sa Na2S04, filtriraju i koncentruju kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,17 g, 70%) u obliku bele čvrste supstance nakon sušenja u vakuumu na 50°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 12,86 (š s, 1H), 8,04 (š s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,03 (š s, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1.59- 1,56 (m, 3H), 1,44(m, 2H), 1,11 (m,1H).
Primer57
8'- hlor -6"-jod-5'-[2-dimetilamino-etoksi]-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-
dihidro)hinazolin]-2*-(1 "H)-on
Formula (I): Xi= C-OCH2CH2N(CH3)2, X2= C-l, X3= CH, X, = C-CI, A = cikloheksil, X
= NH, Z=0, Y=NH
Navedeno jedinjenje se dobija prema protokolu H. U promešani rastvor iz iz Primera 41 (1,5 g, 4,44 mmol) u trifluorsirćetnoj kiselini (15 mL) uzastopno se dodaje N-jodsukcinimida (1,1 g, 4,89 mmol, 1,1 ekv.) i sumporne kiseline (4 mL). Dobijeni rastvor se meša tokom 4 h, i zatim se dodaju etil acetat i voda. Organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se dva puta ispere sa etilom, poveća se pH do 9 sa 30% vodenim rastvorom natrijum hidroksida i zatim ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 1,95 g (95%) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance, (čistoća 99%).
<1>H NMR (CDCI3) 5 7,71 (s, 1H), 7,06 (š s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,34 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 1H).
Primer 58
6,"'(4-karboksifenil)-8,-hlor-5,metoks^spiro[cikloheksan-1-4,-(3^4,-dihidroJhinazolinl-Zn'HJ-on
Formula (I): X^ = C-OCH3, X2= C-(4-karboksifenil), X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil,
X = NH, Z = O, Y = NH
Navedeno jedinjenje se dobija prema protokolu F. U promešan rastvor iz iz Primera 38 (7 g, 17,2 mmol) u DMF (84 mL) na 18 do 20°C dodaa se rastvor od 4-karboksifenil-boronske kiseline (343 mg, 20,64 mmol) i kalijum karbonat (2M, 34 ml, 68 mmol) pod N2. Nakon degasifikacije smese , provođenjem N2u trajanju od 2 sata, doda se tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (1,33 g, 1,147 mmol). Rastvor se zagreva do 100°C tokom 18 sati. Zatim se doda u vodu (1L) i EtOAc (1L). Željeni proizvod se precipitira i sakupi filtriranjem kako bi se dobio sirovi proizvod (3,5 g, 51%). Vodeni filtrat se odvoji i zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom HCI (20 mL). Bela čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem (2,7 g, 39%). Čvrst proizvod se iskombinuje i prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 80 g; gradijen eluiranja, 20% DCM u EtOAc do 50% DCM u MeOH) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,77 g, 4,41 mmol, 18%) u obliku bele čvrste supstance.
(čistoća = 99,4%) tt, = 309-311°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,27 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz,2H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m,2H), 1,19 (m, 1H).
Primer59
e'^S-karboksifenilJ-S'-hlor-S'metoksispirotcikloheksan-l-A'^S'^<*->
dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on
Formula (I):X^C-OCH3, X2= C-(3-karboksifenil), X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil,
X = NH, Z= O, Y = NH
Navedeno jedinjenje je dobijeno prema protokolu F. U promešan rastvor iz iz Primera 38 81,65 g, 4,30 mmol) u DMF (30 mL) na 18 do 20°C dodat je rastvor 3-karboksifenil-boronske kiseline (0,86 g, 5,18 mmol) i kalijum karbonata (2M, 8,5 ml, 17 mmol) pod N2. Smeša se degasifikuje provođenjem N2u trajanju od 2 h i zatim se doda tetrakis (trifenilfosfin)paladijum (331 mg, 0,286 mmol). Rastvor se zagreva do 100°C tokom 24 sata i dozvoli se da se ohladi na 18 do 20°C. Reakciona smesa se sipa u vodu (200 mL) i EtOAc (300 mL). Željeni proizvod se precipituje i sabira filtriranjem, osuši u vakuumu na 40°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (567 mg, 1,42 mmol, 33%) u obliku svetio braon čvrste supstance.
(čistoća = 98%)
<1>H NMR ((CD3)2SO) 5 13,06 (š s, 1H), 8,30 (š s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,01 (š s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,53-1,50 (m,2H), 1,24 (m,1H).
Primer 60
8,-hlor-6,-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]s<p>iro[cikloheksan-1-<4>'-(<3>^4,-
dihidro)hinazolin]-2'(rH)-on
Formula (I): Xi= CH, X2= C-(2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil), X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Pobijanje ( 2- bromfenilV( 4- metil- piperazin- 1- il)- metanon ( intermediier 6)
U rastvor 2-brombenzoil hlorida (2g, 9 mmol) u toluenu (30 mL) doda se Nmetilpiperazin (2 ml, 18 mmol, 2 ekv.). Pobijena smesa se meša preko noći. Ostatak se tretira sa dihlormetanom, ispere sa vodom. Organsko sloj se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 2 g (77 % prinosa) intermedijera 6.
<1>H NMR [COCI3]5 7,60 (m,1H), 7,35 (m,1H), 7,20 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,60 -2,40 (m, 3H), 2,30 (s,3H), 2,30-2,25 (m, 1H).
Pobijanje Primera 60
U suspenziju iz iz Primera 8 (200 mg, 0,5 mmol) u dimetilformamidu (6 mL) doda se uzastopno natrijum acetat (130 mg, 1,6 mmol, 3 ekv.) i bis(pinakolato)diboran (152 mg, 0,6 mmol). Smeša se degasifikuje uvođenjem azota i doda se tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (30 mg, 0,026 mmol, 0,05 ekv.). Dobijena smesa se zagreva do 45°C preko noći i do 90°C u trajanju od 2 sata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira dihlormetanom i ispere jedanput sa vodom. Organski sloj se osuši sa natrijum sulfatom, koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat : 80/20), dobijena čvrsta supstanca se hidrolizuje sa hlorovodoničnom kiselinom (1N) u metanolu i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 400 mg (66% prinosa) boronske kiseline. U suspenziju sirove boronske kiseline ( 40 mg, 0,14 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) dodaje se uzastopno intermedijer 6 (46 mg, 0,16 mmol, 1,2 ekv.) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (0,2 ml, 0,4 mmol, 3 ekv.). Smeša se degasifikuje dodavanjem azota i doda se tetrakis(trifeniifosfin)paladijuma (8 mg, 007 mmol, 0,05 ekv.). Nakon zagrevanja do 90°C u tarjanju od 3 sata, smesa se koncentruje pod smanjenim pritiskom, tretira sa etil acetatom i ispere sa vodom. Organski sloj se ispere tri puta sa HCI (1N). Vodeni rastvor se dovede do pH 9 i ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom. Organski sloj se koncentruje pod smanjenim pritiskom, dobijena čvrste supstanca se kristališe u toluen/metanol kako bi se dobilo 10 mg (16% prinosa) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.
tt, = 250°C
<1>HNMR[(CD3)2SOJ 5 8,58 (š s, 1H), NH), 7,50-7,49 (m,2H), 7,43 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,18 (š s, 1H), NH), 3,70 (m,1H), 3,20 (m,1H), 2,95 (m,1H), 2,78 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,10 (m,1H), 1,98 (s, 3H), 1,86-1,75 (m,6H), 1,62-1,48 (m,4H), 1,24-1,16 (m,2H).
Primer 61
8,-hlor-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(S'^'-dihidroJhinazolinl^l'HJ-on
Formula (I): X^ = CH, X2= C-(2- metil-4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil), X3= CH, X,= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z = O, Y = NH
Pobijanje ( 4- brom- 3- metil- fenil)-( 4- metil- piperazin- 1- il)- metanona
( intermediier 7)
U rastvor od 4-brom-3-metilbenzoil hlorida (0,5 g,2 mmol) u toluenu (6 mL) doda se N-metilpiperazin (0,5, 4 mmol, 2 ekv.). Dobijena smesa se meša preko noći. Precipitat se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira etil acetatom i ispere sa vodom. Organski sloj osuši sa natrijum sulfatom, koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 0,2 g (34% prinosa) intermedijera 7.
