CN101535306B - 作为毒蕈碱受体拮抗剂的（杂）芳基环庚基甲酸的奎宁环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了式(I)化合物，其中R4为式(II)基团、式(IIIa)基团或式(IIIb)基团，以及R1、R2、R3、R5、a、b和X如说明书所定义，以及披露了所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物、制备所述药物组合物的方法和它们在治疗中的用途，以及披露了在制备(I)、(II)、(IIIa)和(IIIb)中使用的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及多环氨基醇的环烷基-取代的烷基酯，它们的制备方法、含有它们的药物组合物、制备药物组合物的方法、它们在治疗中的用途以及它们制备中所用的中间体。
背景技术
毒蕈碱性受体(Muscarinic receptor)是G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，具有5个家族成员M1、M2、M3、M4和M5。在5个毒蕈碱亚型中，已知三个亚型(M1、M2和M3)对人肺组织具有生理效应。
副交感神经是人体气道中反射性支气管收缩的主要途径，通过向毒蕈碱性受体释放乙酰胆碱来调节气道紧张性(airway tone)。气道紧张性在患有呼吸系统病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已经开发毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂在临床实践中通常称作抗胆碱能类。作为针对COPD个体的一线治疗，毒蕈碱性受体拮抗剂已经获得了广泛认可，且其用途已深入地阐述在有关文献中(例如Lee等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223-229)。
当使用毒蕈碱性受体拮抗剂治疗呼吸系统病症时，毒蕈碱性受体拮抗剂通常通过吸入给药。然而，当通过吸入给药时，显著比例的毒蕈碱性受体拮抗剂通常被吸入系统循环中，导致出现已报道过的副作用，例如口干。此外，大多数毒蕈碱拮抗剂具有相对短的作用持续时间，这要求每天给药数次。这种每日多次给药方案不仅给患者带来不方便，而且由于患者对频繁重复给药方案的不依从，导致治疗不充分的重大危险。
因此，仍然需要能够阻断毒蕈碱性受体的新化合物。具体地，仍然需要当吸入给药时具有高效力和低系统副作用的新毒蕈碱拮抗剂。此外，仍然需要当吸入给药时作用持续时间长、且允许每天给药1次或2次的新毒蕈碱拮抗剂。
WO98/04517公开了对膀胱平滑肌具有抗毒蕈碱活性的芳基环丙烷、芳基环丁烷、芳基环戊烷和芳基环己烷羧酸酯。
发明内容
根据本发明，其提供一种式(I)化合物：
其中，
R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元脂族碳环(7membered aliphatic carbocyclic ring)，所述7元脂族碳环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自卤素和羟基的取代基取代；
R3表示苯基或5或6元杂芳基环，其中苯环或5或6元杂芳基环各自可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R4表示式(II)基团、式(IIIa)基团或式(IIIb)基团，
其中，
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基团(II)中环可以在其3位或4位与所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R5表示式(IV)基团，
其中，
w为0或1；
R6表示C1-4亚烷基，该亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
当w为0时，y是0；当w为1时，y是0或1；
Q表示-O-、-S(O)0-2-、-NR8-、-CONR8、-SO2NR8、-NR8CO-、-NR8SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基；
R7表示环状基团Cyc1或表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、环状基团Cyc2和-OCyc2；以及，当Q表示-O-、-NR8-、-CONR8-、-SO2NR8-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基时，R7还可以表示氢；
Cyc1和Cyc2给自独立地表示芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环，所述芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环各自可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26、苯基和C1-6烷基，其中所述苯基或C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R8表示氢或C1-6烷基；
R9和R18各自独立地表示C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地表示氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或R10和R11、R12和R13、R14和R15或R24和R25中的任一组的两个基团与该两个基团连接的氮原子一起可形成4至8元脂族杂环，其中所述脂族杂环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
以及，X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
式(I)化合物包括与季氮原子上的正电荷缔合的阴离子X。阴离子X可以是任意的单价或多价(例如二价)酸的可药用阴离子。在本发明实施方案中，X可以是无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子或磷酸根离子；或者合适有机酸阴离子，例如乙酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、柠檬酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子或萘二磺酸根离子(萘-1，5-二磺酸根离子)(例如，半萘二磺酸根离子(heminapadisylate))。
应该理解的是，本发明的某些化合物可以以溶剂化例如水合以及非溶剂化形式存在。应该理解本发明涵盖所有的这些溶剂化形式。某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物同样构成本发明一方面。
在本说明书的上下文中，术语“杂芳环”是指含有至少一个杂原子的芳族环系统，所述杂原子选自氮、氧和硫，并且包括单环和二环杂芳族环。本发明的5-6元杂芳环的实例包括：噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基和三唑基。二环杂芳族环的例子包括稠合的二环系统，其中两个环都是芳族的，或可选择地，一个环为芳族的，另一个环是非芳族的。在6，6-或6，5-稠合的二环系统中(其中一个环是芳族的，另一个环是非芳族的)，所述非芳族环可被氧代(＝O)取代，从而在该环中形成酮、酰胺或脲官能团(functionality)。除非另有说明，杂芳基可通过碳或氮连接。本发明5或6元杂芳基环的例子包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基和三唑基。二环杂芳族环的例子包括吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
术语“脂族杂环”是指含有至少一个杂原子的非芳族单环和非芳族二环，所述杂原子选自氮、氧和硫。本发明的4-8元脂族杂环的实例包括：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、高哌啶基和氮杂环丁烷基。
芳基是指芳族碳环基团，例如苯基或萘基。术语‘脂族碳环’是指非芳族碳环，包括单环和二环。3至8元脂族碳环的例子为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语环烷基是指饱和单环碳环基团。环烷基为单环基团，例如环烷基为环戊基或环己基。卤素为例如氟、氯或溴。
除非给出相反说明，在本申请说明书上下文中，烷基基团和烷基部分可以是直链或支链烷基，并包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。术语亚烷基是指二价烷基基团，例如亚烷基是-CH2-、-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-在本申请说明书的上下文中，亚烷基可结合有环烷基环，例如C4亚烷基的例子是：
在本申请说明书的上下文中，当将基团描述为可任选地被一个或多个取代基取代时，所述基团可以是未被取代的或是被取代的；当被取代时，所述基团通常被一个、两个或三个取代基取代。通常，羟基部分不会连接至与氮原子相邻的碳原子上。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元环烷基环，所述7元环烷基环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元环烷基环，所述7元环烷基环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成式(VIII)基团，
其中，q是0、1、2、3、4、5或6；以及每个R独立地表示卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。当环烷基环被不止一个取代基R取代时，环烷基环中的碳原子可任选地带有一个或两个取代基。在该实施方案的另一方面，q为0、1或2；以及，每个R独立地表示卤素、羟基或C1-4烷基。在该实施方案的又一方面，q为0。
在本发明的一个实施方案中，R3表示苯基或噻吩基，其中苯基或噻吩基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。在该实施方案的另一方面，R3表示苯基或噻吩基，其中苯基或噻吩基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、CF3和OCF3。在该实施方案的又一方面，R3表示未取代的苯基或未取代的噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，R3表示苯基，其中所述苯基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。在该实施方案的另一个方面，R3表示苯基，其中所述苯基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3。在该实施方案的又一方面，R3表示未取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成未取代的7-元环烷基环，以及R3表示未取代的苯基。
在本发明的一个实施方案中，R4表示式(II)基团。
在本发明的一个实施方案中，R4表示式(II)基团，Y为-CH2-或-CH2CH2-以及在基团(II)的环上的取代在3位。
在本发明的一个实施方案中，R4表示式(IIa)的基团，
在本发明的一个实施方案中，R4表示式(IIIa)的基团。
在本发明的一个实施方案中，R4表示式(IIIa)的基团，a为1，以及b为1。
在本发明的一个实施方案中，R4表示式(IIIb)的基团。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(IX)化合物，
其中，R3表示苯基或噻吩基，以及R5和X如式(I)中所定义，
在式化合物(I)中，R5表示式(IV)的基团
在本发明的一个实施方案中，w是0，以及y为0。
在本发明的一个实施方案中，w为1，以及R6表示C1-4亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，w为1，R6表示C1-4亚烷基，以及y为0。
在本发明的一个实施方案中，w为1，R6表示C1-4亚烷基，y为1，以及Q表示-O-、-CONH-或-C(O)O-。
在本发明的一个实施方案中，w为1，R6表示C1-4亚烷基，y为1，以及Q表示O或-CONH-。
在本发明的一个实施方案中，w为1，R6表示C1-4亚烷基，y为1，以及Q表示-CONH-或-C(O)O-。
在本发明的一个实施方案中，R7表示环状基团Cyc1或表示C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被环状基团Cyc2取代。
在本发明的一个实施方案中，Cyc1和Cyc2表示苯基或5至6元杂芳基，其中苯基或5至6元杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基或C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。根据该实施方案的5至6元杂芳基的例子包异噁唑基和呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，Cyc1表示苯基、萘基、5至6元杂芳基或4至8元脂族杂环，其中苯基、萘基、5至6元杂芳基或4至8元脂族杂环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基或C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。根据该实施方案的5至6元杂芳基的例子包括异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基和呋喃基。根据该实施方案的4至8元脂族杂环的例子包括吡咯烷基和吗啉基。
在本发明的一个实施方案中，Cyc2表示苯基或5至6元杂芳基，其中苯基或5至6元杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基或C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。根据该实施方案的5至6元杂芳基的例子包括异噁唑基和呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和苯氧基，其中C1-4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、苯基、呋喃基和苯氧基，其中苯基、呋喃基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被下列基团取代：苯基、呋喃基或苯氧基，其中苯基、呋喃基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、-CF3和-OCF3。
在本发明的一个实施方案中，R5表示：
-C1-4亚烷基-Q-R7；
其中，Q为-O-、-CONH-或-C(O)O-；
R7表示氢、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、苯基和苯氧基，其中所述苯基和苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及
Cyc1表示苯基、5或6元杂芳基环或4至8元脂族杂环，苯基、5或6元杂芳基环或4至8元脂族杂环各自可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基和C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示-C1-4亚烷基-Q-Cyc1；
其中，Q为-CONH-；以及Cyc1为5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基或C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。根据该实施方案的5至6元杂芳基的例子包括异噁唑基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示-CH2-Q-Cyc1；
其中，Q为-CONH-；以及Cyc1为5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基或C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。根据该实施方案的5至6元杂芳基的例子包括异噁唑基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示-CH2-Q-Cyc1；
其中，Q为-CONH-；以及Cyc1为任选地被C1-4烷基取代的5至6元杂芳基。根据该实施方案的5至6元杂芳基的例子包括异噁唑基、吡嗪基和哒嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示-C1-4亚烷基-Q-Cyc1；
其中，Q为-CONH-；Cyc1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和C1-4烷基。根据该实施方案的5元杂芳基的例子为异噁唑基。
在本发明的一个实施方案中，R8为氢。
在本发明的一个实施方案中，R9和R18各自独立地表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。在本发明的一个实施方案中，R9和R18各自独立地表示C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地表示氢或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。在本发明的一个实施方案中，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地表示氢或C1-4烷基。
本发明另一个实施方案提供式(X)化合物，
其中，q为0、1或2；每个R独立地表示卤素、羟基或C1-4烷基；R3表示苯基，其中苯基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3；R5表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被下列基团取代：苯基、呋喃基或苯氧基，这苯基、呋喃基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
本发明的另一个方面提供式(XI)化合物，
其中，q为0、1或2；每个R独立地表示卤素、羟基或C1-4烷基；R3表示苯基，其中苯基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3；
R5表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和苯氧基，其中C1-4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
以及，X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
本发明另一方面提供式(XII)化合物，
其中，q为0、1或2；每个R独立地表示卤素、羟基或C1-4烷基；R3表示苯基，其中苯基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3；R5表示-C1-4亚烷基-Q-Cyc1；其中，Q为-CONH-；Cyc1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和C1-4烷基；以及X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
本发明另一方面提供式(XIII)化合物，
其中，q为0、1或2；每个R独立地表示卤素、羟基或C1-4烷基；R5表示苯基，其中苯基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3；
R5表示：-C1-4亚烷基-Q-R7；
Q为-O-、-CONH-或-C(O)O-；
R7表示氢、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、苯基和苯氧基，其中所述苯基和苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及
Cyc1表示苯基、5或6元杂芳基环或4至8元脂族杂环，其中苯基、5或6元杂芳基环或4至8元脂族杂环各自可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基和C1-4烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
以及，X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
其中R4表示式(IIa)基团的本发明化合物在奎宁环基环的3-位含有一个手性中心，即在本发明下面式(IIa)图式中标注星号(＊)的位置。
在本发明的一个实施方案中，R4表示式(IIa)基团，其中在奎宁环基环3为的立体化学构型为(R)，如通过Cahn-Ingold-Prelog系统命名的那样。该实施方案的(R)立体异构体可作为与(S)立体异构体形成的混合物形式存在。例如所述(R)立体异构体可存在于与(S)立体异构体形成的外消旋(1∶1)混合物中。然而，该实施方案的另一个方面提供式(I)所示的光学活性化合物，其中R4表示式(IIa)基团，并且其中在奎宁环基环3-位的立体化学构型为(R)。
在本说明书的上下文中，术语光学纯是根据对映异构体过量(e.e.)来定义的，所述的对映异构体过量由所存在的各对映异构体的量之间的差值与这些对映异构体的总量之比来计算得到，以百分比表示。举例说明，含有95％一种对映异构体以及5％另一种对映异构体的制备物的对映异构体过量(e.e.)为90％[即，(95-5)/(95+5)x100]。本发明光学活性化合物的e.e.为至少90％。在本发明的另一个实施方案中，光学活性化合物的e.e.为至少98％。
在本发明另一个实施方案中，其提供如上所定义的式(IX)化合物，其中在奎宁环基环3-位的立体化学构型为(R)。在该实施方案的另一个方面，式(IX)化合物为光学纯的。
在本发明另一个实施方案中，其提供如上所定义的式(X)化合物，其中在奎宁环基环3-位的立体化学构型为(R)。在该实施方案的另一个方面，式(X)化合物为光学纯的。
在本发明另一个实施方案中，其提供如上所定义的式(XI)化合物，其中在奎宁环基环3-位的立体化学构型为(R)。在该实施方案的另一个方面，式(XI)化合物为光学纯的。
在本发明另一个实施方案中，其提供如上所定义的式(XII)化合物，其中在奎宁环基环3-位的立体化学构型为(R)。在该实施方案的另一个方面，式(XII)化合物为光学纯的。
在本发明另一个实施方案中，其提供如上所定义的式(XIII)化合物，其中在奎宁环基环3-位的立体化学构型为(R)。在该实施方案的另一个方面，式(XIII)化合物为光学纯的。
在本发明的一个实施方案中，R5不表示甲基。
在本发明的一个实施方案中，R5不表示甲基或未取代的苄基。
在本发明的一个实施方案中，R5不表示甲基、未取代的苄基或取代的苄基。
在本发明的一个实施方案中，其提供式(IB)化合物，
其中，
R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元脂族碳环，所述7元脂族碳环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
R3表示苯基或5或6元杂芳基环，所述苯基或5或6元杂芳基环各自被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R4表示式(II)或(IIIa)或(IIIb)基团；
其中，
Y为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，以及基团(II)中环可以在其3位或4位与所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R5表示式(IV)的基团
其中，
W为0或1；
R6表示C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
当w为0时，y为0；当w为1时，y为0或1；
Q表示-O-、-S(O)0-2-、-NR8-、-CONR8、-SO2NR8-、-NR8CO-、-NR8SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C＝C-或亚乙炔基；
R7表示环状基团Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和环状基团Cyc2；
Cyc1和Cyc2表示芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环，其中所述芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环各自可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26、苯基和C1-6烷基，其中所述苯基或C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R8表示氢或C1-6烷基；
R9和R18各自独立地表示C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；以及
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地表示：氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；或R10和R11与它们所连接的氮原子一起，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起，或者R24和R25与它们所连接的氮原子一起可形成4至8元脂族杂环，所述4至8元脂族杂环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
以及，X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
对于式化合物(IB)，本发明实施方案包括其中R1、R2、R3和R4各自如在上述关于式(I)化合物的实施方案中所定义的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自：
(3R)-1-甲基-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-氟苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-苄基-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3，4-二氟苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-{[5-(三氟甲基)-呋喃-2-基]甲基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-({[1-(噻吩-2-基)环庚基]羰基}氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-氧代-2-[(2-苯氧基乙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-(2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]ethyl}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-氰基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(羧基甲基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-氧代-2-[(3-苯基丙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，以及
(3R)-1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-甲基异噁唑-5-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷X；
其中，X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
根据该实施方案的可药用阴离子包括氯、溴和碘。
在另一个方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(XIV)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰基卤与式(XV)或式(XVIa)或式(XVIb)化合物反应，
式(XIV)化合物为：
其中，R1、R2和R3如在式(I)中所定义，
式(XV)化合物、式(XVIa)化合物、式(XVIb)化合物为：
其中，Y、Z、a和b如式(I)所定义，以及(XV)中的羟基基团在3或4位，
得到式(Va)化合物或式(Vb)化合物或式(Vc)化合物，
其中，R1、R2和R3如在权利要求1中所定义，
以及随后使(Va)或(Vb)或(Vc)与化合物R5-LG反应，其中LG为离去基团(例如，卤素)，以及R5如式(I)中所定义；和任选地，
·将化合物转化为其它式(I)化合物，
·与一价酸的阴离子或多价酸的阴离子形成可药用盐。
化合物(XIV)(或其C1-6烷基酯)与化合物(XV)或化合物(XVIa)或化合物(XVIb)的反应可便利地在合适溶剂(例如庚烷、甲苯或二氯甲烷)存在下在0至100℃温度范围进行。在本发明的一个实施方案中，可便利地采用化合物(XIV)的酰基卤(例如，酰氯)形式，其可通过使酸与合适试剂(例如，亚硫酰氯或草酰氯)在合适溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)中在0至100℃温度范围反应进行制备。
化合物(V)与R5-LG的反应可便利地在合适溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)存在下在0至100℃温度范围进行。
式化合物(XIV)可便利地通过如下方法制备：使有机金属化合物R3Met(XVII)(其中，R3如式(I)中所定义，以及Met为合适的金属)与式R1R2C(＝O)(XVIII)化合物(其中R1和R2如式(I)中所定义)加成，形成醇R1R2R3COH(XIX)。然后可将醇(XIX)转化为烷基醚，接着通过用碱金属处理该烷基醚并用CO2淬灭而将所述烷基醚转化为酸(XIV)。可将酸(XIV)任选地转化成其C1-6烷基酯、酸酐或酰基卤。
化合物(XVII)和化合物(XVIII)的反应可便利地在合适溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)存在下在-20℃至100℃温度范围进行。在结构为R3Met(XVII)的化合物中，Met可以是锂、钠、钾或镁的卤化物。将醇R1R2R3COH(XIX)转化为其烷基醚可便利地通过如下方法进行：在具有合适碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或氢化钠)的合适溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈)中在0℃至90℃温度范围，用化合物C1-6烷基-LG(其中LG为离去基团(例如，卤素))处理所述醇。然后可将所得烷基醚便利地通过如下方法转化为式(XIV)结构：在溶剂例如乙醚中在0℃至-80℃温度范围用钠和钾的混合物进行处理，并用CO2淬灭。可通过如下方法对所述酸作进一步加工以得到其C1-6烷基酯：在具有酸催化剂(例如甲苯磺酸)的溶剂(例如甲醇)中用C1-6醇对所述酸进行处理，或在溶剂混合物例如四氢呋喃/甲醇中用TMS-重氮甲烷或重氮甲烷处理所述酸。可对所述酸通过如下方法进行进一步加工以得到酸酐或酰基卤：在溶剂(例如二氯甲烷)中在-20℃至40℃温度范围用草酰氯或磺酰氯对所述酸进行处理。
化合物(XV)、(XVIa)和(XVIb)可商业购得或可根据文献中描述的方法或与文献中描述的方法类似的方法进行制备；参见，例如EP188255，Leonard等人.J.Org.Chem.1963，28，1499和US005318977。
本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，可能需要用保护基保护原料试剂(starting reagent)或中间体化合物中的某些官能团例如羟基、羧基或氨基。因此，式(I)的化合物的制备可包括在某个阶段添加和/或除去一种或多种保护基。官能团的保护和脱保护在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和“Protecting Groups”，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)中有描述。
本发明化合物表现出有利的药物性质。例如，本发明化合物比类似化合物(含有环戊基环、环己基环和环辛基环)表现出更高的效力。而且，所述化合物也表现出比类似化合物(含有环己基环和环戊基环)具有更高的血浆蛋白结合(plasma protein binding)。较高的血浆蛋白结合对通过吸入给药的化合物可以是有利性质，因为这可减少所述化合物可能经历的任何系统作用(systemic effect)的影响。
已经如上所述制备式(Va)、(Vb)和(Vc)化合物。而且，这些非季胺化(non-quaternised)化合物也表现出作为抗胆碱能剂的活性，因此引起人们注意，将其用于治疗泌尿道病症，例如膀胱过动(overactive bladder)。因此，本发明进一步提供式(V)化合物或其酸加成盐，
其中，
R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元脂族碳环，所述7元脂族碳环可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
R3表示苯基或5或6元杂芳基环，所述苯基或5或6元杂芳基环各自可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；
R4表示式(VI)基团或式(VIIa)基团或式(VIIb)基团；
其中，
Y为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基团(VI)中环可以在其3位或4位与所连接的氧相连；
a是1或2；
b是1或2；以及
Z为-CH2-。
对于式化合物(V)，本发明实施方案包括其中R1、R2、R3和R4各自如在上述关于式(I)化合物的实施方案中所定义的那些化合物。
式化合物(V)的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的式化合物(V)包括如下化合物及其可药用酸加成盐：
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，以及
