CN101333175A - 制备d-天冬酰胺及d-高丝氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
制备D－天冬酰胺及D－高丝氨酸的方法为：a.以DL－天冬氨酸甲酯为原料，以L－DBTA为拆分剂，水为溶剂，在40－95℃进行拆分反应0.5－5小时，得到D－天冬氨酸甲酯－L－DBTA盐，b.D－天冬氨酸甲酯－L－DBTA盐在碱存在下在溶剂中室温下搅拌水解2－4小时得到D－天冬氨酸－β－甲酯；c.D－天冬氨酸－β－甲酯在溶剂中用氨气、氨水或液氨氨解得到D－天冬酰胺；d.D－天冬氨酸－β－甲酯在溶剂中在0－80℃下用还原剂还原1－10小时，用酸中和，浓缩后经氢型或钠型阳离子交换树脂处理得到D－高丝氨酸。本发明解决了由廉价的DL－天冬氨酸通过酯化、拆分、氨解、还原等工序制备D－天冬酰胺及D－高丝氨酸的工艺，为两种重要D－型氨基酸的工业生产打下了坚实的基础。
Description
技术领域
本发明是一种制备D-型氨基酸的方法，属于手性有机化合物制备的技术领域。
背景技术
D-天冬酰胺及D-高丝氨酸都是重要的手性氨基酸，主要用作手性试剂和手性药物合成等领域。由D-天冬酰胺制备的催产素具有良好的催产和降低血压作用；以D-天冬酰胺为原料制备的D-高天冬酰胺也是一类重要的药物中间体，由它合成的β-肽具有纳米管结构，能抵抗酶的降解，具有很高的药用潜力[1]。M.Hashimoto[2]等以D-高丝氨酸为原料制备了诺卡定杀菌素A；由D-高丝氨酸制备的蛋白酶抑制剂可以有效地抑制蛋白酶进而阻止蛋白质的水解[3]；此外它还是合成抗真菌肽的重要原料[4]，以及用于制备其它药物中间体如D-乙烯基甘氨酸、D-2-氨基-4-膦酰基丁酰胺等。
D-天冬酰胺由于合成困难，有关制备研究的文献相对较少。
G.Guilbault[5]等以NH3及D-天冬氨酸为原料，经天冬酰胺合成酶催化生成D-天冬酰胺。该方法需要价格昂贵的ATP及D-天冬氨酸，而且酶反应底物、NH4 +和反应副产品ADP都明显抑制D-天冬酰胺的生成，反应终了时仅有微量D-天冬酰胺生成，难以在工业上应用。
化学方法制备D-天冬酰胺尚未见报道。理论上，可以参照制备L-天冬酰胺的化学合成法，如先制成氨基酸酯再氨解法和催化氢化法，但必须以D-天冬氨酸为手性源。由于D-天冬氨酸价格昂贵，从D-天冬氨酸制备D-天冬酰胺意义不大。
关于D-高丝氨酸的制备，目前国内尚无相关的报道。国外仅有日本、美国等国有一些关于D-高丝氨酸的合成和生物法拆分的报道。K.Mochizuki[6]利用微生物降解法对DL-高丝氨酸的拆分进行了研究，他们选育了名为A.nicotinovorans的菌种，它可高效降解L-高丝氨酸，而对D-型异构体没有影响，将该菌应用于DL-高丝氨酸的拆分，可以得到D-高丝氨酸，收率约为25％。V.William[7]等以L-酪氨酰肼为拆分剂，对DL-苄氧羰基高丝氨酸进行拆分，得到D-苄氧羰基高丝氨酸，催化加氢后得到D-高丝氨酸。R.Cooper[8]等以D-蛋氨酸为原料通过叔丁氧酰基保护、三甲基硅基保护和碱处理催化环合等3步反应制备了D-高丝氨酸内酯，后者水解后可得到D-高丝氨酸。
已知的制备D-高丝氨酸的方法，要么是以昂贵的DL-高丝氨酸为原料拆分，要么以昂贵的D-蛋氨酸为原料通过多步反应制备，原料不易得到、成本高、路线长，不适于规模化的生产。
因此，加快研究、开发制备D-天冬酰胺和D-高丝氨酸的新工艺具有重要意义。
参考文献
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[8]R.D.G.Cooper，F.Jose，L.McShane，Tetrahedron Lett，1978，26：2243-6.
