CN101268037A - (s)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的不对称合成 - Google Patents
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Abstract
本发明包括用于合成(S)－(+)－3－(氨基甲基)－5－甲基己酸、(S)－普瑞巴林和(S)－普瑞巴林中间体的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求如下美国临时专利申请的优先权：2005年9月19日提交的序列号为60/718,689的美国临时专利申请；2005年12月27日提交的60/754,392；2006年1月30日提交的60/763,593；2005年12月20日提交的60/752,434；2005年12月21日提交的60/753,220；2006年1月30日提交的60/763,696；和2006年8月23日提交的60/839,947，这些临时申请通过引用结合入本文。
发明领域
本发明包括用于合成(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸、(S)-普瑞巴林和(S)-普瑞巴林中间体的方法。
发明背景
(S)-普瑞巴林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，具有如下化学结构的化合物，
还已知为γ-氨基丁酸或(S)-3-异丁基GABA。(S)-普瑞巴林，商品名为已被发现用于激活GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普瑞巴林对癫痫发作具有剂量依赖性保护作用，而且是CNS-活性化合物。(S)-普瑞巴林由于其GAD激活作用而用于抗惊厥治疗，促进GABA的生成，GABA是大脑主要抑制性神经递质的一种，以脑突触的30％释放。(S)-普瑞巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑活性。
已知用于合成(S)-普瑞巴林的几种方法。例如，参见DRUGS OF THEFUTURE，24(8)，862-870(1999)。这类方法的一种描述于方案1。
方案1
在方案1中，3-异丁基戊二酸(化合物2)通过用回流的醋酸酐处理而被转化为相应的酐，即化合物3。所述酐与NH4OH反应生成戊二酸单酰胺，即化合物4，其用(R)-1-苯乙胺溶解，生成(R)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸的(R)-苯乙胺盐，即化合物5。将所述盐与酸混合，释放R对映体，即化合物6。最后，用Br2/NaOH进行霍夫曼降解，生成(S)-普瑞巴林。该方法的缺点是需要分离两种对映体，从而导致一半的产物损失，以致该方法成本高。
已经公开了几种用于合成(S)-普瑞巴林的立体选择性方法。例如，美国专利US 5,599,973公开了使用化学计量的(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮作为手性助剂制备(S)-普瑞巴林，其中手性助剂可以被回收。但是，一般而言，该路线在放大生产中应用有限，主要是因为反应所需的低温、引火试剂如丁基锂的使用、副反应以及低的总收率。
美国专利公开No.2003/0212290公开了另一种方法，公开了不对称氢化氰基取代的烯烃(化合物7)以生成(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前体(化合物8)，参见方案2。
方案2
随后通过催化氢化还原化合物8中的腈，生成(S)-普瑞巴林。己烯腈(cyano hexenoate)起始原料，即化合物7，从2-甲基丙醛和丙烯腈制备(Yamamoto等，Bull.Chem.Soc.Jap.，58，3397(1985))。但是，该公开的方法需要高压下的一氧化碳，引起在使该方案适用于生产规模过程中的严重问题。
G.M.Sammis，等.，J.Am.Chem.Soc，125(15)，4442-43(2003)公开的方法利用氰化物共轭加成反应的不对称催化。该方法公开了在将氰化氢共轭加成α，β-不饱和亚胺时应用铝沙仑(Aluminium salen)催化剂，如方案3所示。据报道，TMSCN是有用的氰化物源，其可用于代替HCN。尽管该反应是高度选择性的，但该方法由于使用高度有毒的试剂而不可适用于大规模生产。而且，最后的还原步骤需要高压氢，这只会增加使该方案适于大规模生产过程的困难。
方案3
1989年，Silverman在SYNTHESIS，第12卷，953-944(1989)中报道了3-烷基-4-氨基酸化合物的方便合成。使用2-链烯酸酯作为底物，通过硝基甲烷至α，β-不饱和化合物的迈克尔加成，随后通过大气压下硝基化合物至胺部分的氢化，生成了一系列GABA类似物，如方案4中所描述的。
方案4
可对化合物14进一步拆分来产生普瑞巴林。当然，这导致50％的产物损失，一个严重的缺点。但是，该公开的方法揭示了硝基化合物可用作合成3-烷基-4-氨基酸的中间体。
最近研究表明，金鸡纳生物碱在手性有机化学中普遍有效。据报道，在金鸡纳生物碱存在下在THF中使用二甲基或二乙基丙二酸酯处理一系列硝基烯，以提供化合物15及其类似物的高对映异构体选择性。
例如，参见H.Li，等.，J.Am.Chem.Soc，126(32)，9906-07(2004)。这些催化剂易由奎宁或奎尼丁得到，并据报道，其对形成合成性C-C键的不对称共轭加成是高度有效的，如方案5所示。
方案5
R3代表几个烷基和芳基。该反应的范围已扩展至其他硝基烯烃并用于使用双(噁唑啉)Mg(OTf)2制备ABT-546。参见，例如D.M.Barnes，等.，J.Am.Chem.Soc，124(44)，13097-13105(2002)。
其他研究组已经研究了在手性支架上带有硫脲部分和氨基的一类新的双官能催化剂。参见T.Okino，等.，J.Am.Chem.Soc，127(1)，119-125(2005)。基于至硝基烯烃的具有对映选择性的催化迈克尔加成，他们能够制备化合物15的一系列类似物。
因此，本领域需要没有上述缺点的制备(S)-普瑞巴林的新方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明包括下式24的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
在另一实施方案中，本发明包括下式25的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-芳基-烷基)酰胺，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
在另一实施方案中，本发明包括下式26的(S)-4-甲基-2-{[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
在另一实施方案中，本发明包括下式27的(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸烷基酯，
其中R′是直链或支链的C1-5烷基。
在另一实施方案中，本发明包括用于制备(S)-普瑞巴林的方法，包括：制备下式24的化合物
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；将式24的化合物转化为下式25的化合物，其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；
将式25的化合物转化为下式26的化合物
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；将式26的化合物转化为下式27的化合物
其中R′是直链或支链的C1-5烷基；以及将式27的化合物转化为(S)-普瑞巴林。
式24的化合物优选通过下述方法制备，包括：混合下式23的手性胺、有机溶剂和至少一种碱以获得混合物：
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸，所述有机溶剂选自下列物质的至少一种：C6-10芳香烃，取代芳香烃，C2-8醚，卤代烃，直链或支链的C1-4醇，C3-8酯，直链、支链或环状的C1-6烷烃，或C3-8酮；将所述混合物冷却至约-70℃至约10℃的温度；将3-异丁基戊二酸酐添加至所述混合物；将所述混合物保持在约-70℃至约10℃的温度，持续至少1小时以获得式24的化合物；以及从所述混合物回收式24的化合物。
