JPH01311063A - ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ロイコトリエン（１ｓｕｋｏｃｒｉｅｎｅ　
）として知られるアラ印トン酸代ｗＩｇ産物の１種以上
の作用に拮抗する（以下では”ロイコトリエン拮抗性”
と称する）＃規のヘテラー脂肪族カルボクサミド誘導体
、特に若干のウレタンおよび尿素に関する。ｔｒ規誘導
体はこのような拮抗作用か所望される場合には必ず有用
である。すなわちこのようなロイコトリエンが関係して
いる疾病の治療、例えは喘息のようなアレルギー性迭患
、または炎症性疾患、または内島性または外傷性ショッ
ク症状の治療に有効である。本発明はまた、新規誘導体
を含有する薬学的組成物、＃誘導体の製造方法および固
化合物の製造用中間体を提供する。

従来の技術 ヨーロッパ特許出願公開第０１７９６１９号明細書には
、ベンゼノイド環にアミノ基ｆ：有しかつロイ−トリエ
ン拮抗性を有するインドール、インダゾールｐよひイン
ドリンの系列のＮ−アシル化誘導体が開示されている。

ところで、ベンゼノイド環にヘテラー脂肪族カルボクサ
ミド置換基を有しかつ意外にも、ロイコトリエンとして
知られるアラヤドン酸代謝産物の１橿以上に拮抗する特
性を有する一連のインドールおよびインダゾールが見出
された。

これが本発明の基礎である。

発明の栴成 本発明によれば、式ｌ： 〔式中基）Ｚ−Ｙ−Ｘ＜は、 （ａ）　　＞　Ｃ＝　ＣＲａ−Ｎ　＜、（ｂ）　　＞　
Ｎ　−ＣＲａ　＝　Ｃ＜、（ｃ）　　＞　ｃ　＝　Ｎ　
−Ｎ　＜　　および（ａ）　　＞　Ｎ　−Ｎ　＝　Ｃ＜ （”〉”は２個の別個の結合會示す） から成る群から選択され； 基Ｒａ　（存在する場合）およびＨｂは、（１）Ｒａ（
存在する場合）およびｎｂはそれぞれ水素である、 （１＋）　　Ｒａは塩素であり、Ｒｂは水素である、（
ｉ＋）　　Ｒａは臭素であり、Ｒは水素である、（ｉｖ
）Ｒａ（存在する場合）およびＲｂはそれぞれ塩素であ
る、 から成る群から一緒に選択され； 基Ｒ↓およびＲ２は、 （＋）　　Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立的に、水素、
場合により＝１または三１に結合を有する（１−６０）
アルキル、（３−６０）シクロアルキルおよび（６−６
０）シクロアルキル（ｉ−４０）アルキル（シクロアル
キル基またはシクロアルキルアルキル基のシクロアルキ
ル部分は場合により二ＪｋＭ合を有しかつ場合により（
１−３０）アルギル基１または２個を有していてもよい
）である、 （Ｉｉ）　　Ｒ１νよびＲ２は、これらが結合されてい
る窒素原子と一緒に、場合によりメチル基１〜３個を有
していてもよいぎロリジノ環、ビペリゾノ壌、ビペラゾ
ノ壌、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する
、 から成る群から選択され； Ｒ９は水素、場合により二Ｘまたは三重結合を有する（
１−６０）アルキル、（３−６０）シクロアルキルおよ
び（３−６０）シクロアルキル（１−４０）アルキル（
シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基のシ
クロアルキル部分は場合により二ｌ結合を有しかつ場合
により（１−３０）アルキル基１または２個を有してい
てもよい）から成る群から選択され；Ｑは酸５Ｆ１１ま
たは式−ＮＲ３−（Ｒ３は水素またはメチルである）で
示されるアミン基であり；Ｍは（１−５Ｃ）アルキレン
基（Ｑをベンゼノイド壊に結合する鎖は炭素１〜３（ｍ
ｌする）であり； Ｒ１１は水素、（１−４Ｃ）アルコヤシ、（１−２Ｃ）
アルキルおよびヒドロキシから選択され； Ｒ”ｌｒｉ、（６−１２ｃ）アリール、ヘテロアリール
および（６−１２Ｃ）アリールｆｉ−４０）アルキル（
これらの任意のものにおいて芳香族またはへテロ芳香族
部分は場合により水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
４０”）アルコヤシ、トリフルオロメチルおよびアミン
から選択でれ九置換基１または２個を有していてもよい
）から成る群から選択される〕で示嘔れる化合物および
その塩、特に薬学的認容性塩が提供される。

式Ｉで示される若干の化合物は、対称的に置侯嘔れ要員
素原子を有していて、光学活性形およびラセミ形で存在
しかつ単離されていてもよい。ま九式ｌで示される若干
の化合物、例えは二ｍＭ合を有するものは、別個の立体
異性形（’Ｅ′″およびＹ）で存在しかつ単１１１１嘔
れていてもよい。若干の化合物は２楓以上の互ｆ異性形
で存在してもよい。まｆｃ若干の化合物は多形を示す。

本発明がロイコトリエン拮抗性を有する任意のラセミ形
、光学活性形、互変異性形、多形または立体異性形ま九
はそれらの混合物を包含することは明らかであり、光学
活性形（例えばラセミ形の分割または光学活性出発物質
からの合成による）および個々の？およびゞＺ“立体異
性形（例えはそれらの混合物のクロマトグラフィーによ
る分離による）の製造方法および以下に記載の襟準テス
トによるロイコトリエン拮抗性の測定方法は技術的に周
知である。

本明細書においては　Ｒ１、Ｒ２等は総称的基を表わし
、他の意味を有しない。”（１−６０）アルキル”の総
称は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含するが
、”プロピル”のような個々のアルキル基の記載は直＠
（ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）″）基のみを包含し、“イ
ソプロピル“のような分枝鎖異性体は待に記載する。同
様な約束は、他の総称グループ、例えＦ！、″′アル中
レし″および１アルケニレン”等にも該当する。ヘテロ
アリールは、単環系および少なくとも１個の５員または
６員の芳香族環を有しかつ炭素原子１〜１０個およびヘ
テロ原子１〜４個（それらのそれぞれは独立的に、酸素
、硫黄および窒素から選択される）から成る縮合二環系
を意味する。ハロｒ７は弗素、塩紫、臭素または沃素で
ある。

Ｈｌ　、　Ｒ２またはＲ９が（１−６０）アルキルであ
る場合の特定の基は、例えばメチル、エチル、プロピル
、インプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チル−プロピル、ペンチル、１−エチルプロピル、６−
メチルブチル、ヘキシルンよび４−メチルペンチルを包
含し；アルキル基が場合により二重ま喪は三ＩＭ合を有
する場合には、該当する特定の基は、アリル、２−メチ
ルゾロｆ−２−エニル、３−メチルブトである場合の特
定の基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、お上ヒシクロへ中シルを包含し；シクロ
アルキル基が場合により二重結合またはアルキル置換基
を有する場合には、該当する特定な基は、シクロペンテ
ニル、シクロへ中セニルおよびメチルシクロブチルを包
含する。

１１％Ｒ２またはＲ９が（３−６０）シクロアルキル（
ｉ−４Ｃ）アルキルである場合の特定の基は、例えはシ
クロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペン
チルメチル、シクロブチルメチル、１−シクロペンチル
エチルおよび２−シクロペンチルエチルを包含し；シク
ロアルキル部分が場合により二重結合またはアルキル置
換基を有する場合には、該当する特定の基ｔｒｉｌチル
シクロペンチルエチルを包含する。

基Ｒ”Ｒ”Ｈの特定なものは　Ｒ１およびＲ２かこれら
に結合され九窒木と一緒に環を形成する場合には、例え
はピロリジノ、ビペリゾノ、４−メチルピペラジノおよ
びモルホリノを包含する。

Ｍの特定のものは、例えばメチレン、エタン−１，２−
ジイル、プロパン−１，６−ジイル、プロパン−１，２
−ジイル、２−メチルプロパン−１，２−ジイルおよび
ブタン−１，６−ジイルを包含する。

Ｒ１１の特定のものは、これが（１−４０）アルコキシ
である場合には、例えはメトキシ、ニドキシおよびプロ
ポキシを包含し；Ｒ１１が（１−２０）アルキルである
場合の特定のものはメチルおよびエチルである。

Ｒ１２の特定のものは、これが（６−１２ｃ　）アリー
ルである場合には、例えはフェニル２よひナフチルを包
含し；　Ｒ１１１がへテロアリールでおる場合には、チ
エニル、フリルかよひピリジルを包含し；Ｒ１２が（６
−１２０）アリール（１−４０）アルキルである場合に
は、フェニルメチル、２−フェニルエチルおよび６−フ
エニルテロビルを包含する。Ｈｌ　’Ａの芳香族まｆｃ
はへテロ芳香族部分に場合により存在する置換基の特定
のものは、例えは弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、
メトキシ、ニドキシ、トリフルオロメチルおよびアミノ
を包含する。

式Ｉで示される化合物に関する基のより特定のものは、
独立的に下記のものから選択される。

Ｂｌ　、　Ｒ２およびＲ９の基のより特定のものおよび
範囲は、水素、場合により二重結合を有する（１−４０
）アルキル、（３−５０）シクロアルキルおよび（３−
５０）シクロアルキル（１−２０）アルキルである。

基Ｒ”Ｒ”Ｎのより特定のものは、Ｒ１ｓ？よびＲ２か
これらに結合され九窒累と一緒に環を形成する場合には
、ピロリジノνよひモルホリノを包含する。

Ｍのより特定のものおよび範囲は（１−３Ｃ）アル中し
ン基である。

１１１のよシ特定のものおよび範囲は水素および（１−
２０）アルコキシである。　　−Ｒ１２のより特定のも
のは、フェニル（場合によりメチル、塩素、臭素、弗素
またはメトキシによって置換されている）、ビリゾルお
よびチエニルである。

式Ｉで示される化合物に関する基の代表的なものは独立
的に下記のものから選択される。

Ｒ１ま九はＲ２が（１−４０）アルキルである場合の代
表的な基はメチルである。

Ｒ１ｓ？よびＲ２がそれらに結合される窒素と一緒に壌
を形成する場合の基ＲＩＲ”Ｈの代表的なものはモルホ
リノである。

Ｒ’が（１−６０）アルキルである場合の代表的な基は
メチルまたはプロピルである。

Ｑの代表的なものは式−ＮＲ３−のイミノである。

Ｒ３の代表的なものは水素である。

ソの代表的なものはエチレンである。

ＰおよびＲ１）のそれぞれの代表的なものは水素である
。

Ｒ１１の代表的なものはメトキシである。

Ｒ１２の代表的なものは２−クロロフェニルまたは２−
メチルフェニルである。

ＨＩＪか置換されたフェニル（置換基は“２！”位にる
る）である場合が有利である。

前記の定義内には多数のプブグループの化合物が包含さ
れ、例えは （ａ）　　式Ｉａ： Ｒ９ で示される化合物、 （ｂ）弐Ｉｂ： Ｒ＆１ で水爆れる反転インドール、 （Ｃ）　　式Ｉｃ＝ で示されるインダゾール、ンよひ （ｄ）　　式Ｉｄ： で水堰れる反転インダゾール ＣＦ！ｉＪ　記式中Ｒａ　、　Ｒｂ　、　Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ９、Ｑ、Ｍ。

Ｒ１１およびＲ１２は式Ｉの化合物に関して定義し大任
意のものを表わす〕およびこれらの化合物の薬学的認容
性塩である。

有利なサブグループは式１ｂで示される化合物のグルー
プである。式１ｂの化合物の基の有利なものは、例えば
式Ｉで示される化合物に関して有利な基として記載した
ものを包含する。

本発明の有利な化合物は、４−Ｃ５−Ｃ２−（Ｎ’、Ｎ
’−ジメチルウレイド）エチルツー１−プロぎルインド
ール−６−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メ
チルフェニルスルホニル）ベンゾアミド；　４−　［５
−Ｃ２−（Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル
ツー１−メチル−インドール−６−イルメデシ−−６−
メト中シーＮ−（２−メチルフェニルスルホニル）−ヘ
ンシアミド；および４−　Ｃ５−［２−（Ｎ’　、　Ｎ
’−シメチルクレイド〕エチル〕−１−メチルインドー
ル−６−イルメチル）−３−メト中シーＮ−（２−クロ
ロフェニル−スルホニル）ベンゾアミドおよびこれらの
化合物の薬学的認容性塩である。

適当な薬学的認容性塩の例は、生理学的認容性陽イオン
を形成する塩基で形成された塩、例えばアルカリ金属（
特にナトリウムまｆｃはカリウム）塩、アルカリ土類金
ＪｉＩＩ（特にカルシクムま九はマグネシウム）塩、ア
ルミニウム塩またはアンモニウム塩；ならひに、Ｊ当な
有機塩基、例えばトリエチルアミン、モルホリン、ぎペ
リシンまたはトリエタノールアミンで製造された塩であ
る。十分に塩基性である式Ｉの化合物の場合には、適当
な薬学的認容性塩の例は、強酸、例えば塩酸、硫酸ま六
は燐酸で製造されたような酸付加塩を包含する。

で公知の方法を包含する方法によって製造することがで
きる。前記定義のような式■の化合物のこのような製造
方法は、本発明の他の特徴として提供され、次の手２１
によって説明され、この際総称的基は前記のものと同じ
ものｋＮわす。

囚　弐ｌ： Ｒ９ 〔式中＞ｚ−ｙ−ｘり、Ｒｂ、Ｒｈ、Ｈａ、Ｑ、Ｍ、Ｒ
９、Ｂｌｌは前記のものを表わし、Ｒ↓０はカルボキシ
である〕で示される化合物（この化合物は以下１式Ｉの
酸１と称する）ヲ、脱水剤の存在で式Ｒ−”−８ｏ２・
ＮＨ２のスルホンアミドと反応させるかまたは式ＩＯ酸
の反応性誘導体金式ＲＩＪＩ・８０、・ＮＨｓのスルホ
ンアミド、ま九はその塩と反応させる。

すなわち、例えば式ｌの遊離酸を、例えば１０〜５０℃
の範囲の温度で、しかし有利には周囲温度でまたはその
近くの温度で、適当な脱水剤、例えばシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたは１−（６−ジメテルアミノプロビル
）−３−エテルカルボジイミドｔｅはそれらのヒドロク
ロリド塩またはヒドロプロミド塩（場合により有機塩、
例えば４−ジメチルアミノピリジンと一緒に）および式
Ｒ１２・８０２・ＮＨ，のスルホンアミドと、適当な溶
剤または希釈剤、例えば塩化メチレンの存在で反応させ
ることができる。