(3R)-3-{[(1-噻吩基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。
本发明化合物具有药物活性，特别是作为抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，特别是M3拮抗剂的活性。可以使用本发明化合物治疗的疾病和病症包括：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
因此，本发明还提供如上文中所定义的式(I)化合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”，除非存在相反的具体的说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应相应解释。
本发明提供了进一方面提供了治疗患有所述疾病或者面临所述疾病危险的哺乳动物中该病症的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药治疗有效量的上述式(I)化合物。
本发明还提供了上述定义的式(I)化合物，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)。
本发明还提供了上述定义的式(I)化合物，用于治疗哮喘。
本发明进一步提供上述定义的式(I)化合物在治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)中的用途。
本发明还提供了上述式(I)化合物在治疗哮喘中的用途。
本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的药物中的用途。
本发明还提供了上述式(I)化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明进一步提供了治疗温血动物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的上述式(I)化合物。
本发明进一步提供了治疗温血动物例如人中哮喘的方法，所述方法包括向有该治疗需要的哺乳动物给药有效量的上述式(I)化合物。
为了将本发明化合物用于治疗性处理温血动物例如人，通常将所述成分按照标准药学实践配制成药物组合物形式。
因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有上述的本发明化合物和可药用辅剂、稀释剂或载体。在进一方面，本发明提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。根据给药模式，药物组合物可以含有0.05-99％w(重量百分数)，例如0.05-80％w，例如0.10-70％w，例如0.10-50％w活性成分，所有重量百分数基于整个组合物计算。
本发明的药物组合物可以按照标准方式给药用于希望被治疗的病症，例如通过局部(例如向肺和/或气道或者皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了实现上述目的，可以将本发明化合物通过本领域已知的方式配制成例如气溶剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或混悬剂、(液体)乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶囊剂形式口服给药，其中含有0.1mg-1g活性成分。
在另一方面，本发明的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mgkg-1至100mgkg-1的化合物，例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1的本发明化合物，该组合物每天给药1-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式给药。或者，静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予。或者，每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量，所述组合物每天给药1-4次。
其它合适本发明药物组合物适合用于吸入给药，在治疗呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘时，吸入给药是施用本发明化合物特别有用的方法。当通过吸入给药时，式(I)化合物在μg范围的剂量下有效，例如0.1-500μg、0.1-50μg、0.1-40μg、0.1-30μg、0.1-20μg、0.1-10μg、5-10μg、5-50μg、5-40μg、5-30μg、5-20μg、5-10μg、10-50μg、10-40μg、10-30μg、或10-20μg活性成分。
在本发明实施方案中提供了药物组合物，其包括上述的本发明化合物以及结合有可药用辅剂、稀释剂或载体，将它们配制成用于吸入给药。
当吸入给药时，可以使用计量吸入装置施用分散于合适推进剂中的活性成分，以及添加或不添加其它赋型剂例如乙醇、表面活性剂、润滑剂或稳定剂。合适推进剂包括烃、氯氟代烃和氢氟烷(例如七氟烷)推进剂或者任意上述推进剂的混合物。优选的推进剂是P134a和P227，它们可以单独使用或者联合其它推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋型剂使用。可以以单剂量或多剂量制剂形式使用雾化水混悬剂或者优选溶液剂，调节或不调节适当的pH和/或张度。
可以使用干粉吸入器来施用单独或者与可药用载体结合的活性成分，后一情形可以是微细分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是单剂量或多剂量，可以使用干粉或者含有干粉的胶囊。
计量吸入器、雾化器和干粉吸入装置是众所周知的，并且可以使用各种这类装置。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它胃肠外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外给药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、吡布特罗(pirbuterol)或indacaterol或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：胃肠外或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)自介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
在另一方面，本发明提供了一种药物产品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分与至少一种其它活性成分的组合，所述第一活性成分为如上所述的式(I)化合物，所述其它活性成分选自：
·磷酸二酯酶抑制剂
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能的调节剂，
·激酶功能抑制剂，
·蛋白酶抑制剂
·甾类糖皮质激素受体激动剂，以及
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
本实施方案的药物产品例如可为药物组合物，其包含第一活性成分和另一种活性成分的混合物。可供选择地，药物产品例如可包含单独的药物制剂中的第一活性成分和另一种活性成分，以适于向需要所述治疗的患者同时、先后或顺序给药。本实施方案的药物产品特别用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本实施方案的药物产品的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDE4抑制剂，如PDE4D抑制剂、PDE3抑制剂和PDE5抑制剂。所述实例包括以下化合物：
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚满基氧基-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈，
N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
-3(R)-基]吡啶-3-甲酰胺(CI-1044)，
3-(苯甲基氧基)-1-(4-氟苯甲基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺，
(1S-外)-5-[3-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]四氢-2(1H)-嘧啶酮(Atizoram)，
N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，
β-[3-(环烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，
N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂
-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺(CI-1018)，
顺式-[4-氰基-4-(3-环烷基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸(西洛司特)，
8-氨基-1，3-二(环丙基甲基)黄嘌呤(西潘茶碱)，
N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)，
5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-亚胺基噻唑烷-4-酮(达布非酮)，
2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(异丁司特(Ibudilast))，
甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(利米司特(Lirimilast))，
(-)-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(Mesopram)，
(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]二氮杂萘(普马芬群)，
3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(罗氟司特)，
罗氟司特的N-氧化物，
5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特)，
2，3，6，7-四氢-2-(均三甲基苯基亚胺基)-9，10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，1-a]异喹啉-4-酮(曲喹辛)和
3-[[3-(环烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。
可用于本实施方案的药物产品的β2肾上腺素受体激动剂的实例包括间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol)。本实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可为长效的β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol，TA 2005，以化学方法鉴定为；[R-(R*，R*)]8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹诺酮一盐酸盐也是通过化学摘要服务登记号(Chemical Abstract Service RegistryNumber)137888-11-0鉴定的，并公开于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO 2002/76933公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、如WO 2004/032921和US 2005/222144中公开的吲哚衍生物，以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK678007。
可用于本实施方案的药物产品的趋化因子受体功能调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用在上述实施方案的药物产品中的激酶功能抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的蛋白酶抑制剂的实例包括中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制剂或MMP12抑制剂。
可用于本实施方案的药物产品的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸氟替卡松)、莫米松(例如为糠酸莫米松)、倍氯米松(例如为17-丙酸倍氯米松或17，21-二丙酸倍氯米松)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸氯替泼诺)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸依替泼诺)、曲安西龙(例如为丙酮化合物)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、甾类酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公开的甾类酯、WO2002/00679、WO 2005/041980中公开的甾类，或甾类GSK 870086，GSK685698和GSK 799943。
可用于本实施方案的药物产品的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中公开的药物。
利用下面的非限制性实施例对本发明进行示例性说明。
在实施例中，NMR光谱在Varian Unity Inova光谱仪上，以300或400MHz的质子频率进行测量。MS光谱在Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett Packard HP1100MSD G1946A光谱仪上测量。制备型HPLC分离使用Waters
或
柱进行，使用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈，0.1％氨水溶液∶乙腈或0.1％醋酸铵∶乙腈作为洗脱剂。SCX和NH2树脂由Varian Incorporated获得。IUPAC名称由ACDLabs Name Computer Program生成。
实施例
实施例1：(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷a)1-苯基环庚醇
在氮气气氛中，向镁(1.2g)/无水四氢呋喃(60mL)中加入碘晶体，然后加入溴苯(7.85g)，加入的速度使得反应混合物保持稳定回流。将反应混合物搅拌20分钟，然后小心加入环庚酮(4.48g)。搅拌10分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，反应混合物在水(100mL)和异己烷(100mL)之间分配。干燥有机层(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(7.6g)，其为油状物。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.53-7.47(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.26-7.19(m，1H)，2.07(ddd，2H)，1.97-1.50(m，11H)。
b)1-甲氧基-1-苯基环庚烷
将1-苯基环庚醇(实施例1a)(7.6g)溶解在四氢呋喃(100mL)中，加入氢化钠(60％于油中，2.0g)。将反应混合物在60℃搅拌5分钟，加入碘甲烷(7.1g)。将混合物保持在60℃过夜，然后加入更多量的氢化钠(60％于油中，2.0g)和碘甲烷(7.1g)，使反应混合物回流70小时。将反应混合物在水(100mL)和异己烷(100mL)之间分配，分离出有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(11.31g)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，2.98(s，3H)，2.12-1.88(m，4H)，1.88-1.45(m，8H)。
c)1-苯基环庚基甲酸
将钾(2.62g)和钠(0.52g)一起在矿物油中和在氮气气氛中于120℃加热30分钟，然后冷却到室温。将油除去并用乙醚(100mL)置换，加入1-甲氧基-1-苯基环庚烷(实施例1b)(4.9g)，将反应混合物在氮气气氛中在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却到-78℃，搅拌下加入固体干冰(～20g)。使反应混合物温热至室温，氮气气氛下小心加入水(150mL)。分离出水层，用浓盐酸中和，用乙醚(150mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层并蒸发，得到副标题化合物(4.15g)，其为油状物。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，2.49-2.35(m，2H)，2.16-2.03(m，2H)，1.76-1.47(m，8H).