式24的化合物优选通过如下方法转化为式25的化合物：在约20℃至约-30℃的温度下将式24的化合物与至少一种有机溶剂、酰胺化试剂和碱混合以形成混合物，所述有机溶剂选自取代芳香烃、C6-10脂肪族烃、卤代碳、醚和酮，所述酰胺化试剂选自C1-4烷基和C6-8芳基卤代甲酸酯以及酸卤化物；将所述混合物保持在约-10℃至约20℃的温度下约1小时至约2小时；添加氨以获得式25的化合物；以及从所述混合物回收式25的化合物。
式25的化合物优选通过如下方法转化为式26的化合物：在约-25℃至约-45℃的温度下，在至少一种碱存在下，将式25化合物与至少一种直链或支链的烷基醇中的溶液与溴混合以获得碱性混合物，所述烷基醇如甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基醇，优选甲醇或乙醇；将所述碱性混合物加热至约50℃至约70℃的温度，优选约55℃至约60℃的温度；将所述碱性混合物加热约1小时至约4小时，以获得式26的化合物；以及从所述碱性混合物回收式26的化合物。优选地，获得纯度约90％HPLC面积至约100％HPLC面积的式26的化合物，更优选地，获得纯度约92％HPLC面积至约100％HPLC面积的式26的化合物，最优选地，获得纯度约95％HPLC面积至约100％HPLC面积的式26的化合物。
优选地，所述碱是金属醇盐，如乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，并优选乙醇钠或甲醇钠。优选地，通过从所述碱性混合物蒸发溶剂以形成残渣并从该残渣提取式26的化合物而回收式26的化合物。优选地，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯来提取式26的化合物。回收的式26化合物优选从选自醚、酯、烃、取代烃和醇的至少一种的有机溶剂中结晶。优选地，所述有机溶剂是二异丙醚、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或甲醇。
优选地，式26的化合物通过如下方法转化为式27化合物，包括：将式26的化合物与水和醚的混合物混合以获得混合物；将该混合物与氨和碱金属在约-30℃至约-60℃，优选约-40℃至约-30℃的温度下混合以获得反应混合物；保持该反应混合物约4至约10小时，直至蒸发掉过量氨以获得式27化合物；以及，优选地，从所述反应混合物回收式27化合物。优选地，所述醚是四氢呋喃或二噁烷。优选地，所述氨是液氨。优选地，所述碱金属是锂或钠。优选地，式27化合物通过提取回收，更优选地，式27化合物从醚如二异丙醚中结晶。
优选地，式27化合物通过如下方法转化为(S)-普瑞巴林：将式27化合物与酸混合以获得混合物；将该混合物保持在约60℃至约130℃、优选约80℃至约110℃的温度下约5至约30小时、优选约18至约30小时、更优选约5至约10小时，以获得(S)-普瑞巴林；以及从所述混合物中回收(S)-普瑞巴林。优选地，所述酸是强无机酸，如盐酸或硫酸。
优选地，(S)-普瑞巴林通过如下方法回收：调节所述混合物的pH至约3至约1；使用醇从该混合物萃取(S)-普瑞巴林溶液；调节该溶液的pH至约4至约7，以使(S)-普瑞巴林沉淀；以及回收沉淀的(S)-普瑞巴林。优选地，获得纯度至少约98％HPLC面积、更优选约99％至约100％HPLC面积的(S)-普瑞巴林。
在另一实施方案中，本发明包括用于制备(S)-普瑞巴林的方法，该方法包括：将下式26的化合物与酸混合以获得混合物：
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；将该混合物保持在约60℃至约130℃的温度约3小时至约30小时以获得(S)-普瑞巴林；以及从所述混合物回收(S)-普瑞巴林。
在另一实施方案中，本发明包括用于回收3-异丁基戊二酸酐的方法，该方法包括：根据权利要求29的方法从3-异丁基戊二酸酐制备式24的化合物；从有机溶剂中结晶所回收的式24的化合物；从所述有机溶剂移出晶体；将剩余有机溶剂与酸混合以获得第一混合物；将所述第一混合物保持在约60℃至约130℃的温度以获得3-异丁基戊二酸；将3-异丁基戊二酸与醋酸酐混合物以获得第二混合物；加热所述第二混合物至约125℃至约145℃的温度以获得3-异丁基戊二酸酐；以及从所述第二混合物回收3-异丁基戊二酸酐。
在另一实施方案中，本发明包括对映异构体纯度约99％至约100％HPLC面积、优选约99.9％至约100％HPLC面积的(S)-普瑞巴林。
附图简述
图1描述了式24A的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸的IR光谱。
图2描述了式24A的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸的1H-NMR光谱。
图3描述了式24A的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸的13C-NMR光谱。
图4描述了式24A的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸的粉末X射线衍射图。
发明详述
本发明提供了根据如下方案的(S)-普瑞巴林的立体选择性合成：
方案6
该方法可以获得具有相对高的对映异构体纯度的(S)-普瑞巴林。
本发明包括式24的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
优选地，C6-10芳香基团是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基，更优选苯基。优选地，所述取代苯基是经烷氧基、卤素、烷基、羧酸或酯的至少一种所取代的苯基。优选的烷氧基苯基是甲氧基苯基。优选的卤代苯基是氯苯、溴苯和氟苯。优选的，烷基化苯基是甲苯或乙苯。优选地羧酸取代基是-COOH、-CH2COOH、-CH(CH3)COOH或-C(CH3)2COOH。优选地，酯取代基是甲酯、乙酯、异丙酯、正丁酯、上文列出的羧酸取代基之一的异丁基或叔丁基衍生物。
优选地，C1-4烷基是甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选甲基。
当Ar是苯基且R是甲基时，式24的化合物是(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸24A
其可以由选自以下的数据表征：在约21.74，22.19，22.66，24.95，29.44，30.89，36.73，38.15，40.55，43.45，48.92，125.41，126.06，127.29，128.57，143.01，171.92和176.71ppm具有碳化学位移的13C-NMR(CDCl3，300MHz)光谱；在约0.77，1.18，1.38，1.56，2.22，5.03，6.59-6.62，7.11-7.22和10.88ppm具有氢化学位移的1H-NMR(CDCl3，75MHz)光谱；以及在约3321.39，2955.91，1693.33，1617.43，1561.07和698.24cm-1处具有峰的IR光谱。
本发明还包括分离的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸24A，优选地为结晶形式。24A的结晶形式的特征为在约4.3°、6.9°、7.2°和7.7°2θ±0.2°2θ具有峰的粉末X射线衍射图。24A的结晶形式的进一步特征为在约6.3°，8.1°，9.7°，10.3°，11.3°，12.9°，13.9°，15.1°，15.7°，17.5°，18.6°，19.1°，20.5°，20.9°，21.8°，22.3°，23.3°，和23.8°2θ±0.2°2θ的X-射线粉末衍射峰。而且，24A的结晶形式可具有约95℃至约98℃的熔点范围。
本发明还包括分离的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基甲基]氨基}乙基)己酸24A，其光学纯度至少约80％HPLC面积，优选至少约93％HPLC面积，更优选约98％HPLC面积至约100％HPLC面积，最优选约99％HPLC面积至约100％HPLC面积。
本发明还包括式25的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-芳基-烷基)酰胺，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
当Ar是苯基且R是甲基时，式25化合物是(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基甲基)酰胺25A。
本发明进一步包括式26的(S)-4-甲基-2-{[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，
其中Ar和R如上对式24所定义。
当Ar是苯基且R是甲基时，式26的化合物是(S)-4-甲基-2-[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯26A。
