CN101610813A - 作为毒蕈碱受体拮抗剂的奎核醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了式(I)化合物，其中R5是式(II)或(III)的基团以及R1、R2、R3、R4、R6、a、b、Z、Y和X如说明书中所定义；式(I)化合物的制备方法、含式(I)化合物的药物组合物、制备药物组合物的方法、式(I)化合物在治疗中的用途和在式(I)化合物的制备中使用的中间体。

Description

作为毒蕈碱受体拮抗剂的奎核醇衍生物
技术领域
本发明涉及多环氨基醇的N-连接的杂环-取代的烷基酯，它们的制备方法、含有它们的药物组合物、制备药物组合物的方法、它们在治疗中的用途以及它们制备中所用的中间体。
背景技术
毒蕈碱性受体(Muscarinic receptor)是G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，具有5个家族成员M1、M2、M3、M4和M5。在5个毒蕈碱亚型中，已知三个亚型(M1、M2和M3)对人肺组织具有生理效应。
副交感神经是人体气道中反射性支气管收缩的主要途径，通过向毒蕈碱性受体释放乙酰胆碱来调节气道紧张性(airway tone)。气道紧张性在患有呼吸系统病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已经开发毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂在临床实践中通常称作抗胆碱能类。作为针对COPD个体的一线治疗，毒蕈碱性受体拮抗剂已经获得了广泛认可，且其用途已深入地阐述在有关文献中(例如Lee等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223-229)。
当使用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗呼吸系统病症时，毒蕈碱性受体拮抗剂通常通过吸入给药。然而，当通过吸入给药时，显著比例的毒蕈碱性受体拮抗剂通常被吸入系统循环中，导致出现已报道过的副作用，例如口干。此外，大多数毒蕈碱拮抗剂具有相对短的作用持续时间，这要求每天给药数次。这种每日多次给药方案不仅给患者带来不方便，而且由于患者对频繁重复给药方案的不依从，导致治疗不充分的重大危险。
因此，仍然需要能够阻断毒蕈碱性受体的新化合物。具体地，仍然需要当吸入给药时具有高效力和低系统副作用的新毒蕈碱拮抗剂。此外，仍然需要当吸入给药时作用持续时间长、且允许每天给药1次或2次的新毒蕈碱拮抗剂。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物：
Figure G2007800514963D00021
其中
R1表示C1-6烷基；
R2表示苯基或5-6元杂芳基环，所述苯基或5-6元杂芳基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
R5表示式(II)或(III)的基团；
Figure G2007800514963D00022
其中
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，以及基团(II)中的环可以在其3位或4位与所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R6表示式(IV)的基团
Figure G2007800514963D00031
其中
w是0或1；
R7表示任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的C1-4亚烷基：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
当w是0时，y是0；当w是1时，y是0或1；
Q表示O、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基；
R8表示环状基团Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、环状基团Cyc2和OCyc2；以及当Q表示O、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基时，R8还可以表示氢；
Cyc1和Cyc2各自独立地表示芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环，所述芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27、苯基、杂芳基和C1-6烷基，所述苯基、杂芳基或C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R9表示氢或C1-6烷基；
R10和R19各自独立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自独立地表示氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或者R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一组与两个基团所连接的氮原子一起可以形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
式(I)化合物包括与季氮原子上的正电荷缔合的阴离子X。阴离子X可以是任意的一价或多价(例如二价)酸的可药用阴离子。在本发明实施方案中，X可以是无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子或磷酸根离子；或者合适有机酸阴离子，例如乙酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、柠檬酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子或萘二磺酸根离子(萘-1，5-二磺酸根离子)(例如，半萘二磺酸根离子(heminapadisylate))。
应该理解的是，本发明的某些化合物可以以溶剂化例如水合以及非溶剂化形式存在。应该理解本发明涵盖所有的这些溶剂化形式。某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物同样构成本发明一方面。
在本说明书的上下文中，术语“杂芳环”是指含有至少一个杂原子的芳族环系统，所述杂原子选自氮、氧和硫，并且包括单环和二环杂芳族环。二环杂芳基环的实例包括稠合的二环系统，其中两个环都是芳族的，或可选择地，一个环为芳族的，另一个环是非芳族的。在6，6-或6，5-稠合的二环系统中(其中一个环是芳族的，另一个环是非芳族的)，所述非芳族环可被氧代(＝O)取代，从而在该环中形成酮、酰胺或脲官能团(functionality)。除非另有说明，杂芳基可通过碳或氮连接。本发明5-6元杂芳基环的实例包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基和三唑基。6，6-或6，5-稠合二环杂芳族环的实例包括吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、三唑并吡啶基和2-氧代-2，3-二氢-1，2-苯并噁唑基。
术语“脂族杂环”是指含有至少一个杂原子的非芳族单环和非芳族二环，所述杂原子选自氮、氧和硫。脂族杂环可以是饱和的或不饱和的。本发明的4-8元饱和脂族杂环的实例包括：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)和氮杂环丁烷基。
“芳基”是指芳族碳环基团，例如苯基或萘基。术语‘脂族碳环’是指非芳族碳环，包括单环和二环。3至8元脂族碳环的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷基”是指饱和单环碳环基团。环烷基为单环基团，例如环烷基为环戊基或环己基。卤素为例如氟、氯或溴。
除非给出相反说明，在本申请说明书上下文中，烷基基团和烷基部分可以是直链或支链烷基，并包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。术语“亚烷基”是指二价烷基基团，例如亚烷基是-CH2-、-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-。在本申请说明书的上下文中，亚烷基可结合有环烷基环，例如C4亚烷基的实例是：
Figure G2007800514963D00051
在本申请说明书的上下文中，当将基团描述为可任选地被一个或多个取代基取代时，所述基团可以是未被取代的或是被取代的；当被取代时，所述基团通常被一个、两个或三个取代基取代。通常，羟基部分不会连接至与氮原子相邻的碳原子上。
在本发明的一个实施方案中，R1表示C1-4烷基，例如甲基或乙基。在本发明的一个实施方案中，R1是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。在此实施方案的另一方面，R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。在此实施方案的另一方面，R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，R2表示苯基，所述苯基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。在此实施方案的另一方面，R2表示苯基，所述苯基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。在此实施方案的另一方面，R2表示未取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中，R2表示噻吩基，所述噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。在此实施方案的另一方面，R2表示噻吩基，所述噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。在此实施方案的另一方面，R2表示未取代的噻吩基。
R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。R3和R4与它们两者连接的氮原子一起可以形成的杂环的实例包括哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基和氮杂环庚烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成4至8元饱和杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述饱和杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。R3和R4与它们两者连接的氮原子一起可以形成的饱和杂环的实例包括哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基和氮杂环庚烷基。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成饱和的4元至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基环，所述哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基环，所述哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基环各自可以任选地被一个或两个C1-4烷基所取代。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成未取代的哌啶基、吗啉基或硫吗啉基环。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成未取代的氮杂环庚烷基环。
在本发明的一个实施方案中，R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成3，3-二甲基-氮杂环丁烷基环。
在本发明的一个实施方案中，R5表示式(II)的基团。当R5是式(II)的基团时，它通过其3位或4位与式(I)的剩余部分连接。在本说明书的上下文中，基团(II)的3位和4位位于下面(II)的示意图中图示的位置；当Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-时，下面图示的位置3和4的定位是适用的。
Figure G2007800514963D00071
在本发明的一个实施方案中，R5表示式(II)的基团，Y是-CH2-或-CH2CH2-，并且基团(II)中的环在3位与所连接的氧相连。
在本发明的一个实施方案中，R5表示式(IIa)的基团，
Figure G2007800514963D00072
在本发明的一个实施方案中，R5表示式(III)的基团。
在本发明的一个实施方案中，R5表示式(III)的基团，a是1，以及b是1。
在式(I)化合物中，R6表示式(IV)的基团
在本发明的一个实施方案中，w是0且y是0。
在本发明的一个实施方案中，w是1且R7表示任选地被羟基取代的C1-4亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，w是1，R7表示C1-4亚烷基(任选地被羟基取代)，且y是0。
在本发明的一个实施方案中，w是1，R7表示C1-4亚烷基，y是1且Q表示O、C(O)、SO2或CONR9，其中R9表示氢或甲基。
在本发明的一个实施方案中，w是1，R7表示C1-4亚烷基，y是1且Q表示O或CONH。
在本发明的一个实施方案中，R8表示环状基团Cyc1或任选地被环状基团Cyc2取代的C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，Cyc1和Cyc2表示苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，Cyc1表示苯基、萘基、5-6元杂芳基或3至6元环烷基环，所述苯基、萘基、5-6元杂芳基或3至6元环烷基环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基-OC(O)-、OCF3、苯基、5-6元杂芳基和C1-4烷基，所述苯基、5-6元杂芳基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基和羟基。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基和噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，Cyc2表示苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基，所述苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基各自可以任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基，所述苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和氰基。根据此实施方案的杂芳基的实例包括异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被选自苯基和5-6元杂芳基环的取代基所取代，所述苯基或5-6元杂芳基环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示C2烷基(-CH2CH2-)，所述C2烷基(-CH2CH2-)被选自苯基和5-6元杂芳基环的取代基所取代，所述苯基或5-6元杂芳基环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、苯基、呋喃基和苯氧基，所述苯基、呋喃基或苯氧基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被苯基、呋喃基或苯氧基取代，所述苯基、呋喃基或苯氧基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。
在本发明的一个实施方案中，R6表示
-C1-4亚烷基-Q-R8；
其中Q是O或-CONH-；
R8表示氢、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及
Cyc1表示苯基、5-6元杂芳基环或4至8元脂族杂环，所述苯基、5-6元杂芳基环或4至8元脂族杂环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噁二唑基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示-C1-4亚烷基-Q-Cyc1；
其中Q是-CONH-；且Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噻唑基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示-CH2-Q-Cyc1；
其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、噻唑基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示-CH2-Q-Cyc1；
其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被C1-4烷基取代。根据此实施方案的5-6元杂芳基的实例包括异噁唑基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R6表示-C1-4亚烷基-Q-Cyc1；
其中Q是-CONH-；Cyc1是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素和C1-4烷基。根据此实施方案的5元杂芳基的实例是异噁唑基或噻唑基。
在本发明的一个实施方案中，R9是氢或甲基。在本发明的一个实施方案中，R9是氢。
在本发明的一个实施方案中，R10和R19各自独立地表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。在本发明的一个实施方案中，R10和R19各自独立地表示C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自独立地表示氢或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。在本发明的一个实施方案中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自独立地表示氢或C1-4烷基。
本发明的另一方面提供式(VIIIa)的化合物
Figure G2007800514963D00111
其中A表示-CH2-、氧原子或硫原子；R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基环，所述苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基环各自可以任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基，所述苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和氰基；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
另一方面提供了这样的式(VIIIa)化合物，即其中A表示-CH2-，R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被选自苯基和5-6元杂芳基环的取代基所取代，所述苯基或5-6元杂芳基环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
另一方面提供了这样的式(VIIIa)化合物，即其中A表示氧原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被选自苯基和5-6元杂芳基环的取代基所取代，所述苯基或5-6元杂芳基环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
另一方面提供了这样的式(VIIIa)化合物，即其中A表示硫原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被选自苯基和5-6元杂芳基环的取代基所取代，所述苯基或5-6元杂芳基环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
本发明的另一方面提供了式(VIIIb)化合物
Figure G2007800514963D00121
其中A表示-CH2-、氧原子或硫原子；R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；
R6表示-C1-4亚烷基-Q-R8；
其中Q是O或-CONH-；
R8表示氢、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及Cyc1表示苯基或5-6元杂芳基环，所述苯基或5-6元杂芳基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
另一方面提供了这样的式(VIIIb)化合物，即其中A表示-CH2-；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1；
其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
另一方面提供了这样的式(VIIIb)化合物，即其中A表示氧原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1；其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
另一方面提供了这样的式(VIIIb)化合物，即其中A表示硫原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1；其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
本发明的另一方面提供了式(IXa)化合物
Figure G2007800514963D00141
其中R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基环，所述苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基环各自可以任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基，所述苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和氰基；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
另一方面提供了这样的式(IXa)化合物，即其中R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被选自苯基和5-6元杂芳基环的取代基所取代，所述苯基或5-6元杂芳基环可以任选地被以下取代基所取代：氟、氯、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
本发明的另一方面提供了式(IXb)化合物
Figure G2007800514963D00142
其中R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；
R6表示-C1-4亚烷基-Q-R8；
其中Q是O或-CONH-；
R8表示氢、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及Cyc1表示苯基或5-6元杂芳基环，所述苯基或5-6元杂芳基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
另一方面提供了这样的式(IXb)化合物，即其中R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1；
其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
本发明涵盖了式(I)化合物的所有光学异构体和它们的混合物，包括外消旋物。
本发明化合物包括位于R1、R2和NR3R4各自均直接连接的碳原子处(2’位)的手性中心。在本发明的一个实施方案中，用Cahn-Ingold-Prelog体系指定的在2’位的立体化学构型是(S)。此实施方案的(S)立体异构体可以作为与(R)立体异构体的混合物的形式存在。例如，(S)立体异构体可以存在于与(R)立体异构体的外消旋(1∶1)混合物中。然而，此实施方案的另一方面提供了这样的式(I)化合物，即其中在2’位的立体化学构型是(S)，并且所述化合物在2’位是光学纯的。
在另一实施方案中，本发明提供了这样的式(I)化合物，即其中在2’位的立体化学构型是(R)，并且所述化合物在2’位是光学纯的。
本发明的R5表示式(IIa)基团的化合物在奎宁环基环上的3-位处(3位)含有另外的手性中心。在本发明的一个实施方案中，R5表示这样的式(IIa)基团，即其中用Cahn-Ingold-Prelog体系指定的在奎宁环基环3-位处的立体化学构型是(R)。此实施方式的(R)立体异构体可以作为与(S)立体异构体的混合物的形式存在。例如，(R)立体异构体可以存在于与(S)立体异构体的外消旋(1∶1)混合物中。然而，此实施方案的另一方面提供了这样的式(I)化合物，即其中R5表示式(IIa)基团，且其中在奎宁环基环3-位处的立体化学构型是(R)并且所述化合物是光学纯的。
含基团(IIa)的本发明化合物含有两个手性中心，第一个在2’位，第二个在3位，如下面的示意图(IC)中所示。当所述化合物具有两个手性中心时，对于每一化合物，在两个对映体对[(3R，2’R)/(3S，2’S)和(3R，2’S)/(3S，2’R)]中存在四种可能的立体异构体(3R，2’R)(3S，2’S)、(3R，2’S)和(3S，2’R)。本发明涵盖式(I)化合物的所有光学异构体和它们的混合物，包括外消旋物。
在本发明的另一个实施方案中，式(IC)化合物具有(3R，2’S)构型。在此实施方案的另一方面，式(IC)化合物是光学纯的。
在本发明的一个实施方案中，式(IC)化合物具有(3R，2’R)构型。在此实施方案的另一方面，式(IC)化合物是光学纯的。
在本发明的一个实施方案中，本申请上面定义的式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物具有(3R，2’R)构型。在此实施方案的另一方面，式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物是光学纯的。
在本发明的另一个实施方案中，本申请上面定义的式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物具有(3R，2’S)构型。在此实施方案的另一方面，式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物是光学纯的。
在本发明的一个实施方案中，本申请上面定义的式(IXa)和/或(IXb)化合物具有(3R，2’R)构型。在此实施方案的另一方面，式(IXa)和/或(IXb)化合物是光学纯的。
在本发明的另一个实施方案中，本申请上面定义的式(IXa)和/或(IXb)化合物具有(3R，2’S)构型。在此实施方案的另一方面，式(IXa)和/或(IXb)化合物是光学纯的。
在本说明书的上下文中，术语光学纯是按照对映体过量(e.e.)来定义的，所述对映体过量是根据各个对映体存在量之间的差和这些量的总数的比率进行计算，表示为百分率。举例说明，含有95％的一种对映体和5％的另一种对映体的制品的对映体过量(e.e.)为90％[即，(95-5)/(95+5)x100]。本发明光学纯化合物的e.e.为至少90％。在本发明的一个实施方案中，光学纯化合物的e.e.为至少95％。在本发明的另一个实施方案中，光学纯化合物的e.e.为至少98％。在所述化合物具有非对映体的情况中，光学纯化合物的e.e.为至少90％且非对映体过量(d.e.)为至少90％[非对映体过量用类似于对映体过量的方式进行定义]。在本发明的一个实施方案中，光学纯化合物的e.e.为至少95％且d.e.为至少95％。在本发明的另一个实施方案中，光学纯化合物的e.e.为至少98％且d.e.为至少98％。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(IB)化合物，
Figure G2007800514963D00171
其中
R1表示C1-6烷基；
R2表示苯基或5-6元杂芳基环，所述苯基或5-6元杂芳基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
R5表示式(IIB)或(IIIB)的基团；
Figure G2007800514963D00181
其中
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基团(IIB)中的环可以在其3位或4位与所所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R6表示式(IVB)基团
Figure G2007800514963D00182
其中
w是0或1；
R7表示C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
当w是0时，y是0；当w是1时，y是0或1；
Q表示O、S(O)0-2、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C＝C-或亚乙炔基；
R8表示环状基团Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和环状基团Cyc2；
Cyc1和Cyc2表示芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环，所述芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27、苯基和C1-6烷基，所述苯基或C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R9表示氢或C1-6烷基；
R10和R19各自独立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自独立地表示氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一组与两个基团所连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
对于式(IB)化合物，本发明实施方案包括这样的化合物，即其中R1、R2、R3、R4和R5各自均如本申请在上面关于式(I)化合物的本发明实施方案中所定义。
本发明另一方面提供了式(VIIB)化合物
Figure G2007800514963D00191
其中R1表示C1-4烷基；R2表示苯基，所述苯基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；其中R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成哌啶基或氮杂环丁烷基环，所述哌啶基或氮杂环丁烷基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被苯基、呋喃基或苯氧基取代，所述苯基、呋喃基或苯氧基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe(甲氧基)、CF3和OCF3；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
本发明另一方面提供了式(IXB)化合物
Figure G2007800514963D00201
其中R1表示C1-4烷基；R2表示苯基，所述苯基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；其中R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成哌啶基或氮杂环丁烷基环，所述哌啶基或氮杂环丁烷基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
R6表示-C1-4亚烷基-Q-Cyc1；其中Q是-CONH-；Cyc1是5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素和C1-4烷基；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自：
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3R)-3-羟基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
其中X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
根据此实施方案的可药用阴离子包括氯离子、溴离子和碘离子。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括使式(X)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰基卤与式(XI)化合物或式(XII)化合物进行反应，得到式(Va)化合物或(Vb)化合物，并且随后使式(Va)或(Vb)化合物与化合物R6-LG(XIII)进行反应，其中LG是离去基团且R6如式(I)中所定义；并且任选地，
·将所述化合物转化为其它式(I)化合物，
·与一价酸的阴离子或多价酸的阴离子形成可药用盐，
其中，式(X)化合物为：
Figure G2007800514963D00261
在(X)中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，
式(XI)化合物和式(XII)化合物为：
其中Y、Z、a和b如式(I)中所定义，并且(XI)中的羟基位于3位或4位，
式(Va)化合物和(Vb)化合物为：
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
化合物(X)(或化合物(X)的C1-6烷基酯)与化合物(XI)或(XII)的反应可以在合适的溶剂如庚烷、甲苯或二氯甲烷的存在下在0至100℃的温度便利地进行。在本发明的一个实施方案中，化合物(X)可以便利地采取酰基卤(例如酰氯)的形式，所述酰基卤可以通过使酸与适合的试剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)在适合的溶剂如二氯甲烷或甲苯中，于0至100℃的温度进行反应而制备。
化合物(Va)或(Vb)与R6-LG的反应可以在有适合的溶剂如二氯甲烷或乙腈存在的情况下，在0至100℃的温度便利地进行。
式(X)化合物是可商购的或者可以使用已知化学品通过文献中所述的方法或与文献中所述类似的方法进行制备。例如，式(X)化合物可以通过用式HNR3R4(XV)化合物对式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)进行处理而便利地制备，其中LG是离去基团，例如溴、氯或甲苯磺酰基。
式(XIV)化合物与HNR3R4的反应可以任选地使用碱如三乙胺或二异丙基(乙基)胺，在适合的溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮的存在下，于0至100℃的温度便利地进行。
式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)可以通过在溶剂如四氯化碳中，任选地使用添加剂如偶氮异丁腈、三烷基硼或光源，用N-溴代琥珀酰胺或N-氯代琥珀酰胺对式R1R2CHCO2H化合物(或其C1-6烷基酯)进行处理而便利地制备。可选择地，式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)可以通过以下方法便利地制备：在适合的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，于-78至30℃的温度，用碱如二异丙氨基锂、六甲基二硅氨基钠(sodiumhexamethyldisilazide)或氢化钠对式R1R2CHCO2H化合物(或其C1-6烷基酯)进行处理，接着用N-溴代琥珀酰胺、N-氯代琥珀酰胺或溴处理。
可选择地，式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)可以通过以下方法便利地制备：在适合的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，用有机金属化合物R2Met或R1Met对式R1(C＝O)CO2H或R2(C＝O)CO2H化合物(或它们的C1-6烷基酯)进行处理，其中R1和R2如式(I)中所定义并且Met是适合的金属(例如锂、钠或镁)卤化物，接着通过在适合的溶剂如二氯甲烷中，于0至100℃的温度，用试剂如亚硫酰氯、磺酰氯、三苯膦/溴进行处理而将所得的醇转化为卤化物如氯化物或溴化物。
可以对所述酸进行进一步加工，以通过在溶剂如甲醇中使用酸催化剂如甲苯磺酸用C1-6醇对所述酸进行处理或通过在溶剂混合物如四氢呋喃/甲醇中用TMS-重氮甲烷或重氮甲烷对所述酸进行处理而提供C1-6烷基酯。可以对所述酸进行进一步加工，以通过在溶剂如二氯甲烷中，于-20℃至40℃的温度，用草酰氯或磺酰氯进行处理而提供酸酐或酰基卤。
式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)化合物是可商购的或者可以使用已知化学品通过文献中所述的方法或与文献中所述类似的方法进行制备。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，可能需要用保护基保护起始试剂(starting reagent)或中间体化合物中的某些官能团例如羟基、羧基或氨基。因此，式(I)的化合物的制备可包括在某个阶段添加和/或除去一种或多种保护基。官能团的保护和脱保护在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和“Protecting Groups”，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)中有描述。
式(Va)和(Vb)化合物以前还没有制备出来过。而且，这些非季铵化的化合物还显示出作为抗胆碱能药物的活性。它们除了具有用于治疗呼吸系统病症的益处之外，它们还具有用于治疗泌尿道病症，例如膀胱过动(overactive bladder)的益处。因此，本发明还提供式(V)化合物，或其可药用的酸加成盐，
其中
R1表示C1-6烷基；
R2表示苯基或5-6元杂芳基环，所述苯基或5-6元杂芳基环各自可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
R5表示式(VI)或(VII)的基团；
Figure G2007800514963D00282
或
Figure G2007800514963D00283
其中
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基团(VI)中的环可以在其3位或4位与所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R10和R19各自独立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自独立地表示氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或者R11和R12、R13和R14、R15和R16或R25和R26中的任意一组与两个基团所连接的氮原子一起可以形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
对于式(V)化合物，本发明实施方案包括这样的化合物，即其中R1、R2、R3、R4、R5、R10至R27、Y、Z、a和b各自均如本申请在上面关于式(I)化合物的本发明实施方案中所定义。
式(V)化合物的可药用加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的式(V)化合物包括：
(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，
2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯，和
2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
以及它们的可药用酸加成盐。
本发明化合物具有药物活性，特别是作为抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，特别是M3拮抗剂的活性。可以使用本发明化合物治疗的疾病和病症包括：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
因此，本发明还提供如上文中所定义的式(I)化合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”，除非存在相反的具体的说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应相应解释。
本发明还提供了上述定义的式(I)化合物，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)。
本发明还提供了上述定义的式(I)化合物，用于治疗哮喘。
本发明提供了进一方面提供了治疗患有所述疾病或者面临所述疾病危险的哺乳动物中该病症的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药治疗有效量的上述式(I)化合物。
本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的药物中的用途。
本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明进一步提供了治疗温血动物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的上述式(I)化合物。
本发明进一步提供了治疗温血动物例如人中哮喘的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的上述式(I)化合物。
为了将本发明化合物用于治疗性处理温血动物例如人，通常将所述成分按照标准药学实践配制成药物组合物形式。