Pobijanje Primera 61
U suspenziju iz Primera 25 (1 g, 2,5 mmol) u dimetilformamidu (25 mL) uzastopno se dodaju natrijum acetat (650 mg, 8 mmol, 3 ekv.) i bis(pinakolato)diboran (760 mg, 3 mmol, 1,2 ekv.). Smeša se degasifikuje uvođenjem azota i doda se tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (150 mg, 0,13 mmol, 0,05 ekviv). Pobijena smesa se zagreva do 45°C preko noći, zatim se doda još bis(pianakolato)diborana (635 mg, 2,5 mmol, 1 eqviv.) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma (100 mg, 0,087 mmol, 0,035 ekv.). Smeša se zagreva do 90°C preko noći i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira sa etil acetatom i ispere jedanput sa vodom. Organski sloj se koncentruje pod smanjenim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa etil acetatom kako bi se dobilo 0,7 g (78% prinosa) boronata. U suspenziju boronata (200 mg, 0,5 mmol) u dimetilformamidu (3 mL) uzastopno se dodaje intermedijer 7 (200 mg, 0,7 mmol, 1,4 ekv.) i natrijum acetat (123 mg, 1,5 mmol, 3 ekv.). Smeša se degasifikuje uvođenjem azota i doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (29 mg, 0,025 mmol, 0,05 ekv.). Nakon zagrevanja do 90°C tokom noći, smesa se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se tretira sa dihlormetanom i ispere sa vodom. Organski rastvarač se koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (dihlormetan /metanol: 97/3 do 95/5) i dobijena čvrsta supstanca kristališe u toluenu/metanolu kako bi se dobilo 10 mg (6% prinosa) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste sipstance, tt, = 184°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 6 8,50 (š s, 1H, NH), 7,30-7,23 (m, 5H), 7,15 (š s, 1H, NH), 3,60-3,37 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 1,78 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), ,5 (m, 2H), 1,24 (m, 1H).
Primer 62
8'-hlor-6'[4-(piperazin-1-karbonilfenil]spiro[cikloheksan-1-4'-[3', 4'-
dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on
Formula (I): Xi=CH, X2=C-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil), X3=CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z =0 , Y = NH
U suspenziju iz Primera 15 (400 mg, 1,08 mmol) u toluenu (4 mL) doda se tionil hlorid (0,2 ml, 2,16 mmol, 2 ekv.). Rezultujuća smesa se zagreva na refluksu u trajanju od 3 sata, zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom i tretira sa THF (8 mL). U 0,135 M rastvor acil hlorida u THF (4 ml, 0,54 mmol) doda se trietilamin (0,1 ml, 0,15 mmol, 3 ekv.) i piperazina (70 mg, 0,81 mmol, 1,5 ekv.). Nakon mešanja u trajanju od dva dana, smesa se koncentruje, tretira u dihlormetanu, ispere sa vodom i ekstrahuje sa 1N vodenim rastvorom HCI. Vodeni sloj se ispere dva puta sa dihlormetanom, dotera se pH do 9 i ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom. Kombinovani organski ekstrakti se koncentruju pod smanjenim pritiskom i prečiste fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CH2/MeOH : 99/1 do 95/5) kako bi se dobilo 181 mg (75% prinosa ) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,54 (š s, 1H, NH), 7,78 (d, J = 8,5 Hz , 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s,1H), 7,48 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,17 (š s, 1H, NH), 3,57 (š m, 4H), 2,96 (š m, 4H), 1,88-1,77 (m, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
Primer 63
8"-hlor-6"[4-karbamoilfenil]spiro[cikloheksan-1-4'-[3', 4,-dihidro)hinazolin]-2<*>(1'H)-on
Formula (I): Xi=CH, X2=C-(4-karbamoil-fenil), X3=CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X =
NH, Z =0 , Y = NH
U suspenziju iz Primera 15 (1g, 2,7 mmol) u toluene (10 mL) doda se tionil hlorid (0,4 ml, 5,4 mmol, 2 ekv.). Dobijem" rastvor se zgreva uz refluks u toku noći. Precipitat se izoluje filtriranjem, ispere sa toluenom i osuši pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 0,9 g (90% prinosa) acil hlorida. U suspenziju acil hlorida (100 mg, 0,25 mmol) u toluenu (2 mL) doda se 0,5M rastvora amonijaka u dioksanu (1 ml, 0,5 mmol, 2 ekv.). Smesa se meša preko noći i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se tretira sa sa dihlormetanom i ispere sa vodom. Organski sloj se koncentruje pod smanjenim pritiskom i dobijena čvrsta supstanca se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (dihlormetan/methanol : 97/3) kako bi se dobilo 10 mg (66% prinosa ) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance, tt, = 327°C
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 (š [, 1H, NH), 8,02 (š s, 1H, NH), 7,95-7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80-7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (s,1H), 7,63([,1H), 7,36 (š s, 1H), NH), 7,17 (š s, 1H, NH), 1,92-1,77 (m, 6H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 2H), 1,32-1,23 (m,1 H).
Primer64
8<*>-hior-6<X>4-((1-metil-pi<p>eridin-4-il)-pi<p>erazin-1-karbonil)fenil]s<p>iro[cikloheksan-1-4'-[3<\>4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on
Formula (I): Xi=CH, X2=C-(4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-karbonil)fenil), X3=CH, X*= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z =0 , Y = NH
U suspenziju iz primera 15 (150 mg, 0,4 mmol) u toluenu (2 mL) doda se tionil hlorid (0,06 ml, 0,8 mmol, 2ekv.). Dobijena smesa se zagreva na refluksu u trajanju od 3 sata i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se doda urastvor 1-(n-metil-piperidin-4-il)piperazina (100 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.) i trietilamina (0,1 ml, 0,8 mmol, 2 ekv.) u toluene (2 mL). Nakon mešanja u toku noći, smesa se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se ispere sa etil acetatom/methanol i kristališe kako bi se dobilo 70 mg (33% prinosa) jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance, tt, = 181°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 8,53 (š s, 1H), NH), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (š s, 1H), NH), 3,59-3,31 (š m, 7H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 4H), 1,88-1,29 (m, 17H).
Primer 65
8,-hlor-5"-metoksi-6'-[4-(4-metii-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-[3\ ^-dihidroJhinazolinj-^l'HJ-on
Formula (I): X,= C-OCH3, X2= C-(4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil), X3= CH, X4= C-CI, A= cikloheksil, X = Nh, Z = O, Y = NH
U promešan rastvor iz Primera 58 (1g, 2,55 mmol) u DCM (15 mL) na 18 do 20°C doda se rastvor tionil hlorida (0,6 g, 5 mmol) i DMF (0,8 mL). Smesa se meša na 18 do 20°C u toku 2 sata. Rezultujuća smesa se koncentruje u vakuumu na 55°C. Toluen (10 mL) se doda u intermedijer i koncentruje se u vakuumu na 55°C. (Ovo se radi kako bi se osigarolo da je uklonjen sav tionil hlorid). Sirovi intermedijer se rastvori u toluenu (10 ml i doda se N-metil piperazin (0,5 g, 5 mmol). Reakciona smesa se meša u trajanju od 15 sati na 18 do 20°C i koncentruje u vakuumu na 55°C. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom kroz kolonu (silika gel 35 g; 60% EtOAc u MeOH) kako bi se dobilojedinjenje iz naslova u obliku bledo smeđe čvrste supstance (170 mg, 0,35 mmol, 14%) (čistoća 95%).
<1>H NMR [(CD^SO] 5 1,25 (m, 1H), 1,54 (m,2H), 1,68 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (m, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,36-3,40 (š s, 2H), 3,56 - 3,70 (š s, 2H), 7,05 -7,09
(ŠS,1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,36-8,40 (š s, 1H).
