CN103435535A - 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法 - Google Patents
具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103435535A CN103435535A CN2013104122060A CN201310412206A CN103435535A CN 103435535 A CN103435535 A CN 103435535A CN 2013104122060 A CN2013104122060 A CN 2013104122060A CN 201310412206 A CN201310412206 A CN 201310412206A CN 103435535 A CN103435535 A CN 103435535A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- tertbutyloxycarbonyl
- hexane
- azabicyclo
- proline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其步骤包括：第一步，R-焦谷氨酸进行酯化反应；第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应；第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应；第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应；第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烷反应；第六步，将第五步获得的反应产物分别进行酯水解反应；第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的R-脯氨酸。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构的R-脯氨酸的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种新型的具有环丙烷结构R-脯氨酸的制备方法。
背景技术
有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。
1997年，H.Stephen小组首次成功合成出了具有环丙烷结构S-脯氨酸用于研究其血管紧张素转换酶抑制性能(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，1881)，由于环化试剂Me3SnCH2成本昂贵，毒性大，且生成S构型对映异构体产物比例低，随后其开发了基于该化合物的Simmons-Smith环丙烷反应(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters8(1998)2123-2128)，其合成路线如下所示：
该合成路线中，还原成烯烃产物产率较低，试剂成本较高，对工艺条件要求苛刻，环化过程中，S构型对映异构体选择性较低(结构A：结构B＝1：4)需要进一步手性制备和拆分，不适宜工业上大规模生产，而对手性环丙烷结构R-脯氨酸的制备合成则没有相关的记载。
借鉴上述手性环丙烷结构S-脯氨酸的制备方法，同时克服上述合成具有环丙烷结构S-脯氨酸的方法中存在的问题，我们提供了一种新型的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，对应体结构选择性较强，是理想的合成具有环丙烷结构R-脯氨酸的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，对应体结构选择性较强，是理想的合成具有环丙烷结构R-脯氨酸的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其步骤包括：
第一步，R-焦谷氨酸进行酯化反应；
第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应；
第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应；
第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应；
第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体；
第六步，将第五步获得的对映异构体分别进行酯水解反应；
第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的R-脯氨酸。
所述第一步具体为将R-焦谷氨酸与二氯亚砜按照摩尔比为1∶1.1～1.5的比例混合，保持反应温度-5℃～0℃的条件下反应2h～3h，获得R-焦谷氨酸乙酯。
所述第二步具体为将第一步获得的R-焦谷氨酸乙酯与N保护化试剂二碳酸二叔丁酯以摩尔比1∶1.1～1.5的比例混合，维持在反应温度为15℃～20℃反应3～4h，获得Boc-R-焦谷氨酸乙酯。
所述第三步具体为将第二步获得的Boc-R-焦谷氨酸乙酯采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原反应，所述Boc-R-焦谷氨酸乙酯与所述二异丁基氢化铝的反应摩尔比为1∶1.2～1.5，维持在反应温度为-50～-40℃时，反应1～2h，获得(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯。
所述第四步具体为将第三步获得的(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯乙酯用三氟乙酸酐(TFAA)进行羟基消除反应，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐反应的摩尔比为1∶1.1～1.5，维持在反应温度-10～-5℃反应1～2h，获得(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯。
所述第五步具体为将第四步获得的(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1∶0.5～2∶1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-30℃～-15℃的条件下，反应22～24h，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸的水溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一种，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25∶1。
所述第六步具体为将第五步获得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯各自与氢氧化锂(LiOH)按照摩尔比为1∶1.1～1.4混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为20～25℃的条件下反应14～16h，分别获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
所述第七步具体为将第六步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸各自与三氟乙酸按照摩尔比1∶1.0～2.0混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5℃反应2～4h，分别获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
本发明还提供了采用上述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法制备的环丙烷结构的R-脯氨酸作为催化剂的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供的新型的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，对应体结构选择性较强，是理想的合成具有环丙烷结R-脯氨酸的方法。
附图说明
图1为化合物6和化合物7的高效液相色谱图(HPLC)。
具体实施方式
本发明提供了一种具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其步骤包括：
第一步，R-焦谷氨酸进行酯化反应；
第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应；
第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应；
第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应；
第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体；
第六步，将第五步获得的对映异构体分别进行酯水解反应；
第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的R-脯氨酸。
下面的反应方程式具体反应了本发明的合成手性环丙烷结构的R-脯氨酸的方法：
所述第一步具体为将R-焦谷氨酸与二氯亚砜按照摩尔比为1∶1.1～1.5的比例混合，保持反应温度-5℃～0℃的条件下反应2h～3h，获得R-焦谷氨酸乙酯。
更进一步，所述第一步具体为在N2保护下，在干燥的反应烧瓶中加入R-焦谷氨酸，随后加入无水乙醇使R-焦谷氨酸溶解在乙醇中，随后维持温度在-5℃～0℃，维持搅拌状态下滴加二氯亚砜(SOCl2)，滴加2h，滴加完毕后搅拌0.5h，减压浓缩去除溶剂，得无色油状物，随后加入甲苯减压浓缩带去残于的二氯亚砜，随后加入三乙胺调节体系pH值为8～9，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体R-焦谷氨酸乙酯。
所述第二步具体为将第一步获得的R-焦谷氨酸乙酯与N保护化试剂二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)以摩尔比1∶1.1～1.5的比例混合，维持在反应温度为15℃～20℃反应3～4h，获得Boc-R-焦谷氨酸乙酯。
所述第二步更进一步具体为在N2保护下，在干燥的反应烧瓶中加入第一步获得的R-焦谷氨酸乙酯，随后加入甲苯使R-焦谷氨酸乙酯溶解在甲苯中，再加入二丙二醇甲醚醋酸酯(DMAP)搅拌，随后维持温度在15℃～20℃，维持搅拌状态下滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O的甲苯溶液，滴加1h，滴加完毕后搅拌3h，减压浓缩去除溶剂，得无色油状物，随后加入三乙胺调节体系pH值为8～9，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体Boc-R-焦谷氨酸乙酯。
所述第三步具体为将第二步获得的Boc-R-焦谷氨酸乙酯采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原反应，所述Boc-R-焦谷氨酸乙酯与所述二异丁基氢化铝的反应摩尔比为1∶1.2～1.5，维持在反应温度为-50℃～-40℃时，反应1～2h，获得(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯。
所述第三步更进一步具体为在N2保护下，在干燥的反应烧瓶中加入第二步获得的BOC-R-焦谷氨酸乙酯，随后加入四氢呋喃(THF)溶解，维持在-50～-40℃滴加由二异丁基氢化铝溶解在四氢呋喃获得的四氢呋喃溶液，滴加完毕后搅拌1.5h，减压浓缩去除溶剂，得无色油状物，随后加入甲苯溶解，再加入三乙胺调节体系pH值为8～9，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯。
所述第四步具体为将第三步获得的(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯用三氟乙酸酐(TFAA)进行羟基消除反应，(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐反应的摩尔比为1∶1.1～1.5，维持在反应温度-10～-5℃反应1～2h，获得(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯。
所述第四步更进一步具体为在N2保护下，在干燥的反应烧瓶中加入第三步获得的(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯，随后加入四氢呋喃溶解，维持在-50℃～-40℃滴加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二异丙基乙胺与(1S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯的摩尔比为1～2∶1，滴加完毕后保温1h，维持在-50℃～-40℃滴加三氟乙酸酐，滴加完毕后保温1h，随后升温至-10℃～-5℃，搅拌2h，随后加入质量百分浓度为50％的酒石酸钾钠水溶液，萃取，有机层用适量无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即为(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯。