ｔた、式ｉｏ酸の反応性誘導体、例えば敵ハロｒン化物
（例えば酸塩化物）、酸無水物または混合酸無水物（例
えば、Ｎ、Ｎ−ジフェニルカルバミン酸および式Ｉの酸
から、後者の酸のナトリウム塩とＮ、Ｎ−ジフェニルカ
ルバモイルビリゾニウムクロリドとの反応によって形成
されたもの）を、有利には周囲温度でまたはその近くの
温度で適当な溶剤まｆｃは希釈剤、例えはテトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン中で
式Ｈ１ａ・８０２・ＮＨ２の適当なスルホンアミドのア
ルカリ金属塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩または
カリウム塩）と反応させてもよい。

１五〇がカルボキシ基である式Ｉの酸は、Ｒｈ０がＣＯ
ＯＲｈである式１の適当なエステル（この化合物は以下
で１弐ｌのエステル”と称する）１−分解することによ
って製造してもよい。この際ｉｈは有利に除去される酸
保護基、例えばフェニル、ヘンシル、または場合によジ
アセト−？べ（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４０
）アルキルチオａｍ基ｔｅａする（１−６０）アルキル
である。Ｒｈの特定のものは、例えばメチル、エチル、
プロビル、をブチル、アセトキシメチル、メトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、メチルチオメチル、フェニル
またはベンジルである。

ＨＡＯがカルボキシでおる式ｌの出発酸は、ロイコトリ
エン拮抗剤として活性であり、本発明の範囲内に包含さ
れる。また、Ｒｈ０がＣＯＯＲｈである式ｌの相応のエ
ステルの若干のもの、例えばＲｈが（１−６Ｃ’）アル
キルであるようなものは、それ自体でロイコトリエン拮
抗剤として活性である（例えば生体内で相応のカルボン
酸に変化することによって２といってよく、これらの化
合物もまた本発明の範囲内に包含される。

式ｌのエステルの分解は、有機化学の技術で周知の多数
の手段のうち任意の一つを用いて行なうことができる。

すなわちエステルの分解は、例えば分子中の他の官能基
の加水分解的除去を最小にするのに必景なようにＶ＃節
された酸または塩基条件下での慣用の加水分解によって
行なってもよい。また、Ｒｈがメチルである場合にハ、
該エステル’ｉ、Ｎ、Ｎ’−ジメテルプロビレン尿素の
ような浴剤中の、例えはリチウムチオエトキシドで求核
的に脱メチル化することによって分解してもよい。また
、ある環境では、例えはＲｈがをブチルである場合には
、熱的手段によって、例えば式１のエステルを例えば１
００〜１５０°０の温度で単独でまたはジフェニルエー
テルのような適当な溶剤ま次は希釈剤中で加熱すること
によって分解會行なうこともできる。ま２、Ｒｈがをブ
チルである場合には、例えばトリメチルシリルトリフレ
ート、次に水を用いて慣用法で分′ｐｓｔ行ってもよい
。なおさらに若干の環境では、例えばＲｈがペンシルで
ある場合には、還元的手段、例えばほぼ大気圧で適当な
触媒、すなわちパラジウムまたは白金（有利には担体と
しての木炭上）の存在で水素を用いて分解を行なっても
よい。

式ｌのエステル會分解するための有利な方法は、該エス
テルを、例えば１５〜１００℃の温度で、有利には周囲
温度でまたはその近くの一度で、適当な水性溶剤または
希釈剤中、例えは水中の過当な塩基、例えばアルカリ金
ｌＡまたはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩（す
なわち水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カリウム）と、場合
によっては水混和性のアルカノール、グリコール、ケト
ンまたはエーテル（すなわちメタノール、エタノール、
エチレングリコール、２−メトキシエタノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフランま九は１
，２−ジメトキシエタン）と−緒に反応させることから
成る。このような方法を用いる場合には、Ｒ”がカルボ
キシ基である式Ｉの生成カルボン酸は、初めに、加水分
解のために使用される塩基の相応の塩として得られ、そ
のまま単離キれるかまたは慣用の酸性化方法、例えば塩
酸または硫酸のような適当な強酸と反応させることによ
って遊離酸の形に変えられうる。

（Ｂ）　　式■： 〔式中、ｌｌ’ｚ−ｙ−ｘり、Ｒｂ、　Ｍ、　　Ｒ’、
　　Ｒ工↓およびＲＬｍは式ｌＶｃ関して定義したもの
ｔ表わし、Ａは一〇Ｈｋ表わす〕で示されるアルコール
またはアミン上１式ＲムＲ２ＮＣ０ＣＬの酸ハロゲン化
物または（Ｂｊｌが水素である揚台にはン式ＲムＮ（”
Ｏのイソシアネートでアシル化する。

酸ハロゲン化物ｔアシル化剤として使用する場合には、
有利には適当な塩基、すなわちトリエチルアミン、４−
メチルモルホリン、ピリジン、２．６−ルナジンま九は
４−ジメチルアミノピリジンも使用し、有利には適当な
不活性溶剤または希釈剤、例えばジクロロメタン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたは１゜２−ジメ
トキシエタンと一緒に使用する。一般にアシル化は、例
えば−２０〜６０℃の範囲の温度で、有利には周囲温度
でま九はその近くの温度で行なう。

ｔＣＩ　　Ｒ上、ＲにまたはＲ９が１個の二重結合を有
する式Ｉの化合物の二重結合を還元して、Ｒ１、Ｒ２ま
たはＲ９が二重結曾會有しない式Ｉの相応の化合物を生
成させるかまたは式！の化合物に相応する化合物（Ｍに
相応する結合は二１結合を有するンの二重結合を還元し
て式Ｉの相応の化付物を与える。

有利な塩元条件は、例えば、周囲温度で適当な浴剤すな
わちメタノール、エタノール、酢酸エチルまたはテトラ
ヒドロフラン中で炭素上のパラジウムによシ行なう接触
的水素添体および場合により当量の塩基、例えば水酸化
カリウムマタハトリエチルアミンの添加を包含する。

ｔＤｌ　　式Ｉｌｃオイテ＞ｚ−ｙ−ｘりが（ｂｌまた
は（ｄ）のものを表わし　Ｒ９が水素でない場合の式１
の化合物の場合には、ンｚ−ｙ−ｘりが（ｂ）または（
ｄ）のもの會表わしかつＲ９が水素である式１の相応の
イミン會、式Ｒ９・Ｕ（Ｕは適当な脱離基、例えは塩素
、Ａ素、沃素、メタンスルホニルオキシｔｉｔｉｐ−ト
ルエンスルホニルオキシである）で示される試薬と反応
させる。

反応は有利には、適当な塩基、例えばアルカリ金属水素
化物すなわち水素化ナトリウムまたはカリウムの存在で
、適当な不活性溶剤または希釈剤、例えはテトラヒドロ
フラン、１．２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリ
ドンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行なう。

また、式Ｉの化合物を、その予備生成した無水アルカリ
ニ金属塩の形で例えば適当な塩基すなわちナトリウムま
たはカリウムメトキシド、をブトキシドまたは水素化物
、またはブチルリチウムとの前記反応によって使用して
もよく、この場合にはアルキル化剤との反応に対して広
範囲の常用の溶剤または希釈剤を使用してもよい。どち
らの場合にも、アルキル化は一般に例えば−１０〜４０
℃の範囲の温度で、有利には周囲儂度でまたはその近く
の温度で行なう。

（ＥＩ　　Ｑが−ＮＲ３−を表わし　Ｒ３が水素である
式１の化合物の場合には、式ＲｉＲ”ＮＨのアミンを人
が−Ｎｃｏｔｆｊする式ＩＶの相応のイソシアネートと
反応させる。

この反応は、例２、ａで式Ｉの化合物の製造に関して記
載した方法に類似した方法を用いて、Ａが−（”ＯＯＨ
金表わす弐ＩＶの相応の酸から、Ａが−ＮＣＯｉ表わす
弐ＩＶのイソシアネートをその場で生成させることによ
って行なうことができる。

前記方法囚〜（Ｅ）のすべてまたは部分において場合に
より保護基を使用するのが望ましいこともある。この場
合には保護基ｋＳ最終化合物を形成しようとする際に除
去することができる。

薬学的認容性塩は、技術で周知の標準的手順を用いて、
例えば式１の化合物を生理学的認容性陽イオンを与える
適当な塩基と反応させるかま九は式１の十分に塩基性の
化合物を生理学的認答性陰イオンを与える適当な酸と反
応させることによって製造することができる。

上記手順の必要な出発物質は、１莱的に得られない場合
には、複Ｘ環化学の標準的技術、構造的に類似の公知化
合物の合成に類似せる技術および前記手順に類似の技術
または実施例に記載し次手順から選択される手順によっ
て製造することができる。

一般に式ｌおよびＩＶの出発物質の製造は、基Ｒ”Ｒ”
Ｎ−Ｃｏ・Ｑ−Ｍ−の結合位置に単純な１ｉｌ１１．洪
基を有する過当な複素環式化合物、５−シアンインドー
ルから始まってよい。複素環のＸおよびＺにおける必要
置換基を導入し、次にＭの位置でベンゼノイドに結合さ
れた側＠を会取しかつＨａまたはＲｂが水素でない場合
にはＲａお↓ひＲｂの置換基を導入することによって、
所望の出発物質を製造することができる。Ｒａ、　Ｒｂ
、　Ｘおよび２における種々の基の複素環への導入およ
び側鎖Ｒ１Ｒ”Ｎ−Ｃｏ−Ｍ−の形成の段階の順序は、
都合、保護基、反応基の存在等を考慮して変えてもよい
ことは、当業者にとって明らかであろう。

複素環〔環中Ｒａ　（存在する場合）およびＲｂ線それ
ぞれ水素である〕のＸおよびＺの位置の置換基を導入す
る経路は、次下の図式１ａ〜１ｄのとおりである： 図式１ａ 図式１ｂ 図式１ｃ 図式！ｄ Ｖｄ 前記図式において、Ｂｃは基Ｂ五ｌ’ｌ”Ｎ−Ｎ−Ｃ０
−Ｑ−またはさらに有利には、次下に記載するような基
、例えばシアノ、ホルミルまたはカルボメトキシへの中
間的または先駆的な基を表わし；Ｕは脱離基、特に臭素
を表わし；Ｖはハロゲンを表わすことができる。

インドールたる中間体は、図式１ａで図示した順序を用
いることによって製造できる。すなわち式２０のインド
ールはホルミル化されて式２１の６−ホルミルインドー
ルを与え、このものはさらに式２３の置換ベンジル化合
物でアルキル化することによって式２２のペンシル化誘
導体に変化されうる。式２２の化合物は、常法により６
−ホルミル基金式Ｂ９の基に形成することによって式Ｖ
ａの相応の化合物に変えられうる。また式２０のインド
ールは、例えば炭酸銀および式Ｒ’Ｖの十分に反応性の
アルキル化剤（％にＶが臭素または塩素であるものンを
用いて３位でアルキル化されて式２５のインドールを形
成することができる。式２５のインドールは式２６の化
合物でアルキル化されて式Ｖａの中間体を供給する。

１反転インドール”である中間体は、図式１ｂで図示し
ｆｃ順序により製造することができる。

すなわち式２６のインドールは、例えば炭酸銀および式
２６の化合物上用いてアルキル化されて、式２７のイン
ドールを形成する。式２７のインドールは、方法（Ｄ）
と同様の手順を含む慣用手順を用いてＰ９基を導入する
ことによって、式■ｂの相応のインドールに変えること
ができる。

インダ・戸−ルである中間体は、図式１ｃで図示した順
序を用いて製造することができる。すなわち式２９のイ
ンダゾールはハロゲン化されて、式６０のインダゾール
、特にＶが塩素または臭素であるもの全生成することが
できる。式６０のインダ・戸−ル（有利にはナトリウム
塩として）は、式２３のアルキル化剤で処理されて式６
１のインダゾールを生成する。Ｐ９が水素である式Ｖｃ
のインダゾールを得るためには、式６１のインダゾール
のＶ基を還元的に除去する。他の基のＲ９を導入するた
めには、式６１のインダゾール上１遷移金属によって触
媒されるクロスカップリング反応によ＃）３位で置換１
次に常法によりＲ９を与える九めに必要なように導入さ
れた基を形成することができる。

１反転インダゾール”である中間体は、図式１ｄで図示
した順序を用いて製造することができる。すなわち式３
３のインダゾールは、ハロゲン化されて式６４のインダ
ゾール、特にＶが臭素であるものを生成することができ
る。式３４のインダゾールは、有利にはナトリウム塩と
して、式Ｕ−Ｂｅの試薬でアルキル化されて式６５の相
応のインダゾールを供給する。式６４のインダゾールは
、遷移金属触媒、例えはジクロロ（１、１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロシャン〕パラジウム（ＩＩ
）およびＵが例えば臭素である式２６の化合物を用いる
クロスカップリング反応によって式Ｖｄのインダゾール
に変えることができる。

式■： 〔式中Ｈ＆　（存在する場合）およびＢｂがそれぞれ水
素である〕で示される中間体（すなわち式Ｖａ、ｖｂ、
Ｖｃま次はＶｄの選択された中間体）は、慣用法、例え
は笑施例で記載しかつ次下に記載した方法によって式■
または式ＩＶの相応の出発物質に変えることができる。

ＲＣがシアンである式■の化合物は、例えば例１、ｂで
記載した方法と同様な方法を用いてＢＣがホルミルであ
る式■の化合物に還元されて、式’Ｂ”Ｒ”Ｎ−Ｃｏ−
Ｑ−Ｍ−の側鎖を導入するための総称的中間体として用
いられうる。

式■〔式中ｐｃはホｈミｈ（Ｖ、　’ＰＣ−ＣＨＯ）で
ある〕で示される化合物から出発して式璽〔式ＢＡＯは
（”０ＯＦｌｈである〕で示される化合物を生成する経
路の側音図式■で示す。

