DD286581A5 - Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung heteraaliphatischer Carbonsaeureamide der Formel * worin die Gruppe ZYX gewaehlt wird aus CCHN, NCHC, CNN und NNC und die anderen Reste die in der Patentbeschreibung angegebene Bedeutung haben, und deren pharmazeutisch vertraegliche Salze. Die nach bekannten Verfahren erfindungsgemaesz hergestellten neuen Verbindungen sind Leucotrienantagonisten und werden beispielsweise zur Behandlung von allergischen oder Entzuendungskrankheiten oder endotoxischen oder traumatischen Schockzustaenden verwendet. Formel (I){Hetera-aliphatische Carbonsaeureamide-Herstellung; Lenco-Arienantagonisten; Allergien; Entzuendungskrankheiten; Schockzustaende traumatisch, endotoxisch}

Description

Hierzu 8 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren ζ Jr Herstellung neuer hetera-aliphatischer Carbonsäuioamidderivate, speziell Urethane und Harnstoffe, die Antagonistwirkung gegenüber einem oder mehreren als Loucotriene bekannten Metaboliten haben (im folgenden als Leucotrien-Antagonistwirkung bezeichnet). Die neuen Derivate sind brauchbar, wo immsr eine solche Antagonistwirkung benötigt wird. So können solche Verbindungen wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten sein, bei denen Leucotriene beteiligt sind, z. D. bei der Behandlung allergischer Störungen wie z. B. Asthma, oder von Entzündungskrankheiten oder endotoxischer oder traumatischer Schockzustände. Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die neue Verbindungen und Zwischen verbindungen enthalten.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr.ö 179619A1, werden N-acylierte Derivate einer Reihe von Indolen, Indazolen und Indolinen mit einer Aminogruppe im Benzenring, die Leucotrienantagonisteigenschaften haben, beschrieben.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von hetera-aliphatischen Carbonsäureamiden, die als Antagonist für ein oder mehrere der als Leucotriene bekannten Arachidonsäuremetabolite wirken, bereitgestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgebe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die Antagonistwirkung gegenüber einem oder mehreren als Leucotriene bekannten Metaboliten aufweisen, und Verfa^">n zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Es wurden jetzt eine Reihe von Indolen und Idazolderivaten entdeckt, die einen heteraaliphatischen Carbonsäureamidsubstituenten am Benzenring tragen und die unerwarteterweise als Antagonist für ein oder mehrere der als Leucotriene bekannten Arachidonsäuremetabolite wirken.

Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel I (Formeln aller mit römischen Zahlen bezeichneten Verbindungen nach den Beispielen) hergestellt, worin

die Gruppe) Z-Y-X {gewählt wird aus

a) >C=CR'-N(

b) >N-CR'=C(

c) )C=N-N(und

d) )N-N=C(;

worin) und (je zwei Einfachbindungen bedeuten; die Reste R* (soweit vorhanden) und R^b zusammen gewählt werden aus einer Gruppe, worin

i) R* (wenn vorhanden) und R^b jeweils Wasserstoff sind, H) R" Chlor und R^b Wasserstoff ist, Hi) R'Brom und R^b Wasserstoff Ist und

iv) R' (wenn vorhanden) und R^b beide Chlor sind; die Reste R¹ und R² gewählt werden aus einer Gruppe, worin i) R¹ und R¹ unabhängig voneinander gewählt werden aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C,-C_e-Alkyl, da» eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, C₃-Ce-Cycloalkyl und Cj-Cj-Cycloalkyl-Ci-C^alkyl, worin der Cycloalkylteil eine Doppelbindung enthalten kann und 1 oder 2 C, -C₃-Alkylgruppen tragen kann,

ii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-oderThiomorpholinoring bilden, welcher Ring 1 bis 3 Methylgruppen tragen kann;

R⁹ gewählt wird aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-Cj-AlkyI, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten

kann, Cj-Ce-Cycloalkyl und Cj-Ce-Cycloalkyl-Ci-C₄-Alkyl, worin der Cycloalkylteil eine Doppelbindung enthalten kann und 1 oder 2 C)-C3-Alkylgruppen tragen kann;

Q Sauerstoff oder eine Iminogruppe der Formel -NR³- ist, worin R³ Wasserstoff oder Methyl ist; M eino C)-C₆-Alkylengruppe ist, worin die Kette, die Q mit dem Benzenring verbindet, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; R¹¹ gewählt wird aus Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy, C₁-C₂-AIlCyI und Hydroxy; R'² gewählt wird aus einer Gruppe, bestehend aus Cg-C₁₂-ArVl, Hetaryl und Cj-C^-Aryl-Cr-C^alkyl, wobei jeweils der

aromatische oder heteroaromatische Teil ein oder zwei Substituenten tragen kann, die gewählt werden aus Halogen, C|-C*-Alkyl.

C₁-C₄-AIkOXy, Trifluormethyl und Amino;

sowie Salze derselben, speziell phai mazeutisch verträgliche Salze.

Es sei darauf hingewiesen, daß einige der Verbindungen der Formel I, die ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom

enthalten, in optisch und racemischen Formen existieren können und als solche isoliert werde', können. Weiterhin sei darauf hingewiesen, daß einige Verbindungen der Formel I, nämlich diejenigen, die eine Doppelbindung enthalten, in getrennten stereoisomeren Formen (E und Z) existieren können und als solche isoliert werden können. Einige Verbindungen können in mehreren tautomeren Formen existieren. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Die vorliegende Erfindung ist so zu verstehen, daß sie alle racemischen, optisch-aktiven, tautomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen oder

Gemische derselben umfaßt, welche Leucotrienantagonisteigenschaften haben wobei Verfahren zur Darstellung optisch aktiver Formen (z.B. durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Darstellung aus optisch aktiven Ausgangsstoffen) und

einzelner (E)- und (Z)-Stereoisomeren (z. B. durch chromatographische Trennung eines Gemisches derselben) und zur

Bestimmung der Leucotrienantagonisteigenschaften nach im folgenden beschriebenen Standardtests bekannt sind.

in der vorliegenden Patentbeschreibung bedeuten R¹, R² usw. allgemeine Roste und haben keine andere Bedeutung. Der allgemeine Begriff C,-C_e-AlkyI umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste, während Hinweis au spezielle Alkylreste,

z. B. Propyl, nur den geradkettigen (,normalen") Rest bedeuten und verzweigte Reste, z. B. Isopropyl, besonders benannt

werden. Ähnliches gilt für andere allgemeine Bezeichnungen, wie z. B. Alkylen, Alkenylen usw. Hetaryl bedeutet ein monocyclisches oder anelliertes bicyclisches Ringsystem aus 5-11 Atomen, die mindestens einen 5- oder 6gliedrigen aromatischen Ring enthalten und aus 1-10 Kohlenstoffatomen und 1-4 Heteroatomen bestehen, welche jeweils unabhängig gewählt werden aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Wenn R¹, R² oder R⁹ C₁-C₆-AlKyI sind, sind spezielle Werte z. B. Methyl, Ethyl, Propvl, Isopropyl, Butyl, 1 -Methyl-propyl, 2-Methyl-

propyl, Pentyl, 1 -Ethyl-propyl, 3-Methyl-butyl, Hexyl, und 4-Methyl-pentyl, und wenn die Alkylgruppe eine Doppel- oder

Dreifachbindung enthält, sind spezielle Werte Allyl, 2-Methyl-prop-2-enyl, 3-Methyl-hut-3-enyl und Prop-2-irv/l. Wenn R¹, R² oder R' Cj-C_e-Cycloalkyl sind, sind spezielle Werte z.B. Cyolopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, und

wenn die Cycloalkylgruppe eine Doppelbindung oder einen Alkylrest enthält, sind spezielle Werte Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Methylcyclobuty'.'

Wenn R¹, R² oder R' Cj-Cj-Cycloalkyl-Ct-C^alkyl sind, sind spezielle Werte z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 1 -Cyclopentyl-ethyl und 2-Cyclopentyl-ethyl, und wenn der Cycloalkylteil eine

uuppelbindung oder einen Alkylsubstituenten enthält, ist ein spezieller Wert Methylcyclopentylethyl.

Wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sirr), einen Ring bilden, sind spezielle Werte z. B. Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino und Morpholine Spezielle Werte für M sind z. B. Methylen, Ethylen, Trimethylen, 2-Methyl-ethylen, 2,2-Dimethyl-ethylen und 3-Methyl-

trimothylen.

Wenn R¹' Ci-C₄-Alkoxy ist, sind spezielle Werte z. B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy, und wenn es C₁-C₂-AIkYl ist, sind spezielle Werte Methyl und Ethyl. Wenn R'² Ce-C^-Aryl ist, sind spezielle Werte z. B. Phenyl und Naphthyl; wenn R'² Hotaryl ist, sind spezielle Werte Thienyl, Furyl

und Pyridyl; und wenn R¹² Cj-Cu-Aryl-Ct-C^alkyl ist, sind spezielle Werte Phenylmethyl, 2-Phenyl-ethyl und 3-Phonylpropyl.

Spezielle Wette für Substituenten am aromatischen oder heteroaromatischen Teil von R¹² sind z. B. Fluor, Chlor. Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Amino. Speziellere Werte* der Reste für eine Verbindung der Formol I werden unabhängig entsprechend den folgenden Angaben

gewählt.

Speziellere Werte und Bereiche für R¹, P^: und R⁹ werden jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C₁-C₄-A^yI, das eine Doppelbindung enthalten kann, C₇-C₆- Cycloalkyl und C₃-C₆-Cycloalkyl-C,-C₂-alkyl. Speziellere Werte für die Gruppe R¹R²N, in der R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, sind Pyrrolidino und Morpholino. Speziellere Werte und ein Bereich für den Wert von M bestehen in einer d-Ca-Alkylengruppe. Speziellere Werte und Bereiche für die Werte von ii¹' umfassen Wasserstoff und C₁-C₂-AIkOXy. Speziellere Werte für R¹² umfassen Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Mothyl, Chlor, Brom, Fluor oder Methoxy), Pyridyl

und Thienyl.

Typische Werte für die Reste und Gruppen für eine Verbindung der Formel I werden unabhängig entsprechend den folgenden Angaben gewählt. Wenn R¹ oder R² C₁-C₄-AIlCyI Ist, Ist ein tvplscher Wert Methyl. Wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

gebunden sind, einen Ring bilden, Ist el η typischer Wert für die Gruppe R¹R²N Morpholino.

Wenn R* C,-C_e-Alkyl ist, ist ein typische; Wert Methyl oder Propyl. Ein typischer Wert für Q ist Imino der Formel -NR³-. Ein typischer Wert für R³ ist Wasserstoff. Ein typischer Wert für M ist Ethylen. Ein typischer Wert sowohl für R" als auch R^b ist Wasserstoff. Ein typischer Wert für R¹¹ ist Methnxy. Ein typischer Wert für R¹² ist 2-Chlor-phenyl oder 2-Methyl-phenyl. Wenn R¹² ein substituiertes Phenyl ist, befindet sich der Substituent vorzugsweise in 2-Stellung. Die obigen Definitionen umfassen eine Anzahl von Untergruppen von Verbindungen, z. B.

a) Indole der Formal la

b) Indole der Formel I b

c) Indazole der Formel Ic

d) Indazole der Formel Id,

worin R", R", R¹, R², R⁹, Q, M, R'¹ und R¹² jeden der oben für eine Verbindung der Formel I definierten Werte annehmen können, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.