所述第五步具体为将第四步获得的(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)、氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1∶0.5～2∶1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20℃～-15℃的条件下，反应22～24h，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对映异构体混合物采用乙二胺四乙酸水溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一种，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯：(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25∶1。
所述第五步更进一步优选在N2保护下，在干燥的反应烧瓶中加入第四步获得的(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯，随后加入溶剂二氯甲烷(DCM)溶解，冷却-20℃～-15℃，滴加二乙基锌(ZnEt2)，滴加完毕后搅拌0.5h，随后滴加溶解在DCM溶剂中的氯碘甲烷(CH2ClI)，维持在温度-20℃～-15℃搅拌24h，反应完毕后用加入质量百分浓度为13％的乙二胺四乙酸(EDTA)的水溶液淬灭反应，升温至20～25℃，搅拌2～3h，静置20分钟，萃取，合并有机相，得黄色油状物，加入质量百分浓度为30％二乙胺水溶液搅拌12h，减压浓缩，有机层用适量无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯(EA)/正庚烷(h-heptane)按照体积比1/20构成混合洗脱液进行洗脱，洗脱完毕，收集产品，分别获得产物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，摩尔比＞25∶1。
所述第六步具体为将第五步获得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯分别与氢氧化锂(LiOH)按照摩尔比为1∶1.1～1.4混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15～25℃的条件下反应14～16h，分别获得产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
所述第六步更进一步优选为在不同的干燥的反应烧瓶中分别加入第五步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，加入无水乙醇溶解，控制温度为15～25℃，在搅拌状态下滴加LiOH的水溶液，随后保持温度15～25℃搅拌16小时，减压浓缩乙醇，浓缩结束后加甲基叔丁基醚(MTBE)，分去上层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，采用1N的盐酸HCl调节溶液pH值为1～2，然后搅拌10～20分钟，分去下层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，分去下层有机层，合并有机层，并用适量无水硫酸钠干燥，继续浓缩至干，加入正庚烷重结晶，得黄色固体，即分别为(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
所述第七步具体为将第六步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸分别与三氟乙酸按照摩尔比1∶1.0～2.0混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5℃反应2～4h，分别获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
所述第七步更进一步具体为在N2保护下，在不同的干燥的反应烧瓶中分别加入第六步获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸，随后添加二氯甲烷(DCM)，维持在5℃滴加三氟乙酸(TFA)，滴加完毕后搅拌反应3h，加入饱和氯化铵溶液，减压浓缩，获得淡黄色固体，即分别为(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
本发明还提供了采用上述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法制备的环丙烷结构的R-脯氨酸作为催化剂的应用。
优选采用该的R-脯氨酸的吡咯衍生物作为催化剂催化不对称Michael加成反应。
以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
实施例1
R-焦谷氨酸乙酯的制备
N2保护下，在干燥的500ml两口反应烧瓶中加入R-焦谷氨酸(15.5g，0.012mol)溶于200ml乙醇中，体系温度保持在-5℃，搅拌状态下开始滴加二氯亚砜SOCl2(16.9g，0.014mol)，滴加约2h，滴加完毕后搅拌0.5h，减压浓缩溶剂，得无色油状物，加入100ml甲苯减压浓缩，加入三乙胺200ml调节体系PH＝8，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体2，即R-焦谷氨酸乙酯17.6g，产率98.0％。
R-焦谷氨酸乙酯的核磁谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.04(br，1H)，4.10-4.22(m，3H)，2.22-2.48(m，3H)，2.07-2.22(m，1H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)；
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝178.4，172.1，61.6，55.6，29.3，24.8，14.1.
实施例2
BOC-D-焦谷氨酸乙酯的制备
N2保护下，在干燥的500ml两口反应烧瓶中加入R-焦谷氨酸乙酯(17.3g，0.11mol)溶于200ml甲苯中，加入二丙二醇甲醚醋酸酯DMAP(6.7g)搅拌，维持在15℃滴加二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(25.3g，0.165mol)的甲苯溶液体系，滴加1h，滴加完毕后搅拌3h，减压浓缩溶剂，得无色油状物。加入150ml甲苯，用三乙胺200ml调节PH＝8，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体3，即Boc-R-焦谷氨酸乙酯24.5g，收率86.1％，ee％99.9％。
实施例3
(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯的制备的核磁谱图数据为：
N2保护下，在干燥的200ml两口反应烧瓶中加入Boc-R-焦谷氨酸乙酯(22.5g，0.08mol)溶于130ml四氢呋喃THF中，-50℃滴加二异丁基氢化铝DIBAL-H(85ml，1.4M)，滴加完毕后搅拌1.5h，减压浓缩溶剂，得无色油状物。加入120ml甲苯，用三乙胺300ml调节PH＝8，减压浓缩，用正庚烷重结晶得白色固体4，即(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯20.3g，收率89.3％，ee％99.2％。
(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯的核磁谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(t，J＝6.0Hz，3H)，1.43(1.45，1.50)(s，9H)，1.88-2.05(m，2H)，2.05-2.44(m，2H)，4.19(q，J＝2.4Hz，2H)，4.27-4.38(m，1H)，(5.50)5.60(dt，J＝3.0Hz，J＝6.0Hz，1H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ14.0，26.9，27.8，32.2，59.0，60.9，80.6，82.1，153.1，172.8。
实施例4
(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯的制备
N2保护下，在干燥的250ml两口反应烧瓶中加入(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯(20.3g，0.08mol)溶于270ml THF中，-50℃滴加N，N-二异丙基乙胺(0.08mol)，然后保温搅拌1小时，-50℃时，滴加三幅乙酸酐TFAA(0.102mol)，然后保温搅拌1小时，升温至-10℃，搅拌2小时，加入50％酒石酸钾钠水溶液，有机层用适量无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物5，即(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯17.0g，收率91％，ee％98.3％。
(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯的核磁谱图数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.53-6.65(m，1H)，4.96-4.91(m，1H)，4.67-4.55(m，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.13-3.01(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，1.74-1.49(m，9H)，1.31-1.26(m，3H)；
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.9，27.9，33.4，58.2，60.9，80.6，104.8，129.8，151.2，171.4。
实施例5
(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的制备
在N2保护下，在干燥的150ml两口反应烧瓶中加入(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯(17.0g，0.065mol)溶于100ml二氯甲烷DCM中，冷却至-15℃，滴加二乙基锌Et2Zn(1.2eq，0.085mol)，滴加完毕后搅拌反应0.5h，滴加氯碘甲烷CH2ClI(1.1eq，0.075mol)的DCM溶液，保温-15℃搅拌24h，反应完毕后用加入质量百分浓度为13％的乙二胺四乙酸EDTA淬灭反应，升温至25℃，搅拌2h，静置20分钟，萃取，合并有机相，得黄色油状物，加入30％二乙胺水溶液搅拌12h，减压浓缩，有机层用适量无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯(EA)/正庚烷(h-heptane)＝1/20混合洗脱液进行洗脱，洗脱完毕，收集至产品点基本结束为止。淡黄色油状物6即(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯19.4g，淡黄色油状物7，即(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯1.03g，化合物6和化合物7的总产率80％，化合物6/化合物7的摩尔比＞25/1，该比例远高于文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters8(1998)2123-2128)报道的比例4∶1，证明采用本发明的制备方法对对映异构体的选择性更强。
(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的核磁谱图数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.35(3H，m)，1.40-1.54(9H，m)，2.53-2.75(2H，m)，2.95-3.18(2H，m)，4.10-4.33(2H，m)，4.50-4.70(1H，m)，4.85-4.99(1H，m)，6.46-6.71(1H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝173.31，171.30，83.54，61.64，58.93，31.14，27.86，25.62，21.53，14.16。
(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的核磁谱图数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.35(3H，m)，1.40-1.54(9H，m)，2.53-2.75(2H，m)，2.95-3.18(2H，m)，4.10-4.33(2H，m)，4.50-4.70(1H，m)，4.85-4.99(1H，m)，6.46-6.71(1H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝173.31，171.30，83.54，61.64，58.93，31.14，27.86，25.62，21.53，14.16。
