CN115286559B - 抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，以N‑Boc‑反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸甲酯为原料，经过脱水消除反应、环丙烷化反应和脱保护成盐反应等三步后得到。本发明直接采用了N‑Boc‑反式‑4‑羟基‑L‑脯氨酸甲酯为手性源，并实现了化合物2高选择性环丙烷化反应，避免了合成路线长、反应步骤繁琐以及手性拆分收率低的缺点，成本更为低廉；三废量大大降低，整个制备过程更加绿色环保；综合生产成本要比目前已知工艺大大降低，路线更具市场竞争力；反应步骤中未涉及氧化、还原等危险工艺，无需使用危险或剧毒试剂，实际生产上可操作性更强。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法，具体涉及(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于药物合成化学领域。
背景技术
帕罗韦德(paxlovid)是辉瑞公司开发的一款抗新冠药物，其活性成分由小分子化合物PF07321332(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酰胺和利托那韦组成。2021年11月5日，辉瑞宣布帕罗韦德的II/III期临床研究结果，表明在症状出现的三天，帕罗韦德可使COVID-19相关住院或因任何原因死亡的风险降低89％。辉瑞已向美国FDA申请了紧急使用授权。该药物作用机制是通过抑制新冠病毒的主要蛋白酶——3CL蛋白酶(3chymotrypsin-like protease，3CLpro)活性而发挥作用。PF07321332化学结构如下所示：
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(结构式如上，CAS 565456-77-1)是PF07321332关键手性中间体。目前化合物I合成有如下专利/文献报道：
一、专利WO2004113295A1公开以菊甲酸乙酯为原料，经高锰酸钾氧化/乙酸酐存在下生成酸酐，酸酐经烯丙醇开环，经(R)-(+)-α-甲基苄胺拆分，接着在碳酸氢铵和酸酐存在下转化为酰胺，随后四氢铝锂还原/保护氨基，再氧化成醛，在硫代硫酸钠和乙酸存在下关环-加成反应，经氰基化/水解成酯，最后脱保护成盐得到化合物1。该路线步骤长达11步，其手性控制策略是(R)-(+)-α-甲基苄胺的成盐拆分，拆分步骤的手性纯度以及多步反应的收率在专利中没有给出；同时反应过程中涉及到三氟乙酸酐、LiAlH4、TMSCN等毒性/危险性较大的试剂。由于反应路线长，步骤繁琐，因此能耗和设备的占用率高，三废处理费用大，总收率低，综合生产成本高。
二、专利WO2007075790A1公开以卡龙酸酐为起始原料，合成化合物I的方法。与前述路线类似，反应仍需使用LiAlH4、KCN等毒性/危险性较大的试剂，Oxone/硝酸银氧化及化学拆分等步骤，总收率低，综合生产成本高。
三、文献(J.Am.Chem.Soc.2012,134,6467–6472)对路线二进行了改进，报道了采用单胺氧化酶(MAON)对6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(CAS 943516-54-9)氧化，然后利用氰化钠对碳氮双键进行不对称加成。虽然避免了路线2的拆分，但是起始原料价格昂贵，氰化钠毒性大，工业化应用仍有待于进一步深入研究。
四、文献(J.Med.Chem.2006,49,6074-6086)报道了以L-焦谷氨醇衍生物B-1(CAS103201-79-2)在苯硒酰氯以及双氧水作用下发生氧化-消除反应得到α,β-不饱和内酰胺B-2，接着在丁基锂作用下和异丙基磷叶立德环丙烷化反应得到B-3，经过还原-脱苄基-上保护等三步反应得到脯氨醇衍生物B-4，随后羟基经氧化成羧酸-甲酯化-脱保护成盐等三步反应得到B-5。该路线中多步反应收率和产物手性纯度在文献中均未给出，前两步反应需要超低温(–78℃)，而且使用有毒苯硒酰氯试剂，不适合工业化生产。
综上所述，目前现有技术中化合物I合成步骤繁琐，三废量大，综合成本高。因此开发一种路线简洁、工艺简单可靠、成本低且适合工业化生产的合成路线显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种步骤简洁、工艺简单可靠、易于工业化生产的抗新冠药物帕罗韦德关键中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备方法。
本发明所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备方法，以N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为原料，经过脱水消除反应，环丙烷化反应，脱保护成盐反应等三步后得到。
采用反应方程式，合成路线表示如下：
第一步：脱水消除反应
将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯1，在三苯基膦和偶氮试剂作用下或在路易斯酸催化下反应，得到Boc-4-去氢-L-脯氨酸2。
进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸选自B(C6F5)3、BPh3、ZnCl2、B(OCH2CF3)3等，采用路易斯酸时脱水反应溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷、二氧六环中的单一或其混合溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，所述三苯基膦和偶氮试剂构成Mitsunbo反应必要条件，两者当量比为1：1；偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯、三苯基磷与偶氮试剂摩尔比为1：1-1.2：1-1.2；反应在常见溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂中均可顺利进行。
第二步：环丙烷化反应
将Boc-4-去氢-L-脯氨酸2，与2,2-二溴丙烷/正丁基锂、2,2-二溴丙烷/叔丁基格氏试剂或对甲苯磺酰丙酮腙/t-BuOK反应，得到(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯3。