Eine bevorzugte Untergruppe ist die Gruppe Ib. Bevorzugte Werte für Reste und Gruppen in den Verbindungen I b sind z.B. die als typische Werte für Verbindungen der Formel! genannten.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1 -propyl-indol-a-ylmethyll-S-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid;4-(5-[2-(3,3-Dimthyl-ur9ido)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylrnethyl)-3-methoxy-N-(2-methylphenyl-sulfonyl)benzamidund4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethylj-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-chlorphenylsulfonyl)benzamid und die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben.

Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Salze sind Salze mit Basen, welche ein physiologisch verträgliches Kation bilden, wie z. B. Alkalimetall-tspeziell Natrium oder Kalium), Erdalkalimetall-(speziell Calcium oder Magnesium), Aluminiumoder Ammoniumsalze sowie Salze mit geeigneten organischen Basen wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin oder Triethanolamin. Für Verbindungen der Formel I, die ausreichend basisch sind, sind Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Salze Säureadditionssalze wio solche mit starken Säuren, z. B. Salzsäure, Schwofelsäure oder Phosphorsäure. Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten chemischen Verfahren zur Herstellung strukturanaloger hetorocyclischer Verbindunger: hergestellt werden. Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition, bei denen die allgemeinen Bezeichnungen der Reste entsprechend obiger Definition festgelegt sind. (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R¹⁰ Carboxy ist (im folgenden Säure der Formel III genannt) mit einem Sulfonamidderivat der Formel R^-SO₂-NH₂ in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Säure der Formel III mit einem Sulfonamid der Formel R"-SCy-NHj oder einem Salz desselben. So kann z. B. eino freie Säure der Formel III mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimld oder 1-(3-Dimethy!amino-propyl)-3-ethyl-carbod(imid, oder mit einem Hydrochlorid oder Hydrobromid desselben, gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base, z.B. 4-Dimethyl-amino-pyridin, und mit einem Sulfonamid der Formel R^l2-SO_r-NH₂ in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z. B. Methylenchlorid, bei beispielsweise 10 bis 50⁰C, jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur oder in deren Nähe, umgesetzt werden. Alternativ kann ein reaktives Derivat einer Säure der Formel III, ζ. B. ein Säurehaiogenid (z. B. Säurechlorid), Säureanhydrid oder gemischtes Anhydrid (z. B. das aus Diphenylcarbamidsäure und der Säure der Formel III durch Umsetzung des Natriumsalzös der letzteren mit Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid erhaltene) mit einem Alkalimetallsalz (z.B. dem Lithium-, Natrium- ode.· Kaliumsalz) des entsprochenden Sulfonamids der Formel R^-SO₂-NH₂, zweckmäßig bei Raumtemperatur oder in deren Nähe und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, umgesetzt werden.

Eine Säure der Formel III, worin R'° eine Carboxygruppe ist, kann erhalten werden durch Zersetzung eines geeigneten Esters der Formel III, worin R'°COOR^h ist, worin R^heine in herkömmlicher Weise zu entfernende Säureschutzgruppe ist (welche Verbindung im folgenden als Ester der Formel III bezeichnet wird), z.B. Phenyl, Benzyl oder C,-C_e-Alkyl, welches einen Acetoxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder CHVAlkylthio-Substituenten tragen kann. Spezielle Werte für R^h sind z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, tert-Butyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxy-ethyl, Methylthiomethyl, Phenyl oder Benzyl.

Die Ausgangssäuren der Formel III, worin R¹⁰ Carboxy ist, wirken als Leucotrienantagonisten und sind Bestandteil der Erfindung. Außerdem sind einige der entsprechenden Ester der Formel III, worin R¹⁰ COOR" ist, ihrerseits als Leucotrienantagonisten wirksam (z. R. durch die Umwandlung in die entsprechende Carbonsäure in vivo), z. B. diejenigen, worin R^h C,-C_e-Alkyl ist, und diese sind ei/onfalls Bestandteil der Erfindung.

Der Zersetzung eines Esters der Formel III kann nach einem der vielen bekannten Verfahren der organischen Chemie erfolgen. So kann sie z. B. durch herkömmliche Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen erfolgen, die gegebenenfalls so durchgeführt wird, daß die hydrolytische Abspaltung anderer funktioneller Gruppen im Molekül auf ein Minimum reduziert wird. Wenn R^h Methyl ist, kann der Ester auch durch nucleophile Demethylierung z. B. mit Lithium-ethanthiolat in einem Lösungsmittel wie N.N'-Dimethylpropylenharnstoff zersetzt werden. Alternativ kann es in gewissen Fällen, z. B. wenn R^h tert-Buty! ist, möglich sein, die Zersetzung auf thermischem Wege durchzuführen, z.B. durch Erhitzen des Esters der Formel III auf beispielsweise 100-15O⁰C, allein oder in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Diphenylether. Wenn R^h tert-Butyl ist, kann außerdem die Zersetzung z. B. mit Trimethylsilyltriflat und anschließend Wasser in herkömmlicher Weise erfolgen. In gewissen Fällen, z. B. wenn R^h Benzyl ist, kann es außerdem möglich sein, die Zersetzung auf reduktivem Wege zu vollführen, z. B. durch Verwendung von Wasserstoff etwa bei Atmosphärendruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium oder Platin, üblicherweise auf Aktivkohle als Träger.

Eine bevorzugte Methode zur Zersetzung eines Esters der Formel III besteht in der Umsetzung des Esters mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid ode: -carbonat (wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid,

Natriumhydroxid, Calciumhydroxid odu Kal^:umcarbonat) in oinem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einem mit Wasser mischbaren Alkane! Glycol, Keton oder Ether (wie Methanol, Ethanol, Ethylenglycol, 2-Methoxy-tthanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dlmethoxy-ethan) bei einer Temperatur von beispielsweise 15-100°C, zweckmäßig bei Raumtemperatur oder in deren Nähe. Bei Anwendung dieser Methode wird die entstehende Carbonsäure der Formel III, worin R¹⁰ eine Carboxygruppe ist, zunächst als das entsprechende Salz der zur Hydrolyse verwendeten Base erhalten und kann als solches isoliert werden oder durch übliches Ansäuern, z. B. mit einer geeigneten starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in die freie Säureform umgewandelt werden.

(B) Acylierung eines Alkohols oder Amins der Formel IV, worin A den Wert -QH hat, mit einem Säurehalogenid der Formel R¹R¹NCOCI oder (wenn R² Wasserstoff ist) mit einem Isocyanat der Formel R¹NCO.

Wenn'ein Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird zweckmäßig gleichzeitig eine geeignaie Base wie Triethylamin, 4-Methyl-morpholin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder 4-Dimethylamino-pyridin sowie ein geeignetes inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittal, z.B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimuthoxy-ethan, eingesetzt. Im allgemeinen werden die Acylierungen bei einet Temperatur im Bereich von beispielsweise -2O⁰C bis 60°C durchgeführt, zweckmäßig bei Raumtemperatur oder in deren Nähe.

(C) Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R² oder R⁹ eine Doppelbindung enthält, wobr die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R¹, R² oder R⁹ keine Doppelbindung enthält, oder Reduktion einer Doppelbindung einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin j'.doch die Gruppe M eine Doppelbindung onthält, zu der entsprechenden Verbindung der Formel I.

Bevorzugte Rec jktionsbedingungen sind z. B. katalytische Hydrierung über Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigester oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und gegebenenfalls Zusatz eines Äquivalents einer Base, wie z. B. Kaliumhydroxid oder Triethylamin.

(D) Für eine Verbindung der Formel I, worin )Z-Y-X( den Wert b) oder c) hat und R⁹ nicht Wasserstoff ist, Umsetzung des entsprechenden Imins der Formel I, worin )Z-Y-X( den Wert b) oder d) hat und R⁹ Wasserstoff ist, mit einem Reagens der Formel R⁹-U, worin U eine geeignete Ausuittsgruppe ist, z.B. Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Tosyloxy.

Die Roaktion wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalimetallhydrid wie Natriumoder Kaliumhydrid in einem geeigneten inerten Lösur ^;ttel oder Verdünnungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N-Methyl-pyrrolidon oder Dimethy nid. Alternativ kann die Verbindung der Formel I in Form ihres

vorgebildeten wasserfreien Dialkalimetallsalzeseingt awerden.z.B.dur"; vorherige Reaktion mit einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliummethylat, -tert-butylat oder -hydrid oder Butyllithium, in welchem Falle eine größere Auswahl von herkömmlichen Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln für die Reaktion mit dem Alkylierungsmiitel zur Verfügung steht. In jedem Falle wird die Alkylierung grundsätzlich in einem Temperaturbereich von beispielsweise -10⁰C bis 4O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder in deren Nähe durchgeführt.

(E) Für eine Verbindung der Formel I, worin Q den Wert -NR³- hat und R³ Wasserstoff ist. Umsetzung eines Amins der Formel R¹R²NH mit einem entsprechenden Isocyanat der Formel IV, worin A den Wert -NCO hat.

Die Rea'rtion kann erfolgen durch in-situ-Bildung des Isocyanate der Formel IV, worin A den Wert -NCO hat, aus einer entsprechenden Säure der Formel IV, worin A den Wert -COOH hat, nach einer ähnlichen Methode wie in Beispiel 2, Teil a, für die Darstellung einer Verbindung der Forme! Ill beschrieben.

Es kann erwünscht sein, gegebenenfalls während aller oder einem Teil der oben beschriebenen Verfahren (A) bis (E) eine Schubgruppe zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll. Pharmazeutisch verträgliche Salze können nach Standardverfahren erhalten werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch verträgliches Kation liefert, oder durch Umsetzung einer genügend basischen Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch verträgliches Anion liefert. Sofern sie nicht kommerziell erhältlich sind, können die benötigten Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren nach Verfahren hergestellt werden, die gewählt werden aus Standardmothoden der Heterocyclenchemie, Methoden, die der Synthese bekannter strukturverwandter Verbindungen analog sind, und Methoden, die den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind.

Im allgemeinen kann die Darstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV mit einem geeigneten Heterocyclus beginnen, der einen einfachen Substituenten an der Bindestelle der Gruppe R¹R²N-CO-Q-M - trägt, z. B. 5-Cyan-indol. Durch Einführung der benötigten Substituenten bei X und Z am heterocyclischen Ring und anschließenden Aufbau der an den Benzenring gebundenen Seitenkette in M-Stellung und Einführung von Substituenten bei R' und R^b, sofern R' oder R^b nicht Wasserstoff sind, können die gewünschten Ausgangsverbindungen erhalten werden. Selbstverständlich kann die Reihenfolge der Schritte für die Einführung der verschiedenen Gruppen bei R', R^b, X und Z in den heterocyclischen Ring und der Aufbau der Seitenkette R¹R²N-CO-M-Je nach Zweckmäßigkeit, vorhandenen Schutzgruppen und reaktiven Gruppen usw. variiert werden. Die Einführung jeder Gruppe wird daher separat beschrieben.