図式■ Ｂ１０−ＣＯＯＲｈ ＞　≧− 図式ｎ（続き） １１、Ｑ＝ＮＣＨ３，ｌ？（ＣＨ２）ｓ　　ｌＩ＋Ｑ＝
ＮＨ，１？（ＣＨｚ）ｓＢ五〇＜ＯＯ１’ｌｈ　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｆｌ五〇−ＣＯＯＲｋｌ式
ｌ〔式中Ｈａ　（存在する場合）およびＲｂが水素であ
り、Ｂ１０がｃｏｏｐｈである〕で示される中間体は有
利には、式ｌの次の相応の中間体：ＦｌｌＯがＣｏｏＢ
ｈ　テｈ　Ｆ）、Ｒａカ［素テ、Ｐｂカ水素であるもの
；Ｂａが臭素で、Ｂｂが水素であるもの；　Ｒａ　（存
在する場合ンおよびＢｂがそれぞれ塩素であるものに変
えることができる。すなわち、Ｒム０がＣ００Ｂｈであ
シ、♂（存在する場合）およびＲｂがそれぞれ水素であ
る式ｌのエステルは、例えば例１０．９で記載し次男法
と同様の方法で不活性溶剤中の１ｍｏｔ当菫のＮ−クロ
ロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドで処
理されて、Ｂ五〇がｃｏｏｐｈでめシかつＢａが塩素で
あシ、ＦＩｂが水素であるか；またはＢａが臭素であり
、Ｂｂが水素である式Ｉの相応のエステルを生成するこ
とができる。同様に、〉ｚ−ｙ−ｘぐが〉Ｎ−ｃｐａ−
ｃ（テｈ　’！＞、Ｐ上０がＣ００Ｆｌｈでｈａ、Ｂ”
およびｐｂが共に水素である式ｌのエステルは、例えば
例１２、ａで記載した方法と同様の方法で、不活性溶剤
中の少なくとも２ｍｏ１当量のＮ−クロロスクシンイミ
ドで処理されて、ＰムＯが（”０ＯＦｌｈであυ、Ｂａ
およびＢｂがそれぞれ塩素である式鳳の相応のエステル
を生成することができる。

ＡがＱＨである式ＩＶの中間体を所望する場合には、同
化合物は、ＢＣがＨＱ−Ｍ−を表わす式■の相応の化合
物から出発して、（ＩＩＲＱ基を慣用のヒドロキシまた
はアミ］保膿基で保讃し、（１１１式−〇〇〇Ｒｈのエ
ステル全分解して相応の酸を生地させ、（明この酸ｔ１
方法囚と類似の方法によυ式ＨＸＩ、Ｂ０２・ＮＨで示
されるスルホンアミドｔカップリングし、ＱＶＩＨＱ基
會脱保護して弐バの化合物を形成させる順序によって製
造することができる。

前述のように、式■で示される化合物は、ａイコトリエ
ン拮抗性を有する。すなわち該化合物は、ロイコトリエ
ンとして知られるアラキドン酸代謝産物、例えばＣ４、
Ｄ４、および／ｌたはＥ４の１１９１以上の作用の少な
（とも一つに拮抗する。前記代謝産物は血管透過性を増
大式せる強力な痙彎発原体（待に肺における）であるＣ
とが知られており、喘息および炎症ＣＪ、Ｌ。

Ｍａｒｘ、　　５ｃｔｅｎｃ８１　１９８２＊　　２１
５ｅ　　１３８０〜１３８３６照のこと〕ならびに内毒
素性ショック［Ｊ、Ａ、Ｃｏｏｋ等、　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ。

Ｔｈｅｒ、、　　１９８５＊　　２３５．４７０参照〕
および外傷性ショック［Ｃ，Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ等。

５ｃｉｅｎｃｅ、１９８５，２３０．３３０３の病原論
に関係してい比。従って、式Ｉで示される化合物ヲ工、
ロイコトリエンが関係していて、これらの作用の拮抗が
所望される疾病の治療に有用である。このような疾病に
は、喘息のようなアレルギー性肺疾患、枯草熱およびア
レルギー性鼻炎、気管支炎のような若干の炎症性疾患、
エフトビ−性およびアトピー性湿疹、乾解、血管痙彎性
心臓血管症、および内毒素性ならびに外傷性ショック症
状が含１れる。

式Ｉの化合物は強力なロイコトリエン拮［１１であり、
このような活性が所望される場合には常に有用である。

例えばロイコトリエンが関係する疾病を治療するための
新規治療剤の開発において使用される、新規疾病モデル
および検定の開発および標準化用病理学的標謔として＊
要である。

式■の化合物は、前記疾病の一棹以上を治療する場合に
使用する場合には、一般に、前記定義のような弐！の化
合物および薬学的認容性希釈剤筐たはキャリヤーから成
る適当な薬学的組成物として投与する。この除核Ｉｆｉ
ｈｙｗｔは選択され友投与の特定の経路に対して連合さ
れる。このような組成物は本発明の他の特徴として提供
される。該組成物は慣用の手順および賦形剤および結合
剤を用いて製造することができ、種々の投与形で存在し
ていてよい。例えば該組成物は経口投与用には錠剤、カ
プセル、溶液または懸濁液の形で；静脈内１２１：は筋
肉的注射または注入による投与のためには無菌溶液また
は懸濁液の形で；吸入による投与の穴めにはエーロデル
１ｆ：、は煙霧溶液１念は懸濁液の形で；通気法による
投与のためには薬学的’ＡＡ　Ｂ性の、ラクトースのよ
うな不活性固体希釈剤を含む粉末の形であってよい。

経口投与の几めには、式■の化合物峡冒２５０ｍＱ　（
代表的には５〜１００ｒｎ９）を含有する錠剤またはカ
プセルを有利に使用することができる。

同様に静脈内”ｆ友は筋肉的注射または注入の九ぬには
、式ｌの化合物最高１０俤ｗ／ｗ　（代表的には０．０
５〜５憾ｗ／ｗ）を含有する無菌溶液または懸濁液を有
利に使用することができる。

投与丁べき式Ｉの化合物の用敏は、投与の経路、症状の
重度、治療下の患者の大きさおよび年令を考慮して肖業
界周知の原則により必要に応じて変える。しかし一般に
は、例えば０．０５〜２５ダ／切（通常は０．５〜１Ｑ
＋ダ／に９）の範囲の用量が受容されるように式Ｉの化
合物を温血＠物（例えば人間）に投与する。

式Ｉの化合物のロイコトリエン拮抗性は、標準試験によ
り証明することができる。すなわち同拮抗性は、標準モ
ルモット気管筋標本（Ｋｒｅｌｌによって記載：　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　。

１９７９．２１１．４３６およびヨーロッパ特許出願公
開第０１７９６１９号に記載〕を用いて試験管内で証明
することができる。

非特異性平滑筋抑制剤と対照的にロイコトリエン拮抗剤
としての該化合物の作用の選択性は、＠度１．５　Ｘ　
１０−３Ｍの非特異性痙彎発原体塩化バリウムを、さら
に８×１０″″６Ｍのインドメタシンの存在で使用して
前記の試験管内方法全実施することによって示すことが
できる。

また、式Ｉの化合物の拮抗性は、エーロニー（Ａｈａｒ
ｏｎｙ　）によって記載さ扛た（　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ
。

４６：６９１．１９８７）受答器−配位子結合検定によ
って試験管内で証明することもできる。

この方法によれば、受容器ＬＴＤ４　／　Ｋ４　ｋ官■
する模フラクションを、モルモット肺実質から製造し、
被検拮抗剤の不在または存在で３Ｈ−Ｌ’Ｉ’Ｄ。

１　ｎＭと一緒に２２℃で３０分間恒温保持する。

’Ｈ−ＬＴＤ、　　の＃素的代Ｍｌｔ　ｋ妨げる条件下
で測定し之脣異的結合は、全３Ｈ−ＬＴＤ４結合から、
１〜２０００倍過剰の無標識ＬＴＤ、の存在で測定し之
非特異的結合をマイナスし九正味の結果である。それぞ
れの検定は反復して行ない、結果（Ｘｉ値）に代表的に
は個々の受容器バッチにおけるこのような測定値の平均
である。

対照結合（ビヒクルのみ）に対する被検拮抗剤による抑
制係は、１ｏｇ〔拮抗剤〕濃度（モル単位）の分数とし
て表わし、５０俤最大抑制（ＩＣ，。）はコンピュータ
ー処理非線形最小二乗法によって測定する。この場合結
合定数（Ｋ１）は、ジエングーブラソフ（Ｃｈｅｎｇ　
−Ｐｒｕｓｏｆｆ　）方程式： 〔式中ＣＬ）は３Ｉ（−ＬＴＤ、濃度であり、Ｋｄはこ
の受容器に対するＬＴＤ４の親和性定数（各バッチに関
して別個に測定）である〕によってＩＣ３゜から計算す
る。（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

先２：３０９９〜３１０８．１９７３）。

一般に式Ｉの被検化合物は、上記試験の一つにおいて約
１０−’　Ｍの濃度１之はそれよジずっと少醗でＬＴＣ
’　、、ＬＴＤ、および／またはＬＴ’Ｅ、拮抗剤とし
て統計的に有意な活性を証明した。例えば例４の化合物
の場合には上記試験で１０″″９Ｍのに１の値が測定さ
れた。

１几ロイコトリエン拮抗剤としての活性は実＠動物にお
いて、例えば日常モルモットエーロゾル試験で生体内で
も証明することができる。

この試験の場合モルモットに、ロイコトリエンＬＴｐ、
ノエ−ｏｔ７”ル攻撃（３０ｐｇ／ｒｎｔｆ６に）２１
ｒＬｔから始める）前に被検化合物を前投与しく一般に
１５分〜１時間）、ロイコトリエンによって開始された
呼吸パターン（例えば呼吸困難の開始）の変化の平均時
間に対する被検化合物の効果を記録し、被検化合物を投
与しなかった対照モルモットの場合の効果と比較する。

一般に式Ｉの被検化合物は、約１００１Ｒ９／ｌｃ９の
用量またはそれよりずっと少散での経口または静脈内投
与または吸入により、ロイコトリエン開始呼吸変化の開
始時１ｌＩＪｆｆ金者しく早めたが、最小有効用騨の数
倍でも不利な副作用を示さなかつ九。

次に本発明を実施例により説明するが、本発明にこれら
の例により限定されるものではなく、例中他に指示がな
ければ法王のとおりである：（１）＠度に摂氏度（０Ｃ
）で表わす；操作は室温または周囲幌度、つ１ｖ１８〜
２５℃の範囲の温度で行なつ交； （１）　　溶剤の蒸発は、６０６Ｃ１での浴温度で減圧
（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＦ（ｇ
　）下の回転蒸発器を用いて行なった。

（Ｉｌｌｌ　　７ラツシユクロマトグラフイーはメルク
珪酸？ル（ＭｅｒｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　（Ａｒｔ　　
９３８５　）　）に行ない、カラムクロマトグラフィー
にメルク珪Ｉｖテルロ　［］　（Ａｒｔ　７７３４　）
によジ行り７２〔前記物質は西独国Ｄａｒｍｓｔｕｄｔ
在Ｅ、　Ｍｅｒｋ社から得られ友）；ｍ層りロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）＋１７ナルテツチ（Ａｎａｌｔｅｃｈ
　）　０．２５１ｍシリカゲｓ、　ＧＨＬＦプレート（
Ａｒｔ２１５２１　）　Ｃ米国、ＤＥ　５Ｎｅｖａｒｋ
在アナルテツチ社製〕により行なった。

（１ｖ）一般に反応の経路はＴＬＣによって追跡し、反
応時間は説明のためにの＆記載する。

ｉｖ）　　＃！ｉ１点は補正されておらず、（ｄ）は分
解を示す；記載された融点は記載のように製造された物
質に関して得られ次ものである；若干の製造の場合には
異、なる融点を再する物質の単Ｈの顯多形が聯われるこ
ともある。

（ｖｌ）　　丁べての最終生成物は本質的にＴＬＣ’に
よって純粋であり、十分な核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トＩおよび徽緻分析ＩＩＩｊデータを有していた。

（ｖｌ）収率は説明のためにのみ記載し、（ｖｌｌＤ　
ＮＭＲ測定値は、主要な％徴的プロトンのデルタ値の形
で内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対
するｐｐｍで表わし、溶剤とし−ＣｃＤｃｔ、、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、　！　７’ｊはＣＤ３ｏＤ′Ｊ＆：用いて８０
ＭＨｚ、　２５０ＭＨｚ％　　３０　ｏＭＨ２’ｚたは
４００ＭＨｚで測定する；シグナル形の常用の略語を用
いる：ａ・・・単一線、ｄ・・・二重線、ｍ・・・多ｆ
ｒ線、ｂｒ・・・広い等：’Ｆ７’ｊ’Ａｒ’″は芳香
族基またはシグナル全表わす。

（ＩＸ）　　滅王は絶対圧としてパスカル（Ｐａ　）で
記載しである；仙の圧力はゲージ庄としてパールで紀畝
しである。

［Ｘ）　　化学記号は通常の意味を表わし；次の略語も
使用した：ｖ（容積）、Ｗ（重ｔ）、ｍｐ（融点）、ｌ
（リットル）　、ｍｔ　（ミリリットル）、Ｉ（グラム
）、〜（ミリグラム）　、ｍｉｎ　（分）、ｈ（時間）
。

（ｘＯ溶剤比は容破：芥端（ｖ／ｖ　’）で記載しであ
る。

〔実施例〕

例１ 一インドールー３−イルメチル）−３−メトａ、メチル
４−（５−シアノインドール−３−イルメチル）−３−
メトキシベンゾエート５−シアンインドール１０ｇとケ
イソウ上上の新規に調製した炭酸＊４０．６６ｇとの混
合物を撹拌し、トルエン１００ｍｔ中で窒業雰囲気下で
１８時間加熱還流させ次。この混合物を室温１で冷却し
、メチル４−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエート
２２．７　、！ｊ　ｋ添加し、引′ｆ！続き４時間撹拌
した。酢酸エチル２ｏｏｍｔｔ添加し、この混合ｗｔケ
イソウ士で濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗
浄し、σ−液會蒸発させた。得られた暗色油状物ｔ＝、
４５：ａ５：１０のヘキサン：メチレンクロリド：酢酸
エチルで解離するフラッシュクロマトグラフィーにより
ｆｆＩ製すると発泡体が生じ、これをトルエンから丹結
晶させるとメチル４−（５−シアノインド°−ルー３−
イルメチルンー３−メトキシベンデエート１１．８Ｆ（
５３４）が白色結晶として得られ九；融点１４８−１４
９°Ｃ；部分ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　＝　　ＤＭＳＯｄ
ａ　）　：　３−８３　（ｓ　＋３　Ｈ，ＯＣＨ３）＝
　　３．９１　（８，ろＨ，ＯＣＨ，）１４−０８　（
ｓ、２　Ｆ（、ＡｒＣ！（２Ａｒ’）ｅ　　ｓ、ｏ　Ｏ
（ａ。

