JP4604129B2 - ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 - Google Patents
ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4604129B2 JP4604129B2 JP2009542194A JP2009542194A JP4604129B2 JP 4604129 B2 JP4604129 B2 JP 4604129B2 JP 2009542194 A JP2009542194 A JP 2009542194A JP 2009542194 A JP2009542194 A JP 2009542194A JP 4604129 B2 JP4604129 B2 JP 4604129B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxy
- azoniabicyclo
- alkyl
- octane
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
Description
R1はC1−6アルキルであり;
R2はフェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、このC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、式(II)または(III);
ここで、
Yは−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、そして基(II)における環の置換は3または4位であり;
aは1または2であり;
bは1または2であり;
Zは−CH2−であり;
ここで、
wは0または1であり;
R7は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;
wが0であるとき、yは0であり;wが1であるとき、yは0または1であり;
QはO、C(O)、S(O)0−2、NR9、−CONR9−、−SO2NR9−、−NR9CO−、−NR9SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであり;
R8は環状基Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、環状基Cyc2およびOCyc2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてQがO、NR9、−CONR9−、−SO2NR9−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであるとき、R8はさらに水素であってもよく;
Cyc1およびCyc2は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、3〜8員脂肪族炭素環式環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27、フェニル、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、ヘテロアリールまたはC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R9は水素またはC1−6アルキルであり;
R10およびR19は、各々独立して、C1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR11とR12、R13とR14、R15とR16またはR25とR26のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてXは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物が提供される。
本発明の一態様において、R5は式(III)の基であり、aは1であり、そしてbは1である。
本発明の一態様において、wは1であり、そしてR7は、所望によりヒドロキシルで置換されていてよいC1−4アルキレンである。
−C1−4アルキレン−Q−R8であり;
ここで、QはOまたは−CONH−であり;
R8は水素、Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシおよびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
Cyc1はフェニル、5〜6員ヘテロアリール環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う5〜6員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルを含む。
ここで、Qは−CONH−であり;そしてCyc1は、5〜6員ヘテロアリールであり、これは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、このフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う5〜6員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
ここで、Qは−CONH−であり;そしてCyc1は5〜6員ヘテロアリールであり、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、このフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様に従う5〜6員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
ここで、Qは−CONH−であり;そしてCyc1は、所望によりC1−4アルキルで置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールである。この態様に従う5〜6員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。
ここで、Qは−CONH−であり;Cyc1は、所望によりハロゲンおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5員ヘテロアリールである。この態様に従う5員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを含む。
の化合物を提供する
R6は−C1−4アルキレン−Q−R8であり;
ここで、QはOまたは−CONH−であり;
R8は水素、Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシおよびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてCyc1はフェニル、または5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてXは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
ここで、Qが−CONH−であり;そしてCyc1が5〜6員ヘテロアリールであり、それは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい式(VIIIb)の化合物を提供する。
の化合物を提供する。
R6は−C1−4アルキレン−Q−R8であり;
ここで、QはOまたは−CONH−であり;
R8は水素、Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシおよびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてCyc1はフェニル、または5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてXは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
ここで、Qが−CONH−であり;そしてCyc1が5〜6員ヘテロアリールであり、これは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい式(IXb)の化合物を提供する。
R1はC1−6アルキルであり;
R2はフェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5は式(IIB)または(IIIB);
ここで、
Yは−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、そして基(IIB)における環の置換は3または4位であり;
aは1または2であり;
bは1または2であり;
Zは−CH2−であり;
ここで、
wは0または1であり;
R7は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;
wが0であるとき、yは0であり;wが1であるとき、yは0または1であり;
QはO、S(O)0−2、NR9、−CONR9−、−SO2NR9−、−NR9CO−、−NR9SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C=C−またはエチニレンであり;
R8は環状基Cyc1または、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2および環状基Cyc2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキル基であり;
Cyc1およびCyc2はアリール、ヘテロアリール、3〜8員脂肪族炭素環式環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27、フェニルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R9は水素またはC1−6アルキルであり;
R10およびR19は、各々独立して、C1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR11とR12、R13とR14、R15とR16またはR25とR26のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてXは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物が低級される。
R6はC1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望により、フェニル、フラニルまたはフェノキシで置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてXは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
R6は−C1−4アルキレン−Q−Cyc1であり;ここで、Qは−CONH−であり;Cyc1は、所望により、ハロゲンおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5員ヘテロアリールであり;そしてXは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物を提供する。
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イルアミノ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(4−メチルフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(5−クロロ−2−チエニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(2−ナフチル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−(3−フェニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(4−フェニルブチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェノキシエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3R)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(4−メチルフェノキシ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(5−メチル−2−チエニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−メチルフェノキシ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[2−(4−クロロフェニル)−2−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)プロパノイル]オキシ}−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(4−フェニルブチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−[(2−モルホリン−4−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−(3−ピリジン−4−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−{2−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(3−フェニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)エチル]−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェニルエチル)−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンを意味である)。