Primer 66
8'-trifluormetilspiro[cikloheksan-1-443\4,-dihidro)hinazolin]-2H1'H)-on Formula (I): Xi= CH, X2= CH; X3= CH, X4= C-CF3, A = cikloheksil, X = NH, Z = O,
Z = NH
Navedeno jedinjenje je dobijeno prema protokolu A korišćenjem 2-trifluormetilfeniluree (500 mg, 2,45 mmol), polifosforne kiseline (3 g) i cikloheksanona (0,3 ml, 2,89 mmol). Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (voda/EtOAc : 100/0 do 50/50) praćeno sa reversno-faznom hromatografijom na C18 koloni (voda /acetonitril : 90/10 do 0/100) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 2% prinos).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,46 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,01 (š s, 1H, NH), 5,60 (š s, 1H, NH), 2,00 (m, 2H), 1,83-1,57 (m, 7H), 1,30 (m, 1H).
Primer 67
S'-hlor-e'-cijanometilspiroIcikloheksan-l^'^S', 4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on Formula (I): X^ CH, X2= C-CH2CN, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X = NH, Z =
O, Y=NH
Navedeno jedinjenje se dobija prema protokolu D. U promešan rastvor iz Primera 7 (1g, 4 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (15 mL) doda se uzastopno trioksan (0,55 g, 6 mmol, 1,5 ekv.) i 48% vodenog rastvora bromvodonične kiseline (5 mL). Smesa se zagreva na 95°C u toku noći, sipa na led. Precipitat se filtrira, ispere dva puta sa vodom, zatim sa etrom kako bi se dobilo 1,39 g 8'-hlor-6'brommetilspiro[cikloheksan-1-4'-(3', 4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-ona u obliku bele čvrste supstance. Čvrsti brommetil derivat (256 mg, 74 mmol) se tretira sa natrijum cijanidom (40 mg, 82 mmol, 1,1 ekv.) u DMF (10 mL) i zagreva se do 60°C u toku 2 sata. Smesa se koncentruje pod smanjenim pritiskom, tretira sa vodom, ekstrahuje dva puta sa CH2CCI2, osuši preko Na2S04, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti dva puta fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/ MeOH : 99/1 praćeno sa cikloheksan/EtOAc : 60/40 + 2% NH4OH), kako bi se dobilo jedinjenjeiz naslova (60 mg, 28%) (čistoća 95%) u obliku bele čvrste supstance, mp = 239°C<1>H NMR [(CD3)2SO] 58,50 (š s, 1H, NH), 7,30-7,29 (d, 2H), 7,15 (š s, 1H, NH), 3,94 (s, 2H), 1,81-1,68 (m, 7H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 1 H).
Primer 68
S'-hlor-S^S^imetilamin^-hidroksi-propoksiJ-spiroJcikloheksan-l^3'*4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on
Xi= C-OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2, X2= CH, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X =
NH,Z = 0,Y = NH.
Pobijanje 8'- hlor- 5'( oksiran- 2- ilmetoksi)- spiro[ cikloheksan- 1- 4'-( 3', 4'-
dihidro) hinazolinl- 2'( 1' HVon ( intermedijer 8)
U promešan rastvor iz Primera 36 (5g, 18,75 mmol ) u PMF (80 mL) na 18 do 20°C doda se anhidrovani kalijum karbonat (6,5 g, 46,9 mmol) praćeno sa epibromhidrinom (2,83 g, 20,6 mmol) u jednoj porciji. Smesa se zagreva do 80°C u toku 2 sat i zatim na 90°C u toku 2 sat. Sirova smesa se izlije u vodu (800 mL) i ekstrahuje sa EtOAC (2 x 1L). Organski sloj se osuši sa MgS04, filtrira i koncentruje u vakuumu na 40°C kako bi se dobio sirovi proizvod (3,4 g, 57% prinosa). Sirovi proizvod se podvrgne hromatografiji kroz kolonu (silika gel 100 g, eluiranje sa 30% do 50% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio intermedijer 8 (2,7 g, 45% prinos) kao bela čvrsta supstanca, nakon sušenja u vakuumu na 45°C (čistoća 98,9%).
<1>H NMR [CPCI3]5 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76-6,79 (š s, 1H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,30-5,35 (š s, 1H), 4,09 (dd, J = 2,8, 10,9 Hz, 1H), 3,67 (dd,J= 6,3, 10,9 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,73 (dd,J= 4,3, 4,8 Hz, 1H), 2,53 (dd,J= 2,5, 4,8 Hz, 1H), 2,28-2,38 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 5H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,04-1,15 (m, 1H).
Pobijanje primera 68
U promešan rastvor dimetilamina u EtOH (17 ml, 5,6M, 95,2 mmol) na 18 do 20°C doda se intermedijer 8 (730 mg, 2,26 mmol) odjednom. Smesa se zagreva do 40° u trajanju od 2,6 sati. Čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa EtOH (40 mL) iosuši u vakuumu na 40°C kako bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (515 mg, 1,40 mmol, 62%) (čistoće 99%).
<1>H NMR [(CP3)2SO] 5 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90-6,94 (š s, 1H), 6,42 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 5,44-5,50 (š s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,50-3,54 (š s, 1H), 25 2,52 (m, 3H), 2,33 (dd,J = 12,1,3,5 Hz, 1H), 2,27, (s, 6H), 1,59-1,76 (m, 5H), 1,38-1,52 (m,2H), 1,18-1,30 (m, 1H).
Primer69
8'-hior-5^(3-metilamino-2-hidroksi-propoksi)-spiro[cikloheksan-1-4- (3,4'-dihidro)hinazolin]-2"(1 'H)-on
Xi= C-OCH2CH(OH)CH2NHCH3, X2= CH, X3= CH, X4= C-CI, A = cikloheksil, X =
NH, Z = O, Y = NH
U promešan rastvor metilamina u EtOH (12 ml, 8M, 96 mmol) na 18 do 20°C doda se intermedijer 8 (500 mg, 1,55 mmol) odjednom. Smesa se zagreva do 40°C u trajanju od 2 sata. Nakon toga doda se porcija metilamina u EtOH (10 ml, 8M, 80 mmol) i reakciona smesa se zagreva na 40°C još 20 minuta. Smesa se koncentruje u vakuumu na 40°C i doda se TBME (30 mL). Bela čvrsta supstanca (390 mg, 1,1 mmol) koja je dobijena se filtrira kako bi se dobio sirovi proizvod (390 mg, 1,1 mmol). Materijal se rastvori u DCM (20 mL) i zagreje do 35°C u trajanju od 10 minuta u prisustvu uglja (2g). Suspenzija se filtrira kroz celit, ispere sa DCM (20 mL) i koncentruje u vakuumu na 40°C kako bi se dobio navedeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (200 mg, 36% prinosa) (čistoća 97,3%).
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,21 (d,J =9,0 Hz, 1H), 7,00-7,06 (š s, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55-5,59 (š s, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 3,8, 12,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J= 8,4, 12,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,05-15 2,25 (š s, 2H), 1,70-1,88 (m, 5H), 1,48-1,63 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 1 H).
Primer 70
S'-hlor-S'-^-tetoksikarbonilmetil-aminoJ-etoksil-spiroIcikloheksan-l^"-(3\4\jihidro)hinazolin]-2'(rH)-on
X,= C-OCH2CH2NHCH2COOCH2CH3, X2= CH, X3=CH, Xj= C-CI, A = cikloheksil,
X= NH, Z = O, Y = NH
U promešanu suspenziju intermedijera 4 (2,0 g, 5,14 mmol) u acetonitrilu (28 mL) doda se rastvor etil glicinata (3,72 g, 3,6 mmol) u acetonitrilu (12 mL). Smesa se meša pod refluksom u tarjanju od 24 sata. Koncentruje u vakuumu na 40°C i dobija se oranž ulje (5 g) koje se podvrgava hromatografiji kroz kolonu (silika gel 110 g, eluiranje sa 50% do 100% EtOAc u heptanu praćeno sa 90% EtOAc u DCM) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 22% prinos) u obliku bele čvrste supstance nakon hlađenja u vakuumu na 45°C.
