CN113248419A - 一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型HuR抑制剂1‑苯磺酰基‑3‑苯基吲哚‑4,5‑二酮的合成方法，以5‑甲氧基吲哚为起始原料，5‑甲氧基吲哚的C‑3位与芳基卤化物区域选择性芳基化，再用苯磺酰氯处理制备1‑苯磺酰基‑3‑苯基吲哚，最后经去甲基化和氧化合成目标产物1‑苯磺酰基‑3‑苯基吲哚‑4,5‑二酮。此合成方法具有合成路线简单，反应时间短，操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法。
背景技术
人类抗原R (HuR)是一种在机体组织广泛表达的RNA结合蛋白，作为基因转录后表达的重要调控因子；HuR调节靶mRNA的表达，编码参与炎症，细胞分裂，肿瘤发生，血管生成，免疫等。有研究发现1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮，即化合物5能直接与HuR蛋白结合，并调节其与细胞内靶mRNA的结合，是一种有效的HuR抑制剂。目前，1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法报道的较少，以5-甲氧基吲哚为起始原料，3位溴化后，1位氮与苯磺酰基缩合，再与苯基硼酸发生Suzuki偶联反应，得到1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚，最后经去甲基化和用IBX氧化得到1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮。该合成方法合成路线较长，操作复杂，中间体3-溴-5-甲氧基吲哚性质不稳定而且反应时间较长，所用的液溴有着强烈的毒害性和腐蚀性，健康成本较高。因此，如何高效，简单的合成1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮对于HuR抑制剂的发现和优化至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法，具体步骤为：以5-甲氧基吲哚1为起始原料，在C3与芳基卤化物区域选择性芳基化得到化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2，并用苯磺酰氯处理得到化合物3，经去甲基化得到化合物4，经IBX氧化得到目标化合物1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮5；具体合成路线见图1。
化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2的制备过程为：在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚和叔丁醇钾，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入脱气的二甲基亚砜，搅拌使固体溶解，然后滴加碘苯，80 ℃氮气气氛下搅拌；反应40 h后，加入去离子水淬灭，乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2。
5-甲氧基吲哚，碘苯和叔丁醇钾的投料摩尔比为2:4:1，80℃加热反应。
化合物3的制备过程为：取氢氧化钠和相转移催化剂分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2室温搅拌2 min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯，室温反应，2 h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3 。
相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。
去甲基化的反应过程为：取化合物3，加入干燥的二氯甲烷 2.5 mL，在-78 ℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼；将反应置于-78 ℃的条件下反应0.5 h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5 h 后薄层色谱检测反应完全；向反应液中加入48 mL水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。
IBX氧化的反应过程为：取化合物4溶于溶剂中，然后加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应过夜；薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5 。
所述的溶剂为DMF或乙酸乙酯。
本发明优点：
目前，1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法报道的较少，与现有合成方法相比，此方法具有合成方法新颖，成本低廉，操作简单等优点。1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮是一种有效的HuR抑制剂和潜在的抗肿瘤药物靶点。该合成路线的设计为1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮研究体内活性抗癌化合物提供了保障并为开发和研究下一代HuR抑制剂奠定了基础。
附图说明
图1为本发明的合成路线；
图2为本发明所述的化合物2的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图3为本发明所述的化合物3的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图4为本发明所述的化合物4的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图5为本发明所述的化合物5的核磁共振氢谱（1H NMR）图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。
一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法，具体步骤为：以5-甲氧基吲哚1为起始原料，在C3与芳基卤化物区域选择性芳基化得到化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2，并用苯磺酰氯处理得到化合物3，经去甲基化得到化合物4，经IBX氧化得到目标化合物1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮5；具体合成路线见图1。
化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2的制备过程为：在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚和叔丁醇钾，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入脱气的二甲基亚砜，搅拌使固体溶解，然后滴加碘苯，80 ℃氮气气氛下搅拌；反应40 h后，加入去离子水淬灭，乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2。
5-甲氧基吲哚，碘苯和叔丁醇钾的投料摩尔比为2:4:1，80℃加热反应。
化合物3的制备过程为：取氢氧化钠和相转移催化剂分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2室温搅拌2 min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯，室温反应，2 h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3 。
相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。
去甲基化的反应过程为：取化合物3，加入干燥的二氯甲烷 2.5 mL，在-78 ℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼；将反应置于-78 ℃的条件下反应0.5 h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5 h 后薄层色谱检测反应完全；向反应液中加入48 mL水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。
IBX氧化的反应过程为：取化合物4溶于溶剂中，然后加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应过夜；薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5 。
所述的溶剂为DMF或乙酸乙酯。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
苯基-5-甲氧基吲哚(2)的合成
在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚（3.0 mmol, 442.0 mg）和叔丁醇钾 (6.0mmol, 694.0 mg)，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入6.5 mL脱气的二甲基亚砜（冷冻-泵-解冻），搅拌5 min后使固体溶解，然后滴加碘苯 (1.5 mmol, 171 uL），80 ℃氮气气氛下搅拌。反应40 h后，加入6 mL去离子水淬灭，60 mL乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2 162.2 mg（产率24%，37% brsm），回收原料5-甲氧基吲哚153.5 mg。
4-苯基-5-甲氧基吲哚(2)：淡黄色油状液体，V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=5:1，Rf :0.36。1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ：8.14 (s, 1H), 7.68 – 7.64 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 3H), 6.93 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).13C 13NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.77 , 135.70,131.84, 128.78 , 127.38, 126.21, 125.90, 122.56, 118.21, 112.70, 112.06,101.70, 56.01. 核磁共振氢谱（1H NMR）见图2。
1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）的合成
取氢氧化钠(1.86 mmol,78 mg)和四丁基溴化铵(0.02 mmol, 9 mg)分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2 (0.6 mmol, 133.5 mg)室温搅拌2 min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯(0.79 mmol, 100 uL)，室温反应，2 h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3 183 mg。
1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）：V（石油醚）:V（乙酸乙酯）＝5:1，Rf ：0.47，黄色油状液体，产率84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ：7.98 – 7.89 (m, 2H), 7.88(d, J = 4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 – 7.51 (m, 3H), 7.49 – 7.45 (m, 2H),7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.83, 138.17 ,133.76, 133.05, 130.31 , 129.25, 128.94, 127.80, 127.57, 126.74, 123.77,114.74, 113.92, 103.04, 55.73. 核磁共振氢谱（1H NMR）见图3。
1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（4）的合成
取1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）（0.5 mmol, 183 mg)，加入干燥的二氯甲烷 2.5 mL，在-78 ℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼（3 mL)；将反应置于-78 ℃的条件下反应0.5 h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5 h 后薄层色谱检测反应完全。向反应液中加入48 mL水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4 116.2 mg。
1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（4）：黄色油状物，V（石油醚）:V（乙酸乙酯）＝4:1，Rf：0.47，产率67%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.92 – 7.87 (m, 2H), 7.86 (d, J =4Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 3H), 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.42 – 7.38(m, 2H), 7.37 – 7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.60 , 138.09 , 133.80, 132.89 ,130.64, 129.26 , 128.89, 127.73, 127.58, 126.74, 123.93, 114.83, 114.02,105.65. 核磁共振氢谱（1H NMR）见图5。
1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮（5）的合成
取1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（0.28 mmol, 97.8 mg)溶于1.4 mL乙酸乙酯中，然后加入2-碘酰基苯甲酸（0.34 mmol, 194 mg），室温反应过夜。薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5 77 mg。
1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮：暗红色固体，V（石油醚）:V（乙酸乙酯）＝2:1，Rf：0.42，产率76%，m.p.135℃~146℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.99-7.92 (m, 3H),7.74 (tt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.61 – 7.56 (m, 2H), 7.44 (s,1H), 7.41 – 7.34 (m, 3H), 6.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ181.61 , 173.92 , 137.60, 136.90, 135.40, 131.02 , 130.45, 130.20, 128.67,128.47, 128.32, 127.18, 125.92, 123.46. 核磁共振氢谱（1H NMR）见图5。
Claims (8)
1.一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法，其特征在于，是以5-甲氧基吲哚1为起始原料，在C3与芳基卤化物区域选择性芳基化得到化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2，并用苯磺酰氯处理得到化合物3，经去甲基化得到化合物4，经IBX氧化得到目标化合物1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮5；具体合成路线为：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2的制备过程为：在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚和叔丁醇钾，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入脱气的二甲基亚砜，搅拌使固体溶解，然后滴加碘苯，70~90 ℃氮气气氛下搅拌；反应30~50 h后，加入去离子水淬灭，乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤2~4次，有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的5-甲氧基吲哚，碘苯和叔丁醇钾的投料摩尔比为2:4:1，80℃加热反应。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的化合物3的制备过程为：取氢氧化钠和相转移催化剂分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2室温搅拌1~5min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯，室温反应，1~3h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3 。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的去甲基化的反应过程为：取化合物3，加入干燥的二氯甲烷 2.5 mL，在-75~-80℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼；将反应置于-75~-80℃的条件下反应0.4~0.6 h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2~3h 后薄层色谱检测反应完全；向反应液中加入45~50 mL水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的 IBX氧化的反应过程为：取化合物4溶于溶剂中，然后加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应过夜；薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5 。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为DMF或乙酸乙酯。
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| GB997638A (en) * | 1961-03-22 | 1965-07-07 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
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| US20190241516A1 (en) * | 2016-06-14 | 2019-08-08 | Universita' Degli Studi Di Milano | Aza-tanshinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy |
-
2021
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