の化合物、またはそのC1−6アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(XI)または式(XII)
の化合物を反応させて、式(Va)または(Vb)
の化合物を得て、続いて、(Va)または(Vb)と、化合物R6−LG (XIII)(式中、LGは脱離基であり、そしてR6は式(I)において定義の通りである)と反応させ:そして所望により
・ 本化合物を式(I)の別の化合物に変換し、
・ 一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法を提供する。
R1はC1−6アルキルであり;
R2はフェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5は式(VI)または(VII);
ここで、
Yは−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、そして基(VI)における環の置換は3または4位であり;
aは1または2であり;
bは1または2であり;
Zは−CH2−であり;
R10およびR19は、各々独立して、C1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR11とR12、R13とR14、R15とR16またはR25とR26のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩も提供する。
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノエート、
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル(2R)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノエート、
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−(4−クロロフェニル)−2−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)プロパノエート、
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)−2−フェニルプロパノエート、
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノエート、
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノエート、
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−モルホリン−4−イル−2−フェニルプロパノエート、
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノエート、および
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノエート
およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;
(i)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性/抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するためのアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療;または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・ キナーゼ機能の阻害剤
・ プロテアーゼ阻害剤
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、COPDまたは鼻炎の処置に特に有用である。
(Z)−3−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−[4−(2−インダニルオキシ−5−メトキシ−2−ピリジル]プロペンニトリル、
N−[9−アミノ−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(CI-1044)
3−(ベンジルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
(1S−exo)−5−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(アチゾラム)、
N−(3,5,ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(CDC-801)、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(CI-1018)、
cis−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(シロミラスト)
8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−8−メトキシ−5−キノリンカルボキサミド(D−4418)、
5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−2−イミノチアゾリジン−4−オン(Darbufelone)、
2−メチル−1−[2−(1−メチルエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−1−プロパノン(イブジラスト)、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾフラン−6−イル(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(R)−5−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−cis−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのN−オキシド、
5,6−ジエトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(Tibenelast)
2,3,6,7−テトラヒドロ−2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−3−メチル−4H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン(trequinsin)および
3−[[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−メチル]−N−エチル−8−(1−メチルエチル)−3H−プリン−6−アミン(V-11294A)
を含む。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、p38キナーゼ阻害剤およびIKK阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはMMP12の阻害剤を含む。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.47(2H, m), 7.32 - 7.25(2H, m), 7.26 - 7.18(1H, m ), 3.66(3H, s), 2.54 - 2.42(2H, m), 2.39 - 2.28(2H, m,), 1.60 - 1.51(4H, m,), 1.56(3H, s), 1.48 - 1.39(2H, m)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.57 - 7.51(2H, m), 7.38 - 7.29(2H, m), 7.29 - 7.21(1H, m), 4.71 - 4.59(1H, m), 3.11 - 2.94(1H, m), 2.73 - 2.26(9H, m), 1.85 - 1.75(1H, m), 1.69 - 1.19(13H, m)。
m/e 478 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.63 - 7.51(2H, m), 7.43 - 7.23(5H, m), 7.02 - 6.90(3H, m), 5.13 - 5.01(1H, m), 4.10 - 3.99(2H, m), 3.96 - 3.82(1H, m), 3.59 - 3.06(7H, m), 2.50 - 1.71(11H, m), 1.61 - 1.39(9H, m)。
保持時間1.09分。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.49(2H, m), 7.35 - 7.20(3H, m), 3.68(3H, s), 2.54 - 2.45(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 1.64 - 1.54(7H, m), 1.50 - 1.42(2H, m)。
保持時間2.523分。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.49(2H, m), 7.35 - 7.20(3H, m), 3.68(3H, s), 2.54 - 2.45(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 1.64 - 1.54(7H, m), 1.50 - 1.42(2H, m)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.51(2H, m), 7.40 - 7.21(3H, m), 4.72 - 4.62(1H, m), 3.34 - 3.26(1H, m), 3.04 - 2.92(1H, m), 2.75 - 2.13(7H, m), 1.89 - 1.75(1H, m), 1.71 - 1.20(14H, m)。
m.p. 160-161℃。
m/e 467 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.73(1H, s), 8.91(1H, d), 7.61 - 7.47(2H, m), 7.41 - 7.31(2H, m), 7.32 - 7.21(1H, m), 6.91(1H, s), 5.20 - 5.09(2H, m,), 4.35 - 4.25(2H, m), 4.15 - 4.05(1H, m), 3.75 - 3.47(4H, m), 2.49 - 2.21(5H, m), 2.07 - 1.79(4H, m), 1.60 - 1.36(9H, m)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.50(2H, m), 7.39 - 7.21(3H, m), 4.70 - 4.60(1H, m), 3.43 - 3.28(1H, m), 3.13 - 3.01(1H, m), 2.77 - 2.29(7H, m), 1.83 - 1.76(1H, m), 1.64 - 1.19(14H, m)。
m/e 467 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.74(1H, s), 8.90(1H, d), 7.59 - 7.54(2H, m), 7.39 - 7.33(2H, m), 7.31 - 7.25(1H, m), 6.90(1H, d), 5.14 - 5.08(1H, m), 4.41 - 4.29(2H, m), 4.18 - 4.09(1H, m), 3.78 - 3.51(5H, m), 2.49 - 2.31(4H, m,), 2.26 - 2.20(1H, m,), 2.04 - 1.71(4H, m), 1.60 - 1.49(7H, m), 1.49 - 1.40(2H, m)。
m/e 477 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.53(2H, m), 7.40 - 7.25(5H, m), 6.99 - 6.92(3H, m), 5.11 - 5.04(1H, m), 4.02(2H, t), 3.93 - 3.83(1H, m), 3.56 - 3.32(5H, m), 3.21 - 3.10(2H, m), 2.48 - 2.31(4H, m), 2.23 - 2.17(1H, m), 2.12 - 2.02(2H, m), 1.98 - 1.73(4H, m), 1.57(3H, s), 1.57 - 1.49(4H, m), 1.47 - 1.40(2H, m)。