<1>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,94-7,98 (š s, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01-7,05 (š s, 1H), 6,62 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 4,08 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,95 (t,J =5,6 Hz, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,12 (š s, 1H), 1,70-1,85 (m,2H), 1,52-1,63 (m,3H), 1,40-1,49 (m,2H), 1,21-1,25 (m, 1H), 1,18 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Primer 71
8,-hlor-5,-[2-(carboksimetil-amino)-ethoksi]-spiro[cikloheksan-1-4,-(3^4,-
dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on hidrohlorid
X1=C-OCH2CH2NHCH2COOH, X2=CH, X3=CH, X4=C-CI, A=cikloheksil, X=NH, ZO,
Y=NH
U promešani rastvor iz Primera 70 (600 mg, 1,52 mmol) u 1,4-dioksanu (8mL) doda se rastvor HCI ( 6N, 10,5 mL) na 18 do 20°C. Reakciona smesa se zagreva do 90°C u tarajanju od 2 sata. Zatim se izlije u vodu (100 mL) i ispere sa DCM (200 mL). Vodeni sloj se koncentruje i osuši u vakuumu na 60°C kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (614 mg, 99,9% prinosa) u obliku bele čvrste supstance (čistoće 95,9%).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,07 (d,J =9,1 Hz, 1H), 6,56 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 4,17 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,39 (t,J =5,6 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 7H), 1,15-1,26 (m, 1H).
Biološki rezultati
In vitro inhibiciia fosfodiesteraze 7 i drugih fosfodiesteraza
Kapacitet jedinjenja iz ovog pronalaska da inhibiraju ciklične nukleotid fosfodiesteraze je određivana merenjem njihovog IC50(koncentracija neophodna da se inhibira enzimska aktivnost do 50%).
PDE3A3, PDE4D3, PDE7A1 su klonirani i eksprimirani u ćelijama insekata Sf21 upotrebom baculovirusnog ekspresivnog sistema i korišćenjem direktno supernatanta ćelijske kulture kao izvora enzima. Izvor PDE1 i PDE5 bili su linija ljudskih ćelija (redom TPH1 ljudski monociti i MCF7 ljudski kavkaski adenokarcinom dojke).
Oni su dobijeni delimično prečišćeni kroz anjonsku izmenjivačku kolonu (Mono Q) , prema metodi adaptiranoj iz Lavan B.E., Lakez T, Houslav M.D. Biochemical Pharmacologv, 1989,38 (22), 4123-4136.
Merenja enzimatske aktivnosti za različite tipove PDE je zatim rađena prema metodama prilagođenim iz W.J. Tomson i al. 1979 Advances in Cvclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY. Korišćen je supstrat cGMP za PDE1 i PDE5 i cAMP za PDE 3, PDE 4 i PDE 7. Koncentracija supstrata bila je 0,2 pM za PDE 1, PDE 3 i PDE 5, 0,2 pM za PDE 4 i 50 nM za PDE 7.
Enzimska reakcija je zaustavljena nakon 1 sat za PDE 1, PDE 3 i PDE 5 i 10 minuta za PDE 4 i PDE 7.
U cilju određivanja njihovog IC5o, jedinjenja iz ovog pronalaska su isprobana na 8 do 11 koncentracija počevši od 0,02 nM do 100 pM za PDE 4 i PDE 7 i najmanje 6 koncentracija počevši od 0,1pM do 30 pM za PDE 1,3 i 5.
IC5o(pM) su određivani za pojedina jedinjenja iz pronalaska i IC50većine jedinjenja iz primera 1 do 71 bila su između 0,008 pM do 18 pM.
Aktivnosti nekih od najaktivnijih jedinjenja date su u sledećoj tabeli:
Ovi rezultati ukazuju da jedinjenja predmetnog pronalaska inhibiraju PDE7 pri vrlo niskoj koncentraciji, pri čemu su neke IC50 vrednosti niže od 100 nM. Rezultati analize sa drugim PDE (1, 3, 4 i 5) ukazuju na više IC50 vrednosti često više od 1 pM ili čak 10 pM.
Ovim se domonstrira da su jedinjenja predmetnog pronalaska jaki I selektivni PDE7 inhibitori.

Claims (18)

1. Jedinjenje formule (I), gde Xi, X2, i X3su isti ili različiti supstituenti odabrani od C-R<1>, gde je R<1>odabran od: - Q1,ili - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, ove grupe su supstituisane ili nisu supstituisane sa 1,2 ili 3 grupe Q2 ; - grupe X<5->R<5>gde je , - X<5>odabran od jednostruke veze, ili nižeg alkilena, po izboru prekinutim sa 1 heteroatomom odabranim od O, S, ili N, i - R<5>je odabran od arila, heteroarila, cikloalkila po izboru prekinutog sa C(=0) ili sa 1,2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02ili N, cikloalkenila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, S(=0), S02ili N, ili biciklične grupe, ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od Q3, heteroaril ili nižeg alkila po izboru supstituisanog pomoću Q3 ; gde Q1, Q2, Q3 su isti ili različiti i odabrani od - vodonika, halogena, CN, N02, S03H, - OR<2>, OC(=0)R<2>, C(=0)OR<2>, SR<2>, S(=0)R<2>, C(=0)-NH-S02-CH3, NR<3>R<4>, Q-R<2>, Q-NR3R<4>, NR<2->Q-NR<3>R<4>ili NR<3->Q-R<2>gde je Q odabran od C(=NR), C(=0), C(=S) ili S02, R odabran od vodonika, ili nižeg alkila a R<2>, R<3>i R<4>su isti ili različiti i odabrani od: - vodonika, - nižeg alkila po izboru prekinutog sa C(=0), Q4-arilom, Q4-heteroaril, Q4-cikloalkil po izboru prekinutog sa C(=0) ili sa 1 ili 2 heteroatoma odabrana od 0, S, S(=0), S02ili N, ili Q4-cikloalkenila po izboru prekinutog sa C(=0) ili 1 ili 2 heteroatoma odabrans od O, S, S(=0), S02ili N, gde - Q4 je odabran od (CH2)n, nižeg alkila prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S ili N, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, ove grupe po izboru su supstituisane pomoću nižeg alkila, OR' ili NR'R" gde su R i R" isti ili različiti i odabrani od vodonika ili nižeg alkila; - n je ceo broj odabran od 0,1, 2, 3 ili 4 ; ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1 ili 2 grupe odabrane od nižeg alkila, halogena, CN, S03H, S02CH3, C(=0)-NH-S02-CH3, CF3. OR<6>, COOR<6>, C(=0)R<6>, NR<6>R<7>, C(=0)NR6R<7>ili S02NR<6>R<7>, gde suR<6>i R<7>isti ili različiti i odabrani od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanim jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>gde R i R<8>predstavljaju vodonik ili niži alkil, i - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02ili N, i koji mogu biti supstituisani sa, - (CH2)n-Q5, gde n predstavlja ceo broj odabran od 0, 1, 2 ili 3, a Q5 predstavlja 4- do 8-ćiani heterociklični prsten koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižiim alkiom po izboru supstituisanim sa OR', NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR' grupom gde su R' i R" isti ili različiti i odabrani su od, - H, ili, - nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri čemu je R vodonik ili niži alkil i R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N ; X, je C-R<1>gde je R<1>odabran od F, Cl, Br, CF3i CH3; ZjeOili N-CN;i A je nesupstituisan cikloheksil li nesupstituisan cikloheptil; ili ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili poiimorfi; gde: niži alkil i niži alkilen označava prav ili razgranat ugljenikov lanac sa 1 do 6 atoma ugljenika; niži alkenil označava ugljovodonične radikale sa pravim ili razgranatim lancem koji imaju 2 do 6 atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu; miži alkinil označava ugljovodonične radikale sa pravim ili razgranatim lancem koji imaju 2 do 6 atoma ugljenika i najmanjenjednu trostruku vezu; cikloalkil označava zasićeni karbociklični prsten koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu; cikloalkenil označava nezasićen, ne-aromatičan karbociklični prsten koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu i najmanje jednu dvostruku vezu; aril označavaaromatični karboxcikl koji sadrži između 6 i 10 atoma ugljenika; heteroaril označava aromatični prsten sa 5 do 10 atoma u prstenu, od kojih 1 do 4 je nezavisno odabrano iz grupe koju čine O, S, i N; heterociklični prsten označava heteroaril kao što je prethodno definisan i cikloalkil ili cikloalkenil koji je prekinut sa 1,2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), SO2, ili N; biciklična grupa oznaava dva prstena, koji su isti ili različiti i koji su odabrani od arila, heterocikličnog prstena, cikloalkila ili cikloalkenila, koji su zajedno kondenzovani i formiraju datu bicikličnu grupu.