进一步地，在上述技术方案中，所述2,2-二溴丙烷/叔丁基格氏试剂和2,2-二溴丙烷/正丁基锂体系需要加入ZrCl4催化，尤其是前者不添加催化剂时，反应收率低于20％。
进一步地，在上述技术方案中，上述三种环丙烷化方法生成非对映异构体粗品比例在85：15至94：6，非对映异构体经过优化，可采用混合溶剂打浆后除去次要异构体，优选条件下混合溶剂采用EtOH/MTBE体系比为1：2至1：4。
进一步地，在上述技术方案中，所述对甲苯磺酰丙酮腙可通过丙酮与对甲苯磺酰肼在乙醇中回流制备，也可直接从市场上购买。
进一步地，在上述技术方案中，所述2,2-二溴丙烷/正丁基锂和2,2-二溴丙烷/叔丁基格氏试剂体系，反应溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。所述对甲苯磺酰丙酮腙/t-BuOK体系，反应溶剂选自二氧六环、DMSO、NMP等，优选自溶剂为二氧六环。
第三步：脱保化成盐反应
将(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯溶于醇溶剂中滴加乙酰氯，或在酯溶剂中通入氯化氢气体，脱保护成盐完毕，过滤得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐。
进一步地，在上述技术方案中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选条件下为甲醇溶剂；所述酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。
在实际反应过程中，采用在醇溶剂中滴加乙酰氯方式适合小试和公斤级规模的操作，相对取用方便；对于放大反应规模，采用在乙酸乙酯中直接通入氯化氢方式更为直接有效。
发明有益效果
与现有技术相比，本发明具有以下的显著优点：
A、本发明直接采用了N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯为手性源，并实现了化合物2高选择性环丙烷化反应，避免了合成路线长、反应步骤繁琐以及手性拆分收率低的缺点，成本更为低廉；
B、本发明未涉及氧化、还原等危险工艺，无需使用LiAlH4、NaCN、TMSCN等危险或剧毒试剂，实际生产上可操作性更强；
C、本发明步骤短，三废量大大降低，整个制备过程更加绿色环保；综合生产成本要比目前已知工艺大大降低，路线更具市场竞争力。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：
将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯1(0.64g，2.61mmol)、三苯基膦(0.68g，2.61mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)混合溶液冷却至0℃。搅拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.45g，2.61mmol)，滴加完毕升温回流搅拌4小时。反应液加入冰乙酸调pH＝6-6.5，冷却至-20℃下继续搅拌1小时，反应液有固体大量析出，过滤，滤液硅胶柱层析，得到0.48gBoc-4-去氢-L-脯氨酸甲酯2，收率81.35％。
第二步：
氮气保护控温10-20℃下，将2M叔丁基氯化镁四氢呋喃溶液(7.95mL，15.9mmol)慢慢滴加到Boc-4-去氢-L-脯氨甲酯(1.2g，5.28mmol)、ZrCl4(0.12g，0.5mmol)、2,2-二溴丙烷(3.21g，15.9mmol)和THF 22mL组成的溶液中。室温搅拌24小时后加入水和甲基叔丁基醚萃取，有机层HPLC分析两种非对映异构体比例为93:7，柱层析分离得异构体混合物，采用EtOH/MTBE＝1:3混合溶液12mL重结晶得到0.74g(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯，收率52％。
第三步：
将(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯(1.0g，3.7mmol)溶于10mL甲醇，冰浴下滴加入乙酰氯(0.87g，11.1mmol)。滴加完毕先自然升温至室温，继续搅拌反应2小时，接着回流反应1小时。降温后抽滤真空干燥，得到白色固体0.69g，收率90.78％；经过核磁结构确认和与标准样品对比HPLC出峰位置，为目标产物I(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐，1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.81(brs,1H),4.13(d,J＝1.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.61-3.56(m,1H),3.02(dd,J＝10.8Hz,2Hz,1H),1.89-1.86(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.03(s,3H)；
实施例2
第一步：
在配备回流分水装置的三口瓶内，加入N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(100g，407.71mmol)、B(C6F5)3(2.09g，4.08mmol)和2L甲苯。搅拌均匀后，升温至回流脱水，通过分水器观察分水情况，待体系不再有水分出后，将体系蒸干后，加入正庚烷/乙酸乙酯10/1打浆，过滤晾干得到Boc-4-去氢-L-脯氨酸87.1g，收率94.0％。
第二步：
氮气保护下，维持反应液温度-78℃至-60℃下，将2.5M正丁基锂/己烷溶液(528mL，1.32mol)慢慢滴加至2,2-二溴丙烷(88.84g，440mmol)/四氢呋喃(400mL)溶液中，保温搅拌2小时；接着将Boc-4-去氢-L-脯氨酸(100g，440mmol)/四氢呋喃(400mL)溶液慢慢加入上述溶液中。保温搅拌1小时，自然升温继续搅拌过夜。检测反应完毕，加入水和甲基叔丁基醚萃取，过柱分离得异构体(混合物HPLC分析两种非对映异构体比例为87:13)，采用EtOH/MTBE＝1:3混合溶液1000mL重结晶得(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯(97.18g，收率：82.1％)
第三步：