１Ｈ，Ｈ４−インドールＬ　　１１．４９（ｂｒｓ。

１Ｈ，Ｈｌ−インドール） ｂ、　　エチル４−（５−ホルミルインドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシベンゾエート水１４０ｍｔ中
のヒドロ亜リン酸ナトリウム・１水′ＫＩ物２ａ、ｓｙ
の溶液を酢酸４ＯＮとピリジン８０ＷＬｔ中のメチル４
−（５−シアノインドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシペン・戸エート１１．３３．＠の溶液を添加した
。ラネー・ニッケルはぼ２５ｊ？？水性スラリーとして
添加し、この混合ｗＪを５０〜５５℃で６時間加熱し友
（注意：水素の発生）。酢酸エチル２００Ｍを冷却溶液
に添加し、この混合物上ケイソウ上で【１過し、フィル
ターパッドを酢酸エチルで洗浄し、合せ次濾液を１Ｍ塩
酸４Ｘ２００ｆｉｊ（水性洗浄液が酸性になる萱で）、
水２Ｘ１００ａ＋Ｊおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
５ｏ４）　した。この溶液を蒸発させると油状物が生じ
、これを３：６：１のヘキサン：メチレンクロリド：酢
酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製すると発泡体が生じ、これを酢酸エチルとへキサ
ンとの混合物から再結晶させるとメチル４−（５−ホル
ミルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベン
ゾエート９．８５ｇ（８６憾）が白色結晶として得られ
た；融点１１７−１２０°Ｃ；部分ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ　。

ＤＭＳＯｄ６　）　：　３−８３　（８，３Ｈ＊　　Ｏ
ＣＨ３）　；３．９４　（８，３）！＊　　ＯＣＨ３）
ｅ　　４．１２　（８，２ＨｓＡｒＣＨ２Ａｒ’　）　
＊　８−１０　（ｓ　ｅ　Ｉ　ＨＩ　Ｆ（’−インドー
ル）、９．９４（８，ＩＨ，ｃＨＯ）、１１．４５（ｂ
ｒｓ、　　Ｉ　Ｈ，Ｈ”−インドール）Ｃ，メチル４−
（５−ホルミル−１−７’ロビルインドール−６−イル
メチル）−６−メトキシベンゾエート 水素化ナトリウム２．９６　＆　（鉱油中６０幅ｗ／ｗ
の分散液）勿窒累雰囲下で無水ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ　）　１００　ｍｌに添加した。この混合＠′ｌ
ｔ撹拌し、水浴で冷却し、ＤＭＦ７５ＷＬｔ中のメチル
４−（５−ホルミルインドール−３−イルメチル）−６
−メトキシベンゾエート２０ｙの溶液ケゆっくりと添加
した。１時開後、１−フ゛ロモプａパン９．１３ｇをゆ
つ（りと添加した。２時曲俵、この混合′Ｆ１１Ｊｔ２
Ｍ塩ＲＲＩ　Ｑ　Ｑ　ｍｌで注意深く酸性にし、酢酸エ
チルで抽出（２回）し、この抽出物を１Ｍ塩酸、水およ
び食塩で洗浄した。乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ九溶液ケ蒸
発し、残分を酢酸エチルに＃ｊ解し、シリカゲルのバッ
トで濾過した。濾ｇ３ｉ、全蒸発させ、この生成物全エ
ーテルから晶出させるとメチル４−（５−ホルミル−１
−プロピルインドール−６−イルメチル）−３−メトキ
シベンゾエート１９．２．！ＩＩ（８５％）が白色針状
晶として得られた；融点９　Ｂ−９９°Ｃ；部分ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ　、　　ＤＭＳＯ−ｄａ）　：０−８２
　（ｔｏ　３Ｈ−ＣＨ３）−１１−７５（，２Ｈ１ＣＨ
２）−３−８３（８＠　　３ＨＩ　　ＯＣＨ３）１３．
９２（ｓ、　　３Ｈ，０ＣＨ３）、　　４．１　　（ｍ
、　　４Ｈ。

ＡｒＣｔ（２Ａｒ’およびＮＣＨ２）　＊　９−９５　
（ａ　−Ｉ　Ｈ＊ＣＨＯ） ｄ、メチル４−（５−（２−メトキシビニル）−１−’
ロールインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベ
ンゾエート 無水テトラヒドロフラン１ＯＮ中のカリウム１−プトキ
７ド０．９２　、！／の耐液ヲテトラヒドロフラン３３
ｍｊ中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム
クロリド２．８ｇの撹拌ＭＰ蜀液を窒素雰四下で、水浴
温度で添加した。１５分後、テトラヒドロフラン２０１
Ｒ７中のメチル４−（５−ホルミル−１−７’口ビルイ
ンドール−５−イルメチル）−３−メトキシベンゾエー
ト２、Ｏｙの浴液金滴加した。６０分後、この混合物？
水上に注ぎ、１Ｍ塩酸で酸性にし友。この混合物を酢酸
エチルで抽出（２回）し、抽出物を水および食塩水で洗
浄し、次いで乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させ次。観分
全メチレンクａ　ｌｊドに俗解し、エーテルを添加する
と沈に１！物が生じ、単離した沈殿物’！−８５：１５
のヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーにより精製するとメチルＡ−Ｃ５−（２−メ
トキシビニル）−１−プロぎルインドールー３−イルメ
チル〕−ろ−メトキシベンゾエートＬ２．９（５６％）
が油状物として得られ九；部分ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　
、　　ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：０．８０　（ｔ、３８．
ＣＨ３）、１．７０　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２）　、　３．６０および３．７０　（２ｘｓ、　
３　Ｈ。

０ＣＩ（１、Ｅ　オ！びｚＲ性体）、　　３．８３　（
８，３Ｈ１ＯＣＨ３Ｌ　　３．９０　（ＳＩ　　３　Ｈ
−０ＣＲ３）−４，０３（ｍ、　　４　Ｈ，ＮＣＨ２、
ＡｒＣＥ（２Ａｒ’　）ｅ、メチル４−［５−（２，２
−ジメトキシエチル）−１−７’口ビルインドール−３
−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート パラ−トルエンスルホンｒ狭水和物０．５５’？に１：
１のメタノール：メチレンクロリド５　ｍｌ中のメチル
−４−［５−（２−メトキシビニル）−１−プロぎルイ
ンドール−６−イルメチル〕−６−メトキシベンゾエー
トＬ１．２ｇの撹拌浴液に窒素雰囲う１．下で添加した
。４時間後、混合物全周回部Ｉｌｆで蒸発させ、生成物
’（＋−４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル４
−［５−（２，２−ジメトキシエチル）−１−プロピル
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエ
ート０．１９，１８８係）が油状物として１（ネられた
；部分ＮＭＲ（３０Ｑ　ＭＨｚ　。

ＤＭＳＯ−ｄ、　’）　：　０．８１　（＄　　３１（
、ＣＥＩ３　）、　　１．７１＜　ｍ、　　２　Ｈ，ｃ
Ｅ（２）　１　２．８４＜　ｍ、　　２　Ｈ，ｃ［（２
）。

３．２０（８，６日、　　２ＸＯＣ［（３）　１　３．
８３　（、ｓ。

３１（、○ｃ）（３）、　　３．９１　（ｓ、　　３Ｆ
（、０ＣＦ（３）＋４．０２　（ｍ、　　４　）（、Ｎ
ＣＨ２，Ａｒ（Ｊｊ２Ａｒ’）＋　　４．５゜（ｔ、　
　Ｉ　Ｈ，ＣＨ） ｆ、メチル４−（５−ホルミルメチル−１−プロピルイ
ンドール−３−１ルーメチル）−３−メトキシベンゾエ
ート テトラヒドロフラン７　ｍｌおよび１Ｍ塩酸６．６ｍε
中のメチル４−［５−（２，２−ジメトキシエチル）−
１−プロピルインドール−６−イルメチルツー６−メド
キシベンデエート０．４６ｇの溶液を窒素〆囲気下で周
囲温度で１１時間撹拌し念。この混合’Ｐｌ水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出（２回）シ、この抽出−吻を水（２回
）、食塙水で洗浄し、次いで乾燥（Ｍｇ５ｏ４）　した
。この溶′ｇＸ會蒸発させると暗色油状物が得られ、こ
れは次の工程でさらにｎＩ製せずに使用した。

ｇ、メチル４−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１−
７’口ぎルインドールー３−イルメチル−６−メトキシ
ベンゾエート 水素化ホウ素ナトリウム０．０２７．！ｉ”ｔメタノー
ル１５ｍ１中のメチル４−［５−（ホルミルメチル）−
１−７’口ぎルインドールー３−イルメチル〕−３−メ
トキシペン・戸エート０．５４ｇの撹拌溶液に窒素雰囲
気下で添加した。３０分後に溶液を蒸発させた。残分を
酢酸エチルに溶解し、水（２回）、食１盆水で疏浄し、
次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発きせた。生成物と
７＝６のヘキサン：酢醪エテルで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーによりｖ＊ｒｐすると、メチル４−［
５−（２−ヒドロキシエチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート０．
３５．９　（、６５％）が油状物としてイ；）られた：
部分ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　。

ＤＭＳＯ−ａ、　）　：　０．８０　（ｔ、　　３　Ｆ
（、ＣＨ３）。

１．７０（ｍ、２Ｈ，Ｃ’［（２）、２．７４Ｃｔ、２
Ｈ。

〔：＋（２）、　　３．５６　（ｔ、　　２Ｆ（、ｃｌ
（２）、　　３．８３（Ｂ、　　３Ｈ＋　　ＯＣＨ３）
＋　　３．９１　（８１３ＨＩＯＣＨ３）ｅ　　４．０
３　（ｍ、４　Ｈ０ＮＣＨ２。

Ａｒ（Ｊ（２Ａｒ’　　） ｈ、メチル４−［５−［４−（ジメチルアミノ）−６−
オキサ−４−オキノブチル〕−１−プロピルインドール
−３１ルメチル）−３−メトキシベンゾエート 無水ピリジン５　ｍｌ中のメチル４−［：　５−（２−
ヒドロキシエチル）−１−プロピルインドール−５−イ
ルメチルツー６−メドキシベンゾエートＬ］、２．９お
よびジメチルカルバミルクロリド０．４３　、！／の浴
散（！ｌ−痙拌し、ｊ累界囲気下で加熱還流させ念。８
時間後、冷ｌＪ７昆曾物を蒸発させた。残分を酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｍ塩酸（２回）、水および食塩水で洗浄
し、次いで乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、、蒸発させ念。生
成物上７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル４−
４５−（”４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−４−
オキソブチル〕−１−プロピル−インドール−３−イル
メチル〕−３−メトキシベン・戸エートｎ、１９．Ｖ（
８０４）が油状物として得らｒＬ念：部分ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ　、　　ＤＭＳＯ−ｄ、　）：０．８１　（ｔ
、　　３ｒ（、ｃＨ，、）、１．７１　（ｍ、２Ｈ。

（コＨ２）　！　　２．７５　（ｂｒ　ｄ　＊　　６　
Ｈ＋　　２　ｘＮｃＨ３）　＋２．８８　（ｔｌ　　２
　Ｈｅ　　ＣＨ２Ｌ　　３−８３　（Ｓｔ　　３　Ｈ９
ＯＣＦ（３）、　　３．９１（ｓ、　　３Ｈ，０ＣＨ３
）、　　４．ｏ４（ｍ、　　４　　Ｈ，Ｎ（１’［（ｌ
　　Ａｒ（Ｊ（２Ａピ）、　　４．１　２　　（ｔ。

２　Ｈ，ＯＣ”Ｒ２） １．４−［５−［４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ
−４−オキソブチルツー１−プロピルインドール−３−
イルメチルツー３−メトキシ安息香酸 水１Ｎ中の水酸化リチウム・１水和物０．０７４ｙの溶
液をメタノール３酎中のメチル４−（５−［４−（ジメ
チルアミノ）−３−オキサ−４−オキソブチル〕−１−
プロピルインドール−３−イルメチル〕−６−メドキシ
ベンゾエート０．１６．９の溶液に窒素雰囲気下で添加
した。

２４時間後、混合物ｉ１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで２
回抽出し友。抽出物音洗浄（水、食塩水）し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発させると４−（５−［４−（ジメ
チルアミノ）−３−オキサ−４−オキソブチルツー１−
プロぎルインドールー６−イルメチル〕−３メトキシ安
低香酸０．１５．！ｉｉ’（９７％）が油状物として得
られ念；部分ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　　ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：　０．８１（ｔｌ　　３）！１　　ＣＨ３）
Ｉ　　１．７１　（ｍｅ　　２ＨｅＣＨ２）。

２−７５　（ｂｒ　ｄ、　　６　Ｈ，２ＸＮＣＨ３）−
２−８９（ｔｌ２Ｈ＊　　ＣＨ２）ｅ　　３−９０　（
Ｂ＋　　３Ｈ＊　　ＯＣＨ３Ｌ４−０５　（Ｉｎ　＊　
　４　Ｈ＊　　ＮＣＨ２＠　　ＡｒＣＨ２Ａｒ’　）　
ｅ　　４−１２（ｔ、　　２　Ｈ，ＯＣＨ，） ｊ、４−［５−［”４−（ジメチルアミノ）−３−オキ
サ−４−オキソブチルツー１−プロぎルインドール−６
−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メｆルーフ
ェニルスルホニル）ベンズアミド ４−［５−４４−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−４
−オキソブチルツー１−プロピルインドール−３−イル
メチルツー３−メトキシ安息香酸０．１４．９，４−ジ
メチルアミノピリジン０．０４７９．１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
０．０７４ｇおよび２−メチルベンゼンスルホンアミト
ロ、口６０．Ｗの混合ｗｔメチレンクロリド３Ｍ中に溶
解し、この混合物を窒素雰囲気下で１８時間撹拌し友。

この混合物を１Ｍ塩酸に注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽
出し、この抽出物ｋＩＭ塩酸、水および食塩水で洗浄し
た。乾燥（Ｍｇ５ｏ、）しｆｃ浴溶液蒸発きせ、残分上
メタノールと１Ｍ塩酸との混合物から沈殿させると表粗
化合物０．１７８．！ｉ’（９４％）がオフホワイトの
粉末として得られ九；融点９３−９７℃。