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što su Xi, X2, i X3 isti ili različiti i predstavljaju C-R<1>, gde je R<1->odabran od - vodonika, halogena, CN, S03H, N02, CF3, OR<2>, SR<2>, COR<2>, COOR<2>, S02CH3, pri čemu je R<2>odabran od vodonika ili niže alkil grupe po izboru supstituisane halogenom, CN, OR<6>, COOR<6>, NR<6>R<7>, S02NR<6>R<7>, ili C(=0)NR<6>R<7>gde su R<6>i R<7>isti ili različiti, i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe, i R<6>i R<7>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten - nižeg alkila, nižeg alkenila ili nižeg alkinila, ove grupe su supstituisane ili nisu supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe odabrane od halogena, CN, S03H, OR<2>, COOR<2>, NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4>ili C(=0)NR<3>R<4>pri čemu suR<2>,R<3>iR<4>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe ; i R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten; - grupe X<5->R<5>gde, - X<5>je odabran od nižeg alkilena ili jednostruke veze, i - R<5>odabran od fenila, piridila ili indolila ove grupe nisu supstituisane, ili su supstituisane sa 1,2 ili 3 grupe odabrane od Q3, heteroaril ili niže alkil grupe po izboru supstituisane sa Q3 pri čemu je Q3 odabrana od: - halogena, CN, S03H, N02, CF3, OR2, OC(=0)R2, C(=0)R2, C(=0)OR<2>, NH-C(=0)R2, NR<3>R<4>, S02NR<3>R<4>, ili C(=0)NR3R<4>, pri čemu suR2, R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od: -vodonika, nižeg alkila, nesupstituisanog ili supstituisanog jednom ili dve grupe odabrane od halogena, OR<6>, COOR<6>ili NR<6>R<7>pri čemu su R<6>i R<7>isti ili različiti, i odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe i, - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu činiti 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani sa - 4- do 8-članim heterocikličnim prstenom koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižim alkilom po izboru supstituisanim OR', NR'R", C(=0)NR'R"ili COOR' grupom gde su R' i R" isti ili različiti i odabrani od - H, ili, - nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri čemu je R vodonik ili niži alkil i R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N. ili njegovi tautomemi oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Xi, X2i X3su isti ili različiti i predstavljaju C-R1, gde je R<1>odabran od: -Q1,ili - nižeg alkila, ili nižeg alkinila, ove grupe su supstituisane ili nisu supstituisane sa 1,2 ili 3 atoma fluora, ili NR<3>R<4>pri čemu su R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila ili R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 6-člani heterociklični prsten koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, ili N; - grupeX<5->R<5>gde X<5>predstavlja jednostruku vezu, a R<5>je odabran od arila, heteroarila, ili biciklične grupe, grupe su supstituisane ili nisu supstituisane sa 1,2 ili 3 grupe odabranih od Q3, pri čemu grupe Q1 i Q3 su iste ili različite i odabrane od - vodonika, halogena, CN, - OR<2>, C(=0)OR<2>, NR<3>R<4>, C(=0)NR3R4, ili S02NR3R<4>, pri čemu su R<2>, R<3>i R<4>isti ili različiti i odabrani su od: - vodonika, - nižeg alkila, Q4-heteroaril grupe gde je Q4 odabran od nižeg alkila prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S, ili N i (CH2)npri čemu je n ceo broj odabran od 0, 1, 2 ili 3 ; ove grupe su supstituisane ili nisu supstituisane sa 1 ili 2 grupe odabrane od nižeg alkila, CN, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, COOR<6>, ili NR<6>R<7>, gde su R<6>i R<7>isti ili različiti i odabrani su od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanim jednom ili dve grupe odabrane od OR, COOR ili NRR<8>gde R i R<8>predstavljaju vodonik ili niži alkil, i - R<6>i R<7>, i / ili, R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 6-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, ili N, i koji mogu biti supstituisani sa, - 6-članim heterocikličnim prstenom, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O ili N i koji može biti supstituisan nižim alkilom, ili, - nižom alkil grupom po izboru supstituisanom sa OR', NR'R", C(=0)NR'R"ili COOR gde R' i R" su isti ili različiti i odabrani od, - H, ili, - nižeg alkila po izboru supstituisanog sa OR ili COOR gde je R vodonik ili niži alkil i, R' i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 6-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, ili N; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Xipredstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od vodonika, halogena OR<2>, COR<2>ili COOR<2>, gde je R<2>odabran od - vodonika, - nižeg alkila, Q4-arila, Q4-heteroarila, Q4-cikloalkila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, ili N, ili Q4-cikloalkenila po izboru prekinutog pomoću C(=0) ili pomoću 1 ili 2 heteroatoma odabrana od O, S, ili N, gde - Q4 je odabran od (CH2)n, nižeg alkila prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S ili N, nižim alkenilom ili nižim alkinilom, - n je ceo broj odabran od 0,1, 2, ili 3 ; ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane nižim alkilom, CN, OR<6>, S03H, C(=0)-NH-S02-CH3, CONR<6>R<7>COOR<6>, COR<6>, ili NR<6>R<7>, gde R<6>i R<7>su iste ili različite i odabrane od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanog sa NH2, COOH ili OH ; R<6>i R<7>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani sa, - (CH2)n-Q5 grupe, gde n predstavlja ceo broj odabran od 0, 1,2 ili 3, a Q5 predstavlja 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižim alkilom po izboru supstituisanim sa OR, NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR' gde su R' I R" isti ili različiti I odabrani su od vodonika ili niže alkil grupe; - nižeg alkila, po izboru supstituisan sa CN, S03H, NR<3>R<4>, ili CONR3R<4>ili gdesuR<3>i R<4>iste ili različite i odabrane od vodonika i nižeg alkila po izboru supstituisanim sa OH, COOH ili NH2; - grupe X<5->R<5>gde X<5>predstavlja nižu alkilen grupu po izboru prekinutu heteroatomom odabranim od O i N, a R<5>je odabran od arila, heteroarila, po izboru prekinutog sa C(=0) ili sa 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, S ili N i cikloalkenil grupe po izboru prekinute sa C(=0) ili sa 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, S ili N, R<3>i R<4>zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 6-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O ili N, i koji može biti supstituisan - (CH2)n-Q5 grupom, gde n predstavlja ceo broj odabran od 0, 1, 2 ili 3, a Q5 predstavlja 4- do 8-člani heterociklični prsten koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižim alkilom po izboru supstituisanim sa OR', NR'R", C(=0)NR'R"ili COOR gde R' I R" su isti ili različiti I odabrani od vodonika ili nižeg alkila; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Xipredstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od vodonika, halogena ili OR2gde je R<2>odabran od - vodonika, - nižeg alkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa CN, C(=0)-NH-S02-CH3, OR<6>, S03H, COOR<6>, ili NR<6>R<7>, - Q4-oksadiazola, Q4-tetrazola, Q4-morfolina, Q4-furana, Q4-izoksazola, gde je Q4 odabran od nižeg alkila po izboru prekinutog jednim heteroatomom odabranim od O, S, ili N, i (CH2)ngde je n je ceo broj odabran od 1 i 2; ove grupe su nesupstituisane ili supstituisane pomoću CH3, OR<6>ili COOR<6>, gdeR<6>iR<7>su iste ili različite i odabrane od vodonika ili nižeg alkila po izboru supstituisanim pomoću NH2, ili COOH; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