m/e 477 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.55(2H, m), 7.39 - 7.25(5H, m), 6.99 - 6.92(3H, m), 5.08 - 5.02(1H, m), 4.04(2H, t), 3.96 - 3.87(1H, m), 3.58 - 3.48(1H, m), 3.48 - 3.32(4H, m), 3.30 - 3.23(1H, m), 3.23 - 3.11(1H, m), 2.47 - 2.30(4H, m), 2.26 - 2.18(1H, m), 2.17 - 2.05(2H, m), 2.00 - 1.70(4H, m), 1.60 - 1.50(7H, m), 1.48 - 1.38(2H, m)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.17(4H, m), 3.83(3H, s), 2.31(3H, s)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.37(4H, m), 4.50(1H, t), 3.63(3H, s), 3.16(2H, d), 2.38(1H, t), 2.18 - 2.12(2H, m), 1.50(3H, s), 0.80(6H, s)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.26(4H, s), 3.73(3H, s), 3.10(2H, d), 2.98(2H, d), 1.42(3H, s), 1.16(6H, s)。
m/e 377 [M+H]+
m/e 511 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.51 - 7.38(4H, m), 7.36 - 7.26(2H, m), 7.02 - 6.92(3H, m), 4.12 - 3.93(3H, m), 3.60 - 3.31(7H, m), 3.30 - 3.16(1H, m), 3.09 - 2.95(4H, m), 2.29 - 2.05(3H, m), 2.03 - 1.88(2H, m), 1.84 - 1.59(2H, m), 1.47(3H, s), 1.17(6H, d)。
m/e 511 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.38(4H, m), 7.35 - 7.27(2H, m), 7.01 - 6.93(3H, m), 5.26 - 5.19(1H, m), 4.08 - 3.90(3H, m), 3.61 - 3.34(6H, m), 2.37 - 1.84(6H, m), 1.46(3H, s), 1.17(6H, s), 3.07 - 2.95(4H, m), 3.33 - 3.25(2H, m)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.26(5H, m), 3.73(3H, s), 3.48(2H, dd), 2.41(2H, dd), 1.69(3H, s), 0.95(3H, s), 0.89(3H, s)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.21(5H, m), 3.76(3H, s), 3.19 - 3.15(2H, m), 3.05 - 3.01(2H, m), 1.48(3H, s), 1.18(6H, s)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.35(2H, m), 7.34 - 7.28(2H, m), 7.27 - 7.21(1H, m), 4.95 - 4.87(1H, m), 3.30 - 3.14(3H, m), 3.07 - 3.00(2H, m), 2.84 - 2.63(5H, m), 2.03 - 1.93(1H, m), 1.73 - 1.62(2H, m), 1.63 - 1.52(1H, m), 1.51(3H, s), 1.38 - 1.25(1H, m), 1.20 - 1.14(6H, m)。
m/e 477 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.23(7H, m), 6.99 - 6.93(3H, m), 5.26 - 5.20(1H, m), 4.07 - 4.00(2H, m), 4.01 - 3.92(1H, m), 3.58 - 3.48(1H, m), 3.47 - 3.34(5H, m), 3.27 - 3.19(1H, m), 3.11 - 3.04(2H, m), 3.01 - 2.94(2H, m), 2.37 - 2.31(1H, m), 2.19 - 2.09(2H, m), 2.04 - 1.83(4H, m), 1.47(3H, s), 1.16(6H, s)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.32(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 4.27(q, 2H), 2.22(s, 3H), 1.30(t, 3H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.27(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.91(dd, 1H), 4.19(qd, 2H), 2.92 - 2.84(m, 2H), 2.79 - 2.72(m, 2H), 2.72 - 2.66(m, 4H), 1.65(s, 3H), 1.26(t, 3H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.28(dt, 1H), 7.03 - 7.00(m, 1H), 6.93 - 6.89(m, 1H), 4.82 - 4.76(m, 1H), 3.17 - 3.09(m, 1H), 2.93 - 2.81(m, 4H), 2.81 - 2.65(m, 8H), 2.55 - 2.47(m, 1H), 1.99 - 1.93(m, 1H), 1.92 - 1.81(m, 1H), 1.73 - 1.63(m, 1H), 1.66(s, 3H), 1.57 - 1.47(m, 1H), 1.44 - 1.34(m, 1H)。
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノエート(異性体1)(実施例49c、78mg)および(3−ブロモプロポキシ)ベンゼン(0.037mL)のアセトニトリル(2mL)溶液を室温で48時間撹拌した。次いで溶液を少量まで濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして固体を得て、それを濾過により回収し、真空で室温で回収して、表題生成物を白色粉末として得た(105mg)。
m/e 501 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.54(dd, 1H), 7.34 - 7.27(m, 2H), 7.12(dd, 1H), 6.99 - 6.91(m, 4H), 5.14 - 5.07(m, 1H), 4.02(t, 2H), 3.90(ddd, 1H), 3.60 - 3.49(m, 1H), 3.49 - 3.34(m, 5H), 3.15(d, 1H), 2.82 - 2.73(m, 2H), 2.72 - 2.57(m, 6H), 2.30 - 2.23(m, 1H), 2.15 - 2.04(m, 2H), 2.03 - 1.81(m, 4H), 1.64(s, 3H)。
m/e 268 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.24(d, 1H, d), 7.00(1H, d), 6.90(1H, t), 4.19(2H, q), 2.53(2H, quintet), 2.41(2H, quintet), 1.64(s, 3H, s), 1.62 - 1.54(4H, m), 1.46(2H, q), 1.25(3H, t)。
m/e 268 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.24(1H, d), 7.00(1H, d), 6.90(1H, t), 4.19(2H, q), 2.53(2H, quintet), 2.41(2H, quintet), 1.64(s, 3H, s), 1.62 - 1.54(4H, m), 1.46(2H, q), 1.25(3H, t)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25(1H, s), 7.02 - 6.99(1H, m), 6.92 - 6.88(1H, m), 4.83 - 4.78(1H, m), 3.18 - 3.09(1H, m), 2.89 - 2.65(4H, m), 2.60 - 2.49(3H, m), 2.45 - 2.34(2H, m), 2.01 - 1.77(2H, m), 1.74 - 1.33(12H, m)。
m/e 487 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.51(1H, dd), 7.48 - 7.44(1H, m), 7.41 - 7.32(2H, m), 7.32 - 7.27(1H, m), 7.10(1H, dd), 6.97(1H, dd), 5.17 - 5.13(1H, m), 3.95 - 3.88(1H, m), 3.65 - 3.56(1H, m), 3.50 - 3.40(4H, m), 3.33 - 3.26(1H, m), 3.24 - 3.16(1H, m), 3.04 - 2.97(2H, m), 2.51 - 2.42(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 2.31 - 2.23(1H, m), 2.04 - 1.83(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.38(6H, m)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.24(1H, dd), 7.00(1H, dd), 6.89(1H, dd), 4.79 - 4.73(1H, m), 3.25 - 3.16(1H, m), 2.88 - 2.62(5H, m), 2.59 - 2.50(2H, m), 2.46 - 2.38(2H, m), 2.25(1H, s), 2.00 - 1.94(1H, m), 1.84 - 1.73(1H, m), 1.71 - 1.41(10H, m), 1.41 - 1.31(1H, m)。
表題化合物を、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノエート(実施例58a、異性体2)を使用して、実施例57の方法により製造した。
m/e 483 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.49(1H, dd), 7.34 - 7.27(2H, m), 7.08(1H, dd), 6.99 - 6.93(4H, m), 5.09 - 5.04(1H, m), 4.04(2H, t), 3.98 - 3.90(1H, m), 3.63 - 3.54(1H, m), 3.50 - 3.33(4H, m), 3.27 - 3.16(1H, m), 2.49 - 2.43(2H, m), 2.42 - 2.36(2H, m), 2.30 - 2.23(1H, m), 2.21 - 2.05(2H, m), 2.03 - 1.79(5H, m), 1.61(3H, s), 1.57 - 1.48(4H, m), 1.48 - 1.38(2H, m)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.98(1H, d), 6.92(1H, d), 4.26(2H, t), 3.65(2H, t), 2.47(6H, d)。
m/e 485 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.85 - 7.76(2H, m), 7.71 - 7.58(2H, m), 7.52(1H, dd), 7.10(1H, dd), 6.97(1H, dd), 5.26 - 5.14(3H, m), 4.16 - 4.05(1H, m), 3.79 - 3.53(5H, m), 2.51 - 2.44(2H, m), 2.43 - 2.30(3H, m), 2.13 - 1.94(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.47(4H, m), 1.49 - 1.41(2H, m)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.06(1H, s), 9.17(1H, s), 8.31(1H, d), 4.16(2H, s), 2.46(3H, s)。
m/e 498 [M]+
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 9.10(1H, s), 8.20(1H, d), 7.28(1H, dd), 7.00(1H, dd), 6.86(1H, dd), 5.16 - 5.10(1H, m), 4.12(2H, s), 4.04 - 3.95(1H, m), 3.70 - 3.52(5H, m), 2.51 - 2.42(2H, m), 2.43(3H, s), 2.20 - 2.03(2H, m), 2.04 - 1.87(2H, m), 1.60(3H, s), 1.55 - 1.46(4H, m), 1.45 - 1.37(2H, m), 2.37 - 2.30(3H, m)。