因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有上述的本发明化合物和可药用辅料、稀释剂或载体。在进一方面，本发明提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用辅料、稀释剂或载体混合。根据给药模式，药物组合物可以含有0.05-99％w(重量百分数)，例如0.05-80％w，例如0.10-70％w，例如0.10-50％w活性成分，所有重量百分数基于整个组合物计算。
本发明的药物组合物可以按照标准方式给药用于希望被治疗的病症，例如通过局部(例如向肺和/或气道或者皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了实现上述目的，可以将本发明化合物通过本领域已知的方式配制成例如气溶剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或混悬剂、(液体)乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶囊剂形式口服给药，其中含有0.1mg-1g活性成分。
在另一方面，本发明的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mgkg-1至100mgkg-1的化合物，例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1的本发明化合物，该组合物每天给药1-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式给药。或者，静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予。或者，每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量，所述组合物每天给药1-4次。
其它合适本发明药物组合物适合用于吸入给药，在治疗呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘时，吸入给药是施用本发明化合物特别有用的方法。当通过吸入给药时，式(I)化合物在μg范围的剂量下有效，例如0.1-500μg、0.1-50μg、0.1-40μg、0.1-30μg、0.1-20μg、0.1-10μg、5-10μg、5-50μg、5-40μg、5-30μg、5-20μg、5-10μg、10-50μg、10-40μg、10-30μg、或10-20μg活性成分。
在本发明实施方案中提供了药物组合物，其包括上述的本发明化合物以及结合有可药用辅料、稀释剂或载体，将它们配制成用于吸入给药。
当吸入给药时，可以使用计量吸入装置施用分散于合适推进剂中的活性成分，以及添加或不添加其它赋型剂例如乙醇、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。合适推进剂包括烃、氯氟代烃和氢氟烷(例如七氟烷)推进剂或者任意上述推进剂的混合物。优选的推进剂是P134a和P227，它们可以单独使用或者联合其它推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋型剂使用。可以以单剂量或多剂量制剂形式使用雾化水混悬剂或者优选溶液剂，调节或不调节适当的pH和/或张度。
可以使用干粉吸入器来施用单独或者与可药用载体结合的活性成分，后一情形可以是微细分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是单剂量或多剂量，可以使用干粉或者含有干粉的胶囊。
计量吸入器、雾化器和干粉吸入装置是众所周知的，并且可以使用各种这类装置。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它胃肠外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax I1-15)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外给药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、吡布特罗(pirbuterol)或indacaterol或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：胃肠外或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油状物(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
在另一方面，本发明提供了一种药物产品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分与至少一种其它活性成分的组合，所述第一活性成分为如上所述的式(I)化合物，所述其它活性成分选自：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·激酶功能抑制剂，
·蛋白酶抑制剂
·甾类糖皮质激素受体激动剂，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本实施方案的药物产品例如可为药物组合物，其包含第一活性成分和另一种活性成分的混合物。可供选择地，药物产品例如可包含单独的药物制剂中的第一活性成分和另一种活性成分，以适于向需要所述治疗的患者同时、先后或顺序给药。本实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本实施方案的药物产品的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE4抑制剂，如PDE4D抑制剂、PDE3抑制剂和PDE5抑制剂。所述实例包括以下化合物：
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚满基氧基-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure G2007800514963D00411
-3(R)-基]吡啶-3-甲酰胺(CI-1044)，
3-(苯甲基氧基)-1-(4-氟苯甲基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(1S-外)-5-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]四氢-2(1H)-嘧啶酮(Atizoram)，
N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，
β-[3-(环烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
Figure G2007800514963D00421
-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺(CI-1018)，
顺式-[4-氰基-4-(3-环烷基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸(西洛司特)，
8-氨基-1，3-二(环丙基甲基)黄嘌呤(西潘茶碱)，
N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)，
5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-亚胺基噻唑烷-4-酮(达布非酮)，
2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(异丁司特(Ibudilast))，
甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(利米司特(Lirimilast))，
(-)-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(Mesopram)，
(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]二氮杂萘(普马芬群)，
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(罗氟司特)，
罗氟司特的N-氧化物，
5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特)，
2，3，6，7-四氢-2-(均三甲基苯基亚胺基)-9，10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(曲喹辛)和
3-[[3-(环烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。
可用于本实施方案的药物产品的β2肾上腺素受体激动剂的实例包括间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)。本实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可为长效的β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol，TA 2005，以化学方法鉴定为；[R-(R*，R*)]8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹诺酮一盐酸盐也是通过化学摘要服务登记号(Chemical Abstract Service RegistryNumber)137888-11-0鉴定的，并公开于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO 2002/76933公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、如WO 2004/032921和US 2005/222144中公开的吲哚衍生物，以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK678007。
可用于本实施方案的药物产品的趋化因子受体功能调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用在上述实施方案的药物产品中的激酶功能抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的蛋白酶抑制剂的实例包括中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制剂或MMP12抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸氟替卡松)、莫米松(例如为糠酸莫米松)、倍氯米松(例如为17-丙酸倍氯米松或17，21-二丙酸倍氯米松)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸氯替泼诺)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸依替泼诺)、曲安西龙(例如为丙酮化合物)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、甾类酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公开的甾类酯、WO2002/00679、WO 2005/041980中公开的甾类，或甾类GSK 870086，GSK685698和GSK 799943。
可用于本实施方案的药物产品的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中公开的药物。
利用下面的非限制性实施例对本发明进行示例性说明。
在实施例中，NMR光谱在Varian Unity Inova光谱仪上，以300、400或500MHz的质子频率进行测量。MS光谱在Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A光谱仪上测量。制备型HPLC分离使用Waters Symmetry
Figure G2007800514963D00441
或Xterra
Figure G2007800514963D00442
柱进行，使用0.1％三氟乙酸水溶液：乙腈、0.1％氨水溶液：乙腈或0.1％乙酸铵：乙腈作为洗脱液。制备型手性HPLC分离使用实施例中所列的系统进行，并且所得部分(fragments)的手性纯度使用分析型手性HPLC证实为≥95％的对映体过量。SCX和NH2树脂得自Varian Incorporated。IUPAC名称使用ACDLabs Name Computer Program生成。立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog体系指定。实施例2-45、110和实施例112的绝对构型通过对实施例37和44所获得的单晶X-射线衍射数据进行推断而确定。数据集在配有k-轴测角器和CCD面检测器的κCCD单晶X-射线衍射仪(Nonius，1998)上用石墨单色化MoK(a)辐射于室温进行收集。衍射原始数据在Denzo-SMN程序组(Otwinowski & Minor，1998)中进行加工，从而将信息从数字像帧转化为含h、k、l指数、经背景和Lp校正的衍射点强度和误差估计量的文件。单晶X-射线衍射数据证实，实施例37化合物的结构为溴化(3R)-1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，以及实施例44化合物的结构为溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷。
实施例1：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
Figure G2007800514963D00443
a)2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯
Figure G2007800514963D00451
用哌啶(1mL)对2-溴-2-苯基丙酸甲酯(1g)在乙腈(30mL)中的溶液进行处理。将溶液搅拌并回流加热3小时，然后浓缩至干燥。通过使用乙醚/异己烷(3∶7)的硅胶快速柱色谱法(flash column chromatography)对残余物进行纯化，得到外消旋的副标题化合物，为无色油状物(0.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.47(2H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.26-7.18(1H，m)，3.66(3H，s)，2.54-2.42(2H，m)，2.39-2.28(2H，m，)，1.60-1.51(4H，m，)，1.56(3H，s)，1.48-1.39(2H，m)。
b)2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
Figure G2007800514963D00452
在氮气气氛下，一边搅拌，一边向(3R)-奎宁环-3-醇(可以从AcrosOrganics1商购)(0.6g)和2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(实施例1a，0.6g)在无水甲苯(30mL)中的溶液添加氢化钠(0.18g，在矿物油中的60％分散体)。在起泡平息之后，将混合物回流加热5小时。使冷却的反应混合物在水(50mL)和乙醚(150mL)之间进行分配，然后将乙醚相收集并经硫酸镁干燥。浓缩后得到油状物，将所述油状物在硅胶上纯化(用2％的三乙胺在丙酮中的溶液进行洗脱)，得到作为两种非对映异构体混合物的副标题化合物，为无色油状物(0.54g)。使用手性HPLC进行估计，在(3R)-奎宁环-3-醇中少量的(s)异构体的1量为少于0.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.57-7.51(2H，m)，7.38-7.29(2H，m)，7.29-7.21(1H，m)，4.71-4.59(1H，m)，3.11-2.94(1H，m)，2.73-2.26(9H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.69-1.19(13H，m)。
实施例1：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
Figure G2007800514963D00461
一边搅拌，一边向2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例1b，0.3g)在乙腈(2mL)中的溶液添加(3-溴-丙氧基)-苯(0.2g)。在30分钟之后，将混合物浓缩至干燥，并通过使用10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液的硅胶快速柱色谱法对残余物进行纯化。在用乙醚研磨之后分离出标题化合物，为无色固体(350mg，作为两种非对映异构体的混合物)。
m/e 478[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.63-7.51(2H，m)，7.43-7.23(5H，m)，7.02-6.90(3H，m)，5.13-5.01(1H，m)，4.10-3.99(2H，m)，3.96-3.82(1H，m)，3.59-3.06(7H，m)，2.50-1.71(11H，m)，1.61-1.39(9H，m)。
实施例2：溴化(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00462
a)2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(对映异构体1和2)
Figure G2007800514963D00471
外消旋2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯根据实施例1a中所述的操作进行合成。通过使用80％异己烷/乙醇的等度体系和chiracel OJ-H柱的手性HPLC对映异构体混合物进行分离，得到两种对映异构体(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(异构体1)和(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(异构体2)。
(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(异构体1)
Figure G2007800514963D00472
手性HPLC 80∶20异己烷∶乙醇(等度)。Chiracel OJ-H 4.6mmx50mm
保留时间1.09min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.49(2H，m)，7.35-7.20(3H，m)，3.68(3H，s)，2.54-2.45(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，1.64-1.54(7H，m)，1.50-1.42(2H，m)。
(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(异构体2)
Figure G2007800514963D00473
手性HPLC 80∶20异己烷∶乙醇(等度)。Chiracel OJ-H 4.6mmx50mm
保留时间2.523min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.49(2H，m)，7.35-7.20(3H，m)，3.68(3H，s)，2.54-2.45(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，1.64-1.54(7H，m)，1.50-1.42(2H，m)。
b)(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)
Figure G2007800514963D00481
副标题化合物根据实施例1b中所述的操作使用(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(异构体1)(实施例2a，0.43g)、(3R)-奎宁环-3-醇(0.55g)和氢化钠(170mg，在矿物油中60％的分散体)进行制备。分离出副标题化合物，为胶状物(430mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59-7.51(2H，m)，7.40-7.21(3H，m)，4.72-4.62(1H，m)，3.34-3.26(1H，m)，3.04-2.92(1H，m)，2.75-2.13(7H，m)，1.89-1.75(1H，m)，1.71-1.20(14H，m)。
实施例2：溴化(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00482
将(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例2b，异构体1，0.175g)的乙腈(2mL)溶液与2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(0.105g)一起在室温搅拌。在大约1小时之后发生结晶，然后通过过滤收集标题化合物(208mg)。
m.p.160-161℃。
m/e 467[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(1H，s)，8.91(1H，d)，7.61-7.47(2H，m)，7.41-7.31(2H，m)，7.32-7.21(1H，m)，6.91(1H，s)，5.20-5.09(2H，m，)，4.35-4.25(2H，m)，4.15-4.05(1H，m)，3.75-3.47(4H，m)，2.49-2.21(5H，m)，2.07-1.79(4H，m)，1.60-1.36(9H，m)。
实施例3：溴化(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
Figure G2007800514963D00491
a)(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体2)
Figure G2007800514963D00492
副标题化合物根据实施例1b中所述的操作使用(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(实施例2a，异构体2，0.47g)、(3R)-奎宁环-3-醇(0.6g)和氢化钠(175mg，在矿物油中的60％的分散体)进行制备。分离出副标题化合物，为胶状物(450mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.50(2H，m)，7.39-7.21(3H，m)，4.70-4.60(1H，m)，3.43-3.28(1H，m)，3.13-3.01(1H，m)，2.77-2.29(7H，m)，1.83-1.76(1H，m)，1.64-1.19(14H，m)。
实施例3：溴化(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
Figure G2007800514963D00493
将(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体2)(实施例3a，异构体2，0.2g)在乙腈(2mL)中的溶液与2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(0.13g)一起在室温搅拌。在大约1小时之后发生结晶，然后通过过滤收集标题化合物，为178mg。
m/e 467[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.74(1H，s)，8.90(1H，d)，7.59-7.54(2H，m)，7.39-7.33(2H，m)，7.31-7.25(1H，m)，6.90(1H，d)，5.14-5.08(1H，m)，4.41-4.29(2H，m)，4.18-4.09(1H，m)，3.78-3.51(5H，m)，2.49-2.31(4H，m，)，2.26-2.20(1H，m，)，2.04-1.71(4H，m)，1.60-1.49(7H，m)，1.49-1.40(2H，m)。
以下实施例化合物以类似于实施例2-3所述的方式进行制备。
Figure G2007800514963D00511
Figure G2007800514963D00521
Figure G2007800514963D00531
Figure G2007800514963D00541
Figure G2007800514963D00551
实施例22：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
Figure G2007800514963D00561
用3-苯氧基丙基溴(0.164g，0.12mL)对(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例2a，异构体1)(0.25g)的乙腈(2mL)溶液进行处理，并将混合物在室温搅拌20小时。将溶液浓缩至干燥，并将残余物在硅胶上纯化两遍，每次用15％甲醇/二氯甲烷进行洗脱。在用乙醚研磨之后分离出标题化合物，为无色固体(130mg)。
m/e 477[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59-7.53(2H，m)，7.40-7.25(5H，m)，6.99-6.92(3H，m)，5.11-5.04(1H，m)，4.02(2H，t)，3.93-3.83(1H，m)，3.56-3.32(5H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.48-2.31(4H，m)，2.23-2.17(1H，m)，2.12-2.02(2H，m)，1.98-1.73(4H，m)，1.57(3H，s)，1.57-1.49(4H，m)，1.47-1.40(2H，m)。
实施例23：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
Figure G2007800514963D00562
用3-苯氧基丙基溴(0.136g，0.1mL)对(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例3a，异构体2)(0.2g)的乙腈(2mL)溶液进行处理，并将混合物在室温搅拌17小时。将乙醚(3mL)添加至溶液，并且在30分钟之后通过过滤收集标题化合物(150mg)。
m/e 477[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59-7.55(2H，m)，7.39-7.25(5H，m)，6.99-6.92(3H，m)，5.08-5.02(1H，m)，4.04(2H，t)，3.96-3.87(1H，m)，3.58-3.48(1H，m)，3.48-3.32(4H，m)，3.30-3.23(1H，m)，3.23-3.11(1H，m)，2.47-2.30(4H，m)，2.26-2.18(1H，m)，2.17-2.05(2H，m)，2.00-1.70(4H，m)，1.60-1.50(7H，m)，1.48-1.38(2H，m)。
Figure G2007800514963D00581
Figure G2007800514963D00591
Figure G2007800514963D00601
Figure G2007800514963D00611
Figure G2007800514963D00621
Figure G2007800514963D00631
实施例46：溴化(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00651
a)2-溴-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯
Figure G2007800514963D00652
将在甲酸甲酯(200mL)中的2-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(10.4g)、N-溴代琥珀酰亚胺(12g)和2，2′-偶氮二异丁腈(0.25g)回流搅拌，并使500W石英灯照射混合物。在5小时之后，将溶液冷却至室温，用异己烷(200mL)稀释，并且用10％偏亚硫酸氢钠水溶液(100mL)和水(2x200mL)洗涤混合物。将有机相收集，经硫酸镁干燥并浓缩。分离出副标题化合物，为无色油状物(10.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.17(4H，m)，3.83(3H，s)，2.31(3H，s)。
b)2-(4-氯苯基)-2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙酸甲酯
用3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(0.5g)对乙腈(20mL)中的2-溴-2-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(实施例46a，0.7g)进行处理，并且将所述溶液搅拌并在60℃加热20小时。将混合物浓缩至干燥，并且使用30％乙醚的异己烷洗脱在硅胶上对残余物进行过柱。分离出副标题化合物，为油状物(0.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.44-7.37(4H，m)，4.50(1H，t)，3.63(3H，s)，3.16(2H，d)，2.38(1H，t)，2.18-2.12(2H，m)，1.50(3H，s)，0.80(6H，s)。
c)2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯
Figure G2007800514963D00661
用三苯膦(0.45g)和四溴甲烷(0.6g)对在乙腈(25mL)中的2-(4-氯-苯基)-2-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基氨基)-丙酸甲酯(实施例46b，0.5g)进行处理，并将所述混合物在室温搅拌24小时。在24小时之后，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应混合物，并将产物萃取到乙醚(2x100mL)中。将合并的萃取物经硫酸镁干燥，并浓缩至干燥。使用10％乙醚的异己醚进行洗脱，在硅胶上对残余物进行纯化，得到副标题化合物，为固体(380mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(4H，s)，3.73(3H，s)，3.10(2H，d)，2.98(2H，d)，1.42(3H，s)，1.16(6H，s)。
d)2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
通过实施例1b所述的方法，使用实施例46c的2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯进行制备。
m/e 377[M+H]+
实施例46：溴化(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00671
将在乙腈(2mL)中的2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例46d，0.24g)与(3-溴-丙氧基)-苯(0.2047g，0.15mL)一起在室温搅拌6小时。过滤所得的悬浮液，并且将固体收集并干燥。将这种物质从乙腈重结晶，得到结晶产物(80mg，指定的异构体1)。
m/e 511[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.51-7.38(4H，m)，7.36-7.26(2H，m)，7.02-6.92(3H，m)，4.12-3.93(3H，m)，3.60-3.31(7H，m)，3.30-3.16(1H，m)，3.09-2.95(4H，m)，2.29-2.05(3H，m)，2.03-1.88(2H，m)，1.84-1.59(2H，m)，1.47(3H，s)，1.17(6H，d)。
实施例47：溴化(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
Figure G2007800514963D00672
将实施例46的母液浓缩至干燥，并用乙酸乙酯和乙醚处理残余物，得到另外一些杂质固体。滤液从此结晶沉淀出高度结晶固体，收集所述高度结晶固体(42mg，指定的异构体2)。
m/e 511[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.48-7.38(4H，m)，7.35-7.27(2H，m)，7.01-6.93(3H，m)，5.26-5.19(1H，m)，4.08-3.90(3H，m)，3.61-3.34(6H，m)，2.37-1.84(6H，m)，1.46(3H，s)，1.17(6H，s)，3.07-2.95(4H，m)，3.33-3.25(2H，m)。
实施例48：溴化(3R)-3-{[2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00681
a)2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-苯基丙酸甲酯
Figure G2007800514963D00682
通过实施例46b所述的方法，使用2-溴-2-苯基丙酸甲酯进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(5H，m)，3.73(3H，s)，3.48(2H，dd)，2.41(2H，dd)，1.69(3H，s)，0.95(3H，s)，0.89(3H，s)。
b)2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯
Figure G2007800514963D00683
通过实施例46c所述的方法，使用2-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-苯基丙酸甲酯(实施例48a)进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.21(5H，m)，3.76(3H，s)，3.19-3.15(2H，m)，3.05-3.01(2H，m)，1.48(3H，s)，1.18(6H，s)。
c)2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
Figure G2007800514963D00691
通过实施例46d所述的方法，使用2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯(实施例48b)进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.27-7.21(1H，m)，4.95-4.87(1H，m)，3.30-3.14(3H，m)，3.07-3.00(2H，m)，2.84-2.63(5H，m)，2.03-1.93(1H，m)，1.73-1.62(2H，m)，1.63-1.52(1H，m)，1.51(3H，s)，1.38-1.25(1H，m)，1.20-1.14(6H，m)。
实施例48：溴化(3R)-3-{[2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00692
用3-苯氧基丙基溴(0.1638g，0.12mL)对在乙腈(2mL)中的2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例47c，0.22g)进行处理，并将混合物回流加热2分钟。通过加入乙醚(3mL)并过滤固体将产物分离。将粗产物从乙腈/乙醚混合物重结晶几遍，得到标题化合物(20mg)。
m/e 477[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.44-7.23(7H，m)，6.99-6.93(3H，m)，5.26-5.20(1H，m)，4.07-4.00(2H，m)，4.01-3.92(1H，m)，3.58-3.48(1H，m)，3.47-3.34(5H，m)，3.27-3.19(1H，m)，3.11-3.04(2H，m)，3.01-2.94(2H，m)，2.37-2.31(1H，m)，2.19-2.09(2H，m)，2.04-1.83(4H，m)，1.47(3H，s)，1.16(6H，s)。
实施例49：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
a)2-氯-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
Figure G2007800514963D00702
一边搅拌，一边将2-羟基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(10g)和吡啶(8.1mL)在乙醚(60mL)中的溶液历经45分钟滴加至在氮气气氛下预冷却至0℃的亚硫酰氯(7.3mL)在乙醚(100mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌35分钟，然后用2M盐酸稀释，并用乙醚萃取两遍。将有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到副标题化合物，为褐色油状物(9.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dd，1H)，7.18(dd，1H)，6.96(dd，1H)，4.27(q，2H)，2.22(s，3H)，1.30(t，3H)。
b)2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酸乙酯(异构体1和2)。
Figure G2007800514963D00703
将2-氯-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(实施例49a，9.8g)溶解在DMF(60mL)中，冷却至0℃并用硫吗啉(10mL)在DMF(40mL)中的溶液进行处理，历经10分钟滴加，从而完成添加并用DMF(20mL)洗涤。移除冷却浴，并使溶液在室温搅拌过夜。将混合物倾入2M盐酸中并用乙醚萃取两遍。丢弃有机相，同时将水相用10％氢氧化钠水溶液碱化并再用乙醚萃取两遍。将这些有机相合并，用盐水洗涤，并通过使用10％乙醚/异己烷进行洗脱的硅胶快速色谱法进行纯化，得到外消旋产物，为浅黄色油状物(7.53g)。对映异构体混合物通过手性HPLC使用chiracel OJ-H柱用100％乙醇洗脱进行分离，得到两种对映异构体，将所述两种对映异构体通过洗脱次序指定为异构体1(3.20g)和异构体2(3.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.91(dd，1H)，4.19(qd，2H)，2.92-2.84(m，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.72-2.66(m，4H)，1.65(s，3H)，1.26(t，3H)。
c)2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)
Figure G2007800514963D00711
标题化合物通过实施例1b的方法，使用2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酸乙酯(异构体1)(实施例49b，3.16g)进行制备。通过硅胶快速色谱法用三乙胺∶乙醇∶异己烷(1∶10∶89)洗脱进行纯化，得到副标题化合物，为无色胶状物(2.42g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(dt，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，4.82-4.76(m，1H)，3.17-3.09(m，1H)，2.93-2.81(m，4H)，2.81-2.65(m，8H)，2.55-2.47(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.66(s，3H)，1.57-1.47(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)。
实施例49：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
将2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)(实施例49c，78mg)和(3-溴丙氧基)苯(0.037mL)在乙腈(2mL)中的溶液在室温搅拌48小时。然后将溶液浓缩至小体积并用乙醚研磨残余物而得到固体，将所述固体通过过滤移除并在室温真空干燥，得到标题产物，为白色粉末(105mg)。
m/e 501[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.54(dd，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.99-6.91(m，4H)，5.14-5.07(m，1H)，4.02(t，2H)，3.90(ddd，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.49-3.34(m，5H)，3.15(d，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.72-2.57(m，6H)，2.30-2.23(m，1H)，2.15-2.04(m，2H)，2.03-1.81(m，4H)，1.64(s，3H)。
Figure G2007800514963D00731
实施例57：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00751
a)2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(异构体1和2)
Figure G2007800514963D00752
