MXPA05003866A - Derivados de indol como agonistas beta-2. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de indol y a procedimientos para la preparacion de intermedios usados en la preparacion de composiciones que los contienen y el uso de dichos derivados; los derivados de indol segun la presente invencion son utiles en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias, alergicas y respiratorias.

Description

DERIVADOS DE INDOL COMO AGONISTAS BETA-2 MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a agonistas ß2 de la familia de derivados de indol de fórmula general: en la que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs y n tienen los significados indicados más adelante, y a procedimientos para la preparación de intermedios usados en la preparación de composiciones que los contienen y los usos de dichos derivados. Los adrenorreceptores son miembros de la gran superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. La subfamilia de adrenorreceptores se divide ella misma en las subfamilias a y ß estando compuesta la subfamilia ß de por lo menos 3 subtipos de receptores: ß-?, ß2 y ß3. Estos receptores muestran patrones de expresión diferencial en los tejidos de diversos sistemas y órganos de mamíferos. Los receptores adrenérgicos ß2 (ß2) se expresan principalmente en las células de músculos lisos (por ejemplo, músculos lisos vasculares, bronquiales, uterinos o intestinales), mientras los receptores adrenérgicos ß3 se expresan principalmente en los tejidos grasos (por lo tanto los agonistas ß3 podrían ser potencialmente útiles en el tratamiento de la obesidad y diabetes) y los receptores adrenérgicos ß? se expresan principalmente en tejidos cardíacos (por lo tanto los agonistas ß? se usan principalmente como estimulantes cardíacos). La patosicología y tratamientos de las enfermedades de las vías respiratorias se han revisado ampliamente en la bibliografía (para referencia véanse Barnes, P. J. Chest, 1997, 111:2 pp. 17S - 26S y Bryan, S. A. y col., Expert Opinión on investigational drugs, 2000, 9:1 , pp 25 - 42) y por lo tanto solamente se incluirá un breve resumen en esta memoria descriptiva para proporcionar alguna información de los antecedentes. Los glucocorticosteroides, antileucotrienos, teofilina, cromonas, anticolinérgicos y agonistas ß2 constituyen clases de fármacos que se usan actualmente para tratar las enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas tales como asma y enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica (abreviadamente COPD). Las directrices de tratamiento para estas enfermedades incluyen tanto los agonistas inhalados ß2 de acción recortada como los de acción prolongada. Los agonistas de acción recortada ß2, de comienzo rápido se usan para broncodilatación de "rescate", mientas que las formas de acción prolongada proporcionan alivio sostenido y se usan como terapia de mantenimiento. La broncodilatación se induce mediante agonismo del adrenorreceptor ß2 expresado en las células del músculo liso de las vías respiratorias, que da como resultado la relajación y por lo tanto broncodilatación. De este modo, como antagonistas funcionales, los agonistas ß2 pueden prevenir e invertir los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo leucotrieno D4 (abreviadamente LTD4), acetilcolina, bradiquidina, prostaglandina, histaminas y endotelinas. Debido a que los receptores ß2 se distribuyen así ampliamente en la vía respiratoria, los agonistas ß2 pueden también afectar a otros tipos de células que juegan un papel en el asma. Por ejemplo, se ha descrito que los agonistas ß2 pueden estabilizar los mastocitos. La inhibición de la liberación de las sustancias broncoconstrictoras pueden ser cómo los agonistas ß2 bloquean la broncoconstricción inducida por alérgenos, el ejercicio y el aire frío. Además, los agonistas ß2 inhiben la neurotransmisión colinérgica en la vía respiratoria de humanos, que pueden dar como resultado la reducción de la broncoconstricción por reflejo colinérgico. Además de las vías respiratorias, también se ha establecido que los adrenorreceptores ß2 también se expresan en otros órganos y tejidos y de este modo los agonistas ß2 pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como, pero no limitadas a las del sistema nervioso, parto prematuro, fallo cardíaco congestivo, depresión, enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas, psoriasis, enfermedades cutáneas proliferativas, glaucoma y en afecciones en las que existe una gran ventaja en la reducción de la acidez gástrica, particularmente en la ulceración gástrica y péptica.

Sin embargo, numerosos agonistas ß2 están limitados en su uso debido a su baja selectividad o efectos secundarios adversos conducidos por una exposición sistémica alta y principalmente mediada a través de la acción en adrenorreceptores ß2 expresados fuera de las vías respiratorias (temblor muscular, taquicardia, palpitaciones, desasosiego). Por lo tanto hay una necesidad de mejorar los agentes en esta clase. Por consiguiente, existe todavía una necesidad de agonistas ß2 nuevos que tengan un perfil farmacológico adecuado, por ejemplo, en términos de potencia. En este contexto, la presente invención se refiere a agonistas ß2 nuevos de la familia de los derivados de indol. Se han sintetizado ya diversos derivados de indol. Por ejemplo, en la solicitud de patente EP 801 060 se describe derivados de dihidroindol que tienen una actividad de agonista ß3 selectivo de fórmula: en la que Ri puede ser un fenilo opcionalmente sustituido (1 a 3 sustituyentes que se pueden seleccionar de hidroxilo e hidroxialquilo), R2 puede ser hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo, Z es -CH2- o -CH2-CH2-, Y puede ser -NR7- (R7 puede ser hidrógeno y alquilo) y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, COOR6, COONR6R6, CHO, COR6, CH2OH, CH2OCH2COOR6 y CH2OCH2CH2OR6 (¾ es hidrógeno o alquilo).

Otro ejemplo se refiere a la solicitud de patente EP 822 185 que también describe agonistas ß3 selectivos de fórmula: en la que Ri puede ser un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi e hidroxialquilo, R2 puede ser hidrógeno, y R3 puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más átomos de halógeno. Sin embargo, ninguno de los derivados de indol sintetizados hasta ahora han mostrado actividad de agonistas ß2 con alta potencia (son todos agonistas ß3 selectivos) permitiendo que se usen como fármacos eficaces en el tratamiento de enfermedades mediadas por ß2 y/o afecciones, en particular enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas. Se ha encontrado ahora que los nuevos derivados de indol de fórmula general (1 ): en la que • n es un número entero igual a 0, 1 , 2, 3 ó 4; • Ri y R2 son cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo (Ci-C4); · R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno o alqu¡lo(CrC6) sustituido opcionalmente con un hidroxi; y • R4, R5, R6l R7 y Re cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Ci-Cc6), alcoxi(Ci-C6), benciloxi, hidroxialquilo(Ci-C6), tioalquilo(C-i-C6), halo y trifluorometilo, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, son agonistas de los receptores ß2, que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, mostrando buena potencia, en particular cuando se administran mediante la vía de inhalación. En la presente invención el término "potente" significa que los compuestos de fórmula (1) muestran una potencia agonista para el receptor ß2 que es menor de 10 nM medido por el ensayo basado en células descrito en esta memoria descriptiva. En la fórmula general (1) mencionada anteriormente en esta memoria descriptiva, los radicales (CrC4) indican un grupo de cadena lineal ramificada que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono y los radicales alqu¡lo(C C6) indican un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono respectivamente. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes de los radicales, por ejemplo en radicales alcoxi(Ci-C6), radicales hidroxialquilo(Ci-C6), radicales tioalquilo(Ci-C6), etc. Los ejemplos de radicales alquilo(C-i-Ce) adecuados son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-isobutilo, sec-butilo, íerc-butilo, n-pentilo, /so-pentilo, terc-pentilo, n-hexilo, /so-hexilo, 3-metilpentilo, etc. Los ejemplos de radicales alcoxi(C-i-C6) adecuados son metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, /so-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi, n-pentiloxi, iso-pentiloxi, íerc-pentiloxi, n-hexiloxi, so-hexiloxi, 3-metilpentiloxi, etc. Los radicales hidroxialquilo(Ci-Ce) son radicales alquilo sustituidos con un grupo hidroxi (-OH). Según una realización preferida de dicha invención, dichos radicales contienen un sustituyente hidroxi. Los ejemplos de radicales hidroxialquilo(Ci-C6) adecuados son hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo. Los radicales tioalquilo(Ci-C6) son radicales alquilo unidos a través de un átomo -S-, es decir, tioalquilo(CrC6) significa -S-alquilo. Los ejemplos de radicales tioalquilo(C C6) adecuados son tiometilo, tioetilo, tiopropilo, etc. En la fórmula general (1) según la presente invención, cuando un radical está mono- o poli- sustituido, dicho(s) sustituyente(s) se puede localizar en cualquier posición (posiciones) deseada(s). También, cuando un radical está polisustituido, dichos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.

Finalmente, halo significa un átomo de halógeno seleccionado del grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y yodo, en particular fluoro o cloro. Los derivados de indol de fórmula (1) se pueden preparar usando procedimientos convencionales tales como mediante los siguientes procedimientos ilustrativos en los que Ri a Rs y n son como se han definido anteriormente para los derivados de indol de fórmula (1) a menos que se establezca otra cosa. Los derivados de indol de fórmula (1) se pueden preparar mediante el acoplamiento de un ácido de fórmula (2): con una amina de fórmula (3): en la que n y R-i a R3 son como se ha definido anteriormente. El acoplamiento generalmente se lleva a cabo en un exceso de dicha amina como receptor de ácido, con un agente de acoplamiento convencional (por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o ?,?'-diciclohexilcarbodiimida), opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidrox¡-7-azabenzotriazol), y opcionalmente en presencia de una base amina terciaria (por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina o diisopropiletilamina). La reacción puede emprenderse en un disolvente adecuado tal como piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de etilo, y a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente). También puede ser necesario manipular adicionalmente una estructura de un compuesto de fórmula (1) para producir otro compuesto deseado de fórmula (1). Por ejemplo, para producir un sustituyente benciloxi, una reacción de hidrogenación se puede realizar típicamente a 103.45 - 413.79 kPa en un disolvente tal como metanol o etanol a temperatura ambiente o hasta 50°C. Dicha amina (3) está bien comercialmente disponible o se puede preparar mediante procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, reducción, oxidación, alquilación, protección, desprotección, etc.) a partir de compuestos comercialmente disponibles. El ácido de fórmula (2) se puede preparar a partir del correspondiente éster de fórmula (4): en la que que Ra es un grupo protector de ácido adecuado preferiblemente un grupo alquilo(CrC4), que incluye, pero no se limita a metilo y etilo, según cualquier procedimiento bien conocido por los expertos en la técnica para preparar un ácido a partir de un éster sin modificar el resto de la molécula. Por ejemplo, el éster se puede hidrolizar mediante el tratamiento con un ácido o una base acuosas (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio), opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano/agua), a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C, durante un período de 1 a 40 horas. El éster de fórmula (4) se puede preparar mediante la reacción de una amina de fórmula (5): en la que Ra se ha definido anteriormente, con un bromuro de fórmula (6): En un procedimiento típico, la amina de fórmula (5) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (6) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetiisulfóxido, tolueno, ?,?'-dimetilformamida), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina) a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C durante 12 a 48 horas. El bromuro de fórmula (6) se puede preparar a partir del áster de fórmula (7): según cualquier procedimiento bien conocido por los expertos en la técnica para preparar un alcohol a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula.

En un procedimiento típico, el éster de fórmula (7) se reduce con complejo de borano metilsulfuro en tetrahidrofurano a reflujo durante un período de 2 horas. El alcohol de fórmula (7) se puede preparar bien como el enantiómero (R) o (S) según los procedimientos descritos en la bibliografía (Tetrahedron Letters 1994, 35 (50), 9375). La amina de fórmula (5) se puede preparar bien como el enantiómero {R) o (S) a partir del correspondiente indol protegido de fórmula (8): en la que Ra es como se ha definido previamente y Rb y Re representan cualquier sustituyente adecuado de manera que HNRbRc es una amina quiral (por ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Re puede ser un grupo oc-metilbencilo), con tal que los enlaces entre N y Rb y N y Re se puedan fácilmente escindir para proporcionar la amina libre de fórmula (5) usando metodología convencional para escindir los grupos protectores de nitrógeno, tales como los encontrados en el libro de texto (véase por ejemplo, T.W. GREEN, Protective Groups in Organic Síntesis, A. Wiley - Interscience Publication, 1981 ).

La amina de fórmula (8) como un único diastereoisómero se puede preparar mediante alquilación de un compuesto de fórmula (9): en la que R-?, Ra, Rb y Re son como se han definido anteriormente. En un procedimiento típico, el compuesto de fórmula (9) se puede alquilar con un agente alquilante adecuado (por ejemplo, R2Br o R2I) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico). La reacción generalmente se hace en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 10°C y 80°C durante 1 a 16 horas. Después el producto se convierte en la sal clorhidrato y se cristaliza selectivamente con un disolvente o mezcla de disolventes adecuados (por ejemplo, isopropanol, etanol, metanol, éter diisopropilico o éter diisopropílico/metanol) para proporcionar el producto quiral de fórmula (8) o su enantiómero si se usa el enantiómero opuesto de la amina NHRbRc. El compuesto de fórmula (9) se puede preparar mediante la reacción de una amina de fórmula HNRbRc con una cetona de fórmula (10): en la que R-i, Ra, Rb y Re son como se han definido anteriormente.

