CN108069866A - 一种异丁加巴的不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异丁加巴的不对称合成方法，其特征在于：合成步骤包括：以3‑异丁基戊二酸为原料依次进行环酐化反应、与(R)‑(+)‑1‑苯乙胺进行不对称开环、氢化反应、霍夫曼重排得到异丁加巴。与现有技术相比，本发明原料价廉易得、反应步骤较少、总收率高达60％，异丁加巴产品纯度大于99％，ee值大于99％，在工业放大生产中具有非常好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种异丁加巴的不对称合成方法。
背景技术
辉瑞公司研发的异丁加巴是一种氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，用于治疗外周神经痛和部分癫痫发作，化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，2004年12月获得FDA批准上市，商品名为Lyrica。异丁加巴主要通过调节中枢神经系统中的压力依赖性钙通道而起作用，口服后通过中性氨基酸的载体介导的肠道转运机制吸收，生物利用度高。与临床上使用的加巴喷丁相比，异丁加巴的抗惊厥作用更强、不良反应更小，具有剂量低、服用次数少，兼具抗焦虑等优点，具有广阔的市场前景，是加巴喷丁的替代产品，市场前景非常广阔。
异丁加巴的制备方法分为化学法和生物法，由于化学法工艺比较稳定使得工业生产一般采用化学法制备。目前化学法的制备主要分为三大类：
第一类是先合成异丁加巴外消旋体，使用手性拆分剂拆分得到异丁加巴。CN100410242公开了以3-异丁基戊二酸和尿素进行环合反应得到3-异丁基戊二酰亚胺，后经霍夫曼重排得到异丁加巴外消旋体，(S)-扁桃酸作为手性拆分剂进行拆分得到异丁加巴，合成路线如下：
此类方法合成的缺点为拆分收率太低(24％)，异丁加巴对映异构体(R型)丢弃造成原料浪费。
第二类是使用手性化合物为原料，从源头上避免异丁加巴对映异构体的产生。Organic Process Research&Development 1997,1,26-38公开了以L-亮氨酸为原料经9步制备异丁加巴，合成路线如下：
该方法路线冗长，反应条件苛刻，总收率较低，不适合工业化生产。
第三类是通过使用不对称催化剂控制主要产物为目标构型化合物，J.Org.Chem.2003,68,5731-5734报道了采用不对称合成方法制备(S)-异丁加巴。先采用手性配体[(R,R)-(Me-DuPHOS)Rh(COD)]BF4对中间体化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯进行不对称氢化，再经过一系列反应得到具有光学活性的(S)-异丁加巴。该方法所选用的催化剂价格昂贵，回收和循环使用较为困难，反应条件苛刻，工业化生产受阻。
CN105753726公开了一种异丁加巴的制备方法，以手性的硫脲铵盐为催化剂，3-异丁基戊二酸酐与硫醇发生不对称醇解生成硫醇酯；硫醇酯先后通过与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应，生成苄氧羰胺甲基硫醇酯；然后通过水解，氢化还原得到异丁加巴。该方法所用手性催化剂价格昂贵，后处理需用柱层析进行纯化，仅停留在实验室阶段，不适合放大生产。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明公开了一种异丁加巴的不对称合成方法。
具体工艺路线如下所示：
合成步骤包括：
步骤a：3-异丁基戊二酸在进行环酐化反应得到3-异丁基戊二酸酐(化合物2)；
步骤b：化合物2在(R)-(+)-1-苯乙胺的作用下进行不对称开环得到化合物3；
步骤c：化合物3在催化剂作用下进行氢化反应得到化合物4；