Ｃ３２Ｈ３γＮ３０．Ｓの分析： 計算値：　Ｃ６４，９５；　ｆ（６，３０：　Ｎ　７．
１０実測値：　ｃ　６５．００　：　Ｅ（６，４０：　
Ｎ　６．９１前記のａ）の出発メチル４−ブロモメチル
−３−メトキシベンゾエートは次のように製造したＯ ｋ、メチル６−メドキシー４−メチルベンゾエート メタノール１２０Ｍ中の３−メトキシ−４−メチル安息
香酸６．０ｇの溶液全７セチルクロリド６ｍｔで処理し
、３６時間撹拌した。この溶液を蒸発させた。残分全メ
タノール１００ｍ／中に溶解し、この溶液を蒸発させ次
。この工程を繰り返すとメチル３−メトキシ−４−メチ
ルベンゾニー）６．３４．Ｖ（９８％）が無色油状物と
して得られた；部分ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣ
ｌ２　）　：２．２　（ｓ　＝　　３　ＨＯＣＲ３）　
＊　　３−９　（２ｓ　−６Ｈ−２ＸＯＣＲ３）、　　
７．１　（ａ、　　Ｉ　Ｈ）、　　７．５（！１１．　
２Ｈ） １、メチル４−プロモメチル−６−メトキシベ７１戸エ
ート 四塩化炭素１．４１中のメチル３−メト中シー４−メチ
ルベンゾエートの撹拌溶Ｉ′ｆｔ３５０’７ツトのタン
グステン灯で加熱し、ゆるやかに還流させ、ウォーター
アスピレータ−を取り付けたＴ字管を用いて清浄した空
気にさらした。四塩化炭素５００威中の臭素１０７．２
ｇの溶液全４時間にわたり滴加し友。溶剤全蒸発させる
と明黄色固体が生じ、これを１＝９のエーテル：へキサ
ン５［］Ｑ＋ｊｔ’擦した。この固体を濾過することに
よす集めると、メチル４−プロモーメチル−６−メドキ
シベンゾエート１１１．７．９（６４％）が淡黄色固体
として得られた；融点８７−９０°Ｃ；部分ＮＭＲ（８
０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣＬ３）　：３−９　（２ａ、　
　６　Ｈ−２ＸＯＣＨ３）−４−５（１３１２Ｈ，５ｒ
ｃａ２Ｌ　７．４　（ｍ、　　３　Ｈ）例２ メチルフェニルスルホニル）ベンズアミドａ、メチル４
−［５−（２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレイド）エチ
ル〕−１−ブロールインドール−３−イルメチル）−３
−メトキシベンゾエート トリエチルアミン０．０４９９およびジフェニルホスホ
リルアジド０．１３４ｇ’を１）ルエン２ｒＩＬｔ中の
メチル４−［５−（２−（カルボキシ）エチル］−１−
７’口ぎルインドールー３−イルメチル〕−３−メトキ
シベンゾエート０．２ｇの撹拌懸濁液に窒素雰囲気下で
添加し、この混合＠を２時間加熱還流させ次。過剰なジ
メチルアミンを冷却混合物に通気させ、生じた溶液全周
囲温度で１時間撹拌し、次いで１モル塩酸および酢酸エ
チルに注ぎ込んだ。水相を酢酸エチルで抽出し；合せた
有機相を洗浄（水、食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ
、蒸発させると粘性油状物が生じた。この生成ｖＩＪを
４：６の酢酸エチル：メチレンクロリドで溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製するとメチル４−
Ｃ５−（２−（Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチルウレイド）エ
チル）−１−プロぎルインドールー３−イルメチル〕−
３−メトキシベンゾエート０．２Ｉ（９０％）が油状物
として得られた；部分ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＤＭ
８０−ｄｓ　）　：　０−８１　（ｔ、　　３ＨＩ　Ｃ
Ｈ３Ｌ　　１−７０　（ｍ、　　２Ｈ＊　ＣＨ２Ｃ２−
７１（ｍ＊　　８Ｈ）、３−１８　（ｍ＋　　２Ｈ）−
３，８２（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．９１　（ｓ、３
Ｈ−ＯＣＨ！５）　＊　　ａ、ｏ　４　（ｍ、　４　Ｈ
）　−６−２９（ｔ。

ＩＨ，ＮＦｌ） ｂ、　　４−［５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレ
イド）エチル：ｌ−１−７”ロピルインドールー３−イ
ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸例１の１に記載した
と同様の方法を用いるが、メチル４−〔５−〔２−（Ｎ
′、Ｎ′−ジメチルウレイド）エチル）−１−７’ロビ
ルインドール−３−イルメチルツー６−メドキシペンゾ
エートから出発し、４−（５−Ｃ２−（Ｎ′、　Ｎ′−
ジメチル９レイド）エチル）−１−プロぎルインドール
ー３−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸がぜンク色
粉末として得られ友（８７１）：融点９５〜１０３℃。

０．４−〔５−〔２−（Ｎ′ｌＮ′−ジメチルウレイド
）エチルツー１−フ’ロピルインドール−３−イルメチ
ルツー３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホ
ニル）ベンズアミド例１のｊに記載され九と同様の方法
を用いるが、４−（５−［２−（Ｎ’ＩＮ’−ジメチル
ウレイド）エチル）−１−７’ロビルインドール−３−
イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸から出発すると表
題化合物が粉末として得られた（８５１）：融点１１５
〜１２１℃。

０３２８３８Ｎ４０３８の分析 計算（＋ｆｆ：ｃ６５．０６；ｕ６．４８：Ｃ９，４８
実測値：Ｃ６４，７９：　Ｅ（６，４０：Ｃ９，６７ａ
、で用いたメチル４−（５−［２−（カルボキシ）エチ
ル）−１−’ロビルインドールー３−メトΦジベンゾエ
ートは次のようにして得られた： ｄ、メチルＥ−４−［５−（２−［ｉ−ブトキジカルボ
ニル）ケニル〕−１−グロぜルインドールー３−イルメ
チル〕−３−メトキシベンゾエート 例８のｅに記載するのと同様の方法を用いるが、メチル
−４−（５−ホルミル−１−プロぎルインドールー３−
イルメチル）−３−メトキシベンゾエートから出発し、
をブチル（トリフェニルホスホルアニリド）アセテート
を用いると、メチルｇ−４−（５−（２−（ｉ−ブトキ
シカルボニル）−ビニルツー１−プロピルインドール−
５−イルメチルツー３−メトキシベンゾエートが粘性油
状物として得られ九（９８係）；部分ＮＭＲ（２５０Ｍ
Ｈｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：０−８１　　（ｔ　
＝　　３　Ｈｅ　　Ｃ）Ｔ２Ｃ達）　−１−４８（ｓ　
ｓ９　Ｈ，Ｃ（ＣＨｓ）ｓ　）　、　　１−７５　（ｍ
、　　２　Ｈ−ＣシＣＨｓ　）　ｅ　　３−８２　＜　
ｓｏ　　３　Ｈ，ＯＣＨ３＞。

３−９１　（５１−３Ｈ−０ＣＨ３）ｅ　　６−３８（
ｄｅ　Ｊ＝１５．８ｆ（Ｚ、　　Ｉ　Ｈ，Ｃ！（−ＣＨ
）、　　７．６　（ｄ、　　Ｊ−１５，８Ｈ２，１）１
．　　ＣＩ（−ＣＨ）ｅ、メチル４−［”５−（２−（
！−ブトキシカルボニル）エチル）−１−プロピルイン
ドール−３−イルメチルツー６−メドキシベンデエート 例８のｇに記載するのと同様の方法を用いるが、メチル
ｇ−４−（５−（２−（１−ブトキシカルボニル）ビニ
ル）−１−７”ロピルインドールー３−イルメチル〕−
６−メトキシベンゾエートから出発し、メチル４−４５
−Ｃ２−（ｐ−ブトキシカルボニル）エチル］−１−７
’ロビルインドール−３−４ルメチル１，５−メトキシ
ベンゾエートが無色油状物として得られた（１００１）
：部分ＮＭＲ（２５０ＭＦ（ｚ　。

ＤＭｓｏ−ａ、）　：０．８１　（ｔ、　　３Ｈ，ＣＦ
Ｉ２Ｃ心）。

１−３２　（ａ　＝　　９　Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３　）　
ｓ　　２−５０　（ｔ　＄２　Ｈ，ｃｕ２ｃＨ２Ａｒ　
）　＊　　２．８３　（ｔ、　　２　Ｈ。

ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ　）ｅ　　３−８３　（８＊　　３　
Ｈｅ　　０ＣＨ３）ｅ３．９１　（ａ、　　３　Ｈ，Ｏ
ＣＨ３）ｆ、メチル、＄−（５−［２−（カルボキシ）
エチル）−１−’口ぎルインドール−６−イルメチル〕
−３−メトキシベンゾエート 例８のｆに記載するのと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−（２−（をブトキシカルボニル）エチル）−
１−７’ロビルインドール−３−イルメチルツー３−メ
トキシベンゾエートから出発し、メチル４−（５−（２
−（カルボキシ）−エチル］−１−プロｔルインドール
−６−イルメテル〕−６−メドキシベンゾエートが白色
針状晶として得られ７’ｅ（８（１）：融点１０９〜１
１１°Ｃ；部分ＮＭＲ（２５０ＭＥ（ｚ　。

ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　０−８０　（ｔ　−３Ｈ＊　　
ＣＥ（２Ｃ）！３　）　−１，７ｏ　（ｍ、　　２Ｈ，
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、　　２．５ｔｌ　（ｉ。

２　Ｈｅ　　ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ　）　＊　　２−８５　
（ｔｏ　　２　ＨｅＣＨ２ＣＨ２Ａｒ　）　ｅ　　３−
８３　（Ｂｅ　　３　Ｈｅ　　ＯＣＨ３）ｅ３．９１　
（ｓ、　　３　Ｈ，ＯＣＨ３）例３ アミド ａ、メチル、１−４５−［２−（（そルホリノカルボニ
ル）アミノコエチル−１−フ’口ぎルインドールー３−
イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート 例２のａに記載式れ之と同様の方法を用いるが、ジメチ
ルアミンの代わりにモルホリンを用いるとメチル１ｌ−
Ｃ５−Ｃ２−Ｃ（モルホリノカルボニル）−アミノコエ
チル）−１−７’ロールインドール−３−イルメチル〕
−６−メドキシベンゾエートが発泡体として得られた（
９６幅）；部分ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−
ａ、　）　：０．８１　（ｔｏ　　３Ｈ，ｃＦ（３）、
　　１．７１　（ｍ、　２Ｈ）。

２−２−７２（２Ｈ）、３．２０（ｍ、６Ｈ）＊３．５
１　（ｍ＝　　４Ｈ）ｅ　　３．８３（ａ−５Ｈ＊ｏｃ
ａ、ｓＬ　　３−９２（ｓｏ　　３Ｅ（、ｏｃｕ、、）
ｅ　　４．０２（ｍ、２Ｈ）、６．６（］　（ｔ、Ｉ　
Ｈ，ＮＨ）ｂ、ａ−（５−［２−［（モルホリノカルボ
ニル）アミン〕エチル〕−１−グロビルインドール−３
−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸 例２のｂに記載されたと同様の方法を用いるがメチル４
−［５−［２−［”（モルホリノカルボニル）アミノ］
エチル］−１−７’口ぎルインドールー３−イルメチル
〕−３−メトキシベンゾエートから出発すると４−［”
５−［”２−〔（モルホリノカルボニル）アミノコエチ
ル〕−１−７”ロビルインドールー３−イルメチル］−
３−メトキク安息香酸が粉末として得られた（８４チ）
；融点１０５〜１１６°Ｃ ｃ、　　４−［５−［２−（（モルホリノカルボニル）
アミノ〕エチル〕−１−プロぎルインドール−６−イル
メチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルス
ルホニル）−ベンデアミド 例２のＣに記載でれたと同様の方法を用いるが、４−［
５−（２−［（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチル
〕−１−プロピルインドール−３−イルメナル〕−３−
メトキシ安息香酸から出発すると表題化合物が粉末とし
て得られた（７０４）：融点１１７〜１２３℃。

Ｃ３４Ｈ４ＯＮ４ＳＯ６・（１，３ｆ（２０分析計算値
：（１’６３．９９：Ｈ６，４１：Ｈ８，７７１−≧１
．１１１１目ｉｉ：ｃ６３．９６：Ｈ６，３７：Ｈ８，
５３例４ ａ、メチル４−　Ｃ５−［２−（Ｎ’　、　Ｎ′−ジメ
チルウレイド）エチルツー１−メチルインドール−６−
イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート 例２のａＫ記載畑れたと同様の方法上用いるが、メチル
４−（５−（２−（カルボキシ）エチルツー１−メチル
インドール−３−イルメチル〕−３−メトキシベン・戸
エートから出発すると、メチル４−［５−［２−（Ｎ’
、さＩ′−ジメチルウレイド）−エチル）−１−メチル
インドール−３−イルメチルツー６−メドキフペンゾエ
ートが白色固体として得らｉ九（７７４）融点１２２．
５〜１２３．５°Ｃ ｂ、４−（５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレイド
）エチルツー１−メチルインドール−６−イルメチルツ
ー３−メトキシ安息香酸例２のｂＫ記記載れ九と同様の
方法上用いるが、メチル４−［５−［２−（Ｎ’、Ｎ′
−ジメチルウレイド）エチル）−１−メチルインドール
−３−イルメチル〕−６−メドキシペンゾエートから出
発すると４−（５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレ
イド）エチルツー１−メチルインドール−６−イルメチ
ルツー３−メトキシ安息香酸が白色固体として得られた
（９０優）；融点１９５〜１９６℃。

ｃ　−４−（５−Ｃ２−（Ｎ’　Ｉ　Ｎ’−ジメチル９
レイト）エチル）−１−メチルインドール−６−イルメ
チル〕−６−メドキ７−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）ベンズアミド例２のＣに記滅し九と同様の方法
を用いるが、４−　Ｃ５−Ｃ２−（Ｎ’　、　Ｎ′−ジ
メチルウレイド）エチル）−１−メチルインドール−３
−１ルメチル〕−３−メトキシ安息香酸から出発すると
表題化合物が白色固体として得られる（９１９６）：融
点１２４−１３１℃。

Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４（）５Ｓの分析 計算値：ｃｓ４．０４：Ｈ６，０９：Ｈ９，９６実測値
：Ｃ”６３．９０：Ｈ６，１５：Ｈ９，９７前記ａで使
用したメチル、４−［５−［２−（カルボニル）エチル
）−１−メチルインドール−３−イルメチル］−３−メ
トキシベンゾエート（＠点１６２−１６３°Ｃ）は例２
のｄ、θおよびｆに記載したと同様の方法使用いて４−
（５−ホルミル−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ安、ｌｌＦ！（例８のｄ）から得ら
れた。

例５ 例２のＣに記載したと同様の方法を用いるが、４−　Ｃ
５−（２−（Ｎ’　、　ｒ−ジメチルウレイド）エチル
ツー１−メチルインドール）−５−メトキシ安息香酸か
ら出発し、２−メチルフェニルスルホンアミドの代わり
に２−クロロフェニルスルホンアミドを用いると表題化
合物が白色固体として得られた（７６％）：融点２０８
〜２１１℃。

０２ｇＦ（３１ＣｔＮ４０５Ｓの分析 計算値：　Ｃ５９，７Ａ　：　Ｈ５，３６：　Ｎ　９．
６１実測値：　ｃ　５９．５６　；　Ｈ５，３６：　Ｎ
　９．６２例６ ミド ａ、メチル４−［５−（２−（（そルホリノカルボニル
）アばノコエチルツー１−メチルインドール−６−イル
メチルツー３−メトキシベンゾエート 例２のａに記載したと同様の方法を用いるが、メチル４
−［５−［２−（カルボニル）エチルツー１−メチルイ
ンドール−３−イルメチルツー３−メトキシベンゾエー
トから出発し、ジメチルアミンの代わ夛にモルホリン金
片いるとメチル４−［５−［２−（（モルホリノカルボ
ニル）−アミノ〕エチル〕−１−メチルインドール−３
−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートが白色固体
として得られた（７３％）；融点１６０〜１６１℃。

ｂ、４−（５−［２−［（モルホリフカルボニル）アミ
ノ〕エチル］−１−メチルインドール−３−イルメチル
ツー３−メトキシ安息香酸 例２のｂに記載し九と同様の方法を用いるがメチル４−
（５−（２−［（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチ
ル〕−１−メチルインドール−６−イルメチル〕−３−
メトキ７ベンデエートから出発して、ｉ−［５−［２−
４（モルホ１．１　／　カルボニル）アミノコエチル）
−１−メチルインドール−３−イルメチルツー３−メト
キシ安息香酸が固体として得られ＊、　（８８１）　：
融膚２２１〜２２６℃。

ｃ、４−［５−［２−〔（モルホリノカルボニル）アミ
ン〕エチル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル
ツー３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−ベンズアミド 例２のＣに記載したと同様の方法を用いるが４−［５−
［２−［（モルホリノカルボニル）アミノ〕エチル〕−
１−メチルインドール−３−イルメチルツー６−メトキ
シ安息香酸から出発して表題化合物が白色固体として得
られた（８７彊）；融点１２５〜１３３℃。

Ｃ５ｚＨｒｐ６ＮａＯｅＳの分析 計算値：　Ｃ６！１．５６　：　Ｉ（６，０［３：　Ｎ
　９．２６火測値：　ｃ　６３．６８　：　Ｈ６，０４
；　Ｎ　９．２９例７ ３−イルメチルツー３−メトキシ−Ｎ−（２例２のＣ記
載したと同様の方法を用いるが、４−Ｃ３−Ｃ２−Ｃ（
モルホリノカルボニル）アミノコエテル−１−メチルイ
ンドール−３−イルメチルツー３−メトキシ安息香酸か
ら出発し、２−メチルフェニルスルホンアミドの代わり
に２−クロロフェニルスルホンアミドを用いて表題化合
物が白色固体として得られた（４５幅）；融点１７５〜
１８１℃。

Ｃ３１Ｈ３，ＣＡＭ、０６Ｂ・Ｑ、４Ｈ２０の分析計算
値：　Ｃ５８，８８：　Ｈ５，３９：　Ｎ　８．８６実
（１す値　：　　Ｃ５９，０２：　　Ｈ５，３２：　　
Ｎ　　８．８　４例８ へ、メチル４−　Ｃ５−（２−（Ｎ’　、　Ｎ’−ジメ
チルウレイド）フロｔル〕−１−メチルインド−ルー３
−イルメチル）−３−メトキシベン・ｔエート 例２のａに記載したと同様の方法を用いるが、メチル４
−（５−［２−（カルボキシ）プロピルツー１−メトキ
シインドール−３−イルメチルツー３−メトキシベンゾ
エートから出発してメチル４−　［５−［２−（Ｎ’　
、　Ｎ’−ジメチルウレイド）フロぎル］−１−メチル
インドールー３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエ
ートがゴム状物として得られ九（７１４）：部分ＮＭＲ
（３００ＭＥ（Ｚ、　　ＤＭｓｏ−ａ、　）　：０．９
８（（１゜３Ｆ（、Ｃ’Ｈ３）Ｉ　　２．５２−２．６
２（ｍ、ＩＨ）。

２．７１　（Ｓ＝　　６Ｈ）−２，７８−２，８８（ｍ
、ＩＨ）＝　　３−６９（ｓ−３Ｈ，ＣＨ３）−３，７
５−３，８５（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ａ、３Ｈ。

ＯＣＨ３）、　　４．００　（６，３Ｈ，０ＣＨ３Ｌ　
　５．８８（ｄ、１）（、ＮＨ） ｂ、４−［５−（２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレイド
）プロピル〕−１−メチル−インドール−３−イルメチ
ルツー３−メトキシ安息香酸例２のｂに記載し九と同様
の方法を用いるが、メチル４−　（５−Ｃ２−（Ｎ’　
Ｉ　Ｎ’−ジメチルウレイド）プロピルツー１−メチル
インドール−６−イルメチルツー３−メトキシベンゾエ
ートから出発して、４−（５−（２−（Ｎ’、Ｎ’−ジ
メチルウレイド）プロぎル〕−１−メチルインドール−
６−イルメチル〕−６−メトキシ安息香酸が白色固体と
して得られ几（９５幅）；融点１６２〜１６３’Ｃ。

ｅ、４−Ｃ５−Ｃ２−＜Ｎ’、に−ジメチルウレイド）
フロビル〕−１−メチルインドール−３−イルメチル〕
−６−メト中シーＮ−（２−メチルフェニルスルホニル
）ベンズアミド例２のＣに記載したと同様の方法音用い
るが、４−［５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレイ
ド）プロピルツー１−メチルインドール−６−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸から出発して表題化合物が
白色固体として得られ友（７０％）　：融点１２５〜１
５５°Ｃ０ Ｃ’、１Ｈ３６Ｎ４０５Ｂ　ノ分析 計算値：　Ｃ６４，５６：　Ｈ６，２９：　Ｎ　９．７
１実測値：Ｃ６４゜３５　：Ｈ６，１１：Ｎ９．６１前
記のａで使用したメチル４−［５−［２−（カルボキシ
）プロピルツー１−メチルインドール−６−イルメチル
１−３−メトキシベン・戸エートは次のように得られた
； ｄ、メチル４−（５−ホルミル−１−メチルインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート 水素化ナトリウム１．２３　ｇ（鉱油中６０係の分散液
）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｉｏｏｍｇに窒
素雰囲気下に添加した。この混合物を水浴中で冷却し、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０Ｒｔ中のメチル４−
（５−ホルミルインドール−６−イルメチル）−６−メ
トキシベンゾエー）９．０ｇの溶液をゆっくりと添加し
、この混合＠を１時間撹拌し次。メチルヨーシト４．３
４　ｇをゆつ（ジと添加し、連続して２．５時間撹拌し
、次いでこの混合物全塩酸１００Ｍで注意深く酸性化す
るとオフホワイトの沈殿物が生じ、これを４５：５０：
５のヘキサン：メチレンクロリド：酢酸エチルで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製・！Ｓとｔ
ｑ色電油状が生じ、これ全酢酸エチルとヘキサンとの混
合物から納品させるとメチル４−（５−ホルミル−１−
メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベ
ンゾエート７．６．９（８１幅）がオフホワイトの粉末
として得られ九；融点１１＜５−１１８’Ｄ：部分ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ　。

ＤＭＳＯ−ｄ、り　：　３．８０　（Ｓ　９　３　Ｈ−
ＯＣＨ３）　＊３−８３　（ｓ、３　Ｈ，ＮＣＨ３）−
３，９３（ｓ−３Ｈ。

０ＣＨ３）、　　４．１１　（ｄ、　　２　！（、Ａｒ
ＣＥｉ２Ａｒ’）　。

８−１２　（ｓ　＊　　Ｉ　Ｆ’ｌ、Ｈ’　−・ｆンド
ール）、９．９６（８，Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ） ｅ、メチルＥ−４−（５−（２−（！−ブトキシカルボ
ニル）−１−７’ロペニル）−１−メチルインドール−
３−１ルメチル］−３−メトキシベンゾエート 無水ジオキザン６０ｍｔ中の１−ブチル（トリフェニル
ホスホラニルインドール）プロピオネ−ト１０．４１　
、！ｉ＋とメチル４−（５−ホルミル−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート
４゜５ｙとの混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で１００℃
で１８時間加熱した。酢酸エチル１００１Ｌｔを冷却反
応溶液に添加した後、固体を濾過により除去し、濾液を
蒸発させた。残留し九暗色油状物を４５：５０：５のヘ
キサン：メチレンクロリド：酢酸エチルで溶離するクラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製するとメチルｇ−
４−（５−（２−（をフトヤシ力ルボニル）−１−プロ
ペニル〕−１−メチルインドール−６−イルメチル”１
−５−メトキクペン・戸エート５．４＆（９０％）が白
色発泡体が得られた；部分ＮＭＲ（２５０ＭＥ（ｚ　。

０Ｍ８０−ｄ６）：　　１．４９　（ａ、９　Ｈ，をブ
チル）。

２．０１　（ｄ　＊　Ｊ−１−ＯＨｚ　ｅ　　３　Ｆｌ
　−ＣＣＨ３）　−５−７４（８−５Ｅｌ）−３−８２
（５１，ＡＨ）−３，９０（ｓ、、１（）、４．０５（
ｓ、２８゜ＡｒＣＨ４Ａｒ’　） 見−ブチル（トリフェニルホスホルアニリヂン）−プロ
ピオネートは次のように得られたニトリフェニルホスフ
ィン３３．９、を７’チル２一プロモプロビオネート２
２ｇおよびトリエチルアミン１２．７．９　を酢酸エチ
ルに情解し、撹拌し、窒素雰囲気下で４８時曲加熱還流
させた。

メチレンクロリド３［］０１１ｔｌ−冷却俗液にに斧加
し、この混合＠會水酸化す）　ＩＪウム溶液（１０％ｖ
ｒ／′ｗ　）　５　ＣＩ　ＯＷＬｌｓ水２０Ｏｒｎｔオ
よび食地水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ／た。こ
の浴液上蒸発させ、快留し九泊状物をヘキサン２Ｘ２０
０ｍＡで擦すると１−ブチル（トリフェニルホスホルア
ニリヂン）プロぜオネート３３．９（６７４）が黄色粉
末として得られた；融点１４４−１５１’Ｃ；部分ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ、　ＣＬ）ＣＡ３　）　：　１−Ｄ　
Ｃ幅広、　１重＋！Ｌ　９）１．　　をｂｕｔｙｌ　）
ｅ　１．５ｓ　（ａ。

Ｊ　−１４−４Ｈｚ　＊　　３　Ｈ−ＣＨ３）　−７−
６−７−９（複合ｍ、　１５Ｈ，ＡｒＨ） ｆ、メチルＦ−４−［５−（２−カルボニル−１−プロ
ペニル）−１−メチルインドール−３−イルメチルツー
３−メトキシベンゾエートリフルオロ酢１！（５０１１
Ｌｊ’を氷浴で冷却した９敏のメチレンクロリド１（ｌ
ｒＲＬ中のメチルＥ−４−［５−［２−（失−ブトキシ
カルボニル）−１−７’ロペニル３−１−メチルインド
ール−６−イルメチル〕−６−メドキシペン１戸エート
６．４ｙに添加した。１５ＶＰｔＳＯ後、この溶Ｋｆ、
　’、ｃ蒸発てせ（室温近くで）、残分ｔメタノールか
ら晶出させるとメチルｇ−４−１：５−（２−カルボキ
シ−１−プロペニル）−１−メチルインドール−６−イ
ルメチル〕−３−メトギシベンゾエ−１・４．２　＆　
（７５％）が白色０末として得られた；融点１８２〜１
８３゛０；部分ＮＭＲ（２５０Ｍ）ｌｚ　　、　　　０
Ｍ８０　−　　ｄ６　　ン　：２−０３（ａ−３ＨｓＣ
ＣＨ３）　、　　３−７５　（ｓ　、　　３　Ｈ）　、
　　３．８３　（ａ　。

３　Ｈン　、　　　３．９０（５，３８）、　　　Ａ、
ｕ６Ｃｓ、　　　２Ｈ＊　ＡｒＣＱ２Ａｒ’　） ｇ、メチルａ−（５−（２−カルボ中ジプロピル）−１
−メチルインドール−３−イルメチルクー３−メトキシ
ベンゾエート 炭素上１０４　Ｗ／Ｗのパラジウム０．３ｇｔ水Ｘ化ボ
トル中で、再蒸悄テトラヒドロフラン７ＳｌｌＩｔ中の
メチルＢ−４−［５−（２−カルボキシ−１−７’ロペ
ニル）−１−メチルインドール−３−イルメチルクー３
−メトキシベンゾエート４．１４．９の溶液に添加した
。この混合物を２．７パールで４時間水素化した。触媒
ｔケイン９士による濾過により除去し、フィルターパッ
ド葡テトラヒドロ７ランで洗浄し、濾液を蒸発させた。

残分をメタノールから晶出させるとメチル４−［５−（
２−カルボ中ジプロピル）−１−メチルインドール−３
−イルメチル］−３−１ト中ジベンゾエート３．８２Ｉ
ｌ（９２係）が白色結晶として生じた；融点１４９〜１
５１℃；部分ＮＭＲ（２５０ＭＨｚｅ　　ＤＭＳＯ−ｄ
６　）　：　１．０　（ｄ。