图1为化合物6：(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯与化合物7：(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的高效液相色谱图，图中，17.62峰反映的物质为化合物6，21.73峰反应的物质为化合物7。
实施例6
(1S，3R，SS)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸的制备
在三口反应烧瓶中，加入(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯(13.1g，0.10mol)，无水乙醇，控制温度在20℃，搅拌下滴加无水(1.5eq0.15mol)氢氧化锂(LiOH)的水溶液，随后20℃保温搅拌16小时左右，减压浓缩乙醇，浓缩结束后加甲基叔丁基醚(MTBE)，分去上层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，1N HCl调节溶液pH值为1，然后搅拌20分钟，分去下层有机层，向水层中再加入DCM，分去下层有机层，合并有机层，并用适量无水硫酸钠干燥，继续浓缩至干，加入正庚烷，得黄色固体8，即(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸18.6，产率80％。
(1S，3R，SS)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸的核磁谱图数据为：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝(300MHz，CDCI3)4.37-4.22(m，1H)，3.57-3.39(m，2H)，2.70-1.89(m，4H)，1.48-1.40(m，9H)。
实施例7
(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸10的制备
在三口反应烧瓶中，加入(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯(0.05g，0.0003mol)，无水乙醇，控制温度在20℃，搅拌下滴加无水(1.5eq0.0045mol)氢氧化锂(LiOH)的水溶液，随后20℃保温搅拌16小时左右，减压浓缩乙醇，浓缩结束后加甲基叔丁基醚(MTBE)，分去上层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，1N HCl调节溶液pH值为1，然后搅拌20分钟，分去下层有机层，向水层中再加入DCM，分去下层有机层，合并有机层，并用适量无水硫酸钠干燥，继续浓缩至干，加入正庚烷，得黄色固体10，即(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸0.1g，产率82％。
(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸的核磁谱图数据：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝(300MHz，CDCI3)4.37-4.22(m，1H)，3.57-3.39(m，2H)，2.70-1.89(m，4H)，1.48-1.40(m，9H)。
实施例8
(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸的制备
在N2保护下，在干燥的250ml两口反应烧瓶中加入(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸(10g，0.044mol)溶于200ml DCM中，5℃，滴加TFA(1.2eq，0.088mol)，滴加完毕后搅拌反应3h，加入饱和氯化铵溶液，减压浓缩，淡黄色固体9，即(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸5.06g，产率79％。
(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸的核磁谱图数据为：
1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝3.96(t，J＝8.8Hz，1H)，3.33(dt，J＝3.2，1.6Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.50(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.10-1.90(m，1H)，0.4-1.2(m，2H)；
13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝173.5，64.4，59.3，42.5，34.3，29.2.
实施例9
(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸的制备
在N2保护下，在干燥的250ml两口反应烧瓶中加入(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸(0.1g，0.00044mol)溶于200ml DCM中，5℃，滴加TFA(1.2eq，0.00088mol)，滴加完毕后搅拌反应3h，加入饱和氯化铵溶液，减压浓缩，淡黄色固体11，即(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸0.09g，产率83％。
(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸的核磁谱图数据为：
1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝3.96(t，J＝8.8Hz，1H)，3.33(dt，J＝3.2，1.6Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.50(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.10-1.90(m，1H)，0.4-1.2(m，2H)；
13C NMR(100MHz，D2O)：δ＝173.5，64.4，59.3，42.5，34.3，29.2.
实施例10
将由实施例8制备的化合物(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸用于催化不对称Michael加成反应，其反应式和条件筛选见下：
0℃下在3mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷(1mL)，催化剂(0.01mmol)，DIPEA(1.75μL，0.01mmol)和正丁醛(0.2mmol)。体系搅拌5min后加入硝基乙烯苯底物(0.2mmol)。随后保持反应在0℃下进行，TLC监控反应直至反应完毕。反应结束后，通过旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚PE∶乙酸乙酯EA＝8：1)得到催化产物39.72mg，产率90％，89％ee，产物的非对映选择性通过粗产物核磁1H NMR的分析得到。产物的ee值通过过柱产物的HPLC分析而得。(Chiralcel OD-H)，Hexane/i-PrOH＝91：9，UV230nm，0.9mL/min，syn：tR1＝32.96min(major)andtR2＝24.73min(minor).
HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(d，J＝2.5Hz，1H)，7.72-7.04(m，5H)，4.67(ddd，J＝22.3，12.7，7.4Hz，2H)，3.79(td，J＝9.8，5.0Hz，1H)，2.68(dddd，J＝10.0，7.5，5.0，2.6Hz，1H)，1.58-1.44(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例11
除以实施例9制备的化合物(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸替代实例10中化合物(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸外，其他步骤与实施例10相同，利用效果最好的二氯甲烷20℃用于催化不对称Michael加成反应，得产物39.75mg，产率90％，ee值为75％。
实施例12
除以-20℃作为实施例12的反应条件替代实施例11中20℃外，其它步骤与实施例10相同，用于催化不对称Michael加成反应，得产物37.57mg，产率85％，ee值为96％。
比较例1
除以S-脯氨酸作为比较例1的反应条件替代实施例12中的催化剂外，其它步骤与实施例10相同，用于催化不对称Michael加成反应，得产物35.73mg，产率83％，ee值为75％。
催化实验数据见表1。
表1
| 组别 | 温度(℃) | 收率(％) | Ee(％)a |
| 实施例11 | 0 | 90％ | 89％ |
| 实施例12 | 20 | 90％ | 75％ |
| 实施例13 | -20 | 85％ | 96％ |
| 对比例1 | -20 | 83％ | 75％ |
a产物的对映选择性由配备手性AD-H柱子的液相色谱测定
所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (9)
1.一种具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤包括：
第一步，R-焦谷氨酸进行酯化反应；
第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应；
第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应；
第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应；
第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体；
第六步，将第五步获得的对映异构体分别进行酯水解反应；
第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构R-脯氨酸。
2.如权利要求1所述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第一步具体为将R-焦谷氨酸与二氯亚砜按照摩尔比为1∶1.1～2的比例混合，保持反应温度-5℃～0℃的条件下反应2～3h，获得S-焦谷氨酸乙酯。
3.如权利要求1或2所述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第二步具体为将第一步获得的S-焦谷氨酸乙酯与N保护化试剂二碳酸二叔丁酯以摩尔比1∶1.5～2的比例混合，维持在反应温度为15℃～20℃，反应3～4h，获得BOC-D-焦谷氨酸乙酯的制备。
4.如权利要求1至3所述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第三步具体为将第二步获得BOC-R-焦谷氨酸乙酯采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原反应，所述(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-吡咯甲酸乙酯与所述二异丁基氢化铝的反应摩尔比为1∶1.1～1.5，维持在反应温度为-50～-40℃时，反应1～2h，获得(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯。
5.如权利要求1至4所述的具有环丙烷结构R-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第四步具体为将第三步获得的(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯用三氟乙酸酐(TFAA)进行羟基消除反应，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐反应的摩尔比为1∶1.0～1.3，维持在反应温度-15～-10℃反应1～2h，获得的(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯。
6.如权利要求1至5所述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第五步具体为将第四步获得的(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1∶0.5～2∶1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20～-15℃的条件下，反应22～24h，获得对映异构体(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸水溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一种，产物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25∶1。
7.如权利要求1至6所述的具有环丙烷结构R-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第六步具体为将第五步获得的产物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯与氢氧化锂(LiOH)按照摩尔比为1∶1.0～1.5混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15～25℃的条件下反应14～18h，获得(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。同样实验操作步骤获得了(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
8.如权利要求1至7所述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其特征在于：所述第七步具体为将第六步获得的产物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸与三氟乙酸按照摩尔比1∶1.0～1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5℃反应2～4h，获得(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。同样实验操作步骤获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸。
9.采用权利要求1至8所述的具有环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法制备的环丙烷结构的R-脯氨酸作为催化剂的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013104122060A CN103435535A (zh) | 2013-09-09 | 2013-09-09 | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013104122060A CN103435535A (zh) | 2013-09-09 | 2013-09-09 | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103435535A true CN103435535A (zh) | 2013-12-11 |
Family