Wege für die Einführung von Substituenten an den Stellen V und Z des heterocyclischen Rings (worin R', soweit vorhanden, und R^b jeweils Wasserst 'f sind) werden in Sterna la-iu illustriert. In diesen Schemata kann R^c die Gruppe R¹R²N-CO-Q-M- oder vorzugsweise ein Zwischenprodukt ode iinen Voι läufer dieser Gruppe bedeuten, wie z. B. Cyan, Formyl oder Methoxycarbonyl, wie im folgenden beschrieben, U kann eine Austrittsgruppe, speziell Brom, bedeuten, und V kann eine Halogengruppe bedeuten. Zwischenprodukte, die Indole sind, können nach in Schema la beschriebenen Reaktionsfolgen dargestellt werden. So kann ein Indol der Formel 20 zu einem 3-Formyl-indol der Formel 21 formyliert werden, welches weiter durch Alkylierung mit einer substituierten Benzylverbindung der Formel 23 in ein benzyliertos Derivat der Formel 22 umgewandelt worden kann. Durch weiteren Aufbau der 3-Formyl-Gruppe zu einer Gruppe der Formel R⁹ nach herkömmlichen Verfahren kann eine Verbindung der Formel 22 in eine entsprechende Verbindung oer Formel Va umgewandelt werden. Alternativ kann ein Indol der Formel 20 z. B. mit Hilfe von Silbercarbonat in 3-Stellung alkyliert werden, wobei ein genügend reaktives Alkylierungsmittel der Formel R⁹-V verwendet wird, speziell worin V Brom oder Chlor ist, und ein !ndol der Formel 25 gebildet wird. Ein Indcl der Formel 25 kann mit einer Verbindung der Formel 23 zu einem Zwischenprodukt der Formel Va alkyliert werden.

Zwischenprodukte, die Indole der Formel Vb sind, können nach einer in Schema I b wiedergegebenen Reaktionsfolge dargestellt werden. So kann ein Indol der Formel 26 z. B. mit Hilfe von Silbercarbonat mit einer Verbindung der Formel 23 zu einem Indol der

Formal 27 alkyliert werden. Durch Einführung der Gruppe R⁹ nach einem herkömmlichen Verfahren, z. B. analog Verfahren (D), kann ein Indol der Formel 27 in ein entsprechendes Indol der Formel Vb umgewandelt werden.

Zwischenprodukte, die Indazole sind, können nach einer in Schema Ic dargelegten Reaktionsfolge dargestellt werden. So kann ein Indazol der Formel 29 zu einem Indazol der Formel 30 halogeniert werden, speziell einem solchen, worin V Chlor oder Brom ist. Das Indazol der Formel 30, zweckmäßig als Natriumsalz, kann mit einem Alkylierungsmittel der Formel 23 zu einem Indazol der Formel 31 umgesetzt werden. Um ein Indazol der Formel Vc zu erhalten, worin R⁹ Wasserstoff ist, kann die Gruppe V des Indazols der Formel 31 reduktiv entfernt werden. Um andere Gruppen R⁹ einzuführen, kann das Indazol der Formel 31 in 3-Stollung nach diner durch ein Übergangsmetall katalysierten Kreuzkupplungsreaktion substituiert werden, worauf nach herkömmlichen Verfahren der Aufbau der gewünschten Gruppe R⁹ erfolgen kann.

Zwischenprodukte, die Indazole dar Formel Vd sind, können nach einer in Schema Id dargelegten Reaktionsfolge dargestellt werde'n. So kann ein Indazol der Formel 33 zu einem Indazol der Formel 34 halogeniert werden, speziell einem solchen, worin V Brom ist. Das Indazol der Formel 34, zweckmäßig als Natriumsalz, kann mit einem Reagens der Formel U-R⁹ alkyliert werden, wobei das entsprechende Indazol der Formel 35 gebildet wird. Mit Hilfe einer Kreuzkupplungsreaktion mit einem Übergangsmetallkatalysator wie z. B. Dichlcro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]=palladium(il) und einer Verbindung der Formel 23, worin U z. B. Brom ist, kann ein Indazol der Formel 34 in ein Indazol der Formel Vd umgewandelt werden. Ein Zwischenprodukt der Formel V, worin R^a, sofern vorhanden, und R^b jeweils Wasserstoff sind (d.h. ein ausgewähltes Zwischenprodukt der Formel Va, Vb, Vc oder Vd) kann nach einem herkömmlichen Verfahren in ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel III oder der Formel IV umgewandelt werden, wie z.B. im folgenden und in den Beispielen beschrieben. Eine Verbindung der Formel V, worin R^c Cyan ist, kann zu einer entsprechenden Verbindung der Formel V, worin R^c Formyl ist, reduziert worden, z. B. nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil b beschrieben, um als allgemeines Zwischenprodukt zur Einführung der Seitenkette R¹ R²N-CO-Q-M- zu dienen. Beispiele von Wegen zu entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R¹⁰ COOR^h ist, sind in Schema Il angegeben. Zwischenprodukte der Formel III, worin R* (soweit vorhanden) und R^b Wasserstoff sind und R¹⁰COOR*¹ ist, können zweckmäßig in die entsprechenden Zwischenprodukte der Formel III umgewandelt werden, worin ACOOR^h ist, R* Chlor ist und R" Wasserstoff ist oder worin R¹ Brom und R^b Wasserstoff ist oder worin R* (soweit vorhanden) und R^D beide Chlor sind. So kann ein Ester der Formel III, worin R'⁰ COOR^h ist und worin H¹ vorhanden ist und R' und R^b jeweils Wasserstoff sind, mit einem molaren Äquivalent von N-Chlor-succinimid oder N-Brom-Succinimid in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, z. B. ähnlich wie für Beispiel 10, Teil a beschrieben, wobei der entsprechende Ester der Formel III gebildet wird, worin R¹⁰COOR¹" ist und R¹ Chlor und R^b Wasserstoffist oder worin R* Brom und R" Wasserstoff ist. Ähnlich kann ein Ester der Forme} III, worin >Z-Y-X< )N-CR'=C( ist und R¹⁰ COOR^h ist und v/orin R¹ und R^b jeweils Wasserstoff sind, mit mindestens 2 molaren Äquivalenten N-Chlor-succinimid in einem inerten Lösungsmittal behandelt werden, z. B. ähnlich wie in Beispiel 12, Teil a beschrieben, wobei der entsprechende Ester der Formel III gebildet wird, worin R¹⁰ COOR" ist und worin R* und R^b beide Chlor sind.

Wenn ein Zwischenprodukt der Formel IV gewünscht wird, worin A QH ist, so kann dieses aus der entsprechenden Verbindung der Formel V erhalten werden, worin R^c dsn We>t HQ-M- hat, indem (i) die HQ-Gruppe mit einer herkömmlichen Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe geschützt wird, (ii) der Ester der Formel -COOR" zu der entsprechenden Säure zersetzt wird, (iii) die Säure mit einem Sulfonamid der Formel R^-SO₁-NH nach einem Verfahren ähnlich Methode (A) gekuppelt wird und (iv) die HQ-Gruppe unter Bildung einer Verbindung dt r Formel IV entschützt wird.

Wie bereits oben festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel I Leucotrienantagonisteigenschaften. So wirken sie als Antagonist mindestens einer der Wirkungen einer oder mehrerer der Arachidonsäuremetabolite, die als Leucotriene bekannt sind, z. B. C4, D4 und/oder E4, die als starke Krampfauslöser (speziell in dor Lunge) bekannt sind, die die Gefäßdurchlässigkeit erhöhen und die an der Pathogenese von Asthms und Entzündungen beteiligt sind (siehe J. L. Marx, Science 215 [1982), 1380-1383) sowie am endotoxischen Schock (siehe J. A. Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235 [1985), 470) und traumatischen Schock (siehe C. Denzlinger et al., Science 230 [1985], 330). So können die Verbindungen der Formel I brauchbar zur Behandlung von Krankheiten sein, bei denen Leucotriene beteiligt sind und bei denen ein Antagonismus ihrer Wirkung gewünscht wird. Solche Krankheiten sind z. B. allergische Lungenstörungen wie Asthma, Heuschnupfen und allergische Rhinitis sowie gewisse Entzündungskrankheiten wie Bronchitis, ektopisches und atopisches Ekzem, Psoriasis sowie vasospastische kardiovaskuläre Krankheit und endotoxischo und traumatische Schockzustände.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksame Leucotrienantagonisten und sind überall brauchbar, wo eine solche Wirkung gewünscht wird. Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel I wertvoll als pharmakologische Standards zur Entwicklung und Standardisierung neuer Krankheitsmodelle und Probeverfahren zur Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung der Krankheiten, an denen die Leucotriene beteiligt sind.

Zur Verwendung bei einer odor mehreren der obengenannten Krankheiten wird eine Verbindung der Formel I allgemein als geeignete pharmazeutische Zubereitung verabreicht, die eine Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch vorträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält, wobei die Zubereitung der gewählten speziellen Verabreichungsweise angepaßt ist. Solche Zubereitungen sind ein weiterer Bestandteil der Erfindung. Sie können nach herkömmlichen Verfahren und mit herkömmlichen Trägern und Bindemitteln erhalten werden und in einer Vielzahl von Dosierformen vorliegen.

Sie können z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zum oralen Gebrauch; in Form von Suppositorion zum rektalen Gebrauch; in Form steriler Lösungen oder Suspensionen zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion; in Form von Aerosolen oder Zerstäuherlösungen oder -suspensionen zur Inhalation; und in Form von Pudern zusammen mit pharmazeutisch verträglichen inerten festen Verdünnungsmitteln wie Lactose rum Einblasen vorliege,·; Zur oralen Verabreichung kann eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250mg (typisch mit 5 bis 100mg) einer Verbindung der Formel I zweckmäßig benutzt werder. Ähnlich kann zweckmäßig für intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion e^!ne sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10Gew.-% (typisch mit 0,05 bis 5Gew.-%) einer Verbindung der Formel I verwendet werden.

Die zu verabreichende Dosis der Verbindung der Formel I variiert notwendigerweise nach bekannten Prinzipien je nach der Verabreichungsweise, der Schwere der Erkrankung und Größe und Alter des zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen wird jedoch eine Verbindung der Formel I an warmblütige Tiere (z. B. Menschen) in einer Dosis im Bereich von etwa 0,05 bis 25 mg/kg (üblicherweise 0,5 bis 10mg/kg) verabreicht.

Die Leucotrienantagonisteneigenschaftan einer Verbindung der Formel I können mit Standardtests bestimmt werden. So

können siez. B. in vitro mit dem Standard-Meerschweinchen-Luftröhrenstfeifenpräparat nach Krall (J. Pharmacol. Exp. Ther., 211 (1979), 436), ebenfalls beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr.0179619A1, bestimmt werden.