ＣＨＣＦ！３　）　＊　　２−６０　（ｍｅ　　２　Ｈ
，ＣＨＣＨ２Ａｒ　）　。

３．３４　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨＣＨ，）、　　３．
＜５７　（ａ、　　３Ｈ）　ｅ　　３．８３　（ａ−３
Ｈ）　−３−９１（８，３Ｈ）−５，９９（ａｍ　　２
Ｈ＃　　Ａｒｃａ２ｐｒ’）ｅ　　１２．０５　（ａｓ
ｌｆ（，０００日　） 例９ 例２のＣに記載したと同様の方法を用いるが、４−［５
−（２−（Ｎ’＋Ｎ’−ジメチルウレイド）プロピルツ
ー１−メチルインドール−３−イルメチルツー３−メト
キシ安息香酸から出発し、２−メチルフェニルスルホン
アミドの代わりに２−クロロフェニルスルホンアミドを
用いて、表題化合物が白色固体として得られた（８８％
）：融点１３１〜１３６℃。

Ｃ３ｏＩ−１３３ＣＡＮ４０，８−０．４　Ｈ２Ｏの分
析計′算値：　Ｃ５９，６２：　Ｈ５，６４；　Ｎ　９
．２７実測＋ｉｔｉ　：　Ｃ５９，５６：　Ｈ５，５８
：　Ｎ　９．５７例１０ シーＮ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミ
ド ａ、メチル４−〔２−りｏｏ−５−［２−（Ｎ’。

Ｎ′−ジメチルウレイド）−プロピルツー１−メチルイ
ンドール−３−イル７１チル’）−３−メトキシベンゾ
エート Ｎ−クロロスクシンイミド０．４３７９’ｔＩ回で、照
水ジクロロメタン２５ｒｎｔ中のメチル４−［５−［２
−（Ｎ′、Ｎ’−ジメチルウレイド）プロピルツー１−
メチルインドール−６−イルメチルツー３−メトキシベ
ンゾエート１．３１］？拌溶液に窒素雰囲気下で施加し
た。１０分後に、この溶液（＋−蒸発させ、生成物を６
＝７の酢酸エチル：トルエンで溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルから晶
出嘔せるとメチル４−〔２−クロロ−５−Ｃ２−（Ｎ’
　、　Ｎ’−ジメチルウレイド）プロピル］−１−メチ
ルインドール−６−イルメチルツー６−メドキシベンゾ
エートが白色固体とじて得られた（４５係）；融点１４
８　”Ｃ；　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ＊　　ＤＭ８０−ｄ
、　）　　：　０．９６　（ａ、　　３Ｈｔ　　ＣＨｊ
）。

２．５０−２．６０　　（ｍ、　　Ｉ　　Ｈ）、　　２
．６８　　（ｓ、　　６Ｈ）、　　２．７５−２．８５
（ｍ、　　Ｉ　　Ｆ（）、　　３．６８−３．８６（ｍ
、　　７Ｈ）、　　３．９３（ｓ、　　３８゜０ＣＨ３
）＊　　ａ、０２（ｓ、　　２Ｈ）、　　５．８７（ｄ
。

Ｉ　　Ｈ，ＮＨ）、　　６．９５−７．０５　（ｍ、　
　２Ｂ）。

７．１９（５＋、　　Ｉ　　Ｈ）、　　７．３７（ｄ、
　　１　Ｈ）−７，４０−７，５５（ｍ、　　２Ｈ） ｂ、４−［２−クロロ−５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメ
チルウレイド）プロピルツー１−メチルインドール−３
−イルメチルツー３−メトキシ安息香酸 例２のｂに記載されたと同様の方法を用いるが、メチに
４−Ｃ２−りＯ１’−５−Ｃ２−（Ｎ’。

「−ジメチルウレイド）プロぎル〕−１−メチルインド
ールー３−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートか
ら出発し、４−［２−クロロ−５−［２−（Ｎ’、Ｎ’
−ジメチルウレイド）プｏ　ヒル］　−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸が白
色固体として得られた（９５係）；融点１７１〜１７３
°Ｃ０ｃ、４−［２−クロロ−５−［２−（Ｎ’、Ｈ’
−ジメチルウレイド）プロピルツー１−メチルインドー
ル−３−イルメチルツー６−メドキシーＮ−（２−メチ
ルフェニルスルホニル）ベンズアミド 例２のｃＫ記載し念と同様の方法を用いるが、４−〔２
−クロロ−５−（２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレイド
）プロぎル〕−１−メチルインドールー３−イルメテル
コー３−メトキシ安息香酸から出発し、表題化合物が白
色固体として得られ友（４３幅）；融点１２０−１３０
℃。

例１１ ンズアミド 例２のｃＫ記載し友と同様の方法音用いるが、４−〔２
−クロロ−５−［２−（Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチルウレ
イド）プロピルツー１−メチルインドール−３−イルメ
チルツー３−メトキシ安息香酸から出発し、２−メチル
フェニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフェニル
スルホンアミドを用いると表題化合物が白色固体として
得られた（４７優）；融点１２６〜１３６°Ｃ０Ｃ３（
ＩＨ３２Ｃ２２Ｎ４Ｃ）１８　”　Ｑ、６８２０の分析
１ｔｔＲ（ｉＱ：Ｃ５６，０９；Ｈ５，２１：Ｎ８．７
２実測値：　Ｃ５６，１９：　Ｈ５，Ｕ　７　：　Ｎ　
８．７０例１２ ａ、メチル４−Ｃ２，６−ジクロロ−５−〔２−（Ｎ’
、Ｎ’−ジメチルウレイド）−プロぎル〕−１−メチル
インドール−６−イルメチル〕−６−メトキシベンゾエ
ート Ｎ−クロロスクシンイミド０．３１３　ｇ？−回でジク
ロロメタン２ＳＷＬｔ中のメチル４−［５−（２−（Ｎ
’、Ｎ’−ジメチルウレイド）グロビル〕−１−メチル
インドール−３−イルメチルツー６−メドキシベンデエ
ー）０．５．９の撹拌溶液に添加した。６０分後に、こ
の溶液を蒸発させ、生成物を３ニアの酢酸エチル：トル
エンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより単
離するとメチル４−Ｃ２，６−ジクロロ−５−Ｃ２−（
Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチルウレイド）グロビル〕−１−
メチルインドール−３−イルメチルクー６−メドキシベ
ンデエートが白色固体として得られ几（６０傷）；融点
１７５〜１７６°Ｃ；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＤＭ
８０−ｄ６　）　：１．００　（ｄ。

５Ｈ，ＣＨ３）、２．６１　（８，６Ｈ）、２．８２（
ｄ、２Ｂ）、３．７２（８，３Ｈ，ＣＨ，、）。

５．８３（Ｓ、　　３Ｈ，ＯＣｆ　）−３−８５−３，
９６（ｍｅ　　４Ｈ）、４．００　（ｓ、２Ｈ）＝　　
５−９１（ａ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、６．９９　（ａ、Ｉ　
Ｈ）。

７．３３（ａ、ＩＨ）、７．３８−７．５０（ｍ、２Ｈ
）＝　　７−６１　（ａｓ　　Ｉ　Ｈ）ｂ、４−［２，
６−ジクロロ−５−（２−（Ｎ’。

Ｎ′−ジメチルウレイド）プロピルツー１−メチルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸 例２のｂに記載したと同様の方法を用いるが、メチル４
−［２，６−ジクロロ−５−［２−（Ｎ’　、　Ｎ’−
ジメチルウレイド）プロピルツー１−メチルインドール
−６−イルメチル１−３−メトキシベンゾエートから出
発しＡ−Ｃ２，６−ジクロロ−５−（Ｎ’、Ｎ’−ジメ
チルウレイド）プロピルツー１−メチルインドール−３
−イルメチルツー３−メトキシ安息香酸が白色固体とし
て得られ友（６０４）；融点１２５〜１３５℃つｃ、４
−Ｃ２，６−ジクロｅｌ　−５−Ｃ２−（Ｎ’。

Ｎ′−ジメチルウレイド）プロピルツー１−メチルイン
ドール−３−イルメチル）−３−メ）−＋シーＮ−（２
−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド 例２のＣに２峨したと同様の方法を用いるが４−［２，
６−ジクロロ−５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレ
イド）プロぎル〕−１−メチルインドール−６−イルメ
チル〕−３−メトキシ安息香酸から出発し表題化合物が
白色固体として得られｆｅ、（７７’ｌ）：融点１３６
〜１４６℃。

Ｃ３１Ｈ，，４Ｃ２２Ｎ４０５８・Ｑ、５　ｒ（２０の
分析計′Ｈ値：ｃ５６．８８：Ｈ５，３９：Ｎ８．５６
実測値：　Ｃ：　５６．６０　：　Ｈ５，２６：　Ｎ　
８．５１例１３ ズアミド ａ、メチル４−（２−り００−５−［２−（Ｎ’。

Ｎ′−ジメチルウレイド）−エチル〕−１−メチルイン
ドール−３−イルメチルツー６−メドキシペンゾエート 例１０のａに記載し九とＩＨ１様の方法上用いるがメチ
ル４−　［５−Ｃ２−（Ｎ’　、　Ｎ′−ジメチルウレ
イド）エチル］−１−メチルインドールー３−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエートから出発し、メチル４
−〔２−クロロ−５−（２−（Ｎ’ＩＮ’−ジメチルウ
レイド）エチルツー１−メチルインドール−３−イルメ
チルツー６−メドキシペンデエートが油状物として得ら
ｒｂ＊（８０％）　：　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　Ｄ
ｕｓｏ−ａ、）：　２．６５−２．７５　（ｍ、　　８
Ｆり、　　３．１２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７２
（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ　＊　　３　Ｈ−ＯＣＨ３
）　＊　　３−９３　（８−３Ｈ−ＯＣＨｎ　Ｌ　　４
．０２　（ｓ、　　２８）、　　６．２３　（ｔ。

ＩＨ，ＮＨ）、６．９９８−７−０８（，２Ｈ）。

７．１９（ｓ、　　Ｉ　Ｅ（）、　　７．３９（ｄ、　
　Ｉ　Ｈ）。

７．４０−７．５０　（ｍ、　　２　Ｈ）ｂ、４−［２
−クロロ−５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルウレイド
）エチルツー１−メチルインドール−３−イルメチル）
−３−メトキシ安息香酸 例２のｂに記載し九と同様の方法を用いるが、メチル４
−〔２−クロロ−５−（２−（Ｎ’、ｒ−ジメチルウレ
イド）エチルツー１−メチルインドール−３−イルメチ
ルツー３−メトキシペン・戸エートから田発し、４−［
２−クロロ−５−Ｃ２−（Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチルウ
レイド）エチルツー１−メチルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ安息香酸が白色固体として得られ
た（９０幅）；融点２１５°０゜ ｃ、４−（２−りｏａ−５−Ｃ２−（”−”−ジメチル
ウレイド）エチルツー１−メチルインドール−３−イル
メチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メ？ルフェニルス
ルホニル）ベンズアミド 例２のＣに記載し九と同様の方法を用いるが、４−〔２
−クロロ−５−［２−（Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチルウレ
イド）エチルツー１−メチルインドール−３−イルメチ
ル〕−６−メトキシ安息香酸から出発し、表題化合物が
白色固体として得られ九（６８憾）；融点２２２〜２２
４℃。

Ｃ，ｏＨ３３Ｃ’ｔＮ４０ｓ８−０．２　Ｆ（２０の分
析計′Ｘ値：　ｃ　５９．９８　：　ＦＩ　５．６０　
：　Ｎ　９．３３実測値：ｃ５９．７７：ｕ５．５５：
Ｎ９．５４例１４ ンズアミド 例２のＣに記載し九と同様の方法上用いるが、４−〔２
−クロロ−５−［２−（）Ｔ’　、　Ｎ’−ジメチルウ
レイド）エチルツー１−メチルインドール−６−イルメ
チル〕−３−メトキシ安息香酸カラ出発し、２−メチル
フェニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフェニル
スルホンアミド【用いて表題化合物が白色固体として得
られ几（９４嗟）；融点２０４〜２０６℃。

Ｃ２９Ｈ３ｏＣＡ２Ｎ、０５８の分析 計算値：　Ｃ５６，４０：　Ｈ４，９０：　Ｎ　９．０
７冥測値：　Ｃ５６，２７；　）！　４．９５　：　Ｎ
　９．１９例１５ ルインドールー３−４ルメチＡ）−３−メトａ、メチル
４−（２，６−ジクロａ−ｓ−ｒ２−　（Ｎ’　Ｉ　Ｎ
’−ジメチルウレイド）−二ナル〕−１−メチルインド
ール−３−イルメチル〕−３−メトΦジベンゾエート 例１２のａ　ＶＣ記載したと同様の方法を用いるが、メ
チル４−（５−［２−（Ｎ′、Ｎ’−ジメチルウレイド
）エチルツー１−メチルインドール−３−イルメチＡ）
−３−メトキシベンゾエートから出発して、メチル４−
［２，６−ジクロロ−５−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチ
ルウレイド）エチルツー１−メチルインドール−３−イ
ルメチル〕−３−メトキシベンゾエートが白色固体とし
て得られた（６４％）；融点１８６〜１８９℃：　ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ　Ｉ　ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：２．６
９（ａ、６Ｈ）＝　２．７８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、
　　　３．１　５−６．２３　　（ｍ、　　　２Ｈ）、
　　　３．７２（ａｓ　　３ｆ（ｅ　　ＣＨ３Ｌ　　３
−８３　（ａｓ　３Ｈ＊０ＣＲ３）、　　３．９５　（
ｓ、　　３Ｈ，ＯＣＨ３）、　　４．０１（ｓ、　　２
Ｈ）、　　６．３０　（ｔ、　　１　ＨｌＮｕ）。

７．０ａ（ｄ、　　ＩＨ）、　　７．３０（Ｓ、　　Ｉ
　　Ｈ）。

７．３８−７．５０（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．６３（
ｓ、　　ＩＨ） ｂ、ｄ−（２，６−ジクロロ−５−［２−（Ｎ’ＩＮ′
−ジメチルウレイド）エチルクー１−メチルインドール
−３−イルメチル］　−３−メトキシ安息香酸 例２のｂに記載したと同様の方法を用いるが、メチル４
−（２，６−ジクロロ−５−［２−（Ｎ’　、　Ｎ’−
ジメチルウレイド）エチルクー１−メチルインドール−
６−イルメチルツー３−メトキシベンゾエートから出発
し、４−［２，６−ジクａロー５−［２−（Ｎ’　、　
Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルクー１−メチルインド
ール−６−イルメチル〕−３−メトキシ安７へ香ｅβが
白色固体として得られた（６３％）：融点２ｔＪ７℃。

