JP2010513434A5

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Publication number: JP2010513434A5
Application number: JP2009542194A
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Filing date: 2007-12-17
Publication date: 2010-06-17
Anticipated expiration: 2027-12-17

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実施例７８：(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(異性体１)

ａ) ２−ブロモ−Ｎ−(６−クロロピラジン−２−イル)アセトアミド

６−クロロピラジン−２−アミン(２.５ｇ)を、重炭酸ナトリウム(１６.２１ｇ)を含む水(５０mL)に懸濁させた。撹拌している懸濁液に、２−ブロモアセチルブロマイド(１９.４８ｇ)を滴下した。添加完了後混合物をＲＴで０.５時間撹拌し、次いでエーテル(２×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗生産物を、ジクロロメタン／エーテル(１：１)で溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を得た(０.６００ｇ)。
¹H NMR(400MHz, DMSO) δ 11.52(1H, s), 9.26(1H, s), 8.54(1H, s), 4.17(2H, s)。

ｉ.ｎ.投与化合物によるピロカルピン誘発唾液の阻害。
モルモット(４５０−５５０ｇ)をHarlan UKまたはDavid Hall, Staffs UKから調達し、使用前に社内設備に最低３日間馴化させた。モルモットを無作為に処置群に分け、秤量した。各動物を軽く麻酔し(４％ハロタン)、ピロカルピンでの攻撃の２４時間前までに化合物または媒体を(０.５ml／kg)鼻腔内投与した。試験時点で、モルモットをウレタン(Ｈ_２Ｏ中２５％溶液、１.５ｇ／kg)で最終麻酔した。充分に麻酔かかかったら(足先をつまんで反射がない)、各動物に、残留唾液を乾燥させるために吸収パッドを５分間口内に入れ、このパッドを除去し、新しい予め秤量したパッドを５分間入れて、基底の唾液産生の読み取りを確立した。この５分の期間の最後にこのパッドを除去し、秤量した。新しい予め秤量したパットを口腔に入れ、その後各動物にｓ.ｃ.ピロカルピン投与を、首背部の皮下に行った(０.６mg／kg＠２ml／kg)。１５分まで、５分毎に、パッドを除き、秤量し、新しい予め秤量したパッドに変えた。
唾液産生を、予め秤量したパッドの重量を、各５分の期間の秤量後重量から引き、この数値を足して、１５分間にわたる唾液の積算量を得た。各５分期間を、全１５分間の記録期間に加えて分析できた。唾液の基底産生は一定であると仮定し、１５分間にわたる基底唾液産生の読み取りを得るために３倍した。
本化合物による唾液産生の阻害は、以下の式を使用して計算できた：
(１−(試験−基底)／(媒体−基底))＊１００。

Claims

式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)_０−２Ｒ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^１７、ＮＲ^１８Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１９、ＮＲ^２０Ｃ(Ｏ)Ｒ^２１、ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^２３、ＮＲ^２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＯＲ^２７およびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５は式(II)または(III)；

の基であり、
ここで、
Ｙは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、そして基(II)における環の置換は３または４位であり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^６は式(IV)

の基であり、
ここで、
ｗは０または１であり；
Ｒ^７は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ_１−４アルキレンであり；
ｗが０であるとき、ｙは０であり；ｗが１であるとき、ｙは０または１であり；
ＱはＯ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)_０−２、ＮＲ^９、−ＣＯＮＲ^９−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、−ＮＲ^９ＣＯ−、−ＮＲ^９ＳＯ_２−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであり；
Ｒ^８は環状基Ｃｙｃ^１またはＣ_１−４アルキル基であり、そのＣ_１−４アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、環状基Ｃｙｃ^２およびＯＣｙｃ^２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そしてＱがＯ、ＮＲ^９、−ＣＯＮＲ^９−、−ＳＯ_２ＮＲ^９−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＨＣ＝ＣＨ−またはエチニレンであるとき、Ｒ^８はさらに水素であってもよく；
Ｃｙｃ^１およびＣｙｃ^２は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、３〜８員脂肪族炭素環式環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)_０−２Ｒ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^１７、ＮＲ^１８Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１９、ＮＲ^２０Ｃ(Ｏ)Ｒ^２１、ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^２３、ＮＲ^２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＯＲ^２７、フェニル、ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、ヘテロアリールまたはＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^９は水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１０およびＲ^１９は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキルであり、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６またはＲ^２５とＲ^２６のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そしてＸは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕
の化合物。
Ｒ^２がフェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、ＯＭｅ、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが両方とも直接結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはアゼパニル環を形成し、その各々が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ_１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^５が式(IIａ)

の基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６がＣ_１−４アルキルであり、そのＣ_１−４アルキルが、所望により、フェニル、ナフチル(napththyl)、ヘテロアリールおよび３〜６員シクロ(cycol)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、その各々が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−４アルキル)、フェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、５−６員ヘテロアリール環およびＣ_１−６アルキルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６がＣ_１−４アルキルであり、そのＣ_１−４アルキルがフェニルおよび５−６員ヘテロアリール環から選択される置換基で置換されており、そのフェニルまたは５−６員ヘテロアリール環が、所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１−４アルキル)、ＣＦ_３、およびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^６が−Ｃ_１−４アルキレン−Ｑ−Ｒ^８であり；
ここで、ＱがＯまたは−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ^８が水素、Ｃｙｃ^１またはＣ_１−４アルキル基であり、そのＣ_１−４アルキル基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＯＣＦ_３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｃｙｃ^１がフェニル、５〜６員ヘテロアリール環または４〜８員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々が所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、フェニルおよびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびＣ_１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６が−ＣＨ_２−Ｑ−Ｃｙｃ^１であり；
ここで、Ｑが−ＣＯＮＨ−であり；そしてＣｙｃ^１が５〜６員ヘテロアリールであり、これが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、フェニルおよびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはＣ_１−４アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項７に記載の化合物。
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−([１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリジン−６−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−メチルフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−クロロ−２−チエニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(２−ナフチル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−ブロモフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−(３−ピリジン−３−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フェニルブチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェノキシエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(ベンジルオキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−メチルフェノキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(５−メチル−２−チエニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−メチルフェノキシ)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−(４−クロロフェニル)−２−(３,３−ジメチルアゼチジン−１−イル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピラジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]−３−{[２−(２−チエニル)−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−シクロヘキシルエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(４−フェニルブチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−フルオロフェニル)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピリダジン−３−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(１,２−ベンズイソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(６−クロロピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−モルホリン−４−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−ピリジン−４−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル]−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−{[２−ピペリジン−１−イル−２−(２−チエニル)プロパノイル]オキシ}−１−(３−{[５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}プロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−アニリノ−２−オキソエチル)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−{２−[(５−メチルピラジン−２−イル)アミノ]−２−オキソエチル}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(２−フェニルエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−フェニルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−ピリジン−３−イルプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−３−[(２−アゼパン−１−イル−２−フェニルプロパノイル)オキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(３−クロロフェニル)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−{２−[(３−フルオロフェニル)アミノ]−２−オキソエチル}−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリダジン−３−イルアミノ)エチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−[２−(イソキサゾール−３−イルアミノ)−２−オキソエチル]−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
(３Ｒ)−１−(３−フェノキシプロピル)−３−[(２−フェニル−２−チオモルホリン−４−イルプロパノイル)オキシ]−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ、
〔ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕。
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンＸ〔ここで、Ｘは一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンである。〕である、請求項９に記載の化合物。
Ｘがクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびナパジシレートから選択される、請求項１０に記載の化合物。
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(Ｘ)

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物、またはそのＣ_１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドと、式(XI)または式(XII)

〔式中、Ｙ、Ｚ、ａおよびｂは式(Ｉ)において定義の通りであり、(XI)のヒドロキシル基は３または４位である。〕
の化合物を反応させて、式(Ｖａ)または(Ｖｂ)

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を得て、続いて、(Ｖａ)または(Ｖｂ)と、化合物Ｒ^６−ＬＧ (XIII)(式中、ＬＧは脱離基であり、そしてＲ^６は式(Ｉ)において定義の通りである)式(Ｉ)と反応させ：そして所望により
・本化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換し、
・一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む、方法。
請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物である第一活性成分、および：−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・キナーゼ機能の阻害剤
・プロテアーゼ阻害剤
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
式(Ｖ)

〔式中、
Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２はフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)_０−２Ｒ^１０、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１５Ｒ^１６、Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^１７、ＮＲ^１８Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^１９、ＮＲ^２０Ｃ(Ｏ)Ｒ^２１、ＮＲ^２２Ｃ(Ｏ)_２Ｒ^２３、ＮＲ^２４Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＯＲ^２７およびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成し、これは、所望により、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく、そしてヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^５は式(VI)または(VII)；

の基であり、
ここで、
Ｙは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、そして基(VI)における環の置換は３または４位であり；
ａは１または２であり；
ｂは１または２であり；
Ｚは−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１０およびＲ^１９は、各々独立して、Ｃ_１−６アルキルであり、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ(Ｃ_１−６アルキル)およびＮ(Ｃ_１−６アルキル)_２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；またはＲ^１１とＲ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６またはＲ^２５とＲ^２６のいずれかが、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜８員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そのＣ_１−６アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。