将(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯(100g，371mmol)溶于500mL甲醇，冰浴下加入乙酰氯(87g，1.11mol)，滴加完毕自然升至室温搅拌3小时。接着继续回流反应5小时，待反应完成，抽滤，真空干燥，得到69.43g白色固体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率90.99％。
实施例3
第一步：
将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(6kg，24.46mol)、BPh3(58.11g，0.24mol)、ZnCl2(66.79g，0.49mol)和二甲苯(42L)加入反应釜内。搅拌均匀后，升温至回流脱水，通过分水器观察分水情况，待体系不再有水分出后，将体系蒸干后，加入正庚烷/乙酸乙酯10/1打浆，过滤晾干得到Boc-4-去氢-L-脯氨酸(4.61kg，83.06％)。
第二步：
将对甲苯磺酰丙酮腙(1.43Kg，6.34mol)、叔丁醇钾(1.19kg，10.6mol)和二氧六环(18L)混合，升温至回流反应4小时，接着降温至80-90℃将Boc-4-去氢-L-脯氨酸(1.2kg，5.3mol)/二氧六环(8L)溶液慢慢加入上述溶液中。继续搅拌反应搅拌8小时后，降温过滤，将反应液蒸干后，加入水和甲基叔丁基醚萃取，有机层蒸干得到异构体混合物粗品，采用EtOH/MTBE＝1:310L重结晶得到(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯(1.17kg，收率：81.7％)。
第三步
将(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯(1.1kg，4.08mol)溶于8L甲醇，冰浴下加入乙酰氯(0.96kg，12.24mol)，滴加完毕，室温搅拌反应3小时，接着升温回流搅拌反应5小时。降温抽滤，真空干燥，得到0.78kg白色目标化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐，收率92.85％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种抗新冠药物帕罗韦德关键中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
包括以下步骤：以N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯1为原料，经过回流脱水消除反应、环丙烷化反应和脱保护成盐反应，得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐I；其中：第一步操作为，将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯1，在三苯基膦和偶氮试剂作用下回流反应，得到Boc-4-去氢-L-脯氨酸2；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二甲酯；
第二步操作为，将Boc-4-去氢-L-脯氨酸2，与2,2-二溴丙烷/正丁基锂、2,2-二溴丙烷/叔丁基格氏试剂或对甲苯磺酰丙酮腙/t-BuOK反应，得到(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯3；所述2,2-二溴丙烷/叔丁基格氏试剂和2,2-二溴丙烷/正丁基锂体系需要加入ZrCl4催化。
2.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步操作中，所述三苯基膦和偶氮试剂两者当量比为1：1。
3.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步操作中，所述N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯、三苯基磷与偶氮试剂摩尔比为1：1-1.2：1-1.2；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。
4.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步操作中，环丙烷化方法生成非对映异构体粗品比例在85：15至94：6，非对映异构体采用混合溶剂打浆后除去。
5.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步操作为，所述2,2-二溴丙烷/正丁基锂和2,2-二溴丙烷/叔丁基格氏试剂体系，反应溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述对甲苯磺酰丙酮腙/t-BuOK体系，反应溶剂选自二氧六环、DMSO或NMP。
6.根据权利要求1所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步操作为，将(1R,2S,5S)-3-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯溶于醇溶剂中滴加乙酰氯，或在酯溶剂中通入氯化氢气体，脱保护成盐完毕，过滤得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐。
7.根据权利要求6所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步操作中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Okamoto, Kazuhiro 等.Synthesis of Ribo-Azanucleosides by Anodic Oxidation: Reactivity Control of Intermediate for Efficient Access to Pharmacophores.《Chemistry - A European Journal》.2018,第24卷(第68期),第17902-17905页. * |
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| Publication number | Publication date |
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