d)1-苯基环庚基甲酸甲酯
使1-苯基环庚基甲酸(实施例1c)(4.15g)在甲醇(150mL)和浓盐酸(5mL)中回流24小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙醚(100mL)中，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(3.5g)，其为油状物。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.37-7.18(m，5H)，3.63(s，3H)，2.47-2.35(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.70-1.48(m，8H).
实施例1(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
将1-苯基环庚基甲酸甲酯(实施例1d)(1.0g)和(R)-奎宁环-3-醇(从AcrosOrganics购买)1(0.39g)在含有钠(～5mg)的庚烷(50mL)中在迪安-斯达克装置(Dean and Stark apparatus)中回流24小时。用甲苯(20mL)置换庚烷(20mL)，并继续回流3天。将反应混合物在水(50mL)和乙醚(50mL)之间分配，分离出乙醚层，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱法对粗产物进行纯化(用乙酸乙酯/三乙胺(99/1)洗脱)，得到标题化合物(0.83g)，其为油状物。1使用手性HPLC估计，在(R)-奎宁环-3-醇中存在的次要(S)异构体的量少于0.5％。
m/e 328[M+H]+
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.35-7.27(m，4H)，7.23-7.16(m，1H)，4.78-4.71(m，1H)，3.12(ddd，1H)，2.79-2.32(m，7H)，2.16-1.98(m，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.70-1.34(m，12H)。
实施例2：(3R)-1-甲基-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷碘化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.78g)/乙腈(30mL)中加入碘甲烷(0.8mL)。放置过夜后，除去溶剂，将残余物真空干燥，然后用乙醚研磨，得到标题化合物(847mg)。
m/e 342[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.39-7.29(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，5.07-4.99(m，1H)，3.83(ddd，1H)，3.44-3.19(m，4H)，3.19-3.04(m，1H)，2.94(s，3H)，2.46-2.24(m，2H)，2.23-2.08(m，2H)，2.03-1.76(m，3H)，1.75-1.41(m，10H)。
实施例3：(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.15g)/乙腈(2mL)中加入3-苯氧基丙基溴化物(0.197g)。将反应混合物在80℃搅拌36小时，除去乙腈。将固体用乙酸乙酯/异己烷研磨两次，干燥得到标题化合物(140mg)。
m/e 462[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.45-7.19(m，7H)，7.03-6.90(m，3H)，5.07(s，1H)，4.02(t，2H)，3.96-3.82(m，1H)，3.54-3.27(m，3H)，3.19(d，1H)，3.12-2.92(m，1H)，2.45-2.25(m，4H)，2.24-1.79(m，7H)，1.78-1.41(m，10H)。
实施例4：(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
a)2-溴-N-(异噁唑-3-基)-乙酰胺
将3-氨基异噁唑(1.14g)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入碳酸钾(3.74g)。搅拌下缓慢加入溴乙酰氯(1.12mL)，将悬浮液搅拌过夜。将反应混合物用水(2×50mL)洗涤，干燥并蒸发。将产物用二氯甲烷/异己烷重结晶，得到副标题化合物(2.3g)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.34(s，1H)，7.06(s，1H)，4.03(s，2H)。
(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.12g)/乙腈(3mL)中加入2-溴-N-(异噁唑-3-基)-乙酰胺(实施例4a)(75mg)。将反应在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。将固体用乙酸乙酯重结晶两次，过滤并干燥得到标题化合物(140mg)。
m/e 452[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ11.76(s，1H)，8.90(dd，1H)，7.44-7.21(m，5H)，6.90(s，1H)，5.12(t，1H)，4.42(s，2H)，4.17-4.05(m，1H)，3.73-3.50(m，4H)，3.47-3.21(m，1H)，2.44-2.26(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，2.07-1.85(m，2H)，1.83-1.69(m，1H)，1.68-1.41(m，10H)。
实施例5：(3R)-1-(4-氟苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.1g)/乙腈(5mL)中加入4-氟苄基溴化物(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。将固体用乙酸乙酯/异己烷重结晶两次，过滤，用乙酸乙酯/异己烷洗涤，干燥得到标题化合物(120mg)。
m/e 436[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.55(dd，2H)，7.42-7.18(m，7H)，5.11-5.00(m，1H)，4.51(d，1H)，4.45(d，1H)，3.87-3.73(m，1H)，3.47-3.21(m，3H)，3.20-3.08(m，1H)，3.08-2.90(m，1H)，2.42-2.19(m，2H)，2.18-2.03(m，2H)，2.01-1.76(m，2H)，1.75-1.61(m，1H)，1.61-1.39(m，10H)。
实施例6：(3R)-1-苄基-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.1g)/乙腈(5mL)中加入苄基溴化物(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。将固体用乙酸乙酯/异己烷重结晶，过滤，用少量乙酸乙酯/异己烷洗涤，干燥得到标题化合物(145mg)。
m/e 418[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.60-7.45(m，5H)，7.37-7.13(m，5H)，5.12-4.98(m，1H)，4.51(d，1H)，4.44(d，1H)，3.88-3.76(m，1H)，3.48-3.26(m，3H)，3.18(d，1H)，3.10-2.93(m，1H)，2.40-2.19(m，2H)，2.18-2.03(m，2H)，2.01-1.77(m，2H)，1.76-1.61(m，1H)，1.61-1.43(m，10H)。
实施例7：(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.1g)/乙腈(5mL)中加入3-三氟甲氧基苄基溴化物(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。将固体用乙酸乙酯/异己烷重结晶，过滤，用乙酸乙酯/异己烷洗涤，干燥得到标题化合物(160mg)。
m/e 502[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.44(t，1H)，7.36-7.17(m，3H)，7.17-7.01(m，5H)，5.12-5.02(m，1H)，4.49(d，1H)，4.43(d，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.51-3.28(m，3H)，3.20(d，1H)，3.12-2.94(m，1H)，2.46-2.20(m，2H)，2.19-2.05(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)，1.78-1.62(m，1H)，1.61-1.45(m，10H)。
实施例8：(3R)-1-(3，4-二氟苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.1g)/乙腈(5mL)中加入3，4-二氟苄基溴化物(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。将固体用乙酸乙酯/异己烷重结晶，过滤，用乙酸乙酯/异己烷洗涤，得到标题化合物(100mg)。
m/e 454[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.70-7.55(m，2H)，7.42-7.19(m，6H)，5.11-5.03(m，1H)，4.51(d，1H)，4.47(s，1H)，3.86-3.74(m，1H)，3.48-3.25(m，3H)，3.15(d，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.44-2.21(m，2H)，2.19-2.05(m，2H)，2.03-1.76(m，2H)，1.75-1.60(m，1H)，1.61-1.44(m，10H)。
实施例9：(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-{[5-(三氟甲基)-呋喃-2-基]甲基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.1g)/乙腈(2.5mL)中加入2-三氟甲基-5-溴甲基呋喃(0.12mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。将固体用乙酸乙酯/异己烷重结晶，过滤，用乙酸乙酯/异己烷洗涤，干燥得到标题化合物(47mg)。
m/e 476[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.43-7.39(m，1H)，7.37-7.20(m，5H)，7.06(d，1H)，5.10-5.02(m，1H)，4.69(s，2H)，3.94-3.82(m，1H)，3.51-3.27(m，3H)，3.22(d，1H)，3.16-2.99(m，1H)，2.43-2.22(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)，1.79-1.65(m，1H)，1.64-1.38(m，10H)。
实施例10：(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.1g)/乙腈(5mL)中加入3-甲氧基苄基溴化物(0.15mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用异己烷沉淀，上清液中含有未反应的苄基溴化物，将其小心地分离出来。干燥残余物，得到标题化合物(52mg)。
m/e 448[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.44(t，1H)，7.36-7.17(m，5H)，7.17-7.01(m，3H)，5.12-5.02(m，1H)，4.49(d，1H)，4.43(d，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.80(s，3H)，3.51-3.28(m，3H)，3.20(d，1H)，3.12-2.94(m，1H)，2.46-2.20(m，2H)，2.19-2.05(m，2H)，2.04-1.80(m，2H)，1.78-1.62(m，1H)，1.61-1.45(m，10H)。
实施例11：(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法类似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-苯氧基乙基溴化物制备标题化合物。
m/e 448[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.45-7.12(m，7H)，7.10-6.90(m，3H)，5.14-4.99(m，1H)，4.49-4.33(m，2H)，4.09-3.92(m，1H)，3.81-3.64(m，1H)，3.63-3.44(m，2H)，3.23-3.05(m，1H)，2.44-2.22(m，4H)，2.22-2.06(m，2H)，2.04-1.82(m，4H)，1.79-1.65(m，2H)，1.65-1.41(m，8H)。
实施例12：(3R)-1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法类似的步骤使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和[(2-溴乙氧基)甲基]苯制备标题化合物。
m/e 462[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.41-7.28(m，9H)，7.26-7.21(m，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.51(s，2H)，3.98-3.88(m，2H)，3.87-3.74(m，1H)，3.52-3.46(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，3.16-3.04(m，1H)，2.41-2.23(m，3H)，2.19-2.08(m，2H)，2.03-1.80(m，4H)，1.77-1.63(m，2H)，1.63-1.41(m，8H)。
实施例13：(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-({[1-(噻吩-2-基)环庚基]羰基}氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
a)1-[5-(三甲基甲硅烷基)-噻吩-2-基]环庚醇
在-78℃和氮气气氛中，向1，4-二溴噻吩(8.46g)/乙醚(125mL)中加入丁基锂/己烷(14mL，2.5M浓度溶液)。15分钟后，加入氯三甲基甲硅烷(3.8g)。使反应混合物温热至室温，搅拌30分钟后再重新冷却到-78℃。加入丁基锂/己烷(14mL，2.5M浓度溶液)，15分钟之后加入环庚酮(3.93g)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。加入水(50mL)，将产物萃取到异己烷(2×250mL)中，将萃取液干燥并蒸发，得到1-[5-(三甲基甲硅烷基)-噻吩-2-基]环庚醇(9.4g)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，2.21-1.98(m，4H)，1.90(s，1H)，1.85-1.40(m，8H)，0.30(s，9H)。
b)[5-(1-甲氧基环庚基)-噻吩-2-基](三甲基)硅烷
将1-[5-(三甲基甲硅烷基)-噻吩-2-基]环庚醇(实施例13a)(9.4g)溶解在四氢呋喃(200mL)中，加入氢化钠(60％于油中，2.52g)。将反应混合物搅拌5分钟，加入碘甲烷(8.05g)。使用回流冷凝器将混合物在65℃搅拌过夜，然后加入更多量的氢化钠(60％于油中，1.0g)和碘甲烷(1mL)，使用回流冷凝器将反应混合物在65℃再搅拌24小时。将反应混合物冷却，小心加入水(200mL)。将反应混合物用异己烷(2×200mL)萃取，分离出有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(10.66g)，其含有一些来自氢化钠的油。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，6.98(d，1H)，3.05(s，3H)，2.17(dd，2H)，2.04(dd，2H)，1.82-1.40(m，8H)，0.30(s，9H)。
c)1-(噻吩-2-基)环庚基甲酸甲酯
将钾(1.42g)和钠(0.4g)一起在120℃在矿物油中和氮气气氛中加热30分钟，然后冷却到室温。除去油，用乙醚(100mL)置换，加入[5-(1-甲氧基环庚基)-噻吩-2-基](三甲基)硅烷(实施例13b)(5.0g)，将反应混合物在氮气气氛中在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却到-78℃，搅拌下加入固体干冰(～20g)。使反应混合物温热至室温并在氮气气氛中小心加入水(100mL)。一旦金属被消耗，就将反应混合物倒入分液漏斗中。形成3层，中间层为中间体产物的盐。将其蒸发至干，然后在甲醇(125mL)和浓盐酸(10mL)中回流过夜。除去甲醇，加入水(50mL)，产物用乙醚(2×50mL)萃取，将萃取液干燥并蒸发。将产物在硅胶上纯化(用异己烷/2.5％乙酸乙酯洗脱)。蒸发相关馏分，得到副标题化合物(1.9g)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.18(dd，1H)，6.96-6.90(m，2H)，3.66(s，3H)，2.54(dd，2H)，2.10(dd，2H)，1.69-1.49(m，8H).
d)1-(噻吩-2-基)环庚基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯
1-(噻吩-2-基)环庚基甲酸甲酯(实施例13c)(0.27g)和(R)-奎宁环-3-醇(0.288g)在含有氢化钠(～10mg)的甲苯(100mL)中在迪安-斯达克装置中回流24小时。反应混合物在水(50mL)和乙醚(2×50mL)之间分配，分离出乙醚层，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法在硅胶上对粗产物进行纯化(用乙酸乙酯/三乙胺(99/1)洗脱)，得到标题化合物(0.24g)，其为油状物。
m/e 334[M+H]+
e)(3R)-1-[2-(异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-({[1-(噻吩-2-基)环庚基]羰基}氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向1-(噻吩-2-基)环庚基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯(实施例13d)(0.12g)/乙腈(5mL)中加入2-溴-N-异噁唑-3-基-乙酰胺(实施例4a)(73.8mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜，将产物结晶。用乙酸乙酯将固体重结晶3次，过滤并干燥得到标题化合物(103mg)。
m/e 458[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ11.79(s，1H)，8.90(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.91(s，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.35(s，2H)，4.19-3.99(m，1H)，3.77-3.56(m，4H)，3.56-3.41(m，1H)，2.48-2.36(m，1H)，2.33-2.10(m，2H)，2.09-1.65(m，6H)，1.63-1.46(m，8H)。
实施例14：(3R)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和1-(溴乙酰基)吡咯烷制备标题化合物。
m/e 439[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.38-7.30(m，4H)，7.24(tt，1H)，5.14-5.08(m，1H)，4.31-4.21(m，2H)，4.12-4.03(m，1H)，3.65(d，1H)，3.58(t，2H)，3.52-3.40(m，1H)，3.41-3.29(m，4H)，2.42-2.26(m，2H)，2.21-2.11(m，2H)，2.02-1.86(m，5H)，1.85-1.64(m，3H)，1.69-1.43(m，10H)。
实施例15：(3R)-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和1-(溴乙酰基)吗啉制备标题化合物。
m/e 455[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.38-7.30(m，4H)，7.25(tt，1H)，5.15-5.08(m，1H)，4.39(d，1H)，4.35(s，1H)，4.09-4.01(m，1H)，3.65-3.50(m，8H)，3.46(t，2H)，3.37(t，2H)，2.42-2.26(m，2H)，2.22-2.10(m，2H)，2.02-1.87(m，3H)，1.74(m，1H)，1.65-1.47(m，10H)。
实施例16：(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(吡嗪-2-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 463[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ11.37(s，1H)，9.28(s，1H)，8.50-8.46(m，2H)，7.39-7.30(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.33(s，2H)，4.17-4.07(m，1H)，3.69-3.56(m，4H)，3.48-3.38(m，1H)，2.44-2.26(m，3H)，2.25-2.04(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.85-1.71(m，1H)，1.68-1.45(m，8H)。
实施例17：(3R)-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(哒嗪-3-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 463[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ11.68(s，1H)，9.06(dd，1H)，8.25(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，5.15-5.10(m，1H)，4.34(s，2H)，4.16-4.06(m，2H)，3.69-3.56(m，4H)，3.46-3.36(m，1H)，2.43-2.27(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，2.04-1.89(m，3H)，1.84-1.71(m，1H)，1.68-1.45(m，8H).
实施例18：(3R)-1-{2-氧代-2-[(2-苯氧基乙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(2-苯氧基乙基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 505[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ8.82(t，1H)，7.38-7.21(m，7H)，6.98-6.91(m，3H)，5.12-5.07(m，1H)，4.12-3.97(m，4H)，3.64-3.46(m，4H)，3.37-3.27(m，3H)，3.18(s，1H)，3.16(s，1H)，2.42-2.25(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，2.00-1.82(m，3H)，1.79-1.67(m，1H)，1.65-1.44(m，8H).
