CN103450074A - 具有环丙烷结构的r-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法，其步骤包括：第一步，以(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应；第二步，将第一步获得的反应产物进行酯还原反应；第三步，将第二步获得的反应产物进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物。该方法工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物方法，具有环丙烷结构的R-脯氨醇可作为手性催化剂应用于多种不对称催化反应中。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种新型的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物及其合成方法。
背景技术
有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。
Carrillo等人首次以3，3-二甲氧基硝基丙烯为亲电试剂与醛进行加成反应，采用脯氨酸衍生物作为催化剂，对脯氨酸衍生物，脯氨醇进行催化性能筛选(Org.Lett.，2006，8，6135-6138)。结果表明：脯氨醇具有较好的催化活性和对映选择性，但由于立体位阻小，非对映选择性较差。
基于上述研究结果，我们设想在脯氨醇的吡咯环的邻位通过并环的方式引入刚性强的手性环丙烷基团，希望增加脯氨醇手性催化剂的刚性和立体位阻来解决不对催化反应中对映选择性和非对映选择性较差的问题，以期得到具有高催化活性和广谱高效立体选择性的新型催化剂。
1997年，H.Stephen小组首次成功合成出了具有环丙烷结构S-脯氨酸用于研究其血管紧张素转换酶抑制性能(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，1881)，由于环化试剂Me3SnCH2成本昂贵，毒性大，且生成对映异构体产物比例低，随后其开发了基于该化合物的Simmons-Smith环丙烷反应(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters8(1998)2123-2128)，其合成路线如下所示：
该合成路线中，还原成烯烃产物产率较低，试剂成本较高，对工艺条件要求苛刻，环化过程中，对映异构体选择性较低(结构A：结构B＝1：4)需要进一步手性制备和拆分，不适宜工业上大规模生产。
借鉴上述手性环丙烷结构S-脯氨酸的制备方法，同时克服上述合成具有环丙烷结构S-脯氨酸的方法中存在的问题，我们提供了一种新型的具有环丙烷结构的R-脯氨醇的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，对应体结构选择性较强，是理想的合成具有环丙烷结构R-脯氨醇的方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新型的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有环丙烷结构R-脯氨醇手性有机小分子化合物。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明提供一种具有手性环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物，其结构式如化学式I所示：
化学式I中，标*碳的手性构型可以是R或者S中的一种；
C-1和C-5的手性必须同时为R或者S中的一种。
本发明还提供上述化学式I表示的环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，具体如下：
第一步，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应；
第二步，将第一步获得的反应产物进行酯还原反应；
第三步，将第二步获得的反应产物进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物。
所述第一步具体为将(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)混合反应，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25：1，随后采用乙酸乙酯/正庚烷＝1/20(体积比)的淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。
所述第一步中，(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)的混合摩尔比为1：0.5～2：1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20～-15℃的条件下，反应22～24h。
所述第一步中的胺类溶剂为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺中的任意一种。
所述第二步具体为将第一步获得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯分别与四氢锂铝(LiAlH4)混合，进行碱性条件下的水解反应，获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇或(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
所述第二步中，(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯、(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯与四氢锂铝(LiAlH4)的摩尔反应比均为1：1.0～2.0，反应条件为15～25℃的温度下反应2～4h。
所述第三步具体为将第二步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇分别与三氟乙酸按照摩尔比1：1.0～1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，保持温度5℃反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
所述第三步中，(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇、(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-醇与三氟乙酸的反应摩尔比均为1：1.0～1.5，反应条件为保持温度5℃反应2～4h。
本发明提供了一种具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物，其制备方法包括：
第一步，将(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1：0.5～2：1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20～-15℃的条件下，反应22～24h，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类溶剂为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一种，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25：1，随后采用乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯；
第二步，将第一步获得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯分别与四氢锂铝(LiAlH4)按照摩尔比为1：1.0～2.0混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15～25℃的条件下反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇；
第三步，将第二步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇分别与三氟乙酸按照摩尔比1：1.0～1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5℃反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
本发明还提供了上述具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物作为手性催化剂的应用。
本发明的有益效果：
本发明提供的新型的具有手性环丙烷结构的R-脯氨酸的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，是理想的合成具有手性环丙烷结构的R-脯氨醇的方法，手性环丙烷结构的R-脯氨醇可作为手性催化剂应用于多种不对称催化反应中。
附图说明
图1为化合物1和化合物2的高效液相色谱图(HPLC)。
具体实施方式
本发明提供了一种具有手性环丙烷结构的R-脯氨醇的化合物，其化学结构式I如下所示：
化学式I中，标*碳的手性构型可以是R或者S中的一种；
C-1和C-5的手性必须同时为R或者S中的一种。
本发明所提供的具有手性环丙烷结构的R-脯氨醇的化合物，其合成路线如下所示：
其合成步骤包括：
第一步，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应；
第二步，将第一步获得的反应产物进行酯还原反应；
第三步，将第二步获得的反应产物进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物。
所述第一步具体为将(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1：0.5～2：1～2混合，更进一步优选1/0.5/11/1/11/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20～-15℃的条件下，反应22～24h，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类溶剂为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺中的任意一种，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯：(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25：1，其比例远高于文献(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters8(1998)2123-2128)报道的比例4：1，随后采用乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。
所述第一步更进一步优选在N2保护下，在干燥的反应烧瓶中加入(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯，随后加入溶剂二氯甲烷(DCM)溶解，冷却至-20℃～-15℃，滴加二乙基锌(ZnEt2)，滴加完毕后搅拌0.5h，随后滴加溶解在DCM溶剂中的氯碘甲烷(CH2ClI)，维持在温度-20～-15℃搅拌24h，反应完毕后用加入质量百分浓度为13％的乙二胺四乙酸(EDTA)的水溶液淬灭反应，升温至20～25℃，搅拌2～3h，静置20分钟，萃取，合并有机相，得黄色油状物，加入质量百分浓度为30％二乙胺水溶液搅拌12h，减压浓缩，有机层用适量无水硫酸钠干燥，用体积比乙酸乙酯(EA)/正庚烷(h-heptane)＝1/20洗脱液进行洗脱，洗脱完毕，收集产品，分别获得产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯：(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25：1。
所述第二步具体为将第一步获得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯分别与四氢锂铝(LiAlH4)按照摩尔比为1：1.0～2.0混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15～25℃的条件下反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
所述第二步更进一步优选为在两个干燥的反应烧瓶中分别加入第一步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯或(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，各自加入无水四氢呋喃溶解，控制温度为15～25℃，在搅拌状态下逐次少量加入四氢锂铝(LiAlH4)，随后保持温度15～25℃搅拌4小时，减压浓缩四氢呋喃，浓缩结束后滴加质量百分浓度为1％稀盐酸，分去上层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，然后搅拌10～20分钟，分去下层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，分去下层有机层，合并有机层，并用适量无水硫酸钠干燥，继续浓缩至干，白色固体，即为(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇或(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
所述第三步具体为将第二步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇或(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇分别与三氟乙酸按照摩尔比1：1.0～1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5℃反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
所述第三步更进一步具体为在N2保护下，在两个干燥的反应烧瓶中分别加入第二步获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸或(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-醇，随后各自添加二氯甲烷(DCM)溶解，维持在5℃滴加三氟乙酸(TFA)，滴加完毕后搅拌反应3h，加入饱和氯化铵溶液，减压浓缩，获得淡黄色固体，即为(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇或(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
本发明还提供了上述具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物作为手性催化剂的应用。
更具体的，本发明提供的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物作为手性催化剂应用于催化不对称Michael加成反应。
以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
实施例1
(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯1和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯2的制备
在N2保护下，在干燥的250ml两口反应烧瓶中加入(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯(上海阿拉丁试剂有限公司生产，CAS号：72925-16-7)(34.0g，0.13mol)溶于200ml二氯甲烷(DCM)中，冷却至-15℃，滴加二乙基锌(Et2Zn)(1.2eq，0.17mol)，滴加完毕后搅拌反应0.5h，滴加氯碘甲烷(CH2ClI)(1.1eq，0.15mol)的二氯甲烷(DCM)溶液，保温-15℃搅拌24h，反应完毕后用加入质量百分浓度为13％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液淬灭反应，升温至25℃，搅拌2h，静置20分钟，萃取，合并有机相，得黄色油状物，加入质量百分浓度为30％二乙胺水溶液搅拌12h，减压浓缩，有机层用适量无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯(EA)/正庚烷(h-heptane)以1/20体积比洗脱液进行洗脱，洗脱完毕，收集至产品点基本结束为止。淡黄色油状物1，即(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，19.4g，淡黄色油状物2，即(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，1.03g，化合物1和化合物2的总产率80％，化合物1/化合物2的摩尔比为25：1，该比例远高于文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters8(1998)2123-2128)报道的比例4：1，证明采用本发明的制备方法对对映异构体的选择性更强。
(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯1的核磁谱图数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.35(3H，m)，1.40-1.54(9H，m)，2.53-2.75(2H，m)，2.95-3.18(2H，m)，4.10-4.33(2H，m)，4.50-4.70(1H，m)，4.85-4.99(1H，m)，6.46-6.71(1H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝173.31，171.30，83.54，61.64，58.93，31.14，27.86，25.62，21.53，14.16。
(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯2的核磁谱图数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.19-1.35(3H，m)，1.40-1.54(9H，m)，2.53-2.75(2H，m)，2.95-3.18(2H，m)，4.10-4.33(2H，m)，4.50-4.70(1H，m)，4.85-4.99(1H，m)，6.46-6.71(1H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝173.31，171.30，83.54，61.64，58.93，31.14，27.86，25.62，21.53，14.16。
图1为化合物1：(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯与化合物2：(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的高效液相色谱图，图中，17.62峰反映的物质为化合物1，21.73峰反应的物质为化合物2。
实施例2
(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇3的制备
三口反应烧瓶，加入实施例1制备的(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，即化合物1(25.5g，0.10mol)，加入无水四氢呋喃，控制温度为20℃，在搅拌状态下逐次少量加入四氢锂铝(LiAlH4)，共加入四氢铝锂3.8g(0.10mol)，随后保持温度20℃搅拌4小时，减压浓缩四氢呋喃，浓缩结束后滴加1％稀盐酸，分去上层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，然后搅拌10～20分钟，分去下层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，分去下层有机层，合并有机层，并用适量无水硫酸钠干燥，继续浓缩至干，白色固体3，即为(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇，20.4g，产率80％。
(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇的核磁谱图数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.81-4.16(m，2H)，3.28-3.58(m，3H)，1.71-2.14(m，4H)，1.46(br s，9H)，
13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝156.56，79.79，66.54，59.67，47.18，28.23，23.68。
实施例3
(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇5的制备
三口反应烧瓶，加入实施例1制备的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，即化合物2(2.55g，0.01mol)，加入无水四氢呋喃，控制温度为20℃，在搅拌状态下逐次少量加入四氢锂铝(LiAlH4)，共加入四氢铝锂0.38g(0.001mol)，随后保持温度20℃搅拌4小时，减压浓缩四氢呋喃，浓缩结束后滴加1％稀盐酸，分去上层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，然后搅拌10～20分钟，分去下层有机层，向水层中再加入二氯甲烷(DCM)，分去下层有机层，合并有机层，并用适量无水硫酸钠干燥，继续浓缩至干，获得白色固体5，即为(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇，1.98g，收率78％。
(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇的核磁谱图数据为：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.81-4.16(m，2H)，3.28-3.58(m，3H)，1.71-2.14(m，4H)，1.46(br s，9H)，
13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝156.56，79.79，66.54，59.67，47.18，28.23，23.68。
实施例4
(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇4的制备
在N2保护下，在干燥的250ml两口反应烧瓶中加入(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇，即化合物3(2.13g，0.001mol)溶于200ml二氯甲烷(DCM)中，保持在5℃下，滴加三氟乙酸(TFA)(1.2eq，0.012mol)，滴加完毕后搅拌反应3h，加入饱和氯化铵溶液，随后用二氯甲烷(DCM)萃取，减压浓缩至干，获得白色固体4，即(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇，0.8g，产率79％。
(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇4的核磁谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.98(t，J＝8.8Hz，1H)，3.52-3.41(m，2H)2.78(m，2H)3.30(dt，J＝3.2，1.6Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.53(m，1H)，2.29-2.16(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.91(m，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝73.2，64.2，59.7，42.1，34.5，29.0。
实施例5
(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇6的制备
在N2保护下，在干燥的250ml两口反应烧瓶中加入(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇，即化合物5(2.13g，0.01mol)溶于200ml二氯甲烷(DCM)中，保持在5℃下，滴加三氟乙酸(TFA)(1.2eq，0.012mol)，滴加完毕后搅拌反应3h，加入饱和氯化铵溶液，随后用二氯甲烷(DCM)萃取，减压浓缩至干，获得白色固体6，即(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇，0.8g，产率79％。
(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇6的核磁谱图数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.96(t，J＝8.8Hz，1H)，3.49-3.41(m，2H)2.73(m，2H)3.29(dt，J＝3.2，1.6Hz，1H)，2.76(m，1H)，2.51(m，1H)，2.29-2.16(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.89(m，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝73.1，64.0，59.6，41.9，34.3，29.2。
实施例6
将由实施例4制备的化合物(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇4作为催化剂用于催化不对称Michael加成反应，其反应式和条件筛选见下：
0℃下在3mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷(1mL)，催化剂(0.01mmol)，N，N-二异丙基乙胺DIPEA(1.75μL，0.01mmol)和正丁醛(0.2mmol)。体系搅拌5min后加入硝基乙烯苯底物(0.2mmol)。随后保持反应在0℃下进行，TLC监控反应直至反应完毕。反应结束后，通过旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。粗产物经硅胶柱层析分离(石油醚PE：乙酸乙酯EA＝8：1)得到催化产物39.78mg，产率90％，ee值为88％，产物的非对映选择性通过粗产物核磁1H NMR的分析得到。产物的ee值是通过过柱产物的HPLC分析而得。(Chiralcel OD-H)，Hexane/i-PrOH＝91：9，UV230nm，0.9mL/min，syn：tR1＝32.96min(major)and tR2＝24.73min(minor).
产物的核磁谱图数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(d，J＝2.5Hz，1H)，7.72-7.04(m，5H)，4.67(ddd，J＝22.3，12.7，7.4Hz，2H)，3.79(td，J＝9.8，5.0Hz，1H)，2.68(dddd，J＝10.0，7.5，5.0，2.6Hz，1H)，1.58-1.44(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例7
除以实例5制备的化合物(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇6替代实例6中化合物(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇4外，其他步骤与实施例6相同，利用效果最好的二氯甲烷20℃用于催化不对称Michael加成反应，得产物41.11mg，产率93％，ee值为75％。
实施例8
除以-20℃作为实施例8的反应条件替代实施例7中20℃外，其它步骤与实施例6相同，用于催化不对称Michael加成反应，得产物41.99mg，产率95％，ee值为92％。
对比例1
除以S-脯氨酸作为比较例1的反应条件替代实施例8中的催化剂外，其它步骤与实施例6相同，用于催化不对称Michael加成反应，得产物35.73mg，产率83％，ee值为75％。
催化实验数据见表1。
表1
| 组别 | 温度(℃) | 收率(％) | ee(％)a |
| 实施例6 | 0 | 90％ | 88％ |
| 实施例7 | 20 | 93％ | 75％ |
| 实施例8 | -20 | 95％ | 92％ |
| 对比例1 | -20 | 83％ | 75％ |
aDetermined by chiral HPLC using a chiralpak AD-H column
所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物，其特征在于：所述化合物结构式如化学式I所示，
化学式I中，标*碳的手性构型可以是R或者S中的一种；
C-1和C-5的手性必须同时为R或者S中的一种。
2.权利要求1所述的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于，包括：
第一步，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯进行Simmons-Smith环丙烷反应；
第二步，将第一步获得的反应产物进行酯还原反应；
第三步，将第二步获得的反应产物进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物。
3.如权利要求2所述的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步具体为将(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)混合反应，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25：1，随后采用体积比乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。
4.如权利要求2或3所述的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步中，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)的混合摩尔比为1：0.5～2：1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20～-15℃的条件下，反应22～24h。
5.如权利要求2至4所述的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步中的胺类溶剂为乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺和叔丁胺中的任意一种。
6.如权利要求2至5所述的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步具体为将第一步获得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯分别与四氢锂铝(LiAlH4)混合，进行碱性条件下的水解反应，获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇或(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
7.如权利要求2至6所述的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步中，(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯、(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯与四氢锂铝(LiAlH4)的摩尔反应比均为1：1.0～2.0，反应条件为15～25℃的温度下反应2～4h。
8.如权利要求2至7所述的具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物的制备方法，其特征在于：所述第三步具体为将第二步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇分别与三氟乙酸按照摩尔比1：1.0～1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，保持温度5℃反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
9.一种具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物，其特征在于，所述化合物的制备方法包括：
第一步，将(1R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3--二氢-2-吡咯甲酸乙酯与二乙基锌(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩尔比1：0.5～2：1～2混合，更进一步优选1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，维持在反应温度-20～-15℃的条件下，反应22～24h，获得对映异构体(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，获得的对应异构体混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺类水溶液处理，提高两者的的对映选择性，胺类溶剂为丙胺，二乙胺，三乙胺水溶液中的任意一种，对映异构体(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩尔比＞25：1，随后采用乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的淋洗液进行色谱层析柱分离，分别得到产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯；
第二步，将第一步获得的(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯分别与四氢锂铝(LiAlH4)按照摩尔比为1：1.0～2.0混合，进行碱性条件下的水解反应，保持温度为15～25℃的条件下反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇；
第三步，将第二步获得的产物(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇分别与三氟乙酸按照摩尔比1：1.0～1.5混合进行酸性条件下的酰胺水解反应，随后保持温度5℃反应2～4h，获得(1R，3R，5R)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇和(1S，3R，5S)-2-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-甲醇。
10.权利要求1至8所述具有环丙烷结构的R-脯氨醇手性有机小分子化合物作为手性催化剂的应用。
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- 2013-09-09 CN CN2013104120718A patent/CN103450074A/zh active Pending
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