m/e 210 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.45(1H, s), 8.02(1H, d), 7.72 - 7.63(2H, m), 7.39(1H, ddd), 4.47(2H, s)。
表題化合物を実施例67に記載の方法により、N−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル−2−クロロアセトアミド(実施例77a)、および(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノエート(異性体1)(実施例57b)を使用して製造した。
m/e 523 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 12.18(1H, s), 8.17(1H, d), 7.78 - 7.65(2H, m), 7.49 - 7.38(2H, m), 7.09(1H, d), 6.94(1H, t), 5.24 - 5.17(1H, m), 4.65 - 4.50(2H, m), 4.24 - 4.12(1H, m), 3.88 - 3.60(5H, m), 2.50 - 2.27(5H, m), 2.08 - 1.90(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.37(6H, m)。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.52(1H, s), 9.26(1H, s), 8.54(1H, s), 4.17(2H, s)。
(R)−キヌクリジン−3−イル2−(ピペリジン−1−イル)−2−(チオフェン−2−イル)プロパノエート(実施例57b、138mg)のアセトニトリル(3mL)を2−ブロモ−N−(6−クロロピラジン−2−イル)アセトアミド(実施例78a、99mg)で処理し、混合物を〜80℃で2分間加熱した。混合物を冷却し、表題化合物を濾過により回収した(210mg)。
m/e 518 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 9.23(1H, s), 8.60(1H, d), 7.48(1H, dd), 7.09(1H, dd), 6.97 - 6.94(1H, m), 5.21 - 5.15(1H, m), 4.35(2H, s), 4.19 - 4.08(1H, m), 3.80 - 3.57(5H, m), 2.52 - 2.45(2H, m), 2.41 - 2.34(2H, m), 2.34 - 2.29(1H, m), 2.09 - 1.89(5H, m), 1.61(3H, s), 1.56 - 1.47(4H, m), 1.47 - 1.38(2H, m)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.47(2H, m), 7.35 - 7.30(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 3.74 - 3.70(7H, m), 2.63 - 2.56(2H, m), 2.52 - 2.45(2H, m), 1.62(3H, s)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.53(2H, m), 7.37 - 7.21(3H, m), 4.85 - 4.77(1H, m), 3.76 - 3.68(4H, m), 3.22 - 3.10(1H, m), 2.83 - 2.45(9H, m), 1.96 - 1.88(1H, m), 1.69 - 1.58(5H, m), 1.58 - 1.45(1H, m), 1.38 - 1.25(1H, m)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.50(2H, m), 7.37 - 7.22(3H, m), 4.84 - 4.75(1H, m), 3.76 - 3.69(4H, m), 3.24 - 3.13(1H, m), 2.87 - 2.47(9H, m), 1.99 - 1.90(1H, m), 1.73 - 1.43(6H, m), 1.39 - 1.26(1H, m)。
実施例67に記載の方法により、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−モルホリン−4−イル−2−フェニルプロパノエート(異性体1)(実施例79b)を使用し、ジエチルエーテルの反応混合物への添加により単離して製造した。
m/e 483 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.56 - 7.51(2H, m), 7.47 - 7.45(1H, m), 7.42 - 7.33(4H, m), 7.33 - 7.28(2H, m), 5.19 - 5.13(1H, m), 3.98 - 3.90(1H, m), 3.66 - 3.40(9H, m), 3.35 - 3.18(2H, m), 3.07 - 2.96(2H, m), 2.53 - 2.39(4H, m), 2.25 - 2.20(1H, m), 2.03 - 1.64(4H, m), 1.61(3H, s)。
m/e 483 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.53(2H, m), 7.47(1H, t), 7.43 - 7.27(7H, m), 5.17 - 5.11(1H, m), 3.97 - 3.90(1H, m), 3.66 - 3.52(4H, m), 3.51 - 3.40(4H, m), 3.37 - 3.31(1H, m), 3.26 - 3.15(1H, m), 3.09 - 2.95(2H, m), 2.46 - 2.38(2H, m), 2.55 - 2.47(2H, m), 2.30 - 2.25(1H, m), 2.05 - 1.72(4H, m), 1.59(3H, s)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.50(s, 2H), 4.13(t, 2H), 3.58(t, 2H), 2.47(s, 6H), 2.32(quintet, 2H)。
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノエート(異性体1)(実施例57b、75mg)および4−(3−ブロモプロポキシ)−2,6−ジメチルピリジン(実施例81a、83mg)のアセトニトリル(2mL)懸濁液を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテルを結晶化が始まるまで添加し、得られた懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。次いで固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、生産物を白色固体として得た(89mg)。
m/e 512 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.50(dd, 1H), 7.09(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.62(s, 2H), 5.14 - 5.08(m, 1H), 4.07(t, 2H), 3.89(ddd, 1H), 3.59 - 3.49(m, 1H), 3.49 - 3.18(m, 5H), 3.14(d, 1H), 2.53 - 2.42(m, 2H), 2.41 - 2.31(m, 8H), 2.29 - 2.23(m, 1H), 2.14 - 2.04(m, 2H), 2.02 - 1.81(m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.56 - 1.47(m, 4H), 1.47 - 1.38(m, 2H)。
m/e 284 [M]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.74(1H, s), 7.47(1H, dd), 6.63(1H, d), 4.13(2H, t), 3.42(2H, t), 2.35(2H, quintet)。
m/e 552 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8.38(1H, s), 7.70(1H, dd), 7.46(1H, d), 7.08(1H, d), 6.92(1H, dd), 6.57(1H, d), 5.09(1H, t), 4.01 - 3.90(2H, m), 3.88 - 3.81(1H, m), 3.49(1H, t), 3.44 - 3.14(5H, m), 3.08(1H, d), 2.63 - 2.42(2H, m), 2.39 - 2.31(2H, m), 2.24(1H, s), 2.10 - 1.79(6H, m), 1.60(3H, s), 1.55 - 1.38(6H, m)。
m/e 262 [M]+
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.49(2H, m), 7.33 - 7.21(3H, m), 3.69(3H, s), 2.68 - 2.60(2H, m), 2.54 - 2.47(2H, m), 1.67 - 1.51(8H, m), 1.61(3H, s)。
m/e 357 [M+H]+
異性体1、無色油状物、50x4.6mm Chiralpak IAカラムで保持時間1.42分間。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) δ 7.57(2H, d), 7.35 - 7.20(3H, m), 4.82 - 4.74(1H, m), 3.20(1H, dd), 2.84 - 2.50(10H, m), 1.95 - 1.87(1H, m), 1.63(3H, s), 1.72 - 1.54(10H, m), 1.39 - 1.25(1H, m)。
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.57(2H, m), 7.33 - 7.28(2H, m), 7.23(1H, tt), 4.79 - 4.74(1H, m), 3.10(1H, ddd), 2.84 - 2.60(6H, m), 2.57 - 2.49(2H, m), 2.35(1H, dt), 1.97(1H, sextet), 1.86 - 1.76(1H, m), 1.63(3H, s), 1.71 - 1.46(10H, m), 1.40 - 1.31(1H, m)。
表題化合物を、実施例23の方法を使用して、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノエート(実施例86b、異性体1)および1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンを使用して、得た。
m/e 495 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.54(2H, d), 7.46(1H, s), 7.42 - 7.34(4H, m), 7.32 - 7.26(2H, m), 5.14 - 5.09(1H, m), 3.97 - 3.89(1H, m), 3.61 - 3.52(1H, m), 3.50 - 3.38(4H, m), 3.29 - 3.14(2H, m), 3.06 - 2.95(2H, m), 2.68 - 2.58(2H, m), 2.55 - 2.46(2H, m), 2.26(1H, s), 2.04 - 1.74(4H, m), 1.67 - 1.48(8H, m), 1.59(3H, s)。
表題化合物を、実施例23の方法を使用して、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノエート(実施例86b)異性体2および1−ブロモ−3−(2−クロロエチル)ベンゼンを使用して得た。
m/e 495 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) d 7.56 - 7.52(2H, m), 7.45 - 7.33(5H, m), 7.31 - 7.25(2H, m), 5.17 - 5.11(1H, m), 3.92 - 3.84(1H, m), 3.59 - 3.50(1H, m), 3.48 - 3.33(4H, m), 3.26 - 3.16(1H, m), 3.14(1H, d), 2.95(2H, dd), 2.69 - 2.50(4H, m), 2.24(1H, s), 2.04 - 1.76(4H, m), 1.66 - 1.47(8H, m), 1.61(3H, s)。
異性体1、無色油状物、50x4.6mm Chiralce OJ-Hカラムで保持時間1.43分間。
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.48(2H, m), 7.35 - 7.30(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 3.69(3H, s), 2.87 - 2.81(2H, m), 2.75 - 2.65(6H, m), 1.60(3H, s)。
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.48(2H, m), 7.35 - 7.30(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 3.69(3H, s), 2.89 - 2.80(2H, m), 2.76 - 2.65(6H, m), 1.60(3H, s)。
m/e 361 [M+H]+
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.58(2H, dd), 7.32(2H, t), 7.28 - 7.23(1H, m), 4.78 - 4.73(1H, m), 3.14 - 3.07(1H, m), 2.87 - 2.63(12H, m), 2.40(1H, d), 1.94 - 1.89(1H, m), 1.74 - 1.63(2H, m), 1.62(3H, s), 1.55 - 1.44(1H, m), 1.38 - 1.28(1H, m)。
表題化合物を、実施例23の方法を使用して、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノエート(実施例98b、異性体1)および1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンを使用して得た。
m/e 499 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.55(2H, d), 7.46 - 7.25(7H, m), 5.15 - 5.08(1H, m), 3.94 - 3.82(1H, m), 3.61 - 3.15(7H, m), 3.03 - 2.91(2H, m), 2.79 - 2.59(8H, m), 2.29 - 2.18(1H, m), 2.05 - 1.70(4H, m), 1.60(3H, s)。
m/e 361 [M+H]+
1H NMR(399.824MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.55(2H, m), 7.35 - 7.29(2H, m), 7.28 - 7.23(1H, m), 4.76 - 4.71(1H, m), 3.16(1H, ddd), 2.89 - 2.64(12H, m), 2.53(1H, d), 1.90(1H, sextet), 1.69 - 1.58(2H, m), 1.62(3H, s), 1.53 - 1.42(1H, m), 1.37 - 1.27(1H, m)。
表題化合物を、実施例23の方法を使用して、(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノエート(実施例99a、異性体2)および1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンを使用して得た。
m/e 499 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.61 - 7.57(2H, m), 7.48 - 7.46(1H, m), 7.43 - 7.34(4H, m), 7.33 - 7.28(2H, m), 5.10 - 5.05(1H, m), 3.95 - 3.86(1H, m), 3.62 - 3.52(1H, m), 3.51 - 3.28(5H, m), 3.24 - 3.14(1H, m), 3.09 - 2.94(2H, m), 2.79 - 2.61(8H, m), 2.21(1H, s), 2.02 - 1.63(4H, m), 1.58(3H, s)。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43(dd, 1H), 7.16 - 7.08(m, 2H), 7.04(dt, 1H), 3.68(s, 2H), 3.31(s, 3H)。
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノエート(異性体1)(実施例57b、77mg)および2−ブロモ−N−(3−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド(実施例109a、57mg)のアセトニトリル(2mL)溶液を、室温で3夜にわたり撹拌した。ジエチルエーテルを結晶化が起こり始めるまで添加し、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。次いで固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で室温で乾燥させて、生産物を白色固体として得た(89mg)。
m/e 514 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO @ 90℃) δ 7.56 - 7.48(m, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.32 - 7.20(m, 3H), 7.06(dd, 1H), 6.94(dd, 1H), 5.17 - 5.12(m, 1H), 4.14 - 4.02(m, 3H), 3.73 - 3.48(m, 5H), 3.21(s, 3H), 2.55 - 2.45(m, 2H), 2.44 - 2.36(m, 2H), 2.33 - 2.26(m, 1H), 2.06 - 1.84(m, 4H), 1.62(s, 3H), 1.56 - 1.48(m, 4H), 1.48 - 1.39(m, 2H)。
m.p.202-205℃.m/e 465 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.54(2H, m), 7.40 - 7.32(4H, m), 7.31 - 7.26(1H, m), 7.23 - 7.16(2H, m), 5.14 - 5.09(1H, m), 3.95 - 3.85(1H, m), 3.62 - 3.51(1H, m), 3.50 - 3.36(4H, m), 3.25 - 3.16(2H, m), 2.95(2H, t), 2.48 - 2.31(4H, m), 2.24 - 2.18(1H, m), 2.02 - 1.69(4H, m), 1.57(3H, s), 1.56 - 1.48(4H, m), 1.47 - 1.40(2H, m)。
m/e 481 [M+]
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.72(1H, s), 8.90(1H, s), 7.54(2H, d), 7.36(2H, t), 7.28(1H, t), 6.91(1H, d), 5.19 - 5.14(1H, m), 4.32(2H, dd), 4.17 - 4.09(1H, m), 3.77 - 3.54(5H, m), 2.68 - 2.60(2H, m), 2.56 - 2.45(2H, m), 2.26(1H, s), 2.05 - 1.71(4H, m), 1.58(3H, s), 1.69 - 1.49(8H, m)。
m/e 465 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.60 - 7.55(2H, m), 7.40 - 7.34(4H, m), 7.31 - 7.26(1H, m), 7.23 - 7.17(2H, m), 5.11 - 5.04(1H, m), 3.96 - 3.89(1H, m), 3.62 - 3.53(1H, m), 3.49 - 3.40(4H, m), 3.34 - 3.28(1H, m), 3.25 - 3.14(2H, m), 2.47 - 2.40(2H, m), 2.39 - 2.32(2H, m), 2.26 - 2.20(1H, m), 2.02 - 1.67(4H, m), 1.61 - 1.50(7H, m), 1.48 - 1.40(3H, m)。
図の記載
図1:実施例44の形態AのX線粉末回折パターン
図2:実施例57の形態AのX線粉末回折パターン
図3:実施例90の形態AのX線粉末回折パターン
XRPDデータを、PANalytical CubiX PRO機またはPhilips X-Pert MPD機のいずれかを使用して集めた。
データを、PANalytical CubiX PRO機で、θ−θ配置で、2°〜40° 2θのスキャン範囲にわたり、0.02°増分あたり100秒間暴露で回収した。X線を45kVおよび40mAで操作した銅長高精度焦点チューブにより生じさせた。銅X線の波長は1.5418Åであった。データを0バックグラウンドホルダーに回収し、そこに、〜2mgの化合物を入れた。ホルダーはシリコンの単結晶から成り、それは非回折面に沿って切断されており、次いで工学的に平らなフィニッシュ上で磨いた。この表面上に投射されるX線をブラッグ吸光度により打ち消した。
データをPhilips X-Pert MPD機で、θ−2θ配置で、2°〜40° 2θのスキャン範囲にわたり、0.03°増分あたり100秒間暴露で回収した。X線を45kVおよび40mAで操作した銅長高精度焦点チューブにより生じさせた。銅X線の波長は1.5405Å(Kα1)であった。データを0バックグラウンドホルダーに回収し、そこに、〜2mgの化合物を入れた。ホルダーはシリコンの単結晶から成り、それは非回折面に沿って切断されており、次いで工学的に平らなフィニッシュ上で磨いた。この表面上に投射されるX線をブラッグ吸光度により打ち消した。
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノエート(実施例2b、異性体1、3g)のアセトニトリル(25mL)を1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(2.384g)で処理し、混合物をRTで24時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣を、10%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルで精製した。生産物含有フラクションを合わせ、濃縮乾固し、泡状残渣をアセトニトリル(20mL)に再愉快した。溶液にジエチルエーテル(40mL)を添加し、得られた固体を濾過により回収した。固体を熱アセトン(75mL)に溶解し、次いで一夜撹拌させた。得られた固体を濾過により回収し、50℃で乾燥させて、表題化合物を得た(3.70g)。
m/e 465 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.58 - 7.54(2H, m), 7.40 - 7.32(4H, m), 7.31 - 7.26(1H, m), 7.23 - 7.16(2H, m), 5.14 - 5.09(1H, m), 3.95 - 3.85(1H, m), 3.62 - 3.51(1H, m), 3.50 - 3.36(4H, m), 3.25 - 3.16(2H, m), 2.95(2H, t), 2.48 - 2.31(4H, m), 2.24 - 2.18(1H, m), 2.02 - 1.69(4H, m), 1.57(3H, s), 1.56 - 1.48(4H, m), 1.47 - 1.40(2H, m)。
上記の方法で得た結晶性実施例44ブロマイド形態Aのサンプルを、XRPD(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、DSCおよびTGAを使用して分析した。
DSCで測定した実施例44ブロマイド形態Aの融点は、171℃(最初の開始)および183℃(2回目の開始)(±2℃)で起こる二重吸熱事象であることが判明した。TGAでの融解前に観察された重量損失は無視できた。GVS決定は、80%RH(±0.2%)で0.1%重量増加(%w/w)をもたらした。
実施例44ブロマイド形態AのXRPDスペクトルは図1に示す。
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノエート(実施例57b、異性体1、0.5g)のアセトニトリル(3mL)を1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼン(0.35g)で処理し、混合物を撹拌し、80℃で4時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣を5%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルで精製した。カラムからの生産物をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を無色固体として得た(160mg)。
m/e 487 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.51(1H, dd), 7.48 - 7.44(1H, m), 7.41 - 7.32(2H, m), 7.32 - 7.27(1H, m), 7.10(1H, dd), 6.97(1H, dd), 5.17 - 5.13(1H, m), 3.95 - 3.88(1H, m), 3.65 - 3.56(1H, m), 3.50 - 3.40(4H, m), 3.33 - 3.26(1H, m), 3.24 - 3.16(1H, m), 3.04 - 2.97(2H, m), 2.51 - 2.42(2H, m), 2.41 - 2.32(2H, m), 2.31 - 2.23(1H, m), 2.04 - 1.83(4H, m), 1.62(3H, s), 1.56 - 1.38(6H, m)。