实施例19：(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮制备标题化合物。
m/e 464[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.85-7.77(m，2H)，7.71-7.59(m，2H)，7.40-7.32(m，4H)，7.29-7.23(m，1H)，5.20-5.14(m，3H)，4.16-4.06(m，1H)，3.69-3.54(m，4H)，3.50-3.37(m，1H)，3.30(d，1H)，2.44-2.29(m，2H)，2.27-2.11(m，2H)，2.06-1.92(m，3H)，1.89-1.74(m，1H)，1.68-1.45(m，8H)。
实施例20：(3R)-1-{2-[(5-甲基异噁唑-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 466[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ11.55(s，1H)，7.40-7.28(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，6.61(s，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.32(d，1H)，4.27(d，1H)，4.15-4.06(m，1H)，3.67-3.53(m，4H)，3.44-3.38(m，1H)，3.30-3.28(m，1H)，2.41(s，3H)，2.39-2.27(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.82-1.71(m，1H)，1.70-1.43(m，8H)。
实施例21：(3R)-1-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 497[M]+
1H NMR (399.826MHz，DMSO-D6)δ11.88(s，1H)，8.31(d，1H)，8.01(d，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，5.15-5.08(m，1H)，4.40-4.31(m，2H)，4.15-4.07(m，1H)，3.69-3.55(m，4H)，3.47-3.30(m，2H)，2.42-2.27(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.03-1.86(m，3H)，1.82-1.71(m，1H)，1.69-1.43(m，8H)。
实施例22：(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(3-氟苯基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 479[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ10.86(s，1H)，7.59(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.38-7.28(m，5H)，7.26-7.20(m，1H)，7.03-6.95(m，1H)，5.17-5.09(m，1H)，4.35-4.23(m，2H)，4.16-4.07(m，1H)，3.71-3.57(m，4H)，3.49-3.36(m，1H)，2.42-2.27(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，2.03-1.85(m，3H)，1.84-1.70(m，1H)，1.69-1.43(m，9H)。
实施例23：(3R)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-(2-溴乙基)萘制备标题化合物。
m/e 482[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.40-7.31(m，4H)，7.29-7.22(m，2H)，6.93(s，1H)，6.88(d，1H)，6.84(dd，1H)，5.12-5.06(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.76(s，3H)，3.60-3.36(m，6H)，3.26(d，1H)，3.14-3.02(m，1H)，3.02-2.85(m，2H)，2.44-2.27(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.03-1.83(m，3H)，1.78-1.65(m，1H)，1.66-1.43(m，8H)。
实施例24：(3R)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯制备标题化合物。
m/e 462[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.40-7.31(m，4H)，7.29-7.22(m，2H)，6.93(s，1H)，6.88(d，1H)，6.84(dd，1H)，5.12-5.06(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.76(s，3H)，3.60-3.40(m，5H)，3.26(d，1H)，3.14-3.02(m，1H)，3.02-2.85(m，2H)，2.44-2.27(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.03-1.83(m，3H)，1.78-1.65(m，1H)，1.66-1.43(m，9H)。
实施例25：(3R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-(2-溴乙基)-5-甲基噻吩制备标题化合物。
m/e 452[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.38-7.31(m，4H)，7.28-7.22(m，1H)，6.76(d，1H)，6.67(dd，1H)，5.10-5.02(m，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.52-3.34(m，5H)，3.23(d，1H)，3.19-2.98(m，3H)，2.40(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.03-1.82(m，3H)，1.74-1.41(m，10H)。
实施例26：(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-(2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和(2-溴乙基)苯制备标题化合物。
m/e 432[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.39-7.22(m，10H)，5.12-5.06(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.55-3.46(m，1H)，3.42(t，4H)，3.24(d，1H)，3.11-3.01(m，1H)，3.01-2.88(m，2H)，2.43-2.27(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.05-1.82(m，3H)，1.77-1.65(m，1H)，1.65-1.42(m，9H)。
实施例27：(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和1-(2-溴乙基)-3-(三氟甲基)苯制备标题化合物。
m/e 500[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.75(s，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.40-7.31(m，4H)，7.28-7.22(m，1H)，5.13-5.08(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.56-3.39(m，5H)，3.26(d，1H)，3.18-3.00(m，3H)，2.44-2.28(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.05-1.82(m，3H)，1.79-1.67(m，1H)，1.66-1.43(m，9H)。
实施例28：(3R)-1-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和5-(2-溴乙基)-1，3-苯并二氧杂环戊烯制备标题化合物。
m/e 476[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.39-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，6.92(d，1H)，6.88(d，1H)，6.76(dd，1H)，5.99(s，2H)，5.12-5.05(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.41-3.32(m，4H)，3.21(d，1H)，3.08-2.99(m，1H)，2.93-2.79(m，2H)，2.43-2.27(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.03-1.80(m，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.64-1.44(m，9H).
实施例29：(3R)-1-[2-(4-氰基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和4-(2-溴乙基)苯甲腈制备标题化合物。
m/e 457[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.85(dd，2H)，7.54(d，2H)，7.39-7.31(m，4H)，7.25(td，1H)，5.12-5.07(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.52-3.37(m，5H)，3.23(d，1H)，3.14-3.00(m，3H)，2.42-2.27(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.03-1.85(m，3H)，1.76-1.65(m，1H)，1.65-1.46(m，9H).
实施例30：(3R)-1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-(2-溴乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮制备标题化合物。
m/e 501[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.95-7.85(m，4H)，7.38-7.31(m，4H)，7.28-7.22(m，1H)，5.08-5.02(m，1H)，4.01-3.91(m，3H)，3.56-3.37(m，5H)，3.30-3.27(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，2.45-2.27(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，2.01-1.81(m，3H)，1.75-1.41(m，10H).
实施例31：(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(6-氯吡嗪-2-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 497[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ11.69(s，1H)，9.24(s，1H)，8.61(d，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，5.15-5.09(m，1H)，4.37-4.27(m，2H)，4.16-4.07(m，1H)，3.69-3.57(m，4H)，3.42(dd，1H)，2.43-2.27(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，2.04-1.85(m，3H)，1.84-1.71(m，1H)，1.69-1.46(m，9H).
实施例32：(3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和1-[1-(溴甲基)环丙基]-4-氯苯制备标题化合物。
m/e 492[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.49(dd，2H)，7.42(dd，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.29-7.23(m，3H)，4.98-4.93(m，1H)，3.80(d，1H)，3.64(ddd，1H)，3.56(d，1H)，3.34-3.23(m，2H)，3.22-3.07(m，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.37-2.27(m，2H)，2.17(s，1H)，2.05(s，1H)，1.96-1.86(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)，1.77-1.64(m，1H)，1.65-1.37(m，8H)，1.35-1.21(m，1H)，1.16-1.06(m，2H)，1.06-0.99(m，1H)，0.99-0.92(m，1H).
实施例33：(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 477[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ11.28(s，1H)，9.15(s，1H)，8.36(d，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.31(s，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.69-3.55(m，4H)，3.46-3.27(m，2H)，2.48(s，3H)，2.42-2.29(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.83-1.72(m，1H)，1.70-1.45(m，8H).
实施例34：(3R)-1-(羧基甲基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
a)(3R)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和溴乙酸叔丁酯制备标题化合物。
m/e 442[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.38-7.30(m，4H)，7.25(tt，1H)，5.14-5.09(m，1H)，4.31(d，1H)，4.27(d，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.61-3.47(m，4H)，3.39-3.28(m，1H)，2.42-2.27(m，2H)，2.21-2.11(m，2H)，2.02-1.86(m，3H)，1.81-1.71(m，1H)，1.69-1.45(m，9H)，1.47(s，9H)。
b)(3R)-1-(羧基甲基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
将(3R)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷(0.950g)溶解在三氟乙酸(2mL)中，并使之保持静置3.5小时。将溶液蒸发至干，将残余油状物溶解在乙腈(30mL)和甲苯(30mL)中。将溶液蒸发至干，并重复该步骤。将所得油状物溶解在乙腈(30mL)中，加入乙醚(80mL)。过滤收集所得(R)-1-(羧基甲基)-3-(1-苯基环庚烷羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(0.600g)晶体，用乙醚洗涤并干燥。
m/e 342[M+H-CO2]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.38-7.29(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，5.13-5.07(m，1H)，4.26-4.16(m，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.61-3.46(m，4H)，3.44-3.34(m，1H)，2.41-2.26(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)，2.02-1.83(m，3H)，1.81-1.69(m，1H)，1.68-1.44(m，9H)。
实施例35：(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯制备标题化合物。
m/e 466[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.47-7.43(m，1H)，7.41-7.32(m，5H)，7.30-7.22(m，3H)，5.12-5.06(m，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.52-3.35(m，5H)，3.23(d，1H)，3.10-2.90(m，3H)，2.43-2.27(m，3H)，2.22-2.14(m，2H)，2.04-1.82(m，3H)，1.78-1.65(m，1H)，1.65-1.45(m，8H).
实施例36：(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.05g)/乙腈(1mL)中加入2-溴乙酰胺(0.021g)。将反应混合物在室温搅拌2天，用氮气流除去乙腈。用乙酸乙酯洗涤固体，并置于高真空下，然后与氨水(33％，1mL)搅拌2天。用氮气流将氨和水除去，高真空下除去最后的痕量氨和水，得到标题产物(42mg)。
m/e 385[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39-7.29(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，5.12-5.05(m，1H)，4.11-3.94(m，1H)，4.00(s，2H)，3.64(d，1H)，3.61-3.47(m，2H)，3.46-3.29(m，1H)，2.42-2.27(m，2H)，2.21-2.10(m，2H)，2.00-1.83(m，3H)，1.80-1.42(m，11H).
实施例37：(3R)-1-{2-氧代-2-[(3-苯基丙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和2-溴-N-(3-苯基丙基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 503[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ8.60(t，1H)，7.37-7.26(m，6H)，7.26-7.16(m，4H)，5.12-5.06(m，1H)，4.08-3.98(m，4H)，3.64-3.47(m，5H)，3.38-3.28(m，2H)，3.14(d，1H)，3.11(d，1H)，2.60(t，1H)，2.41-2.25(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.83(m，3H)，1.73(quintet，2H)，1.67-1.43(m，8H).
实施例38：(3R)-1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)和4-(2-溴乙基)-2-氯-1-甲氧基苯制备标题化合物。
m/e 496[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO-D6)δ7.44(d，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.28-7.23(m，2H)，7.13(d，1H).5.13-5.05(m，1H)，3.94-3.81(m，1H)，3.84(s，3H)，3.55-3.45(m，1H)，3.45-3.29(m，4H)，3.24(d，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.99-2.83(m，2H)，2.44-2.28(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.04-1.81(m，3H)，1.77-1.66(m，1H)，1.66-1.40(m，9H).
实施例39：(3R)-1-{2-[(3-甲基异噁唑-5-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
a)2-溴-N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺
在室温，将3-甲基异噁唑-5-胺(2.9g)和碳酸钾(9.8g)悬浮在二氯甲烷(100mL)中，滴加2-溴乙酰溴(6g)。将混合物搅拌过夜。将水(0.3mL)，以及更多量的碳酸钾(3g)加入，将反应混合物再搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，然后真空蒸发。通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物(用乙酸乙酯/异己烷(50∶50)洗脱)，得到副标题化合物(4.8g)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ11.97(s，1H)，6.16(s，1H)，4.09(s，2H)，2.19(s，3H).
向(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例1)(0.1g)/乙腈(2mL)中加入2-溴-N-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺(实施例39a)(74mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压除去乙腈。通过柱色谱法在硅胶上对残余物进行纯化(用甲醇/二氯甲烷(10∶90)洗脱)，得到标题化合物(75mg)。
m/e 466[M]+
1H NMR(299.947MHz，DMSO-D6)δ7.41-7.29(m，4H)，7.29-7.20(m，1H)，6.16(s，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.29(d，1H)，4.23(d，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.68-3.52(m，4H)，3.45-3.34(m，2H)，2.42-2.27(m，2H)，2.24-2.10(m，4H)，2.04-1.43(m，14H).
制备表3中提及的对比实施例1-9化合物
对比实施例1：1-苯基环戊基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯
向1-苯基环戊基甲酸甲酯(1.8g)和(R)-奎宁环-3-醇(1.1g)/甲苯(100mL)中加入氢化钠(100mg，80％于油中)。将混合物在迪安-斯达克装置中加热回流20小时。使反应混合物冷却到室温，加入水(125mL)。将所得有机层分离出来，干燥(MgSO4)并蒸发成油状物，将该油状物在硅胶上纯化(用含2％三乙胺的乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，其为固体(1.2g)。
m/e 300[M+H]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ7.29-7.39(m，4H)，7.20-7.27(m，1H)，4.55-4.62(m，1H)，2.98(ddd，1H)，2.41-2.68(m，4H)，2.19-2.26(m，1H)，1.14-1.90(m，13H)。
对比实施例2：(3R)-1-甲基-3-{[(1-苯基环戊基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷碘化物
通过与实施例2方法相似的步骤，使用1-苯基环戊基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯(对比实施例1)和碘甲烷制备标题化合物。
m/e 314[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ7.31-7.42(m，4H)，7.23-7.30(m，1H)，4.95-5.01(m，1H)，3.80(ddd，1H)，3.14-3.43(m，5H)，2.94(s，3H)，2.56-2.64(m，2H)，2.09-2.15(m，1H)，1.78-2.02(m，4H)，1.63-1.75(m，5H)，1.49-1.59(m，1H).
对比实施例3：(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环戊基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用1-苯基环戊基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯(对比实施例1)和2-溴-N-(吡嗪-2-基)乙酰胺制备标题化合物
m/e 435[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ11.36(s，1H)，9.28(s，1H)，8.45-8.50(m，2H)，7.22-7.43(m，5H)，5.03-5.10(m，1H)，4.29-4.36(m，2H)，4.04-4.14(m，1H)，3.56-3.72(m，4H)，3.42-3.54(m，1H)，2.56-2.70(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，1.57-2.03(m，10H).
对比实施例4：1-苯基环己基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯
通过与对比实施例1方法相似的步骤，使用1-苯基环己基甲酸甲酯和(R)-奎宁环-3-醇制备标题化合物。
m/e 314[M+H]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ7.42-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，1H)，4.68-4.62(m，1H)，3.01(ddd，1H)，2.68-2.35(m，6H)，1.82-1.16(m，14H).
对比实施例5：(3R)-1-甲基-3-{[(1-苯基环己基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷碘化物
通过与对比实施例2方法相似的步骤，使用1-苯基环己基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯(对比实施例4)和碘甲烷制备标题化合物。
m/e 328[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ7.33-7.44(m，4H)，7.24-7.30(m，1H)，5.00-5.07(m，1H)，3.82(ddd，1H)，3.11-3.43(m，5H)，2.94(s，3H)，2.32-2.45(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，1.22-1.97(m，12H).
对比实施例6：(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环己基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用1-苯基环己烷((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯(对比实施例4)和2-溴-N-(吡嗪-2-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 449[M]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ11.37(s，1H)，9.27(s，1H)，8.44-8.51(m，2H)，7.33-7.46(m，4H)，7.22-7.30(m，1H)，5.07-5.17(m，1H)，4.34(s，2H)，4.08-4.17(m，1H)，3.56-3.72(m，4H)，3.44-3.56(m，1H)，2.34-2.45(m，2H)，2.22(s，1H)，1.21-2.02(m，12H).
对比实施例7：1-苯基环辛基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)
a)1-苯基环辛醇
通过与实施例1a)方法相似的步骤，使用环辛酮(5.04g)制备副标题化合物，得到所需化合物(8.5g)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.56-7.47(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，7.29-7.20(m，1H)，2.13-1.82(m，4H)，1.83-1.65(m，4H)，1.64-1.46(m，7H).
b)1-甲氧基-1-苯基环辛烷
通过与实施例1b)方法相似的步骤，使用1-苯基环辛醇(对比实施例7a)(8.5g)制备标题化合物，得到所需化合物(12g粗品物质)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.44-7.38(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，2.95(s，3H)，2.10(dd，2H)，1.96(dd，2H)，1.82-1.36(m，10H).
c)1-苯基环辛基甲酸
通过与实施例1c方法相似的步骤，使用1-甲氧基-1-苯基环辛烷(对比实施例7(b))(8g)制备副标题化合物，得到所需化合物(1.6g)。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.32(t，2H)，7.23(t，1H)，2.38(dd，2H)，2.18(dd，2H)，1.72-1.34(m，10H).
d)1-苯基环辛基甲酸甲酯
将1-苯基环辛基甲酸(对比实施例7(c))(1.6g)在甲醇(150mL)和浓盐酸(10mL)中回流48小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙醚(100mL)中，将所得溶液用水(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到副标题化合物(1.6g)，其为油状物。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.43-7.18(m，5H)，3.62(s，3H)，2.44-2.31(m，2H)，2.24-2.07(m，2H)，1.71-1.39(m，10H).
对比实施例7：1-苯基环辛基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯
通过与对比实施例1方法相似的步骤，使用1-苯基环辛基甲酸甲酯(对比实施例7(d))和(R)-奎宁环-3-醇制备标题化合物。
m/e 342[M+H]+
1H NMR(399.826MHz，DMSO)δ7.17-7.39(m，5H)，4.71-4.77(m，1H)，3.12(ddd，1H)，2.14-2.86(m，10H)，1.06-1.93(m，14H).
对比实施例8：(3R)-1-甲基-3-{[(1-苯基环辛基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷碘化物
通过与对比实施例2方法相似的步骤，使用1-苯基环辛基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯(对比实施例7)和碘甲烷制备标题化合物。
m/e 356[M]+
对比实施例9：(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环辛基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物
通过与实施例3方法相似的步骤，使用1-苯基环辛基甲酸((3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)酯(对比实施例7)和2-溴-N-(吡嗪-2-基)乙酰胺制备标题化合物。
m/e 477[M]+
药理学分析
M3受体活性测定
以闪烁亲近测定法(SPA)形式，由[3H]N-甲基东莨菪碱(NMS)对表达人毒蕈碱乙酰胆碱M3受体(M3-ACh)的CHO-K1(中国仓鼠卵巢)细胞膜的竞争性结合，确定化合物对M3受体的亲和力(pIC50)。
将SPA珠用细胞膜预涂敷，然后以2mg SPA珠/孔的浓度使用本发明化合物的连续稀释液、0.2nM的[3H]NMS，半Kd(试验测得的解离常数)和测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，含有5mM MgCl2)培养。测定在最终体积为200μL、在1％(v/v)二甲亚砜(DMSO)存在下进行。在不存在竞争性化合物的情况下测定[3H]NMS的总结合，在存在1μM阿托品的情况下测定[3H]NMS的非特异性结合。培养板在室温培养16小时，然后采用归一化3H规程在Wallac MicrobetaTM上读数。确定pIC50值，pIC50定义为特异性[3H]-NMS结合降低50％时所需的化合物浓度的负对数。下表示出了一些代表性实施例的pIC50数值。
| 表1以下编号的实施例对应的化合物 | pIC50 |
| 1 | 10.2 |
| 2 | 8.5 |
| 3 | 10.3 |
| 4 | 10.2 |
| 10 | 8.5 |
| 16 | 10.1 |
表2给出实施例化合物的IC50强度。
表2
| 实施例编号 | M3结合IC50 | 实施例编号 | M3结合IC50 | 实施例编号 | M3结合IC50 |
| 1 | +++ | 15 | ++ | 29 | ++ |
| 2 | ++ | 16 | +++ | 30 | + |
| 3 | +++ | 17 | +++ | 31 | +++ |
| 4 | +++ | 18 | +++ | 32 | ++ |
| 5 | + | 19 | +++ | 33 | +++ |
| 6 | + | 20 | +++ | 34 | + |
| 7 | + | 21 | +++ | 35 | +++ |
| 8 | + | 22 | +++ | 36 | +++ |
| 9 | + | 23 | +++ | 37 | ++ |
| 10 | ++ | 24 | +++ | 38 | +++ |
| 11 | +++ | 25 | +++ | 39 | +++ |
| 12 | +++ | 26 | +++ | ||
| 13 | +++ | 27 | +++ | ||
| 14 | ++ | 28 | +++ |
M3结合IC50＜2nM表示“+++”；IC502-10nM表示“++”；IC50＞10nM表示“+”；NT-未测试。
本发明化合物的特征之一在于它们包含环庚基环(C7环)。如表3所示，在本发明化合物中含有环庚基环使所述化合物比包含环戊基(C5)、环己基(C6)或环辛基(C8)环的其它等同化合物具有更高的pIC50M3活性。
表3-本发明代表性实施例化合物(C7)和对比实施例化合物(含有环戊
基(C5)、环己基(C6)和环辛基(C8)环)的M3pIC50数据
血浆蛋白结合测定
血浆蛋白结合程度通过化合物于37℃在人血浆和缓冲水溶液之间的平衡透析来测定，以及化合物在血浆与缓冲液中的浓度经HPLC-MS/MS测定。
方法
透析细胞(分子量截止值(cut-off)5000)经用水漂洗，然后在透析缓冲液中浸泡最少1小时来制备。透析缓冲液为pH为7.4的等渗缓冲盐水。制备化合物在二甲基亚砜中的储备液，浓度为0.5mM。从志愿受试者获得冰冻的混合人血浆(frozen pooled human plasma)。
将化合物的DMSO储备溶液添加至血浆中，添加比例为每毫升血浆10μl DMSO溶液。这产生了1％DMSO的血浆溶液，含有浓度为5μM的各种化合物。
然后制备透析细胞，并使一半的细胞充满750μl透析缓冲液，另一半细胞充满750μl化合物的血浆溶液。一旦制备好，将细胞密封并置于37℃的培养箱中。然后将这些细胞旋转至少4小时以平衡。