Die Selektivität der Wirkung dieser Verbindungen als Leucotrienantagonisten gegenüber nichtspezifischen Depressantien der

glatten Muskulatur kann nach dem obengenannten in-Vitro-Test bewiesen werden, indem das nichtspezifische Spasmogen

Bariumchlorid in einer Konzentration von 1,5Mx 10"³M angewendet wird, sodann in Gegenwart von Indomethacin bei Alternativ können die. '.ntagonisteigenschaften eine^r Verbindung der Formel I in vitro nach einem Rezeptor-Ligand-Bindungstest

nach Aharony (Fed. Proc. 46 i1987), 691) bestimmt werden. Nach diesem Verfahren werden Membranabschnitte, die die LTD₄/E₄-

Rezeptoren enthalten, aus Meerschweinchenlungenparenchym präpariert und 30 min bei 22⁰C mit 1 nM ³H-LTD₄ in Abwesenheit

oder in Gegenwart des getesteten Antagonisten inkubiert. Die spezifische Bindung, bestimmt unter Bedingungen, die den enzymatischen Metabolismus von ⁹H-LTD₄ ausschließen, ist das Nettoergebnis der gesamten ³H-LTD₄-Bindung minus der nichtspezifischen Bindung, die in Gegenwart von 1-2000fachen Überschuß von unmarkierten LTD₄ bestimmt wird. Jede Probe wird doppelt durchgeführt, und die Ergebnisse (Ki-Werte) sind im allgemeinen ein Mittelwert mehrerer solcher

Einzelbestimmungen. Die prozentuale Inhibierung eines getesteten Antagonisten relativ zu Kontrollbindungen (Vehikel allein), wird ausgedrückt als Quotient von log [Antagonist] Konzentration in Mol und der halben .'.itiximalen Inhibierung (IC«), bestimmt durch

computerisierte nichtlineare Analyse der kleinsten Quadrate. Die Bindungskonstante (Ki) wird dann aus dar ICs₀ nach der

Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet:

1 + jy

Kd

worin [L] die ³H-LTD₄-Konzentration und Kd die Affinitätskonstante von LTD₄ gegenüber diesem Rezeptor ist, bestimmt für jede Charge separat. (Biochem. Pharmacol. 22 [1973], 3090-3108).

Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I, die getestet wurden, statistisch bedeutsame Wirkung als LTC₄-, LTD₄- und/oder LTE₄-Antagonisten bei einem der obigen Tests bei einer Konzentration von etwa 10'⁷M oder weniger. Beispielsweise wurde nach dem oben beschriebenen Test für die Verbindung von Beispiel 4 oin Ki-Wert von 1O^-9M bestimmt. Die Aktivität als Leucotrienantagoni.st kann auch in vivo an Labortieren gezeigt werden, z.B. bei einem Routine-Meerschweinchen-Aerosoltest, bei dem die Mee·" .weinchen r.it der Testverbindung vorbehandelt werden (allgemein zwischen 15min und 1 h) und dann ein Aerosol-neu von Leucotrien LTD₄ (beginnend mit 2ml einer ΒΟμς/ΓηΙ-ίοβυης) ausgeübt wird und die Wirkung der Testverbindung auf die Durschnittszeit der durch Loucotrien initiierten Veränderung im Atemmuster (wie Dyspnoe-Anfcll) im Vergleich mit unbehandolten Kontrollmeerschweinchen aufgezeichnet wird. Im allgemeinen bewirken die getesteten Verbindungen eine deutliche Erhöhung der Zeit des Einsetzens der Leucotrieninitiierten Atemvoränderung nach oraler, intravenöser oder Inhalationsverabreichung bei einer Dosis von etwa 100mg/kg oder weniger, ohne daß Anzeichen unerwünschter Nebenwirkungen bei einem Vielfachen der minimalen wirksamen Dosis auftreten.

Ausführungsbeispiele Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele illustriert, bei denen, wenn nicht anders angegeben

i) Temperaturen in ⁰C angegeben sind und die Reaktionen bei Raumtemperaturen durchgeführt worden, d. h. bei einer

Temperatur zwischen 18 und 25⁰C;

ii) das Verdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer unter vermindertem DrucMbei 600-4000 Pa; 4,5-30 mm Hg) bei a\- 'Ji Badtemperatur von bis zu 6O⁰C durchgeführt wird;

;i) Flash-Chromatographie an Merck Kieselgel (Art 9385) und oäulenchromatographie an Merck Kieselgel 60 (Art 7734) (geliefert von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland) durchgeführt wird; Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Analtech 0,25mm Kieselgel GHLF-Platten (Art 2 - "Ί), erhältlich von Analtech, Newark, Df JSA, durchgeführt wird; iv) im allgemeinen der Verlauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt wird und Reaktionszeiten nur zur Illustration gegeben sind;

v) die Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (d) Zersetzung bezeichnet; die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen der wie beschrieben dargestellten Materialien; Polymorphismus kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen

Schmelzpunkten bei einigen Darstellungsmethoden führen;

vi) Alle Endpunkte sind gemäß TLC verhältnismäßig rein u.i-j liefern befriedigende NMR-Spektren und Mikroanalysenwerte; vii) die Ausbeuten nur zur Illustration angegeben sind;

viii) wenn angegeben, die NMR-Daten in δ-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen angegeben sind, angegeben in parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, bestimmt bei 80MHz, 250MHz, 300MHz oder 400MHz mit CDCI), DMSOd₈ oder CD₃OD als Lösungsmittel; für die Signalform werden herkömmliche Abkürzungen benutz!,

z. B. s Single«, d Dublett, m Multiplen, br breit usw.; außerdem bezeichnet Ar eine aromatische Gruppe oder ein aromatisches Signal;

ix) verminderte Drücke als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben sind; andere Drücke sind als Überdruck in bar angegeben;

x) die chemischen Symbole ihre übliche Bedeutung haben; außerdem werden folgende Abkürzungen verwendet: Vol. Volumen,

Gew. Gewicht. F. Schmelzpunkt, I Liter, ml Milliliter, g Gramm, mg Milligramm, min Minute, h Stunde; und

xi) Die Mengenverhältnisse der Lösungsmittel in Vol/Vol. angegeben sind.

Beispiel 1

4-[5-(2-nimethylc«rbamoyloxy-ethyl)-1-propyHndol-3-vlmfthylI-3methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamld a)4-(5-Cyan-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Ein Gemisch vcn 10g 5-Cyan-indol und 40,66g frisch bereitetem Silbercarbonat auf Diatomeenerde in 100ml Toluen wird unter einer Stickstoff atmosphäre unter Rühren 18h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, 22,7g 4-Brommethy!-3-methoxy-benzoesäuremethylester zugesetzt und weitere 4h gerührt. Danach werden 200ml Essigtster zugesetzt, das Gemisch über Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen mit Essigester gewaschen und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene dunkle Öl wird durch Flash-Chromatographie mit Hexan: Methylene*.lorid: Essigester 45:45:10 als Elutionsmittel gereinigt, wobei ein weißor Schaum erhalten wird, der aus Toluen umkristallisiert wird und 11,8g (53%) 4-(5-Cyan-indol-3-ylmeth/l)-3-methoxy-benzoesäuremethylester als weiße Kristalle liefert; F. 148-194⁰C; NMR (250MHz, DMSO-d_e; Teilergebnis):

3.83 (S.-3H, OCH₃), 3.91 (s, 3 H, OCH₃), 4,08 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 8,00 (s, 1 H, H⁴-lndol), 11,49 (br s, 1 H, H'-Indol). u)4-(5-Formyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Eine Losung von 24,8g Natriumhypophosphit-monohydrat in 40ml Wasser wird zu einer Lösung von 11,33g 4-(5-Cyan-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester in 40ml Essigsäure und 80ml Pyridin zugegeben. Dann werden etwa 2,5g Raney-Nickel als wäßrige Aufschlämmung zugegeben und die Mischung 3 h auf 50-55⁰C erhitzt (Vorsicht: Wasserstoffentwicklungl). Zu der abgekühlten Lösung werden 200ml Essigester zugegeben, das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen mit Essigester gewaschen, die vereinigten Filtrate mit 1M Salzsäure gewaschen (4x200, bis das wäßrige Waschwasser sauer war), mit Wasser (2x100ml) und Salzwasser gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und liefert ein Öl, das durch Flash-Chromatographie, eluiert mit Hoxan:Methylenchlorid:Essigester 3:6:1, gereinigt wird, wobei ein Schaum erhalten wird, der aus einem Gemisch von Essigester und Hexan umkrif tallisiert wird, wobei 9,85g (86%) 4-(5-Formyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester als weiße Kristalle erhalten werden; F. 117-120°C; NMR (250 MHz, DMSOd₁₁; Teilergebnis): 3,83 (s, 3 H, OCH₃); 3,94 (s, 3 H, OCH₃), 4,12 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 8,10 (s, 1H, H⁴-lndol), 9,94 (s, 1 H, CHO), 11,45 (br, s, 1H, H'-Indol). c)4-(5-Formyl-1-propyl-indol-3-ylme*hyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2,96g einer 60 Gew.-%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zu 100 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und im Eisbad gekühlt und eine Lösung von 20g 4-(5-Formyl-indo!-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester in 75ml DMF langsam zugegeben. Nach 1 h werden 9,13g 1-Brom-propan langsam zugegeben. Nach 2h wird das Gemisch vorsichtig mit 100ml 2M Salzsäure angesäuert, zweimal mit Essigester extrahiert und der Extrakt mit 1M Salzsäure. Wasser und Salzwasser gewaschen. Die mit MgSO₄ getrocknete Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst und über eine Kieselgelpackung filtriert. Das Filirat wird eingedampft und das Produkt aus Ether umkristailisiert, wobei 19,2g (85%) 4-(5-Formyl-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzosäuremethylester als weiße Nadeln erhalten werden; F.98-99°C; NMR (250MHz, DMSO-d«; Teilergebnis): 0,82 (t, 3H, CH₃), 1,75 (m, 2H, CH₂), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,1 (m, 4H, ArCH₂Ar' und NCH₂), 9,95 (s, 1H, CHO). d)4-l5-(2-Methoxy-vinyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester Eine Lösung von 0,92g Kalium-tert-butylat in 10ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Suspension von 2,8g (Methoxymethyütriphenylphosphoniumchlorid in 30ml THF im Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 15 min wird tropfenweise eine Lösung von 2,0g 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester in 20ml THFzugegeben. Nach 30min wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit 1M Salzsäure angesäuert. Dann wird das Gemisch zweimal mit Essigester extrahisrt und der Extrakt η ι. /Vasser und Salzwasser gewaschen, danach mit MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, durch Zugabe von Ether ausgofällt und der isolierte Niederschlag durch Flash-Chromatographie gereinigt (eluiert mit Hexan: Essigester 85:15), wobei 1,2g (56%) 4-|5(2-Methoxyvinyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester als Öl erhatten werden; NMR (300MHz, DMS0-d_e; Teilergebnis): 0,80 (t, 3H, CH₃), 1,70 (m, 2H, CH₂), 3,60 und 3,70 (2 x s, 3H, OCH₃, (E]- und [ZI-Isomer), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,9C (s,

3 H, OCH₃), 4,03 (m,4H, NCH_:.. ArCH₂Ar¹)

e)4-[5-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester 0,55g p-Toluensulfonsäure-hydrat werden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Lösung von 4-[5-(2-MethoxyvinyD-1 -propyl-indol-3-ylmethyl]-3-motho.xy-benzoesäuremethylester in 5ml Methanol: Methylenchlorid 1:1 zugegeben. Nach