步骤d：化合物4进行霍夫曼重排反应得到异丁加巴。
进一步说，步骤a中环酐化的试剂为硫酸、对甲苯磺酸、乙酸酐或乙酰氯，优选为乙酸酐。
进一步说，步骤a中环酐化反应在回流条件下进行。
进一步说，步骤b中(R)-(+)-1-苯乙胺与化合物2的质量比为1:1～3:1，优选为1.5：1。
进一步说，步骤b反应在-20～-10℃下进行。
进一步说，步骤c中催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C或Pt/C，优选为Pd/C。
进一步说，步骤c中反应完成后回收的(R)-(+)-1-苯乙胺可重复循环利用。
进一步说，步骤d中霍夫曼重排反应在碱性条件下进行，在次溴酸钠、溴/氢氧化钠、次氯酸钠、NCS或NBS作用下进行，优选为溴/氢氧化钠。
进一步说，所述碱性条件为NaOH、KOH或LiOH溶液，优选为NaOH溶液。
与现有技术相比，本发明原料价廉易得、反应步骤较少、总收率高达60％，异丁加巴产品纯度大于99％，ee值大于99％，在工业放大生产中具有非常好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1异丁加巴的合成
(1)化合物2的制备
向1.5L圆底烧瓶中加入3-异丁基戊二酸(1kg)和乙酸酐(0.66kg)，反应混合物在135～145℃回流反应2.5～3小时，真空下蒸出未反应的醋酸酐，冷却得到0.91kg的化合物2，不需纯化直接进行下步反应。
(2)化合物3的制备
向6L圆底烧瓶中加入甲苯(3L)、(R)-(+)-1-苯乙胺(0.97kg)和DMAP(6.5g)，在-20～-10℃下将化合物2(0.91kg)的甲苯溶液(1.5L)慢慢加入烧瓶内(1-1.5h加完)，反应在-20～-10℃下搅拌3-5小时。反应液用NaOH水溶液萃取，水相用甲苯洗涤，加入盐酸(2N)水溶液将其PH值调至2，水相用乙酸乙酯萃取、干燥、减压浓缩，后用甲苯进行结晶得到1.25kg化合物3(收率：81％，以3-异丁基戊二酸计算)，ee为99.1％。
(3)化合物4的制备
将化合物3(1.25kg)和甲醇(2.5L)置于高压釜中，然后加入10％Pd/C(62.5g)，通入氢气至10bar。30℃搅拌反应12小时后，过滤，减压下浓缩得到化合物4(粗品0.85kg)。
(4)异丁加巴的制备
将NaOH(0.2kg)加入到3L异丙醇和水中，搅拌冷却至10℃，加入化合物4(粗品0.85kg)，搅拌至全部溶解，慢慢滴加液溴(0.74kg)，升温至60℃反应2h，冷却至25℃，慢慢滴加2N硫酸溶液(2.5L)，升温至80℃反应1h，降温至0℃有固体析出，抽滤得到异丁加巴粗品，将该粗品加入异丙醇和水的混合液中，加热溶清，2h后降温至5℃搅拌析晶、过滤、烘干得到异丁加巴(0.51kg)，收率为74％(以化合物3计算)，纯度99.1％，ee为99.5％。
实施例2异丁加巴的合成
(1)化合物2的制备
向15L反应釜中加入3-异丁基戊二酸(10kg)和乙酸酐(6.6kg)，反应混合物在135～145℃回流反应4～6小时，真空下蒸出未反应的醋酸酐，冷却得到9.0kg的化合物2，不需纯化直接进行下步反应。
(2)化合物3的制备
向60L反应釜中加入甲苯(30L)、(R)-(+)-1-苯乙胺(9.7kg)和DMAP(65g)，在-20～-10℃下将化合物2(9.0kg)的甲苯溶液(15L)慢慢加入烧瓶内(3-3.5h加完)，反应在-20～-10℃下搅拌5-6小时。反应液用NaOH水溶液萃取，水相用甲苯洗涤，加入盐酸(2N)水溶液将其PH值调至2，水相用乙酸乙酯萃取、干燥、减压浓缩，后用甲苯进行结晶得到12.2kg化合物3(收率：79％，以3-异丁基戊二酸计算)，ee为99.0％。
(3)化合物4的制备
将化合物3(12.2kg)和甲醇(25L)置于高压釜中，然后加入10％Pd/C(625g)，通入氢气至10bar。30℃搅拌反应12小时后，过滤，减压下浓缩得到化合物4(粗品8.8kg)。
(4)异丁加巴的制备
将NaOH(2.2kg)加入到30L异丙醇和水中，搅拌冷却至10℃，加入化合物4(粗品8.8kg)，搅拌至全部溶解，慢慢滴加液溴(7.9kg)，升温至60℃反应2h，冷却至25℃，慢慢滴加2N硫酸溶液(25L)，升温至80℃反应3h，降温至0℃有固体析出，抽滤得到异丁加巴粗品，将该粗品加入异丙醇和水的混合液中，加热溶清，2h后降温至5℃搅拌析晶、过滤、烘干得到异丁加巴(4.73kg)，收率为71％(以化合物3计算)，纯度99.3％，ee为99.1％。
实施例3异丁加巴的合成
(1)化合物2的制备
向1.5L圆底烧瓶中加入3-异丁基戊二酸(1kg)和乙酸酐(0.75kg)，反应混合物在51℃回流反应2小时，真空下蒸出未反应的醋酸酐，冷却得到0.85kg的化合物2，不需纯化直接进行下步反应。
(2)化合物3的制备
向6L圆底烧瓶中加入甲苯(3L)、(R)-(+)-1-苯乙胺(0.92kg)和DMAP(6.2g)，在-20～-10℃下将化合物2(0.85kg)的甲苯溶液(1.5L)慢慢加入烧瓶内(1-1.5h加完)，反应在-20～-10℃下搅拌3-5小时。反应液用NaOH水溶液萃取，水相用甲苯洗涤，加入盐酸(2N)水溶液将其PH值调至2，水相用乙酸乙酯萃取、干燥、减压浓缩，后用甲苯进行结晶得到1.16kg化合物3(收率：75％，以3-异丁基戊二酸计算)，ee为99.3％。
(3)化合物4的制备
将化合物3(1.16kg)和甲醇(2L)置于高压釜中，然后加入10％Pd/C(61g)，通入氢气至10bar。30℃搅拌反应12小时后，过滤，减压下浓缩得到化合物4(粗品0.82kg)。
(4)异丁加巴的制备
将NaOH(0.18kg)加入到3L异丙醇和水中，搅拌冷却至10℃，加入化合物4(粗品0.82kg)，搅拌至全部溶解，慢慢滴加次氯酸钠水溶液(含0.53kg次氯酸钠)，升温至60℃反应2h，冷却至25℃，慢慢滴加2N硫酸溶液(2.2L)，升温至80℃反应1h，降温至0℃有固体析出，抽滤得到异丁加巴粗品，将该粗品加入异丙醇和水的混合液中，加热溶清，2h后降温至5℃搅拌析晶、过滤、烘干得到异丁加巴(0.45kg)，收率为71％(以化合物3计算)，纯度99.0％，ee为99.4％。
Claims (6)
1.一种异丁加巴的不对称合成方法，其特征在于，合成路线如下：
合成步骤包括：
步骤a：3-异丁基戊二酸进行环酐化反应得到3-异丁基戊二酸酐(化合物2)；
步骤b：化合物2与(R)-(+)-1-苯乙胺反应不对称开环得到化合物3；
步骤c：化合物3在催化剂作用下进行氢化反应得到化合物4；
步骤d：化合物4进行霍夫曼重排反应得到异丁加巴。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中所述环酐化的试剂为硫酸、对甲苯磺酸、乙酸酐或乙酰氯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤b中(R)-(+)-1-苯乙胺与化合物2的质量比为1:1～3:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤c中催化剂为Pd/C，Pd(OH)2/C或Pt/C。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤d中霍夫曼重排反应是在碱性条件下，在次溴酸钠、溴/氢氧化钠、次氯酸钠、NCS或NBS作用下进行。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述碱性条件为NaOH、KOH或LiOH溶液。
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