平衡后，移除500μl缓冲液样品并与100μl血浆一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)，移除100μl血浆样品并与500μl透析缓冲液一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)。
然后用HPLC-MS/MS分析样品。如下获得四点校准曲线：用6-倍稀释的血浆稀释储备液，浓度为0.013μM、0.05μM、0.25μM和1.25μM，以稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品的顺序先后注射稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品。
计算
化合物在样品中的浓度用版本号为4.1的MassLynx软件(Waters/Micromass生产)测定，该软件自动计算校准曲线和化合物在细胞中的浓度。使用以下方程，从校准曲线测定血浆蛋白结合，为人血浆中结合的化合物的百分数(结合百分比，％结合)；
对于实施例16，利用上述步骤测量的人血浆蛋白结合值为94％结合。
乙酰甲胆碱引起的体内支气管狭窄
Dunkin-Hartley豚鼠(300-600g)由指定的饲养机构提供。对有意识的豚鼠以吸入的方式给药测试化合物或赋形剂或者在可恢复的气体麻醉(5％的氟烷)下通过气管内滴注(0.5ml/kg)的方式向豚鼠给药测试化合物或赋形剂。使豚鼠从麻醉状态中恢复过来，然后对支气管狭窄程度进行测定。在给药后最长48小时时，使用戊巴比妥钠(60mg/kg)对豚鼠进行末梢麻醉，将导管插入气管以用于人工通气，将导管插入颈静脉以用于静脉内给药乙酰甲胆碱。在手术准备过程中，使用体积恒定的呼吸泵(Harvard Rodent Ventilator683型)以60次呼吸/分钟的速率、5mL/kg的潮气量(tidal volume)向豚鼠通气。使用与气管插管相连的肺测定Flexivent系统(SCIREQ，Montreal，Canada)来测定麻醉过的豚鼠和通气过的豚鼠的肺功能(肺阻力和肺顺应性)。以60次呼吸/分钟的速率和5mL/kg的潮气量向豚鼠通气(为半正弦通气模式)。施加为2-3cm H2O的呼吸正端压(positive end expiratory pressure)。使用Flexivent“快照”装置(持续时间为1秒，频率为1Hz)测定呼吸阻力。在静脉内给药乙酰甲胆碱(3、10和30μg/kg)之前和之后分别测定肺阻力和肺顺应性。计算乙酰甲胆碱刺激之后阻力峰的增加，并且计算测试化合物对乙酰甲胆碱引起的肺功能变化的效果。
按照下式计算各剂量的乙酰甲胆碱对支气管狭窄的抑制百分率：
鼻内给药化合物对匹鲁卡品引起的流涎症的抑制
豚鼠(450-550g)由Harlan UK或David Hall，Staffs UK提供，并且在使用前使豚鼠对内部设施(in-house facilities)适应至少3天。将豚鼠随机分成处理组，并称重。将每只豚鼠都轻度麻醉(4％的氟烷)，并通过鼻内给药化合物或媒介物(0.5ml/kg)，然后在最长24小时时用匹鲁卡品刺激。在该测试时间点，将豚鼠用聚氨酯(浓度为25％的H2O溶液，1.5g/kg)进行末梢麻醉。一旦形成充分麻醉(即，不再出现脚趾挟捏反射(toe pinch reflex))，将吸收垫放在每只豚鼠的嘴内以使残留的唾液干燥，取出该吸收垫，并更换经预先称重的新吸收垫并保持5分钟，从而形成了唾液产生的基线读数。在该5分钟结束时，取出吸收垫并称重。将经过预先称重的新吸收垫插进豚鼠的嘴中，然后在颈部的皮肤下对豚鼠进行皮下给药匹鲁卡品(0.6mg/kg，2ml/kg)。取出吸收垫，称重，并且每5分钟就更换一个经预先称重的新吸收垫，共进行15分钟。
从每5分钟后吸收垫的重量中减去预先称出的吸收垫重量，由此计算得到所产生的唾液量，将这些重量加起来，由此得到历时15分钟累积产生的唾液量。除了整个15分钟的记录时间外，可以对每5分钟时间内的情况进行分析。假设所产生的唾液的基线值是恒定的，该基线值乘以3便得到历时15分钟所产生的唾液的基线读数。
所述化合物对唾液产生的抑制率通过下式进行计算：(1-(测试值-基线值)/(媒介物值-基线值))*100。
Claims (17)
1.式(I)化合物，
其中，
R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元脂族碳环，所述7元脂族碳环任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
R3表示苯基或5或6元杂芳基环，所述苯基或5或6元杂芳基环各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R4表示式(IIa)基团，
其中，
R5表示式(IV)的基团
其中，
w为0或1；
R6表示C1-4亚烷基，所述C1-4亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
当w为0时，则y为0；当w为1时，则y为0或1；
Q表示-O-、-S(O)0-2-、-NR8-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8CO-、-NR8SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基；
R7表示C1-4烷基或环状基团Cyc1，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、环状基团Cyc2和-OCyc2；以及，当Q表示-O-、-NR8-、-CONR8-、-SO2NR8-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亚乙炔基时，R7还可以表示氢；
Cyc1和Cyc2各自独立地表示芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环，其中所述芳基、杂芳基、3至8元脂族碳环或4至8元脂族杂环各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26、苯基和C1-6烷基，其中所述苯基或C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R8表示氢或C1-6烷基；
R9和R18各自独立地表示C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自独立地表示氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或R10和R11与它们所连接的氮原子一起，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起，或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起，或者R24和R25与它们所连接的氮原子一起形成4至8元脂族杂环，其中所述4至8元脂族杂环任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
以及，X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
2.权利要求1所述的化合物，其中R3表示苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元环烷基环，所述7元环烷基环任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基和C1-4烷基。
4.权利要求1至2任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元环烷基环，以及R3表示苯基。
5.权利要求1至2任一项所述的化合物，其中R5表示C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和苯氧基，其中C1-4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或苯氧基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
6.权利要求1至2任一项所述的化合物，其中R5表示：
-C1-4亚烷基-Q-R7；
其中，Q为-O-、-CONH-或-C(O)O-；
R7表示氢、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、苯基和苯氧基，其中所述苯基和苯氧基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及
Cyc1表示苯基、5或6元杂芳基环或4至8元脂族杂环，其中苯基、5或6元杂芳基环或4至8元脂族杂环各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基和C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
7.权利要求1至2任一项所述的化合物，其中R5表示：
-C1-4亚烷基-Q-Cyc1；
其中，Q为-CONH-；以及Cyc1为5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，其中所述苯基和C1-4烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基。
8.权利要求1所述的化合物，其选自：
(3R)-1-甲基-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-氟苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-苄基-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1-氮二
环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3，4-二氟苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-{[5-(三氟甲基)-呋喃-2-基]甲基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(异唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-({[1-(噻吩-2-基)环庚基]羰基}氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(哒嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-氧代-2-[(2-苯氧基乙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(5-甲基异
唑-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二
环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-(2-苯基乙基)-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-氰基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(羧基甲基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-氧代-2-[(3-苯基丙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮二环[2.2.2]辛烷X，以及
(3R)-1-{2-[(3-甲基异
唑-5-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X；
其中，X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
9.权利要求1所述的化合物，其为(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷X，其中X表示一价酸或多价酸的可药用阴离子。
10.权利要求1所述的化合物，其为(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮
二环[2.2.2]辛烷溴化物。
11.一种制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(XIV)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰基卤与式(XV)化合物反应，得到式(Va)化合物，
式(XIV)化合物为：
其中，R1、R2和R3如式(I)中所定义，
式(XV)化合物为：
其中，Y为-CH2CH2-，以及(XV)中的羟基在3位，
式(Va)化合物为：
其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义，
以及，随后使(Va)与化合物R5-LG反应，其中LG为离去基团，以及R5如式(I)中所定义；以及任选地，
●将化合物转化为其它式(I)化合物，
●与一价酸的阴离子或多价酸的阴离子形成可药用盐。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10任一项所定义的式化合物(I)和可药用助剂、稀释剂或载体。
13.一种制备权利要求12所要求保护的药物组合物的方法，所述方法包括将如权利要求1至10任一项所定义的式(I)化合物与可药用助剂、稀释剂或载体混合。
14.权利要求1至10任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
15.一种药物产品，所述药物产品组合含有第一活性成分和至少一种其它活性成分，其中所述第一活性成分为如权利要求1至10任一项定义的式(I)化合物，所述其它活性成分选自：
●磷酸二酯酶抑制剂，
●β2肾上腺素受体激动剂，
●趋化因子受体功能的调节剂，
●激酶功能抑制剂，
●蛋白酶抑制剂，
●甾类糖皮质激素受体激动剂，以及
●非甾类糖皮质激素受体激动剂。
16.式(V)化合物或其可药用的酸加成盐，
其中，
R1和R2与它们两者直接连接的碳原子一起形成7元脂族碳环，所述7元脂族碳环任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素和羟基；
R3表示苯基或5或6元杂芳基环，所述苯基或5或6元杂芳基环各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R4表示式(VI)基团；
其中，
Y为-CH2CH2-，并且基团(VI)中环在其3位与所连接的氧相连。
17.权利要求16的化合物或其可药用的酸加成盐，所述化合物为(3R)-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷。
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