发明内容
技术问题：本发明主要目的是提供一种制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，解决生产的工艺及有关问题，提高我国氨基酸尤其是D-氨基酸生产在国际氨基酸产业中的竞争力。
技术方案：本发明制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法如下：
a.以DL-天冬氨酸甲酯为原料，以L-DBTA为拆分剂，水为溶剂，在40-95℃进行拆分反应0.5-5小时，得到D-天冬氨酸甲酯-L-DBTA盐，
b.D-天冬氨酸甲酯-L-DBTA盐在碱存在下在溶剂中室温下搅拌水解2-4小时得到D-天冬氨酸-β-甲酯；
c.D-天冬氨酸-β-甲酯在溶剂中用氨气、氨水或液氨氨解得到D-天冬酰胺；
d.D-天冬氨酸-β-甲酯在溶剂中在0-80℃下用还原剂还原1-10小时，用酸中和，浓缩后经氢型或钠型阳离子交换树脂处理得到D-高丝氨酸。
拆分反应中溶剂水的用量为0.3～10倍于DL-天冬氨酸-β-甲酯。
所述的碱是二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、甲乙胺、丙胺、丁胺、氨水的其中之一。
步骤b所述的溶剂是水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮的其中之一。
步骤c所述的溶剂为水、甲醇、乙醇的其中之一。
所述的还原剂为硼氢化钠与氯化锂的混合物、硼氢化钠、硼氢化锂的其中之一；硼氢化钠与氯化锂的混合物比例为1∶1～3。
步骤d所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环的其中之一；还原温度为0～80℃。
还原后的中和所用的酸是甲酸、乙酸、丙酸、盐酸的其中之一。酸的浓度是1～5mol/L。
有益效果：本发明所用拆分剂L-DBTA廉价易得，拆分后拆分剂可以回收再利用；拆分所用溶剂是水，生产成本低，对环境污染小；酯化、水解、氨解、还原等工艺简单；在较佳条件下，D-天冬氨酸甲酯拆分收率达到76％，光学纯度99％，D-天冬酰胺收率49.9％，纯度99％以上；D-高丝氨酸收率60-75％，纯度99％。
综上所述，本发明解决了由廉价的DL-天冬氨酸通过酯化、拆分、氨解、还原等工序制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的工艺，为两种重要D-型氨基酸的工业生产打下了坚实的基础。
具体实施方式
本发明在以L-天冬氨酸(L-Asp)制备D-天冬氨酸(D-Asp)的基础上，设计了以廉价的DL-天冬氨酸通过酯化、拆分、水解等步骤制备D-天冬氨酸-β-甲酯(D-AspOM)，进而通过氨解或还原合成D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法。
外消旋氨基酸及其衍生物可与光学活性有机酸作用生成非对映体盐，非对映体盐在溶液中溶解度不同，可通过结晶等方法分离，进而得到光学纯的氨基酸或其衍生物盐。本发明中，当向DL-天冬氨酸甲酯溶液中加入D-二苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)后，D-天冬氨酸甲酯与L-DBTA所生成的盐在溶液中溶解度较小，从溶液中析出，L-天冬氨酸甲酯所生成的盐溶解度较大则留在溶液中，过滤即可将它们分开。
用上述方法得到的D-天冬氨酸甲酯分子中的酯基可以进行氨解反应，生成目标产物之一D-天冬酰胺。如果酯基用强还原剂还原，可以转变成羟甲基，本发明中用硼氢化钠或硼氢化锂还原，该二种还原剂可以将D-天冬氨酸甲酯分子中的酯基还原为羟甲基，但不能还原分子中的羧基，因此得到另一种目标产物D-高丝氨酸。
1.工艺路线：
2.条件
将DL-天冬氨酸甲酯与拆分剂按1∶0.5～1.2的比例溶于水溶液中，在40～95℃下搅拌0.5～5.0小时，冷却至室温，滤出结晶盐。结晶盐在溶液中用碱处理，得到D-天冬氨酸甲酯。D-天冬氨酸甲酯用氨水或氨的醇溶液处理得到D-天冬酰胺；D-天冬氨酸甲酯用硼氢化钠或硼氢化锂还原后通过离子交换树脂交换提纯得到D-高丝氨酸。
实施例1
取15g DL-天冬氨酸-β-甲酯置于三口瓶中，加入50-100mL水，升温至40-95℃，向其中加入L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA，18.8g)的甲醇溶液，反应1小时后冷却至室温，过滤得到21.7g D-天冬氨酸-β-甲酯·L-DBTA，收率86％。
实施例2
