CN111925331A - 一种6-溴酞嗪的合成方法 - Google Patents
一种6-溴酞嗪的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111925331A CN111925331A CN202010675804.7A CN202010675804A CN111925331A CN 111925331 A CN111925331 A CN 111925331A CN 202010675804 A CN202010675804 A CN 202010675804A CN 111925331 A CN111925331 A CN 111925331A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- bromophthalazine
- compound iii
- molar ratio
- synthesizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PEXFBIQTIZNHNP-UHFFFAOYSA-N 6-bromophthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC(Br)=CC=C21 PEXFBIQTIZNHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C=C1C QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- AZXKGUVDIORSED-UHFFFAOYSA-N 4-bromophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O AZXKGUVDIORSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- -1 phthalazine heterocyclic compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PFWLAJKBPRUGNT-UHFFFAOYSA-N 5-bromophthalazine Chemical compound N1=NC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 PFWLAJKBPRUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种6‑溴酞嗪的合成方法，合成路线如下：
其合成方法包括以下步骤：1)4‑溴‑1,2‑二甲苯为原料，采用自由基反应合成化合物Ⅲ；2)步骤1)得到的化合物Ⅲ与肼基二甲酸叔丁酯，在50％的氢氧化钠水溶液，相转移催化剂TEAB的作用下，生成化合物Ⅳ；3)步骤2)得到的化合物Ⅳ在EA/HCl的作用下，生成化合物Ⅴ；4)步骤3)得到的化合物Ⅴ在三乙胺，DDQ的作用下生成化合物I。解决现有技术中间体不稳定，很难进行工艺放大；反应条件苛刻，对设备和操作人员的要求很高；整体反应收率低的缺点。具有反应条件比较温和，每步收率都比较高、后处理简单，易操作，适合工艺放大。
Description
技术领域
本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种6-溴酞嗪的合成方法。
背景技术
6-溴酞嗪是一种酞嗪类的杂环化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。该中间体及其衍生物被用作构建众多医药药物活性分子。如制备用于治疗增殖性疾病蛋白激酶抑制剂，用于治疗神经紊乱Eph受体调节剂，用于治疗癌症的PI3激酶抑制剂等。
目前，合成6-溴酞嗪的合成路线主要有两种方法：
1.以4-溴邻苯二甲酸为原料制备
此方法是以4-溴邻苯二甲酸为原料，经三步：1)硼氢化钠/三氟化硼乙醚还原酯；2)Swern Oxidation氧化醇到醛；3)水合肼关环合成6-溴酞嗪。对于该路线，首先第一步反应产生大量的氢气，有非常大的安全隐患；其次第二步的 Swern Oxidation需要在深冷(-70℃以下)进行，反应条件要求很苛刻，更为重要的是二醛化合物不稳定，该步收率在放大时降至10％以下。再次原料4-溴邻苯二甲酸的价格比较贵，不利于工业化生产6-溴酞嗪。
2.采用溴化铝/氯化铝高温关环制备
专利WO2009155121 A2对该方法进行了报道，此方法路线中存在以下不足：采用高温+路易斯酸条件，对反应设备，配套设施及生产人员的要求很苛刻；选择性不好，得到的是6-溴酞嗪与5-溴酞嗪的混合物，比例为4：1，在专利WO2009155121 A2中采用反相柱制备分离，该分离方法成本很高，不适合放大生产。
因此，现有技术中合成6-溴酞嗪的方法存在原料昂贵、反应条件苛刻、收率低的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种6-溴酞嗪的合成方法，解决现有技术中反应收率低、原料贵、反应条件苛刻、不宜放大的技术缺陷。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种6-溴酞嗪的合成方法，合成路线如下:
所述合成方法包括以下四个步骤：
1)4-溴-1,2-二甲苯为原料，采用自由基反应合成化合物Ⅲ；