6. Jedinjenje prema prema jednom od zahteva 1, 4 i 5, naznačeno time, što X2predstavlja C-R<1>gde R<1>je X<5->R<5>, gde - X<5>predstavlja jednostruku vezu, - R<5>predstavlja fenil ili piridil, - po izboru supstituisanu nižom alkil grupom, - po izboru supstituisanu sa C(=0)NR<3>R<4>gde R<3>i R<4>, zajedno sa azotovim atomom za koji su vezane, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, S(=0), S02ili N, i koji mogu biti supstituisani, - 4- do 8-članim heterocikličnim prstenom koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S, ili N, i koji mogu biti supstituisani nižim alkilom, ili, - nižim alkilom po izboru supstituisanim OR, NR'R", C(=0)NR'R" ili COOR grupom gde R i R" su isti ili različiti i odabrani od, - H, ili, - nižeg alkila po izboru supstituisanog OR ili COOR grupom pri čemu je R vodonik ili niži alkil i R i R" zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, mogu formirati 4- do 8-člani heterociklični prsten, koji može da sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od O, S ili N; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblik ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1, 3, do 6 naznačeno time, što jedna od X-i, X2, i X3, je C-R<1>gde R<1>je vodonik pri čemu su druge iste ili različite i predstavljene su pomoću C-R<1>, gde je R<1>odabran od grupa koje nisu vodonik; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što X3je C-R<1>gde R<1>je vodonik, ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1, 4 do 7, naznačeno time, što X3predstavlja C-R<1>gde je R<1>odabran od: - vodonika ili halogena, ili, - X<5->R<5>gde X<5>je jednostruka veza i R<5>je aril, ili heteroaril, po izboru supstituisan jednom, dve ili tri grupe koje su iste ili različite i odabrane su od halogena, CN, CF3, S02Me, OR<2>, i COOR<2>, gde je R<2>odabran od vodonika ili nižeg alkila; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time, što X3je C-R<1>gde R<1>je odabran od vodonika ili halogena; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 .naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju se čine: 8'-Hlorspiro[cikloheksan-1-4'-(3\ 4'-dihidro) hinazolin] -2<*>(1'H)-on, 8'-metilspiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolinj-2'(1 'H)-on, S'-bromspirofcikloheksan-I^HS'^'-dihidroJhinazolinj^'CI H)-ona, S'-fluorspirotcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidroJhinazolinj^'CI'H^ona, S'^-dihlorspirofcikloheksan-l^'-O'^'-dihidroJhinazolinj^'CI'HJ-on, 8"-Bromspiro[cikloheptan-1-4'-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1,H)-on, 6,,8,-dihlorospiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, S'-hlor-O'-jodspirotcikloheksan-I^HS'.^-dihidro^inazolinj^^l'HJ-on, 8'-hlor-6'-metoksispiro(cikloheksan-1-^-(S'^'-dihidroJhinazolinj^'C 1'H)-on, S'-hlor-O'-fenilspirofcikloheptan-I^HS'^'-dihidroJhinazolinl^'CI'HJ-on, 8'-hlor-6'-fenilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on>8'-hlor-6,-metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-hlor-6'-(3-piridil)spiro[cikioheksan-1-4'-{3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1,H)-on, 8,-hlor-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on, e'^-karboksifeniO-S'-hlorspirofcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidroJ-hinazolinj^'CI'H^on, 6,-(3-karboksifenil)-8'-hlorspiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4,-dihidro}-hinazolin]-2,(1,H)-on, S'-hlor-e'-CIH-indol-SiOspiroIcikloheksan-l-^-CS'^'-dihidroJ-hinazolinj^'CI'Hl-on, 8'-hlor-6'-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4,-(3',4'-dihidro)hinazolinj-2'{1'H)-on, S'-hlor-eHS-dimetilamino-prop-l-iniOspirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJ-hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-(3-metilamino-prop-1-inil)spiro[cikloheksan-1-4,-(3,I4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(4-metil-piperazin^^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(3-N-dimetilam- A'-( Z\ A%-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]-spiro-^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8*-hIor-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil]-spiro-[ciklohe dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[3-(4-metil-piperazin-1-karbonilHenil]spiro-[cikloheksan-1-4,-(3,,4'-dihidro)hinazo!in]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[3-(2-N-dimetilamino-etilkarboksamid)fenil]spiro-[cik!oheksan dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8,-Hlor-2'-cijanoiminospiro[cikloheksan-1-443',4'-dihidro)]hinazolin, 8'-hlor-6'-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-kaoronil)fenil]spiro[-ciklohek^^ -4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloh (S'.^-dihidroJhinazolin^'CI'H^on, 8'-hlor-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etit)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-l-^S'^'-dihidroJhinazolinl^'CI'H^on, 8'-hlor-6'-[4-(4-(2-hidroksi-etoksi)-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-1 -443\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8,-Hlor-5,-metoksispiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on S'.S'-difluorspirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJhinazolinl^^l'HVon, 8,-Hlor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-4,-(3\4,-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on) 8'-Hlor-6'-(mofrolin-4-il)metilspiro[cikloheksan-1-4'-(3\4,-dih S'-Hlor-S'-hidroksispirotcikloheksan-l-^S'^'-dihidro) hinazolin]-2*(1'H)-on, S'-Hlor-S'-hidroksi-e'-jod-spirofcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidro) hinazolin]-2X1'H)-on, 8'-Hlor-6,-jod-5'-metoksi-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1,H)-on, 8'-Hlor-6'-cijano-5'-metoksi-spiro^ 8,-Hlor-5,-[2-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4,-(3,,4'- dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, S'-Hlor-S'-p-dimetilaminoetoksOspiroIcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro) hinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-Hlor-5'-(2-aminoetoksi>spiro[cikioheksan-1-4'-(3\4,-dihidro)hinazolin]-2X1'^ 8'-Hlor-5'-[2-(metilamino)etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2(1 H)-on, 8'-Hlor-5'-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4X3\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hlor-5'-[3-dimetilaminopro 2'(1'H)-onl8'-Hlor-5'-etoksikarbonilmetoksispiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinaz on, 5'-karboksimetoksi-8'-hlor-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on, 5'-karboksipropoksi-8'-hlor-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1,H)-on, S'-hlor-S'^S-sulfopropoksiJ-spirolcikloheksan-l^'^S'^'-dihidroJhinazolinj^'CI'H^on, 8'-Hlor-5'-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8,-Hlor-5X2-hidroksi-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on, S'-Hlor-S'^S-etoksikarbonil-furan^-ilmetoksiVspirotcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, S'-Hlor-S'^S-karboksi-furan^-ilmetoksO-spirotcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-Hlor-5'-cij'anometoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hlor-5'-(1H-tetrazol-5-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8,-Hlor-5X5-hidroksi-[1,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4'-dihidro) hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hlor-64od-5'-[2-dimetilamino-etoksi]spiro[cikioheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2,(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8'-hlor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, ^-(S-karboksifeniO-S'-hlor-S'-metoksispirotcikloheksan-l^'^S'.^-dihidroJhinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-[2-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidrohinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4,-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8*-hlor-644-karoamoil-f^ on, 8'-hlor-6'-[4-((1 -metil-piperidin-4-il)-pjperazin-1 -karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on, 8,-hlor-5'-metoksi-6,-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-Trifluorometilspiro[cikloheksan-1-4,-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-Hior-6,-cijanometilspiro[cik!oheksan-1-4'-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1,H)-on, 8'-Hlor-543-dimetilamino-2-hidroksi-propoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, S'-Hlor-S^S-rnetilamino^-hidroksi-propoksi^spirotcikloheksan-l^'^S',^-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-Hlor-5'-[2-(etoksikaroonilmetil-amino)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidroJhinazolinj^^l'HVon, 8,-Hlor-5'-[2-(karboksimetil-amino)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4,-dihidro)hinazolin]-2'(1<*>H)-on hidrohlorid, 8,-HIor-5'-(2-metansulfonilamino-2-okso-etoksi)-spiro(cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, i 8'-Hlor-542-[(5-metil-izoksazol-3-ilm^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koju čine: S'-bromspirofcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidro^inazolinj^l'HVon, S'.S'-dihlorspiroIcikloheksan-l-^S'^'-dihidroJhinazolinj^^l'H^on, 8'-Bromspiro[cikloheptan-1-4-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, S'-hlor-e'-metoksispirotcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidroJhinazolinj^'CI'HJ-on, S'-hlor-e'-fenilspiroIcikloheksan-l-^S'^'-dihidro^inazolinj^^l'HJ-on, 8'-hlor-6'-(3-piridil)spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4,-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-(4-piridil)spiro[cikloheksan-1-4,-(3,,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 6'-(4-karboksifenil)-8,-hlorspiro[cikloheksan-1-4'-(3',4,-dihidro)-hinazolin]-2,(1,H)-on, e'-CS-karboksifenilJ-S'-hlorspirolcikloheksan-l^'-CS'^'-dihidro^hinazolinj^'CI'HJ-on, 8'-hlor-6'-(1 H-indol-5il)spiro[cikloheksan-1 -^-(S'.MhidroVhinazolinj^'O 'H)-on, 8'-hlor-6'-(2-piridil)spiro[cikloheksan-1-4H3\4,-dihidro)hin 8'-hlor-6X3-dimetilamino-pro 2'(1 'H)-on, 8'-hlor-643-metilamino-prop-1-w 2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-443'.4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(3-N-dimetilamino-propilkamoksamid)fenil]-spiro-[cikloh -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-(2-N-dimetilamino-etilkarooksamid)fenil]-spiro-[cikloheksan-1 -443\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[3-(3-N-dimetilamino-propilkarboksamid)fenil]-spiro-[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor -6'-[3-(4-metil-piperazin-1 -karbonil)-fenil]spiro-[cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-6'-[3-(2-N-dimetiiamino-etilkarboksamid)fenil]spiro-[cikloheksan-1-4,-(3\4'^ dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-644-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[-cikloheksan-1 -4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hior-6'-[4-(4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikb (S'^'-dihidroJhinazolinj^^l'HJ-on, 8'-hlor-644-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro^ cikloheksan-l-^^S'^'-dihidroJhinazolinl^^l'H^on, 8'-hlor-644-(4-(2-hidroksi-etoksi)-etil)-piperazin-1-karbonil)-fenil]spiro[-cikloheksan-1-443',4,-dihidro)hinazolin]-2,(1,H)-on, 8'-Hlor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-443,,4-dihidro)hinazolin]-2(1,H)-on, 8,-Hlor-5'-metilspiro[cikloheksan-1-443^4,-dihidro)hinazolin]-2,(1,H)-on, 8'-Hlor-5'-hidroksispiro[cikloheksan-1-4,-(3\4'-dihidro)hinazo(in]-2X1,H)-on, 8'-Hlor-6'-cijano-5'-metoksi-spiro^^ 8,-Hlor-542-(4-morfolino)etoksi]spiro[cikloheksan-1-4'-(3,,4'- dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 5'-karboksimetoksi-8'-hlor-spiro[cikloheksan-1 -4'-(3,4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 5'-karboksipropoksi-8'-hlor-spiro^^ 8'-hlor-543-sulfopropoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3\4'-dihidro)hinazolin]-2X1'H)-on, 8'-Hlor-542-hidroksi-etoksi)-sp^ 8'-Hlor-5'-(5-etoksikarbonil-furan-2-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, S'-Hlor-S'-CS-kaoroksi-furan-Z-ilmetoksiJ-spirotcikloheksan-l^'^S'^'-dihidro)hinazolin]-2*(1 'H)-on, 8'-Hlor-54;ijanometoksispiro[cikloheksan-1-443^^^ 8'-Hlor-5'-(1 H-tetrazol-5-ilmetoksi)-spiro[cikIoheksan-1 -4,-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-Hlor-5'-(5-hidroksi-[1 ,2,4]oksadiazol-3-ilmetoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro) hinazolin]-2'(1 'H)-on, 644-karboksifenil)-8'-hlor-5'-metoksispiro[cikloheksan^ 2'(1 'H)-on, 6'-(3-karboksifenil)-8'-hlor-5'-metoksispiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hinazolin]-2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-(2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloheksan-1-443 dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, 8'-hlor-644-(piperazin-1-karbom^ 2'(1'H)-on, 8'-hlor-6'-[4-karbamoil-fenil]spiro[cikloheksan-1-443\4'-dihidro)hin 8'-hlor-6'-[4-((1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-karbonil)fenil]spiro[cikloh -4'-(S'.^-dihidrcOhinazolinj^'O 'H)-on, 8'-Hlor-5,-[2-(karboksimetil-amino)-etoksi]-spiro[cikloheksan-1-4,-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on hidrohlorid, 8'-Hlor-5'-(2-methanesulfonilamino-2-okso-etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3',4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on, i, 8'-Hlor-542-[(5-metil-izoksazol-3-ilmetil)-amino]etoksi)-spiro[cikloheksan-1-4'-(3'>4'-dihidro)hinazolin]-2'(1 'H)-on; ili njegovi tautomerni oblici, racemski oblici ili farmaceutski prihvatljive soli, solvat, hidrati ili polimorfi.
13. Jedinjenje prema prema jednom od zahteva 1 do 12 ili njegov tautomerni oblik, racemski oblik ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf, naznačeno time, što je za upotrebu kao lek.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 12 ili njegov tautomerni oblik, racemski oblik ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili polimorf u kombinaciji sa odgovarajućim nosačem.
15. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 12, ili njegovog tautomernog oblika, racemskog oblika ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili polimorfa, za dobijanje leka lek za prevenciju ili lečenje oboljenja za koja je važna terapija PDE7 inhibitorom.
16. Upotreba prema zahtevu 15 , naznačena time, što je navedeno oboljenje odabrano od bolesti vezane za T-ćelije, autoimune bolesti, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, osteoporoze, hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća, astme, raka, sindroma stečene imunodeficijencije, alergije ili inflamatornog oboljenja creva.
17. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što Z je O, i obuhvata reakciju supstituisane uree formule gde su Xi, X2, X3, i X4, kao što je definisano u zahtevu 1, i cikličnog ketona formule gde je A kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu se dobija dato jedinjenje formule (I) i izolovanje datog jedinjenja formule (I).
18. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što Xi, X2, X3, X}, i A, su kao što je definisano u zahtevu 1, a postupak obuhvata,
(1) reakciju jedinjenja (2a) gde su Xi, X2) X3i X4, kao što je definisano u zahtevu 1 sa grupom P-LG gde P predstavlja zaštitnu grupu, a LG predstavlja odlazeću grupu pri čemu se odbijan jedinjenje (2b)
(2) reakciju jedinjenja (2b) i R-Li gde R predstavlja nižu alkil grupu i zatim sa ketonom formule gde je A kao što je definisano u zahtevu 1, pri čemu se dobija jedinjenje (2c)
(3) uklanjanje zaštitne grupe P pod reduktivnim uslovima, kiselim uslovima ili baznim uslovima pri čemu se dobija jedinjenje (2d)
(4) reakciju jedinjenja (2d) i grupe 0=C=N-H a pri čemu se dobija jedinjenje (2e)
(5) reakciju jedinjenja (2e) i kiseline pri čemu se dobija dato jedinjenje formule (1),
(6) izolovanje datog jedinjenja formule (I).
YUP-740/03A 2001-03-21 2002-03-18 Novi spirotriciklični derivati i njihova upotreba kao inhibitora fosfodiesteraze-7 RS50429B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2001/003355 WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2001-03-21 New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU74003A YU74003A (sh) 2006-05-25
RS50429B true RS50429B (sr) 2009-12-31

Family

ID=8164349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-740/03A RS50429B (sr) 2001-03-21 2002-03-18 Novi spirotriciklični derivati i njihova upotreba kao inhibitora fosfodiesteraze-7

Country Status (46)

Country Link
US (3) US20020198198A1 (sr)
EP (2) EP1801106A3 (sr)
JP (1) JP4086663B2 (sr)
KR (1) KR100617435B1 (sr)
CN (1) CN100447136C (sr)
AP (1) AP1699A (sr)
AR (1) AR033617A1 (sr)
AT (1) ATE367381T1 (sr)
AU (1) AU2002304800B2 (sr)
BG (1) BG108181A (sr)
BR (1) BR0208192A (sr)
CA (1) CA2441313C (sr)
CU (1) CU23218A3 (sr)
CY (1) CY1106829T1 (sr)
CZ (1) CZ20032451A3 (sr)
DE (1) DE60221233T2 (sr)
DK (1) DK1373224T3 (sr)
EA (1) EA006815B1 (sr)
EC (1) ECSP034750A (sr)
EE (1) EE200300459A (sr)
ES (1) ES2288552T3 (sr)
GE (1) GEP20053631B (sr)
GT (1) GT200200053A (sr)
HR (1) HRP20030740A2 (sr)
HU (1) HUP0303637A3 (sr)
IL (2) IL157659A0 (sr)
IS (1) IS2529B (sr)
MA (1) MA27001A1 (sr)
MX (1) MXPA03008485A (sr)
MY (1) MY142045A (sr)
NO (1) NO326086B1 (sr)
NZ (1) NZ527847A (sr)
OA (1) OA12454A (sr)
PA (1) PA8541601A1 (sr)
PE (1) PE20021010A1 (sr)
PL (1) PL367058A1 (sr)
PT (1) PT1373224E (sr)
RS (1) RS50429B (sr)
SI (1) SI1373224T1 (sr)
SK (1) SK11562003A3 (sr)
SV (1) SV2003000925A (sr)
TN (1) TNSN03076A1 (sr)
TW (1) TWI267509B (sr)
UA (1) UA74243C2 (sr)
WO (2) WO2002076953A1 (sr)
ZA (1) ZA200306601B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1400244A1 (en) * 2002-09-17 2004-03-24 Warner-Lambert Company LLC New spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
GB0230195D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Biofocus Plc Compound Libraries
EA200701782A3 (ru) 2003-04-24 2008-04-28 Инсайт Корпорейшн Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
JP2007501822A (ja) * 2003-08-12 2007-02-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー コルチコトロピン放出性因子（ｃｒｆ）アンタゴニストとしてのスピロ置換テトラヒドロキナゾリン
EP2433943B1 (en) 2004-07-01 2013-09-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Intermediates for thienopyrazole derivatives having PDE7 inhibitory activity
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
AU2006219643A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of PDE7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
GB0504209D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Pfizer Ltd New use of PDE7 inhibitors
KR100680497B1 (ko) * 2005-07-25 2007-02-08 엘지전자 주식회사 근거리통신 시스템에서 단말기가 액세스 포인트에 접속하는방법
AU2006282896A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20070225217A1 (en) 2005-11-09 2007-09-27 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
WO2007063391A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CN101917992A (zh) 2007-03-27 2010-12-15 奥默罗斯公司 用于治疗运动障碍的pde7抑制剂的用途
US20100216823A1 (en) * 2007-05-24 2010-08-26 Pfizer Inc. Spirocyclic Derivatives
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
EP4275752A3 (en) 2010-11-08 2024-02-21 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
JP7037483B2 (ja) * 2015-12-16 2022-03-16 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド ピリド［１，２－ａ］ピリミドン類似体、それらの結晶形、それらの中間体、及びそれらの製造方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107382976A (zh) * 2017-07-04 2017-11-24 孙秀芹 一种治疗盆腔炎的化合物及制备方法和应用
CA3069432A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Dart Neuroscience, Llc Substituted benzoxazole and benzofuran compounds as pde7 inhibitors
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CN119768172A (zh) 2022-08-18 2025-04-04 米托迪治愈有限责任公司 具有磷酸二酯酶-7抑制活性的治疗剂在治疗和预防与慢性疲劳、衰竭和/或劳累不耐受有关的疾病中的用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5815979A (ja) 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4764512A (en) 1986-08-27 1988-08-16 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GR1000821B (el) * 1988-11-22 1993-01-25 Tanabe Seiyaku Co Μεθοδος παραγωγης παραγωγων κιναζολινονης.
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
HUT72076A (en) 1992-12-11 1996-03-28 Merck & Co Inc Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
US5602143A (en) * 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
BR9610988A (pt) * 1995-10-17 1999-04-06 Astra Pharma Prod Composto uso do mesmo fomulação farmacêutica e processo para produção do composto
CN1205008A (zh) * 1996-08-30 1999-01-13 协和发酵工业株式会社 咪唑并喹唑啉衍生物
CN1179753C (zh) 1999-05-04 2004-12-15 惠氏公司 含有抗孕激素和孕激素的避孕组合物
US6358948B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
AU2274101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303637A3 (en) 2004-07-28
PE20021010A1 (es) 2003-02-01
ECSP034750A (es) 2003-10-28
IS6934A (is) 2003-08-29
US20070049558A1 (en) 2007-03-01
CA2441313A1 (en) 2002-09-26
EP1373224B1 (en) 2007-07-18
MY142045A (en) 2010-08-30
TWI267509B (en) 2006-12-01
DE60221233D1 (de) 2007-08-30
BR0208192A (pt) 2004-03-02
ZA200306601B (en) 2004-08-25
BG108181A (bg) 2004-09-30
KR20030086315A (ko) 2003-11-07
MXPA03008485A (es) 2003-12-08
EP1373224A1 (en) 2004-01-02
NO20034187L (no) 2003-10-15
UA74243C2 (uk) 2005-11-15
HK1061854A1 (zh) 2004-10-08
SK11562003A3 (sk) 2005-01-03
US20040214843A1 (en) 2004-10-28
NO20034187D0 (no) 2003-09-19
IS2529B (is) 2009-07-15
GEP20053631B (en) 2005-10-10
ATE367381T1 (de) 2007-08-15
AU2002304800B2 (en) 2007-08-30
EA200300906A1 (ru) 2004-02-26
US7214676B2 (en) 2007-05-08
JP2004529123A (ja) 2004-09-24
IL157659A0 (en) 2004-03-28
HUP0303637A2 (hu) 2004-03-01
WO2002076953A1 (en) 2002-10-03
CU23218A3 (es) 2007-07-20
NZ527847A (en) 2005-06-24
EP1801106A3 (en) 2007-07-04
DK1373224T3 (da) 2007-10-15
NO326086B1 (no) 2008-09-15
CA2441313C (en) 2009-03-31
EE200300459A (et) 2004-02-16
GT200200053A (es) 2003-02-12
TNSN03076A1 (en) 2005-12-23
JP4086663B2 (ja) 2008-05-14
WO2002074754A1 (en) 2002-09-26
CN100447136C (zh) 2008-12-31
ES2288552T3 (es) 2008-01-16
OA12454A (en) 2004-09-30
MA27001A1 (fr) 2004-12-20
KR100617435B1 (ko) 2006-08-31
EP1801106A2 (en) 2007-06-27
AP2003002857A0 (en) 2003-09-30
EA006815B1 (ru) 2006-04-28
US20020198198A1 (en) 2002-12-26
CY1106829T1 (el) 2012-05-23
IL157659A (en) 2008-08-07
AP1699A (en) 2006-12-26
SV2003000925A (es) 2003-05-20
AR033617A1 (es) 2003-12-26
PL367058A1 (en) 2005-02-21
PT1373224E (pt) 2007-09-25
HRP20030740A2 (en) 2005-06-30
SI1373224T1 (sl) 2007-10-31
DE60221233T2 (de) 2008-04-03
PA8541601A1 (es) 2003-05-14
CN1498212A (zh) 2004-05-19
CZ20032451A3 (cs) 2004-09-15
YU74003A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50429B (sr) Novi spirotriciklični derivati i njihova upotreba kao inhibitora fosfodiesteraze-7
AU2002304800A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US20040106631A1 (en) Spirocondensed quinazolinones and their use as phosphodiesterase inhibitors
KR19990087504A (ko) 피리미도[5,4-d]피리미딘, 이를 함유하는 약제, 이의 용도 및이의 제조방법
DE69824025T2 (de) 6,7-asymmetrisch disubstituierte chinoxalincarbonsäurederivate, additionssalze davon und verfahren zur herstellung von beiden
IE67288B1 (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl) piperazines
EP3640248A1 (en) Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
PL89008B1 (sr)
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
CA2134630A1 (en) 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives
DD286581A5 (de) Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden
Dengiz et al. New synthetic methodology for construction of the 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-1, 3-benzodiazepin-2-one skeleton
AU2007240176A1 (en) New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CN115043841A (zh) 一种作为btk抑制剂杂环类化合物的制备及其应用
Kobyzhcha et al. The synthesis of novel spirocyclic N-aryl-substituted 2-thiopyrimidine-4, 6-diones
CN109694351A (zh) 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HK1061854B (en) Spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
JP3292933B2 (ja) ２−アミノ−３−ニトロピリジン類の製造方法
HU176005B (en) Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones
JP2003252871A (ja) スピロイソキノリン誘導体、その製法およびその合成中間体
JP2000080085A (ja) ６，７−非対称ジ置換キノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
JPS6058975A (ja) 新規キノロン化合物