取30g D-天冬氨酸-β-甲酯·L-DBTA，置于250mL三口瓶中，加入30-150mL乙醇和17mL三乙胺，室温下搅拌反应2-4小时，过滤，得白色粉末固体D-天冬氨酸甲酯6.58g，产率74.8％。
实施例3
在三颈瓶中加入10g D-天冬氨酸-β-甲酯及50-300mL甲醇，充分搅拌后通入NH3气，温度控制在-5～15℃反应1-3小时后，升至室温，继续通入NH3气2～3小时，在30℃水浴中静置氨解48小时，然后减压浓缩至干；残留物用30ml蒸馏水溶解后加150ml甲醇沉淀，冷冻结晶，过滤，得D-天冬酰胺4.8g。将4.g D-天冬酰胺粗品用热蒸馏水溶解，加少量活性炭脱色，在搅拌下加入150ml甲醇，过滤，得白色斜方型结晶D-天冬酰胺，4.1g，总收率49.9％。
实施例4
向1.84g D-天冬氨酸甲酯和40mL甲醇的混合液中，分批加入1.6gNaBH4。加毕，室温反应4小时，用1mol/L盐酸调pH值至4～5，溶液浓缩至10mL。将浓缩液缓慢通过钠型阳离子交换树脂，用去离子水洗脱至流出液中不再含有氨基酸。合并淋洗液并减压浓缩，经95％乙醇重结晶，得0.83g白色结晶的D-高丝氨酸，产率69.4％。
实施例5
取1.84g D-天冬氨酸甲酯和40mL四氢呋喃置于三颈瓶中，分批加入10mL(2.0mol/L)LiBH4四氢呋喃溶液，加毕，室温下继续反应4小时，用1mol/L稀盐酸调溶液pH至4～5，溶液浓缩后缓慢通过氢型强酸性阳离子交换柱，用1％的稀氨水洗脱，收集洗脱液至流出液中不再含有氨基酸。合并淋洗液，减压浓缩，用95％乙醇重结晶，得到1.78g白色结晶的D-高丝氨酸，产率74.7％。
实施例7
0.gg NaBH4及0.85g LiCl悬浮于50mL四氢呋喃溶液中，室温下搅拌1小时，加入1.47g D-天冬氨酸甲酯，回流4小时，用2mol/L乙酸调pH4-5，溶液浓缩至10mL，用氢型强酸性阳离子交换树脂交换，用1％的稀氨水洗脱，收集洗脱液至流出液中不再含有氨基酸。合并淋洗液，减压浓缩，用95％乙醇重结晶，得0.81gD-高丝氨酸，产率67.4％。
Claims (8)
1.一种制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于该方法的步骤如下：
a.以DL-天冬氨酸甲酯为原料，以L-DBTA为拆分剂，水为溶剂，在40-95℃进行拆分反应0.5-5小时，得到D-天冬氨酸甲酯-L-DBTA盐，
b.D-天冬氨酸甲酯-L-DBTA盐在碱存在下在溶剂中室温下搅拌水解2-4小时得到D-天冬氨酸-β-甲酯；
c.D-天冬氨酸-β-甲酯在溶剂中用氨气、氨水或液氨氨解得到D-天冬酰胺；
d.D-天冬氨酸-β-甲酯在溶剂中在0-80℃下用还原剂还原1-10小时，用酸中和，浓缩后经氢型或钠型阳离子交换树脂处理得到D-高丝氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于拆分反应中溶剂水的用量为0.3～10倍于DL-天冬氨酸-β-甲酯。
3.根据权利要求1所述的制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于b所述的碱是二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、甲乙胺、丙胺、丁胺、氨水的其中之一。
4.根据权利要求1所述的制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于b所述的溶剂是水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮的其中之一。
5.根据权利要求1所述的制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于c所述的溶剂为水、甲醇、乙醇的其中之一。
6.根据权利要求1所述的制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于所述的还原剂为硼氢化钠与氯化锂的混合物、硼氢化钠、硼氢化锂的其中之一；硼氢化钠与氯化锂的混合物比例为1∶1～3。
7.根据权利要求1所述的制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于d所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环的其中之一；还原温度为0～80℃。
8.根据权利要求1所述的制备D-天冬酰胺及D-高丝氨酸的方法，其特征在于还原后的中和所用的酸是甲酸、乙酸、丙酸、盐酸的其中之一。酸的浓度是1～5mol/L。
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