En un procedimiento típico, la reacción de la cetona de fórmula ( 0) con la amina de fórmula HNRbRc conduce a un intermedio quiral que a su vez se reduce mediante un agente reductor adecuado (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio de fórmula NaCNBH3 o triacetoxiborohidruro de sodio de fórmula Na(OAc)3BH) opcionalmente en presencia de un agente secante (por ejemplo tamices moleculares, sulfato de magnesio) y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético) para proporcionar la amina de fórmula (9). La reacción se realiza generalmente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano a una temperatura comprendida entre 20°C y 80°C durante 3 a 72 horas. La cetona de fórmula (10) se puede preparar mediante acoplamiento mediado por paladio de un haluro de arilo de fórmula (11 ): en la que Ra es como se ha definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, que incluye, pero no se limita a bromo y yodo, con un enolato o equivalente de enolato. En un procedimiento típico, el haluro de arilo de fórmula (1 ) se hace reaccionar con un enolato de estaño generado in situ mediante el tratamiento de acetato de isoprenilo con metóxido de tri-n-butilestaño de fórmula Bu3SnOMe en presencia de un catalizador de paladio adecuado (acetato de paladio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) en un disolvente no polar (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80°C y 110°C durante 6 a 16 horas. El haluro de arilo de fórmula (11) se puede obtener mediante la esterificación del correspondiente ácido de fórmula (12): en la que Hal es como se ha definido anteriormente, según cualquier procedimiento bien conocido por los expertos en la técnica para preparar un éster a partir de un ácido, sin modificar el resto de la molécula. En un procedimiento típico, el ácido de fórmula (12) se hace reaccionar con un disolvente alcohólico de fórmula RaOH, en el que Ra es como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una temperatura entre 10°C y 40°C (temperatura ambiente) durante 8 a 16 horas. El ácido de fórmula (12) es un producto comercial. Todas las reacciones y preparaciones anteriores de los compuestos de partida nuevos utilizados en los procedimientos anteriores son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción adecuadas para su realización o preparación así como procedimientos para aislar los productos deseados son bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a sus precedentes bibliográficos y los ejemplos y preparaciones de los mismos. Para algunas de las etapas del procedimiento descrito anteriormente en esta memoria descriptiva de preparación de los derivados de indol de fórmula ( ), puede ser necesario proteger las funciones potenciales reactivas que no se desea que reaccionen y en consecuencia escindir dichos grupos protectores. En tal caso se puede usar cualquier radical protector compatible. En particular se pueden usar procedimientos de protección y desprotección tal como los descritos por T. W. GREENE (Protective Groups ¡n Organics Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994). También, los derivados de indol de fórmula (1) así como los intermedios para la preparación de los mismos se pueden purificar según diversos procedimientos bien conocidos, tales como por ejemplo cristalización o cromatografía. Los compuestos preferidos de fórmula (1) son aquellos en los que • n es 1 ó 2; • Ri es un alquilo(CrC4); · R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo(C-i-C4); • R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo(Ci-C6); y • R4, R5, R6, R7 y Ra cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Ci- Ce), alcoxiíCrCe), benciloxi, hidroxialquilo(Ci-C6), t¡oalquilo(Ci-C6), halo y trifluorometilo, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos más preferidos de fórmula (1 ) son aquellos en los que • n es un número entero igual a 1 ó 2; • Ri se selecciona de metilo y etilo • R2 se selecciona de hidrógeno metilo y etilo • R3 se selecciona de hidrógeno y metilo, y • R4, R5, R6, R7 y Rs cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Cr Ce), alcox¡(C-i-C6), benciloxi, hidroxialquilo(Ci-C6), t¡oalquilo(Ci-C6), halo y trifluorometilo, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía más preferidos son aquellos compuestos en los que • n es un número entro igual a 1 ó 2; • R se selecciona de metilo y etilo • R2 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo • R3 se selecciona de hidrógeno o metilo, y • R4, R5, R6> R7 y Re cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, benciloxi, tiometilo, halo y trifluorometilo, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautomeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptable de los mismos. Preferiblemente, al menos 2 de R4, R5, R6, R7 y Rs son hidrógeno. Particularmente preferidos son los derivados de indol de fórmula (1) en los que n es igual a 1 ó 2; R1 es metilo, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4, R5, R6, R7 y Rs se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), alcoxi(C-i-C6), h¡droxialquilo(Ci-C6), tioalquilo(Ci-Cs), halo y trifluorometilo, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautomeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptable de los mismos. Más particularmente preferidos son los derivados de indol de fórmula (1) en los que n es igual a 1 , R es metilo, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4, R5, R6, R7 y Rs se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6), alcoxi(Ci-C6), tioalquilo(C-t-C6) y trifluorometilo, o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautomeros, solvatos o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía más particularmente preferidos son los derivados de indol de fórmula (1 ) en los que n es igual a 1 , R1 es metilo, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4, R5, R6, R7 y Re se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(d-C6), alcoxi(C-i-C6), y trifluorometilo, con tal que al menos 2 de R4, R5, R6, R7 y Rs sean hidrógeno, o si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvato o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía más particularmente preferidos son los derivados de indol de fórmula (1) en los que n es igual a 1 , R1 es metilo, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4, Rs, R6, R7 y Rs se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo, con tal que al menos 2 de R4, R5. R6, 7 y Rs sean hidrógeno, o si es apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvato o variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente preferidos son los derivados de indol de fórmula (1 ) como se describe en la sección de ejemplos posteriormente en esta memoria descriptiva, es decir: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil)-1 H-¡ndol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)propil]-N-(4-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxamida, N-(2,6-d¡metoxibencil)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}am¡no)propil]-1 H-indol-2-carboxam¡da, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fen¡l]et¡l}amino)propil]-N-(3-metox¡benc¡l)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-(hidroximet¡l)fen??]et?l}am¡no)propil]-N-[2-(3-metox¡fenil?til]-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetilfenil]etil}amino)propil]-N-[2,4-(diclorobencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetilfenil]etil}amino)propil]-N-(3-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1 H carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-benxiloxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1 H-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-hidroxi-6-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3-h¡droximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,6-difluorobencil)-1H-¡ndol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-[4-h¡drox¡-3-hidroximetilfenil)9til}amino)prop¡l}-N-(2-clorobencil)-1H-¡ndol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-[4-h¡drox¡-3-hidroximet¡lfen¡l)etil}am¡no)prop¡l}-N-(2-fluorobencil)-1 H-indol-2-carboxam¡da, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡met¡lfenil]etil}amino)prop¡l}-N-(4-hidrox¡benc¡l)-1 H-¡ndol-2-carboxam¡da, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-h¡droxi-3-hidrox¡met¡lfen¡l)etil}am¡no)propil}-N-(3-hidroxibencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-h¡droxi-3-hidrox¡metilfen¡l)etil}am¡no)propil}-N-(2-metilsulfanilbenc¡l)-1H-indol-2^ carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilf8n¡l]etil}amino)prop¡l}-N-(4-met¡lsulfanilbenc¡l)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximetilfenil)etil}amino)pro carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡drox¡-3-h¡drox¡metilf6n¡l)et¡l}amino)propil}-N-(2,4-dimetox¡bencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfenil)et¡l}amino)propi1}-N-(2-etox¡bencil)-1 H-¡ndol-2-carboxam¡da, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etil}amino)prop¡l}-N-benc¡l-N-metil-1 H-indol-2-carboxamida, [(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)prop¡l}-N-bencil-N-metil-1 H-indol-2-carboxami [(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-h¡droxi-3-hidrox¡metilfenil)etil}amino)prop¡l}-N-(4-fluorobenc¡l)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-(4-hidroxi-3-h¡droximet¡lfenil)et¡l}amino)prop¡l}-N-(2-metoxi-3-met¡lbenc¡l)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-h¡droximetilfen¡l)et¡l}amino)prop¡l}-N-(3-metoxi-3-metilbencil)-1 H-¡ndol-2-carboxamida, 1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡-3-h¡drox¡metilfenil)et¡l}amino)propil}-N-(2,6-d¡metioxibenc¡l)-1 H-indol-2-carboxamida, 1-etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}am¡no)propil}-N-(2-etoxibenc¡l)-1 H-indol-2-carboxamida, 1-et¡l-5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfeni1)etil}amino)propil}-N-(4-clorobencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}^ carboxamida, 1-met¡l-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡-3-hidroximet¡lfenil)etil}am¡no)propil}-N-(2-metoxibencil)-1 H-indol-2-carboxam¡da, 1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3-hidroximet¡lfenil)et¡l}am¡no)propil}-N-(4-clorobencil)-1 H-¡ndol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximet¡lfenil)eti1}amino)butil}-N-(2-metoxibencii)-1 H-indol-2-carboxam 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximet¡lfenil)etil}am¡no)butil}-N-(2,6-dimetoxibencil)-1 HH carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfen¡l)etil}amino)butil}-N-(2-etoxibencil)-1H-¡ndol-2-carboxam¡da, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-bencii-1 H-indol-2-carboxamida. Los derivados de indol de fórmula (1) se pueden transformar opcionalmente en sales farmacéuticamente aceptables. En particular, estas sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de indol de fórmula (1) incluyen la sales de adición de ácido y básicas de los mismos.

La sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos minerales u orgánicos no tóxicos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos adecuados de estas sales de adición de ácidos son las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato ácido, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succiónate», sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y xinafoanato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases, que forman sales no tóxicas, tales como sales de metales alcalinos, sales de metales férreos o sales de adición con amoniaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables. Los ejemplos adecuados de estas sales básicas son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc o amonio así como sales de adición con trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, metilamina, propilamina, düsopropilamina, N,N-dimetiletanolamina, bencílamina, diciclohexilamina, N-bencil-p-fenetilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, difenilendiamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibencilamina, tris(2-hidroxietil)amina o a,a,a-tris(hidroximetil)metilamina. Los compuestos que contienen tanto los grupos ácidos como los grupos básicos pueden estar presentes en forma de sales internas o betaínas, que se incluyen también en la presente invención. Para una revisión de sales adecuadas véase el documento de Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.

Generalmente las sales se pueden obtener a partir de los derivados de indol de fórmula (1) según los procedimientos usuales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante la combinación con un disolvente ácido o básico orgánico o inorgánico o dispersante, o alternativamente a partir de otras sales mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico. La sal puede precipitar de una solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. Los derivados de indol de fórmula (1 ) también pueden estar presentes en formas estereoisómeras. Si los derivados de indol de fórmula (1) contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden independientemente de otro tener la configuración (S) o la configuración (R). La invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los derivados de indol de fórmula (1 ), por ejemplo enantiómeros y diastereisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros en todas las proporciones. De este modo la invención se refiere a enantiómeros en forma enantioméricamente pura, tanto antípodas levorrotatorias como dextrorrotatorias, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las porciones. Igualmente la invención se refiere a diastereoisómeros en forma diastereoisómericamente pura y en forma de mezcla en toda la proporciones. En presencia de isomería cis/trans, la invención se refiere tanto a la forma cis como a la forma trans y las mezclas de estas formas en todas las proporciones. Los estereoisómeros individuales se pueden preparar, si se desea, mediante el uso de productos de partida estereoquímicamente homogéneos en la síntesis, mediante síntesis estereoselectiva o mediante la preparación de una mezcla según procedimientos usuales, por ejemplo mediante cromatografía, cristalización o mediante cromatografía en gases quirales. Si es adecuado, la derivación se puede llevar a cabo antes de la separación de estereoisómeros. Una mezcla de estereoisómeros se puede separar en la fase de los derivados de ¡ndol de fórmula (1 ) o en la fase de un producto de partida o de un intermedio en el transcurso de la síntesis. Según un aspecto de la presente invención, se refiere generalmente el siguiente estereoisómero R en el que Ri y Ra y n son como se han definido anteriormente.

Cuando Ri es alquilo (C1-C4), se prefiere generalmente el siguiente estereoisómero (R,R), en el que R1 y Ra y n son como se ha definido anteriormente.

Los compuestos de la fórmula (1) según la invención pueden además contener átomos de hidrógeno móviles, es decir, estar presentes en diversas formas tautomeras. La presente invención también se refiere a todos los tautomeras de los compuestos de fórmula (1). La presente invención incluye además otros tipos de derivados de derivados de indol de fórmula (1 ), por ejemplo, solvatos tales como hidratos y polimorfos, es decir las diversas estructuras cristalinas diferentes de los derivados de indol según la presente invención. La presente invención incluye también todas las variaciones isotópicas adecuadas de los derivados de indol de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una variación isotópica de los derivados de indol de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se define como una en la que por lo menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los derivados de indol de fórmula (1 ) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 3C, 14C, 15N, 170, 180, 35S, 18F y 36CI respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de los derivados de indol de fórmula (1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo aquellos en los que un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C está incorporado, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o substratos.

Los isótopos de tritilo, es decir 3H y carbono 14, es decir 14C, se prefieren particularmente por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento in vivo de la semivida o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los derivados de indol de fórmula (1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención se pueden generalmente preparar mediante procedimientos convencionales tales como los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en las secciones de ejemplos y preparaciones posteriores de esta memoria descriptiva usando variaciones isotópicas adecuadas de reactivos adecuados. Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a mezclas de derivados de indol de fórmula (1 ), así como mezclas con o de sus sales, solvatos, formas isómeras y/o formas isotópicas farmacéuticamente aceptables. Según la presente invención, todas las formas mencionadas anteriormente en esta memoria descriptiva de los derivados de indol de fórmula (1 ) excepto las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, solvatos, formas isoméricas, tautómeras y formas isotópicas) se definen como "formas derivadas" de los derivados de indol de fórmula (1 ) en lo que sigue (incluyendo las reivindicaciones).

Los derivados de indol de fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptable son compuestos valiosos farmacéuticamente activos que son adecuados para la terapia y profilaxis de numerosos trastornos en los que el receptor ß2 está implicado o en los que el agonismo de este receptor puede inducir beneficio, en particular las enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas. Los derivados de indol de fórmula (1) y sus sales y formas derivadas farmacéuticamente aceptable como se ha mencionado anteriormente se pueden administrar según la invención a animales, preferiblemente mamíferos, y en particular a seres humanos, en forma de productos farmacéuticos para terapia y/o profilaxis. Se pueden administrar per se, en mezclas con otro o en forma de preparaciones farmacéuticas que como constituyente activo contienen una dosis eficaz de al menos un derivado de indol de fórmula (1 ), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, además de los excipientes y/o aditivos usuales farmacéuticamente inocuos. De este modo, la presente invención también se refiere a composiciones que contienen un derivado de indol de fórmula (1)y/o sus sales y formas derivadas farmacéuticamente aceptables, junto con excipientes y/o aditivos usuales farmacéuticamente inocuos. Dichas composiciones se preparan según procedimientos bien conocidos compatibles con la práctica farmacéutica habitual. Dichas composiciones generalmente contienen entre 0.5% y 60% en peso del compuesto activo y entre 40% y 99.5% en peso de excipientes y/o aditivos. Según la presente invención, dichos excipientes y/o aditivos son agentes bien conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar propiedades favorables en la composición farmacéutica final, los excipientes y/o aditivos típicos incluyen, pero no se limitan en ningún modo, a agentes acidificantes y alcalinizantes, propulsores en aerosoles, agentes antimicrobianos (incluyendo agentes antimicrobianos, antifúngicos y antiprotozoo), antioxidantes, agentes de tamponación, agentes quelantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, emolientes, agentes emulsionantes, conservantes, agentes secuestrantes, disolventes, estabilizantes, agentes de endurecimiento, azúcares, tensioactivos y agentes aromatizantes. Además, dichas composiciones se preparan en una forma compatible para la vía pretendida de administración, que se utiliza para cualquier paciente establecido, así como adecuado a la enfermedad, trastorno o afección para la que se está tratando cualquier paciente establecido. Las vías adecuadas de administración que se pueden prever son por ejemplo las vías típica, oral, inhalada, rectal, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular, subcutánea u ocular. En el caso presente, se prefiere la vía de inhalación. Cuando se pretende la administración por la vía oral, los derivados de indol de fórmula (1), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar en forma de comprimidos, cápsulas, multiparticulados, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los derivados de indol de fórmula (1), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar en formas de dosificación de disolución rápida o dispersión rápida o en forma de una dispersión de alta energía o en forma de partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas de los derivados de indol de fórmula (1), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, pueden estar en forma recubierta o sin recubrir, según se desee. Dichas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), disgregantes tales como glicolato de almidón sódico, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como poliviinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (abreviadamente HPMC), hidroxipropilcelulosa (abreviadamente HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, se pueden incluir los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Como ejemplo general, una formulación del comprimido podría contener típicamente entre aproximadamente 0.001 mg y 5000 mg de compuesto activo, mientras los pesos de llenado de comprimidos pueden variar entre 50 mg y 5000 mg. Los comprimidos se pueden fabricar mediante un procedimiento habitual, por ejemplo mediante compresión directa o mediante un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de los comprimidos se pueden recubrir con revestimientos adecuados. Las composiciones sólidas de tipo similar se pueden también emplear como cargas en gelatina o cápsulas de HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los derivados de indol de fórmula (1), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar con diversos agentes endulcorantes o aromatizantes, productos colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los derivados de indol de fórmula (1 ), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar mediante inyección, por ejemplo, intravenosamente, intraarterialmente, intraperitonealmente, intratecalmente, intraventricularmente, intrauretralmente, intrasternalmente, intracranealmente, intramuscularmente o subcutáneamente, o se pueden administrar mediante técnicas de infusión o inyección sin aguja. Para dicha administración se usan mejor una forma de soluciones acuosas estériles que pueden contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficiente para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente hasta un pH entre 3 y 9), si es necesario. La preparación de dichas formulaciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica. Tanto para la administración oral como inyección a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los derivados de indol de fórmula (1), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, estará usualmente entre 0.001 mg/kg y 1000 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Los derivados de indol de fórmula (1 ), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar mediante inhalación y se liberan convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diciorotetrafluoroetano, un hdirofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluroetano (abreviadamente HFA 134A™) o 1 ,1 ,1,2,3,3.3-heptafluoropropano (abreviadamente HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador pueden contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que adicionalmente puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhibidor o ¡nsuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de un derivado de indol de fórmula (1 ) y una base en polvo adecuada tal como lactosa almidón. Las formulaciones de aerosol o poivo seco se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "bocanada" contienen entre 0.001 mg y 10 mg de un derivado de indol de fórmula (1) para la administración al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo entre 0.001 mg y 40 mg, que se puede administrar en una sola dosis o, más usualmente, en dosis divididas a lo largo de todo el día. Los derivados de indol de fórmula (1), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar tópicamente, o transdérmicamente, en forma de cremas, geles, suspensiones, lociones, ungüentos, polvo espolvoreables, pulverizaciones, espumas, muses, vendajes con fármacos incorporados, soluciones, esponjas, fibras, microemulsiones, películas, parches cutáneos, ungüentos tales como vaselina neutra o ungüentos a base de parafina blanca suave o mediante parche cutáneo u otro dispositivo. Se pueden usar los potenciadores de penetración y el compuesto se puede usar en combinación con ciclodextrinas. Además, el compuesto se puede usar liberar usando iontoforesis, electroporación, fonoforesis o sonoforesis. Se pueden administrar directamente en el sitio de la herida. Se pueden incorporar en una sutura recubierta. Por ejemplo, se pueden incorporar en una loción o crema que consiste en una emulsión acuosa u oleosa de aceites minerales, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres celíticos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, agua, polietilenglicoles y/o parafina líquida, o se pueden incorporar en un ungüento adecuado que consiste en uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina neutra líquida, vaselina neutra blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua, o en forma de hidrogel con celulosa o derivados de poliacrilato u otros modificadores de viscosidad, o en forma de pulverizador o aerosol de polvo seco o líquido con butano/propano, HFA, CFC, CO2 u otro propulsor adecuado, opcionalmente incluyendo también un lubricante tal como trioleato de sorbitán, o en forma de vendaje con fármaco incorporado, bien en forma de un vendaje de tul, con parafina blanca suave o vendajes de gasa impregnados de polietilenglicoles o con hidrogel, hidrocoloide, alginato o vendajes de película. Para administración típica a pacientes humanos con heridas o cicatrices agudas/quirúrgicas, el nivel de dosificación diaria de los compuestos, en suspensión u otra formulación, puede estar entre 0.001 y 50 mg/ml, preferiblemente entre 0.03 y 30 mg/ml. La dosificación variará con el tamaño de la herida, si la herida está o no abierta o cerrada o parcialmente cerrada y si la piel está o no intacta. Alternativamente, los derivados de indol de fórmula (1 ), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar rectalmente, por ejemplo en forma de un supositorio de un gel, aunque se pueden considerar otras formas.

También se pueden administrar por vía ocular, en particular para cicatrización ocular. Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular en forma de suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica, pH ajustado, estéril, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente se pueden formular en un ungüento tal como vaselina neutra. Las diversas formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente en esta memoria descriptiva también se detallan en "Pharmacie galénique" de A. Lehir (Ed. Masón, 1992, 2a edición). El médico en cualquier caso determinará la dosificación real que será la más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso, estado de salud y sexo del paciente así como la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección a tratar, la combinación opcional con otro(s) tratamiento(s), ía respuesta del paciente particular y en general cualquier factor peculiar a la enfermedad concerniente, trastorno o afección y al paciente, de este modo, la dosis diaria en seres humanos puede usualmente contener entre 0.001 mg y 5000 mg de compuesto activo para la administración de una unidad o dos o más a la vez, según sea apropiado. Naturalmente, puede haber casos individuales donde se recomiendan intervalos más altos o más bajos de dosificación y dichos están adentro del alcance de esta invención.

Según la presente invención, los derivados de indol de fórmula (1 ), sus sales y/o sus formas derivadas farmacéuticamente aceptables, se pueden usar también en combinación con ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo fármaco - ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la estabilidad propias de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco -ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa para llevar a cabo la complejación con el fármaco la ciclodextrina se puede usar como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas , ß y ? se usan más comúnmente y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO - A- 91/11172, WO -A- 94/02518 y WO-A-98/55148. Según otra realización de la presente invención, los derivados de indol de fórmula (1), sales, y/o formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, también se pueden usar en forma de una combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales a coadministrar a un paciente para obtener algún resultado terapéutico final particularmente deseado. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un derivado de indol de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones del mismo farmacéuticamente aceptables, o uno o más agonistas ß2 conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán de una clase diferente de agentes terapéuticos. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", referido a los derivados de indol de fórmula (1) y uno o más agentes terapéuticos, se propone significar, y hacer referencia e incluir lo siguiente: • administración simultánea de dicha combinación de derivado(s) de indol y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad del tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación que sustancialmente libera dichos componentes al mismo tiempo a dicho paciente, • sustancialmente la administración simultánea de dicha combinación de derivado(s) de indol y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad del tratamiento, cuando dichos componentes se formulan uno del otro en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, con lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • la administración secuencial de dicha combinación de derivado(s) de indol y agente(s) a un paciente en necesidad del tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados uno del otro en formas de dosificación separadas que se toman en momentos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, con lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente en distintos tiempos a dicho paciente, y • la administración secuencial de dicha combinación de derivado(s) de indol y agente(s) terapéutico(s) a un paciente en necesidad de! tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes de una manera controlada con lo cual se administran concomitantemente, consecutivamente, y/o de manera superpuesta al mismo y/o diferentes momentos a dicho paciente, donde cada parte se puede administrar bien mediante la misma o diferente vía. Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los derivados de indol de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan de ningún modo a: (a) inhibidores de 5-lipooxigenasa (abreviadamente 5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipooxigenasa (abreviadamente FLAP), (b) antagonistas de leucotrieno (abreviadamente LTRA) que incluyen antagonistas de LTB4, l_TC4, LTD4 y LTE4, (c) antagonistas de receptores de histamina incluyendo antagonistas H1 y H3, (d) agentes simpatomiméticos de vasoconstrictores de agonistas adrenorreceptores ai y cc2 para uso descongestivo, (e) antagonistas de receptores muscarínicos M3 o agentes anticolinérgicos, (f) inhibidores de PDE, por ejemplo, inhibidores PDE3, PDE4 y PDE 5, (g) teofilina, (h) cromoglicato sódico, (i) inhibidores de COX tanto inhibidores selectivos como no selectivos de COX-1 o COX-2 (abreviadamente NSAID), (j) glucocorticosteroides orales e inhalados, (k) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (I) agentes de factor de necrosis antitumoral (abreviadamente anti-TNF-a), (m) inhibidores moleculares de adhesión incluyendo antagonistas VLA-4, (n) antagonistas de receptores Kinin-Bi y B2, (o) agentes ¡nmunosupresores, (p) inhibidores de metaoporteasas de matriz (abreviadamente MMP), (q) antagonistas de receptores de taquikininas, NKi, NK2 Y NK3, (r) inhibidores de elastasas, (s) agonistas de receptores de adenosina A2a, (t) inhibidores de uroquinasa, (u) compuestos que actúan sobre receptores de dopamina, por ejemplo, agonistas D2, (v) moduladores de la ruta NFk , por ejemplo inhibidores IKK, (w) agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusígenos, y (x) antibióticos Según la presente invención, se prefiere la combinación de los derivados de indol de fórmula (1 ) con: - glucocorticosteroides, en particular glucocorticosteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednosolona, flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona, o - antagonistas de receptores muscarínicos M3 o agentes anticolinérgicos incluyendo en particular sales de ipratropio, a saber bromuro , sales de tiotropio, a saber bromuro, sales de oxitropio, a saber bromuro, perenzepina y telenzepina. Se apreciará que todas las referencias en esta memoria descriptiva a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La descripción que sigue, se refiere a las aplicaciones terapéuticas a las que se pueden poner los derivados de indol de fórmula (1).

Los derivados de ¡ndol de fórmula (1) tienen la capacidad de interactuar con el receptor ß2 y por lo tanto tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe posteriormente más adelante, debido al papel esencial que juega el receptor ß2 en la fisiología de todos los mamíferos. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los derivados de indol de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en los que está implicado en receptor ß2. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los derivados de indol de fórmula (1), o sales, formas derivadas o compuestos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas del grupo constituido por: · asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular, asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca ocasionada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínsica ocasionada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infectiva ocasionada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos, o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome infantil de jadeo y bronquiolitis. • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema, · enfermedades de las vías respiratorias constructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (abreviadamente COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, efisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (abreviadamente ARDS), exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos y enfermedad de vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar, • bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis laringotraqueal aguada, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis ocasionada por estreptococos o estafilococos y bronquitis vesicular, • bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia tubular, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular, • parto prematuro, y otro tipo de enfermedades y afecciones tales como enfermedades cutáneas inflamatorias y alérgicas, psoriasis y enfermedades cutáneas proliferativas. Todavía un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de los derivados de indol de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad agonista ß2. En particular, la presente invención se refiere al uso de los derivados de indolo de fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente. Como consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un derivado de indol de fórmula (1), o una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable. Más precisamente, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2, en particular las enfermedades y/o afecciones enumeradas anteriormente, incluyendo el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un derivado de indol de fórmula (1), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los derivados de indol de fórmula (1): EJEMPLO 1 5-r(2R)-2-ffl2R)-2-hidroxi-2-r4-hidroxi-3- (hidroximetil)feninetil>amino)propin-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2- carboxamida Una solución de 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)prop¡l]-N-(2-metoxibencil)-1 H-indol-2-carboxamida (preparación 1.67 mg, 0.11 mmoles) en una mezcla de metanol (4.0 mi) y agua (2.4 mi) se trató con fluoruro amónico (40 mg, 1.08 mmoles) y la suspensión resultante se calentó a 40°C durante un periodo de 16 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco 0.88 (95:5:0.5 cambiando a 85:15:1.5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (38 mg). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.35 - 7.19 (5H, m), 7.03 - 6.96 (4H, m), 6.93 - 6.89 (1H, m), 6.63 - 6.61 (1 H, d), 4.65 - 4.62 (1 H, m), 4.59 (2H, s), 4.57 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.09 - 3.04 (1H, m), 2.98 - 2.93 (1 H, m), 2.85 - 2.69 (3H, m), 1.14 - 1.12 (3H, d) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M + H]+ 504. Análisis: Encontrado C 65.86; H 6.57; N 7.71 ; C29H33N3O5. 1.4H20 requiere C 65.87; H 6.82; N 7.95. Rotación óptica [cc]D25 = -351.07°0.4 mg/ml MeOH, 365 nm EJEMPLO 2 5-r(2R)-2-m2R)-2-hidroxi-2-r4-hidrox¡-3- (hidroximetinfen¡l1et¡l ami^io)prop¡ll-N-(4-(trmuorometinbencil1-1 H-¡ndol- 2-carboxamida Preparada a partir de 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimet¡l)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fenil]etil}amino)propil]-N-[4-trifIuorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxamida (preparación 2) según el procedimiento descrito anteriormente para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarillo claro. H R N (CD3OD, 400 MHz): d = 7.65 - 7.63 (2H, m), 7.57 - 7.55 (2H, m), 7.34 - 7.32 (2H, m), 7.17 (1 H, s), 7.03 - 6.94 (3H, m), 6.60 - 6.58 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.61 - 4.58 (1 H, m), 4.55 (2H, s), 3.00 - 2.89 (2H, m), 2.78 - 2.67 (3H, m), 1.12 - 1.10 (3H, d) ppm. E BR (electropulverización): m/z [M + H]+ 542.

EJEMPLO 3 N-(2.6-dimetoxibencin-5-r(2R)-2-ffl2m-2-h¡drox¡-2-r4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenilletil)amino)propin-1H-indol-2-carboxamida Preparada a partir de 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(2,6-dimetoxibencil)1 H-indol-2-carboxamida (preparación 3) según el procedimiento descrito anteriormente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.29 - 7.24 (3H, m), 7.16 (1 H, s ancho), 6.97 - 6.92 (3H, m), 6.66 (2H, d), 6.58 (1 H, d), 4.66 (2H, s), 4.59 - 4.55 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.66 (6H, s), 2.94 - 2.86 (2H, m), 2.70 - 2.64 (3H, m), 1.08 (3H, d) ppm. EMBR (electropulverizacion: m/z [M + H]+ 534, [M + Na]+ 556. Análisis: Encontrado C 66.42; H 6.69; N 7.88; C29H33N3O5. 0.52H2O requiere C 66.36; H 6.69; N 7.74.

EJEMPLO 4 5-r(2m-2-(fí2R)-2-hidroxi-2-r4-h¡drox¡-3- (hidroximetinfeninetil amino)propil1-N-(3-metoxibencil)-1 H-indol-2- carboxamida Preparada a partir de 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butN(dimetil)silil]oxi}-2-[4-h¡drox¡^ metoxibencil)-1H-indol-2-carboxam¡da (preparación 4) según el procedimiento descrito anteriormente para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.34 - 7.31 (2H, d), 7.26 - 7.21 (1 H, t), 7.18 - 7.17 (1H, m), 7.05 - 6.94 (5H, m), 6.82 - 6.80 (1H, m), 6.61- 6.59 (1H, d), 4.62 - 4.56 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.02 - 2.89 (2H, m), 2.76 - 2.69 3H, m), 1.12 - 1.10 (3H, d) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M + H]+ 504.

EJEMPLO 5 5-K2R)-2-M2R)-2-hidroxi-2-r4-hidro (hidroximetil)fenil1etil amino)propin-N 2-(3-metoxifenil)et¡niH-m carboxamida Preparada a partir de 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N- metoxifenil)etil]-1H-indol-2-carboxamida (preparación 5) según el procedimiento descrito anteriormente para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.33 - 7.31 (2H, d), 7.21 - 7.17 (2H, m), 7.01 - 6.93 (3H, m), 6.85 - 6.84 (2H, m), 6.77 - 6.74 (1 H, m), 6.61- 6.59 (1 H, d), 4.63 - 4.60 (1 H, m), 4.56 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.62 - 3.58 (2H, t), 3.03 - 2.98 (1H, m), 2.94 - 2.88 (3H, m), 2.81 - 2.67 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, d) ppm.

EMBR (electropulverización): m/z [M + H]+ 518.

EJEMPLO 6 5-r(2R)-2-ffl2R)-2-h¡drox¡-2-(4-hidrox¡-3- (h¡droximetilfenil)etil>amino)propil)-N-(2.4-diclorobencil)-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 6 y el procedimiento descrito para el ejemplo 1. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.48 - 7.47 ( H, d), 7.44 - 7.42 (1H, d), 7.34 - 7.30 (3H, m), 7.17 (1H, s), 7.05 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.03 -6.95 (2H, m), 6.61 - 6.59 (1H, d), 4.65 (2H, s), 4.65 (2H, s), 4.63 - 4.59 (1H, m), 4.55 (2H, s), 3.03 - 2.98 (1 H, m), 2.96 - 2.91 (1 H, m), 2.80 - 2.68 (1.13 -1.11 (3H, d) ppm. EMBR (IQPA): m/z [M + H]+ 542.

EJEMPLO 7 5-r(2R)-2-(((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidrox¡metilfenil)etil}amino)propil}-N-(3-hidroxi-2,6-d¡metoxibencil)-1H- indol-2-carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 8 y el procedimiento descrito para el ejemplo 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.30 (2H, m), 7.17 (1 H, d ancho), 6.96 (2H, m), 6.80 (1 H, d), 6.64 (1 H, d), 6.60 (1 H, d), 4.65 (3H, s), 4.60 (1 H, m), 4.55 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.72 (3H, m), 1.10 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Na]+ 572.

EJEMPLO 8 5-r(2R)-2-( 2R)-2-hidroxi-2-(4-bencilox¡-3- h¡droximetilfenil)etilTamino)propil>-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1H- Preparada usando la amida de la preparación 9 y el procedimiento descrito para el ejemplo 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.45 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.95 (3H, m), 6.58 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.58 (1 H, m), 4.56 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.82 (6H, s), 2.90 (2H, m), 2.68 (3H, m), 1.08 (3H, d) ppm. E BR (IEP): m/z [M + H]+ 640, [M + Naf 662.

EJEMPLO 9 5-r(2R)-2-g(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3- hidroximetilfeninetillaminotoropi indol-2-carboxamida El ejemplo 8 (137, mg, 182 µ????ßß) se hidrogenó a 344.83 kPa a 30°C durante 6 horas en etanol (20 mi) en presencia de catalizador de paladio al 10% sobre carbón (20 mg). Se filtró la mezcla a través de un adyuvante de filtrado y se retiro el disolvente. Se purifico el material bruto mediante cromatografía (0 - 7% de MeOH en CH2CI2 y 1% de NH3) para proporcionar un cristal transparente (73 mg). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.37 (1H, s), 7.34 (1 H, d), 7.24 (1H, d ancho), 7.03 (2H, d ancho), 6.96 (1H, s), 6.67 (1H, d), 6.13 (2H, s), 4.71 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.80 (6H, s), 3.22 (1H, m), 2.96 (3H, m), 2.75 (1 H, m), 1.16 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m z [M + H]+ 550, [M + Na]+ 572.

EJEMPLO 10 5-r(2R)-2-ffí2R)-2-hidrox¡-2-f4-hidrox¡-3- hidroximetUfenH)etiftamino)propH>-N-(2-bencHoxi-6-metoxibencil)1H- indol-2-carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 10 y el procedimiento descrito para el ejemplo 1. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): d = 7.74 (1 H, d ancho), 7.36 (6H, m), 7.15 (1H, d ancho), 6.96 (3H, m), 6.86 (1 H, d), 6.73 (1 H, d), 6.68 (1 H, d) 6.58 (1 H, d), 5.16 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.59 (1 H, m), 4.54 (2H, s), 3.87 (3H, s), 2.893 (2H, m), 2.70 (3H, m), 1.09 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Naf 632.

EJEMPLO 11 5-rí2m-2- í(2R)-2-hidroxi-2-f4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etil>amino)propil>-N-(2-hidroxi-6-metoxibencil)-1H-indol 2-carboxamida Preparada usando el éter del ejemplo 10 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 9. 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz): d = 11.45 (1 H, s), 9.99 (1H, s ancho), 9.14 (1 H, s ancho), 8.62 (1H, s ancho), 7.31 (1 H, s), 7.28 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.08 (1 H, t), 6.96 (2H, dt), 6.65 (1H, d), 6.36 (2H, t), 4.94 (2H, m), 4.42 (5H, m), 3.77 (3H, s), 2.82-2.73 (2H, m), 2.60 (1 H, d), 2.43 (1H, m), 0.89 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 520, [M + Na]+ 542.

EJEMPLO 12 5-r(2m-2-ff(2R)-2-hidroxi-2-f4-hidroxi-3- hidroximetilfenii)etil amino)prop¡l>-N-(2,6-difluorobenc¡l)-1H-¡ndol-2- carboxamida El ácido de la preparación 11 (145 mg, 292 µ????ße) en DMF(1 mi) se trató con 2,6-difluorobencilamina (43 mg, 301 µ????ßß), piridina (26 mg, 325 µ????ßß), HOBt (43 mg, 320 µ????ßß) en DMF (1 mi) y WSCDI (62 mg, 322 µ????ße) en DMF (1 mi) y se agitó la mezcla durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y se reemplazó con DCM (2 mi) y agua (0.5 mi). Se separó la fase orgánica usando un cartucho de material sinterizado PTFE y se retiró el disolvente a vacío. Se añadió fluoruro de amonio (108 mg, 292 µ?t???ßß) en MeOH (1.9 mi) y agua (1.1 mi) al material bruto y se agitó la mezcla a 40°C durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y el material bruto se recogió en DMSO (1 mi) y se filtró antes de purificarse mediante HPLC de fase inversa. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.49 (1 H, s), 7.44-7.42 (1 H, d), 7.39-7.32 (2H, m), 7.15-7.11 (2H, m), 7.06 (1 H, s), 7.02-6.94 (2H, m), 6.78- 6.76 ( H, d), 4.87 ( H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.68 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.61-3.54 (1H, m), 3.26-3.12 (3H, m), 2.87-2.81 (1H, m), 1.26-1.25 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 510.2178; requiere 510.2199.

EJEMPLO 13 5-r(2R)-2-({f2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil)etil>amino)propil)-N-(2-clorobencil)-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando el ácido de la presentación y el compuesto descrito para el ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.52 (1H, s), 7.46-7.40 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.29-7.26 (2H, m), 7.15-7.13 (3H, m), 6.78-6.76 (1 H, d), 4.89 (1H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.69 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.63-3.55 (1H, m), 3.28-3.113 (3H, m), 2.89-2.83 (1H, m), 1.28-1.26 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Hf encontrado 508.1979; requiere 508.1998.

EJEMPLO 14 5-r(2R)-2-ffl2R)-2-h¡droxi-2-(4-h¡droxi-3- hidrox¡metilfenil)etil>amino)propil>-N-(2-fluorobenc¡n-1H-indol-2- Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): S = 7.51 (1H, s), 7.45-7.40 (2H, m), 7.37-7.26 (2H, s), 7.16-7.07 (5H, m), 6.78-6.76 (1 H, d), 4.88 (1 H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.66-4.64 (4H, m), 3.63-3.54 (1 H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1 H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 492.2274; requiere 492.2293.

EJEMPLO 15 5-r(2R)-2-(f(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil)etil>amino)propil>-N-(4-hidroxibencil)- H-indol-2 carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 = 7.50 (1H, s), 7.44 (1 H, d), 7.34 (1H, s), 7.19 (2H, d), 7.15-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, s), 6.78-6.73 (3H, m), 4.88 (1H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.65 (2H, s), 4.48 (2H, s), 3.61-3.53 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm. E AR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 490.2321 ; requiere 490.2337.

EJEMPLO 16 5-r(2R)-2-(fí2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil)etil>amino)propil>-N-(3-hidroxibencil)-1H-¡ndol-2- carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.51 (1H, s), 7.46-7.43 (1 H, d), 7.34 (1 H, s), 7.16-7.03 (4H, m), 6.83-6.76 (3H, m), 6.68-6.66 (1 H, d), 4.90 (1 H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.65 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.63-3.54 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 490.2319; requiere 490.2337.

EJEMPLO 17 5-r(2R)-2-M2R)-2-hidroxi-2-tt-hidro hidroximetilfenil)etil)amino)propil)-N-(2-metilsulfanilbencil)-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11. y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12, usando 2 equivalentes de piridina. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.52 (1 H, s), 7.45-7.43 (1 H, d), 7.35-7.26 (4H, m), 7.17-7.1 1 (4H, m), 6.77 (1 H, d), 4.88 (1 H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.66-4.65 (4H, m), 3.63-3.55 (1 H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.83 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 1.27 (3H, d), ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 520.2246; requiere 520.2265.

EJEMPLO 18 5-rf2R)-2-(fí2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3- hidroximetilfenil)etil>amino)propil>-N-(4-metilsulfanilbencil)-1H-ind carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 1 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d = 7.51 (1 H, s), 7.44 (1H, d), 7.34-7.29 (3H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 7.07 (1 H, s), 6.77 (1 H, d), 4.88 (1H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.65 (2H, s), 4.55 (2H, s), 3.61-3.56 (1 H, m), 3.27-3.12 (3H, m), 2.88-2.82 (1 H, m), 2.45 (3H, s), 1.27-1.26 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 520.2245; requiere 520.2265.

EJEMPLO 19 5-r(2R)-2- ií2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetílfenil)etil>amino)propil -N-(2,3-dimetoxibencil)-1H-indol-2- Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09 (1 H, s), 7.05-6.99 (1H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.77 (1 H, d), 4.88, ( H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.65 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.61-3.55 (1 H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1 H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + Hf encontrado 534.2579; requiere 534.2599.

EJEMPLO 20 5-r(2R)-2-f((2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3- h¡droximetilfen¡l)etil}amino)propil>-N-(2,4-dimetoxibencil)-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.50 (1 H, s), 7.43 (1 H, d), 7.34 (1H, s), 7.19 (1 H, d), 7.15-7.09 (2H, m), 7.07 (1 H, s), 6.77 (1 H, d), 6.55 (1 H, s), 6.51-6.44 (1 H, m), 4.89, (1 H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.65 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.62-3.56 (1 H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1 H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 534.2577; requiere 534.2599.

EJEMPLO 21 5-r(2R)-2-g(2R -2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3- hidroximetilfenil)etil amino)prop¡l -N-(2-etox¡bencH)-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.28-7.20 (2H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09 (1h, S), 6.96-6.94 (1 H, d), 6.91-6.87 (1 H, t), 6.78 (1 H), 4.89, (1 H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.65 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.10 (2H, c), 3.62-3.56 (1 H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1 H, m), 1.44-1.40 (3H, t), 1.28-1.26 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + Hf encontrado 518.2631; requiere 518.2650.

EJEMPLO 22 5-r(2m-2-ffl2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3- hidroximetilfenil)etil amino)propil}-N-bencil-N-metil-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.54-7.27 (9H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 6.77 (1 H, d), 5.08-4.92 (1 H, m), 4.90 (2H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.64 (2H, s), 3.61-3.53 (1H, m), 3.28-3.05 (6H, m), 2.87-2.81 (1H, m), 1.26-1.25 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ 488, [M-H]" 486.

EJEMPLO 23 r(2R)-2-q(2R)-2-hidroxi-2-(4-^ N-bencil-1 H-indol-2-carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.51 (1 H, s), 7.44 (1H, d), 7.38-7.30 (5H, m), 7.26-7.23 (1 H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 7.08 (1H, s), 6.78-6.76 (1 H, d), 4.88 (1 H, parcialmente oscurecido por disolvente), 4.65 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.61-3.56 (1 H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1 H, m), 1.27 (3H, s) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 474.2370; requiere 474.2388.

EJEMPLO 24 r(2R -2-fi(2R)-2-hidroxi-2-f4-h¡droxi-3-hidroximet¡lfenil)et¡l amino)propilV N-(4-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.88 ( H, d), 7.74 (1H, d), 7.33-7.57 (7H, m), 7.13 (2H, m), 7.05 (2H, t), 6.77 (1H, d), 4.85 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.54-3.62 (1 H, m), 3.13-3.27 (3H, m), 2.81-2.88 (1H, m), 1.27 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 492.2275; requiere 492.2300.

EJEMPLO 25 5-r(2m-2-(fí2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil)etil>amino)propil)-N-(2-metoxi-3-metilbencil)-1H-in carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 46 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): d = 7.44 (1 H, s), 7.38 (1 H, d), 7.27 (1 H, s), 7.17 (1 H, d), 7.12-7.05 (4H, m), 6.99 (1 H, t), 6.70 (1 H, d), 4.65 (2H, s), 4.61 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.12-2.95 (4H, m), 2.79 (1 H, m), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, d) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ encontrado 518.2650; C30H36N3O5 requiere 518.2646.

EJEMPLO 26 5-K2R)-2-(fl2R)-24iidroxi-2-(4-hidrox¡-3- hidroximetilfenil)et¡l}amino)propilV^ Preparada usando el ácido de la preparación 45 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.56 (2H, d), 7.15 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.01-6.95 (4H, m), 6.83 (1H, h), 6.60 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.55 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.80-2.62 (3H, m), 2.25 (3H, s), 1.13 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 5518.63.

EJEMPLO 27 5-r(2R)-2-M2R)-2-hidroxi-2-(4-hidro hidroximetilfenil)etil}amino)propil>-N-(2-metoxi-3-metilbencil)-1 H-indol-2- carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 31 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.31-7.24 (3H, m), 7.16 (1 H, s ancho), 7.02-6.69 (2H, m), 6.75-6.58 (4H, m), 4.64-4.50 (7H, m), 3.86 (6H, s), 2.99-2.91 (2H, m), 2.74-2.67 (3H, m), 1.33 (3H, t), 1.1 1 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 562, [M + Na]+ 584.

EJEMPLO 28 1-Etil-5-rf2R)-2-(fí2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3- hidroximetilfenil)etil)amino)propil>-N-(2-etoxibencin-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 31 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): d = 7.32-7.23 (4H, m), 7.16 (1 H, s ancho), 7.03-6.89 (5H, m), 6.60 (1 H, d), 4.61-4.50 (7H, m), 3.87 (3H, s), 2.96-2.89 (2H, m), 2.73-2.65 (3H, m), 1.32 (3H, t), 1.10 (3H, d), ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ 532, [M + Naf 554.

EJEMPLO 29 1-Et¡l-5-r(2R)-2-(fí2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil)etH}am¡no)prop¡l>-N-(4-c[orobencN)-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 31 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): d = 7.37-7.30 (6H, m), 7.16 (1 H, s ancho), 7.04-7.01 (1 H, m), 6.97-6.95 (2H, m), 6.60 (1 H, d). 4.60-4.49 (7H, m), 2.96-2.88 (2H, m), 2.72-2.64 (3H, m), 1.32 (3H, t), 1.10 (3H, d), ppm. EMAR (IEP): m/z [ + H]+ 536, [ + Na]+ 558.

EJEMPLO 30 1-Metil-5-r(2R)-2-(fí2R)-2-hidroxi-2-f4-hidroxi-3- hidrox¡metilfenil)etil>am¡no)propil}-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H-índol-2 carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 26 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d - 7.28-7.24 (3H, m)m 7.13 (1H, s ancho), 7.00 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 6.77 (1 H, s), 6.65 (2H, d), 6.53 (1H, d), 4.65 (2H, s), 4.59-4.56 (1H, m), 4.49 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.87 (6H, s), 2.98-2.92 (2H, m), 2.72-2.63 (3H, m), 1.11 (3H, m) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ 548, [M + Na]+ 570 EJEMPLO 31 1-Metil-5-r 2R)-2-ffí2R)-2-hidroxi-2-r4-hidrox¡-3- hidroximetilfenil)etil>amino)prop¡l>-N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 26 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d = 7.32-7.24 (4H, m), 7.12 (1H, s ancho), 7.02-6.89 (5H, m), 6.53 (1H, d), 4.58-4.53 (3H, m), 4.49 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.95-2.88 (2H, m), 2.75-2.59 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, m) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ 518, [M + Na]+ 540.

EJEMPLO 32 1-Metil-5-rf2R)-2-((f2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- hidroximetilfenil)etil)amino)propil)-N-(4-clorobenc¡n-1H-indol-2- carboxamida Preparada usando la amida de la preparación 26 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.39-7.27 (6H, m), 7.11 (1 H, s ancho), 7.02 (1H, d), 6.95 (1 H, s), 6.91 (1 H, d), 6.54 (1H, d), 4.57-4.54 (3H, m), 4.49 (2H, s), 3.99 (3H, s), 2.95-2.89 (2H, m), 2.77-2.60 (3H, m), 1.11 (3H, d), ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ 522, [M + Naf 544.

EJEMPLO 33 5-r(2R)-2- (2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡drox¡-3-h¡drox¡met¡lfen¡net¡l>am¡no)butil - N-(2-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida Una solución de la preparación 40 (158 mg, 220 µ?t???ße) en eíanol (10 mi) se trató con formiato amónico (70 mg, 1.1 mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbón (10 mg) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después se añadió fluoruro de amonio (40 mg, 1.1 mmoles) en agua (1 mi), y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 24 horas. Después los disolventes se retiraron y se recogió el material bruto en acetato de etilo, se lavó con agua (conteniendo 1% de amoníaco 0.88) y se secó (Na2S04). Se purificó el producto mediante cromatografía (2-5% de MeOH en CH2CI2 y 0.3% de NH3) para proporcionar un sólido incoloro (66 mg). H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.38-7.15 (5H, m), 7.04-6.88 (5H, m), 6.60-6.54 (1H, d), 4.59 (2H, s), 4.58-4.52 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.89-2.59 (5H, m), 1.61-1.39 (2H, m), 0.98-0.94 (3H, t) ppm. EMAR (IEP): m/z [M + H]+ 518, [M + Na]+ 540.

EJEMPLO 34 5-r(2R)-2-f^2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfeninetilTam¡no)butill- N-(2.6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxam¡da Preparado usando el éter de la preparación 41 y el procedimiento descrito para el Ejemplo 33. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.38-7.12 (4H, m), 6.98-6.90 (3H, m), 6.68-6.65 (2H, d), 6.58-6.56 (1 H, d), 4.66 (2H, s), 4.58-4.53 (3H, m), 3.86 (6H, s), 2.88-2.59 (5H, m), 1.60-1.38 (2H, m), 0.98-0.93 (3H, t) ppm. E AR (IEP): m/z [M + H]+ 548, [M + Naf 570.

EJEMPLO 35 5-rf2R)-2-(fí2R)-2-hidrox¡-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfen¡net¡l>amino)butil>- N-{2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida Preparado usando el éter de la presente invención 42 y el procedimiento descrito para el ejemplo 33. 1H RMN (CD3OC, 400MHz): d = 7.35-7.16 (5H, m), 7.04-6.88 (5H, m) 6.58-6.56 (1H,d), 4.61 (2H, s), 4.58-4.52 (3H, m), 4.15-4.06 (2H,c), 2.90-2.59 (5H, m), 1.62-1.40 (5H,m), 0.98-0.93 (3H,t) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+532, [M + Na]+ 554.

EJEMPLO 36 5-r(2R)-2({(2R)-hidroxi-2-(4-h¡dro bencil-1 H-indol-2-carboxamida Preparando usando el éster de la preparación 39 y el procedimiento descrito párale ejemplo 33. H MN (CD3OC, 400MHz): d = 7.41-6,92 (11 H, m), 6.58-6.56 (1H, d) 4.59 (2H,s), 4.57-4.51 (3H, m), 2.88-2.58 (5H, m), 1.62-1.38 (2H,m), 0.98-0.92 (3H,t) ppm. EMBR (IEP): m/z [ + H]+488, [M + Naf 510. Las preparaciones siguientes describen la preparación de ciertos intermedios usados en los ejemplos precedentes PREPARACION 1 5-rf2R)-2-f{(2R)-2- rterc-butilfdimetil)sil¡noxi>-2-r4-h¡droxi-3- fhidroximetil)fen¡netil amino)propil1-N-(2-metox¡bencil)1H-indol-2- carboxamida Una solución del ácido 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-but¡l(d¡metil)silil]oxi}-2-[4-hidrox¡-3-(hi^^ carboxílico (preparación 5, 0.25g, 0.50 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (106 mg, 0.55 mmoles), hidroxibenzotriazol (75 mg, 0.55 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se trato con trietilamida (0.5 mi, 0.55 mmoles) y 2-metoxibencilamina(0.07 mi, 0.55 mmoles) y la suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 mi). Se preparó la fase orgánica, se secó (sulfato sódico) y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo un diclorometano: metanol (95:5 cambiando a 90:10. EN volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (76 mg). 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.35-7.23 (4H, m), 7.16 (1H, s) 7.05 (1H,s), 701-6.89(4H, m), 6.62-6.59 (1H, d), 4.70-4.67 (1 H,t), 4.60-4.57 (4H, m), 3.89 (3H,s), 3.01-2.96 (1 H,m), 2.93-2.88 (1 H, m), 2.75-2.1 (3H,m), 1.11-1.10 (3H,d), 0.73 (9H,s),-0.08 (3H,s),-0.25 (3H,s)ppm. EMBR (electropuiverización): m/z [M + H]+618. Análisis: encontrados C 66.98; H 7.67; N 6.70; C35H47N305SÍ. 0.5H2O requiere C67.06; H 7.72; N6.70.

PREPARACION 2 5-H2R)-2-W2R¾-2-merc-butil(d¡met¡n^ (hidroximetil)feninetil}am¡no)prop¡n-N-r4-(trifluorometil)bencin-1H-indol- 2-carboxamida Preparado análogamente a 5-[(2R)-2-({(2R-2-({(2R)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[4-(trifluorometil)bencil]-1 H-indol-2-carboxamida usando 4-trifluorometilbencilamina para proporcionar el compuesto del título en una forma marrón claro. 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.65-7.63 (2H, m), 7.57-7.55 (2H, m) 7.40-7.38 (2H,m), 7.21 (1H, s), 7.08-7.04 (2H, m), 6.99-6.97 (1 H,d), 6.67-6.65 (1H, d), 4.80-4.77 (1H,m), 4.68 (2H,s), 4.64-4.57 (2H, m), 3.08-3.02 (2H,m), 2.86-2.78 (3H,m), 1.18-1.17 (3H,d),-0.74 (9H,s) 0.05 (3H, s) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M + H]+656 PREPARACION 3 5-r(2R)-2-ffl2R)-2-(rterc-butil(dimeti»)siliHoxi>-2-r4-hidroxi-3- (hidroximetil)feninetil)amino)propin-N-(216-dimetoxibencil) 1H-indol-2- Preparado análogamente 3: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[ferc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propi^ (metoxibencil)-l H-indol-2-carboxamida usando 2.6-dimentoxibencilamina para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarillo claro. 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.35-7.28 (3H, m), 7.18 (1 H, s ancho) 7.02-6.95 (3H,m), 6.71 (2H, d), 6.63 (1H, d), 4.70-4.68 (3H,m), 4.62- 4.56 (2H, m), 3.90 (6H, s), 3.00 -2.89 (2H,m), 2.72-2.62 (3H, m), 1.11 (3H,d), 0.76 (9H,s), -0.05 (3H,s) -0.22 (3H, s) ppm.

EMBR(eiectropulverizac¡ón): m/z[M + H]+ 648, m/z [ + Na]+ 670.

PREPARACION 4 5-rf2R)-2-({(2R)-2- rterc-but¡lfd¡met¡nsilinoxi>-2-r4-hidroxi-3- (hidroximetil)feninetH}amino)propin-N-r3-fmetoxibencin-1H-indol-2- carboxamida Preparado análogamente a 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[rerc-but¡l(d¡metil)silil]ox¡}-2-[4-hidrox¡-3-(hidrox¡met¡l)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(metoxibencil)-l H-indol-2-carboxamida usando 3-metoxibencilamida usando 3-metox¡bencilamina para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma marrón claro. H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.36-7.34(2H, m), 7.25-7.21 (1H, t), 7.17 (1H, s), 7.05-7.00 (2H, m), 6.95-6.94 (3H, m), 6.82-6.80 (1H, m), 6.62-6.60 (1 H, d), 4.71-4.68 (1 H, m), 4.62-4.54 (4H,m), 3.77 (3H, s), 3.02-2.90 (2H, m), 2.73-2.64 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, d), 0.71 (9H, s) -0.09) (3H, s),-0.26(3H, s) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 618.

Análisis concentrado C 66.45; H 7.57; N6.63; C35H47N3Ó5SÍ. 0.85H2O requiere C 66.39; H 7.75; N 6.64.

PREPARACION 5 5-r(2Ri-2-(fí2RWrferc-butil(dim^^ (hidroximetíl)fen¡netil)amíno)propin-N 2-f3-metoxifeil)et¡n-1H-¡ndo carboxamida Preparado análogamente a 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(metoxibencil)-1 H-indol-2-carboxamida usando 3-metoxifenetilamina para proporcionar el compuesto del título de una espuma marrón claro. 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.35-7.33 (2H, m), 7.20-7.16 (2H, m) 7.02-6.99 (1H,m), 6.95-6.93 (2H, m), 6.84-6.83 (2H, m), 6.77-6.74, (1H,m), 6.63-6.61 (1H, d), 4.73-4.71 , ( H, m), 4.62-4.55 (2H,m), 3.74 (3H, s), 3.62-3.59 (2H,t), 3.09 - 3.04 (1H, m), -2.98-2.85 (4H, m) 2.76-2.68 (2H, m), 1.13-1.12, (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 632.

PREPARACION 6 5-r(2R -2-f{(2R)-2- rterc-butil(dimetins¡l¡noxi)-2-r4-h¡droxi-3- (hidroximetil)fen¡net¡l)amino)propill-N-(2,4-diclorobencil)-1H-indol-2 carboxamida Preparado usando el ácido de la preparación 11 y el procedimiento descrito para la reparación 1. 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.47 (1 H, m), 7.42 ( H, m), 7.33 - 7.29 (3H, m), 7.15 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.00 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.67 (13H,m), 4.60-4.53 (2H, m), 2.98 (1 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.73 (2H, m), 2.63 ( H, m) 1.10 (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.26 (3H, s). EMBR(IQPA): m/z [M ]+ 656.

PREPARACION 7 5-ff2R)-2-({(2R)-2-(rterc-butH(d¡metil)sil¡noxil-2-r4-hidroxi-3- (hidroximetil)feninetil>amino)propin-N-(3-benciloxi-2,6-dimetoxibencil)- 1 H-indol-2-carboxamida Preparado usando el ácido de la preparación 11, la amida de la preparación 59 y el procedimiento descrito para la preparación . 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = -0.21 (3H, s),-0.05 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.10 (3H, s ancho), 2.55-2.95 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.60 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.50-6.70 (3H, m), 6.78-6.98 (5H, m), 7.27- 7.43 (6H, m), 9.15 (1H, s). E BR(electropulverización): m/z [M + H]+ 754, [M + Na]+776.

PREPARACION 8 5-f(2R)-2-f f2R)-2-{rterc-butil(dimetil)silinoxi>-2-r4-riidroxi-3- (hidroximetil)feninetil)am¡no)propin-N-(3-benciloxi-2,6-d¡metoxibencil)- 1 H-indol-2-carboxamida Preparación 7 (137 mg, 182 µ????ße) se hidrógeno con paladio sobre carbón (10%, 20 mg) a 344.83 kPa durante 12 horas a 30°C. La la mezcla de reacción se filtró a través de un adyacente de filtrado y se retiró el disolvente. Después de purificó el material bruto mediante cromatografía (0-7% MeOH en CH2CI2 y 1% de amoniaco) para producir un cristal transparente (73 mg) H RMN (CD3OD, 400MHz): d = -0.27 (3H, s),-0.10 (3H, s), 0.72 (9H, s), 1.09 (3H, m), 2.69 (3H, m), 3.13 (2H, m), 3.34 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.56 (1H, d), 4.65 (2H, s ancho), 4.92 (3H, m), 6.59 (1H d), 6.62 (1H, d) 6.80 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.97 (2H, s) 6.99 (1 H, s), 7.15 (1 H, s), 7.30 (2H, m) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H 664, [ + Na]+696.

PREPARACION 9 5-r(2R)-2-«f2R)-2-frterc-butil(dimet¡l)silinoxi>-2-r4-hidroxi-3- (hidroximet¡l)feninetil>amino)propill-N-(4-benciloxi-2,6-dimetoxibencil)- Preparada usando el ácido de la preparación 11 , la amina de la preparación 49 y el procedimiento descrito para la preparación 1. 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = -0.24 (3H, s),-0.07 (3H, s), 0.75 (9H, s), 10.6 (3H, d), 2.53 (1 H, m), 2.68 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.83 (6H, s), 4.60, (3H, s ancho), 4.69 (2H, d), 5.06 (2H, s), 6.23 (2H, s), 6.60 (3H m), 6.76 (1H, s), 6.93 (2H, t), 7.26 (1H, m), 7.33-7.45 (6H, m) 9.38 (1H, s) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 754, [M + Na]+776.

PREPARACION 10 5-r(2R)-2-M2R)-2-merc-butil(d¡metin^ (hidroximetil)feninetil amino)propin-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1H- indol-2-carboxamida Preparada usando el ácido de la preparación 11 , la amida de la preparación 52 y el procedimiento descrito para la preparación! 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = -0.23 (3H, s),-0.06 (3H, s), 0.76 (9H, s), 1.07 (3H, d), 2.54 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.38 (3H, s), 4.60, (1 H, s), 4.84 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.43 (1 H, s), 6.60 (1 H t), 6.67 (1 H, d), 6.76 (1 H, d), 6.82 (1 H, t), 6.94 (2H, d), 7.23 (2H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.48 (2H, m), 9.26 (1H, s) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 724, [M + Na]+746.

PREPARACION 11 AC DO 5-r(2R)-2-( (2R)-2-^rterc-butiUdimetinsUinoxi -2-r4-hidroxi-3- (hidroximetil)feninetil>amino)propin-1H-indol-2-carboxamida Una solución de ácido de 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino) 2-carboxamida de metilo (preparación 12, 0.30g, 0.59 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se trató con una solución de hidróxido sódico (59 mg, 1.16 mmol) en agua (1 mi) y la mezcla resultante se dejo en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo la mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 30 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se retiró el disolvente a vació y el residuo se disolvió y el residuo se redisolvió en agua (20 mi) y se ajusto en el pH hasta 7 mediante la acción de ácido clorhídrico 2N. Se filtro el sólido que se formó, se solubilizó en una mezcla de diclorometano y metanol (20 mi 90:10 en volumen), se secó (sulfato magnésico) y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color naranja claro. 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.47-7.42 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.11-7.03 (3H, m), 6.76-6.74 (1 H, d), 4.99-4.97 (1H, m), 4.67-4.58 (2H, m), 3.60-3.55 (1 H, m), 3.28-3.26 (1 H, m), 3.16-3.12 (1H, m), 3.09-3.04 (1 H, m), 2.94-2.88 (1 H, m), 1.28-1.26 (3H, d), 0.74 (9H s), -0.03 (3H, s), -0.22 (3H, s) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 499.

PREPARACION 12 5-rf2R)-2-(f(2R)-2- rterc-butii(dimetinsil¡nox¡)-2-r4-hidrox¡-3- fhidroximetil)fenil1etil>amino)propin-1 H-indol-2-carboxilato de metilo Una suspensión de 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}amino)propil]-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (preparación 13 0.38g 0.63 mmoles) y paladio 10% sobre carbono (78 mg) en etanol (20 mi) se agitó en atmósfera de hidrógeno 413.79 kPa a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtro el catalizador a través de árboles de arbocel y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color rosa claro. (316 mg), que se utilizo posteriormente sin purificación adicional. 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.36-7.32 (2H, m), 7.15 (1 H, s ancho), 7.09 (1H, s ancho), 705-7.04 (1H, m), 6.95-6.93 (1H, m), 6.62 (1H, d), 4.69-4.66 (1H, m), 4.57 (2H, s), 3.92 (3H, s), 2.98-2.85 (2H, m), 2.70 (2H, d), 2.63-2.59 (1H, m), 1.08 (3H d), 0.71 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.26 (3H, s) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 513, [M + Naf 535. Análisis: encontrado C 64.89; H 7.93, N 4.98; C28H40N2O5SÍ 0.25H2O requiere C 65.02; H 7.89; N 5.42. Rotación óptica (a]°25 = -84002° 0.4 mg/ml MeOH, 635 nm PREPARACION 13 5-rf2R)-2-(((2R)-2-r4-(benciloxi)-3-(hidrox¡metil)fen¡n-2-frterc- butil(dimetil)silinoxi)eetil)aminolpropil>-1H-indol-2-carboxilato de metilo Una solución de 5-[(2R)-2-aminopropil]-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (preparación 14 5.00 g 21.5 mmoles) y [2-(benciloxi)-5-(( R)-2-bromo-1-íerc-butii(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]metano (preparación 20 4.86g 10.8 mmoles) en diclorometano (50 mi) se calentó hasta 90°C dejando que el diclorometano se evaporara gradualmente. El fundido resultante se dejó a 90° durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y el sólido resultante se trituró con diclorometano. Se filtró el sólido y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar un aceite de color naranja claro. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco 088 (99:1:0.1 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (3.90g). 1H R N (CD3OD, 400MHz): d = 7.44-7.27 (8H, m), 7.08-7.04(2H, m), 6.96-6.93 (1H, m), 6.67 (1H, d), 4.98 (2H, s), 4.72-4.67 (1H. m), 4.60 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.99-2.89 (2H, m), 2.77-2.72 (1 H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 1.11 (3H, d), 0.74 (9H s), -0.07 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 603, [M + Na]+ 625. Análisis: encontrado C 69.26; H 7.72, N 4.61 ; C35H46N205SÍ 0.2H2O requiere C 69.32; H 7.71; N 4.62.

PREPARACION 14 5-r 2R)-2-am¡noprop¡n-1 H-indol-2-carboxilato de metilo Una solución de 5-((2R)-2-{[(1 R)-1-feniletil]amino}prop¡l)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo (preparación 15, 9.35 g, 25.0 mmoles) en etanol (125 mi) se trató con formiato amónico (7.90g 125 mmoles) e hidróxido de paladio sobre carbón (2.81 g, 20% en peso de paladio). La suspensión resultante se purgó" con nitrógeno y después se calentó a reflujo durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de arbocel para retirar los residuos de catalizador. Se redujo el filtrado a vacío y el residuo se repartió entre amoniaco 0.88 (100 mi) y diclorometano (100 mi). Se separó la fase orgánica y se extrajo la acuosa con más diclorometano (100 mi). Se secaron (100 mi). Se sacaron los extractos orgánicos combinados (sulfato sódico) y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (6.25 g trazas de disolvente restante mediante 1H RMN) 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.44 (1H, s ancho), 7.36 (1H, d), 7.13 (1 H, d), 7. 1 (1 H, s), 3.90 (3H, s), 3.17-3.07 (1 H, m), 2.77-2.61 (2H, m), 1.10 (2H, d) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 233, [M + Na]+ 255. Rotación óptica (a]D25 = -22.58° 6.76 mg/ml MeOH, 589 nm PREPARACION 15 5-f (2R)-2-W1 R)-1 -feniletinamino>propil)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo Una solución de 5-((2R)-2-{[(1 R)-1-feniletil]amino}propil)-1H-indol-1 ,2-dicarboxilato de 1-íerc-butil-2metilo (preparación 16 20.48 g, 46.9 mmoles) se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en etanol y se dejo la solución resultante en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y después se calentó a 50° durante 2 horas adicionales. Se retiró el disolvente a vacío para proporcionar una sólido que se cristalizo con una mezcla de metanol (125 mi) y diisopropiléter (50 mi) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (9.34 g, > 98% de e.d. según se determino mediante 1H RMN). 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.53-7.49 (1 H, m), 7.40-7.38 (2H, m), 7.10 (1H, s ancho), 6.97 (1H, s ancho), 4.61 (1H, c), 3.91 (1H, s), 3.42-3.37 (1H, m), 3.26-3.19 (1 H, m), 2.72-2.66 (1 H, m), 1.69 (3H, d), 1.19 (3H, d) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 337.

PREPARACION 16 5-((2R)-2-ffl1 R)-1 -femletmaminolpropin-1 H-indol-1 ,2-dicarboxilato de terc-butil 2-metilo Una solución de 5-(2-oxopropil)-1 H-indol-1 ,2-dicarboxilo de 1-ferc-butil 2-metilo (18.0 g, 54.32 mmoles), (R)- -metilbencilamina (preparación 17 6.4ml, 49.65 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (15.80 g, 74.55 mmoles) y ácido acético (3.0 mi, 52.38 mmoles) en diclorometano (500) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivo la mezcla de reacción mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado, (200 mi) y se dejo agitar hasta que cesó la efervescencia. Se preparó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano adicional 8100 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de magnesio) y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en la columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco 0.88 (99:1 :0.1 cambiando hasta 98:2:0.2, en volumen) para proporcionar una mezcla 4:1 de diastereoisómeros (R, R principal) en forma de aceite amarillo claro (20.48 g). 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d = 7.97-7.92 (1H, m), 7.41-7.02 (8H, m), 4.04-3.99 (1H, m ), 3.96-3.94 (3H, m), 3.15-3.10 (1 H, m), 2.80-2.70 (1H, m), 2.53-2.48 (1H, m), 1.6 (9H, s), 1.39-1.31 (3H, 2d), 1.10-0.95 (3H, 2d) ppm. EMBR(electropulverización): m/z [M + H]+ 437.

PREPARACION 17 5-(2-oxopropil)-1H-indol-1,2-dicarboxilato de ferc-butil 2 -metilo Una solución de 5-bromo-1 H-indol- ,2-carboxilato de terc-butil 2- metilo (preparación 18, 12.5 g, máx. 32.04 mmoles), metóxido de tributilestaño (11.0 mi, 38.2 mmoles), isoprenilacetato (5.3 mi, 48.1 mmoles), acetato de paladio (0.36 g, 5 moles%), tri-o-tolilfosfina (0.97 g, 10 moles %) en tolueno (40 mi) se desgasificó y después se calentó hasta 100°C durante 8 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mi), fluoruro potásico 4 M (acuoso, 100 mi) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la mezcla resultante a través de arbocel lavando el precipitado completamente con acetato de etilo (100 mi) y se separó la fase orgánica del filtrado, se secó (sulfato de magnesio) y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice eluyendo con pentano: acetato de etilo (95:5 cambiando hasta 90:10, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (8.2 g) en forma de un aceite amarillo. 1H R N (CDCI3, 400 MHz): d = 8.05 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.25 (1 H, d), 7.05 (1 H, s), 3.92 (3H, s), 3.78 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.61 (9H, s) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M-H]" 330, [M + Na]+ 354.

PREPARACION 18 5-bromo-1H-indol-1 ,2-dícarboxilato de 1 -ferc-butil 2 -metilo Una solución de 5-bromo-1H-indol-2-carboxi!ato de metilo (preparación 19, 8.14 g, 32.04 mmoles) en tetrahidrofurano (300 mi) se añadió a hidruro de sodio (1.35 g de una dispersión al 40% en aceite mineral, 33.7 mmoles) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó en agitación hasta que cesó la efervescencia (50 minutos). Se añadió una solución de di-íerc-butildicarbonato en tetrahidrofurano adicional (30 mi) a la reacción y la mezcla resultante se agitó vigorosamente, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con más acetato de etilo (2 veces 200 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato magnésico) y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (12.5 g quedando trazas de disolvente). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 7.98 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 3.92 (3H, s), 1.61 (9H, s) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M + H]+ 352/354, [M + Na]+ 376/378.

PREPARACION 19 5-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de metilo B Una solución de ácido 5-bromo-1 H-indol-2-carboxílico (comercial 10.0 g, 41.6 mmoles) en metanol (200 mi) se enfrió hasta 0°C y se saturó con HCI (g). Se dejó que la solución resultante se calentará gradualmente hasta temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y se trató el residuo con amoniaco 0.88 (500 mi). Se extrajo la solución resultante con diclorometano (3 veces 150 mi) y se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato magnésico) y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el producto requerido en forma de un aceite incoloro (8.35 g). 1H RMN (CDC , 400 MHz): d = 8.96 (1 H, s ancho), 7.83 ( H, s), 7.40 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 7.14 (1 H, s), 3.95 (3H, s) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M-H]"252/254.

PREPARACION 20 r2-(bencMoxi)-5-((1 R)-2-bromo-1 -ffferc- butil(dimetil)siliHoxi)etil)fenil1metanol Se añadió gota a gota complejo de metilsulfuroborano (42.4 mi de solución -10 M, 424 mmoles) a una solución de 2-(bencilox¡)-5-((1 R)-2-bromo-1-{[ferc-butil(dimet¡l)silil]oxi}etil)benzoato de metilo (preparación 21 , 91.0 g) en tetrahidrofurano (1600 mi). Después se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas y después se enfrió hasta 0°C antes de inactivar con metanol (270 mi). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y después se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre diclorometano (500 mi) y agua (500 mi). Se separó la fase acuosa y se extrajo con más diclorometano (500 mi) y se lavaron los extractos orgánicos combinados cloruro sódico acuoso saturado (500 mi), se secó (sulfato magnésico) y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel de sílice eluyendo con ciclohexanoracetato de etilo (100:0 cambiando a 80:20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (68.7 g) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 7.42-7.36 (5H, m), 7.29-7.25 (3H, m), 6.94 (1 H, d), 5.12 (2H, s), 4.84-4.81 (1H, m), 4.74 (2H, s), 3.48-3.40 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s),-0.07 (3H, s) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]+ 473/475.

PREPARACION 21 2-(bencHoxO-5-((1R)-2-bromo-1 -(rterc-butil(dimetinsilin-oxi>etH)benzoato de metilo Una solución de 2-(benciloxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-hidroxietirjbenzoato de metilo (71.05 g, 195 mmoles), imidazol (18.52 g, 272 mmoles), cloruro de ferc-butildimetilsililo (32.23 g, 214 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0.44 g, 3.6 mmoles) en DMF (270 mi) se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante un período de 24 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi). Se separó la fase orgánica y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 veces 500 mi), bicarbonato sódico acuoso saturado (2 veces 500 mi) cloruro sódico saturado (500 mi), se secó (sulfato magnesio) y se retiró el disolvente a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (91.0 g). 1H RMN (CDCIs, 400 MHz): d = 7.81 (1H, s ancho), 7.51-7.30 (6H, m), 7.01 (1 H, d), 5.19 (2H, s), 4.85-4.82 (1 H, m), 3.91 (3H, s), 3.48-3.39 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0. 1 (3H, s), -0.08 (3H, s) ppm. EMBR (electropulverización): m/z [M + Na]+ 501/503.

PREPARACION 22 1 -met¡l-5-( (2R)-2-fn RM -feniletinam¡no>propin-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Preparado usando el procedimiento de la preparación 5. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.56-7.48 (5H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.19 (1 H, s), 7.04 (1 H, d), 4.62 (1 H, c), 4.35 (2H, c), 4.03 (3H, s), 3.45-3.40 (1 H, m), 3.28-3.21 (1 H, m), 2.74-2.69 (1 H, m), 1.70 (3H, d), 1.39 (3H, t), 1.19 (3H, d) ppm.

EMBR (electropulverización): m/z [M + Hf 635, [M + Na] 387.

PREPARACION 23 1-metil-5-f(2R)-2-aminopropil1-1H-indol-2-carboxilato de etilo Preparado usando la amina de la preparación 22 y el procedimiento descrito para la preparación 14. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz): d = 7.46-7.40 (2H, m), 7.22-7.19 (2H, m), 4.35 (2H, c), 4.04 (3H, s), 3.18-3.10 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 1.39 (3H, t), 1.10 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 261 , [M + Na]+ 283.

PREPARACION 24 1-met¡l-5- f2R)-2-rí(2R)-2-r4-fbencilox¡)-3-(h¡drox¡metil)fenin-2-irterc- but¡l(dimetil)silil1oxi)et¡l)am¡nolprop¡l}-1 -H-indol-2-carboxilato de etilo Preparado usando la amina de la preparación 23 y el bromuro de la preparación 21 y el procedimiento descrito para la preparación 14. H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.43-7.26 (8H, m), 7.18 (1H, s ancho), 7.10 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.99 (2H, s), 4.71-4.68 (1 H, m), 4.58 (2H, s). 4.29 (2H, c), 4.01 (3H, s), 2.98-2.90 (2H, m), 2.78-2.73 (1 H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 1.36 (3H, t), 1.11 (3H, d), 0.73 (9H, s), -0.07 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 631 , [M + Na]+ 653.

PREPARACION 25 1-metil-5-rf2R)-2-fr(2R)-2^rtefc-butiUdimetil)s¡l¡noxi>-2-r4-hidrox¡-3- (hidroximetiDfeninetil}amino)propil}-1 H-indol-2-carboxílato de etilo Preparado usando el éster de la preparación 24 y el procedimiento descrito para la preparación 2. H RMN (CD3OD 400 MHz): d = 7.35-7.31 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.11-7.06 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.58 (1H, d), 4.66-4.63 (1 H, m), 4.53 (2H, s), .37 (2H, c), 4.05 (3H, s), 2.96-2.87 (2H, m), 2.76-2.56 (3H, m), 1.40 (3H, t), 1.10 (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.26 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 541, [M + Na]+ 563.

PREPARACION 26 Acido 1-metil-5-r(2R)-2- rf2R)-2^rterc-but¡lfdimetin-silinoxi -2 4-hidroxi-3- (hidroximetil)fenilletil>amino)propil1-1-H-2-carboxí ico Preparado usando el éster de la preparación 25 y el procedimiento descrito para la preparación 11. 1H R N (CD3OD, 400 MHz): d = 7.44-7.39 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.16-7.00 (3H, m), 6.72 (1 H, d), 4.99-4.96 (1H, m), 4.64-4.56 (2H, m), 4.02 (3H, s), 3.60-3.54 (1H, m), 3.13-2.89 (4H, m), 1.27-1.26 (3H, m), 0.72 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 513, [M + Na]+ 535.

PREPARACION 27 1 -etil-5-((2R)-2-ffl1 R)-1 -feniletillaminolpropin-1 -H-indol-2-carboxilato de etilo Preparado usando el procedimiento de la preparación 15. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.57-7.45 (7H, m), 7.24 (1H, s), 7.07 (1 H, d), 4.68-4.63 (3H, m), 4.40 (2H, c), 3.52-3.44 (1H, m), 3.29-3.25 (1H, m), 2.78-2.72 (1H, m), 1.74 (3H, d), 1.44 (3H, t), 1.37 (3H, t), 1.24 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Hf 379, [M + Naf 401.

PREPARACION 28 1-etil-5-r(2R)-2-aminopropH1-1H-indol-2-carboxilato de etilo Preparado usando la amina de la preparación 27 y el procedimiento descrito para la preparación 14. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.46-4.71 (2H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 4.61 (2H, c), 4.35 (2H, c), 3.17-3.09 (1H, m), 2.77-2.64 (2H, m), 1.39 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.10 (3H, d) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 275, [M + Na]+ 297.

PREPARACION 29 1-etil-5-l(2R)-2-rff2R)-2-r4-fbenciloxi)-3-fhidroximetil)fenin-2- terc- butil(dimetil)silinoxi>etil)aminolpropil}1 -H-indol-2-carboxilato de etilo Preparado usando la amina de la preparación 28 y el bromuro de la preparación 21 y el procedimiento descrito para la preparación 13. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.43-7.29 (8H, m), 7.19 (1 H, s), 7.11 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.73-4.70 (1H, m), 4.61- 4.56 (4H, m), 4.30 (2H, c), 3.00-2.88 (2H, m), 2.78-2.61 (3H, m), 1.37-1.31 (6H, m), 1.11 (3H, d), 0.73 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 645, [M + Na]+ 667.

PREPARACION 30 1-etil-5-r(2R)-2-(fí2R)-2 rterc-but¡lfdímetinsil»noxi)-2-r4-h¡drox¡-3- (hidroximetil)feninetil amino)propin-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Preparado usando la amina de la preparación 29 y el procedimiento descrito para la preparación 12. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.38-7.35 (2H, m), 7.19-7.09 (3H, m), 6.96 (1 H, d), 6.64 (1 H, d), 4.68-4.58 (5H, m), 4.37 (2H, c), 2.98-2.60 (5H, m), 1.41 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.10 (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 555, [M + Na]+ 577.

PREPARACION 31 Acido 1-etil-5-r(2R)-2-( 2R)-2-{rterc-butil(dimet¡l)silinoxi>-2-r4-hidroxi-3- (hidroximetil)feninetil)amino)propin-1-H-indol-2-carboxílico Preparado usando la amina de la preparación 30 y el procedimiento descrito para la preparación 11. 1H R N (CD3OD 400 MHz): d = 7.41-7.35 (2H, m), 7.21 (1H, s ancho), 7.07-6.95 (3H, m), 6.67 (1H, d), 4.94-4.91 (1 H, m), 4.60-4.55 (4H, m) 3.54-3.49 (1H, m), 3.09-2.84 (4H, m), 1.27-1.21 (6H, m), 0.67 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.29 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Hf 527, [M + Na]+ 549.

PREPARACION 32 Ester 1-metilenpropílíco del ácido acético Se añadió but-1-ino (13.5 g, 0.25 moles) a una solución de acetato de mercurio (1.2 g, 4.6 mmoles) y dieterato de trifluoruro de boro (1.68 g, 1 .8 mmoles) en anhídrido acético (40ml) a -10°C. Después de agitar durante 3 h, se dejó la solución a -20°C durante una noche. Se añadió la mezcla de reacción a una solución enfriada (0°C) 6.6 M de hidróxido sódico (150 mi). Después se añadió éter dietílico (150 mi) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se separó la fase etérea y se lavó con salmuera y se secó (Na2S04). Se purificó el producto mediante destilación 8120°C) para producir un aceite transparente (4.5 g). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 1.05 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.20 (2H, c), 4.75 (2H, 2xs).

PREPARACION 33 5-(2-oxobutil)-1H-indol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2 -metilo Preparado usando el bromuro de la preparación 18, el éster de la preparación 32 y el procedimiento descrito para la preparación 17. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 8.03 (1 H, d), 7.44 (1 H, s), 7.25 (1H, d, parcialmente oscurecido por el disolvente), 7.05 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.48 (2H, c), 1.62 (9H, s), 1.03 (3H, t) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Na]+ 368.

PREPARACION 34 5-((2R)-2-(f(1 R)-1 -feniletillaminolbutm-1 H-indol- .2-dicarboxilato de 1 - terc-butil 2 -metilo Preparado usando la amina de la preparación 33 y el procedimiento descrito para la preparación 16. H R N (CD3OD, 400 MHz): d = 0.81-0.95 (3H, 2xt), 1.27 (3H, 2xd), 1.62 (9H, s), 2.53-2.89 (3H, m), 3.90 (1 H, m), 3.92 (3H, 2xs), 6.82-7.20 (4H, m), 7.23-7.29 (4H, m), 7.90 (1H, m) ppm. EMBR (IQPA): m/z [M + H]+ 451.

PREPARACION 35 5-((2R)-2-M1 R)-1-feniletinamino but¡n-1 H-indol-2-carboxilato de metilo Preparado usando el bromuro de la preparación 34 y el procedimiento descrito para la preparación 15. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.50-7.41 (7H, m), 7.12 (1H, s), 7.03 (1 H, d), 4.43 (1 H, c), 3.91 (3H, s), 3.31-3.24 (2H, m), 3.15-3.08 (1H, m), 2.98-2.92 (1 H, m), 1.67 (3H, d), 1.66-1.51 (1 H, m), 0.9 (3H, t) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 351.

PREPARACION 36 5-r(2R)-2-aminobutin-1H-indol-2-carboxilato de metilo Preparado usando el bromuro de la preparación 35 y el procedimiento descrito para la preparación 14. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 9.39 (1H, s ancho), 7.49 (1 H, s), 7.34 (1H, d), 7.13-7.15 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.99-2.88 (2H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 1.51-1.20 (4H, m), 0.99 (3H, t) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Hf 247.

PREPARACION 37 5-((2R^2-r(f2R)-2-r4-(benciloxi)-3-hidroximetil)fenin-2-{rterc- butilfdimetil)silinoxi)etil)amino1butil -1 H-indol-2-carboxilato de metilo Preparado usando el bromuro de la preparación 18, el éster de la preparación 36 y el procedimiento descrito para la preparación 13. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 8.83 (1H, s ancho), 7.60-7.50 (6H, m), 7.44 (1H,s), 7.41-7.26 (4H, m), 6.98 (1 H, d), 5.25 (2H, s), 4.95-4.85 (3H, m), 4.08 (3H, s), 3.03-2.80 (5H, m), 1.95-1.55 (4H, m), 1.10 (3H, t), 1.01 (9H, s), 0.18 (3H, s), 0.00 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + Hf 617.

PREPARACION 38 Acido 5-íf2R)-2-r(f2R)-2-r4-(benciloxi)-3-(hidrox¡metil)fen¡n-2-írterc- butil(dimetil)silinoxi etil)amino1butil>-1H-indol-2-carboxnico Preparación 37 (790 mg, 1.28 mmoles) y LiOH (1 M en agua, 2.56 mi) en THF (40 mi) y agua (6 mi) se agitó a TA durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío para producir una espuma amarilla (870 mg). EMBR (IQPA): m/z [M + H]+ 603.

PREPARACION 39 5-rí2R)-2-ff(2R)-2-r4-benciloxi)-3-fhidroximetinfenin-2-^rterc- butil(dimetil)sililloxi etil amino)butill-N-(4-clorobencil)-1H-indol-2^ carboxamida Preparado usando el ácido de la preparación 38 y el procedimiento descrito para la preparación 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.77-7.62 (12H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.25 (1H, d), 6.99 (1 H, d), 5.33 (2H, s), 5.01-5.05 (1H, m), 4.95 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.25-2.95 (5H, m), 2.00-1.65 (2H, m), 1.33 (3H, t), 1.10 (9H, s), 0.28 3H, s), 0.10 (3H, s) ppm. EMBR (IEP): m/z [M + H]+ 726.

PREPARACION 40 5-r(2R)-2-(((2R)-2-r4-bencHoxi)-3-fhidroximet¡nfen¡n-2-^rterc- butH(dSmetil)sHinoxi etn amino)butin-N-(2-metoxibencin-1H-indol-2- carboxamida Preparado usando el ácido de la preparación 38 y el procedimiento descrito para la preparación 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.45-7.20 (10H, m), 7.10-6.85 (5H, m), 6.63 (1 H, d), 5.00 (2H, s), 4.70 (1H, t), 4.60 (2H, d), 4.55 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.85 (1 H, m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.60 (1 H, m), 1.40 (1H, m), 1.00 (3H, t), 0.78 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm EMBR (IQPA): m/z [M + H]+722.

PREPARACION 41 5-r(2R)-2-(fl2R)-2-r4-(benc¡loxn-3-(m^ butil(dimetil)silinoxi etil}amino)butill-N-(2,6-dimetoxibencil)-1H carboxamida Preparado usando el ácido de la preparación 38 y el procedimiento descrito para la preparación 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): contiene d = -7.50-7.20 (10H, m), 7.10-6.60 (4H, m), 6.50 (1 H, m), 5.00 (2H, s), 4.70 (1H, t), 4.60 (2H, d), 4.55 (2H, s), 3.85 (6H, s), 2.85 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (1 H, m), 1.00 (3H, t), 0.78 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm EMBR (IQPA): m/z [M + H]+752.

PREPARACION 42 5-r(2R)-2-(f(2RV2-r4-(benciloxi)-3-fhidroximet¡nfenin-2-irterc- buti dimetinsilinoxi etn amino1butil -N-f2-etoxibencin-1H-indol-2- carboxamida Preparado usando el ácido de la preparación 38 y el procedimiento descrito para la preparación 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d = 7.45-7.20 (10H, m), 7.10-6.80 (5H, m), 6.63 (1 H, d), 4.98 (2H, t), 4.70 (1H, t), 4.60 (2H, d), 4.55 (2H, s), 4.08 (2H, c), 2.85 ( H, m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (4H, t, m), 0.98 (3H, t), 0.78 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm EMBR (IQPA): m/z [M + H]+736.

PREPARACION 43 3-metoxi-2-metilbenzamida Se trató ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico (5.0 g, 30 mmoles) en CH2CI2 (90 mi) y DMF (90 mi) con HOBt (4.06 g, 30 mmoles) y WSCDI (5.75 g, 30 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 20 minutos. Después de enfriar hasta 0°C se añadió amoniaco (2H en EtOH, 30 mi, 60 mmoles) y se agitó la mezcla durante 2 horas adicionales. Se filtró la mezcla, se retiró el disolvente del filtrado. Se recogió el material bruto en CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera (Na2S04), que proporcionó un sólido blanco (2.9 g) tras el aislamiento. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d = -7.62 (1H, s), 7.38 (1 H, s), 7.18 (1H, t), 6.98 (1H, d), 6.85 (1 H, d), 3.80 (3H, s), 2.09 (3H, s).

PREPARACION 44 2-metoxi -3-metil benzam ida Preparado usando el ácido 2-metoxo-4-metilbenzoico y procedimiento descrito para la preparación 43. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d = -7.62 (1H, s). 7.42 (1H, 7.40 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.01 (1H, t), 3.65 (3H, s), 2.20 (3H, s). EMBR (IEP): m/z [M + Na]+188.

PREPARACION 45 3-metoxi-2-metilbencilamina Se calentó la preparación 44 (2.9 g, 17.5 mmoles) en THF anhidro (30 mi) a 50°C y se añadió gota a gota durante 40 minutos BMS ("M en THF, 13 mi 26 mmoles). Después la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se agitó durante una noche a TA. Se activó la reacción con HCI 2 M (15 mi) y se ajustó el pH hasta <3. Se lavó la fase acuosa con CH2CI2 (x 2) y después se basificó con NaOH 2 M hasta pH > 1. Se extrajo el producto con CH2CI2 (2 x 100 mi) y se secó (Na2S04). Tras el aislamiento de los compuestos se obtuvo con aceite transparente (506 mg). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d = 7.16 (1 H, t), 6.90 (1 H, d), 6.75 (1 H, d), 3.82 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.80 (2H, s ancho). EMBR (IEP): m/z [M + H]+152.

PREPARACION 46 2-metoxi-3-metilbencilamina Preparado usando la preparación 44 y el procedimiento descrito para la preparación 45. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 7.22 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 6.96 (1H, t), 6.94 (1 H, t), 3.90 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.81 (NH2), 2.32 (3H, s) EMBR (IEP): m/z [M + H]+152.

PREPARACION 47 4-benciloxi-2,6-dimetoxibenzaldehído Se calentaron a reflujo durante 4 horas 2,6-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído (1.83 g, 10 mmoles), bromuro de bencilo (1.71 g, 10 mmoles) y K2CO3 anhidro (2.76 g, 20 mmoles) en acetonitrilo (25 mi). Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 mi) y se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 I) y se secó (MgSCu). Se purificó el material bruto mediante cromatografía (0-75% EtOAc en heptano) para proporcionar un sólido de color blanquecino (2.11 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 3.86 (6H, s), 5.12 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.37-7.45 (5H, m), 10.36 (1 H, s) EMBR (IEP): m/z [M + H]+273, [M + Na]+295.

PREPARACION 48 Alil-f4-bencilox¡-2,6-dimetiloxibenc¡l)amina Se agitaron a TA a CH2CI2 (25 mi) durante 16 horas la preparación 47 (1.0 g, 3.68 mmoles), alilamina (210 mg, 7.35 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (779 mg, 7.35 mmoles). Se diluyó la mezcla CH2CI2 (50 mi), se lavó con solución saturada de Na2C03 (2 x 50 mi), salmuera (50 mi) y se secó (MgS04). Se purificó el producto mediante cromatografía(0 - 5% MeOH en CH2CI2 con 1% de NH3) para proporcionar un aceite amarillo (1.03 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 1.39 (1H, s ancho), 3.23 (2H, d), 3.78 (6H, s), 3.82 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.13 (2H, dd), 5.95 (1H, m), 6.20 (2H, s), 7.23-7.45 (5H, m) EMBR (IEP): m/z [ + H]+314.

PREPARACION 49 4-benciloxi-2,6-dimetiloxibencilamina Se añadió la preparación 48 (500 mg, 1.60 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) a una solución de íefra/í/'s(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (20 mg, .60 mmoles) y ácido ?,?'-dimetilbarbitúrico (750 mg, 4.79 mmoles) en CH2CI2 (15 mi) y se calentó la mezcla hasta 35°C durante 4 horas, se diluyó la mezcla con CH2CI2 (20 mi) y se lavó con solución saturada de Na2C03 (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) y se secó (MgSO4) para dejar un aceite amarillo (529 mg). EMBR (IEP): m/z [M + Na]+396 PREPARACION 50 2-hidroxi-6-metoxibenzamida Se calentaron a reflujo durante 2 horas ácido 2-hidroxi-6-metoxibenzoico (4.0 g, 23.81 mmoles), cloruro de tionilo (10 mi) y DMF (1 gota). Se retiraron los disolventes a vacío y se recogió el materia CH2CI2 (25 mi) y se enfrió <0°C. Se añadió gota a gota amoniaco 0.88 (3 mi) durante 5 minutos a la mezcal y se agitó la reacción durante una noche a TA. Se diluyó la reacción con CH2CI2 (incorporando 2% de MeOH) y se acidificó hasta pH 2 con solución de HCI al 10%, se lavaron los productos orgánicos con agua y se retiró el disolvente. El material bruto se purificó parcialmente mediante cromatografía (0 = 100% de EtOAc en heptano) para proporcionar un sólido blanco ( .54 g). 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d = 3.87 (3H, s), 6.45 (1H, dd), 6.52 (1H, dd), 730 (1H, t), 8.10 (1 H, s ancho), 8.16 (1H, s ancho) EMBR (IEP): m/z [M + HJ+168.

PREPARACION 51 2-benciloxi-6-metoxibenzamida Preparada usando la preparación 50 y el procedimiento descrito para la preparación 47. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 3.85 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.76 (2H, s ancho), 6.59 (1H, d), 6.61 ( H, d), 7.28-7.43 (5H, m) EMBR (IEP): m/z [M + H]+258.

PREPARACION 52 2-benciloxi-6-metoxibencilamina Se añadió hidruro de aluminio y litio (1 M en Et20, 5.21 mi, 5.21 mmoles) a una solución de la preparación 51 (1.34 g, 5.21 mmoles) en THF (20 mi) y se calentó ia mezcla hasta 40°C durante 6 horas. Se inactivo la reacción con NaOH (2 mi) 1 M y se agitó la mezcla a TA durante 1 hora. Se extrajo el producto con EtOAc (2 x 30 mi}) y se lavaron los productos orgánicos con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y se sedaron ( gS04). Se purificó el producto mediante cromatografía (0 - 5% de MeOH en CH2CI2 con 1% de NH3 para proporciona un aceite amarillo (315 mg). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 1.73 (2H, s ancho), 3.84 (3H, s), 3.90 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.61 (1 H, d), 7.16 (1H, dd), 7.32-7.44 (5H, m). E BR (IEP): m/z [M + H]+244 PREPARACION 53 3-bromo-2,6-d¡metoxibenzotato de metilo Se calentaron a reflujo durante 2 horas ácido 3-bromo-2,6-dimetoxibenzoico (5.0 g, 19.2 mmoles), cloruro de tionilo (10 ml). Después la mezcla se concentró a vacío y se diluyó con CH2CI2 (20 ml) y se añadió a una solución de MeOH (6.147 mg, 38.4 mmoles) y trietilamina (3.88 g, 38.4 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) a 0°C. Se dejó que la mezcla resultante se calentará a TA y se agitó durante 64 h. se lavaron los productos orgánicos con 10% de HCI (50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron (MgS04) y se purificaron mediante cromatografía^ - 5% de EtOAc en heptano) para proporcionar un sólido blanco (4.17 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, d), 7.51 (1 H, d). EMBR (IEP): m/z [M + Na]+299/297.

PREPARACION 54 6-dimetoxi-3-hidroxibenzotato de metilo Se enfrió la preparación 53 (4.16 g, 15.1 mmoles) en THF (100 mi) hasta 78°C en atmósfera de nitrógeno y se trató con butil-litio (1.6 M en hexanos, 10.4 mi, 16.6 mmoles). Después de 10 minutos a esta temperatura se añadió triisopropilborato (5.69 g 20.3 mmoles) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó durante 2 horas adicionales. Se inactivo la reacción con HCI 2 M (20 mi) y se agitó la solución a TA durante 20 h. Se extrajo el producto con EtOAc (2 x 100 mi), se lavó con salmuera (100 mi) se secó (MgS04) para proporcionar un aceite marrón (3.80 g). Se diluyó el material bruto con THF (20 mi) y peróxido de hidrógeno (100 vol., 4 mi) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 20 h. Se añadió EtOAc (50 mi) y se lavaron los productos orgánicos con de sulfato de hierro (III) amónico al 10% hasta que no detecto más cambió de color, después se lavó con salmuera (50 mi) antes de secar ( gS04). Se purificó el producto mediante cromatografía (0 -50% de EtOAc en heptano) (1.03 g).

H RMN (CDCI3> 400 MHz): d = 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.60 (1 H, d), 6.95 (1 H, d), 5.07 (1H, s ancho). EMBR (IEP): m/z [M + Na]+235.

PREPARACION 55 3-benciloxi-2,6-dimetoxibenzoato de metilo Preparado usando la preparación 54 y el procedimiento descrito para la preparación 47. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.28-7.42 (5H, m). EMBR (IEP): m/z [M + H]+325.

PREPARACION 56 Acido 3-bencilox¡-2,6-dimetoxibenzoico La preparación 55 (870 mg, 2.89 mmoles) y NaOH (230 mg, 5.76 mmoles) en una mezcla de THF (10 mi) y agua (2 mi) se calentaron a reflujo durante 2 días. Se retiró el disolvente y se acidificó el material hasta pH 2 con HCI al 10%. Se extrajo el ácido con EtOAc (100 mi) y se lavó con salmuera (100 mi) y se secó (MgS04). Se suspendieron los sólidos resultantes en hexano y se filtraron para proporcionar un sólido de color crema (536 mg). 1H R N (DMSO-d6 400 Hz): d = 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.07 (1 H, d), 7.29-7.45 (5H, m) E BR (IEP): m/z [M + H]"287.

PREPARACION 57 3-benciloxi-2,6-dimetoxibenzamida Preparada usando la preparación 56 y el procedimiento descrito para la preparación 1. H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d = 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.66 (1 H, d), 7.02 (1 H, d), 7.31-7.46 (5H, m) 7.25 (1 H, s ancho), 7.56 (1H, s ancho). EMBR (IEP): m/z [M + Na]+310 PREPARACION 58 Ester ferc-butílico del ácido (3-benciloxi-2,6-dimetoxibencincarbámico La preparación 57 (277 mg, 965 µ?t????ß) y BMS (2 M en THF, 0.97 mi, 1.93 mmoles) en THF (10 mi) se calentaron a reflujo durante 20 minutos. Se añadió MeOH (5 mi) seguido de HCI c (0.2 mi) y se calentó la mezcla resultante durante 1 hora adicional. Se retiraron los disolventes y se trituró el producto bruto con Et20 para proporcionar un sólido blanco (277 mg). Este sólido se recogió en una mezcla de dioxano (10 mi) y agua (1 mi) y se trató con di-ferc-butiloxidicarbonato (325 mg, 10.6 mmoles) y carbonato ácido de sodio (162 mg, 10.6 mmoles) y se agitó la mezcla resultante a TA durante 4 h. se diluyó la mezcla con EtOAc (25 mi) y se lavó con salmuera (50 mi) y se secó (MgS04) para proporcionar un aceite de color marrón claro (427 mg). Este material bruto se recogió en acetona (10 mi) y se trató con yodometano (71 mg, 500 µ?????e) y carbonato potásico anhidro (266 mg, 1.93 mmoles) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió una alícuota adicional de yodometano (71 mg, 500 µ?t???ßß) y se continuó el calentamiento durante 2 horas adicionales. Se inactivo la reacción con agua (20 mi) y se extrajo el producto con EtOAc (2 x 50 mi). Se lavaron los productos orgánicos con salmuera y se secaron (MgS04) y se purificó el material bruto mediante cromatografía (0 - 30% de EtOAc en heptano) para producir un aceite transparente (212 mg). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz): d 1.44 (9H, s), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.42 (2H, d), 5.05 (3H, s), 6.52 ( H, d). 6.83 (1h, d), 7.31-7.45 (5H, m). EMBR (IEP): m/z [M + Na]+396.

PREPARACION 59 Clorhidrato de 3-benciloxí-2,6-dimetox¡benc¡lam¡na La preparación 58 (212 mg, 568 moles) en dioxano (5 mi) se trató con HCI (4 M en dioxano, 1.0 mi) y se agitó la solución a TA durante 2 h y a 60°C durante 2 horas. Se retiró el disolvente a vacío para producir un sólido blanco (160 mg). 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (2H, s ancho), 5.09 (2H, s), 6.74 (1 H, d), 7.13 (1 H, d) 7.32-7.46 (5H, ,m), 7.98 (3H, s ancho). E BR (IEP): m/z [M + Hj+274 Actividad in yltro de los derivados de indol de fórmula (1 ) La capacidad de los derivados de indol de fórmula (1) para actuar como potentes agonistas ß2 mediando por lo tanto en la relajación de los músculos lisos se puede determinar mediante la medición del efecto de la estimulación de los receptores beta-2-adrenérgicos sobre la contracción estimulada por campos eléctricos de bandas de tráqueas de cobayas.

Tráquea de cobayas Machos de cobayas Dunkin-Hartley (475-525 g) se sacrifican mediante asfixia con C02 y se desangran desde la arteria femoral y se aisla la tráquea. Se obtienen cuatro preparaciones de cada animal, empezando la disección inmediatamente más debajo de la laringe y tomando 2.5 cm de longitud de la tráquea. Se abre el trozo de tráquea cortando el cartílago opuesto al músculo traqueal, después se cortan secciones transversales, con ancho de 3 - 4 anillos de cartílago. Las preparaciones de las bandas resultante se suspenden en 5 mi de baño de órganos usando hilos de algodón cosidos a través de la parte superior e inferior de las bandas de cartílagos. Se equilibran las bandas, se destensionan durante 20 minutos en un tampón Krebs Ringer modificado (Sigma K0507) que contiene indometacina 3 µ? (Sigma I7378), guanetidina 10 µ? (Sigma G8520) y atenolol 10 µ (Sigma A7655), se calentó a 37°C y se gasifica con 95% de 025% de C02, antes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Se deja que las preparaciones se equilibren durante 30 - 45 minutos adicionales, tiempo durante el cual se retensionan (hasta 1 g) dos veces a intervalos de 15 minutos. Los cambios en la tensión se registran y se controlan mediante transductores isométricos convencionales acoplados a un sistema de recogida de datos (diseño especial de Pfizer). Después de equilibrar la tensión, se someten los tejidos a la estimulación por campo eléctrico (abreviadamente EFS) usando los siguientes parámetros: series de 10 segundos cada 2 minutos, anchura de pulso de 0.1 ms, 10 Hz y tensión máxima (25 voltios) continuamente a lo largo de toda la duración del experimento. La EFS de los nervios colinérgicos postganglionares en la tráquea de cómo resultado contracción nerviosa. Los baños de los órganos se difunden constantemente con el tampón de Krebs Ringer descrito anteriormente mediante un sistema de bomba peristáltica (caudal de la bomba 7.5 ml/minutos9 a lo largo de todo el experimento, con la excepción de que cuando se añade un agonista beta-2 según la presente invención, entonces se detiene la bomba durante el tiempo de la dosificación acumulada al baño y se comienza otra vez después de que se alcance la respuesta máxima durante el período de lavado.

Protocolo experimental para la valoración de la potencia v eficacia Después del equilibrio de EFS, la bomba peristáltica se detiene y las preparaciones "cebadas" con una sola dosis de isoprenalina 300 nM (Sigma I5627) para establecer una respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta EFS contráctil. Después se lavó la isoprenalina durante un período de 40 minutos. Después del cebado y recuperación por lavado, se llevó a cabo una curva patrón de isoprenalina en todos los tejidos (curva 1 de isoprenalina) mediante adición acumulativa de bolo al baño usando incrementos semilogarítmicos en concentración. El intervalo de concentración utilizado está entre 1 x 10~9 y 1/3 x 10"6 M. Al final de la curva de isoprenalina se lavaron las preparaciones otra vez durante 40 minutos antes de comenzar una segunda curva, bien a la isoprenalina (como control interno) o a un agonista beta-2 según la presente invención. Las respuestas de los agonistas beta-2 se expresan como porcentaje de inhibición de la respuesta de EFS. Los datos para agonista be-2 se normalizan mediante la expresión de la inhibición como un porcentaje de la inhibición máxima inducida por la isoprenalina en la curva 1. El valor de CE50 para agonista beta-2 según la presente invención se refiere a la concentración del compuesto requerida para producir la mitad del efecto máximo. Los datos para agonistas beta-2 según la presente invención se expresan entonces como potencia relativa a la isoprenalina definida por la relación (CE5o de agonista beta-2)/(Ceso de isoprenalina).

Confirmación de la actividad funcional mediada por beta-2 La actividad agonista beta-2 de los compuestos de ensayo se confirma utilizando el protocolo anterior, sin embargo, antes de construir la curva de agonista beta-2 según la presente invención, las preparaciones se preincuban (durante un mínimo de 45 minutos con ICI 118551 300 n; (un antagonista selectivo ß2) que da como resultado el caso de un efecto mediado por beta-2, un desplazamiento hacia la derecha de la curva dosis respuesta del compuesto de ensayo. Se ha encontrado con los derivados de indol de la fórmula (1) según la presente invención que se han ensayado muestran una potencia relativa a la isoprenalina que está comprendida entre 0.008 y 2.0.

Según otra alternativa, la potencia agonista para el receptor ß2 de los derivados de indol de fórmula (1) también se puede determinar mediante la medición de la concentración del compuesto según la presente invención requerida para producir la mitad del efecto máximo (CE50) para el receptor ß2.

Preparación del compuesto Solución madre en DMSO (dimetilsulfóxido) 100% 10 mM del compuesto se diluye hasta la dosis superior requerida en 4% de DMSO. Esta dosis superior se usa para construir una curva de dilución semilogarítmica de 10 puntos, todos en DMSO al 4%. Se utilizó ¡soprenalina (sigma, I-5627) como patrón en cada experimento y para pocilios de control en cada placa. Los datos se expresan como porcentaje de respuesta de ¡soprenalina.

Cultivo celular Células CHO (ovario de hámster chino) que expresan recombinantemente el receptor adrenérgico. ß2 humano (a partir del documento de Kobllka y col., PNAS 84: 46 - 50, 1987 y Bouvier y col., Mol Pharmacol 33: 133 - 139n 1998 CHOh 2) se desarrollaron en Dubelcco MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331 - 020) suplementado con suero bovino fetal al 10% (sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), geneticina 500 Mg/ml (Sigma, G7034) y puromicina 10 pg/ml (Sigma, P8833). Las células se sembraron para proporcionar aproximadamente 90% de confluencia para ensayo.

Procedimiento de ensayo 25 µ?/pocillo de cada dosis de compuesto se transfirieron a cAMP - Flashplate® (NEN, SMP004B), con DMSO al 1 % como controles básales e ¡soprenalina 100 nM como controles máx. se diluyó esto en una proporción 1 :2 mediante la adición de 25 g/pocillo de PBS. Se tripsinizaron las células (0.25% Sigma, T4049), se lavaron con PBS (Gibco, 14040 - 174) y se resuspendieron en tampón de estimulación (NEN, SMP004B) para proporcionar 1 x 106 células/ml de CHOhB2. Se incubaron los compuestos de 50 µ?/pocillo de células durante 1 hora después las células se lisaron mediante la adición de 100 µ/pocillo de tampón de detección (NRJEN, SMP004B) conteniendo 0.18 iC\/ \ de 25l-cAMP (NEN, NEX- 30) y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales, la cantidad de 125l-cA P unido a la Flashplate® se cuantificó usando un Topcount NXT (Packard), eficacia de conteo normal durante 1 minuto. Los datos dosis -respuesta se expresaron como % de actividad de ¡soprenalina y se ajustaron usando un ajuste sigmoidal de cuatro parámetros. De este modo se ha encontrado que los derivados de indol de fórmula (1 ) según la presente invención que se ¡lustran en los ejemplos anteriores 1 a 36 muestran un CE5o de cAMP de ß2 entre 0.02nM y 4 nM.

Los resultados más abajo ilustran la actividad de los compuestos de fórmula (1 ): Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo descrito en las siguientes

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (1 ): en la que n es un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4; Ri y F¾ son cada uno de ellos independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo(C-i-C4); R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno o alquilo(C-i-C6) sustituido opcionalmente con un hidroxi; y R4, R5, R6, R7 y R8 cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), benciloxi, hidroxialquilo(Ci-C6), tioalquilo(Ci-C6), halo y trifluorometilo, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 ó 2; R-i es un alquilo(Ci-C4); R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo(CrC4); R3 se selecciona de hidrógeno y alqu¡lo(CrC6); y R , R5, R6> 7 y e cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(C-r C6), alcoxi(Ci-C6), benciloxi, hidroxialquilo(C C5), tioalqui!o(Ci-C6), halo y trifluorometilo, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es un número entero igual a 1 ó 2; R-? se selecciona de metilo y etilo; R2 se selecciona de hidrógeno metilo y etilo; R3 se selecciona de hidrógeno y metilo, y R4, R5, Re, R7 y Rs cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), alcoxi(CrC6), benciloxi, hidroxialquilo(Ci-C6), tioalquilo(Ci-C6), halo y trifluorometilo, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque n es un número entero igual a 1 ó 2; R-i se selecciona de metilo y etilo; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo; R3 se selecciona de hidrógeno o metilo, y R4, R5, R6, R7 y Re cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, benciloxi, tiometilo, halo y trifluorometilo, o, una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo. 5.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque al menos 2 de R4, R5, R6, R7 Y Rs son hidrógeno. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es igual a 1 ó 2; Ri es metilo, F¾ y f¾ son átomos de hidrógeno y R4, R5, R6, R7 y Rs se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Ci-Ce), alcoxi(Ci-C6), hidroxialquilo(CrC6), tioalqui!o(Ci-C6), halo y trifluorometilo, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque n es igual a 1 , R-i es metilo, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4, R5, R6, R7 y e se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo(Cr C6), alcoxi(C -C6), tioalquilo(Ci-C6), y trifluorometilo, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es igual a 1 , R-i es metilo, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo(Ci-C6), alcoxi(C-i-C6) y trifluorometilo, con tal que al menos 2 de R4, R5, 6, 7 y Re sean hidrógeno, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es igual a , R1 es metilo, R2 y R3 son átomos de hidrógeno y R4, R5, R6, R7 y Re se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoxi y trifluorometilo, con tal que al menos 2 de R4, R5, R6, R7 y R8 sean hidrógeno, o una sal y/o isómero, tautómero, solvato o variación isotópica farmacéuticamente aceptables del mismo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)propil]-N-^ metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidrox¡metil)fenil]etil}am¡no)propil]-N-(4-(trifluorometil)bencil]-1 H-indol-2-carboxamida, N-(2,6-dimetoxibencil)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fen¡l]etil}amino)propil]-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-(3-metox¡bencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetilfenil]etil}amino)propil}-N-(2,4-(diclorobencil)- H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetilfenil]etil}amino)propil}N-(3-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-bencilox¡-3-hidroximet¡lfenil)et¡l}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(4-hidroxi-2,6-dimetoxibencil)-1 H-indoI-2- carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-benciloxi-6-metoxibencil)-1 H-¡ndoI-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidrox¡-3-h¡droximet¡lfen??)etil}amino)prop??}-N-(2-h¡drox¡-6-metox?benc¡l)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidrox¡-3-hidrox¡metilfenil)9ti1}am¡no)prop¡l}-N-(2,6-difluorobencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-clorobencil)-1H-indo!-2-carboxam 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3-hidroximetilfenil)etil}am¡no)propil}-N fluorobencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil]etil}amino)propil}-N-(4-hidroxibencil)-1H-indol-2-carboxam 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidrox¡-3-h¡drox¡metilfen¡l)etil}amino)propil}-N-(3-hidroxibencil)-1H-indol-2-carboxam¡da, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡metilfeni¡)etil}am carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-h¡droximet¡lfepil]etil}am¡no)propil}-N-(4-mTtilsulfan??bencil)-1 H-¡ndol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡droxi-3-(hidroximet¡Ifenil)etil}amino)propil}-N-(2,3-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡metilfenil)etil}amino)propil}-N-(2,4-dimetoxibenc¡l)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3-hidroximet¡lfenil)etil}amino)prop¡l}-N-(2-etox¡bencil)-1H-¡ndol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3-hidroximetilfen¡l)etil}amino)prop¡l}-N- bencil-N-metiMH-indol-2-carboxamida, [(2R)-2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)propil}-N-bencil-N-metil-1H-indol-2-carboxamida, [(2R)-2-({(2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}am¡no)propil}-N-(4-fluorobencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfen¡l)et¡l}am¡no)propil}-N^2-metoxi-3-metilbencil)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)et¡l}amino)propil}-N-(3-metoxi-3-met¡lbenc¡l)-1 H-indol-2-carboxamida, 1 -etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxi-3-hidrox¡met¡lfenil)et¡l}am¡no)prop¡l}-N-(2,6-d¡metox¡bencil)-1H-!ndol-2-carboxamida, 1 -etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxi-3-h¡droximetilfenil)etil}amino)propil}-N-(2-etoxibencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 1 -etil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxi-3-h¡drox¡met¡lfenil)eti1}amino)prop¡l}-N-(4-clorobencil)-1 H-¡ndol-2-carboxam¡da, 1 -met¡l-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfen¡l)etil}amino)prop¡l}-N-(2,6-dimetioxibencii)-1H-¡ndol-2-carboxamida, 1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡drox¡-3-hidroximetilfen¡l)et¡l}amino)propil}-N-(2-metoxibenc¡l)- H-indol-2-carboxam¡da, 1-metil-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡drox¡-3-hidrox¡met¡lfen¡l)et¡l}am¡no)prop¡l}-N-(4-ciorobencil)-1 H-indol-2-carboxam¡da, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-h¡drox¡-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-(2-metoxibencil)-1 H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximeti1fenil)etil}amino)butil}-N-(2,6-d¡metoxibenc¡l)-1H-indol-2-carboxamida, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4- idroxi-3-h¡droximetilfenil)etil}am¡no)butil}-N-(2-etoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida, y 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximet¡lfen¡l)etil}amino)but¡ benc¡l-1 H-¡ndol-2-carboxamida. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho compuesto es 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)etil}amino)butil}-N-bencil- H-indol-2-carboxamida. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho compuesto es 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]etil}amino)propil]-N-(2-metoxibencil- H-indol-2-carboxamida. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho compuesto es N-(2,6-dimetoxibencil)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡drox¡-3-(hidrox¡met¡l)fenil]etil}amino)but¡l]-1H-indoi-2-carboxamida. 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho compuesto es 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximet¡l)fenil]et¡l}amino)propil]-N-(3-metoxibenc¡l)-1H-indol-2-carboxamida. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho compuesto es 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(h¡droximetil)fenil]etil}amino)propil]-N-[2-(3-metoxifen¡l)etil]-1H-indol-2-carboxamida. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho compuesto es 5-[(2R)-2-({(2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)et¡l}amino}propil}-N-(3-hidrox¡-2,6-dimetoxibencil)-1H-indol-2-carboxamida. 17.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque incluye un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal o forma derivada farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con excipientes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos habituales. 18. - Un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento. 19. - Un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable el mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en las que está implicado el receptor ß2. 20. - Un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable el mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones seleccionados del grupo constituido por: asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca ocasionada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca ocasionada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infectiva ocasionada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos, o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome infantil de jadeo y bronquiolitis; broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema; enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (abreviadamente COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con COPD, COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (abreviadamente ARDS), exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos y enfermedad de vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar; bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruposa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis ocasionada por estreptococos o estafilococos y bronquitis vesicular; bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia tubular, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular. 21. - El uso de un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad agonista ß2. 22. - El uso de un compuesto de fórmula (1 ) como el que se reclama en la reivindicación 1 o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un fármaco con el fin de tratar enfermedades, trastornos y afecciones seleccionadas del grupo descrito en la reivindicación 16. 23. - Un intermedio de fórmula (2): en la que Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo(C-i-C4). 24.- Un intermedio de fórmula (4): en la que Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo(Ci-C4), y Ra es un grupo protector de ácido adecuado seleccionado de grupos alqu¡lo(C-|-C4). 25.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal o forma derivada farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de acoplamiento de un ácido de fórmula o una amina de fórmula (3) en el que R-i, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs y n son como se han definido reivindicación 1. 26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque dicho ácido de fórmula (2) se prepara mediante la reacción de una amina de fórmula (5): en la que R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1 y Ra es un grupo protector de ácido seleccionado de grupos alquilo(Ci-C4), como un bromuro de fórmula (6): con el fin de obtener un éster de fórmula (4): que a su vez se transforma en el correspondiente ácido de fórmula (2).