ID=49689282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013104122060A Pending CN103435535A (zh) | 2013-09-09 | 2013-09-09 | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103435535A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115124448A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-09-30 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法 |
| CN115286559A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-11-04 | 上海再启生物技术有限公司 | 抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052850A2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof |
-
2013
- 2013-09-09 CN CN2013104122060A patent/CN103435535A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052850A2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof |
| CN102070451A (zh) * | 2002-12-09 | 2011-05-25 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 用于生产二肽基肽酶iv抑制剂和它的中间体的方法和化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PAUL HA-YEON CHEONG等: "Catalysis of the Hajos_Parrish_Eder_Sauer_Wiechert Reaction by cis- and trans-4,5-Methanoprolines: Sensitivity of Proline Catalysis to Pyrrolidine Ring Conformation", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 * |
| STEPHEN HANESSIAN 等: "Probing the importance of special and conformational domains in captopril analogs for angiotensin converting enzyme activity", 《BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286559A (zh) * | 2022-07-15 | 2022-11-04 | 上海再启生物技术有限公司 | 抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法 |
| CN115286559B (zh) * | 2022-07-15 | 2023-11-17 | 上海再启生物技术有限公司 | 抗新冠药物帕罗韦德关键中间体的制备方法 |
| CN115124448A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-09-30 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6516856B2 (ja) | ホルムアミド系化合物を製造する方法 | |
| CN102372657A (zh) | 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法 | |
| CN109718851B (zh) | 一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用 | |
| JP6487568B2 (ja) | ラセミ体δ−ヒドロキシエステルの触媒的不斉水素化反応による動力学的分割およびその応用 | |
| CN103435535A (zh) | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法 | |
| Siva et al. | New trimeric Cinchona alkaloid-based quaternary ammonium salts as efficient chiral phase transfer catalysts for enantioselective synthesis of α-amino acids | |
| JP5482200B2 (ja) | ホスホロアミド化合物、及び光学活性アルコールの製造方法 | |
| Kumar et al. | Phosphomolybdic acid-Al2O3: A mild, efficient, heterogeneous and reusable catalyst for regioselective opening of oxiranes with amines to β-amino alcohols | |
| Sharghi et al. | Alumina sulfuric acid as a novel heterogeneous system for esterification of carboxylic acids in solvent free conditions | |
| Zhao et al. | Cu-catalyzed enantioselective conjugate addition of diethylzinc to cyclic enones with chiral phosphite ligands derived from 1, 2: 5, 6-di-O-cyclohexylidene-d-mannitol | |
| CN107602382A (zh) | 一种有机催化合成手性芳基烯丙基醚类化合物的方法 | |
| CN103450072A (zh) | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的吡咯衍生物及其制备方法 | |
| CN103435534A (zh) | 具有环丙烷结构s-脯氨酸的制备方法 | |
| JP6028606B2 (ja) | アミン化合物の製造方法 | |
| CN103467360A (zh) | 具有环丙烷结构r-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法 | |
| CN103435536A (zh) | 具有环丙烷结构s-脯氨酸的吡咯衍生物及其制备方法 | |
| CN107915653A (zh) | 催化酯和胺进行反应制备酰胺的方法 | |
| CN103450073A (zh) | 具有环丙烷结构r-二苯基脯氨醇类手性有机小分子化合物及其合成方法 | |
| CN103467361A (zh) | 具有环丙烷结构s-脯氨酸的吗啉衍生物及其制备方法 | |
| Rikimaru et al. | A versatile synthesis of α-amino acid derivatives via the Ugi four-component condensation with a novel convertible isonitrile | |
| CN108409784B (zh) | 一种磷手性重要中间体的制备方法 | |
| Samanta et al. | Organocatalyzed nitroaldol reaction of α-ketophosphonates and nitromethane revisited | |
| CN103435533A (zh) | 具有环丙烷结构的s-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法 | |
| CN103450074A (zh) | 具有环丙烷结构的r-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法 | |
| KR101925198B1 (ko) | 베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물의 합성방법, 이에 의해 제조된 베타 치환 감마 나이트로 다이싸이오에스터 화합물, 이로부터 유도된 신규한 감마아미노산 화합물 및 베타 치환 감마 아미노 부티르산 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131211 |