4 h wird das Gemisch bei Raumtemperatur eingedampft und das Produkt durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittol Hexan: Essigester4:1 !,wobei 0,19g (88%) 4-|5-(2,2-Dimethoxyethyl-1-propyl-indol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoesäuremethylester als Öl erhalten werden; NMR (300MHz, DMSO-d_e; Teilergebnis): 0,81 (t, 3H, CH₃), 1,71 (m, 2H, CH₂),

2.84 (m, 2H, CH₂), 3,20 (s, 6H, 2 χ OCH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,02 (m, 4H, NCH₂, ArCH₂Ar'), 4,50 (t, 1H, CH). f)4-(5-Formylmethyl-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester Eine Lösung von 0,46g 4-|5-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-1-propyl-indo!-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester in 7ml THF und 3,6ml 1M Salzsäure werden unter einer Stickstoffatmosphäre 11 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt zweimal mit Wasser und mit Salzwasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und ein dunkles Öl erhalten, das in der nächsten Stufe uhne weitere Reinigung eingesetzt wird.

g)4-[5-(Hydroxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethy!ester 0,027g Natriumtotrahydroborat werden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Lösung von 0,54g 4-(5-Formylmethyl-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylestor zugegeben. Nach 30 min wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, zweimal mit Wasser und einmal mit Salzwasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel Hexan: Essigestsr 7:3) gereinigt, wobei 0,35g (65%) 4-[5-(2-Hydroxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylestor als Öl erhalten werden; NMR (300MHz, DMS0-d₆; Teilergebnis): 0,80(t, 3H, CH₃), 1,70 (m, 2H, CH₂), 2,74 (t, 2H, CH₂), 3,56 (t, 2H, CH₂), 83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₁), 4,03 (m, 4H, NCH₂, ArCH₂Ar').

h)4-l5-(2-Dimethylcarbamoyloxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl|-3-methoxy-benzoesäuremethylester Eine Lösung von 0,2g 4-l5-(2-Hydroxv-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester und 0,43g Dimethylcarbamoylchlorid in 5ml trockenem Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach 8h wird das abgekühlte Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, zweimal mit 1M Salzsäure, dann

mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch

Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Hexan:Essigester 7:3), wobei 0,19g (80%) 4-[5-(2-DimethylcarDamoyloxy-

ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoosäuremethylester als Öl erhalten werden; NMR (300MHz, DMSO-d_e;

Teilergebnis): 0,81 (t, 3 H, CH₃), 1,71 (m, 2 H, CHJ, 2,75 (br d, 6 H, 2x NCH₃), 2,88 (t, 2 H, CH₂), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,91 fs, 3 H, OCH₃),

4,04 (m, 4 H, NCH₂, ArCH₂Ar'), 4,12 (t, 2 H, OCH₂).

i)4-[6-(2-Dimethylcarbamoyloxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesaure

Eine Lösung von 0,074g Lithiumhydroxid-monohydrat In 1 ml Wasser wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu

einer Lösung von 4-[5-(2-Dimethylcarbamoyloxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester (0,16g) in 3ml Methanol zugegeben. Nach 24h wird da3 Gemisch in 1M Salzsäure gegossen und zweimal mit Essigester extrahiert. Die

Extrakte werden mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft und liefern 0,15g (97 %)

4-[6-(2"-Dim6thylcarbamoyloxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure als Öl; NMR (300MHz, DMSO d«;

Teilergebnis): 0,81 (t, 3 H, CH₃), 1,71 (m, 2 H, CH₂), 2,75 (br d, 6 H, 2 x NCH₃), 2,89 (t, 2 H, CH₂), 3,90 (s, 3 H, OCH₃), 4,05 (m, 4 H, NCH₂, ArCH₂Ar'), 4,12 (t, 2 H, OCH₂).

j)4-[5-(2-Dimethylcarbamoyl-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid

Ein Gemisch von 0,14g 4-(5-(2-Dimethylcarbamoyloxy-ethyl)-1-propyl-indel-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoi räure, 0,047 g

4-üimethylamino-pyridin_/0,074g1-(3-DimathylarYiino-propyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und 0,060g ,-.-Methylbenzensulfonamld wird in 3ml Methylenchlorid gelöst und das Gemisch 18h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird das Gemisch !n 1M Salzsäure gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert und der Extrakt mit 1M Salzsäure, Wasser und

Salzwasser gewaschen. Die über MgSO₄ getrocknete Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und 1M Salzsäure ausgefällt, wobei 0,178g (94%) der Titclverbindung als weißliches Pulver erhalten werden: Analyse für C₃₂H₃₇N₃OgS:

Ber.: C64.95; H6.30; N7,10% Gef.: C65.00; H6,40; N6,91%.

Das Ausgangsmaterial von Teil a), 4-Brommethyl-3-ir,athoxy-benzoesäuremethylester wird wie folgt dargestellt:

k)3-Methoxy-4-methyl-benzoesäurembthylester

Eine Lösung von 6,0g 3-Methoxy-4-methyl-benzoesäure in 120ml Methanol wird mit 6ml Essigsäure behandelt und 36h gerührt. Dann wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in ITOmI Methanol gelöst und die Lösung eingedampft. Dieses Verfahren wird wiederholt und liefert 6,34g (98%) 3-Methoxy-4-methyl-benzoesäuremethylester als farbloses Öl; NMR (80 MHz, CDCI₃): 2,2 (s, 3H, CH₃), 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH₃), 7,1 (d, 1 H), 7,5 (m, 2H).

l)4-Brommethyl-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Eine gerührte Lösung von 121,2g 3-Methoxy-4-methyl-benzoesäuremethylester in 1,41 Tetrachorkohlenstoff wird unter leichtem Rückfluß mit einer 350W-Wolframlampe erhitzt und mittels eines T-Rohrs und einer Wasserstrahlpumpe Luft durchgesaugt. Innerhalb von 4 h wird tropfenweise eine Lösung von 107,2 g Brom in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Nach Abdampfen

des Lösungsmittels erhält man einen hellgelben Feststoff, der mit 500ml eines 1:9-Ethor-Hexan-Gamisches verrieben wird. Der

Feststoff wird abfiltriert und ist 111,7g (64%) 4-Brommethyl-3-methoxy-benzoesäuremethylester in Form eines hellgelben Feststoffs; F.87-90°C; NMR (80MHz, CDCI₃): 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH₃,4,5 (s, 2H, BrCH₂), 7,4 (m, 3H). Beispiel 2

4-[5-[2-(3,3-Dlmathyl-ureldo)ethyl]-1-propyl-lndol-3-ylme\hyl]-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamld a)4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylestor 0,049g Triethylamin und 0,134g Diphenylphosphorylazid werden unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Suspension von 0,2g 4-l5-(2-Carboxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-venzoesäuremethylester in 2ml Toluen zugegeben und das

Gemisch 2h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird überschüssiges Dime.hylamin durch das abgekühlte Gemisch geblasen, dio

entstehende Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 M Salzsäure und Essigester gegossen. Die wäiirigo Phase wird mit Essigecter extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und Salzwasser gewaschen, übor MgSO₄ ·.

getrocknet und zu einem viskosen Öl eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elutionsmitiel

Essigester: Methylenchlorid 4:6) und Ii fert0,2g(90%)4-|5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyll-1-propy!-indol-3-ylmethyl]-3-

methoxy-benzoesäuremethylester als Öl; NMR (300MHz, DMSO-d_e; Teilergebnis): 0,81 (t, 3H, CH₃), 1,70 (m, 2H, CH₂), 2,71 (s, 3 H, OCH₃), 4,04 (m, 4 H), 6,29 (t, 1 H, NH).

b) 4-(5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure

Analog Beispiel 1, Teil i), jedoch mit4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-propyl-indol-3-ylmeihyl]-3-methoxybenzoosäuremethylester als Ausgangsstoff wird 4-|5|2-(3,3-Dimethyl-ureido)-ethyl]-1 -propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxvbenzoesäure als rosafarbenes Pulver erhalten (87%); F. 95-103⁰C.

c) 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid Ähnlich wie in Beispiel 1, Teil j) beschrieben, jedoch mit 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure als Ausgangsstoff wird die Titelverbindung als Pulver erhalten (85%); F. 115-121⁰C.

Analyse für C₃₂H₃₁N₄O₆S:

Ber.: C65,06; H 6,48; N9,48% Gef.: C64,79; H6,40; N9,67%.

Der in Teil a)eingesuuie4-iC(2-Carboxy-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethy|]-3-methoxy-benzoesäuremethylesterwird folgendermaßen dargestellt:

d) (E)-4-[5-(2-tert-ButoxycarbonyI-vinyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Analog Beispiel 8, Teil e), jedoch ausgehend von 4-(5-Formyl-1 -propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremothylester und Triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert-butylester, wird (E)-4-[5-(2-tert-Butoxycarbonyl-vinyl)-1 -propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäurfimethylester als viskoses Öl erhalten (98%); NMR (250MHz, DMSOd₆; Teilergebnis): 0,81

(t,3 H, CH₂-CH₃), 1,48 (s, 9 H, C(CH₃I₃), 1,75 (m, 2 H, CH₂CH₃), 3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,91 (s, 3 H, OCH₃), 6,38 (d, J = 15,8 Hz. 1H,

CH=CH), 7,6 (d, J = 15,8 Hz, 1H, CH=CH).

β) 4-[5-{2-tert-Butoxycarbonyl-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure;nethylester

Analog Beispiel 8,Teil g), jedoch mit (EM-IS-te-tert-Butoxycarbonyl-vinyU-i-propyl-indol-S-ylmethylj-S-methoxy-

benzoesäuremethylester als Ausgangsstoff wird 4-[5-(2-tert-Butoxycarbonyi-ethyl)-i -propyl-ihdol-3-ylmethyl)-3-methoxybonzoesäuremethylester als farbloses Öl erhalten (100%); NMR (250MHz, DMSO-d_e; Teilergebnis): 0,81 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,32 (s, 9 H, C{CH₃)₃), 2,50 (t, 2 H, CH₂CH₂Ar), 2,83 (t, 2 H, CH₂CH₂Ar), 3,83 (s,'3 H, OCH₃), 3,91 (s, 3 H, OCH₃).

f) 4-[5-(2-Carboxy-et.iy!! 1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Analog Oeispiel 8, Teil >;, jedoch mit4-[5-(2-tert-Butoxycarbonyl-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethy!]-3-methoxy-benzoosäure-

methylei er als Ausgangsstoff wird 4-[5-(2-Ct - boxy-ethy l)-1 -propyl-indol-3-y lmathyll-3-methoxy-benzoesäurernethy tester als

weißeKladeln erhalten (80%); F. 109-111⁰C; MMR (250MHz, DMS0-d_s; Teilergebnis): 0,80(t, 3H, CH₂CH₃), 1,70 (m, 2H,

CH₂CH₂CH₃), 2,50 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 2,85 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃).

Beispiel 3 4·[5·(2-Morp,lollnoc1rbonylamlπo·θtι)yl)-1·propyl·lπdol·3-ylmθthyl]·3·Γιθthoxy·^l·(2·methyl-phθnylsulfonyl)bθnzamld

a) 4-[5-{2-Mcrpholinocarbonylamino-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoec2uremethylester

Analog Beispiel 2, Teil a), jedoch mit Morpholin anstelle von Dimethylamin, wird 4-(5-(2-Morpholinocarbonylarnino-ethyl)-1 propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester als Schaum erhalten (93%); NMR (300MHz, DMSO-d«; Teilergebnis): 0,81 (t, 3 H, CH₃), 1,71 (m, 2 H), 2,72 (m, 2H), 3,20 (m, 6H), 3,51 (m, 4H), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,02 (m,2H),6,60(t,1H,NH).

b) 4-[5-(2-Morpholinocarbonylamino-ethyl)-1-propyl-indo!-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoesäure

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit4-(5-(2-Morpholinocarbonylamino-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester als Ausgangsstoff wird 4-[5-(2-Morpholinocarbonylamino-ethyl)-1-propyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-bertzoesäure als Pulver erhalten (84%); F. 105-113⁰C.

c) 4-[5-(2-Morpholinocarbonylamino-ethyl)-1-prüpyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit 4-[5-(2-Morpholinocarbonylamino-ethyl)-1 -propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesSure als Ausgangsstoff, wird die Titelverbindung als Pulver e'halten (70%); F. 117-123⁰C.

Analyse für C₃₄H₄ON₄OtS 0,3H₂O:

Ber.: C 63,99; H 6,41; N 8,77% Gef.: C 63,96; H 6,37; N 8,53%.

Beispiel 4 4-[5-[2-(3,3-Dl.nethyl-ureldo)othyl]-1-methyl-lndol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-{2-methyl-phenylsulfonyl)benzamld

a) 4-[5-(2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Analog Beispiel 2,TeM a), jedoch mit4-[5-(2-Carboxy-ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylesterals Ausgangsstoff wird 4[5-[2-(o,.-.Dimethyl-ureido)ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-nethoxy-benzoesäuremethyl8ster als weißer Feststoff erhalten; F. 122,5-123,5⁰C. (77%).

b) 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-uroido)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoesäure

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyi|-1-methyl-indol-3ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Ausgangsstoff, wird 4-I5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1 -methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure als weißer Feststoff erhalten (90%); F. 19ö-196⁰C.

c) 4-[5-(2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyll-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit 4-(5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyll-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure als Ausgangsstoff wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (91 %); F. 124-131⁰C.

Ber.: C 64,05; H 6,09, N 9,96% Gef.: C 63,90; H 6,15; N 9,97%.

Der in Teil a) eingesetzte 4-(5-(2-Carboxy-ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester (F. 162-163⁰C), wird aus 4-(5-Formyl-1-methyl-indol-3-ylrnethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester (Beispiel 8, Teil d)) analog Beispiel 2, Teil d), e) und f) dargestellt.

Beispiel 5

4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureldo)ethyl]-1-inethyl-lndol-3-ylmethyll-3-methoxy-N-(2-chlor-phenylsulfonyl)benzamld Analog Beispiel 2, Toil c), jedoch mit 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-metrtyl-indoll-3-methoxy-benzoesäure als Ausgangsstoff und mit 2-Chlor-pheny!sulfonamid anstelle von 2-Methyl-phenylsulfonam. J wird die Titelverbindung als weißer Feststofferhalten(76%);F. 208-211⁰C. Analyse für Cj₃H₃₁CIN₄O₅S:

Ber.: C 59,74; H 5,30; N 9,61% Gef.: C 59,56; H 5,36; N 9,62%.

Beispiel 6

4-[5(2-Morpholinocafbonylamino-ethyl/-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-met> ν ,rr-iylsulionyObenzamld

a) 4·(5·(2-Morpholinocarbonylamino ethyl)-1-methyl·indol-3-ylmethyl]·3·methoxy-benzo <.. <uf rr.ethylester

Analog Beispiel 2, Teii a), jedoch mit 4-[5-(2-Carboxy-ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethylJ-3-me_l' . ^«.nzoesäuremethylester als Ausgangsstoff und mit Morpholin anstelle von Dimethylamin wird 4-[5-(2-Morpholinocarbon· lamino-ethyl)-1 -melhyl-indol-3-

ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester als weißer Feststoff erhalten (73%); F. 160-161⁰C.

b) 4-(5-(2-Morpholinoc?rbonylamino-ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl|-3-methcxy-benzoesäure

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit^'e^-Morpholinocarbonylamino-ethyil-i-methyl-indoi-S-ylmethyll-S-.iiethoxybenzoesäuremethylester als Ausgangsstoff wird 4-[5-(2-Morpholinocarbonylan .'no-ethyl)-1 -methy l-indol-3-ylmothyi] -3-methoxybenzoesäure als Feststoff erhalten (88%); F. 221-226⁰C.

c) 4-I5-(2-Morpholinocarbony!amino-ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyi]-3-methoxy-r'-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzarr.id Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit4-[5-(2-Morpholinocarbonylamino-ethyl)-1-methyl-iridol-3-ylmothyi|-3-meihoxybenzoesäure als Ausgangsstolf wird die Titelverbindung als weißet Feststoff erhalten (87 %): F. 125-133⁰C.

Analyse für C₃₂H₃₆N₄O₈S:

Ber.: C 63,56; H 6,00; N 9,26% Gef.: C'63,68; H 6,04; N 9,29%.

Beispiel 7

4-[S-(2-Morphollnobarbonylamino-ethyl)-1-niethyMnJol-3-ylmothyl]-3-methoxy-N-(2-chlor-phenylsulfonyl)benzamid Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit 4-[5-(2-Morpholinocarbony!amino-ethyl)-l -methyl-indol-S-ylmethv'l-S-methoxy· benzoesäure als Ausgangsstoff und mit 2-Chlor-phenylsulfonamiü anstelle von 2-Metnyl-pheny'sulfonamid wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (45%); F. 175-101 "C

Analyse für C₃₁H₃₃CINaO₆S · 0,4H₂O:

Ber.: C 58,8»; H 5,39; N 8,86% Gef.: C 59,07; H 5,32; N 8,84%.

Beispiel 8

4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureld<))propyl]-1-methyf-lndol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzan'iid

9) 4-[5-(2-(;i,3-Dimethyl-ureido)propyil-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-m6thoxy-benzoesäuremethylester

Analog Beispiel 2, Teil a), jedoch nit 4-|5 {2-Carboxy-propyl)-1-methyl-incOI-3'ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylcst3r

als Ausgongsetoff wird 4-[5-|2-(3,3-Dimethyl-ureido)propyll-1-methyl-in£iol-3-yimethyil-3-methoxy-benzoesäuremothylester als Gummi erhalten (71 %); NMR (300MHz, DMSO-D₆; Teilergebnis): 0,9t (d, 3H, CH₃), 2,52-2,62 (m, 1H, 2,71 (s, 6H), 2,78-2,88 (m, 1 H), 4,(J9 (s, 3H, CH₃), 3,73-3,85 (m, 4H), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,00 (s, 3K'. OCH₃), 5,88 (d, 1H, SH!.

b) 4-[5-I2-(3_/3-Dimethyl-ureido)propyll-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-meth.»xy-benzo9säure

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit 4-(5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)propyl)-1-r>'ethyl-indol-3-ylmethyll-3-nietho.'vbenzoesäuremethyiester als Ausgangsstoff wird 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-uraido)propyll-1-methyl-indol-3-ylmethy'.|-3-methoxybenzoesäure als weißer Feststoff erhalten (05%); F. 162-163⁰C.

c) 4-[5-[2-(3,3-^r)imethyl-ureido)propyll-1-methyl-indol-3-ylmethylI-3-methoxy-N-(2-methyl-phcnylsulfonyl)bonzamid. Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ur«>ido)propyll-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoesäure als Ausgangsstoff wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (70%), F. 125-135⁰C.

Analyse für C₃₁H₃₆N₄O₆S:

Ber.: C 64,56; H 6,29; N 9,71% Gef.: C 64,35; H 6,11; N 9,61%.

Der in Teil a) eingesetzte 4-|ö-(2-Carboxy-propyl)-1 -methyl-indol-S-ylmethylj-S-methoxy-benzoesäuremethylester wird folgendermaßen erhalten.

d) 4-(5-Formyl-1-methyl-indol-3-ylmethyl-3-methoxy-benzoesäuremethyle3ter

1,23g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in M^:neralöl werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 100ml trockenes Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch w^!:d im Eisbad gekühlt, eine Lösung von 9,0g 4-(5-Formyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester in 10ml Dimethylformamid langsam zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Dann v.-erden langsam 4,34g Methyliodid zugegeben, weitere 2,5h gerührt, das Gemisch vorsichtig mit 100ml Salzsäure angesäuei \ wobei ein weißlicher Niedorschlag entsteht, der durch Flash-Chromatogrnphie gereinigt wird, wobei mit Hexan:Methylenchlorid:Essigester 45:50:5 eluiert wird und ein gelbes Öl erhalten wird, das aus oinem Gemisch von Essigester und Hexan kristallisiert wird und 7,6g (81 %) 4-(5-Formyl-1-methyl-indol-3-y: 'thyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylpster als weißliches Pulver liefert; F. 116-118⁰C; NMR (250MHz, DMSOd₆; Teilergebnis): 3,üO (s, 3H, OCH₃), 3,83 (s, 3H, NCH₃), 3,93 (3, 3 H, OCH₃), 4,11 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 8,12 (s, 1H, H⁴-lndol), 9,9(3 (s, 1H, CHO).

e) (E)-4-|5-(2-tert-Butoxycarbonyl-prop-1-enyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl|-3-mothoxy-benzoesäuremethy!est3r

Ein Gemisch von 2-Triphenylphosphoranyliden-propionsäure-tert-butylester (10,41 g) und 4,5g 4-(5-Formyl- l-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäiiremelhylester in 60ml trockenem Oioxan wird unter Rühren 18h auf 100"C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Zusatz von 101ml Essigester zu der abgekühlten Reaktionsmischung werden die Feststoffe abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das verbleibende dunkle Öl wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit Hexan:Mtthylenchlorid:Essigester 45:50:5 eluiert wird und (E)-4-(5-(2-tert-Butoxycarbor.yl-prop-1-enyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester als weilier Schaum erhalte' wird (5,4g, 90%); NMR (250MHz, DMSO-d₆; V'jlergebnis}: 1,49 (s,9H, tert-Butyl), 2,01 (d,J = 1.0Hz,3H, CCK,), 3,74 (s,3H), 3,82 (s,3H), 3,90 (s,3H),4,05 (5,2KArCH₂Ar'). Der 2-Triphenylphosphoranylidsn-propionsäure-tert-butylestor wird folgendermaßen dargestellt: 33g Triphenylphosphin, 22g 2-Brom-propionsäure-tert-Butylesterund 12,7 g Triethylamin we.'den in 1GOmI Essigester gelöst und unter, iner Argonatmosphäre unter Rühren 48h unter Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung werder. 300ml Methylencn.'orid zugegeben, das Gemisch wird gründlich mit 300ml 10Gew.-%iger Natriumhydrcxiälösurg, 200ml Wasser und Salzwasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das verbleibende Öl mit 2x 200ml Hexan verrieben, wobei 33g (67%) 2-Triphonylphosphoranyliden-propionsäure-tert-lrJtylestor als gelbes Pulver erhalten werden; F. 144- i51⁰C; NMR (250MHz, CDCI₃; Teilergebnis): 1,0(br,9H,tert-Bu;yl), 1,5G(d, J = 14,4Hz,3H, CH₃), 7,3-7,9 (komplexes m, 15H,ArH).

f) (E)-4-[5-(2-Carboxy-prop-1-enyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Zu βΐηδ · im Eisbad gekühlten Lösung von (E)-4-[5-(2-tert-Butoxycarbonyl-prop-1 -enyl)-1 -methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoe äuremethylester in einem kleinen Volumen Methylenchlorid (10ml) werden 50ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 1,5h wird die Lösung eingsdampft (etwa bei Raumtemperatur) und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, /obei 4,2g (75%) (E)-4-[5-(2-Carboxy-prop-1-enyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester als weißes Pulver erhalten worden; F. 182-183⁰C; NMR (250MHz, DMSO-d«; Teilergebnis): 2,03 (s, 3 H, CCH₃), 3,75 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), ArCH₂Ar').

g) 4-[5-(2-Carboxy-propyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Zu einer Lösung von (E)-4-[5-(2-Carboxy-prop-1-enyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-mt<thoxy-benzoesäuremethylester (4,14g) in 75ml redestilliertem Tetrahydrofuran in einer Hydrierflasche werden0,3g10Gew.-%iges Palladium auf Kohlezugegeben. Das Gemisch wird 4h bei 2,7 bar hydriert. Dann wird der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert, der Filterkuchen mit Te' rahydrofuran gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert 3,82g (92%)4-[5-(2-Carboxy-propyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylesteralsweißb Kristalle; F. 149 bis 151⁰C; NMR (25OMHz, DMSO-d»; Teilergebnis): 1,0 (d, CHCH₃), 2,60 (m, 2H, CHCH₂Ar), 3,34 (m, 1H, CHCH₂), 3,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 12,05 (s, 1H, COOH).

Beispiel 9

4-[5-[2-(3,3-Dlmethyl-ureldo)propyl]-1-methyl-lndol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-chlor-phonylsulfonyl)benzamld

Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit4-l5-I2-(3,3-Dimethyl-ureido)propylH-methyl-lndol-3-ylmethy!l-3-methoxy-banzoesäure

als Ausgangsstoff und 2-Chlor-phenylsulfonymid anstelle von 2-Methyl-phenylsulfonamid wird die Titelverbindung als weißer

Feststoff erhalten (88%); F. 131-136°C. Analyse für C₃₀H₃₁CIN₄O₆S · 0,4 H₂O:

Ber.: C 59,62; H 5,64; N 9,27% Gef.: C 59,56; H 5,58; N 9,57%.

Beispiel 10 4·[2·Chlor-5·[2-(3,3·dlmethyl·ureldo)propyl] 1·methyl·lndol-3·ylmethyl]-3·methoxy·N·(2·mθthyl-phθnylsulfonyl)bθnzamld

a) 4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Zu einer I ösur.g von 1,3g 4-(5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesäuremethylester in 25ml troc'.enem Dichlor' .ethan werden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren in einer Portion 0,437 g N-ChlorsuccinimU zugegeben. Nach 10min wird das Lösungsmittel eingedampft und das Produkt durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit EssigestenToluen 3:7 eluiert wird und nach Umkristallisation aus Essig jster 45% 4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyll-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoesäuremethylesier als weißer Feststoff erhalten werden; F. 148⁰C; NMR (300MHz, DMSO-d,): 0,96(d, 3H, CH₃), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,68 (s, 6H), 2,75-2,85 (m, 1 H), 3,68-3,86 (m, 7H), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 4,02 (s, 2H), 5,87 (d, 1H, NH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,19 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,40-7,55 (m, 2H).

b) 4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoesaure

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit4-(2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyi-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester,wird4-I2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure als weißer Feststoff erhalten (95%); F. 171-173⁰C.

c) 4-I2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäureals Ausgangsstoff, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (43%); F. 120-13O⁰C.

Beispiel 11

4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dlmethyl-ureldu)propyl]-Vmethyl-indol-3-ylmethyl}-3-methoxy-N-(2-chlor-phenylsulfonyl)benzamld Analog Deispiel 2, Teil c), jodoch mit 4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoesäure als Ausgangsstoff und mit 2-Chlor-phenylsulfonamid anstelle von 2-Methyl-phonylsulfonamiri, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhallen (47%): F. 126-136°C

Analyse für C₃₀H₃₂CI₂N₄O₆S · 0,6 H₂O:

Bor.: C 56,09; H 5,21; N 8,72% Gef.: C 56,19; H 5,07; N 8,70%.

Beispiel 12, 4-[2,e-Dichlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureldo)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonYl)benzamid

a) 4-[2,6-Dichlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester

Zu einer Lösung von 4-(5-|2-(3,3-Dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester (0,5 g) in 25 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0,313g N-Chlor-succinimid zugegeben. Nach 30 min wird das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt durch Flash-Chromatographie isoliert, wobei mit Essigester:To!uen 3:7 eluiert wird und 4-(2,6· Dichlor-5-2-(3,3-dimethyl-ureido)propyll-1 -methyl-'ndol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester als weißer Feststoff erhalten wird (60%); F. 175-176⁰C; NMR (300MHz, DMSO-d,): 1,00 (d, 3H, CH₃). 2,61 (s, 6H), 2.82 (d, 2H), 3,72 (s, 3H, CH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃). 3,85-3,96 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 5,91 (d, 1H, NH), 6,99 (d, 1 H), 7,33 (ε. 1 H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,61 (s, 1 H).

b) 4-[2,6-Dichlor-5-l2-(3,3-dimethyi-ureido)propyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit 4-[2,6-Dichlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoesäuremethylester als Ausgangsstoff, wirH 4-(2,6-ΟϊοΙιΙθΓ-5-(2-(3,3^ίπιβΙΙινΙ-υΓβϊαο)ρΓθργΙ1-1-πΐθΐΙινΙ·ίηαοΙ·3·νΐΓηβΐηνΙ]·3· methoxy-bonzoesäure als weißer Feststoff erhalten (60%); F. 125-135⁰C.

benzamid

Analog Beispiel 2,TeII c), jedoch ΓηΚΦ benzoesäure als Ausgangsstoff, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (77%); F. 136-146⁰C. Analyse für C₃₁H₃₄CI₂N₄O₆S · 0,5 H₂O:

Ber.: C 56,88; H 5,39; N 8,56% Gef.: C 56,60; H 5,26; N 8,51%.

Beispiel 13 4-[2-Ch1or-5-[2-(3,3-dlmethyl-ureldo)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylmethYl]-3-methoxy-N-(2-methyl-phenyl.<^!jlfonyl)benzamld

a) 4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremet'iylester Analog Beispiel 10, Teil a), jedoch mit4-[5-[2-(3,3-Dimethylureido)ethyll-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Ausgangsstoff, wird 4-[2-Chlor-5-(2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylmethylI-3-methoxy-benzoesäuremethylester als Öl erhalten (80%); NMR (300MHz, DMS0-d„): 2,65-2,75 (m, 8H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 4,02 (s, 2H), 6,23 (t, 1H, NH), 6,98-7,08 (m, 2H), 7,19 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2H).

b) 4-[2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyl)-1-methyl-indol-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoesäure

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit 4-[2-ϋΜθΓ-5-[2Μ3,3-α^θ^νΙ·υΓβΐαο·β^ΙΜ-ΓτιβΙηνΙ-ίηαοΙ-3-γΙιτΐθΙΙιγΙ]-3-ιτΐθΙΙιοχγ-benzoesäuremethylester als Ausgangsstoff, wird 4-{2-Chlor-5-|2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure als weißer Feststoff erhalten (90%); F. 215⁰C.

c) 4-12-Chlor-5-(2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyll-1-rnethyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsulfonyl)benzamid Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit4-(2-Chlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoesäure als Ausgangsstoff wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (58%); F. 222-224⁰C. AnBIySeWrC₃₀H₃₃CIN₄O₆S-O^H₂O:

Ber.: C 59,98; H 5,60; N 9,33% Gef.: C 59,77; H 5,55; N 9,54%.

Beispiel 14

4-[2-Chlor-5·[2-{3,3·dlmethyl·urθldo)βthyl]-1-mθthyl·lndol-3-ylmθthyl]-3-mθthoxy·N·(2-chlor-μhβnylsul(onyl)bβnzanιld Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit4-[2-Ch!or-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyll-1-methyl-indol-3-ylmethyH-3-methoxybenzoesäure als Ausgangsstoff und mit 2-Chlor-phenylsulfonamid anstelle von 2-Methyl-phenylsulfonamid, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (94%); F. 204-206°C. Analyse für C₂₉H₃₀CI₂N₄O₆S:

Ber.: C 56,40; H 4,90; N 9,07% Gef.: C 56,27; H 4,95; N 9,19%.

Beispiel 15 4-[2,6·Dichlor-5·[2-(3,3·dimethyl·ureido)ethyl]·1·mθthyl-indol-3-ylmethyl]·3-methoxy N·(2-mθthoxy-phθnylsulfonyl)benzamid

a) 4-|2,6-Dichlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäuremethylester Analog Beispiel 12, Teil a), jedoch mit4-[5-[2-(3,3-Dimethylureido)ethyl]-¹-rnethyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuromethylester als Ausgangsstoff wird 4-[2,6-Dichlor-5-[2-(3 j-dimethyl-ureido)ethyl)-1 -methyl-indol-3-ylrnothyl|-3-methoxy-benzoesäuremethylester als weißer Feststoff erhalten (64%); F. 186-189⁰C; NMR (300MHz, DMSOd₆): 2,69 (s, 6H), 278-2,88 (m, 2H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,72 (s, 3H, CH₃); 3,33 (s, 3H, OCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 4,01 (s, 2H), 6,30 (t, 1H, NH), 7,04 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,63 (s, 1 H).

b) 4-I2,6·Dichlor-5-[2-(3,3-dimθt^ιyl-ureido)θthyl]-1-methyl-indol·3-ylmθthyll-3-methoxy-bθnzoesäurθ

Analog Beispiel 2, Teil b), jedoch mit4-(2,6-Dichlor-5-(2-(3,3-dimethyl-ureido)ethy!]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Ausgangsstoff, wird 4-I2,6-Dichlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyll-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure als weißer Feststoff erhalten (63%); F. 207⁰C.

c) 4-Ι2,6-ΟϊοΙιΙθΓ·5-[2-(3,3^ΪΓηβΙΙινΙ-υΓβίαο)βΙΙινΙ]-1-ίηβΙΙιγΜηαοΙ·3-νίιηβΐΙινΙ1-3 methoxy-N-(2-methylpher.ylsulfonyllbenzamid

Analog Beispiel 2, Teil c), jedoch mit4-[2,6-Dichlor-5-[2-(3,3-dimethyl-ureido)ethyll-1-methyl-indol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoesäure als Ausgangsstoff, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (56%); F. 236-238⁰C. Analyse für C₃₀H₃₂CI₂N₄O₆S · 1,20 H₂O:

Ber.: C 55,16; H 5,30; N 8,58% Gef.: C 55,12; H 4,99; N 8,73%.

Beispiel 16

Das Folgende illustriert repräsentative pharmazeutische Dosierformen, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben (im folgenden als Verbindung X bezeichnet) dienen können:

i) Tablette 1 mg/Tablette

Verbindung X 100,0

Lactose 182,75

Croscarmellose-natrium 12,0

Stärke 2,25

Magnesiumstearat 3,ϋ ii) Tablette 2 ' mg/Je Tablette

Verbindung X 20,0 Mikrokristalline Cellulose 420,0 Polyvinylpyrrolidon 14,0

Stärke 43,0

Magnesiumstearat 3,0

iii) Kapsel mg/Kapsel

Verbindung X 10,0

Lactose 488,5

Magnesiumstearat 1,5

iv) Injektion 1 (10 mg/ml)

Verbindung X (freie Säureform) 1,0 % Göw./VoI. Natriumphosphat 3,6%Gew./Vol.

0,1 M Natriumhydroxidlösung 15,0%Gew./Vol.

Wasser zur Injektion ad 100%

v) ln]ektlon2(gepuffertaufpH6) (1 mg/ml)

Verbindung X (freie Säureform) 0,1 % Gew./Vol. Natriumphosphat 2,26% Gew./Vol. Citronensäure 0,38% Gew./Vol. Polyethylenglycol 400 0,38% Gew./Vol. Wasser zur Injektion ad 100%

vi) Aerosol mg/ml

Verbindung X 0,2 Sorbitar.trioleat 0,27 Trichlorfluormethan 70,0 Dichlordifluormethan 280,0 Dichlortetrafluorethan 1094,0

Es sei bemerkt, daß die obigen pharmazeutischen Zubereitungen nach bekannten pharmazeutischen Verfahren variiert werden können, um unterschiedliche Mengen und Typen des Wirkstoffs »Verbindung X" zu verarbeiten. Das Aerosol (vi) kann in Verbindung mit einem herkömmlichen Aerosolspender, der abgemessene Dosen abgibt, verwendet werden.

.θ

Formulae

la

1 2 Jl R¹ R N-^Q-Μ·

Ib

JLJSQ

lc

ι > 1

,9

R¹ R²N .

Id

III

ZibSH

-47'

R A-M

b I

IV

ΐ@ί

COOR^r

SCHEME la

Ή SH

r \

C00R^h

CHO

CHO

_11

COOR"

Y§

SCHEME Ib

ro

COOR"

SCHEME lc

-43

ZU SΊ1

COOfT

:or> _rf.

coo«"

SCHEME ld

rf

Vd

COOR"

-20' Schema II.

Beispiele von Synthesewegen , ausgehend von einer Verbindung der Formel V, worin R^c Formyl ist (V, R^c: CHO), zu einer Ver= bindung der Formel III, worin R¹⁰ COOR^h ist (III, R¹⁰: COOR^h)

V, R^c: CHO

NaBH, -» V, R^: CH₂OH

Analog Methode (B) III, Q: 0, M: CH₂, R¹⁰: COOR^h

V, R°: CHO

H₂NOR'

R^a: H, CH₃

V, R^c: CH₂NHCH₃ Analog Methode (B) III, Q: NCH₃, M: R¹⁰: COOR^h

N-Methylierung V, R^C: CH=NOR^d

Reduktion

V, R^C: CH₂NH₂

Analog Methode (B) III, Q: NH, M: CH₂, R¹⁰: COOR^h

V, R^c: CHO

^=CHOCH,

2. saure Hydrolyse

NaBH,

V, R^c: (CH₂)₂OH -<—

Analog Me=

thode (B) III, Q: 0, H: CH₂CH₂,

R¹⁰: COOR^h V, R": CH₂CHO

Oxydation

R¹R²NH

V, R^: CH₂COOH

*- (C₆H₅O)₂P(O)N-[V, R^C: CH₂NCO]'

-.Μ

zn ε η

Schema II (Portsetzung)

1. (Cz-Hr).,P=CHCOOC(CHo)ο V, R^c: CHO 2-2-2 ,» V, R⁰: -(CHp)₉-COOH

3. Reduktion

H₂O (C₆H₅O)₂P(O)N₃ [V, R^c: -(CH₂)₂~NC0]

1. N-Methylierung

2. Analog Methode (B)

III, Q: NCH₃, M: R¹⁰: COOR^h

R¹R²NH

III, Q: NH, M: (CH₂)₂,

R¹⁰: COOR^h

zn 5 t

Sohema II (Fortsetzung)

V, R^c: CHO CH₂=CHMgBr

2. Saure Hydrolyse

3. Reduktion

1. Säurekatalysierte Isomerisierung

2. Reduktion V, R^c: CH(OH)CH=CH₂

R¹R²NCOCl

V, R^c: CH=CHCh₂OCONR¹R² Analog Methode (C) (Reduktion)

III; Qs 0, M:

·*· V, R^C: -(CH₂)₂-CH0 NaBH.

♦· V, R^: -(CH₂)₃-OH Analog Methode (B) III, Q: 0, M: (CH₂)₃, R¹⁰: C00R^h

H₂NOR^C

R¹⁰: C00R^h

V, R^C: (CH₂J₃NHCH₃

N-Methylierung

Analog Methode

III, Q: NCH₃, M: (CHg)₃

R¹⁰: COOR^h V, R^C: -(CH₂)₂CH=N0R

d J

Reduktion

V, R^C: (CHg)₃NH₂ Analog Methode (3)

III, Q: NH, M: '' R¹⁰: COOR^h

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von hetera-aliphatischen Carbonsäureamiden der Formel I entsprechend nachfolgende Formelteil, worin die Gruppe )Z-Y-X( gewählt wird aus s) )C=CR*-N<

b) >N-CR^a=C<

c) >C=N-N(

d) >N-N=-C<;

worin ) und (jeweils zwei getrennte Bindungen bedeuten; die Reste R", soweit vorhanden, und R^b gemeinsam gewählt werden aus einer Gruppe, bestehend aus

i) R", soweit vorhanden, und R^bsind jeweils Wasserstoff,

ii) R⁸ ist Chlor und R^b ist Wasserstoff,

iii) R^a ist Brom und R^b ist Wasserstoff und

iv) R^a, soweit vorhanden, und R^b sind jeweils Chlor; die Reste R¹ und R² gewählt werden aus einer Gruppe, bestehend aus

i) R¹ und R² werden unabhängig voneinander gewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C₁-C₆-AIlCyI, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann, Ca-Ce-Cycloalkyl und Cr-Ce-Cycloalkyl-CT-C^alkyl, worin derCycloalkylteil eine Doppelbindung enthalten kann und 1 oder 2C,-C₃-Alkylgruppen tragen kann, und ii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden einen Pyrrolidino-, Piperidine-, Piperazino-, Morpholino- oderThiomorpholino-Ring, welcher Ring 1-3 Methylgruppen tragen kann;

R⁹ gewählt wird aus einer Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Ci-C₆-Alkyl, welches eine Doppel-oderDreifachbindungenthaltenkann.Ca-Ce-CycloilkylundCy-Ce-Cycloalkyl-C₁-C^aIlCyI, worin der Cycioalkylteil eine Doppelbindung enthalten kann und 1 oder

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß im Ausgangsstoff

R.¹ und R² beide Methyl sind oder R¹ und R², zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinring bilden;

R⁹ methyl oder Propyl ist;

Q Imino der Formel-NR³-ist;

R³ Wasserstoff ist;

M Ethylen ist;

R"undR^b beide Wasserstoff sind;

R¹¹ Methoxyist;und

R¹² 2-Chlor-phenyl oder2-Methyl-phenyl ist.

-2- 286 081

worin die chemischen Formeln I, III, IV und V im nachfolgenden Formelteil angegeben sind und worin )Z-Y-X(, O, M, R^J, R^b, R¹, R², R⁹ und R¹¹, wenn nicht genauer beschrieben, die für die Formel I definierte Bedeutung haben;

und woran anschließend, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz gefordert wird, die Säureform der Verbindung der Formel I mit einer Base, die ein physiologisch verträgliches Kation liefert, umgesetzt wird oder eine geeignete basische Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch verträgliches Anion liefert, umgesetzt wird.

2 C₁-C₃-Al kyigruppen tragen kann;

Q Sauerstoff oder eine Iminogruppe der Formel-NR³-ist, worin R³ Wasserstoff oder Methyl ist M eine C^Ce-Alkylengruppe ist, worin die Kette, die Q mit dem Benzenring verbindet, von 1 bis

3 Kohlenstoffatomen enthält;

R¹¹ gewählt wird aus Wasserstoff, C₁-C₄-AIkOXy^i-C₂-AIkYl und Hydroxy; und R¹² gewählt wird aus einer Gruppe, bestehend aus C₅-C₁₂-ArYl, Hetaryl und C₆-C₁₂-ArYl-Ci-C₄-alkyl, in deren jeder der aromatische oder heteroaromatische Teil 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die gewählt werden aus einer Gruppe, bestehend aus Halogen, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Trif luormethyl und Amino;

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben, gekennzeichnet durch

A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R¹⁰ Carboxy ist, mit einem Sulfonamidderivat der Formel R¹²-SO-NH₂ in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder Umsetzung eines reaktiven Derivats einer Säure der Formel III mit einem Sulfonamid der Formel R¹²-SOr-NH₂ oder einem Salz desselben;

B) Acylierung eines Alkohols oder eines Amis der Formel IV, worin A die Bedeutung -QH hat, mit einem Säurehalogenid der Formel R¹R²NCOCI oder, wenn R² Wasserstoff ist, mit einem Isocyanatder Formel R¹NCO;

C) Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung der Formel I, worin R¹, R² oder R⁹ eine Doppelbindung enthält, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹, R² oder R⁹ keine Doppelbindung enthält, oder Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der jedoch das Glied M eine Doppelbindung enthält, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I;

D) für eine Verbindung der Formel I, worin >Z-Y-X< die Bedeutung ) N-CR^a=C( oder) N-N=C< h3t und R⁹ nicht Wasserstoff ist, Umsetzung eines entsprechenden Imins der Formel I, worin )Z-Y-X< die Bedeutung N-CR^a^Coder)N-N=C(hatundR⁹Wasserstoff ist, mit einem Reagens der Formel R⁹-U, worin U Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Tosyloxy ist; und

E) für eine Verbindung der Formel I, worin Q die Bedeutung -NR³- hat und R³ Wasserstoff ist, Umsetzung eines Amins der Formel R¹R²NH mit einem entsprechenden Isocyanat der Formel IV, worin A die Bedeutung -NCO hat;

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)ethyl]-1-propyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methyl-phenylsuifonyl)benzamid; 4-[5-[2-(3,3-Dimethyl-ureido)etliyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-inethylphenylsulfonyl)bθnzamidund4-[5-[2-(3,3-Dimθthyl-urθido)θthyl]-1-mθthyl·indol-3-ylmθthyll-3-methoxy-N-(2-chlorphenylsulfonyl)benzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon hergestellt wird.