上記の方法で得た結晶性実施例57ブロマイド形態Aのサンプルを、XRPD(Philips X-Pert MPDを使用して測定)、DSCおよびTGAを使用して分析した。
DSCで測定した実施例57ブロマイド形態Aの融点は、143℃(開始)(±2℃)であることが判明した。TGAでの融解前に観察された重量損失は、約0.4%で無視できた。GVS決定は、80%RH(±0.2%)で1.2%重量増加(%w/w)をもたらした。
実施例57ブロマイド形態AのXRPDスペクトルは図2に示す。
(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノエート(実施例86b、異性体2)(0.5g)のアセトニトリル(6mL)溶液を、RTで2−ブロモ−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド(0.316g)と撹拌した。混合物を一夜撹拌し、次いでジエチルエーテルを添加した。得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物を得た(740mg)。
m/e 481 [M]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.69(1H, s), 8.90(1H, s), 7.53(2H, d), 7.37(2H, t), 7.28(1H, t), 6.89(1H, d), 5.18 - 5.13(1H, m), 4.28(2H, t), 4.14 - 4.05(1H, m), 3.73 - 3.49(5H, m), 2.69 - 2.57(2H, m), 2.56 - 2.46(2H, m), 2.28(1H, s), 2.09 - 1.82(4H, m), 1.60(3H, s), 1.66 - 1.46(8H, m)。
上記の方法で得た結晶性実施例90ブロマイド形態Aのサンプルを、XRPD(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、DSCおよびTGAを使用して分析した。
DSCで測定した実施例90ブロマイド形態Aの融点は、203℃(開始)(±2℃)であることが判明した。TGAでの融解前に観察された重量損失は無視できた。GVS決定は、80%RH(±0.2%)で無視できる重量増加(%w/w)をもたらした。
実施例90ブロマイド形態AのXRPDスペクトルは図3に示す。
化合物のM3受容体に対する親和性(pIC50)を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)形式で、ヒトムスカリンアセチルコリンM3受容体(M3−ACh)を発現するCHO−K1(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜に対する[3H]N−メチルスコポラミン(NMS)の競合結合により決定した。
SPAビーズを膜でプレコートし、次いで2mgのビーズ/ウェルで本発明の化合物の連続希釈、0.2nMの[3H]NMS、半Kd(実験的に決定した解離定数)およびアッセイ緩衝液(5mM MgCl2含有20mM HEPES pH7.4)とインキュベートした。アッセイを200μLの最終容量で、1%(v/v)ジメチルスルホキシド(DMSO)存在下行った。[3H]NMSの総結合を、競合化合物非存在下で決定し、[3H]NMSの非特異的結合を1μMアトロピン存在下で決定した。プレートを16時間、室温でインキュベートし、次いでWallac MicrobetaTMで、正規化3Hプロトコールを使用して読んだ。特異的[3H]−NMS結合の50%減少に必要な化合物の濃度の負の対数として定義される、pIC50を決定した。以下の表は、代表的実施例のpIC50値を示す。
血漿タンパク質結合の程度を、本化合物の37℃でのヒト血漿と水性緩衝液間の平衡透析およびHPLC−MS/MSによる血漿および緩衝液中の化合物の濃度の決定を介して、決定した。
透析セル(分子量カットオフ5000)を水で濯ぎ、続いて透析緩衝液に最低1時間浸漬することにより準備した。透析緩衝液は、等張緩衝化食塩水pH7.4であった。化合物のジメチルスルホキシド中の貯蔵溶液を、0.5mMの濃度で調製した。凍結貯留ヒト血漿をボランティアから得た。
化合物の貯蔵DMSO溶液を、血漿に、血漿1mlにつき10μlのDMSOの比率で添加した。これにより、5μM濃度で各化合物を含む血漿溶液中1%DMSOとした。
次いで透析セルを準備し、セルの半分を750μlの透析緩衝液で満たし、セルの残り半分を750μlの化合物の血漿溶液で満たした。準備できると、セルを密封し、37℃のインキュベーターボックスに入れた。次いでこれらのセルを最低限4時間回転させて、平衡化した。
次いでサンプルを、HPLC−MS/MSを使用して分析した。4点較正曲線を、6倍希釈血漿貯蔵溶液を希釈することにより0.013μM、0.05μM、0.25μMおよび1.25μMの濃度で得て、それをこの順番で、続いて、緩衝液サンプル、次いで血漿サンプルで注入した。
サンプル中の化合物濃度を、較正曲線およびセル中の化合物の濃度を自動的に計算するMassLynx version 4.1 software(Waters/Micromassにより製造)を使用して決定した。血漿タンパク質結合を、以下の式を使用して、ヒト血漿に結合する化合物のパーセンテージ(結合%)として決定した;
Dunkin-Hartleyモルモット(300−600g)を、指定繁殖組織から調達した。動物に、試験化合物または媒体のいずれかを、有意識モルモットへの吸入により、または回復可能なガス麻酔(5%ハロタン)下の気管内注入(0.5ml/kg)により投与した。動物を、気管支収縮測定前に麻酔から回復させた。投与後48時間までに、モルモットをペントバルビタール・ナトリウム(60mg/kg)で最終麻酔し、気管を人工換気用にカニューレ挿入し、頸静脈にメタコリンの静脈内投与用にカニューレ挿入した。モルモットを、一定量呼吸器ポンプ(Harvard Rodent Ventilator model 683)を使用して、60呼吸/分の速度で5ml/kgの1回換気量で、手術中換気した。肺機能(肺抵抗およびコンプライアンス)を、麻酔し、換気したモルモットで、気管カニューレに接続した肺測定Flexiventシステム(SCIREQ, Montreal, Canada)を使用して、測定した。動物を換気し(準シヌソイド換気パターン)で、60呼吸/分の速度で5ml/kgの1回換気量で換気した。2−3cmH2Oの陽および呼気圧を適用した。呼吸器抵抗を、Flexivent“スナップショット”施設(1秒間、1Hz周波数)を使用して、測定した。肺抵抗およびコンプライアンスをメタコリン(3、10および30ug/kg)静脈内投与前および後に測定した。メタコリン攻撃後の抵抗のピーク増加を計算し、メタコリン誘発性肺機能変換に対する試験化合物の効果を計算した。
気管支収縮の阻害パーセントを、各メタコリンで以下の通り計算した:
モルモット(450−550g)をHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKから調達し、使用前に社内設備に最低3日間馴化させた。モルモットを無作為に処置群に分け、秤量した。各動物を軽く麻酔し(4%ハロタン)、ピロカルピンでの攻撃の24時間前までに化合物または媒体を(0.5ml/kg)鼻腔内投与した。試験時点で、モルモットをウレタン(H2O中25%溶液、1.5g/kg)で最終麻酔した。充分に麻酔かかかったら(足先をつまんで反射がない)、各動物に、残留唾液を乾燥させるために吸収パッドを5分間口内に入れ、このパッドを除去し、新しい予め秤量したパッドを5分間入れて、基底の唾液産生の読み取りを確立した。この5分の期間の最後にこのパッドを除去し、秤量した。新しい予め秤量したパットを口腔に入れ、その後各動物にs.c.ピロカルピン投与を、首背部の皮下に行った(0.6mg/kg@2ml/kg)。15分まで、5分毎に、パッドを除き、秤量し、新しい予め秤量したパッドに変えた。
唾液産生を、予め秤量したパッドの重量を、各5分の期間の秤量後重量から引き、この数値を足して、15分間にわたる唾液の積算量を得た。各5分期間を、全15分間の記録期間に加えて分析できた。唾液の基底産生は一定であると仮定し、15分間にわたる基底唾液産生の読み取りを得るために3倍した。
本化合物による唾液産生の阻害は、以下の式を使用して計算できた:
(1−(試験−基底)/(媒体−基底))*100。
Claims (16)
- 式(I)
R1はC1−6アルキルであり;
R2はフェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5は式(I);
ここで、
Yは−CH2CH2 −であり、そして基(II)における環の置換は3または4位であり;
R 6は式(IV)
ここで、
wは0または1であり;
R7は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;
wが0であるとき、yは0であり;wが1であるとき、yは0または1であり;
QはO、C(O)、S(O)0−2、NR9、−CONR9−、−SO2NR9−、−NR9CO−、−NR9SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであり;
R8は環状基Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、環状基Cyc2およびOCyc2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてQがO、NR9、−CONR9−、−SO2NR9−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであるとき、R8はさらに水素であってもよく;
Cyc1およびCyc2は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、3〜8員脂肪族炭素環式環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27、フェニル、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、ヘテロアリールまたはC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R9は水素またはC1−6アルキルであり;
R10およびR19は、各々独立して、C1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR11とR12、R13とR14、R15とR16またはR25とR26のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
そしてXは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物。 - R2がフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニル環を形成し、その各々が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1または2に記載の化合物。
- R5が式(IIa)
- R6がC1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルが、所望により、フェニル、ナフチル(napththyl)、ヘテロアリールおよび3〜6員シクロ(cycol)アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、その各々が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C(O)O(C1−4アルキル)、フェニル、5−6員ヘテロアリール環およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、5−6員ヘテロアリール環およびC1−6アルキルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R6がC1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルがフェニルおよび5−6員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは5−6員ヘテロアリール環が、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、C(O)O(C1−4アルキル)、CF3、およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項5に記載の化合物。
- R6が−C1−4アルキレン−Q−R8であり;
ここで、QがOまたは−CONH−であり;
R8が水素、Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシおよびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
Cyc1がフェニル、5〜6員ヘテロアリール環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々が所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびC1−4アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - R6が−CH2−Q−Cyc1であり;
ここで、Qが−CONH−であり;そしてCyc1が5〜6員ヘテロアリールであり、これが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−4アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項7に記載の化合物。 - 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イルアミノ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(4−メチルフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(5−クロロ−2−チエニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−6−イル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(2−ナフチル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−(3−フェニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(4−フェニルブチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェノキシエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3R)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(4−メチルフェノキシ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(5−メチル−2−チエニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−メチルフェノキシ)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[2−(4−クロロフェニル)−2−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)プロパノイル]オキシ}−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−3−{[2−(2−チエニル)−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−シクロヘキシルエチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェニルエチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(4−フェニルブチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−[(2−モルホリン−4−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−(3−ピリジン−4−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[2−ピペリジン−1−イル−2−(2−チエニル)プロパノイル]オキシ}−1−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}プロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アニリノ−2−オキソエチル)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−{2−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(3−フェニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−[(2−アゼパン−1−イル−2−フェニルプロパノイル)オキシ]−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)エチル]−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェニルエチル)−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェニルプロピル)−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(2−フェニル−2−チオモルホリン−4−イルプロパノイル)オキシ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
〔ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕。 - (3R)−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−{[(2S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロパノイル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX〔ここで、Xは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕である、請求項9に記載の化合物。
- Xがクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびナパジシレートから選択される、請求項10に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(X)
の化合物、またはそのC1−6アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(XI)
の化合物を反応させて、式(Va)
の化合物を得て、続いて、(Va)と、化合物R6−LG (XIII)(式中、LGは脱離基であり、そしてR6は請求項1において定義の通りである)を反応させ:そして所望により
・ 本化合物を式(I)の別の化合物に変換し、
・ 一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物である第一活性成分、および:−
・ ホスホジエステラーゼ阻害剤
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・ キナーゼ機能の阻害剤
・ プロテアーゼ阻害剤
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。 - 式(V)
R1はC1−6アルキルであり;
R2はフェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R10、NR11R12、S(O)2NR13R14、C(O)NR15R16、C(O)2R17、NR18S(O)2R19、NR20C(O)R21、NR22C(O)2R23、NR24C(O)NR25R26、OR27およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5は式(VI);
ここで、
Yは−CH2CH2 −であり、そして基(VI)における環の置換は3または4位であり;
R 10およびR19は、各々独立して、C1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR11とR12、R13とR14、R15とR16またはR25とR26のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87063806P | 2006-12-19 | 2006-12-19 | |
PCT/GB2007/004817 WO2008075005A1 (en) | 2006-12-19 | 2007-12-17 | Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010513434A JP2010513434A (ja) | 2010-04-30 |
JP2010513434A5 JP2010513434A5 (ja) | 2010-06-17 |
JP4604129B2 true JP4604129B2 (ja) | 2010-12-22 |
Family
ID=39166793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009542194A Expired - Fee Related JP4604129B2 (ja) | 2006-12-19 | 2007-12-17 | ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100113510A1 (ja) |
EP (1) | EP2121137B1 (ja) |
JP (1) | JP4604129B2 (ja) |
KR (1) | KR20090094460A (ja) |
CN (1) | CN101610813A (ja) |
AR (1) | AR064414A1 (ja) |
AT (1) | ATE555111T1 (ja) |
AU (1) | AU2007336054A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0721039A2 (ja) |
CA (1) | CA2672446A1 (ja) |
CL (1) | CL2007003690A1 (ja) |
CO (1) | CO6180439A2 (ja) |
EC (1) | ECSP099394A (ja) |
ES (1) | ES2385681T3 (ja) |
IL (1) | IL199015A0 (ja) |
MX (1) | MX2009006018A (ja) |
NO (1) | NO20092689L (ja) |
PE (1) | PE20081837A1 (ja) |
RU (1) | RU2009120229A (ja) |
TW (1) | TW200831507A (ja) |
UY (1) | UY30803A1 (ja) |
WO (1) | WO2008075005A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
GB0808707D0 (en) * | 2008-05-13 | 2008-06-18 | Argenta Discovery Ltd | New compounds 275 |
WO2009138707A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists |
GB0811099D0 (en) * | 2008-06-17 | 2008-07-23 | Astrazeneca Ab | New combination 376 |
GB0811100D0 (en) * | 2008-06-17 | 2008-07-23 | Astrazeneca Ab | New combination |
WO2009153536A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Argenta Discovery Limited | 1-aza-bicyclo [2.2.2] octane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
WO2010008341A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Astrazeneca Ab | A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist |
EP2206712A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-14 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof" |
TW201036957A (en) | 2009-02-20 | 2010-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel salt 628 |
WO2010144043A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | A novel 4-methylbenzenesulphonate salt and a process for preparing a pharmaceutical composition comprising the salt |
CA2769563A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-10 | Cadila Healthcare Limited | Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors |
WO2011073662A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Astrazeneca Ab | Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases |
BR112012031967A2 (pt) | 2010-06-22 | 2019-09-24 | Chiesi Farm Spa | composto, uso de um composto, combinação de um composto e composição farmacêutica |