本发明还包括式27的(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸烷基酯，
其中R′是直链或支链的C1-5烷基，优选甲基。
当R′是甲基时，式27化合物是(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸甲酯27A。
进一步地，本发明包括通过式24中间体化合物制备(S)-普瑞巴林的方法。该方法包括：制备式24的中间体，将式24中间体化合物转化成式25的二酰胺，将式25的二酰胺转化成式26的手性氨基甲酸酯，将该手性氨基甲酸酯转化成式27的化合物，以及将式27化合物化合物转化成(S)-普瑞巴林。尽管可以在转化前分离式24、式25、式26和式27的每种化合物，但是式26和式27的化合物不需要分离。因此，式25化合物一经制备并分离，从式25化合物或式26化合物制备式27化合物以及从式25化合物或式26化合物制备(S)-普瑞巴林不需要分离任何中间体化合物。因此，式25化合物一经制备并分离，(S)-普瑞巴林可通过一锅法制备，而无需分离式26或式27的化合物。
可通过如下方法制备式24中间体化合物：将式23的手性胺与有机溶剂和至少一种碱混合以获得混合物，
所述有机溶剂选自下列至少一种：C6-10芳香烃，取代芳香烃，C2-8醚，卤代烃，直链或支链的C1-4醇，C3-8酯，直链、支链或环状C1-6烷烃，或C3-8酮；冷却所述混合物；将式22的3-异丁基戊二酸酐
添加至所述混合物以获得式24的化合物，
然后回收该化合物。
可根据美国专利US 5,616,793中公开的方法制备式22的3-异丁基戊二酸酐。
式23的手性胺可商业途径获得并用作手性助剂，是伯胺或手性氨基酸衍生物，其中Ar和R如上述针对式24的化合物所定义。优选地，式23的手性胺是甲基苄胺，更优选地，式23的手性胺是(S)-甲基苄胺。
优选地，所述芳香基团是甲苯。优选的醚选自叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚和二乙醚。优选地，所述卤代烃是二氯甲烷。优选的C1-4醇是异丙基醇、乙醇、甲醇或正丁醇。优选地，所述酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。优选的直链、支链或环状C1-6烷烃是己烷或环己烷。优选的酮选自丙酮、甲基异丁基酮和甲基乙基酮。
更优选的有机溶剂是甲苯。
优选地，所述碱是有机碱，其选自二乙胺、三乙胺、二正丙基胺、二异丙基胺、叔丁基胺、吗啉、哌啶、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。最优选的碱是4-二甲基氨基吡啶。
优选地，在添加3-异丁基戊二酸酐之前将混合物冷却至约-70℃至约10℃的温度。
优选地，在回收式24的化合物之前，将所述混合物维持在约-70℃至约10℃、更优选约0℃至约-50℃、最优选约-40℃至-30℃的温度。优选地，在回收式24的化合物之前，将所述混合物维持至少约1小时，更优选约1小时至约6小时，最优选约1小时至约2小时。
当制备式24的化合物时，混合反应物质的顺序可能影响终产物的纯度和收率。优选地，式23的手性胺与碱混合，随后添加式22的3-异丁基戊二酸酐。
式24的化合物可通过本领域已知的任何方法回收，如用碱性水溶液萃取有机相以将酸性产物转化成盐，并用无机酸酸化水相以重新获得酸产物。
式24的化合物可任选地通过从有机溶剂结晶而进一步纯化，所述有机溶剂选自下列中至少一种：酯、腈、醚、C4-6直链、支链或环状烃和C6-10取代芳香烃。优选的酯是乙酸乙酯。优选地，所述腈是乙腈。优选的醚是甲基叔丁基醚。优选的C6-8取代芳香基团是甲苯或二甲苯。优选的混合物是二甲苯与乙酸乙酯、己烷与乙酸乙酯、环己烷与乙酸乙酯、甲苯与乙酸乙酯的混合物。最优选的混合物是甲苯与乙酸乙酯的混合物。
通过上述方法获得的式24的化合物的光学纯度为至少约80％HPLC面积，优选至少约93％HPLC面积，更优选约98％HPLC面积至约100％HPLC面积，和最优选约99％HPLC面积至约100％HPLC面积。
然后，通过一种方法将回收的式24的化合物转化为式25的二酰胺，
所述方法包括：混合式24的化合物与至少一种有机溶剂、酰胺化试剂和至少一种碱的混合物，所述有机溶剂选自取代芳香烃、C6-10脂肪族烃、卤代碳、醚和酮，所述酰胺化试剂选自C1-4烷基和C6-8芳基卤代甲酸酯以及酸卤化物；以及添加氨以获得式25化合物，然后回收式25化合物。
优选地，所述氨以水溶液提供，即氨水。
优选地，C1-4烷基卤代甲酸酯是氯代或溴代甲酸酯的乙基或甲基衍生物。优选地，C6-8芳基卤代甲酸酯是苄基氯代或溴代甲酸酯。优选的酸卤化物是乙酰基、新戊酰基、草酰基或苯甲酰基氯化物和溴化物。最优选的卤代甲酸酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯。更优选的酸酐是乙酰基、新戊酰基、草酰基或苯甲酰基氯。最优选的酰胺化试剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯。
优选地，取代的芳香烃是甲苯或二甲苯。优选的C6-10脂肪族烃是己烷或庚烷。优选的酮是丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮。优选地，所述醚是二乙醚、二异丙醚或叔丁基甲基醚。优选地，所述卤代烃是二氯甲烷。更优选的有机溶剂是丙酮或二氯甲烷。
优选地，所述碱是选自二乙胺、三乙胺、二正丙基胺、二异丙基胺、三正丁基胺、吗啉、哌啶、吡啶和4-二甲基氨基吡啶的有机碱。优选的碱是4-二甲基氨基吡啶或三乙胺。
优选地，式24的化合物和有机溶剂的混合物与酰胺化试剂和碱在约20℃至约-30℃、更优选约-10℃至约-20℃的温度下混合。优选地，式24的化合物是化合物24A。
优选地，在添加氨之前，所述混合物保持在约-10℃至约-20℃的温度。优选地，在添加氨之前，所述混合物保持约1小时至约2小时。
式25化合物可通过本领域已知方法回收，如过滤和干燥。
通过上述方法获得的式25化合物纯度至少约80％HPLC面积，更优选至少约95％HPLC面积。
然后，将回收的式25化合物在碱性条件下与溴进行霍夫曼反应。该方法包括：在至少一种碱存在下，将式25化合物在至少一种直链或支链的烷基醇中的溶液与溴混合获得碱性混合物，并加热该碱性混合物以获得式26的手性氨基甲酸酯，
然后回收该手性氨基甲酸酯。
优选地，所述混合步骤在约-25℃至约-45℃的温度下进行。
优选地，所述碱是选自乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾的金属醇盐。更优选的碱是乙醇钠或甲醇钠。
优选地，将所述碱性混合物加热到约50℃至约70℃的温度，更优选约55℃至约60℃的温度。
优选地，所述直链或支链的烷基醇是甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基醇，更优选甲醇或乙醇。
优选地，在回收式26的化合物之前，将所述碱性混合物加热约1小时至约4小时。
式26的化合物可通过如下方法回收：蒸发溶剂并用选自二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯的溶剂进一步萃取，随后在干燥剂如硫酸镁上干燥，随后蒸发溶剂。
回收的式26化合物可通过从醚、酯、烃、取代烃或醇的至少一种中结晶而纯化。优选地，式26的化合物从二异丙醚、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或甲醇的至少一种中结晶。
通过上述方法获得的式26的化合物的纯度至少约80％HPLC面积，优选约90％HPLC面积至约100％HPLC面积，更优选约92％HPLC面积至约100％HPLC面积，最优选地约95％HPLC面积至约100％HPLC面积。
然后通过一种方法将回收的式26化合物的酰胺部分转化成伯胺部分，以生成式27化合物
所述方法包括：将式26的化合物与水和醚的混合物混合以获得混合物，将该混合物与氨和碱金属混合以获得反应混合物，以及蒸发过量的氨以获得式27化合物。
优选地，含有式26的化合物与水和醚混合物的混合物在约-30℃至约-60℃、更优选约-40℃至约-30℃的温度下与氨和碱金属混合。
优选地，所述醚是四氢呋喃或二噁烷。
优选地，所述氨是液体。
优选的碱金属是锂或钠。
优选地，通过将反应混合物保持约4至约10小时来蒸发过量氨。
式27化合物可通过本领域已知的任何方法回收，如萃取和在无水硫酸镁上干燥。
式27化合物可任选通过从醚中结晶而纯化，所述醚优选二异丙醚。
式27化合物然后通过一种方法转化为(S)-普瑞巴林，所述方法包括：将式27化合物与酸混合以获得混合物，并从该混合物回收(S)-普瑞巴林。
优选地，所述酸是强无机酸，更优选为盐酸或硫酸。
优选地，在回收(S)-普瑞巴林之前将所述混合物保持在约60℃至约130℃、更优选约80℃至约110℃的温度。
优选地，在回收(S)-普瑞巴林之前将所述混合物保持约5至约30小时。
优选地，在回收(S)-普瑞巴林之前，所述混合物在所述无机酸是盐酸时保持约18至约30小时，当所述无机酸是硫酸时保持约5至约10小时。
(S)-普瑞巴林可通过调节混合物的pH为约3至约1回收，优选通过添加强碱；使用醇从该混合物萃取(S)-普瑞巴林溶液；优选使用无机碱或有机碱，调节该溶液的pH为约4至约7，以使(S)-普瑞巴林沉淀；以及回收沉淀的(S)-普瑞巴林。
上述方法获得的(S)-普瑞巴林的对映异构体纯度为至少约80％HPLC面积，优选至少约93％HPLC面积，更优选约98％HPLC面积至约100％HPLC面积，更优选约99％HPLC面积至约100％HPLC面积，最优选约99.9％HPLC面积至约100％HPLC面积。
在替代方法中，式26的手性氨基甲酸酯化合物可直接转化为(S)-普瑞巴林。该方法包括：将式26的化合物与酸混合以获得混合物，并将所获得的混合物保持在约60℃至约130℃的温度约3小时至约30小时，以获得(S)-普瑞巴林，然后回收(S)-普瑞巴林。
优选地，所述酸为强无机酸。优选地，所述强无机酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸。
优选地，所述混合物保持在约80℃至约125℃的温度。
优选地，所述混合物在无机酸为盐酸时保持约10至约30小时，在无机酸为硫酸时保持约5至约10小时，在无机酸为氢溴酸时保持约3小时。
(S)-普瑞巴林可通过与所描述的将式27化合物转化为(S)-普瑞巴林的方法相同的方法回收。
进一步地，式22的3-异丁基戊二酸酐可通过包括如下步骤的方法再生：将从式24A化合物的结晶过程获得的滤液与酸混合以形成第一混合物，从所述第一混合物回收下式28的3-异丁基戊二酸，
将3-异丁基戊二酸与醋酸酐混合以获得第二混合物，以及从所述第二混合物回收式22的3-异丁基戊二酸酐，该3-异丁基戊二酸酐可再使用。
优选地，所述酸是强无机酸，更优选4N至12N的盐酸或20％至80％的硫酸。
优选地，所述第一混合物在回收3-异丁基戊二酸之前保持在约60℃至约130℃的温度。优选地，当无机酸为盐酸时，所述第一混合物在回收3-异丁基戊二酸之前保持在约100℃至约110℃的温度。优选地，当无机酸为硫酸时，所述第一混合物在回收3-异丁基戊二酸之前保持在约60℃至约130℃的温度。
优选地，在回收3-异丁基戊二酸酐之前，所述第二混合物加热至约125℃至约145℃、更优选约130℃至约140℃的温度。
3-异丁基戊二酸酐可通过本领域已知的任何方法回收，如蒸馏过量醋酸酐并冷却。
在另一实施方案中，本发明提供了包含对映体纯的(S)-普瑞巴林和至少一种药学可接收赋形剂的药物组合物。所述(S)-普瑞巴林的对映异构体纯度为至少约80％HPLC面积，优选至少约93％HPLC面积，更优选约98％HPLC面积至约100％HPLC面积，更优选约99％HPLC面积至约100％HPLC面积，最优选约99.9％HPLC面积至约100％HPLC面积。这种药物组合物可通过将(S)-普瑞巴林与一种或多种赋形剂或辅料混合而制备。根据经验并考虑本领域的标准程序和参考文献，制剂科学家可轻易确定所选择的赋形剂和使用量。
稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并可以使患者和护理人员更容易控制含有所述组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如
)、微细粒纤维素、乳糖、淀粉、预胶化的淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、正磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如
)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石。
被压成剂型如片剂的固体药物组合物可包括其功能包括帮助活性成分与其他赋形剂在压制后结合在一起的赋形剂。用于固体药物组合物的结合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如卡巴普(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如
)、羟丙基甲基纤维素(例如
)、液状葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如
)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可通过向组合物添加崩解剂来提高压制固体药物组合物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-
)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如 )、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波尔阿克里林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如
)和淀粉。
可添加助流剂以提高非压制固体组合物的流动性并提高给药准确性。可发挥助流剂功能的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和正磷酸钙。
当通过压制粉末化组合物来制备剂型如片剂时，使所述组合物接受来自冲头和冲模的压力。一些赋形剂和活性成分趋于粘附至冲头和冲模表面，这可导致产品具有点蚀和其它表面不规则。可以向组合物添加润滑剂以减少粘附并易于产品从冲模的释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
调味剂和风味增强剂使剂型更适合患者口味。可包含在本发明组合物中的常见药品用调味剂和风味增强剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
还可使用任何药学可接受的着色剂对固体和液体组合物染色，以改善其外观和/或利于患者识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，活性成分和任何其它固体赋形剂悬浮于液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可含有乳化剂，以将不溶于液体载体的活性成分或其他赋形剂均匀分散于组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜属、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和鲸蜡醇。
本发明的液体药物组合物还可以含有粘度增强剂，以提高产品的口感和/或覆盖胃肠道内壁。这种粘度增强剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸异丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。
可添加甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖，以改进味道。
可以添加对于食入而言为安全水平的防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高保存稳定性。
根据本发明，液体组合物还可以含有缓冲剂如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
根据经验并考虑本领域标准程序和参考文献，制剂科学家可轻易确定所选择的赋形剂及使用量。
本发明固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物和压制组合物。剂量包括适合口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼部给药的剂量。尽管任何既定情况下最合适的给药途径将取决于受治病症的性质和严重度，但是本发明的最优选途径是口服。剂量可常规地以单位剂型呈现，并可通过药学领域公知的任何方法制备。
剂型包括固体固体剂型如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、小袋(sachet)、锭剂和锭剂以及液体糖浆、悬浮剂和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬壳或软壳内含有所述组合物、优选本发明的粉末化或颗粒化固体组合物的胶囊。所述壳可以由明胶制备，并任选含有增塑剂如甘油和山梨醇以及遮光剂或着色剂。
可根据本领域已知的方法将活性成分和赋形剂制成组合物和剂型。
用于压片或填充胶囊的组合物可通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，一些或全部活性成分和赋形剂以粉末形式共混，然后在液体存在下进一步混合，所述液体通常为水，导致粉末凝结成颗粒。将所述颗粒过筛和/或研磨、干燥然后过筛和/或研磨成需要的颗粒尺寸。然后可将颗粒压片，或者在压片前添加其它赋形剂，如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物可通过干燥共混常规制备。例如，活性成分和赋形剂的共混的组合物可压制成条或片，然后再粉碎成压制颗粒。压制的颗粒可随后被压制成片剂。
作为干法制粒的替代方法，共混的组合物可使用直接压制技术直接压制成压制剂型。直接压制生成无颗粒的更均一的片剂。特别适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶态二氧化硅。这些及其他赋形剂在直接压片中的适当使用对于直接压片的特定制剂领域的技术人员而言是已知的。
本发明的胶囊填充可包含前述提及压片所描述的任何共混物和颗粒，但是它们不进行最后的压片步骤。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗患者的方法，该方法包括为有需要的患者施用治疗有效量的上述结晶形式的O-去甲文拉法辛。优选地，所述患者患有可用去甲肾上腺素或5-羟色胺再摄取抑制剂治疗的病状。这类患者可能患有抑郁。
下述非限制性实施例仅描述本发明的优选实施方案，并不应解释为限制本发明，本发明范围由所附权利要求限定。
实施例
手性HPLC分析
仪器： Waters-2487
柱： CHIRAL PACK AD-H，250×4.6mm，5μm
流动相： 含2％TFA的正己烷/乙醇-95/5溶液
流速： 0.5ml/min
温度： 30℃
波长： 210nm/UV可见光分光光度计
1H-NMR分析
F2-采集参数 F2-处理参数
仪器 dpx 300
Probhd 5mm Dual Z5 SI 32768
Pulprog zg SF 300.13000292MHz
TD 16384 WDW EM
溶剂 CDCl3 SSB 0
NS 8 LB 0.50Hz
DS 0 GB 0
SWH 8992.806Hz PC 1.4
FIDRES 0.548877Hz
AQ 0.9110004sec
RG 32
DW 55.600μsec
DE 4.50μsec
TE 300.0K
D1 5sec
P1 11.35μsec
SFO1 300.1342018MHz
NUC1 1H
PL1 0dB
13C-NMR分析
F2-采集参数 F2-处理参数
仪器 dpx 300
Probhd 5mm Dual Z5 SI 16384
Pulprog zgdc SF 75.4677549MHz
TD 16384 WDW EM
溶剂 CDCl3 SSB 0
NS 5043 LB 10.00Hz
DS 0 GB 0
SWH 18832.393Hz PC 1.4
FIDRES 1.149438Hz
AQ 0.4350452sec
RG 5792.6
DW 26.550μsec
DE 4.50μsec
TE 300.0K
D11 0.03sec
PL12 17.8Db
Cpdprg2 waltz 16
PCPD2 90.00μsec
SFO2 300.1330013MHz
NUC2 1H
PL2 0dB
D1 1sec
P1 9.4μsec
DE 4.5μsec
SFO1 75.4767751MHz
NUC1 13C
PL1 0dB
IR分析
KBr片
样品扫描数 16
背景扫描数 16
扫描参数 4000-500cm-1
分辨率 4
样品增益 8
镜速度 0.6329
孔径 100
X-射线分析
仪器 SIEMENS″型号：D-5000
铜辐射 1.5406A
扫描参数 2-50°2θ.
步长扫描 0.03°
步长时间 0.5秒
实施例1：(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸化
合物(24)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入甲苯(400ml)、(S)-(-)-苯乙胺(142.35g，1.1764摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.7176g，0.0059摩尔)。将混合物冷却至-10℃至-15℃的温度，随后在45-60分钟的时段内添加3-异丁基戊二酸酐(100g，0.59摩尔)的甲苯(100ml)溶液，并在-10℃至-15℃温度下额外搅拌1.5-2小时。然后用10％NaOH水溶液(500ml)萃取混合物，水相用甲苯(1×250ml)洗涤。通过添加盐酸(1-12N)水溶液将水相pH调至2-2.5。水相进一步在70-80℃温度下用甲苯(1×800ml)萃取。甲苯层在70-80℃温度下用10％氯化钠溶液(700ml)洗涤，随后结晶生成125g(73.0％收率)的为白色固体的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸，手性HPLC检测其光学纯度为99.75％。
实施例2：(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸化
合物(24)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入甲苯(400ml)、(S)-(-)-苯乙胺(38.59g，0.0.319摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.358g，0.0029摩尔)。将混合物冷却至-40℃至-50℃的温度，随后在45-60分钟的时段内添加3-异丁基戊二酸酐(50g，0.294摩尔)的甲苯(100ml)溶液，并在-40℃至-50℃温度下额外搅拌1.5-2小时。然后用3.5-4.0％NaOH水溶液(1000ml)萃取混合物，水相用甲苯(1×250ml)洗涤。通过添加盐酸(1-12N)水溶液将水相pH调至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(1×300ml和1×100ml)萃取，随后在无水硫酸钠上干燥合并的乙酸乙酯萃取液，并除去溶剂以获得剩余物。该剩余物从乙酸乙酯和甲苯混合物结晶生成60.7g(71.0％收率)的为白色固体的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸，手性HPLC检测其光学纯度为99.75％。
实施例3：(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸化
合物(24)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入甲苯(1000ml)、(S)-(-)-苯乙胺(266.9g，2.206摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(1.79g，0.0147摩尔)。将混合物冷却至-40℃至-50℃的温度，随后在45-60分钟的时段内添加3-异丁基戊二酸酐(250g，1.471摩尔)的甲苯(250ml)溶液，并在-40℃至-50℃温度下额外搅拌1.5-2小时。然后用3.5-4.0％NaOH水溶液(2350ml)萃取混合物，水相用甲苯(1×250ml)洗涤。通过添加盐酸(1-12N)水溶液将水相pH调至2-2.5。水相进一步用乙酸乙酯(1×1250ml和1×500ml)萃取，随后在无水硫酸钠上干燥合并的乙酸乙酯萃取液，并除去溶剂以获得剩余物。该剩余物从甲苯结晶生成344g(80.5％收率)的为白色固体的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸，手性HPLC检测其光学纯度为98.69％。
实施例4：(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)-酰胺(25)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入二氯甲烷(1000ml)、(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸化合物(24)(200g，0.687摩尔)和三乙胺(7.65g，0.756摩尔)，并冷却至0°-5℃，随后添加氯甲酸乙酯(90g，0.825摩尔)。混合物在20℃至25℃温度下搅拌1-2小时，随后用25％氨水(1000ml)淬灭。得到的浆体经过滤，用水洗涤，并干燥以获得140g(70.0％收率)为白色固体的式25A的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)酰胺，HPLC检测其纯度为95％。
实施例5：(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)-酰胺(25)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入二氯甲烷(500ml)、(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸化合物(24)(100g，0.343摩尔)和三乙胺(41.67g，0.412摩尔)，并冷却至-15℃至-20℃，随后添加氯甲酸乙酯(39.1g，0.36摩尔)。混合物在-15℃至-20℃温度下搅拌1-2小时，随后用20％氨水(280ml)淬灭。从混合物中蒸馏出二氯甲烷，得到的浆体过滤，并用水洗涤和干燥，以获得87g(87％收率)为白色固体的式25A的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)酰胺，HPLC检测其纯度为98％。
实施例6：(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)-酰胺(25)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入二氯甲烷(125ml)、(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸化合物(24)(25g，0.086摩尔)和三乙胺(10.43g，0.129摩尔)，并冷却至0°-5℃，随后添加新戊酰氯(12.43g，0.103摩尔)。混合物在20℃至25℃温度下搅拌1-2小时，随后用20％氨水(250ml)淬灭。得到的浆体经过滤，用水洗涤并干燥，以获得15.2g(61％收率)为白色固体的式25A的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)酰胺，HPLC检测其纯度为95％。
实施例7：(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)-酰胺(25)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入丙酮(125ml)、(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸化合物(24)(25g，0.086摩尔)和三乙胺(10.43g，0.129摩尔)，并冷却至0°-5℃，随后添加新戊酰氯(12.43g，0.103摩尔)。混合物在20℃至25℃温度下搅拌1-2小时，随后用20％氨水(250ml)淬灭。得到的浆体经过滤，用水洗涤并干燥，以获得10.68g(43.4％收率)为白色固体的式25的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)酰胺，HPLC检测其纯度为95.4％。
实施例8：{(S)-4-甲基-2-[((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-甲基]戊基]氨基甲
酸甲酯(26)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入甲醇(1400ml)，冷却至-40°至-45℃，随后添加甲醇钠(130g，2.413摩尔)。在约-40至-45℃下缓慢添加溴(154.48g，0.965摩尔)的甲醇(300ml)溶液，随后添加式25的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)酰胺的甲醇(560ml)溶液。混合物逐渐加热至0℃，然后至55-60℃，随后搅拌2至3小时。然后除去溶剂，并向混合物添加水。得到的浆体进一步用二氯甲烷(1×500ml和1×250ml)萃取，随后在无水硫酸钠上干燥合并的二氯甲烷萃取液，除去溶剂以获得剩余物。剩余物从二异丙醚结晶生成115g(74.2.0％收率)为白色固体的{(S)-4-甲基-2-[((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯(26)，HPLC检测其纯度为92％。
实施例9：{(S)-4-甲基-2-[((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-甲基]戊基]氨基甲
酸甲酯(26)的制备
配备有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的三颈烧瓶中装入甲醇(2000ml)并冷却至-15°至-20℃，装入式25的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-苯基乙基)酰胺(100g，0.344摩尔)，随后添加甲醇钠(74.5g，1.38摩尔)。在约-15至-20℃下缓慢添加溴(82.56g，0.516摩尔)。混合物逐渐升温至0℃，然后至55-60℃，随后搅拌2至3小时。然后除去溶剂，并向混合物添加水。得到的浆体进一步用二氯甲烷(1×500ml)萃取，随后用水和盐水溶液洗涤二氯甲烷萃取液。除去溶剂，剩余物从二氯甲烷和环己烷的混合物结晶生成95g(85.8.0％收率)为白色固体的{(S)-4-甲基-2-[((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯(26)，HPLC检测其纯度为93％。
实施例10：{(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸甲酯(27)的制备
配备有机械搅拌器、温度计袋和液氮入口的2升四颈烧瓶中装入{(S)-4-甲基-2-[((S)-1-苯基乙基氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯(26)(25g，0.078摩尔)、四氢呋喃(175ml)和水(25ml)。反应混合物冷却至-40°至-60℃，添加液氨(1000ml)，随后添加小片钠金属(7.2g)。所得到的反应混合物剧烈搅拌4-10小时，直至氨蒸发。在5°-10℃下，在N2气下向反应混合物添加水(100ml)，随后分离各相。有机层经分离后在无水硫酸钠上干燥，并除去溶剂。剩余物从二异丙醚结晶生成10.2g(60％收率)的{(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸甲酯，HPLC检测其纯度为73％。
实施例11：3-异丁基戊二酸的再生
配备有机械搅拌器、温度计袋和冷凝器的3升四颈烧瓶中装入实施例1和2的化合物24A(250g)的结晶后剩余物以及70％硫酸(2500g)。反应混合物在115°-125℃下回流5-10小时，然后冷却至20°-25℃，并用水稀释。水层用甲苯(1×1000ml和1×500ml)萃取。合并的有机相用5％氢氧化钠溶液(1500ml)萃取，用浓盐酸调节水层pH至1.5-2，随后用甲苯(1×600ml和1×400ml)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，除去溶剂以获得3-异丁基戊二酸(128g)，GC测量纯度为94％。
3-异丁基戊二酸特征为：
1.IR(KBr)：1713.27cm-1。
2.1H NMR(CDCl3)：δ0.89-0.92(d，6H)，1.25(t，2H)，1.6-1.69(七重峰，1H)，2.42(s，4H)，11.96(s，2H)。
3.13C NMR(CDCl3)：δ22.39，25.06，28.11，29.50，38.45，43.38，179.17，203。
实施例12：将3-异丁基戊二酸转化为3-异丁基戊二酸酐，化合物22
配备有机械搅拌器、温度计袋和冷凝器的1升四颈烧瓶中装入3-异丁基戊二酸(500g)和醋酸酐(326g)。反应混合物在135°-1450℃下回流2.5-3小时，随后在147°-155℃下蒸馏出未反应的醋酸酐，然后在真空下继续蒸馏以保证除去未反应的醋酸酐残留。剩余物冷却至25°～30℃以获得445g的3-异丁基戊二酸酐。
实施例13：(S)-普瑞巴林的制备
0.2升反应器装载含有化合物27(12g，0.055摩尔)的6N盐酸(100ml)，加热至100°-110℃持续12-24小时，然后冷却至室温，即约20°至约25℃。以足以提供pH 1的量添加40％氢氧化钠溶液。然后溶液用37ml异丁醇萃取，分离有机层，以足以提供pH 4的量添加Bu3N。(S)-普瑞巴林经沉淀、过滤，并用10ml异丁醇洗涤。在55℃下真空干燥后，以21.5％的收率获得为白色晶体的(S)-普瑞巴林。纯度：99.9％HPLC面积。
实施例14：(S)-普瑞巴林的制备
0.2升反应器装载含有化合物26(10g，0.031摩尔)的70％硫酸(200g)，加热至115-120℃持续5-10小时，然后冷却至室温，即约20°至约25℃。以足以提供pH 1的量添加40％氢氧化钠溶液。然后溶液用35ml异丁醇萃取，分离有机层，以足以提供pH 4的量添加Bu3N。(S)-普瑞巴林经沉淀、过滤，并用10ml异丁醇洗涤。在55℃下真空干燥后，以40.4％的收率获得为白色晶体的(S)-普瑞巴林。纯度：99.95％HPLC面积。
实施例15：(S)-普瑞巴林的制备
0.2升反应器中装载含有化合物26(10g，0.031摩尔)的70％硫酸(200g)，加热至115-120℃持续5-10小时，然后冷却至室温，即约20°至约25℃。以足以提供pH 1的量添加40％氢氧化钠溶液。然后溶液用50ml异丙醇萃取，分离有机层，以足以提供pH 4的量添加NH4OH。(S)-普瑞巴林经沉淀、过滤，并用10ml异丁醇洗涤。在55℃下真空干燥后，以50.4％的收率获得为白色晶体的(S)-普瑞巴林。纯度：99.05％HPLC面积。
实施例16：(S)-普瑞巴林的制备
烧瓶中装载47％HBr(12ml)、水(6ml)和化合物26(6g)，然后加热回流3小时。溶液冷却至室温，添加水(12ml)。添加47％氢氧化钠溶液以获得pH 3。然后溶液用异丁醇(15ml)萃取两次，蒸发合并的有机层，并添加新鲜异丁醇(15ml)。添加Bu3N(3.8g)。混合物冷却至2℃持续1小时，然后过滤(S)-普瑞巴林，用异丁醇(3ml)洗涤。55℃真空干燥后，以90％收率获得为白色晶体的(S)-普瑞巴林。
实施例17：(S)-普瑞巴林的制备
烧瓶中装载47％HBr(30ml)、水(15ml)和化合物26(15g)，然后加热回流3小时。溶液冷却至室温，并添加水(12ml)。添加47％氢氧化钠溶液以获得pH 3。然后溶液用异丁醇(37.5ml)萃取两次，合并有机层，并添加Bu3N(9.5g)。混合物冷却至2℃持续1小时，然后过滤(S)-普瑞巴林，用异丁醇(10ml)洗涤。55℃真空干燥后，以51％收率获得为白色晶体的(S)-普瑞巴林。
虽然显然本文公开的发明很适当地计算以满足上述目的，但应理解，本领域技术人员可设计多种改变和实施方案。因此，预期当落入本发明真实精神和范围时，所附权利要求涵盖这样的改变和实施方案。
Claims (77)
1.下式24的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
2.权利要求1的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其中Ar是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基。
3.权利要求1的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其中Ar是苯基。
4.权利要求1或权利要求2的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其中R是乙基、甲基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
5.权利要求1的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其中R是甲基。
6.权利要求1的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其中Ar是苯基，且R是甲基。
7.权利要求6的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其特征为选自以下的数据：在约21.74，22.19，22.66，24.95，29.44，30.89，36.73，38.15，40.55，43.45，48.92，125.41，126.06，127.29，128.57，143.01，171.92和176.71ppm具有碳化学位移的13C-NMR(CDCl3，300MHz)光谱；在约0.77，1.18，1.38，1.56，2.22，5.03，6.59-6.62，7.11-7.22和10.88ppm具有氢化学位移的1H-NMR(CDCl3，75MHz)光谱；以及在约3321.39，2955.91，1693.33，1617.43，1561.07和698.24cm-1具有峰的IR光谱。
8.权利要求6或权利要求7的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，具有至少约93％HPLC面积的光学纯度。
9.权利要求6或权利要求7的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，具有约98％HPLC面积至约100％HPLC面积的光学纯度。
10.权利要求6或权利要求7的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，具有约99％HPLC面积至约100％HPLC面积的光学纯度。
11.权利要求6至10任一项的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其中所述(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸为结晶形式。
12.权利要求11的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其特征为在约4.3°、6.9°、7.2°和7.7°2θ±0.2°2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
13.权利要求12的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其进一步特征为在约6.3°，8.1°，9.7°，10.3°，11.3°，12.9°，13.9°，15.1°，15.7°，17.5°，18.6°，19.1°，20.5°，20.9°，21.8°，22.3°，23.3°，和23.8°2θ±0.2°2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
14.权利要求11的(3S)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1S)-1-芳基-烷基]氨基}乙基)己酸，其熔点范围为约95℃至约98℃。
15.下式25的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-芳基-烷基)酰胺，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
16.权利要求15的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-芳基-烷基)酰胺，其中Ar是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基，且R是乙基、甲基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
17.权利要求15的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-芳基-烷基)酰胺，其中Ar是苯基。
18.权利要求15的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-芳基-烷基)酰胺，其中R是甲基。
19.权利要求15的(R)-3-异丁基戊二酸酰胺-((S)-1-芳基-烷基)酰胺，其中Ar是苯基，且R是甲基。
20.下式26的(S)-4-甲基-2-{[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸。
21.权利要求20的(S)-4-甲基-2-[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，其中Ar是萘基、苯基、取代苯基或取代萘基，且R是乙基、甲基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
22.权利要求20的(S)-4-甲基-2-[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，其中Ar是苯基。
23.权利要求20的(S)-4-甲基-2-[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，其中R是甲基。
24.权利要求20的(S)-4-甲基-2-[((S)-1-芳基-烷基-氨基甲酰基)-甲基]戊基}氨基甲酸甲酯，其中Ar是苯基，且R是甲基。
25.下式27的(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸烷基酯，
其中R′是直链或支链的C1-5烷基。
26.权利要求25的(S)-2-氨基甲酰甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸烷基酯，其中R′是甲基。
27.一种制备(S)-普瑞巴林的方法，该方法包括：
a)制备下式24的化合物
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；
b)将式24化合物转化为下式25的化合物
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；
c)将式25化合物转化成下式26的化合物
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；
d)将式26的化合物转化成下式27的化合物
其中R′是直链或支链的C1-5烷基；和
e)将式27化合物转化成(S)-普瑞巴林。
28.权利要求27的方法，其中式24化合物通过如下方法制备，包括：
a)将下式23的手性胺、有机溶剂和至少一种碱混合以获得混合物，
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸，所述有机溶剂选自以下的至少一种：C6-10芳香烃，取代芳香烃，C2-8醚，卤代烃，直链或支链的C1-4醇，C3-8酯，直链、支链或环状C1-6烷烃，或C3-8酮；
b)将所述混合物冷却至约-70℃至约10℃的温度；
c)将3-异丁基戊二酸酐添加至所述混合物；
d)将所述混合物保持在约-70℃至约10℃的温度至少约1小时，以获得式24的化合物；和
e)从所述混合物回收式24的化合物。
29.权利要求28的方法，其中式23的手性胺是甲基苄胺。
30.权利要求28的方法，其中式23的手性胺是(S)-甲基苄胺。
31.权利要求28至30任一项的方法，其中所述有机溶剂是甲苯、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二异丙醚、二乙醚、二氯甲烷、异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、己烷、环己烷、丙酮、甲基异丁基酮和甲基乙基酮中的至少一种。
32.权利要求28的方法，其中所述有机溶剂是甲苯。
33.权利要求28至32任一项的方法，其中所述碱是有机碱。
34.权利要求28至32任一项的方法，其中所述碱是二乙胺、三乙胺、二正丙基胺、二异丙基胺、叔丁基胺、吗啉、哌啶、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
35.权利要求28至32任一项的方法，其中所述碱是4-二甲基氨基吡啶。
36.权利要求28至35任一项的方法，其中所述混合物保持在约0℃至约-50℃的温度。
37.权利要求28至35任一项的方法，其中所述混合物保持在约-40℃至-30℃的温度。
38.权利要求28至37任一项的方法，其中所述混合物保持约1小时至约6小时。
39.权利要求28至37任一项的方法，其中所述混合物保持约1小时至约2小时。
40.权利要求28至37任一项的方法，其进一步包括从至少一种有机溶剂结晶所述回收的式24化合物。
41.权利要求40的方法，其中所述有机溶剂选自：酯，腈，醚，C4-6直链、支链或环状烃，和C6-10取代芳香烃。
42.权利要求40的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷。
43.权利要求40的方法，其中所述有机溶剂是甲苯和乙酸乙酯的混合物。
44.权利要求28至43任一项的方法，其中式24化合物以至少约93％HPLC面积的光学纯度回收。
45.权利要求28至43任一项的方法，其中式24化合物以约98％HPLC面积至约100％HPLC面积的光学纯度回收。
46.权利要求28至43任一项的方法，其中式24化合物以约99％HPLC面积至约100％HPLC面积的光学纯度回收。
47.权利要求27至46任一项的方法，其中式24化合物通过如下方法转化为式25化合物，包括：
a)在约20℃至约-30℃温度下，将式24化合物与至少一种有机溶剂、酰胺化试剂和碱混合以形成混合物，所述有机溶剂选自取代芳香烃、C6-10脂肪族烃、卤代碳、醚和酮，所述酰胺化试剂选自C1-4烷基和C6-8芳基卤代甲酸酯以及酸卤化物；
b)将所述混合物在约-10℃至约20℃的温度下保持约1小时至约2小时；
c)添加氨以获得式25的化合物；和
d)从所述混合物回收式25化合物。
48.权利要求47的方法，其中所述氨以水溶液提供。
49.权利要求47和48任一项的方法，其中所述酰胺化试剂是氯代或溴代甲酸酯的乙基或甲基衍生物，氯代或溴代甲酸苄酯，或者乙酰基、新戊酰基、草酰基或苯甲酰基氯化物或溴化物。
50.权利要求47和48任一项的方法，其中所述酰胺化试剂是氯甲酸乙酯，氯甲酸甲酯，或乙酰基、新戊酰基、草酰基或苯甲酰基氯化物。
51.权利要求47和48任一项的方法，其中所述酰胺化试剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯。
52.权利要求47至51任一项的方法，其中所述有机溶剂是甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚或二氯甲烷。
53.权利要求47至51任一项的方法，其中所述有机溶剂是丙酮或二氯甲烷。
54.权利要求47至53任一项的方法，其中所述碱是有机碱。
55.权利要求47至53任一项的方法，其中所述碱是二乙胺、三乙胺、二正丙基胺、二异丙基胺、三正丁基胺、吗啉、哌啶、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
56.权利要求47至53任一项的方法，其中所述碱是4-二甲基氨基吡啶或三乙胺。
57.权利要求47至56任一项的方法，其中所述混合步骤在-10℃至约-20℃的温度下进行。
58.权利要求47至56任一项的方法，其中式25化合物以至少约95％HPLC面积的纯度回收。
59.一种制备(S)-普瑞巴林的方法，该方法包括：
a)将下式26的化合物与酸混合以获得混合物
其中Ar是C6-10芳香基团，且R是直链或支链的C1-4烷基、酯或羧酸；
b)将所述混合物保持在约60℃至约130℃的温度约3小时至约30小时，以获得(S)-普瑞巴林；和
c)从所述混合物回收(S)-普瑞巴林。
60.权利要求59的方法，其中所述酸是强无机酸。
61.权利要求59的方法，其中所述酸是盐酸。
62.权利要求59至61任一项的方法，其中所述混合物保持约15至约30小时。
63.权利要求59的方法，其中所述酸是硫酸。
64.权利要求59和63任一项的方法，其中所述混合物保持约5至约10小时。
65.权利要求59的方法，其中所述酸是氢溴酸。
66.权利要求59和65任一项的方法，其中所述混合物保持约3小时。
67.权利要求59至66任一项的方法，其中所述混合物保持在约80℃至约110℃的温度。
68.一种回收3-异丁基戊二酸酐的方法，该方法包括：
a)通过权利要求27的方法从3-异丁基戊二酸酐制备式24化合物；
b)从有机溶剂结晶所述回收的式24化合物；
c)从所述有机溶剂移出结晶；
d)将剩余的有机溶剂与酸混合以获得第一混合物；
e)将所述第一混合物保持在约60℃至约130℃的温度，以获得3-异丁基戊二酸；
f)将所述3-异丁基戊二酸与醋酸酐混合以获得第二混合物；
g)将所述第二混合物加热至约125℃至约145℃的温度，以获得3-异丁基戊二酸酐；和
h)从所述第二混合物回收所述3-异丁基戊二酸酐。
69.权利要求68的方法，其中所述酸是强无机酸。
70.权利要求68的方法，其中所述酸是约4N至约12N的盐酸溶液。
71.权利要求70的方法，其中所述第一混合物保持在约100℃至约110℃的温度。
72.权利要求68的方法，其中所述酸是约20％至约80％的硫酸溶液。
73.权利要求68至72任一项的方法，其中所述第一混合物保持在约60℃至约130℃的温度。
74.权利要求68至72任一项的方法，其中所述第二混合物被加热至约125℃至约145℃的温度。
75.对映异构体纯度为约99％HPLC面积至约100％HPLC面积的(S)-普瑞巴林。
76.对映异构体纯度为约99.9％HPLC面积至约100％HPLC面积的(S)-普瑞巴林。
77.一种制备(S)-普瑞巴林的方法，该方法包括从选自式24、式25、式26和式27的化合物的起始原料制备(S)-普瑞巴林。
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