2)步骤1)得到的化合物Ⅲ与肼基二甲酸叔丁酯，在50％的氢氧化钠水溶液，相转移催化剂TEAB的作用下，生成化合物Ⅳ；
3)步骤2)得到的化合物Ⅳ在EA/HCl的作用下，生成化合物Ⅴ；
4)步骤3)得到的化合物Ⅴ在三乙胺，DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4- 苯醌)的作用下生成化合物Ⅰ。
上述6-溴酞嗪的合成方法中，
步骤1)的具体过程为：将4-溴-1,2-二甲苯，NBS和AIBN加入到四氯化碳中，升温至回流，在该条件下反应3小时，降至室温，过滤，滤液旋干后用石油醚打浆，过滤，减压除去溶剂得到化合物III。
优选地，步骤1)中的4-溴-1,2-二甲苯与NBS的摩尔比是1:2.5-1:3.0；4-溴-1,2-二甲苯与AIBN的摩尔比是1:0.1-1:0.2。
步骤2)的具体过程为：将化合物Ⅲ与肼基二甲酸叔丁酯溶解到10倍体积的甲苯中，再向其中加入相转移催化剂TEAB及5倍体积的50％的氢氧化钠水溶液，随后升温至100℃，反应10小时，反应完毕后，降至室温，分层，有机相水洗，饱和食盐水洗涤干燥后旋干，将粗品加入到甲基叔丁基醚中，升温至回流，搅拌1小时后自然冷却至室温，烘干后得到化合物Ⅳ。
优选地，步骤2)的化合物Ⅲ与肼基二甲酸叔丁酯的摩尔比是1:1.05-1:1.1，化合物Ⅲ与TEAB的摩尔比是1:0.05-1:0.1。
步骤3)的具体过程为：将化合物Ⅳ溶解到5倍体积的乙酸乙酯，降温至 0℃,控温0-5℃,向其中滴加5倍体积的乙酸乙酯/HCl溶液(4M),滴加完毕后,缓慢升至室温,反应2小时后,过滤即得化合物Ⅴ，粗品直接用于下步即可。
所述步骤4)的具体过程为：将化合物Ⅴ加入到10倍体积的乙腈中，降温至0℃,控温0-10℃,向其中滴加三乙胺,完毕后继续控温0-10℃向其中分批加入DDQ,缓慢升至室温，反应18小时。将反应液倒入冰水中，过滤，将粗品用甲基叔丁基醚重结晶基后得到6-溴酞嗪。
优选地，步骤4)的化合物Ⅴ与三乙胺的摩尔比是1:3.0～1:3.5，化合物Ⅴ与DDQ的摩尔比是1:2.5～1:3.0。
优选地，步骤4)中重结晶步骤，溶剂甲基叔丁基醚的使用量为2.5V到 3.0V。
以上合成方法中，四步总收率为52％。中间体化合物Ⅲ,化合物Ⅳ和化合物Ⅴ都只是经过简单的后处理即可达到所需纯度。终产物6-溴酞嗪采用甲基叔丁基醚重结晶后，即可得到纯品，纯度达到98％。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.本发明以4-溴-1,2-二甲苯为原料通过自由基反应，关环，脱保护及氧化反应得到目标产物6-溴酞嗪。本发明解决了现有技术中原料贵，中间体不稳定，操作条件苛刻以及整体收率低的问题。该路线反应条件温和，操作简单，以较高的收率和高纯度制得终产物。
2.本发明提供6-溴酞嗪的路线，每步都不需要繁琐的柱层析，只是通过简单的后处理，显著地提高了收率，总收率达到52％，使得该合成路线适合工艺放大。
附图说明
附图1为本发明的工艺流程示意图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
实施例1
将4-溴-1,2-二甲苯(200g，1.08mol，1.0eq)，NBS(500g，2.81mol， 2.6eq)和AIBN(19.7g，0.12mol，0.11eq)加入到2L的四氯化碳中，升温至回流，在该条件下反应3小时，降至室温，过滤，滤液旋干后用400 mL石油醚打浆，过滤，减压除去溶剂得到化合物Ⅲ(297g,收率80.1％)；
实施例2
将化合物Ⅲ(280g,0.82mol，1.0eq)与肼基二甲酸叔丁酯(189.7 g,0.82mol，1.0eq)溶解到2.8L甲苯中，再向其中加入相转移催化剂 TEAB(5.8g,0.04mol，0.05eq)及1.4L的50％的氢氧化钠水溶液，随后升温至100℃，反应10小时，反应完毕后，降至室温，分层，有机相水洗，饱和食盐水洗涤干燥后旋干，向粗品中加入500mL甲基叔丁基醚, 打浆0.5小时，过滤，烘干后得到化合物Ⅳ(310g,收率91.8％)。
实施例3
将化合物Ⅳ(300g，0.73mol，0.0eq)溶解到1.5L的乙酸乙酯中，降温至0℃,控温0-5℃,向其中滴加1.5L的乙酸乙酯/HCl溶液(4M),滴加完毕后,缓慢升至室温,反应2小时,过滤得到化合物Ⅴ(198g,收率 95.4％)。
实施例4
将化合物Ⅴ(198g，0.69mol，1.0eq)加入到2L的乙腈中，降温至 0℃,控温0-10℃,向其中滴加三乙胺(223g，2.21mol，3.2eq),滴加完毕后继续控温0-10℃，向其中分批加入DDQ(438g，1.93mol，2.8eq), 缓慢升至室温，反应18小时。将反应液倒入冰水中，过滤，将粗品加入到1L的甲基叔丁基醚中，升温至回流搅拌0.5小时，热过滤，滤液自然降至10-15℃，搅拌3小时后过滤，烘干后得到6-溴酞嗪(108g，74.6％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：9.58(s,1H),9.53(s,1H),8.19(s,1H), 8.07(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.6,1H)。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于，合成路线如下:
该合成路线包括以下四个步骤：
1)4-溴-1,2-二甲苯为原料，采用自由基反应合成化合物Ⅲ；