CA2803416A1 (en) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof |
EP2797910B1 (en) * | 2011-12-30 | 2015-09-16 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Quinuclidine esters of 1-azaheterocyclylacetic acid as antimuscarinic agents, process for their preparation and medicinal compositions thereof |
RU2641285C2 (ru) * | 2013-07-13 | 2018-01-17 | Бэйцзин Фсвэлкам Текнолоджи Девелопмент Ко., Лтд | Соединения хинина, способ их получения и их медицинское применение |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
GB8923590D0 (en) * | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
GR1001529B (el) | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
CA2244897C (en) | 1996-03-05 | 2006-04-11 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
US7030123B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-04-18 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
EE200300015A (et) | 2000-07-07 | 2004-10-15 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid |
AU6623301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
BR0209271A (pt) | 2001-04-30 | 2004-06-15 | Glaxo Group Ltd | Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
US20030229058A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
ES2302938T3 (es) | 2002-10-11 | 2008-08-01 | Pfizer Inc. | Derivados de indol como agonistas beta-2. |
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
AR044134A1 (es) * | 2003-05-02 | 2005-08-24 | Novartis Ag | Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas. |
CN100445281C (zh) * | 2003-05-02 | 2008-12-24 | 诺瓦提斯公司 | 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物 |
JP2007510723A (ja) | 2003-11-03 | 2007-04-26 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | ドライパウダー吸入器で使用するためのソフトステロイド組成物 |
WO2006046916A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Astrazeneca Ab | Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases |
GB0424284D0 (en) * | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200722418A (en) * | 2005-04-20 | 2007-06-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2007
- 2007-12-17 US US12/518,185 patent/US20100113510A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-17 CN CNA2007800514963A patent/CN101610813A/zh active Pending
- 2007-12-17 AU AU2007336054A patent/AU2007336054A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-17 RU RU2009120229/15A patent/RU2009120229A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-12-17 WO PCT/GB2007/004817 patent/WO2008075005A1/en active Application Filing
- 2007-12-17 MX MX2009006018A patent/MX2009006018A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-17 CA CA002672446A patent/CA2672446A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-17 AT AT07848557T patent/ATE555111T1/de active
- 2007-12-17 KR KR1020097014992A patent/KR20090094460A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-17 JP JP2009542194A patent/JP4604129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-17 BR BRPI0721039-6A patent/BRPI0721039A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-17 EP EP07848557A patent/EP2121137B1/en active Active
- 2007-12-17 ES ES07848557T patent/ES2385681T3/es active Active
- 2007-12-18 UY UY30803A patent/UY30803A1/es unknown
- 2007-12-18 AR ARP070105689A patent/AR064414A1/es unknown
- 2007-12-18 TW TW096148391A patent/TW200831507A/zh unknown
- 2007-12-18 CL CL200703690A patent/CL2007003690A1/es unknown
-
2008
- 2008-01-02 PE PE2008000007A patent/PE20081837A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-27 IL IL199015A patent/IL199015A0/en unknown
- 2009-05-28 CO CO09054972A patent/CO6180439A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-08 EC EC2009009394A patent/ECSP099394A/es unknown
- 2009-07-15 NO NO20092689A patent/NO20092689L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UY30803A1 (es) | 2008-07-31 |
CA2672446A1 (en) | 2008-06-26 |
BRPI0721039A2 (pt) | 2014-07-29 |
EP2121137A1 (en) | 2009-11-25 |
RU2009120229A (ru) | 2011-01-27 |
ECSP099394A (es) | 2009-07-31 |
NO20092689L (no) | 2009-09-14 |
MX2009006018A (es) | 2009-06-16 |
US20100113510A1 (en) | 2010-05-06 |
KR20090094460A (ko) | 2009-09-07 |
AR064414A1 (es) | 2009-04-01 |
ES2385681T3 (es) | 2012-07-30 |
ATE555111T1 (de) | 2012-05-15 |
CO6180439A2 (es) | 2010-07-19 |
AU2007336054A1 (en) | 2008-06-26 |
TW200831507A (en) | 2008-08-01 |
PE20081837A1 (es) | 2009-02-07 |
CL2007003690A1 (es) | 2008-08-22 |
JP2010513434A (ja) | 2010-04-30 |
CN101610813A (zh) | 2009-12-23 |
IL199015A0 (en) | 2010-02-17 |
WO2008075005A1 (en) | 2008-06-26 |
EP2121137B1 (en) | 2012-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4604129B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 | |
JP4904402B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストとしての(ヘテロ)アリールシクロヘプタンカルボン酸のキヌクリジン誘導体 | |
JP4837800B2 (ja) | ムスカリンm3受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 | |
JP2009534463A (ja) | 例えば慢性気管支閉塞、喘息および過活動膀胱の処置に有用な、ムスカリンm3受容体アンタゴニスト活性を有する環状アミノアルコールの新規アルキルエステル | |
WO2008075006A1 (en) | Piperldinum compounds for treatment of obstructive pulmonary diseases ( copd) | |
WO2008059239A1 (en) | Novel compounds 514 | |
CN101535306B (zh) | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的(杂)芳基环庚基甲酸的奎宁环衍生物 | |
JP2011195593A (ja) | ムスカリンm3受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 | |
ES2357988T3 (es) | Derivados de quiniclidina de ácido(hetero)arilcicloheptanocarboxílico como antagonistas del receptor muscarínico. | |
JP2012504601A (ja) | イソキノリノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100414 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100414 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20100414 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20100510 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100518 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100722 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100907 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101004 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131008 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |