JP2008509187A5

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Publication number: JP2008509187A5
Application number: JP2007525252A
Authority: JP
Filing date: 2005-08-10
Publication date: 2008-10-02

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｒ_１は、水素または−Ｎ（Ｒ_６Ｒ_７）（ここで、Ｒ_６およびＲ_７のそれぞれはアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって５から７員ヘテロ環式環を形成し、このさらなる環原子は、炭素と窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子から選択され、そして該環は、非置換であるかまたは、さらに窒素環原子が存在するとき、非置換であるかもしくは該窒素がアルキルにより置換されている。）であり；
Ｒ_２は、水素または−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_６Ｒ_７）（ここで、Ｒ_６およびＲ_７のそれぞれはアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって５から７員ヘテロ環式環を形成し、このさらなる環原子は、炭素と窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子から選択され、そして該環は、非置換であるかまたは、さらに窒素環原子が存在するとき、非置換であるかもしくは該窒素でアルキルにより置換されている。）であり；
ただし、Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも１個が水素であり；
Ｒ_３は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ_４は、

｛式中、
Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＮＨ_２であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ただし、ＸおよびＹの両方が同時にＮではなく；そして
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたは非置換もしくは置換フェニルである。｝
からなる群から選択される二環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−ＮＨ−を有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−Ｃ（＝Ｏ）−を有する−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり；そして
Ｑは−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。］
の化合物、または１個またはそれ以上の塩形成基が存在するときそれらの塩。
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ＡおよびＺが請求項１に定義のとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
Ａが、式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−ＮＨ−を有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、ＱおよびＺが請求項１に定義のとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
Ｒ_１およびＲ_２の一方が水素であり、そして他方が、水素または

［式中、“Ａｌｋ”はアルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルであり；そしてＲ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ａ、ＱおよびＺが請求項１に定義のとおりである。］からなる群から選択される部分である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれが水素であり；
Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ_４が

［式中、
ＸはＣＨ、ＮまたはＣ−ＮＨ_２であり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ただし、ＸおよびＹの両方が同時にＮではない；
そして、Ｒ_５は水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたはフェニルである。］からなる群から選択される、二環式ヘテロシクリルであり；
（ここで、Ｒ_４が好ましくは

である。）
Ａが（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−ＮＨ−を有する）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−Ｃ（＝Ｏ）−を有する）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺがＣＨであり；そして
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または１個またはそれ以上の塩形成基が存在するとき好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
Ｒ_４が

である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−ベンゾチアゾル−６−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ベンゾチアゾル−６−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−ベンゾチアゾル−５−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ベンゾチアゾル−５−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド、
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−キナゾリン−６−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド、
４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
およびＮ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物または塩形成基が存在するとき薬学的に許容されるそれらの塩。
式ＩＩ

｛式中、Ｄ_１およびＤ_２はヒドロキシまたは置換ヒドロキシであるか、または結合しているホウ素原子および２個の結合している酸素原子とともに式ＩＩＡ

［式中、Ｅはアルキレン、置換アルキレン、非置換もしくは置換シクロアルキレン、非置換もしくは置換ビシクロアルキレンまたは非置換もしくは置換トリシクロアルキレンである。］の環を形成する。｝のボロン酸誘導体を
式ＩＩＩ

［式中、Ｒ_４は請求項１に定義のとおりであり、そしてＬは脱離基である。］
のカップリングパートナーと反応させること、そして、所望により、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換すること、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、および／または得られる式Ｉの遊離化合物をそれらの塩に変換することを含む、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそれらの塩の製造方法。
請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
動物、とりわけ哺乳類、またはヒトの診断的および／または治療処置において使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ、とりわけｃ−ａｂｌ、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−ｒａｆ、ｂ−ｒａｆ、Ｔｉｅ／ＴｅｋおよびＫＤＲキナーゼからなる群から選択される１種またはそれ以上のタンパク質チロシンキナーゼまたはそれらの変異型に依存する、１種またはそれ以上の疾患または障害の処置における、または処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
増殖性疾患の処置における、または処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の予防的またはとりわけ治療有効量を、処置を必要とする下記の疾患を有するとりわけ温血動物、例えばヒトに投与することを含む、キナーゼの阻害に応答するおよび／または増殖性疾患である疾患の処置法。
治療有効量の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および、第２の薬剤または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、組合せ剤。