2)步骤1)得到的化合物Ⅲ与肼基二甲酸叔丁酯，在50％的氢氧化钠水溶液，相转移催化剂TEAB的作用下，生成化合物Ⅳ；
3)步骤2)得到的化合物Ⅳ在EA/HCl的作用下，生成化合物Ⅴ；
4)步骤3)得到的化合物Ⅴ在三乙胺，DDQ的作用下生成化合物I。
2.根据权利要求1所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步骤1)的具体过程为：将4-溴-1,2-二甲苯，NBS和AIBN加入到四氯化碳中，升温至回流，在该条件下反应3小时，降至室温，过滤，滤液旋干后用石油醚打浆，过滤，减压除去溶剂得到化合物III。
3.根据权利要求1所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步骤1)中的4-溴-1,2-二甲苯与NBS的摩尔比是1:2.5-1:3.0；4-溴-1,2-二甲苯与AIBN的摩尔比是1:0.1-1:0.2。
4.根据权利要求1所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步骤2)的具体过程为：将化合物Ⅲ与肼基二甲酸叔丁酯溶解到10倍体积的甲苯中，再向其中加入相转移催化剂TEAB及5倍体积的50％的氢氧化钠水溶液，随后升温至100℃，反应10小时，反应完毕后，降至室温，分层，有机相水洗，饱和食盐水洗涤干燥后旋干，将粗品加入到甲基叔丁基醚中，升温至回流，搅拌1小时后自然冷却至室温，烘干后得到化合物Ⅳ。
5.根据权利要求1-4任意之一所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步骤2)的化合物Ⅲ与肼基二甲酸叔丁酯的摩尔比是1:1.05-1:1.1，化合物Ⅲ与TEAB的摩尔比是1:0.05-1:0.1。
6.根据权利要求1所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步骤3)的具体过程为：将化合物Ⅳ溶解到5倍体积的乙酸乙酯，降温至0℃,控温0-5℃,向其中滴加5倍体积的乙酸乙酯/HCl溶液,滴加完毕后,缓慢升至室温,反应2小时后,过滤即得化合物Ⅴ，粗品直接用于下步即可。
7.根据权利要求1所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：所述步骤4)的具体过程为：将化合物Ⅴ加入到10倍体积的乙腈中，降温至0℃,控温0-10℃,向其中滴加三乙胺,完毕后继续控温0-10℃向其中分批加入DDQ,缓慢升至室温，反应18小时。将反应液倒入冰水中，过滤，将粗品用甲基叔丁基醚重结晶基后得到6-溴酞嗪。
8.根据权利要求7所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步骤4)的化合物Ⅴ与三乙胺的摩尔比是1:3.0-1:3.5，化合物Ⅴ与DDQ的摩尔比是1:2.5-1:3.0。
9.根据权利要求7所述的一种6-溴酞嗪的合成方法，其特征在于：步骤4)中重结晶步骤，溶剂甲基叔丁基醚的使用量为2.5V到3.0V。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010675804.7A CN111925331A (zh) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 一种6-溴酞嗪的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010675804.7A CN111925331A (zh) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 一种6-溴酞嗪的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111925331A true CN111925331A (zh) | 2020-11-13 |
Family
ID=73313938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010675804.7A Pending CN111925331A (zh) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 一种6-溴酞嗪的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111925331A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1826334A (zh) * | 2003-03-18 | 2006-08-30 | 麦克公司 | 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基杂环酰胺调节剂 |
| CN101696188A (zh) * | 2004-08-11 | 2010-04-21 | 诺瓦提斯公司 | 作为激酶抑制剂的三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物 |
-
2020
- 2020-07-14 CN CN202010675804.7A patent/CN111925331A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1826334A (zh) * | 2003-03-18 | 2006-08-30 | 麦克公司 | 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基杂环酰胺调节剂 |