在氮气气氛下于0℃向亚硫酰氯(18.44mL)在乙醚(180mL)中的溶液历经25分钟滴加2-羟基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(25.3g)和吡啶(20.44mL)二者在乙醚(180mL)中的溶液。将悬浮液在0℃再搅拌15分钟，然后用低于20℃的2M HCl水溶液(250mL)稀释。将水相分离并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用20％盐水溶液(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。将残余物溶解在NMP(120mL)中，并用哌啶(25.02mL)在NMP(60mL)中的溶液于0℃历经5分钟滴加进行处理。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至环境温度并搅拌16小时。向反应混合物添加水(1.8L)和2M HCl水溶液(200mL)，并用EtOAc(3x250mL)洗涤水溶液(pH1)。将水相用48％NaOH水溶液碱化至pH12并用EtOAc(2x300mL)萃取；将合并的有机萃取液用20％盐水溶液(2x150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到23g黑色油状物。所述黑色油状物用异己烷/10％EtOAc洗脱，通过硅填料(457g)。蒸发洗脱液(MeCN共沸物，以除去残留EtOAc)，得到20g浅黄色液体。这种物质通过手性HPLC使用Chiralpak OJ-H 50x250mm柱用100％乙醇以118mL/min的流速且在25℃洗脱进行处理，从而提供对映体。将第一洗脱对映体指定为异构体1，以及第二洗脱物为异构体2。
异构体1
m/e 268[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(d，1H，d)，7.00(1H，d)，6.90(1H，t)，4.19(2H，q)，2.53(2H，五重峰)，2.41(2H，五重峰)，1.64(s，3H，s)，1.62-1.54(4H，m)，1.46(2H，q)，1.25(3H，t)。
异构体2
m/e 268[M+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(1H，d)，7.00(1H，d)，6.90(1H，t)，4.19(2H，q)，2.53(2H，五重峰)，2.41(2H，五重峰)，1.64(s，3H，s)，1.62-1.54(4H，m)，1.46(2H，q)，1.25(3H，t)。
b)2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)
Figure G2007800514963D00761
通过实施例1b的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(异构体1)(实施例57a)进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(1H，s)，7.02-6.99(1H，m)，6.92-6.88(1H，m)，4.83-4.78(1H，m)，3.18-3.09(1H，m)，2.89-2.65(4H，m)，2.60-2.49(3H，m)，2.45-2.34(2H，m)，2.01-1.77(2H，m)，1.74-1.33(12H，m)。
实施例57：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00771
用1-(2-溴乙基)-3-氯苯(0.35g)对在乙腈(3mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例57b，异构体1，0.5g)进行处理，并且将所述混合物搅拌并在80℃加热4小时。将混合物浓缩至干燥，并且使用5％甲醇的二氯甲烷进行洗脱，在硅胶上对残余物进行纯化。用乙醚研磨过柱产物，得到标题化合物，为无色固体(160mg)。
m/e 487[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.51(1H，dd)，7.48-7.44(1H，m)，7.41-7.32(2H，m)，7.32-7.27(1H，m)，7.10(1H，dd)，6.97(1H，dd)，5.17-5.13(1H，m)，3.95-3.88(1H，m)，3.65-3.56(1H，m)，3.50-3.40(4H，m)，3.33-3.26(1H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，2.31-2.23(1H，m)，2.04-1.83(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.38(6H，m)。
实施例58：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
Figure G2007800514963D00772
a)2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体2)
副标题化合物遵循实施例57b所述的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(实施例57a，异构体2)进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(1H，dd)，7.00(1H，dd)，6.89(1H，dd)，4.79-4.73(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，2.88-2.62(5H，m)，2.59-2.50(2H，m)，2.46-2.38(2H，m)，2.25(1H，s)，2.00-1.94(1H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.71-1.41(10H，m)，1.41-1.31(1H，m)。
实施例58：溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
标题化合物通过实施例57的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例58a，异构体2)进行制备。
m/e 483[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.49(1H，dd)，7.34-7.27(2H，m)，7.08(1H，dd)，6.99-6.93(4H，m)，5.09-5.04(1H，m)，4.04(2H，t)，3.98-3.90(1H，m)，3.63-3.54(1H，m)，3.50-3.33(4H，m)，3.27-3.16(1H，m)，2.49-2.43(2H，m)，2.42-2.36(2H，m)，2.30-2.23(1H，m)，2.21-2.05(2H，m)，2.03-1.79(5H，m)，1.61(3H，s)，1.57-1.48(4H，m)，1.48-1.38(2H，m)。
Figure G2007800514963D00801
实施例66：溴化(3R)-1-{2-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00811
a)3-(2-溴乙氧基)-2，6-二甲基吡啶
Figure G2007800514963D00812
在氮气气氛下用氢化钠(1.234g)对在无水DMF(20mL)中的2，6-二甲基吡啶-3-醇(2g)进行处理。在初始的起泡停息之后，一次性加入1，2-二溴乙烷(6.10g)，导致温度升至40℃。将混合物在室温搅拌过夜，用水(100mL)稀释，并将产物萃取到乙醚(3x75mL)中。将经干燥的萃取液浓缩至干燥，并且使用乙醚/二氯甲烷(1∶1)进行洗脱，在硅胶上对残余物进行纯化。分离出副标题化合物，为油状物(1.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(1H，d)，6.92(1H，d)，4.26(2H，t)，3.65(2H，t)，2.47(6H，d)。
实施例66：溴化(3R)-1-{2-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00821
标题化合物通过实施例57所述的方法，使用3-(2-溴乙氧基)-2，6-二甲基吡啶(实施例66a)进行制备。
实施例67：溴化(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00822
用2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(90mg)对在乙腈(1mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)(实施例57b，140mg)进行处理。将混合物在室温搅拌20小时，并通过过滤收集标题化合物(190mg)。
m/e 485[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.85-7.76(2H，m)，7.71-7.58(2H，m)，7.52(1H，dd)，7.10(1H，dd)，6.97(1H，dd)，5.26-5.14(3H，m)，4.16-4.05(1H，m)，3.79-3.53(5H，m)，2.51-2.44(2H，m)，2.43-2.30(3H，m)，2.13-1.94(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.47(4H，m)，1.49-1.41(2H，m)。
Figure G2007800514963D00831
Figure G2007800514963D00841
实施例76：溴化(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00861
a)2-溴-N-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酰胺
Figure G2007800514963D00862
将5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.4g)在盐酸(50mL)中于50℃加热30分钟。将褐色溶液冷却至室温并通过加入固体碳酸钠变为碱性。然后将产物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取并经硫酸镁干燥。对萃取液进行浓缩得到粗产物固体。将固体溶解在无水DMF(30mL)中并加入碳酸铯(11.21g)。一边搅拌，一边向混合物添加溴代乙酰溴，并将混合物在室温搅拌2小时。加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物。将萃取液浓缩至大约50mL并加入异己烷(100mL)，得到副标题化合物，为固体(1.640g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.06(1H，s)，9.17(1H，s)，8.31(1H，d)，4.16(2H，s)，2.46(3H，s)。
实施例76：溴化(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00871
通过实施例67所述的方法，使用2-溴-N-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酰胺(实施例76a)和2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例57b，异构体1)进行制备。
m/e 498[M]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(1H，s)，8.20(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，dd)，6.86(1H，dd)，5.16-5.10(1H，m)，4.12(2H，s)，4.04-3.95(1H，m)，3.70-3.52(5H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.43(3H，s)，2.20-2.03(2H，m)，2.04-1.87(2H，m)，1.60(3H，s)，1.55-1.46(4H，m)，1.45-1.37(2H，m)，2.37-2.30(3H，m)。
实施例77：氯化(3R)-1-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00872
a)N-1，2-苯并异噁唑-3-基-2-氯代乙酰胺
Figure G2007800514963D00873
在23℃搅拌在无水DMF(20mL)中的苯并[d]异噁唑-3-胺(1g)和碳酸铯(2.429g)，同时向混合物滴加溴代乙酰氯(0.624mL)。在搅拌8小时之后，将反应物倾入水(100mL)中并用乙醚(2x200mL)萃取混合物。将合并的萃取液经硫酸镁干燥并浓缩至干燥。粗产物在硅胶上使用在异己烷中的40％乙醚进行纯化。分离出副标题化合物，为无色固体(0.5g)。
m/e 210[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.45(1H，s)，8.02(1H，d)，7.72-7.63(2H，m)，7.39(1H，ddd)，4.47(2H，s)。
实施例77：氯化(3R)-1-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷异构体1
标题化合物通过实施例67所述的方法，使用N-1，2-苯并异噁唑-3-基-2-氯代乙酰胺(实施例77a)和2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)(实施例57b)进行制备。
m/e 523[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.18(1H，s)，8.17(1H，d)，7.78-7.65(2H，m)，7.49-7.38(2H，m)，7.09(1H，d)，6.94(1H，t)，5.24-5.17(1H，m)，4.65-4.50(2H，m)，4.24-4.12(1H，m)，3.88-3.60(5H，m)，2.50-2.27(5H，m)，2.08-1.90(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.37(6H，m)。
实施例78：溴化(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00881
a)2-溴-N-(6-氯吡嗪-2-基)乙酰胺
将6-氯吡嗪-2-胺(2.5g)悬浮在含碳酸氢钠(16.21g)的水(50mL)中。一边搅拌，一边向悬浮液滴加2-溴代乙酰溴(19.48g)。在完成添加之后，将混合物在室温搅拌0.5小时，然后用乙醚(2x100mL)萃取。将合并的萃取液经硫酸镁干燥并浓缩成油状物。使用二氯甲烷/乙醚(1∶1)洗脱，将粗产物在硅胶上进行纯化，得到副标题化合物(0.600g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.52(1H，s)，9.26(1H，s)，8.54(1H，s)，4.17(2H，s)。
实施例78：溴化(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
用2-溴-N-(6-氯吡嗪-2-基)乙酰胺(实施例78a，99mg)对在乙腈(3mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(R)-奎宁环-3-基酯(实施例57b，138mg)进行处理，并且将混合物加热至80℃且在此温度保持2分钟。冷却混合物并通过过滤收集标题化合物(210mg)。
m/e 518[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.23(1H，s)，8.60(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.09(1H，dd)，6.97-6.94(1H，m)，5.21-5.15(1H，m)，4.35(2H，s)，4.19-4.08(1H，m)，3.80-3.57(5H，m)，2.52-2.45(2H，m)，2.41-2.34(2H，m)，2.34-2.29(1H，m)，2.09-1.89(5H，m)，1.61(3H，s)，1.56-1.47(4H，m)，1.47-1.38(2H，m)。
实施例79：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
a)2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酸甲酯
Figure G2007800514963D00901
在室温搅拌2-溴-2-苯基丙酸甲酯(2.0g)和吗啉(1.8g)在乙腈(25mL)中的溶液。在20小时之后，用水(100mL)稀释所得的悬浮液并将产物萃取到乙醚(2x100mL)中。将合并的萃取液经硫酸镁干燥并浓缩至干燥。粗产物的油在flash silica上用在异己烷中的5％乙醚洗脱进行纯化，得到副标题化合物，为无色油状物(1.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.47(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，3.74-3.70(7H，m)，2.63-2.56(2H，m)，2.52-2.45(2H，m)，1.62(3H，s)。
b)2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1和2)
Figure G2007800514963D00902
在氮气气氛下用氢化钠(0.28g，在矿物油中60％的分散体)对在无水甲苯(20mL)中的(R)-(-)-3-奎核醇(1g)和2-吗啉基-2-苯基丙酸甲酯(实施例79a，1g)进行处理。将混合物搅拌且回流加热24小时，然后冷却至环境温度并在水(200mL)和乙醚(2x250mL)之间进行分配。将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩成油状物。粗产物通过使用10％甲醇/乙酸乙酯进行洗脱的硅胶快速柱色谱法进行纯化，得到副标题化合物，为油状物(0.78g)。非对映异构体混合物如下进行分离：使用手性HPLC，在50x4.6mm Chiracel OJ-H柱上，使用100％乙醇和0.7mL/min的流速，温度为25℃。将第一洗脱级分指定为异构体1，以及将第二洗脱级分指定为异构体2。
2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.53(2H，m)，7.37-7.21(3H，m)，4.85-4.77(1H，m)，3.76-3.68(4H，m)，3.22-3.10(1H，m)，2.83-2.45(9H，m)，1.96-1.88(1H，m)，1.69-1.58(5H，m)，1.58-1.45(1H，m)，1.38-1.25(1H，m)。
2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体2)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.50(2H，m)，7.37-7.22(3H，m)，4.84-4.75(1H，m)，3.76-3.69(4H，m)，3.24-3.13(1H，m)，2.87-2.47(9H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.73-1.43(6H，m)，1.39-1.26(1H，m)。
实施例79：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
通过实施例67所述的方法，使用2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)(实施例79b)进行制备，并通过向反应混合物添加乙醚进行分离。
m/e 483[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.51(2H，m)，7.47-7.45(1H，m)，7.42-7.33(4H，m)，7.33-7.28(2H，m)，5.19-5.13(1H，m)，3.98-3.90(1H，m)，3.66-3.40(9H，m)，3.35-3.18(2H，m)，3.07-2.96(2H，m)，2.53-2.39(4H，m)，2.25-2.20(1H，m)，2.03-1.64(4H，m)，1.61(3H，s)。
实施例80：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
Figure G2007800514963D00911
标题化合物通过实施例67所述的方法，使用2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体2)(实施例79b)进行制备，并且通过向反应混合物添加乙醚和过滤收集所得的固体进行分离。
m/e 483[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.53(2H，m)，7.47(1H，t)，7.43-7.27(7H，m)，5.17-5.11(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.66-3.52(4H，m)，3.51-3.40(4H，m)，3.37-3.31(1H，m)，3.26-3.15(1H，m)，3.09-2.95(2H，m)，2.46-2.38(2H，m)，2.55-2.47(2H，m)，2.30-2.25(1H，m)，2.05-1.72(4H，m)，1.59(3H，s)。
实施例81：溴化(3R)-1-{3-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00921
a)4-(3-溴丙氧基)-2，6-二甲基吡啶
Figure G2007800514963D00922
将2，6-二甲基-4-羟基吡啶(1.00g)和碳酸钾(1.13g)在丙酮(40mL)中的悬浮液回流加热过夜，然后冷却。真空除去溶剂并将残余物悬浮在乙腈(30mL)中。加入1，3-二溴丙烷(1.73mL)和18-冠-6(6mg)，并将悬浮液回流加热12小时。通过过滤除去固体，并且通过硅胶快速色谱法用乙醚洗脱对滤液进行纯化，得到副标题化合物，为浅黄色油状物(1.27g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，2H)，4.13(t，2H)，3.58(t，2H)，2.47(s，6H)，2.32(五重峰，2H)。
实施例81：溴化(3R)-1-{3-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
将2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)(实施例57b，75mg)和4-(3-溴丙氧基)-2，6-二甲基吡啶(实施例81a，83mg)在乙腈(2mL)中的悬浮液在室温搅拌过夜。添加乙醚，直到开始出现结晶为止，并将所得的悬浮液在室温搅拌3.5小时。然后将固体通过过滤移除，用乙醚洗涤并在室温真空干燥，得到产物，为白色固体(89mg)。
m/e 512[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.50(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.62(s，2H)，5.14-5.08(m，1H)，4.07(t，2H)，3.89(ddd，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.49-3.18(m，5H)，3.14(d，1H)，2.53-2.42(m，2H)，2.41-2.31(m，8H)，2.29-2.23(m，1H)，2.14-2.04(m，2H)，2.02-1.81(m，4H)，1.62(s，3H)，1.56-1.47(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)。
以下实施例化合物以类似于实施例81中所述的方法制备。
Figure G2007800514963D00941
实施例85：溴化(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00951
a)2-(3-溴丙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
将在二氯甲烷(11mL)中的3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙-1-醇(0.235g，1.06mmol)搅拌并用N-溴代琥珀酰亚胺(0.246g，1.38mmol)处理，接着用三苯膦(0.315g)在冰浴冷却的情况下分批处理。将混合物在室温搅拌18小时。加入水并将产物萃取到二氯甲烷(x2)中。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。产物通过柱色谱法使用乙酸乙酯/异己烷(20/80)作为洗脱液进行纯化。重复纯化得到副标题化合物，为无色油状物(0.137g)。
m/e 284[M]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.47(1H，dd)，6.63(1H，d)，4.13(2H，t)，3.42(2H，t)，2.35(2H，五重峰)。
实施例85：溴化(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00961
标题化合物通过实施例23的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)和2-(3-溴丙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶进行制备。
m/e 552[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.08(1H，d)，6.92(1H，dd)，6.57(1H，d)，5.09(1H，t)，4.01-3.90(2H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.49(1H，t)，3.44-3.14(5H，m)，3.08(1H，d)，2.63-2.42(2H，m)，2.39-2.31(2H，m)，2.24(1H，s)，2.10-1.79(6H，m)，1.60(3H，s)，1.55-1.38(6H，m)。
实施例86：溴化(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D00962
a)2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯
Figure G2007800514963D00963
用氮杂环庚烷(9.2mL)对2-溴-2-苯基丙酸甲酯(9g)在乙腈(140mL)中的溶液进行处理，并将混合物在室温搅拌18小时，然后在60℃加热3小时。将冷却的混合物倾入水中，然后萃取到乙醚中。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。所得的油通过快速色谱法使用乙醚/异己烷(5∶95)作为洗脱液进行纯化，得到副标题化合物，为无色油状物(7.42g)。
m/e 262[M]+
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.53-7.49(2H，m)，7.33-7.21(3H，m)，3.69(3H，s)，2.68-2.60(2H，m)，2.54-2.47(2H，m)，1.67-1.51(8H，m)，1.61(3H，s)。
b)2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1和2)
Figure G2007800514963D00971
2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯通过实施例1b的方法，使用2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯(实施例86a)和(R)-(-)-3-奎核醇进行制备。粗产物如下纯化：通过快速色谱法使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液，接着溶解在乙醚中，过滤并蒸发溶剂，得到副标题化合物混合物，为无色油状物。
m/e 357[M+H]+
非对映异构体混合物通过手性HPLC使用AD柱和80％异己烷/20％丙-2-醇的等度体系进行分离，得到两种非对映异构体，所述两种非对映异构体按洗脱次序指定为异构体1和异构体2：
异构体1，无色油状物，在50x4.6mm Chiralpak IA柱上的保留时间为1.42分钟。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.57(2H，d)，7.35-7.20(3H，m)，4.82-4.74(1H，m)，3.20(1H，dd)，2.84-2.50(10H，m)，1.95-1.87(1H，m)，1.63(3H，s)，1.72-1.54(10H，m)，1.39-1.25(1H，m)。
异构体2，无色油状物，在50x4.6mm Chiralpak IA柱上的保留时间为3.50分钟。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.61-7.57(2H，m)，7.33-7.28(2H，m)，7.23(1H，tt)，4.79-4.74(1H，m)，3.10(1H，ddd)，2.84-2.60(6H，m)，2.57-2.49(2H，m)，2.35(1H，dt)，1.97(1H，六重峰)，1.86-1.76(1H，m)，1.63(3H，s)，1.71-1.46(10H，m)，1.40-1.31(1H，m)。
实施例86：溴化(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
标题化合物通过实施例23的方法，使用2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例86b，异构体1)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯进行制备。
m/e 495[M+]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.54(2H，d)，7.46(1H，s)，7.42-7.34(4H，m)，7.32-7.26(2H，m)，5.14-5.09(1H，m)，3.97-3.89(1H，m)，3.61-3.52(1H，m)，3.50-3.38(4H，m)，3.29-3.14(2H，m)，3.06-2.95(2H，m)，2.68-2.58(2H，m)，2.55-2.46(2H，m)，2.26(1H，s)，2.04-1.74(4H，m)，1.67-1.48(8H，m)，1.59(3H，s)。
实施例87：溴化(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
(异构体2)
标题化合物通过实施例23的方法，使用2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例86b)异构体2和1-溴-3-(2-氯乙基)苯进行制备。
m/e 495[M+]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.52(2H，m)，7.45-7.33(5H，m)，7.31-7.25(2H，m)，5.17-5.11(1H，m)，3.92-3.84(1H，m)，3.59-3.50(1H，m)，3.48-3.33(4H，m)，3.26-3.16(1H，m)，3.14(1H，d)，2.95(2H，dd)，2.69-2.50(4H，m)，2.24(1H，s)，2.04-1.76(4H，m)，1.66-1.47(8H，m)，1.61(3H，s)。
以下化合物使用实施例86b：2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯异构体1或2通过类似于实施例86所述的操作进行制备。
Figure G2007800514963D00991
Figure G2007800514963D01001
Figure G2007800514963D01021
实施例98：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D01031
a)2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸甲酯(异构体1和2)
Figure G2007800514963D01032
用硫吗啉(4.5mL)和三乙胺(5.1mL)对在乙腈(150mL)中的2-溴-2-苯基丙酸甲酯(9g)进行处理。将混合物在室温搅拌18小时，然后在65℃加热4小时。将混合物倾入水中并用乙醚萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。所得的油通过快速色谱法使用乙醚/异己烷(5∶95)作为洗脱液进行纯化，得到副标题化合物，为无色油状物，所述无色油状物固化(6.6g)。
对映异构体混合物通过手性HPLC使用OJ-H柱和80％异己烷/20％丙-2-醇的等度体系进行分离，得到两种对映异构体，将所述两种对映异构体按洗脱次序指定为异构体1和异构体2：
异构体1，无色油状物，在50x4.6mm Chiralcel OJ-H柱上的保留时间为1.43分钟。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，3.69(3H，s)，2.87-2.81(2H，m)，2.75-2.65(6H，m)，1.60(3H，s)。
异构体2，无色油状物，在50x4.6mm Chiralcel OJ-H柱上的保留时间为3.60分钟。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，3.69(3H，s)，2.89-2.80(2H，m)，2.76-2.65(6H，m)，1.60(3H，s)。
b)2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)
Figure G2007800514963D01041
副标题化合物通过实施例1b的方法，使用2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸甲酯(实施例98a，异构体1)和(R)-(-)-3-奎核醇进行制备。产物如下进行纯化：通过快速色谱法使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液，接着溶解在乙醚中，过滤并蒸发溶剂，得到副标题化合物，为无色油状物。
m/e 361[M+H]+
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.58(2H，dd)，7.32(2H，t)，7.28-7.23(1H，m)，4.78-4.73(1H，m)，3.14-3.07(1H，m)，2.87-2.63(12H，m)，2.40(1H，d)，1.94-1.89(1H，m)，1.74-1.63(2H，m)，1.62(3H，s)，1.55-1.44(1H，m)，1.38-1.28(1H，m)。
实施例98：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
标题化合物通过实施例23的方法，使用2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例98b，异构体1)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯进行制备。
m/e 499[M+]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(2H，d)，7.46-7.25(7H，m)，5.15-5.08(1H，m)，3.94-3.82(1H，m)，3.61-3.15(7H，m)，3.03-2.91(2H，m)，2.79-2.59(8H，m)，2.29-2.18(1H，m)，2.05-1.70(4H，m)，1.60(3H，s)。
实施例99：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
Figure G2007800514963D01051
a)2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体2)
副标题化合物通过实施例1b的方法，使用2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸甲酯(实施例98b，异构体2)和(R)-(-)-3-奎核醇进行制备。产物如下进行纯化：通过快速色谱法使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱液，接着溶解在乙醚中，过滤并蒸发溶剂，得到副标题化合物，为无色油状物。
m/e 361[M+H]+
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.59-7.55(2H，m)，7.35-7.29(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，4.76-4.71(1H，m)，3.16(1H，ddd)，2.89-2.64(12H，m)，2.53(1H，d)，1.90(1H，六重峰)，1.69-1.58(2H，m)，1.62(3H，s)，1.53-1.42(1H，m)，1.37-1.27(1H，m)。
实施例99：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)
标题化合物通过实施例23的方法，使用2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例99a，异构体2)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯进行制备。
m/e 499[M+]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.61-7.57(2H，m)，7.48-7.46(1H，m)，7.43-7.34(4H，m)，7.33-7.28(2H，m)，5.10-5.05(1H，m)，3.95-3.86(1H，m)，3.62-3.52(1H，m)，3.51-3.28(5H，m)，3.24-3.14(1H，m)，3.09-2.94(2H，m)，2.79-2.61(8H，m)，2.21(1H，s)，2.02-1.63(4H，m)，1.58(3H，s)。
以下化合物使用实施例98b：2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)或实施例99a：2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体2)通过类似于实施例23所述的操作进行制备。
Figure G2007800514963D01071
Figure G2007800514963D01081
Figure G2007800514963D01091
实施例109：溴化(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D01101
a)2-溴-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure G2007800514963D01102
一边搅拌，一边在室温将溴代乙酰溴(0.35mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液历经10分钟滴加至3-氟-N-甲基苯胺(0.45mL)和固体碳酸氢钠(1.07g)二者在二氯甲烷(90mL)中的混合物中，从而完成添加并用二氯甲烷(1mL)洗涤。将混合物搅拌过夜，然后用水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到副标题化合物，为无色油状物(0.94g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，1H)，7.16-7.08(m，2H)，7.04(dt，1H)，3.68(s，2H)，3.31(s，3H)。
b)溴化(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
将2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(异构体1)(实施例57b，77mg)和2-溴-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(实施例109a，57mg)二者在乙腈(2mL)中的溶液在室温搅拌3晚。添加乙醚，直到开始出现结晶，并将所得的悬浮液在室温搅拌过夜。然后将固体通过过滤移除，用乙醚洗涤并在室温真空干燥，得到产物，为白色固体(89mg)。
m/e 514[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO@90℃)δ7.56-7.48(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.06(dd，1H)，6.94(dd，1H)，5.17-5.12(m，1H)，4.14-4.02(m，3H)，3.73-3.48(m，5H)，3.21(s，3H)，2.55-2.45(m，2H)，2.44-2.36(m，2H)，2.33-2.26(m，1H)，2.06-1.84(m，4H)，1.62(s，3H)，1.56-1.48(m，4H)，1.48-1.39(m，2H)。
实施例110：氯化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
Figure G2007800514963D01111
向在乙腈(3mL)中的(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例2b，异构体1，400mg)添加1-(2-氯乙基)-4-氟苯(222mg)，将混合物加热至80℃并在此温度保持20小时。向冷却的溶液添加乙醚(10mL)，并且在搅拌15分钟之后通过过滤收集固体(350mg)。所述固体通过以下方法重结晶：溶解在最小量热乙腈中，然后添加乙醚，直到出现轻微浑浊。在过夜冷却至室温之后，通过过滤收集晶体(290mg)。
m.p.202-205℃.
m/e 465[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.54(2H，m)，7.40-7.32(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，7.23-7.16(2H，m)，5.14-5.09(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.62-3.51(1H，m)，3.50-3.36(4H，m)，3.25-3.16(2H，m)，2.95(2H，t)，2.48-2.31(4H，m)，2.24-2.18(1H，m)，2.02-1.69(4H，m)，1.57(3H，s)，1.56-1.48(4H，m)，1.47-1.40(2H，m)。
实施例111：溴化(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)
Figure G2007800514963D01121
标题化合物通过实施例23的方法，使用2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例86b，异构体1)和2-溴-N-异噁唑-3-基乙酰胺进行制备。
m/e 481[M+]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.72(1H，s)，8.90(1H，s)，7.54(2H，d)，7.36(2H，t)，7.28(1H，t)，6.91(1H，d)，5.19-5.14(1H，m)，4.32(2H，dd)，4.17-4.09(1H，m)，3.77-3.54(5H，m)，2.68-2.60(2H，m)，2.56-2.45(2H，m)，2.26(1H，s)，2.05-1.71(4H，m)，1.58(3H，s)，1.69-1.49(8H，m)。
实施例112：溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
Figure G2007800514963D01122
标题化合物通过实施例23的方法，使用(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例3a，异构体2)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯进行制备。
m/e 465[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.60-7.55(2H，m)，7.40-7.34(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，7.23-7.17(2H，m)，5.11-5.04(1H，m)，3.96-3.89(1H，m)，3.62-3.53(1H，m)，3.49-3.40(4H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.25-3.14(2H，m)，2.47-2.40(2H，m)，2.39-2.32(2H，m)，2.26-2.20(1H，m)，2.02-1.67(4H，m)，1.61-1.50(7H，m)，1.48-1.40(3H，m)。
物理形态数据
附图说明
图1：实施例44化合物的形式A的X-射线粉末衍射图
图2：实施例57化合物的形式A的X-射线粉末衍射图
图3：实施例90化合物的形式A的X-射线粉末衍射图
仪器细节：
XRPD数据使用PANalytical CubiX PRO仪或Philips X-Pert MPD仪收集。
XRPD-PANalytical CubiX PRO
数据用θ-θ构造的PANalytical CubiX PRO仪在扫描范围2°至40°2θ内进行收集，100-秒暴露/0.02°增量。通过在45kV和40mA操作的铜制长-细聚焦管(long-fine focus tube)产生X-射线。铜X-射线的波长为1.5418
Figure G2007800514963D01131
将数据收集到零背景支持器(zero background holder)上，其上放置～2mg化合物。所述支持器由单晶硅制成，已经沿非衍射平面对其进行切割并然后在光学平面抛光机(optically flat finish)上进行抛光。入射在该表面上的X-射线被Bragg消散(extinction)抵消。
Philips X-Pert MPD
数据使用θ-2θ构造的Philips X-Pert MPD仪在扫描范围2°至40°2θ进行收集，100-秒暴露/0.03°增量。通过在45kV和40mA操作的铜制长-细聚焦管(long-fine focus tube)产生X-射线。铜X-射线的波长为1.5405
Figure G2007800514963D01132
(Kα1)。将数据收集到零背景支持器上，其上放置～2mg化合物。所述支持器由单晶硅制成，已经沿非衍射平面对其进行切割并然后在光学平面抛光机上进行抛光。入射在该表面上的X-射线被Bragg消散抵消。
DSC热分析图是使用TA Q1000差示扫描量热计(具有铝盘和经穿孔的盖子(pierced lid))测量的。样品重量在0.5至5mg之间变化。所述方法在氮气流(50ml/min)中进行，研究的温度以10℃/分钟的恒定温度增加速率从25℃增加至300℃。
TGA热分析图是使用TA Q500热重量分析仪(具有铂盘)测量的。样品重量在1至5mg之间变化。所述方法是在氮气流(60ml/min)中进行的，研究的温度以10℃/分钟的恒定温度增加速率从25℃增加至200℃
GVS分布图是使用动态蒸汽吸收(Dynamic Vapour Sorption)DVS-1设备测量的。将约1-5mg的固体样品放置在玻璃容器上，在双循环步骤法(dualcycle step method)(40至90至0至90至0％相对湿度(RH)，步长为10％RH)中记录样品重量。
实施例44溴化物：溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌 啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷结晶形式A的制备
用1-(2-溴乙基)-4-氟苯(2.384g)对在乙腈(25mL)中的(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例2b，异构体1，3g)进行处理，并将混合物在室温搅拌24小时。将混合物浓缩至干燥，并且使用10％甲醇的二氯甲烷进行洗脱，在硅胶上对残余物进行纯化。将含产物的级分合并，浓缩至干燥，并将泡沫残余物重新溶解在乙腈(20mL)中。向溶液添加乙醚(40mL)，并通过过滤收集所得固体。将固体溶解在热丙酮(75mL)中，然后冷却过夜。通过过滤收集所得固体并在50℃干燥，得到标题化合物(3.70g)。
m/e 465[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.54(2H，m)，7.40-7.32(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，7.23-7.16(2H，m)，5.14-5.09(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.62-3.51(1H，m)，3.50-3.36(4H，m)，3.25-3.16(2H，m)，2.95(2H，t)，2.48-2.31(4H，m)，2.24-2.18(1H，m)，2.02-1.69(4H，m)，1.57(3H，s)，1.56-1.48(4H，m)，1.47-1.40(2H，m)。
实施例44溴化物：溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌 啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷结晶形式A的分析
使用XRPD(使用PANalytical CubiX PRO测量)、DSC和TGA对通过上述操作得到的实施例44溴化物结晶形式A的样品进行分析。
通过DSC测得的实施例44溴化物形式A的熔融温度已经发现了在171℃(第一次开始)和183℃(第二次开始)(±2℃)发生的双吸热作用。通过TGA在熔融前观察到的重量损失是可忽略的。GVS测定在80％RH(±0.2％)给出0.1％的重量增加(％w/w)。
实施例44溴化物形式A的XRPD谱图示于图1。
实施例57溴化物：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1- 基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)结晶形式A 的制备
用1-(2-溴乙基)-3-氯苯(0.35g)对在乙腈(3mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例57b，异构体1，0.5g)进行处理，将混合物搅拌并在80℃加热4小时。将混合物浓缩至干燥，并且使用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，在硅胶上对残余物进行纯化。用乙醚研磨过柱产物，得到标题化合物，为无色固体(160mg)。
m/e 487[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.51(1H，dd)，7.48-7.44(1H，m)，7.41-7.32(2H，m)，7.32-7.27(1H，m)，7.10(1H，dd)，6.97(1H，dd)，5.17-5.13(1H，m)，3.95-3.88(1H，m)，3.65-3.56(1H，m)，3.50-3.40(4H，m)，3.33-3.26(1H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，2.31-2.23(1H，m)，2.04-1.83(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.38(6H，m)。
实施例57溴化物：溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1- 基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体1)结晶形式A 的分析
使用XRPD(使用Philips X-Pert MPD测量)、DSC和TGA对通过上述操作得到的实施例57溴化物结晶形式A的样品进行分析。
通过DSC测得的实施例57溴化物形式A的熔融温度为143℃(开始)(±2℃)。通过TGA在熔融之前观察到的重量损失是可忽略的，接近0.4％。GVS测定在80％RH(±0.2％)给出1.2％的重量增加(％w/w)。
实施例57溴化物形式A的XRPD谱图示于图2。
实施例90溴化物：溴化(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)结晶形式A的制备
将在乙腈(6mL)中的2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯(实施例86b，异构体2)(0.5g)与2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(0.316g)一起在室温搅拌。将混合物搅拌过夜，然后加入乙醚。通过过滤收集所得的固体，并用乙醚洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(740mg)。
m/e 481[M]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.69(1H，s)，8.90(1H，s)，7.53(2H，d)，7.37(2H，t)，7.28(1H，t)，6.89(1H，d)，5.18-5.13(1H，m)，4.28(2H，t)，4.14-4.05(1H，m)，3.73-3.49(5H，m)，2.69-2.57(2H，m)，2.56-2.46(2H，m)，2.28(1H，s)，2.09-1.82(4H，m)，1.60(3H，s)，1.66-1.46(8H，m)。
实施例90溴化物：溴化(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧 基]-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(异构体2)结 晶形式A的分析
使用XRPD(使用PANalytical CubiX PRO测量)、DSC和TGA对通过上述操作得到的实施例90溴化物结晶形式A的样品进行分析。
通过DSC测得的实施例90溴化物形式A的熔融温度为203℃(开始)(±2℃)。通过TGA在熔融之前观察到的重量损失是可忽略的。GVS测定在80％RH(±0.2％)给出可忽略的重量增加(％w/w)。
实施例90溴化物形式A的XRPD光谱示于图3。
药理学分析
以闪烁亲近测定法(SPA)形式，由[3H]N-甲基东莨菪碱(NMS)对表达人毒蕈碱乙酰胆碱M3受体(M3-ACh)的CHO-K1(中国仓鼠卵巢)细胞膜的竞争性结合，确定化合物对M3受体的亲和力(pIC50)。
将SPA珠用细胞膜预涂敷，然后以2mg SPA珠/孔的浓度使用本发明化合物的连续稀释液、0.2nM的[3H]NMS，半Kd(试验测得的解离常数)和测定缓冲液(20mM HEPES pH7.4，含有5mM MgCl2)培养。测定在最终体积为200μL、在1％(v/v)二甲亚砜(DMSO)存在下进行。在不存在竞争性化合物的情况下测定[3H]NMS的总结合，在存在1μM阿托品的情况下测定[3H]NMS的非特异性结合。培养板在室温培养16小时，然后采用归一化3H规程在Wallac MicrobetaTM上读数。确定pIC50值，pIC50定义为特异性[3H]-NMS结合降低50％时所需的化合物浓度的负对数。下表示出了代表性实施例的pIC50数值。
  化合物的实施例编号 pIC50   化合物的实施例编号 pIC50   化合物的实施例编号   pIC50
  1 +++   39 +++   77   +++
  2 +++   40 +++   78   +++
  3 ++   41 +++   79   +++
  4 ++   42 +++   80   ++
  5 ++   43 ++   81   ++
  6 +++   44 +++   82   +++
  7 +++   45 +++   83   +++
  8 +++   46 +   84   ++
  9 +++   47 +++   84   +++
  10 +++   48 ++   86   +++
  11 ++   49 +++   87   +++
  12 ++   50 +++   88   +++
  13 +++   51 +++   89   +++
  14 +++   52 +++   90   +++
  15 +++   53 +++   91   +++
  16 ++   54 +++   92   +++
  17 +++   55 ++   93   +++
  18 ++   56 +++   94   +++
  19 ++   57 +++   95   +++
  20 +++   58 ++   96   +++
  21 +++   59 +++   97   +++
  22 +++   59 +++   98   +++
  23 ++   60 +++   99   ++
  24 +++   61 +++   100   +++
  25 +++   62 +++   101   +++
  26 +++   63 +++   102   +++
  27 +++   64 +++   103   +++
  化合物的实施例编号 pIC50   化合物的实施例编号   pIC50   化合物的实施例编号   pIC50
  28 +++   66   ++   104   +++
  29 +++   67   +++   105   ++
  30 ++   68   +++   106   ++
  31 +++   69   +++   107   +++
  32 +++   70   +++   108   ++
  33 +++   71   +++   109   ++
  34 +++   72   +++   110   +++
  35 ++   73   ++   111   ++
  36 +++   74   +++   112   +
  37 +++   75   +++
  38 +++   76   +++
将M3结合IC50＜2nM表示为“+++”；IC502-10nM表示为“++”；IC50＞10nM表示为“+”。
使用上面给出的操作，对实施例1、2、44、57和90测得的pIC50值分别为10.4、9.9、9.8、10.4和9.2。
血浆蛋白结合测定
血浆蛋白结合程度通过化合物于37℃在人血浆和缓冲水溶液之间的平衡透析来测定，以及化合物在血浆与缓冲液中的浓度经HPLC-MS/MS测定。
方法
透析细胞(分子量截止值(cut-off)5000)经用水漂洗，然后在透析缓冲液中浸泡最少1小时来制备。透析缓冲液为pH为7.4的等渗缓冲盐水。制备化合物在二甲基亚砜中的储备液，浓度为0.5mM。从志愿受试者获得冰冻的混合人血浆(frozen pooled human plasma)。
将化合物的DMSO储备溶液添加至血浆中，添加比例为每毫升血浆10μl DMSO溶液。这产生了1％DMSO的血浆溶液，含有浓度为5μM的各种化合物。
然后制备透析细胞，并使一半的细胞充满750μl透析缓冲液，另一半细胞充满750μl化合物的血浆溶液。一旦制备好，将细胞密封并置于37℃的培养箱中。然后将这些细胞旋转至少4小时以平衡。
平衡后，移除500μl缓冲液样品并与100μl血浆一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)，移除100μl血浆样品并与500μl透析缓冲液一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)。
然后用HPLC-MS/MS分析样品。如下获得四点校准曲线：用6-倍稀释的血浆稀释储备液，浓度为0.013μM、0.05μM、0.25μM和1.25μM，以稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品的顺序先后注射稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品。
计算
化合物在样品中的浓度用版本号为4.1的MassLynx软件(Waters/Micromass生产)测定，该软件自动计算校准曲线和化合物在细胞中的浓度。使用以下方程，从校准曲线测定血浆蛋白结合，为人血浆中结合的化合物的百分数(结合百分比，％结合)；
Figure G2007800514963D01191
对于实施例57，利用上述步骤测量的人血浆蛋白结合值为98％结合。
乙酰甲胆碱引起的体内支气管狭窄
Dunkin-Hartley豚鼠(300-600g)由指定的饲养机构提供。对有意识的豚鼠以吸入的方式给药测试化合物或赋形剂或者在可恢复的气体麻醉(5％的氟烷)下通过气管内滴注(0.5ml/kg)的方式向豚鼠给药测试化合物或赋形剂。使豚鼠从麻醉状态中恢复过来，然后对支气管狭窄程度进行测定。在给药后最长48小时时，使用戊巴比妥钠(60mg/kg)对豚鼠进行末梢麻醉，将导管插入气管以用于人工通气，将导管插入颈静脉以用于静脉内给药乙酰甲胆碱。在手术准备过程中，使用体积恒定的呼吸泵(Harvard Rodent Ventilator683型)以60次呼吸/分钟的速率、5mL/kg的潮气量(tidal volume)向豚鼠通气。使用与气管插管相连的肺测定Flexivent系统(SCIREQ，Montreal，Canada)来测定麻醉过的豚鼠和通气过的豚鼠的肺功能(肺阻力和肺顺应性)。以60次呼吸/分钟的速率和5mL/kg的潮气量向豚鼠通气(为半正弦通气模式)。施加为2-3cm H2O的呼吸正端压(positive end expiratory pressure)。使用Flexivent“快照”装置(持续时间为1秒，频率为1Hz)测定呼吸阻力。在静脉内给药乙酰甲胆碱(3、10和30μg/kg)之前和之后分别测定肺阻力和肺顺应性。计算乙酰甲胆碱刺激之后阻力峰的增加，并且计算测试化合物对乙酰甲胆碱引起的肺功能变化的效果。
按照下式计算各剂量的乙酰甲胆碱对支气管狭窄的抑制百分率：
Figure G2007800514963D01201
鼻内给药化合物对匹鲁卡品引起的流涎症的抑制
豚鼠(450-550g)由Harlan UK或David Hall，Staffs UK提供，并且在使用前使豚鼠对内部设施(in-house facilities)适应至少3天。将豚鼠随机分成处理组，并称重。将每只豚鼠都轻度麻醉(4％的氟烷)，并通过鼻内给药化合物或媒介物(0.5ml/kg)，然后在最长24小时时用匹鲁卡品刺激。在该测试时间点，将豚鼠用聚氨酯(浓度为25％的H2O溶液，1.5g/kg)进行末梢麻醉。一旦形成充分麻醉(即，不再出现脚趾挟捏反射(toe pinch reflex))，将吸收垫放在每只豚鼠的嘴内以使残留的唾液干燥，取出该吸收垫，并更换经预先称重的新吸收垫并保持5分钟，从而形成了唾液产生的基线读数。在该5分钟结束时，取出吸收垫并称重。将经过预先称重的新吸收垫插进豚鼠的嘴中，然后在颈部的皮肤下对豚鼠进行皮下给药匹鲁卡品(0.6mg/kg，2ml/kg)。取出吸收垫，称重，并且每5分钟就更换一个经预先称重的新吸收垫，共进行15分钟。
从每5分钟后吸收垫的重量中减去预先称出的吸收垫重量，由此计算得到所产生的唾液量，将这些重量加起来，由此得到历时15分钟累积产生的唾液量。除了整个15分钟的记录时间外，可以对每5分钟时间内的情况进行分析。假设所产生的唾液的基线值是恒定的，该基线值乘以3便得到历时15分钟所产生的唾液的基线读数。
所述化合物对唾液产生的抑制率通过下式进行计算：(1-(测试值-基线值)/(媒介物值-基线值))*100。

Claims (17)

1.式(I)化合物，
Figure A2007800514960002C1
其中
R1表示C1-6烷基；
R2表示苯基或5-6元杂芳基环，所述苯基或5-6元杂芳基环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述4至8元脂族杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
R5表示式(II)或(III)的基团；
Figure A2007800514960002C2
其中
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，以及基团(II)中的环可以在其3位或4位与所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R6表示式(IV)的基团
Figure A2007800514960003C1
其中
w是0或1；
R7表示C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
当w是0时，y是0；当w是1时，y是0或1；
Q表示O、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基；
R8表示环状基团Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、环状基团Cyc2和OCyc2；以及当Q表示O、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基时，R8还可以表示氢；
Cyc1和Cyc2各自独立地表示芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环，所述芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27、苯基、杂芳基和C1-6烷基，所述苯基、杂芳基或C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R9表示氢或C1-6烷基；
R10和R19各自独立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自独立地表示氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一组与两个基团所连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。
3.如权利要求1至2中的任一项所述的化合物，其中R3和R4与它们两者直接连接的氮原子一起形成哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基环，所述哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫吗啉基或氮杂环庚烷基环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
4.如权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R5表示式(IIa)的基团
Figure A2007800514960004C1
5.如权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基，所述苯基、萘基、杂芳基和3至6元环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基，所述苯基、5-6元杂芳基环和C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和氰基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被选自苯基和5-6元杂芳基环的取代基所取代，所述苯基或5-6元杂芳基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、羟基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
7.如权利要求1至4中的任一项所述的化合物，
其中R6表示-C1-4亚烷基-Q-R8；
在R6中Q是O或-CONH-；
R8表示氢、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及
Cyc1表示苯基、5-6元杂芳基环或4至8元脂族杂环，所述苯基、5-6元杂芳基环或4至8元脂族杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R6表示-CH2-Q-Cyc1；
在R6中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3R)-3-羟基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-环己基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(吗啉-4-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮杂环庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫吗啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
其中X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
10.制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(X)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰基卤与式(XI)或式(XII)化合物进行反应，得到式(Va)或(Vb)化合物，并且随后使式(Va)或(Vb)化合物与化合物R6-LG(XIII)反应，其中LG是离去基团且R6如式(I)中所定义；并且任选地
·将所述化合物转化为其它式(I)化合物，
·与一价酸的阴离子或多价酸的阴离子形成可药用盐，
其中，式(X)为：
Figure A2007800514960011C1
在(X)中，R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，
式(XI)和(XII)为：
Figure A2007800514960011C2
其中Y、Z、a和b如式(I)中所定义并且在(XI)中的羟基位于3位或4位，
式(Va)和(Vb)为：
Figure A2007800514960011C3
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
11.一种药物组合物，其含有如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物和可药用的辅料、稀释剂或载体。
12.制备如权利要求11中所述的药物组合物的方法，所述方法包括使如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物与可药用的辅料、稀释剂或载体混合。
13.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物，其用于治疗。
14.如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
15.治疗温血动物如人类的慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给予有效量的如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物。
16.一种药物产品，其含有第一活性成分和至少一种其它活性成分的组合，所述第一活性成分是如上所述的式(I)化合物，所述其它活性成分选自：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂
·趋化因子受体功能的调节剂
·激酶功能抑制剂
·蛋白酶抑制剂
·甾类糖皮质激素受体激动剂，和
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
17.式(V)化合物或其可药用的酸加成盐，
Figure A2007800514960012C1
其中
R1表示C1-6烷基；
R2表示苯基或5-6元杂芳基环，所述苯基或5-6元杂芳基环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R3和R4与它们两者连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环任选地含有选自氧、硫和氮的额外杂原子，并且所述4至8元脂族杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；
R5表示式(VI)或(VII)的基团；
Figure A2007800514960012C2
其中
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，以及基团(VI)中的环可以在其3位或4位与所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R10和R19各自独立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自独立地表示氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或者R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一组与两个基团所连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基所取代。
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