０．４−（２，６−ジクロロ−５−（２−（Ｎ’。

シージメチルウレイド）エチルクー１−メチルインドー
ル−３−４ルメチル）−３−メト＄シーＮ−（２−メチ
ルフェニルスルホニル）ベンズアミド 例２のｃＫ記載し友と同様の方法音用いるが、４−（７
１６−ジクロａ　−５−［２−（ｘｉ’　、　Ｎ’−ジ
メチルウレイド）エチル］−１−メチルインドール−３
−イルメチル］−６−メトキシ安患香崎から出発し、表
題化合物が白色用体として得られた（５６叫）；融点２
３６〜２３８°Ｃ０Ｃ５゜Ｈ３，ＣＡ２Ｎ４０５Ｂ・１
．２０Ｈ，Ｏの分析計算値：　ｃ　５５．１６　：　Ｈ
５，３０：　Ｎ　８．５８実測値：　ｃ　５５．１２　
：　ｐ　４．９９　：　Ｎ　８．７３例１６ 次に式■の化合物１次はこの薬学的悶容注の塩（以降１
化合＠ｘ＃と記載する）の治療フたは予防的投薬の念め
に用いられる代表的な薬学的調剤の形を記載する： （１）錠剤１　　　　　　　　　　　　　、ダ／錠剤１
化合物Ｘ″　　　　　　　　　　１００．０ラクトース
　　　　　　　　　　１８２．７５クロスカルメロース
ナトリウム　　１２．０デンプン　　　　　　　　　　
　　　　２．２５ステアリンｅＩｉ−ｒグネシクム　　
　　　３．０（曹）錠剤２　　　　　　　　　　　　〜
／特剤０化合ｗＪｘ”　　　　　　　　　　　２０．０
微結晶セルロース　　　　　　　４２０．０ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　１４．０デンプン　　　　　
　　　　　　　　　４５．０ステアリンｉｌｌマグネシ
ウム　　　　　　６．０（Ｉｌｌ）カプセル剤　　　　
　　　　〜／カプセル剤０化合璽Ｘ″　　　　　　　　
　　１０．０ラクトース　　　　　　　　　　４８８．
０ステアリンばマグネシウム　　　　　１．５（Ｉｖ）
注射剤１　　　　　　　　　　（１０ｄ１９／１ｍ）１
化合物Ｘ”（ａ離酸形）　　　　１．１４ｗ／ｖリンロ
ゼナトリウム　　　　　　　　３．６４　ｗｚ’ｖ［］
、Ｉ　Ｍ＊６を比ナトリウムｆＩｊ液　　　１５．（Ｊ
　（ｈ　ｖｒ／ｖ注射剤用水　　１００４１で （ｖ）注射剤２（−６に緩衝）　　　（１〜／　ｒｎｔ
　）１化合物Ｘ’ｉ離ｉ　形）　　　　０．１　％　ｗ
／ｖリン酸ナトリウム　　　　　　　２−２６４　ｗ／
ｖクエン酸　　　　　　　　　　　０．３８幅ｖｒ／ｖ
ポリエチレングリコール４００　０．３８憾ｗ／ｖ注射
剤用水　　　１００４！で Ｍｌエーロゾル　　　　　　　　　　　　　ノダ／耐１
化合物Ｘ　’　　　　　　　　　　　　０．２ソルピタ
ントリオレエー）　　　　　　　１；１．２７トリクロ
ロフルオロメタン　　　　７Ｕ・０ジクロロジフルオロ
メタン　　　２８０．０ジクロロテトラフルオロエタン
　１０９４．０前記の薬学的組成は、活性成分°化合１
勿Ｘ”の異なる鮎および形を調節するために、公知の薬
学的方法により変化賂せてもよいことが認めラレル。エ
ーロ・戸ル（ｖ＋ｌは、標への計量分配エーロゾルデイ
スペンサーを用いてもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中基＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜は、 （ａ）＞Ｃ＝ＣＲ＾ａ−Ｎ＜、 （ｂ）＞Ｎ−ＣＲ＾ａ＝Ｃ＜、 （ｃ）＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ＜および （ｄ）＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜ （“＞”は２個の別個の結合を示す） から成る群から選択され； 基Ｒ＾ａ（存在する場合）およびＲ＾ｂは、（ｉ）Ｒ＾
   ａ（存在する場合）およびＲ＾ｂはそれぞれ水素である
   、 （ｉｉ）Ｒ＾ａは塩素であり、Ｒ＾ｂは水素である、（
   ｉｉｉ）Ｒ＾ａは臭素であり、Ｒ＾ｂは水素である、（
   ｉｖ）Ｒ＾ａ（存在する場合）およびＲ＾ｂはそれぞれ
   塩素である、 から成る群から一緒に選択され； 基Ｒ＾１およびＲ＾２は、 （ｉ）Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立的に、水素、
   場合により二重または三重結合を有する（１−６Ｃ）ア
   ルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび（３−６Ｃ
   ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル（シクロアルキ
   ル基またはシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル
   部分は場合により二重結合を有しかつ場合により（１−
   ６Ｃ）アルキル基１または２個を有していてもよい）で
   ある、 （ｉｉ）Ｒ＾１およびＲ＾２は、これらが結合されてい
   る窒素原子と一緒に、場合によりメチル基１〜３個を有
   していてもよいピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジ
   ノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する
   から成る群から選択され； Ｒ＾９は、水素、場合により二重または三重結合を有す
   る（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル
   および（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキ
   ル（シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基
   のシクロアルキル部分は場合により二重結合を有しかつ
   場合により（１−３Ｃ）アルキル基１または２個を有し
   ていてもよい）から成る群から選択され； Ｏは酸素または式−ＮＲ＾３−（Ｒ＾３は水素またはメ
   チルである）で示されるアミノ基であり； Ｍは（１−５Ｃ）アルキレン基（Ｏをベンゼノイド環に
   結合する鎖は炭素１〜３個を有する）であり； Ｒ＾１＾１は水素、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２
   Ｃ）アルキルおよびヒドロキシから選択され； Ｒ＾１＾２は、（６−１２Ｃ）アリール、ヘテロアリー
   ルおよび（６−１２Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル
   （これらの任意のものにおいて芳香族またはヘテロ芳香
   族部分は場合により水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１
   −４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアミノ
   から選択された置換基１または２個を有していてもよい
   ）から成る群から選択される〕で示される化合物および
   その塩。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＲ＾９が独立的に、メチル、
   エチル、プロピル、イソオロピル、ブチル、１−メチル
   プロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−エチル
   プロピル、３−メチルブチル、ヘキシル、４−メチルペ
   ンチル、アリル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−
   メチルブト−３−エニル、２−プロピニル、シクロプロ
   ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
   、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロ
   ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
   シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シ
   クロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは
   メチルシクロペンチルエチルであり； またはＲ＾１およびＲ＾２は、これらが結合された窒素
   と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、４−メチルピ
   ペラジノ環またはモルホリノ環を形成し； Ｍはメチレン、エタン−１，２−ジイル、 プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル
   、２−メチルプロパン−１，２−ジイルまたはブタン−
   １，３−ジイルであり； Ｒ＾１＾１はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル
   またはエチルであり；かつ Ｒ＾１＾２はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、
   ピリジル、フェニルメチル、２−フェニルエチルまたは
   ３−フェニルプロピルであり、この際芳香族またはヘテ
   ロ芳香族部分は弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、メ
   トキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはアミノ置
   換基を有していてもよい請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾９がそれぞれ独立的に、
   水素、場合により二重結合を有する（１−４Ｃ）アルキ
   ル、（３−５Ｃ）シクロアルキルおよび（３−５Ｃ）シ
   クロアルキル（１−２Ｃ）アルキルであり；または Ｒ＾１およびＲ＾２は、これらが結合される窒素と一緒
   にピロリジノ環またはモルホリノ環を形成し； Ｍは（１−３Ｃ）アルキレン基であり； Ｒ＾１＾１は水素または（１−２Ｃ）アルコキシであり
   、 Ｒ＾１＾２はメチル、塩素、臭素、弗素またはメトキシ
   基、ピリジルまたはチエニルを有していてもよいフェニ
   ルである請求項１記載の化合物。 ４、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれメチルであるかまた
   はＲ＾１およびＲ＾２は、これらが結合される窒素原子
   と一緒にモルホリノ環を形成し；Ｒ＾９はメチルまたは
   プロピルであり；Ｏは式 −ＮＲ＾３−で示されるアミノであり；Ｒ＾３は水素で
   あり；Ｍはエチレンであり；Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂはそれ
   ぞれ水素であり；Ｒ＾１＾１はメトキシであり；かつＲ
   ＾１＾２は２−クロロフエニルまたは２−メチルフェニ
   ルである請求項２または請求項３記載の化合物。 ５、（ａ）式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ で示されるインドール、 （ｂ）式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ で示される反転インドール、 （ｃ）式 I ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ で示されるインダゾール、および （ｄ）式 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ で示される反転インダゾール から選択された請求項１から請求項４までのいづれか１
   項記載の化合物およびその薬学的認容性塩。 ６、４−〔５−〔２−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルウレイド
   ）エチル〕−１−プロピルインドール−３−イルメチル
   〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
   ル）ベンズアミド；４−〔５−〔２−（Ｎ′，Ｎ′−ジ
   メチルウレイド）エチル〕−１−メチルインドール−３
   −イルメチル〕−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフエ
   ニル−スルホニル）ベンズアミド；および４−〔５−〔
   ２−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルウレイド）−エチル〕−１
   −メチルインドール−３−イルメチル〕−３−メトキシ
   −Ｎ−（２−クロロフェニルスルホニル）ベンズアミド
   から選択される請求項１記載の化合物およびその薬学的
   認容性塩。７、前記塩が生理学的認容性陽イオンを形成
   する塩基で製造される請求項１記載の塩。 ８、請求項１記載の式 I で示される化合物またはその
   薬学的認容性塩の製造方法において、 式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、０、Ｍ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾９およびＲ＾１＾１は前記のものを表わし、Ｒ
   ＾１＾０はカルボキシである〕で示される化合物を、脱
   水剤の存在で式Ｒ＾１＾２・ＳＯ＿２・ＮＨ＿２で示さ
   れるスルホンアミドと反応させるかまたは式IIで示され
   る酸の反応性誘導体を、式 Ｒ＾１＾２・ＳＯ＿２・ＮＨ＿２で示されるスルホンア
   ミドまたはその塩と反応させ、薬字的認容性塩の要求さ
   れる場合には、次に式 I の化合物の酸の形を生理学的
   認容性陽イオンを与える塩基と反応させるかまたは式
   I の適当な塩基性化合物を生理学的認容性陰イオンと反
   応させることを特徴とする前記製造方法。 ９、請求項１記載の式 I で示される化合物またはその
   薬字的認容性塩の製造方法において、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、Ｍ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾
   １、Ｒ＾１＾２は前記のものを表わし、Ａは−ＯＨを表
   わす〕で示されるアルコールまたはアミンを、式Ｒ＾１
   Ｒ＾２ＮＣＯＣｌ〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前記のも
   のを表わす〕で示される酸ハロゲン化物でアシル化する
   かまたはＲ＾２が水素の場合には式Ｒ＾１ＮＣＯのイソ
   シアネートでアシル化し、薬学的認容性塩の要求される
   場合には、次の式 I の化合物の酸の形を生理学的認容
   性陽イオンを与える塩基と反応させるかまたは式 I の
   過当な塩基性化合物を生理学的認容性陰イオンと反応さ
   せることを特徴とする前記製造方法。 １０、請求項１記載の式 I で示される化合物またはそ
   の薬学的認容性塩の製造方法において、式 I において
   Ｒ＾１、Ｒ＾２またはＲ＾９が１個の二重結合を有する
   化合物の二重結合を還元してＲ＾１、Ｒ＾２またはＲ＾
   ９が二重結合を有しない式 I の相応の化合物を生成さ
   せるか、またはＭに相応する結合が二重結合を有する式
   I の化合物の二重結合を還元して式 I の相応の化合物
   を生成させ、薬学的認容性塩の要求される場合には、次
   に式 I の化合物の酸の形を生理学的認容性陽イオンを
   与える塩基と反応させるかまたは式 I の適当な塩基性
   化合物を生理学的認容性陰イオンと反応させることを特
   徴とする前記製造方法。 １１、請求項１記載の式 I で示される化合物またはそ
   の薬学的認容性塩の製造方法において、＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜
   が＞Ｎ−ＣＲ＾ａ＝Ｃ＜または＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜を表わし
   、Ｒ＾ａが水素でない式 I の化合物の場合には、＞Ｚ
   −Ｙ−Ｘ＜が ＞Ｎ−ＣＲ＾ａ＝Ｃ＜または＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜を表わし、
   Ｒ＾ａが水素である式 I の相応のイミンを、式Ｒ＾９
   ・Ｕ〔式中Ｕは塩素、臭素、沃素、メタンスルホニルオ
   キシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである〕で示
   される試薬と反応させ、薬学的認容性塩の要求される場
   合には、次に式 I の化合物の酸の形を生理学的認容性
   陽イオンを与える塩基と反応させるかまたは式 I の過
   当な塩基性化合物を生理学的認容性陰イオンと反応させ
   ることを特徴とする前記製造方法。 １２、請求項１記載の式 I で示される化合物またはそ
   の薬学的認容性基の製造方法において、Ｏが−ＮＲ＾３
   −を表わし、Ｒ＾３が水素である式 I の化合物の場合
   には、式Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＨ〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は
   前記のものを表わす〕を、Ａが−ＮＣＯを表わす式IVの
   相応のイソシアネートと反応させ、薬学的認容性塩の要
   求される場合には、次に式 I の化合物の酸の形を生理
   学的認容性陽イオンを与える塩基と反応させるかまたは
   式 I の適当な塩基性化合物を生理学的認容性陰イオン
   と反応させることを特徴とする前記製造方法。 １３、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、Ｏ、Ｍ、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾
   １、Ｒ＾２およびＲ＾９は請求項１記載のものを表わし
   、Ｒ＾１＾０はカルボキシまたは式ＣＯＯＲ＾ｈ（Ｒ＾
   ｈはフェニル、ベンジル、および場合によりアセトキシ
   、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルキル
   チオ置換基を有する（１−６Ｃ）アルキルから成る群か
   ら選択される）で示される基である〕で示される化合物
   またはその塩。 １４、請求項１記載の化合物またはその薬学的認容性塩
   のロイコトリエン拮抗量および薬学的認容性希釈剤また
   はキャリヤーから成る薬学的組成物。