| CN101696188A (zh) * | 2004-08-11 | 2010-04-21 | 诺瓦提斯公司 | 作为激酶抑制剂的三氟甲基取代的苯甲酰胺化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WEI ZHANG，等: "Regiocontrolled and Stereoselective Syntheses of Tetrahydrophthalazine Derivatives using Radical Cyclizations" * |
| YOONA CHOI，等: "A divergent synthetic pathway for pyrimidineembedded medium-sized azacycles through an N-quaternizing strategy" * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103570633B (zh) | 吉非替尼的制备方法 | |
| CN111925331A (zh) | 一种6-溴酞嗪的合成方法 | |
| CN104844593A (zh) | 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法 | |
| CN113121460B (zh) | 一种多环稠合的1,5-苯并二氮杂卓化合物及其制备方法 | |
| CN108558974B (zh) | 一种糖衍生吡啶三氮唑镍催化剂的制备及应用 | |
| CN111116493B (zh) | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 | |
| CN110563795B (zh) | 含有1,3,4噁二唑或1,3,4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用 | |
| CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 | |
| CN112574106B (zh) | 7-氨基-5-溴喹啉的合成方法 | |
| CN114560903B (zh) | 一种阿比特龙衍生物的制备方法及其细胞毒性评价 | |
| CN112500393B (zh) | 一种c2-磺酰氨基吲哚衍生物及其制备方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN111116552B (zh) | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
| CN113754715B (zh) | （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法 | |
| CN109851551A (zh) | 一种合成3-溴异烟酸中间体的方法 | |
| CN114539107B (zh) | 一种芳香磺酰基修饰的二氟甲基反应砌块及其合成方法 | |
| CN113603661B (zh) | (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 | |
| CN111635404B (zh) | 一种度维尼西的制备方法 | |
| CN106478555A (zh) | 一种紫杉烷类化合物及其制备方法 | |
| CN109796348B (zh) | 一种9-苄基萘胺及其合成方法 | |
| CN116239577A (zh) | 一种制备Cudetaxestat的方法 | |
| CN113248419A (zh) | 一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法 | |
| CN118084798A (zh) | 一种5-氯-1h-苯并咪唑-7-羧酸的合成方法 | |
| CN117510392A (zh) | 一种双吲哚基化合物的制备方法 | |
| CN115947682A (zh) | 一种3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 200433 Room 101, block a, building 11, 128 Xiangyin Road, Yangpu District, Shanghai Applicant after: Shanghai bide Medical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 101, building 1, 128 Xiangyin Road, Yangpu District, Shanghai 200092 Applicant before: BIDE PHARMATECH Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20201113 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |